BRPI0919328B1 - derivados de pyrazolo piridina como inibidores de nadph oxidase - Google Patents

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Benoit Laleu
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Abstract

DERIVADOS DE PIRAZOLO PIRIDINA COMO INIBIDORES DE NADPH OXIDASE. A presente invengao se refere a derivados de pirazolo piridina da FPrmula (I), cis suas composipOes farmaceuticas e aos seus usos para o tratamento e/ou a profilaxia de doenpas e condiQoes relacionadas a Nicotinamida adenina dinucleotido fosfato oxidase (NADPH Oxidase)

Description

Campo de invenpao
[001] A presente invenpao refere-se a derivados de pirazolo piridina de Formula (I), composipao farmaceutica dos mesmos e ao seu uso para a preparapao de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenpas cardiovasculares, disturbios respiratorios, disturbios que afetam o metabolismo, pele e/ou doenpas osseas, doenpas neurodegenerativas, doenpas renais, disturbios da reprodupao, disturbios inflamatorios e canceres. Especificamente, a presente invenpao esta relacionada com derivados de pirazolo-piridina uteis para a preparapao de uma formulapao farmaceutica para a modulapao, nomeadamente a inibipao da atividade ou funpao da nicotinamida adenina dinucleotideo fosfato oxidase (NADPH Oxidase).
Antecedentes da Invenpao
[002] As NADPH oxidases (NOX) sao proteinas que transferem eletrons atraves de membranas biologicas. Em geral, o receptor de eletrons e o oxigenio e o produto da reapao de transferencia de eletrons e um superoxido. A funpao biologica das enzimas NOX e portanto a gerapao de especies reativas de oxigenio (ROS - Reactive Oxigen Species) a partir de oxigenio. As especies reativas de oxigenio sao pequenas moleculas derivadas de oxigenio, incluindo radicais de oxigenio (anion superoxido [*O2-], hidroxila [HO*], peroxila [ROO*], alcoxila [RO*], e hidroperoxila [HOO*]) e certos elementos que nao sao radicais e que sao agentes oxidantes e/ou facilmente convertidos em radicais. Os agentes oxidantes que contem nitrogenio, tais como o oxido nitrico, sao tambem chamados especies reativas de nitrogenio (RNS). A geragao de ROS e geralmente uma serie de reagoes que comega com a produgao de um superoxido. O superoxido rapidamente se dismuta em peroxido de hidrogenio, seja espontaneamente, particularmente em baixos pHs, seja catalisado por superoxido dismutase. Outros elementos na serie de geragao de ROS incluem a reaQao de um superoxido com oxido nitrico para formar peroxinitrito, a formagao catalisada por peroxidase de acido hipocloroso a partir de peroxido de hidrogenio, e a reagao de Fenton catalisada com ferro que leva a geragao do radical hidroxila.
[003] As ROS interagem avidamente com um grande numero de moleculas, inclusive pequenas moleculas inorganicas, assim como DNA, proteinas, lipfdios, carboidratos e acidos nucleicos. Esta reagao inicial pode gerar um segundo radical, desse modo multiplicando os danos potenciais. As ROS estao envolvidas nao apenas no dano celular e na morte de patogenos, mas tambem em um grande numero de processes de regulagao reversiveis em praticamente todas as celulas e tecidos. Contudo, apesar da importancia das ROS na regulagao de processes fisiologicos fundamentals, a produgao de ROS pode tambem destruir ou alterar irreversivelmente a fiingao da molecula alvo. Consequentemente, as ROS tern sido cada vez mais identificadas como importantes contribuintes a danos em organismos biologicos, referidos como “estresse oxidativo”.
[004] Durante a inflamagao, a NADPH oxidase e uma das fontes mais importantes de produgao de ROS em celulas vasculares sob condigoes inflamatorias (Thabut et al., 2002, J. Biol. Chem., 277: 22814-22821).
[005] No pulmao, os tecidos sao constantemente expostos a oxidantes que sao gerados endogenamente por reagoes metabolicas (por exemplo, por respiragao mitocondrial ou ativagao de celulas inflamatorias recrutadas) ou exogenamente no ar (por exemplo, fumaga de cigarro ou poluentes do aA Alem disso ns nnlmnes rnnstantemente exnnstns a alias tensnes de oxigenio em comparagao com outros tecidos, tern uma area de superficie consideravel e suprimento de sangue e sao particularmente suscetiveis a lesoes mediadas por ROS (Brigham, 1986, Chest, 89 (6): 859-863). A geragao de ROS dependente de NADPH oxidase foi descrita em celulas endoteliais pulmonares e celulas musculares lisas. Acredita-se que a ativagao da NADPH oxidase em resposta a estimulos esteja envolvida no desenvolvimento de disturbios respiratorios, como hipertensao pulmonar e aumento da vasoconstrigao pulmonar (Djordjevic et al., 2005, Arterioscler. Thromb. Vaso. Biol, 25, 519-525; Liua et al., 2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mol. Physiol., 287: LI 11-118). Alem disso, a fibrose pulmonar foi caracterizada por inflamagao pulmonar e geragao excessiva de ROS.
[006] Os osteoclastos, que sao celulas semelhantes a macrofagos que desempenham um papel crucial na renovagao ossea (por exemplo, rcabsorgao ossea), geram ROS atraves de mecanismos dependentes de NADPH oxidase (Yang et al, 2002, J. Cell. Chem. 84, 645-654).
[007] O diabetes e conhecido por aumentar o estresse oxidativo (por exemplo, aumento da geragao de ROS por auto-oxidagao da glicose) tanto em humanos quanto em animais, e o aumento do estresse oxidativo desempenha um papel importante no desenvolvimento de complicagoes diabeticas. Foi demonstrado que a localizagao aumentada do peroxido e a disfungao das celulas endoteliais na retina central de rates diabeticos coincidem com as areas de atividade da NADPH oxidase nas celulas endoteliais da retina (Ellis et al, 2000, Free Rad. Biol. Med., 28:91 - 101). Alem disso, foi sugerido que controlar o estresse oxidativo (ROS) em mitocondrias e/ou inflamagao pode ser uma abordagem benefica para o tratamento de diabetes (Pillarisetti et al., 2004, Expert Opin. Ther. Targets, 8 (5): 401 -408).
[008] As ROS tambem estao fortemente implicadas na patogenese da aterosclerose, proliferapao celular, hipertensao e doenpas cardiovasculares de lesao por reperfusao em geral (Cai et al., 2003, Trends Pharmacol. Sci., 24: 471-478). Nao apenas a produpao de superoxido, por exemplo na parede arterial, e aumentada por todos os fatores de risco para aterosclerose, mas as ROS tambem induzem muitas respostas celulares "pro-aterogenicas" in vitro. Uma consequencia importante da formapao de ROS nas celulas vasculares e o consumo de oxido nftrico (NO). O NO inibe o desenvolvimento de doenpas vasculares e a perda de NO e importante na patogenese das doenpas cardiovasculares. O aumento na atividade da NADPH oxidase na parede vascular apos lesao por balao foi relatado (Shi et al, 2001, Throm. Vase. Biol, 2001, 21, 739-745)
[009] Acredita-se que o estresse oxidativo ou os danos dos radicais livres tambem sejam os principals fatores causadores das doenpas neurodegenerativas. Tais danos podem incluir anormalidades mitocondriais, desmielinizapao neuronal, apoptose, morte neuronal e desempenho cognitive reduzido, potencialmente levando ao desenvolvimento de doenpas neurodegenerativas progressivas (Nunomura et al, 2001, J. Neuropathol Exp. Neurol, 60: 759-767; Girouard, 2006, J. Appl Physiol. 100: 328-335).
[010] Alem disso, a gerapao de ROS por espermatozoides foi demonstrada em um grande numero de especies e foi sugerida como sendo atribuida a uma NADPH oxidase dentro dos espermatozoides (Vemet et al, Biol. Reprod., 2001, 65: 1102-1113). Foi sugerido que a gerapao excessiva de ROS esta implicada na patologia do esperma, incluindo infertilidade masculina e tambem em alguns disturbios penianos e cancer de prostata.
[011] NADPH oxidases sao enzimas de subunidades multiplas compostas por um dominio b558 do citocromo ligado a membrana e tres subunidades de proteinas citosolicas, p47phox, p67phox e uma pequena GTPase Rar Sete isnfnrmas dp enzimas NOY foram identifiradas incluindo N0X1, N0X2, N0X3, N0X4, N0X5, DUOXI e DU0X2 (Leto et ah, 2006, Antioxid Redox Signal, 8 (9-10): 1549-61; Cheng et ah, 2001, Gene, 16; 269(1-2): 131-40).
[012] Assim, as ROS derivadas de NADPH contribuem para a patogenese de inumeras doengas, especialmente doengas ou disturbios cardiovasculares, disturbio ou doenga respiratoria, doenga ou disturbio que afeta o metabolismo, disturbios osseos, doengas neurodegenerativas, doengas inflamatorias, disturbio ou doenga reprodutiva, dor, cancer e doenga ou disturbios do sistema gastrointestinal. Portanto, seria altamente desejavel desenvolver novos agentes ativos com foco na cascata de sinalizagao de ROS, especialmente em NADPH oxidases (NOX).
Sumario da invengao
[013] A presente invengao e direcionada a novas moleculas uteis no tratamento e / ou profilaxia de Nicotinamida Adenina Dinucleotideo Fosfato Oxidase (NADPH Oxidase) disturbios relacionados, tais como doengas cardiovasculares, disturbios respiratorios, disturbios que afetam o metabolismo, doengas da pele e / ou ossos, doengas neurodegenerativas , doengas renais, disturbios da reprodugao, disturbios inflamatorios, canceres, disturbios alergicos, traumatismos, choque septico, hemorragico e anafilatico, doengas ou disturbios do sistema gastrointestinal, angiogenese e condigoes dependentes da angiogenese. Notavelmente, a invengao esta relacionada a novas moleculas uteis na inibigao ou redugao da produgao de ROS em celulas.
[014] Um primeiro aspecto da invengao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a Formula (I), em que Gi, G2, G3, G4 e G5 sao conforme definidos abaixo, bem como sais farmaceuticamente aceitaveis e seus derivados farmaceuticamente ativos.
[015] Um segundo aspecto da invencao se refere a um derivado de pirazolo piridina de acordo com a Formula (I), em que Gi, G2, G3, G4 e G5 sao conforme definidos abaixo, bem como seus sais farmaceuticamente aceitaveis e seu derivado farmaceuticamente ativo para uso como um medicamento.
[016] Um terceiro aspecto da invencao refere-se a uma composicao farmaceutica contendo pelo menos um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invencao, bem como sais farmaceuticamente aceitaveis e seus derivados farmaceuticamente ativos e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitavel do mesmo.
[017] Um quarto aspecto da invenQao reside na utilizaQao de um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenQao, bem como seus sais farmaceuticamente aceitaveis e seus derivados farmaceuticamente ativos para a preparaQao de uma composicao farmaceutica para o tratamento ou profilaxia de uma doenQa ou condiQao selecionada de cardiovascular disturbios, disturbios respiratorios, disturbios do metabolismo, disturbios da pele, disturbios osseos, neuroinflamatorios e/ou neurodegenerativos, doenQas renais, disturbios da reproduQao, doenQas que afetam o olho e / ou o cristalino e/ou condiQoes que afetam o ouvido interno, disturbios inflamatorios, figado doenQas, dor, cancer, disturbios alergicos, traumatismos, choque septico, hemorragico e anafilatico, doenQas ou disturbios do sistema gastrointestinal,angiogenese e dependente da angiogenesee/ououtras doenQas edisturbios associados comNicotinamida adenina dinucleotideo fosfato oxidase (NADPH Oxidase).
[018] Um quinto aspecto da invenQao refere-se a um metodo para tratar um paciente que sofre de uma doenQa ou condiQao selecionada a partir de disturbios cardiovasculares, disturbios respiratorios, disturbios do metabolismo, disturbios da pele, disturbios osseos, disturbios nenrninflamatnrins e / mi neiimdecrenerativns dnencas renais disfiirbins da reproduQao, doenpas que afetam o olho e / ou o cristalino e/ou condiQoes que afetam o ouvido intemo, disturbios inflamatorios, doenpas hepaticas, dor, cancer, disturbios alergicos, traumatismos, choque septico, hemorragico e anafilatico, doenpas ou disturbios do sistema gastrointestinal, angiogenese e dependente da angiogenese e outras doenpas e/ou disturbios associados com Nicotinamida adenina dinucleotideo fosfato oxidase (NADPH Oxidase). O metodo compreende a administraQao de um derivado de pirazolo piridina de acordo com a Formula (I), em que Gi, G2, G3, G4 e G5 sao conforme definidos abaixo, bem como sais farmaceuticamente aceitaveis e seus derivados farmaceuticamente ativos em um paciente em necessidade dos mesmos.
[019] Um sexto aspecto da invenQao refere-se a um derivado de pirazolo piridina de acordo com a Formula (I), em que Gi, G 2 , G3, G 4 e G5 sao conforme definidos abaixo, bem como sais farmaceuticamente aceitaveis e seus derivados farmaceuticamente ativos, para o tratamento de uma doenQa ou condiQao selecionada a partir de disturbios cardiovasculares, disturbios respiratorios, disturbios do metabolismo, disturbios da pele, disturbios osseos, neuroinflamatorios e/ou neurodegenerativos disturbios, doenQas renais, disturbios de reproduQao, doenQas que afetam o olho e / ou o cristalino e/ou condiQoes que afetam o ouvido intemo, disturbios inflamatorios, doenQas hepaticas, dor, cancer, disturbios alergicos, traumatismos, choque septico, hemorragico e anafilatico, doenQas ou disturbios do sistema gastrointestinal, angiogenese e dependente da angiogenese e outras doenQas e/ou disturbios associados com Nicotinamida adenina dinucleotideo fosfato oxidase (NADPH Oxidase).
[020] Um setimo aspecto da invenQao se refere a um intermediario de Formula (VIII) em que G2, G3, G 4, G5 e R8 sao conforme definidos abaixo.
[021] Um oitavo aspecto da invenQao se refere a um intermediario de Fnrmnla TXTD em one G-> G« e R san rnnfnrrne definidns abaixn
[022] Um nono aspecto de acordo com a invenpao refere-se a um intermediario de Formula (XIII) em que G2, G4, G5 e R8 sao como definidos abaixo.
[023] Um decimo aspecto de acordo com a invenpao refere-se a processes para a preparapao de compostos intermediaries de Formulas (VIII), (X), (XII) ou (XIII) de acordo com a invenpao.
[024] Um decimo primeiro aspecto de acordo com a invenpao refere- se a processes para a preparapao de um composto de Formula (I) de acordo com a invenpao.
[025] Outras caracteristicas e vantagens da invenpao serao evidentes a partir da seguinte descripao detalhada.
Descripao detalhada da invenpao
[026] Os paragrafos a seguir fomecem definipoes das varias frapoes quimicas que constituent os compostos de acordo com a invenpao e se destinam a se aplicar uniformemente ao longo da especificapao e reivindicapoes, a menos que uma definipao expressa de outra forma fornepa uma definipao mais ampla.
[027] O termo "alquil" quando usado sozinho ou em combinapao com outros termos, compreende um alquil C1-C20 de cadeia reta ou ramificada referente a grupos alcano monovalentes contendo 1 a 20 atomos de carbono. Esse termo e exemplificado por grupos como metil, etil, n-propil, i-propil, n- butil, s-butil, i-butil, t-butil, n-pentil, 1-etilpropil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, n-hexil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, n- heptil, 2-metilexil, 3-metilexil, 4-metilexil, 5-metilexil, n-heptil, n-octil, n- nonil, n-decil, tetraidrogeranil, n-dodecil, n-tridecil, n-tetradecil, n- pentadecil, n-hexadecil, n-octadecil, n-nonadecil, n-eicosanil, e outros. Preferivelmente, sao incluidos alquil C1-C9, mais preferivelmente alquil Ci- Ce, especialmente alquil C1-C4, que, analogamente, se referem respectivamente a grupos alquil monovalentes contendo 1 a 9 atomos de carbono, grupos alquil monovalentes contendo 1 a 6 atomos de carbono, e grupos alquil monovalentes contendo 1 a 4 atomos de carbono. Em particular, estao incluidos alquil Ci-Ce.
[028] O termo "alcenilo" quando utilizado sozinho ou em combinagao com outros termos, compreende um alcenilo C2-C20 de cadeia reta ou ramificada. Este pode possuir qualquer numero disponivel de ligagoes duplas em quaisquer posigoes disponiveis, e a configuragao da ligagao dupla pode ser a configuragao (E) ou a (Z). Esse termo e exemplificado por grupos como vinil, alii, isopropenil, 1-propenil, 2-metil-l-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3- butenil, 2-etil-1-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 4-hexenil, 5- hexenil, 1-heptenil, 1-octenil, geranil, 1-decenil, 1-tetradecenil, 1- octadecenil, 9-octadecenil, 1-eicosenil, 3,7,11,15-tetrametil-l-hexadecenil, e outros. Preferivelmente, sao incluidos alcenilos C2-C8, mais preferivelmente alcenilos C2-C6. Dentre outros, sao especialmente preferidos o vinil ou etenil (-CH=CH2), n-2-propenil (alii, -CH2CH=CH2), isopropenil, 1-propenil, 2-metil-l-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-metil-2-butenil, e outros.
[029] O termo “alcino”, quando utilizado isoladamente ou em combinagao com outros termos, compreende um alcino C2-C20 de cadeia reta ou ramificada. Este pode possuir qualquer numero disponivel de ligagoes triplas em quaisquer posigoes disponiveis. Esse termo e exemplificado por grupos como grupos alcino que possam ter um numero de carbonos de 2 a 20, e opcionalmente uma ligagao dupla, tais como etinil (-C=CH), 1-propinil, 2-propinil (propargil: -CH2C=CH), 2-butinil, 2-penteno-4-inil, e outros. Particularmente, sao incluidos alcinos C2-C8, mais preferivelmente alcinos C2-C6 e outros. Preferivelmente, estao incluidos alcinos C2-C6 referentes a grupos que tenham 2 a 6 atomos de carbono e pelo menos 1 ou 2 locais de insaturaQao de alcino.
[030] O termo "heteroalquilo" refere-se a C1-C12 -alquilo, de preferencia Ci-Ce, -alquilo, em que pelo menos um carbono foi substituo por um heteroomo seleccionado a partir de O, N ou S, incluindo 2-metoxietilo e semelhantes.
[031] O termo "aril" refere-se a um grupo carbociclico aromatico insaturado de 6 a 14 atomos de carbono tendo um unico anel (por exemplo, fenil) ou multiples aneis condensados (por exemplo, indenil, nafitil). Arilo inclui fenilo, naftilo, antrilo, fenantrenilo e semelhantes.
[032] O termo "Ci-Ce alquil-arilo" refere-se a grupos arilo possuindo um Ci-Ce substituinte alquilo, incluindo fenilo, metilo, fenilo de etilo e similares.
[033] O termo "arilo Ci-Cg alquilo" refere-se a Ci-C 6 alquilo os grupos que possuem um substituinte arilo, incluindo 3-phenylpropanyl, benzilo e semelhantes.
[034] O termo "heteroarilo" refere-se a um heteroaromatico monociclico ou um grupo heteroaromatico de anel fundido biciclico ou triciclico. Exemplos particulares de grupos heteroaromaticos incluem piridil, pirrolil, pirimidinil, furil, tienil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, pirazolil, pirazolil, 1, 2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1, 2, 3- oxadiazolil, 1,2,4-oxadia-zolil, 1, 2,5-oxadiazolil, 1, 3,4-oxadiazolil, 1, 3,4- triazinil, 1,2,3-triazinil, benzofuril, [2,3-dihidro] benzofuril, isobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, isobenzotienil, indolil, isoindolil, 3H-indolil, benzimidazolil, imidazo [1, 2-a] piridil, benzotiazolil, benzoxa-zolil, quinolazolinil, quinolazinil, quinolazinil, quinolazolinil, quinolazolinil, quinolazinil, quinolazolinil, quinolazolinil, quinolazinil, quinolazinil, quinolazolinil, quinolazolinil., naftiridinil, pirido [3,4-b] piridil, pirido [3,2- b] piridil, pirido [4,3-b] piridil, quinolil, isoquinolil, tetrazolil,
[035] O termo "Ci-Ce alquil-heteroarilo" refere-se a grupos heteroarilo possuindo um Ci-C 6 substituinte alquilo, incluindo furil metilo e semelhantes.
[036] O termo "heteroarilo Ci-Ce alquilo" refere-se a Ci-Ce grupos alquilo possuindo um substituinte heteroarilo, incluindo furil metilo e semelhantes.
[037] O termo "C2 -Ce alcenilo arilo" refere-se a um grupo arilo tendo um C 2 -C6 substituinte alcenilo, incluindo fenilo vinilo e semelhantes.
[038] O termo "aril C2 -C 6 alcenilo" refere-se a um C2 -C 6 grupos alcenilo possuindo um substituinte arilo, incluindo vinil fenilo e semelhantes.
[039] O termo "C2 -C 6 alcenilo heteroarilo" refere-se a grupos heteroarilo possuindo um grupo C2 -Ct substituinte alcenilo, incluindo piridinil vinilo e semelhantes.
[040] O termo "heteroaril C2 -Ce alcenilo" refere-se a Ci-C 6 grupos alcenilo possuindo um substituinte heteroarilo, incluindo vinil piridinilo e semelhantes.
[041] O termo "Ca-Cs-cicloalquil" refere-se a um grupo carbociclico saturado de 3 a 8 atomos de carbono tendo um unico anel (por exemplo, ciclohexil) ou multiples aneis condensados (por exemplo, norbomil).
[042] C3 -Cg -cicloalquilo inclui ciclopentilo, ciclohexilo, norbomilo e semelhantes.
[043] O termo heterocicloalquil refere-se a um grupo C^-Cs- cicloalquil de acordo com a definipao acima, em que ate 3 atomos de carbono sao substituidos por heteroatomos escolhidos a partir do grupo que consiste em O, S, NR, R sendo definido como hidrogenio ou metil. Heterocicloalquil inclui pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetra-hidrofuranil e semelhantes.
[044] O termo "Ci-Ce alquilo Cs-Cs-cicloalquilo" refere-se a grupos Cs-Cs-cicloalquilo tendo de um Ci-Ce substituinte alquilo, incluindo metilciclopentilo e semelhantes.
[045] O termo "Cs-Cs-cicloalquilo Ci-Cg alquilo" refere-se a Ci- Ce grupos alquilo que possuam um Cs-Cs-cicloalquilo substituinte, incluindo 3 -ciclopentil propilo e semelhantes.
[046] O termo "Ci-Cg heterocicloalquilo alquilo" refere-se a grupos heterocicloalquilo possuindo um Ci-Cf, substituinte alquilo, incluindo 4- metilpiperidinilo e semelhantes.
[047] O termo "heterocicloalquilo Cj-Cf, alquilo" refere-se a Ci- Ce grupos alquilo possuindo um substituinte heterocicloalquilo, incluindo metilo (l-metilpiperidin-4-il) e similares.
[048] O termo "carboxi" refere-se ao grupo -C (O) OH.
[049] O termo "carboxi Ci-Ce alquilo" refere-se a Ci-Ce grupos alquilo possuindo um substituinte carboxi, incluindo 2-carboxietilo e semelhantes.
[050] O termo "acil" refere-se ao grupo -C(O)R onde R inclui H, "alquil", de preferencia "Ci-Cg alquil", "aril", "heteroaril", "C3 -Cs - cicloalquil, "" heterocicloalquil, "" aril C1-C6 alquil, ""heteroarilo Ci Ce alquilo", "C3 -Cs cicloalquilo Ci-Ce alquilo" ou "heterocicloalquilo Ci- Ce alquilo", incluindo acetilo e semelhantes.
[051] O termo "acilo Ci-C 6 alquilo" para Ci-Cf, grupos alquilo possuindo um substituinte acilo, incluindo 2-acetiletilo e semelhantes.
[052] O termo "acilarilo" refere-se a grupos arilo possuindo um substituinte acilo, incluindo 2-acetilfenilo e semelhantes.
[053] O termo "aciloxi" refere-se ao grupo -OC (O) R onde R inclui H, "Ci-C6 alquilo", "C2 - C6 alcenilo", "C2 -C6 alcinilo", "C3 -C8 - cicloalquil", "heterocicloalquil"" aril", "heteroaril""arilo Ci-Cg alquilo", "heteroarilo Ci-Ce alquilo", "aril C2 -C 6 alcenilo", "heteroaril C2 - Ce alcenilo", "aril C2 -Ce alcinilo", "heteroarilo C2 -Ce alcinilo""C3 - C8 cicloalquilo Ci-Ce alquilo," ou "heterocicloalquilo Ci-Ce alquilo", incluindo acetiloxi e semelhantes.
[054] O termo "aciloxi Ci-C 6 alquilo" refere-se a Ci-Ce grupos alquilo possuindo um substituinte aciloxi, incluindo 2- (etilcarboniloxi) etilo e semelhantes.
[055] O termo "alcoxi" refere-se ao grupo -OR em que R inclui " alquil Ci-C6", "aril", "heteroarilo", "aril Ci-Ce alquilo" ou "heteroarilo Ci- Ce alquilo". Os grupos alcoxilo preferidos incluem, por exemplo, metoxilo, etoxilo, fenoxilo e semelhantes.
[056] O termo "alcoxi Ci-Ce alquilo" refere-se a Ci-Ce alquilo grupos possuindo um substituinte alcoxi, incluindo metoxietilo e semelhantes.
[057] O termo "alcoxicarbonilo" refere-se ao grupo -C (O) OR em que R inclui "Ci-Ce alquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril Ci-Ce alquilo", "heteroarilo Ci-Ce alquilo" ou "heteroalquilo".
[058] O termo "alcoxicarbonilo Ci-Ce alquilo" refere-se a Ci- Ce grupos alquilo possuindo um substituinte alcoxicarbonilo, incluindo 2- (benziloxicarbonil) etilo e semelhantes.
[059] O termo "aminocarbonilo" refere-se ao grupo -C (O) NRR 'onde R e R' sao independentemente H, Ci-Ce alquilo, arilo, heteroarilo, "arilo Ci- Ce alquilo" ou "heteroarilo Ci-Ce alquil ", incluindo N-fenil carbonil e semelhantes
[060] O termo "aminocarbonilo Ci-Ce alquilo" refere-se a grupos alquilo possuindo um substituinte aminocarbonilo, incluindo 2- (dimetilaminocarbonil) etilo, N-etil acetamidilo, N, N-dietil-acetamidilo e semelhantes.
[061] O termo "acilamino" refere-se ao grupo -NRC (O) R 'onde R e R' sao independentemente H, "Ci-Ce alquilo", "C2 -Cg alcenilo", "C2 - Ce alcinilo", "C3 -Cg -cicloalquilo", "heterocicloalquil", "aril", "heteroaril", "aril alquil Ci-Cg ", "heteroaril alquil Ci-C 6 ", "aril C2 -C 6 alcenilo""heteroaril C2 -Cg alcenilo", "aril C2 -Cg alcinilo", "heteroaril C2 - Cg alcinilo", "cicloalquilo Ci-Cg alquilo," ou "heterocicloalquilo Ci- Cg alquilo", incluindo acetilamino e semelhantes.
[062] O termo "acilamino Ci-C 6 alquilo" refere-se a Ci-C 6 grupos alquilo possuindo um substituinte acilamino, incluindo 2- (propionilamino) etilo e semelhantes.
[063] O termo "ureido" refere-se ao grupo - NRC (O) NR'R" em que R, R' e R sao independentemente H, "Ci-C 6 alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "C3 -Cg -cicloalquil”,"heterocicloalquil","Ci-Cg aril,""heteroaril", "aril Ci- Cg alquil", "heteroaril Ci-C 6 alquil,” "aril C2 -Ce alcenilo", "heteroaril C2 - Ce alcenilo", "aril C2 -Ce alcinilo", "heteroaril C2 -Ce alcinilo", "cicloalquilo Ci-Ce alquilo," ou "heterocicloalquilo Ci-Ce alquilo", e onde R' e R, juntamente com o atomo de nitrogenio ao qual estao ligados, pode opcionalmente formar um anel heterocicloalquil de 3-8 membros.
[064] O termo "ureido Ci-Ce alquilo" refere-se a Ci-Cg grupos alquilo possuindo um substituinte ureido, incluindo 2- (N'-metilureido) etilo e semelhantes.
[065] O termo "carbamato" refere-se ao grupo -NRC (O) OR 'onde R e R' sao independentemente "Ci-C 6 alquilo", "C2 -C6 alcenilo", "C2 - Cg alcinilo", "C3 -Cs -cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "Ci-Ce alquil-arilo", "heteroarilo Ci-Ce alquilo", "aril C2 - Ce alcenilo", "heteroaril C2 -Ce alcenilo", "aril C2 -Cf, alcinilo", "heteroaril C2 -Ce alcinilo", "cicloalquilo Ci-Ce alquilo" ou "heterocicloalquilo Ci- Ce alquilo" e, opcionalmente, R pode tambem ser hidrogenio.
[066] O termo "amino" refere-se ao grupo -NRR 'onde R e R' sao, independentemente, H, "Ci-Ce alquilo", "arilo", "heteroarilo", "Ci-Ce alquil- arilo", "Ci-C 6 alquil heteroaril,", " cicloalquil "ou "heterocicloalquil" e em que R e R', juntamente com o atomo de nitrogenio ao qual estao ligados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquil de 3-8 membros.
[067] O termo "aminoalquilo" refere-se a grupos alquilo possuindo um substituinte amino, incluindo 2- (1-pirrolidinil) etilo e semelhantes.
[068] O termo "amonio" refere-se a um grupo carregado positivamente -N RR'R" em que R, R' e R "sao, independentemente, "Ci- Ce alquilo", "Ci-Ce alquil-arilo"," Ci-Ce alquil heteroaril", "cicloalquil" ou "heterocicloalquil" e em que R e R', juntamente com o atomo de nitrogenio ao qual estao ligados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquil de 3-8 membros.
[069] O termo "alquil amonio" refere-se a grupos alquil tendo um substituinte amonio, incluindo 1 -etilpirrolidinio e semelhantes.
[070] O termo "halogeneo" refere-se a atomos de fluor, cloro, bromo e iodo.
[071] O termo "sulfoniloxilo" refere-se a um grupo -OSO2-R em que R e seleccionado a partir de "Ci-Ce alquilo", "Ci-Ce alquilo" substituo com halogenos, por exemplo, um -OSO2 -CF3 grupo, "C2-C6 alquenil", "alquinil", "C3 -Cs -cicloalquil,", “heterocicloalquil", "aril","heteroaril","aril C- Ce alquil "," heteroaril Ci-Ce alquil, ""aril C2 -Ce alcenilo", "heteroaril C2 - Ce alcenilo"," arilo C2 -Ce alcinilo""heteroaril C2 -Ce alcinilo", "cicloalquilo Ci-Ce alquilo," ou "heterocicloalquilo alquilo".
[072] O termo "sulfoniloxilo Ci-C 6 alquilo" refere-se a grupos alquilo com um substituinte sulfoniloxi, incluindo 2- (metilsulfoniloxi) etilo e semelhantes.
[073] O termo "sulfonil" refere-se ao grupo "-SO2 -R", em que R e selecionado a partir de "aril", "heteroarilo", "Ci-Ce alquilo", "Ci-Ce alquilo" substituo com halogenos, por exemplo, um -SO2 -CF3 grupo, "C2 - Ce alcenilo", "C2 -Ce alcinilo", "C3 -Cg -cicloalquil", "heterocicloalquil", "aril” , "heteroarilo", "aril Ci-Ce, alquilo", "heteroarilo Ci-Ce alquilo", "aril C2 -Ce alcenilo", "heteroarilo C2 -Ce alcenilo""aril C2 -Ce alcinilo", "heteroaril C2 -Ce alcinilo", "cicloalquilo Ci-Ce alquilo," ou "heterocicloalquilo Ci-Ce alquilo".
[074] O termo "sulfonilo Ci-Ce alquilo" refere-se a grupos alquilo possuindo um substituinte sulfonilo, incluindo 2- (metilsulfonil) etilo e semelhantes.
[075] O termo "sulfinil" refere-se a um grupo "-S (O) -R" em que R e selecionado de "alquil", "alquil" substituido com halogenios, por exemplo, um grupo -SO-CF3, "C2 -C6 alcenilo""C2 -C6 alcinilo", "C3 -C8- cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril Ci- Ce alquilo"," heteroarilo Ci- Ce alquilo, ""aril C2 -Ce alcenilo", "heteroaril C2 -Ce alcenilo", "aril C2 -Ce alcinilo,""heteroaril C2 -Ce alcinilo", "C3 - C8 cicloalquilo Ci-C 6 alquilo," ou "heterocicloalquilo Ci-Ce alquilo".
[076] O termo "sulfinilalquil" refere-se a grupos alquil tendo um substituinte sulfinil, incluindo 2- (metilsulfinil) etil e semelhantes.
[077] O termo "sulfanilo" refere-se a grupos -SR em que R inclui H, "Ci-Ce alquilo", "Ci-Ce alquilo" substituo com halogenos, por exemplo, um grupo -S-CF3 grupo, "C2 -Ce alcenilo""C2 -Ce alcinilo", "C3 -C8 - cicloalquil", "heterocicloalquil", "aril", "heteroaril", "aril Ci-Ce alquil", "heteroarilo Ci-Ce alquilo", "aril C2 -Ce alcenilo", "heteroaril C2 - Ce alcenilo", "aril C2 -Ce alcinilo", "alkynylheteroaryl", "cicloalquilo Ci- Ce alquil ", ou "heterocicloalquilo Ci-Ce alquilo".
[078] Os grupos sulfanil preferidos incluem metilsulfanil, etilsulfanil e semelhantes.
[079] O termo "sulfanilo Ci-Ce alquilo" refere-se a grupos C1-C5- alquilo possuindo um substituinte sulfanilo, incluindo 2- (etilsulfanil) etilo e semelhantes.
[080] O termo "sulfonilamino" refere-se a um grupo -NRSO2-R 'em que R e R' sao, independentemente, "Ci-Ce alquilo", "C2 -Ce alcenilo", "C2 - Ce alcinilo", "C3 -Cg -cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril Ci-Ce alquilo", "heteroarilo Ci-Ce alquilo", "aril C2 - Ce alcenilo"," heteroaril Alcenil C2-C6 ", " aril alcinil C2 -Ce, "heteroaril C2 - Ce alcinilo", "C3 -Cg cicloalquilo Ci-Ce alquilo", ou "heterocicloalquilo Ci- Ce alquilo".
[081] O termo "sulfonilamino Ci-Ce alquilo" refere-se a grupos alquilo com um substituinte sulfonilamino, incluindo 2- (etilsulfonilamino) etilo e semelhantes.
[082] O termo "aminossulfonilo" refere-se a um grupo -SO2 -NRR' onde R e R' sao, independentemente, H, "Ci-Ce alquilo", "C2 -Ce alcenilo", "C2 -Ce alcinilo,""C3 -Cg -cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril Ci-C 6 alquilo", "heteroarilo Cl-Ce alquilo", "aril- alcenilo", "heteroaril C2 - Ce Alquenil , ""aril alquinil C2 -Ce”, "heteroaril C2 -Ce alquinil, " C3 -Cg -cicloalquil Ci-Ce alquilo", ou 'heterocicloalquilo Ci-Ce alquilo', e onde R e R', em conjunto com o atomo de azoto ao qual estao ligados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquilo com 3-8 membros, grupos aminossulfonilo incluem ciclo-hexilaminossulfonil, e piperidinilsulfonil o gosto.
[083] O termo "aminossulfonilo Ci-Ce alquilo" refere-se a Ci- Ce grupos alquilo possuindo um substituinte aminossulfonilo, incluindo 2- (ciclo-hexilaminossulfonil) etilo e semelhantes. A menos que de outra forma restringido pela definigao do substituinte individual, todos os substituintes acima devem ser entendidos como sendo todos opcionalmente substituidos.
[084] A nao ser que doutra forma limitado pela definigao do substituinte individual, o termo "substituido" refere-se a grupos substituidos com 1 a 5 substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em "Ci- Ce alquilo", "C2 -Ce alcenilo", "C2 -Ce alcinilo""C3 -Cg -cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "Ci-Ce alquil-arilo", "Ci-Ce alquil-heteroarilo", "Ci- Ce alquilo cicloalquilo"," Ci-Ce alquil heterocicloalquil", "amino", "aminossulfonil", "amonio", "acilamino", "amino carbonil", "aril", "heteroaril", "sulfinil","sulfonil","alcoxi","alcoxicarbonil", "carbamato", "sulfanil", "halogenio", trihalometil, ciano, hidroxi, mercapto, nitro e semelhantes.
[085] O termo "sais ou complexos farmaceuticamente aceitaveis" refere-se a sais ou complexos dos compostos de Formula (I) especificados abaixo. Exemplos de tais sais incluem, mas nao estao restritos, a sais de adigao de base formados pela reagao de compostos de Formula (I) com bases organicas ou inorganicas, tais como hidroxido, carbonato ou bicarbonate de um cation de metal, tais como aqueles selecionados no grupo que consiste em metais alcalinos (sodio, potassio ou litio), metais alcalino-terrosos (por exemplo, calcio ou magnesio) ou com uma alquilamina organica primaria, secundaria ou terciaria. Sais de amina derivados de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N, N'-bis (fenilmetil) -1, 2-etanodiamina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilmorfolina, procaina,
[086] Tambem compreendidos estao os sais que sao formados a partir de sais de adicao de acido formados com acidos inoraanieos (nor exemnlo acido cloridrico, acido bromidrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido nitrico e semelhantes), bem como sais formados com acidos organicos, como acido acetico , acido oxalico, acido tartarico, acido succinico, acido malico, acido fumarico, acido maleico, acido ascorbico, acido benzoico, acido tanico, acido palmoico, acido alginico, acido poliglutamico, acido naftalenossulfonico, acido naftaleno dissulfonico e acido poligalacturonico.
[087] "Derivado farmaceuticamente ativo" refere-se a qualquer composto que, apos administraQao ao receptor, e capaz de fornecer, direta ou indiretamente, a atividade aqui divulgada. O termo "indiretamente" tambem inclui pro-farmacos que podem ser convertidos na forma ativa do farmaco por meio de enzimas endogenas ou metabolismo. O pro-farmaco e um derivado do composto de acordo com a invengao e que apresenta atividade inibidora da NADPH oxidase que possui um grupo decomposto quimica ou metabolicamente e um composto que pode ser convertido em um composto farmaceuticamente ativo in vivo por solvolise sob condigoes fisiologicas. A invengao abrange ainda quaisquer tautomeros dos compostos de acordo com a invengao.
[088] O termo "disturbio ou doenga cardiovascular" compreende aterosclerose, especialmente doengas ou disturbios associados a disfungao endotelial incluindo, mas nao se limitando a, hipertensao, complicagoes cardiovasculares de diabetes Tipo I ou Tipo II, hiperplasia intima, doenga cardiaca coronaria, vasoespasmo cerebral, coronario ou arterial, disfungao endotelial, insuficiencia cardiaca incluindo insuficiencia cardiaca congestiva, doenga arterial periferica, reestenose, trauma causado por um stent, acidente vascular cerebral, ataque isquemico, complicagoes vasculares, como apos transplante de orgao, infarto do miocardio, hipertensao, formagao de placas ateroscleroticas, agregagao plaquetaria, angina pectoris , aneurisma, dissecgao aortica, doenga cardiaca isquemica, hipertrofia cardiaca, embolia pulmonar, eventos tromboticos, incluindo trombose venosa profunda, lesao causada apos isquemia por restauragao do fluxo sanguineo ou fomecimento de oxigenio como no transplante de orgaos, cirurgia cardiaca aberta, angioplastia, choque hemorragico, angioplastia de orgaos isquemicos incluindo coragao, cerebro, figado, rim, retina e intestino.
[089] O termo "doenga ou disturbio respiratorio" compreende asma bronquica, bronquite, rinite alergica, sindrome respiratoria do adulto, fibrose cistica, in fee 9 ao viral pulmonar (gripe), hipertensao pulmonar, fibrose pulmonar idiopatica e doengas pulmonares obstrutivas cronicas (DPOC).
[090] O termo "disturbio alergico" inclui febre do feno e asma.
[091] O termo "traumatismo" inclui politraumatismo.
[092] O termo "doenga ou disturbio que afeta o metabolismo" inclui obesidade, sindrome metabolica e diabetes Tipo IL
[093] O termo "doenga de pele" ou disturbio "inclui psoriase, eczema, dermatite, cicatrizagao de feridas e formagao de cicatrizes.
[094] O termo "disturbio osseo" inclui osteoporose, osteoporose, osteosclerose, periodontite e hiperparatireoidismo.
[095] O termo "doenga ou disturbio neurodegenerativo" compreende uma doenga ou um estado caracterizado por uma degeneragao ou alteragao do sistema nervoso central (SNC), especialmente ao nivel dos neurdnios, como doenga de Alzheimer, doenga de Parkinson, doenga de Huntington, esclerose lateral amiotrofica, epilepsia e distrofia muscular. Inclui ainda n estados ou doengas euro-inflamatorias e desmielinizantes, como leucoencefalopatias e leucodistrofias.
[096] O termo "desmielinizante" refere-se a um estado ou doenga do SNC que compreende a degradagao da mielina em tomo dos axonios. No contexto da invengao, o termo doenga desmielinizante se destina a compreender condigoes que compreendem um processo que desmieliniza celulas, como esclerose multipla, leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML), mielopatias, qualquer condiQao neuroinflamatoria envolvendo leucocitos autorreativos no SNC, disturbio metabolico congenito , uma neuropatia com mielinizaQao anormal, desmielinizaQao induzida por drogas, desmielinizaQao induzida por radiaQao, uma condiQao desmielinizante hereditaria, uma condiQao desmielinizante induzida por prion, desmielinizaQao induzida por encefalite ou uma lesao da medula espinhal. De preferencia, a condiQao e esclerose multipla.
[097] O termo "doenQa ou disturbio renal" inclui nefropatia diabetica, insuficiencia renal, glomerulonefrite, nefrotoxicidade de aminoglicosideos e compostos de platina e bexiga hiperativa. Em uma modalidade particular, o termo de acordo com a invenQao inclui doenQas ou disturbios renais cronicos.
[098] O termo "disturbio ou doenQa de reproduQao" inclui disfunQao eretil, disturbios da fertilidade, hipertrofia prostatica e hipertrofia prostatica benigna.
[099] O termo "doenQa ou disturbio que afeta o olho e / ou o cristalino" inclui catarata, incluindo catarata diabetica, reopacificaQao da lente apos cirurgia de catarata, diabetes e outras formas de retinopatia.
[0100] O termo "condiQoes que afetam o ouvido interno" inclui presbiacusia, zumbido, doenQa de Meniere e outros problemas de equilibrio, utriculolitiase, enxaqueca vestibular e perda auditiva induzida por ruido e perda auditiva induzida por drogas (ototoxicidade).
[0101] O termo "disturbio ou doenQa inflamatoria" significa doenQa inflamatoria intestinal, sepse, choque septico, sindrome da dificuldade respiratoria do adulto, pancreatite, choque induzido por trauma, asma bronquica, finite alergica, artrite reumatoide, artrite reumatoide cronica, arteriosclerose, hemorragia intracerebral, enfarte cerebral , insuficiencia cardiaca, infarto do miocardio, psoriase, fibrose cistica, acidente vascular cerebral, bronquite aguda, bronquite cronica, bronquiolite aguda, bronquiolite cronica, osteoartrite, gota, mielite, espondilite anquilosante, sindrome de Reuter, artrite psoriatica, espondilartrite, artrite juvenil ou espondilite juvenil artrite reativa, artrite infecciosa ou artrite apos infecQao, artrite gonococica, artrite sifilitica, doenga de Lyme, artrite induzida por "sindrome de angiite",poliarterite nodosa, angiite anafilatica, granulomatose Luegenec, polimialgia reumatoide, reumatismo de celulas articulares, artrite de deposigao de cristal de calcio, pseudogota, reumatismo nao artritico, bursite, tendo sinovite, inflamaQao do epicondilo (sindrome do cotovelo de tenis), disturbios do tunel do carpo ), forma mista de artrite, artropatia neuropatica, artrite hemorragica, peliose vascular, osteoartropatia hipertrofica, reticulo-histiocitose multicentrica, artrite induzida por doenpas especificas, pigmentaQao do sangue, doenga falciforme e outras anormalidades da hemoglobina, hiperlipoproteinemia, disgamagilomiopulina, Doenga de Bechet, doenga eritematoso autoimune sistemica, esclerose multipla e doenga de Crohn ou doenQas como policondrite recorrente,doenQas inflamatorias cronicas do intestino (IBD) ou as doenpas relacionadas que requerem a administraQao a um mamifero em uma dose terapeutica eficaz de um composto expresso pela Formula (I) em uma dose suficiente para inibir a NADPH oxidase.
[0102] O termo doenQas ou disturbios hepaticos incluem fibrose hepatica, fibrose induzida por alcool, esteatose e esteatohepatite nao alcoolica.
[0103] O termo "artrite" significa artrite reumatica aguda, artrite reumatoide cronica, artrite por clamidia, artrite absortiva cronica, artrite quilosa, artrite com base em doenQa intestinal, artrite filarial, artrite gonorreica, artrite gotosa, artrite liofilica hemofilica, artrite Lytrofica hemofilica, artrite Lytrofica juvenil artrite, artrite neonatal de potro, artrite nodular, artrite ocronotica, artrite psoriatica ou artrite supurativa, ou as doengas relacionadas que requerem a administragao a um mamifero em uma dose terapeutica eficaz de um composto expresso pela Formula (I) em uma dose suficiente para inibir NADPH oxidase.
[0104] O termo "dor" inclui hiperalgesia associada a dor inflamatoria. O termo "cancer" significa carcinoma (por exemplo, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogenico, cordoma, angiossarcoma, sarcoma de endotelio, linfangiossarcoma, linfangioendotelioma, periossarcoma, sarcoma osteogenico, cordoma, angiossarcoma, sarcoma de endotelio, linfangiossarcoma, linfangioendotelioma, periossarcoma, tumor de colonoma, mesotelioma de mama, rabomiossarcoma, cancer de colono-do- mama, rabdomiossarcoma, cancro da mama cancer, cancer de ovario, cancer renal, carcinoma de prostata, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas basais, adenocarcinoma, carcinoma de glandula sudoripara, carcinoma de glandula sebacea, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma de celulas medulares, carcinoma de celulas renais, carcinoma de celulas renais, carcinoma de celulas renais colangiocarcinoma, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cancer cervical,
[0105] O termo "doenga ou disturbios do sistema gastrointestinal" inclui disturbios da mucosa gastrica, gerenciamento de doenga intestinal isquemica, entente / colite, quimioterapia do cancer ou neutropenia.
[0106] O termo "angiogenese" inclui angiogenese em crescimento, angiogenese intussusceptiva, vasculogenese, arteriogenese e linfangiogenese. A angiogenese e a formagao de novos vasos sanguineos a partir de capilares pre-existentes ou venulas pos-capilares e ocorre em condigoes patologicas como cancer, artrite e inflamagao. Uma grande variedade de tecidos, ou orgaos compostos de tecidos organizados, podem snnnrtar a ancrinaenesfi em rnndicnes de dnenea inclnindn nede miisciiln intestine, tecido conjuntivo, articulaQoes, ossos e tecidos semelhantes nos quais os vasos sanguineos podem invadir mediante estimulos angiogenicos. Tal como aqui utilizado, o termo "condi<?ao dependente de angiogenese" pretende significar uma condiQao em que o processo de angiogenese ou vasculogenese sustenta ou aumenta uma condiQao patologica. A vasculogenese resulta da formaQao de novos vasos sanguineos decorrentes de angioblastos que sao precursores das celulas endoteliais. Ambos os processos resultam na formaQao de novos vasos sanguineos e estao incluidos no significado do termo condiQoes dependentes da angiogenese. Da mesma forma, o termo "angiogenese", conforme usado neste documento, pretende incluir a formaQao de novo de vasos, tais como aqueles que surgem da vasculogenese, bem como aqueles que surgem da ramificaQao e brotaQao de vasos, capilares e venulas existentes.
[0107] O termo "inibidor da angiogenese" significa que e eficaz na diminuiQao da extensao, quantidade ou taxa de neovascularizaQao. Efetuar uma diminuiQao na extensao, quantidade ou taxa de proliferaQao ou migraQao de celulas endoteliais no tecido e um exemplo especifico de inibiQao da angiogenese. A atividade inibitoria da angiogenese e particularmente util no tratamento de quaisquer canceres, uma vez que tern como alvo o processo de crescimento do tumor e na ausencia de neovascularizaQao do tecido tumoral, o tecido tumoral nao obtem os nutrientes necessarios, retarda o crescimento, cessa o crescimento adicional, regride e, finalmente, toma-se necrotico resultando na morte do tumor. Mais distante,
[0108] Tal como aqui utilizado, "tratamento" e "tratar" e semelhantes geralmente significam a obtenQao de um efeito farmacologico e fisiologico desejado. O efeito pode ser profilatico em termos de prevenQao ou prevenQao parcial de uma doenQa, sintoma ou condiQao do mesmo e/ou pode ser terapeutico em termos de cura parcial ou completa de uma doenQa, condiQao, sintoma ou efeito adverse atribuido a doenQa. O termo "tratamento", tal como aqui utilizado, cobre qualquer tratamento de uma doenQa em um mamifero, particularmente um humano, e inclui: (a) prevenir a ocorrencia da doenQa em um sujeito que pode estar predisposto a doenQa, mas ainda nao foi diagnosticado como tendo; (b) inibir a doenQa, ou seja, interromper seu desenvolvimento; ou aliviar a doenQa, ou seja, causar a regressao da doenQa e/ou seus sintomas oucondiQoes.
[0109] O termo "sujeito" conforme aqui utilizado refere-se a mamiferos. Por exemplo, os mamiferos contemplados pela presente invenQao incluem humanos, primatas, animais domesticados, tais como gado, ovelhas, porcos, cavalos e semelhantes.
[0110] O termo "inibidor" utilizado no contexto da invenQao e definido como uma molecula que inibe completa ou parcialmente a atividade da NADPH oxidase e/ou inibe ou reduz a geraQao de especies reativas de oxigenio (ROS).
Compostos de acordo com a invenQao
[0111] Em uma modalidade, a invenQao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a Formula (I):
Figure img0001
em que Gi e selecionado de H; acilo opcionalmente substituido; opcionalmente substituido acil C1-C6 alquil; alquil opcionalmente substituido tal como aminocarbonil alquil (por exemplo, fenilacetamida); C3-C8-cicloalquil alquil opcionalmente substituido; heterocicloalquilalquil opcionalmente substituido; arilalquil opcionalmente substituido, tal como fenilalquil opcionalmente substituido, como fenilmetil opcionalmente substituido (por exemplo, fenilmetil ou 3-metil fenilmetil ou 4-fluorobenzil ou 2-clorobenzil ou 4-clorobenzil ou 4-metilbenzil ou 4-bromobenzil); e heteroarilalquilo opcionalmente substituido, tai como piridinalquilo opcionalmente substituido, como piridina-2-ilmetilo; G2 e selecionado de H; alquil C1-C6 opcionalmente substituido, tai como metil opcionalmente substituido (por exemplo, metil); alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; alquinil C2-C6 opcionalmente substituido; aril opcionalmente substituido, tai como fenil opcionalmente substituido (por exemplo, fenil ou 4-fluorofenil ou 3-cloro-fenil ou 4-metoxifenil ou 4-nitrofenil ou 2-clorofenil ou 2-metil fenil ou 4- (trifluorometil) fenil ou 4- (trifluorometoxi ) fenilo ou 2,5- difluorofenilo ou 2,5-diclorofenilo ou 2-metoxifenilo ou 4- (benziloxi) fenilo ou 3-benzonitrilo ou 3-fenilacetamida ou 2-cloro-4-fluoro fenilo); alquilaril C1-C6 opcionalmente substituido; arilalquil C1-C6 opcionalmente substituido, tai como benzil opcionalmente substituido (por exemplo, benzil); heteroaril opcionalmente substituido, tai como benzotiazolil opcionalmente substituido (por exemplo, l,3-benzotiazol-2-il) ou piridinil opcionalmente substituido (por exemplo, piridin-2-il ou (4-metil piperazin- 1-il) -sulfonilpiridina-2-il) ou tiazolil opcionalmente substituido (por exemplo, 4-fenil-l,3-tiazol-2-il); heteroarilo alquil opcionalmente substituido; heteroaril alquil C1-C6 opcionalmente substituido; alquenilaril C2-C6 opcionalmente substituido; aril alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; alquenil heteroaril C2-C6 opcionalmente substituido; heteroaril alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; C3-C8-cicloalquil opcionalmente substituido, tai como ciclohexil opcionalmente substituido (por exemplo, ciclohexil); heterocicloalquil opcionalmente substituido; alquil opcionalmente substituido C3-C8-cicloalquil; C3-C8-cicloalquil opcionalmente substituido C1-C6 alquil; heterocicloalquil C1-C6 alquil opcionalmente substituido e heterocicloalquil C1-C6 alquil opcionalmente substituido; G3 e selecionado a partir de - (CH2) n-Rl e - (CH2) p-R5; R1 e selecionado a partir de -NR2R3; -OR4; heterocicloalquil opcionalmente substituido, tai como morfolinil opcionalmente substituido (por exemplo, 4- morfolin-4-il ou 4-benzil morfolinil-2-il), pirrolidinil opcionalmente substituido (por exemplo, 4-pirrolidin-l-il), piperidinil opcionalmente substituido (por exemplo, 4-fenil piperidin-l-il), dihidroindolil opcionalmente substituido (por exemplo, 2,3-dihidro-lH-indol-l-il), piperazinil opcionalmente substituido (por exemplo, 3-metoxifenil piperazin-1-il ou 2-clorofenil piperazin-1-il ou 3-clorofenil piperazin-1-il ou 4-piridin-2-il piperazin-1-il); heteroarilo opcionalmente substituido; - CHR6R7; acil opcionalmente substituido e -C (O) NR2R3; R2 e R3 sao independentemente selecionados de H; alquil C1-C6 opcionalmente substituo, tai como metil; alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; alquinil C2-C6 opcionalmente substituido; arilo opcionalmente substituido, tai como fenilo opcionalmente substituido (por exemplo, fenilo ou 2- metoxifenilo); alquilaril C1-C6 opcionalmente substituido; aril alquil C1-C6 opcionalmente substituo, tai como fenil alquil C1-C6 opcionalmente substituo, como benzil opcionalmente substituo (por exemplo, benzil ou 3- fluorobenzil ou 2-clorobenzil ou 3-metoxibenzil); heteroarilo opcionalmente substituido; heteroarilo alquil opcionalmente substituido; heteroaril C1-C6 alquil opcionalmente substituido, tai como piridin C1-C6 alquil opcionalmente substituido, como piridin metil opcionalmente substituido (por exemplo, 4-metilpiridin-2-il ou piridin-3il metil); alquenilaril C2-C6 opcionalmente substituido; aril alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; alquenil heteroaril C2-C6 opcionalmente substituido; heteroaril alquenil C2- C6 opcionalmente substituido; C3-C8-cicloalquil opcionalmente substituido; heterocicloalquil opcionalmente substituido; alquil opcionalmente substituido C3-C8-cicloalquil; C3-C8-cicloalquil opcionalmente substituido C1-C6 alquil; opcionalmente substituido C1-C6 alquil heterocicloalquil e opcionalmente substituido heterocicloalquil C1-C6 alquil ou NR2R3 formam um anel selecionado de heteroaril opcionalmente substituido e heterocicloalquil opcionalmente substituido, tai como morfonil opcionalmente substituido (por exemplo, morfolin-4-il ou 4-morfolin-l-il) , piperidina opcionalmente substituida (por exemplo, 4-fenil piperidin-l-il), di-hidroindolil opcionalmente substituido (por exemplo, 2,3-di-hidro-lH- indol-l-il), piperazinil opcionalmente substituido (por exemplo, 3- metoxifenil piperazin-1-ilo 2-clorofenil piperazin-1-il ou 3-clorofenil piperazin-1-il); R4 e selecionado de H; alcoxi C1-C6 alquil opcionalmente substituido; alquil C1-C6 opcionalmente substituido, tai como metil opcionalmente substituido (por exemplo, metil); alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; alquinil C2-C6 opcionalmente substituido; aril opcionalmente substituido, tai como fenil opcionalmente substituido (por exemplo, fenil ou 4-fluorofenil ou 4-clorofenil ou 3-clorofenil ou 3- metoxifenil ou 3-dimetilamino fenil), naftalenil opcionalmente substituido (por exemplo, 4-naftalen-lil); alquilaril C1-C6 opcionalmente substituido; aril alquil C1-C6 opcionalmente substituido, tai como alquil C1-C6 opcionalmente substituido opcionalmente substituido, tai como benzil opcionalmente substituido (por exemplo, benzil ou 2,2,2, trifluoro-1-fenil metil ou 3-metoxibenzil ou 4-metoxibenzil ou 2-clorobenzil ou 4-clorobenzil ou 3-dimetilaminobenzil ou difenilmetil), tai como fenil etil opcionalmente substituido (por exemplo, 4-clorofeniletil); heteroarilo opcionalmente substituido; heteroarilo alquil opcionalmente substituido; heteroaril C1-C6 alquil opcionalmente substituido, como piridina C1-C6 alquil opcionalmente substituida, como piridin metil opcionalmente substituida (por exemplo, piridina-3ilmetil); alquenilaril C2-C6 opcionalmente substituido; aril alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; alquenil heteroaril C2-C6 opcionalmente substituido; heteroaril alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; C3-C8-cicloalquil opcionalmente substituido; heterocicloalquil opcionalmente substituido; alquil opcionalmente substituido C3-C8- cicloalquil; C3-C8-cicloalquil opcionalmente substituido C1-C6 alquil; heterocicloalquil C1-C6 alquil opcionalmente substituido e heterocicloalquil C1-C6 alquil opcionalmente substituido; R5 e selecionado de H; alcoxilo opcionalmente substituido; alcoxi C1-C6 alquil opcionalmente substituido; alquil C1-C6 opcionalmente substituido, tal como metil opcionalmente substituido; alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; alquinil C2-C6 opcionalmente substituido; arilo opcionalmente substituido; alquilaril C1-C6 opcionalmente substituido; aril C1-C6 alquil opcionalmente substituido; heteroarilo opcionalmente substituido; heteroarilo alquil opcionalmente substituido; heteroaril alquil C1-C6 opcionalmente substituido; alquenilaril C2-C6 opcionalmente substituido; aril alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; alquenil heteroaril C2-C6 opcionalmente substituido; heteroaril alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; C3-C8-cicloalquil opcionalmente substituido; heterocicloalquil opcionalmente substituido; alquil opcionalmente substituido C3-C8-cicloalquil; C3-C8-cicloalquil opcionalmente substituido C1-C6 alquil; heterocicloalquil C1-C6 alquil opcionalmente substituido e heterocicloalquil C1-C6 alquil opcionalmente substituido; R6 e R7 sao independentemente selecionados a partir de alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; alquinil C2-C6 opcionalmente substituido; arilo opcionalmente substituido, tal como fenilo opcionalmente substituido (por exemplo, 3-metoxifenilo); alquilaril C1-C6 opcionalmente substituido; aril C1-C6 alquil opcionalmente substituido; heteroarilo opcionalmente substituido; heteroarilo alquil opcionalmente substituido; heteroaril alquil C1-C6 opcionalmente substituido; alquenilaril C2-C6 opcionalmente substituido; aril alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; alquenil heteroaril C2-C6 opcionalmente substituido; heteroaril alquenil C2- C6 opcionalmente substituido; C3-C8-cicloalquil opcionalmente substituido; heterocicloalquil opcionalmente substituido; alquil opcionalmente substituido C3-C8-cicloalquil; C3-C8-cicloalquil opcionalmente substituido C1-C6 alquil; heterocicloalquil C1-C6 opcionalmente substituido e heterocicloalquil C1-C6 alquil opcionalmente substituido ou -CHR6R7 forma um anel opcionalmente substituido selecionado de heteroaril opcionalmente substituido, cicloalquil opcionalmente substituido e heterocicloalquil opcionalmente substituido; n e um numero inteiro selecionado de 0 a 5; p e um numero inteiro selecionado de 3 a 5; G4 e selecionado de H; acilo opcionalmente substituido; acilamino opcionalmente substituido (por exemplo, 4-fluorofenoxiacetamida); opcionalmente substituido acil C1-C6 alquil (por exemplo, N- (piridin-2-il metil) acetamida ou (4-metilpiperazin- 1-il) -4-oxobutil) ou (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxobutil ou 2-morfolin-4-il- 2-oxoetil ou (4-benzil piperazin-1-il) -2-oxoetil) ou N, N-dimetil acetamida; aminoalquil opcionalmente substituido (por exemplo, 3- (dietilamino) propil ou etilacetamida ou benzilmetilaminometil); alquil C1-C6 opcionalmente substituido, como pentil opcionalmente substituido (por exemplo, isopentil) ou metil opcionalmente substituido (por exemplo, metil) ou heteroalquil opcionalmente substituido, como alquil C1-C6 opcionalmente substituido, como metoxi opcionalmente substituido (por exemplo, 2-metoxietil ou 3- metoxi propil ), etoxi opcionalmente substituido (por exemplo, 3- etoxipropil); alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; alquinil C2-C6 opcionalmente substituido; arilo opcionalmente substituido; alquilaril C1-C6 opcionalmente substituido; aril C1-C6 alquil opcionalmente substituido, tai como fenil metil opcionalmente substituido (por exemplo, acido benzoico metil ou benzil ou 2-morfolinil-4il-benzil ou 2-morfolinil-4ihnetil-benzil ou (4-metilpiperazin-l-il) metil benzil ou 3 , 5-dimetiloxibenzil ou 3- fenoxibenzil ou 4-metoxibenzil ou 2-metoxibenzil ou 3-metoxibenzil ou 4- clorobenzil ou metil fenil acetamida metil) ou fenil etil opcionalmente substituido (por exemplo, 2-fenil etil, 4-metoxifeniletil ou 3 -metoxifenil- etilo ou 4-hidroxifenil-etilo); heteroarilo opcionalmente substituido; heteroaril alquil C1-C6 opcionalmente substituido; heteroaril C1-C6 alquil opcionalmente substituido, tal como tiofenil C1-C6 alquil opcionalmente substituido como tiofenil metil opcionalmente substituido (por exemplo, tiofen-2-il metil ou 2-metil-l,3-tiazol-4-il) ou imidazolil opcionalmente substituido Cl - C6 alquil como imidazoliletil opcionalmente substituido (por exemplo, imidazol-4-iletil) ou indolil C1-C6 alquil opcionalmente substituido como indoliletil opcionalmente substituido (por exemplo, indol- 3-iletil) ou fiiranil C1-C6 alquil opcionalmente substituido como furanil opcionalmente substituido metil (por exemplo, fiiran-2-il metil) ou benzodioxolil C1-C6 alquil opcionalmente substituido como benzodioxolil metil opcionalmente substituido (por exemplo, l,3-benzodioxol-5-il metil) ou piridinil C1-C6 alquil opcionalmente substituido como piridinil metil opcionalmente substituido ( por exemplo, piridina-3-il metil ou piridin-2-il metil ou 6-morfolin-4ilpiridin-2il) metil), piridiniletil opcionalmente substituido (por exemplo, 2-piridin-2-iletil) ou oxadiazolil C1-C6 alquil opcionalmente substituido, tal como opcional oxadiazolil metilo substituido (por exemplo 3-etil-l,2,4-oxadiazol-5il metil), ou pirazinil alquil C1-C6 opcionalmente substituido, tal como pirazinil metil opcionalmente substituido (por exemplo, pirazin-2-il metil) ou pirazolil alquil C1-C6 opcionalmente substituido, tal como pirazolil metil opcionalmente substituido (por exemplo, 1-metil pirazol-3-il metil); alquenilaril C2-C6 opcionalmente substituido; aril alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; aril C2-C6 alquinil opcionalmente substituido, tal como fenil C2-C6 alquinil opcionalmente substituido (por exemplo, 3-fenilprop-2-in-lil); alquenil heteroaril C2-C6 opcionalmente substituido; heteroaril alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; C3-C8-cicloalquil opcionalmente substituido; heterocicloalquil opcionalmente substituido, tal como morfolinil opcionalmente substituido (por exemplo, 5-morfolin-4-il) ou piperazinil opcionalmente substituido (por exemplo, 4-metil piperazinil) ou piperidinil opcionalmente substituido (por exemplo, 4-metilbenzil) piperidin-4-il); alquil C1-C6 opcionalmente substituo C3-C8-cicloalquil; C3-C8-cicloalquil opcionalmente substituido C1-C6 alquil, tai como ciclohexil C1-C6 alquil opcionalmente substituido (por exemplo, ciclohexil metil); opcionalmente substituido C1-C6 alquil heterocicloalquil e opcionalmente substituido heterocicloalquil C1-C6 alquil, tai como morfolinil C1-C6 alquil opcionalmente substituido como morfolinil propil opcionalmente substituido (por exemplo, 3- (morfolin-4-il) propil ou 3-morfolin-4-il- 3-fenilpropil), morfoliniletil opcionalmente substituido (por exemplo, 2-morfolin-4-iletil ou 2-morfolin-4il-2-feniletil), morfolinilmetil opcionalmente substituido (por exemplo, 4-metilmorfolin-2-il); ou piperazinil C1-C6 alquil opcionalmente substituido como piperazinil etil opcionalmente substituido (por exemplo, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etil ou 2- (4-hexanoil piperazin-1- il) etil) ou pirrolidinil alquil C1-C6 opcionalmente substituido como pirrolidinil propil opcionalmente substituido (por exemplo, 3- (2- oxopirrolidin-l-il) propil) ou tetrahidrofuranil alquil C1-C6 opcionalmente substituido como tetrahidrofuranil metil opcionalmente substituido (por exemplo, tetrahidrofuran-2-il metil) ou tetra-hidropiranil alquil C1-C6 opcionalmente substituido como tetra-hidropiranil etil opcionalmente substituido (por exemplo, 2-tetra-hidro-2H-piran-2-etil) ou piridinil alquil C1-C6 opcionalmente substituido como piperidin metil opcionalmente substituido (por exemplo, piperidin-4-il metil, piperidin-3-il metil, 1- metilpiperidina -4-il metil, 1-terc-butil-1-carboxilato piperidin-4-il metil; G5 e selecionado a partir de H; alquil C1-C6 opcionalmente substituido; alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; alquinil C2-C6 opcionalmente substituido; arilo opcionalmente substituido; alquilaril C1-C6 opcionalmente substituido; aril C1-C6 alquil opcionalmente substituido; heteroarilo opcionalmente substituido; heteroaril alquil C1-C6 opcionalmente substituido; heteroaril alquil C1-C6 opcionalmente substituido; alquenilaril C2-C6 opcionalmente substituido; aril alquenil C2- C6 opcionalmente substituido; alquenil heteroaril C2-C6 opcionalmente substituido; heteroaril alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; C3-C8- cicloalquil opcionalmente substituido; heterocicloalquil opcionalmente substituido; alquil C1-C6 opcionalmente substituo C3-C8-cicloalquil; C3- C8-cicloalquil opcionalmente substituido C1-C6 alquil; heterocicloalquil C1-C6 alquil opcionalmente substituido e heterocicloalquil C1-C6 alquil opcionalmente substituido; bem como sais farmaceuticamente aceitaveis e seus derivados farmaceuticamente ativos
ComposiQoes
[0112] A invengao fomece agentes farmaceuticos ou terapeuticos como composiQoes e metodos para o tratamento de um paciente, de preferencia um paciente mamifero, e mais preferencialmente um paciente humano que sofre de um disturbio medico e, em particular, um disturbio mediado por NADPH oxidase, como um disturbio cardiovascular ou doenQa, um disturbio respiratorio ou doenQa, uma doenQa ou disturbio que afeta o metabolismo, um disturbio de pele, um disturbio osseo, um disturbio neuroinflamatorio, um disturbio neurodegenerativo, uma doenQa renal, um disturbio de reproduQao, uma doenQa ou disturbio que afeta o olho e / ou o cristalino, uma condiQao que afeta o ouvido intemo, um disturbio ou doenQa inflamatoria, uma doenQa hepatica, dor, um cancer, angiogenese, condiQoes dependentes de angiogenese e/ouumadoenQaoudisturbios do sistemagastrointestinal.
[0113] As composiQoes farmaceuticas da invenQao podem conter um ou mais derivados de pirazolo piridina em qualquer forma aqui descrita. As composiQoes desta invenQao podem compreender ainda um ou mais ingredientes adicionais farmaceuticamente aceitaveis, tais como alumen, estabilizantes, agentes antimicrobianos, tampoes, agentes corantes, agentes aromatizantes, adjuvantes e semelhantes.
[0114] Os compostos da invencao, juntamente com um adjuvante, carreador, diluente ou excipiente convencionalmente empregados podem ser colocados na forma de composipoes farmaceuticas e dosagens unitarias das mesmas, e em tal forma podem ser empregados como solidos, tais como comprimidos ou capsulas cheias, ou liquidos, tais como solupoes, suspensoes, emulsoes, elixires ou capsulas contendo os mesmos, todos para uso oral, ou na forma de solupoes injetaveis estereis para uso parenteral (incluindo subcutaneo). Tais composipoes farmaceuticas e formas de dosagem unitaria das mesmas podem compreender ingredientes em proporpoes convencionais, com ou sem compostos ou principios ativos adicionais, e tais formas de dosagem unitaria podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo proporcional a faixa de dosagem diaria pretendida a ser empregada.
[0115] As composipoes desta invenpao tambem podem ser formulapoes liquidas, incluindo, mas nao se limitando a, suspensoes aquosas ou oleosas, solupoes, emulsoes, xaropes e elixires. As formas liquidas adequadas para administrapao oral podem incluir um veiculo aquoso ou nao aquoso adequado com tampoes, agentes de suspensao e distribuipao, corantes, aromatizantes e semelhantes. As composipoes tambem podem ser formuladas como um produto seco para reconstituipao com agua ou outro veiculo adequado antes do uso. Essas preparapoes liquidas podem conter aditivos, incluindo, mas nao se limitando a, agentes de suspensao, agentes emulsionantes, veiculos nao aquosos e conservantes. Os agentes de suspensao incluem, mas nao estao limitados a, xarope de sorbitol, metilcelulose, xarope de glicose / apucar, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de aluminio e gorduras comestiveis hidrogenadas. Os agentes emulsionantes incluem, mas nao estao limitados a, lecitina, monooleato de sorbitano e acacia. Os veiculos nao aquosos incluem, mas nao estao limitados a, oleos comestiveis, oleo de amendoa, oleo de coco fracionado, esteres oleosos, propilenoglicol e alcool etilico. Os conservantes incluem, mas nao estao limitados a, metil ou propil p-hidroxibenzoato e acido sorbico. Outros materials, bem como tecnicas de processamento e semelhantes sao apresentados na Parte 5 do Remington's Pharmaceutical Sciences, 21* Edigao, 2005, University of the Sciences in Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, que e aqui incorporado por referenda.
[0116] As composigoes solidas desta invengao podem estar na forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de uma maneira convencional. Por exemplo, comprimidos e capsulas para administragao oral podem conter excipientes convencionais, incluindo, mas nao se limitando a, agentes de ligagao, enchimentos, lubrificantes, desintegrantes e agentes umectantes. Os agentes de ligagao incluem, mas nao estao limitados a, xarope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucilagem de amido e polivinilpirrolidona. Os enchimentos incluem, mas nao estao limitados a, lactose, agiicar, celulose microcristalina, amido de milho, fosfato de calcio e sorbitol. Lubrificantes incluem, mas nao estao limitados a, estearato de magnesio, acido estearico, talco, polietilenoglicol e silica. Os desintegrantes incluem, mas nao estao limitados a, amido de batata e amido glicolato de sodio. Os agentes umectantes incluem, mas nao estao limitados a, laurilsulfato de sodio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com metodos bem conhecidos na tecnica.
[0117] As composigoes injetaveis sao tipicamente baseadas em solugao salina esteril injetavel ou solugao salina tamponada com fosfato ou outros veiculos injetaveis conhecidos na tecnica.
[0118] As composigoes desta invengao tambem podem ser formuladas como supositorios, que podem conter bases de supositorio incluindo, mas nao se limitando a, manteiga de cacau ou glicerideos. As composigoes desta invengao tambem podem ser formuladas para inalagao, que podem estar em uma forma inr.lnindn mas nan se limitando a uma snlnrao snsnensan nn emulsao que pode ser administrada como um po seco ou na forma de um aerossol usando um propelente, tais como diclorodifiuorometano ou triclorofiuorometano. As composigbes desta invengao tambem podem ser formuladas em formulagoes transdermicas compreendendo veiculos aquosos ou nao aquosos incluindo, mas nao se limitando a, cremes, pomadas, logoes, pastas, emplastro medicamentoso, adesivo ou membrana. As composigbes desta invengao tambem podem ser formuladas para administragao parenteral, incluindo, mas nao se limitando a, por injegao ou infusao continua. As formulagoes para injegao podem estar na forma de suspensoes, solugoes ou emulsoes em veiculos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulagao incluindo, mas nao se limitando a, agentes de suspensao, estabilizagao e dispersao. A composigao tambem pode ser fornecida na forma de po para reconstituigao com um veiculo adequado incluindo, mas nao se limitando a, agua esteril livre de pirogenios.
[0119] As composigbes desta invengao tambem podem ser formuladas como uma preparagao de deposito, que pode ser administrada por implantagao ou por injegao intramuscular. As composigbes podem ser formuladas com materials polimericos ou hidrofobicos adequados (como uma emulsao em um oleo aceitavel, por exemplo), resinas de troca ionica ou como derivados moderadamente soluveis (como um sal moderadamente soluvel, por exemplo).
[0120] As composigbes desta invengao tambem podem ser formuladas como uma preparagao de lipossoma. A preparagao de lipossomas pode compreender lipossomas que penetram nas celulas de interesse ou no estrato comeo e se fundem com a membrana celular, resultando na distribuigao do conteudo do lipossoma para a celula. Outras formulagoes adequadas podem empregar niossomas. Os niossomas sao vesiculas lipidicas semelhantes aos lipossomas, com membranas consistindo em grande parte de lipideos nao ibnicos, algumas formas dos quais sao eficazes para transportar compostos atraves do estrato comeo. Os compostos desta invencao tambem podem ser administrados em formas de liberagao sustentada ou a partir de sistemas de administragao de drogas de liberagao sustentada. Uma descrigao de materiais representatives de liberagao sustentada tambem pode ser encontrada nos materiais incorporados em Remington's Pharmaceutical Sciences.
Modo de administragao
[0121] As composigoes desta invengao podem ser administradas de qualquer maneira, incluindo, mas nao se limitando a, oral, parenteral, sublingual, transdermica, retal, transmucosa, topica, via inalagao, via oral ou administragao intranasal, ou combinagoes dos mesmos. A administragao parenteral inclui, mas nao esta limitada a, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, subcutanea, intramuscular, intra-tecal e intra-articular. As composigoes desta invengao tambem podem ser administradas na forma de um implante, o que permite a liberagao lenta das composigoes, bem como uma infusao intravenosa lenta controlada. Numa forma de realizagao preferida, os derivados de pirazolo-piridina de acordo com a invengao sao administrados por via intravenosa ou subcutanea.
[0122] Esta invengao e ainda ilustrada pelos seguintes exemplos que nao se destinam a limitar o ambito da invengao de qualquer forma.
[0123] A dosagem administrada, como doses unicas ou multiplas, a um indivfduo ira variar dependendo de uma variedade de fatores, incluindo propriedades farmacocineticas, condigoes e caracteristicas do paciente (sexo, idade, peso corporal, saude, tamanho), extensao dos sintomas, tratamentos simultaneos, frequencia do tratamento e o efeito desejado.
Combinagao
[0124] De acordo com uma modalidade da invengao, os compostos de acordo com a invengao e suas formulagoes farmaceuticas podem ser administrados sozinhos ou em combinagao com um co-agente util no tratamento de cancer, tais como substancias utilizadas em quimioterapia convencional dirigida contra tumores solidos e para o controle do estabelecimento de metastases ou substancias usadas em hormonoterapia ou qualquer outra molecula que atua desencadeando a morte celular programada de, por exemplo, um co-agente selecionado da categoria de drogas que interrompem a sintese de blocos de construpao de moleculas de DNA pre, como metotrexato (Abitrexate®), fluorouracil (Adrucil®), hidroxiureia (Hydrea®) e mercaptopurina (Purinethol®). por exemplo por exemplo, um co-agente selecionado da categoria de drogas que danificam diretamente o DNA no nucleo da celula, como cisplatina (Platinol®) e antibioticos - daunorrubicina (Cerubidine®), doxorrubicina (Adriamycin®) e etoposideo (VePesid® )por exemplo, por exemplo, um co-agente selecionado da categoria de drogas que afetam a sintese ou degradapao dos fusos mitoticos, como Vinblastina (Velban®), Vincristina (Oncovin®) e Pacitaxel (Taxol®).
[0125] De acordo com outra modalidade da invenpao, os compostos de acordo com a invenpao e suas formulapoes farmaceuticas podem ser administrados em combinapao com agentes direcionados a proteinas de superficie celular, tais como transferencia de genes da cadeia de receptor de citocina e administrapao de citotoxina direcionada ao receptor.
[0126] De acordo com outra modalidade da invenpao, os compostos de acordo com a invenpao e suas formulapoes farmaceuticas podem ser administrados em combinapao com terapia de radiapao.
[0127] A invenpao abrange a administrapao de um composto de acordo com a invenpao ou de uma formulapao farmaceutica do mesmo, em que o composto de acordo com a invenpao ou a formulapao farmaceutica do mesmo e administrado a um individuo antes, simultaneamente ou sequencialmente com outros regimes terapeuticos ou co-agentes util no tratamento de canceres (por exemplo, multiples regimes de drogas), em uma niiantidade teranentic.amente efic.av Os enmnnstns de arnrdn mm a invengao ou as suas formulaQoes farmaceuticas que sao administradas simultaneamente com os referidos co-agentes podem ser administrados na (s) mesma (s) composicao (oes) e pela (s) mesma (s) via (s) de administraQao.
[0128] Em outra modalidade particular, os compostos e metodos da invengao sao contemplados para uso no tratamento de canceres, em que a administraQao de um composto de acordo com a invenQao e tipicamente conduzida durante ou apos a quimioterapia, hormonoterapia ou radioterapia.
[0129] Em outra modalidade particular, os compostos e metodos da invenQao sao contemplados para uso no tratamento de canceres em que a administraQao de um composto de acordo com a invenQao e tipicamente conduzida apos um regime de quimioterapia, hormonoterapia ou radioterapia em momentos em que o tecido tumoral ira estar respondendo ao ataque toxico induzindo a angiogenese a se recuperar pelo fomecimento de um suprimento de sangue e nutrientes ao tecido tumoral.
[0130] Em outra modalidade, a administraQao de um composto de acordo com a invenQao e realizada apos a cirurgia onde tumores solidos foram removidos como uma profilaxia contra metastases.
Pacientes
[0131] Em uma modalidade, os pacientes de acordo com a invenQao sao pacientes que soffem de um disturbio ou doenQa cardiovascular.
[0132] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenQao sao pacientes que sofrem de um disturbio ou doenQa respiratoria.
[0133] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenQao sao pacientes que sofrem de uma doenQa ou disturbio que afeta o metabolismo.
[0134] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenQao sao pacientes que sofrem de um disturbio de pele.
[0135] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenQao sao pacientes que sofrem de um disturbio osseo.
[0136] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenQao sao pacientes que sofrem de um disturbio neurologico inflamatorio e/ou um disturbio neurodegenerativo.
[0137] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenQao sao pacientes que sofrem de uma doenQa renal.
[0138] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenQao sao pacientes que sofrem de um disturbio reprodutivo.
[0139] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenQao saopacientes que sofrem deumadoenQaoudisturbio que afetao olho e/ou a lente e/ou uma condiQao que afeta o ouvido interno.
[0140] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenQao sao pacientes que sofrem de um disturbio ou doenQa inflamatoria.
[0141] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenQao sao pacientes que sofrem de uma doenQa hepatica.
[0142] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenQao sao pacientes que sofrem de dor, como dor inflamatoria.
[0143] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenQao sao pacientes que sofrem de um cancer.
[0144] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenQao estao sofrendo de angiogenese ou uma condiQao dependente da angiogenese.
[0145] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenQao sao pacientes que sofrem de disturbios alergicos.
[0146] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenQao sao pacientes que sofrem de traumatismos.
[0147] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invengao sao pacientes que sofrem de choque septico, hemorragico e anafilatico.
[0148] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenQao sao pacientes que sofrem de uma doenQa ou disturbios do sistema gastrointestinal.
Uso de acordo com a invenQao
[0149] Em outra modalidade, a invenQao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a Formula (I); bem como sais farmaceuticamente aceitaveis e seus derivados farmaceuticamente ativos para uso como medicamento.
[0150] Em outra modalidade adicional, a invenQao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenQao, em que GI e H.
[0151] Em uma outra modalidade, a invenQao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenQao em que GI e acil opcionalmente substituido.
[0152] Em outra modalidade adicional, a invenQao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenQao, em que G2 e selecionado a partir de aril opcionalmente substituido e heteroaril opcionalmente substituido.
[0153] Em outra modalidade adicional, a invenQao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenQao, em que G2 e alquil C1-C6 opcionalmente substituido.
[0154] Em outra modalidade adicional, a invenQao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenQao em que G2 e selecionado a partir de aril C1-C6 alquil opcionalmente substituido e heteroaril C1-C6 alquil opcionalmente substituido.
[0155] Em outra modalidade adicional, a invencao fomece um derivado de pirazolo-piridina de acordo com a invengao em que G3 e - (CH2) n-Rl em que R1 e n sao conforme descritos na descrigao detalhada.
[0156] Em outra modalidade adicional, a invengao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invengao em que G3 e - (CH2) p-R5; R5 e p sao conforme descritos na descrigao detalhada.
[0157] Numa outra forma de realizagao, a invengao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invengao em que G3 e - (CH2) n-Rl; R1 e -NR2R3; R2, R3 e n sao conforme descritos na descrigao detalhada.
[0158] Numa outra forma de realizagao, a invengao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invengao em que G3 e - (CH2) n-Rl; R1 e heterocicloalquil opcionalmente substituido; n e conforme descrito na descrigao detalhada.
[0159] Em outra modalidade adicional, a invengao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invengao em que G3 e - (CH2) n-Rl; R1 e heteroarilo opcionalmente substituido; n e conforme descrito na descrigao detalhada.
[0160] Em outra modalidade adicional, a invengao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invengao em que G3 e - (CH2) n-Rl; R1 e -OR4; R4 e n sao conforme descritos na descrigao detalhada.
[0161] Em outra modalidade adicional, a invengao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invengao em que G3 e - (CH2) n-Rl; R1 e -OR4; R4 e selecionado a partir de aril opcionalmente substituido e heteroaril opcionalmente substituido; n e conforme descrito na descrigao detalhada.
[0162] Em outra modalidade adicional, a invengao fomece um derivado de niraznln niridina de aenrdn enm a invenean em one G3 e - (CH2A n-Rl; R1 e -0R4; R4 e alquil C1-C6 opcionalmente substituido; n e conforme descrito na descripao detalhada.
[0163] Em outra modalidade adicional, a invenpao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenpao em que G3 e - (CH2) n-Rl; R1 e -OR4; R4 e selecionado a partir de aril C1-C6 alquil opcionalmente substituido e heteroaril C1-C6 alquil opcionalmente substituido; n e conforme descrito na descripao detalhada. Em outra modalidade adicional, a invenpao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenpao em que G3 e - (CH2) n-Rl; R1 e -NR2R3; R2 e alquil C1-C6 opcionalmente substituido.
[0164] Em outra modalidade adicional, a invenpao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenpao em que G3 e - (CH2) n-Rl; R1 e -NR2R3; R3 e aril C1-C6 alquil opcionalmente substituido; R2 e n sao conforme descritos na descripao detalhada.
[0165] Em outra modalidade adicional, a invenpao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenpao em que G3 e - (CH2) n-Rl; R1 e -CHR6R7; R6 e H; R7 e n sao conforme descritos na descripao detalhada.
[0166] Numa outra forma de realizapao, a invenpao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenpao em que G3 e - (CH2) n-Rl; R1 e -CHR6R7; R7 e arilo opcionalmente substituido; R6 e n sao conforme descritos na descripao detalhada.
[0167] Numa outra forma de realizapao, a invenpao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenpao em que G3 e - (CH2) n-Rl; R1 e -CHR6R7; CHR6R7 forma um anel opcionalmente substituido selecionado de heteroaril opcionalmente substituido, cicloalquil opcionalmente substituido e heterocicloalquil opcionalmente substituido; n e conforme descrito na descripao detalhada.
[0168] Numa outra forma de realizaQao, a invengao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invengao em que G3 e - (CH2) n-Rl; n e 1; R1 e conforme descrito na descriQao detalhada.
[0169] Em outra modalidade adicional, a invengao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invengao em que G3 e - (CH2) n-Rl; n e 3; R1 e conforme descrito na descriQao detalhada.
[0170] Em outra modalidade adicional, a invengao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenQao em que G3 e - (CH2) n-Rl; n e 1; R1 e -NR2R3; R2 e R3 sao conforme descritos na descriQao detalhada.
[0171] Em outra modalidade adicional, a invenQao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenQao em que G3 e - (CH2) n-Rl; n e 3; R1 e -NR2R3; R2 e R3 sao conforme descritos na descriQao detalhada.
[0172] Em outra modalidade adicional, a invenQao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenQao em que G3 e - (CH2) n-Rl; n e 1; R1 e -OR4; R4 e conforme descrito na descriQao detalhada.
[0173] Em outra modalidade adicional, a invenQao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenQao em que G3 e - (CH2) n-Rl; n e 3; R1 e -OR4; R4 e conforme descrito na descriQao detalhada.
[0174] Em uma outra modalidade, a invenQao fomece um derivado de pirazolo-piridina de acordo com a invenQao em que G3 e - (CH2) p-R5; p e 4; R5 e conforme descrito na descriQao detalhada.
[0175] Em outra modalidade adicional, a invenQao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenQao em que G3 e - (CH2) p-R5; p e 3; R5 e conforme descrito na descriQao detalhada.
[0176] Em outra modalidade adicional, a invencao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invencao em que G3 e - (CH2) p-R5; p e 3; R5 e alcoxi opcionalmente substituido.
[0177] Em outra modalidade adicional, a invencao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invencao em que G3 e - (CH2) p-R5; R5 e H; p e conforme descrito na descripao detalhada.
[0178] Em outra modalidade adicional, a invencao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invencao em que G4 e selecionado a partir de alquil C1-C6 opcionalmente substituido; alquenil Cl- C6 opcionalmente substituido e alquinil C1-C6 opcionalmente substituido.
[0179] Em outra modalidade adicional, a invencao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invencao em que G4 e selecionado a partir de aril alquil C1-C6 opcionalmente substituido e heteroaril alquil C1-C6 substituido.
[0180] Em outra modalidade adicional, a invencao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invencao, em que G4 e opcionalmente substituido C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil e heterocicloalquil C1-C6 alquil opcionalmente substituido.
[0181] Em outra modalidade adicional, a invenpao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenpao em que G4 e acil opcionalmente substituido.
[0182] Em outra modalidade adicional, a invenpao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenpao em que G4 e acilamino opcionalmente substituido.
[0183] Em outra modalidade adicional, a invenpao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenpao, em que G4 e acil alquil C1-C6 opcionalmente substituido. Em outra modalidade adicional, a invencao fomece nm derivado de nirazolo niridina de acordo com a invencao em que G4 e aminoalquil opcionalmente substituido. Em outra modalidade adicional, a invenQao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenpao, em que G4 e alcoxi C1-C6 alquil opcionalmente substituido. Em outra modalidade adicional, a invenpao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a invenpao em que G5 e H. Em outra modalidade, a invenpao fomece um uso de um derivado de pirazolo piridina de acordo com a Formula (I), em que Gl, G2, G3, G4 e G5 sao conforme definidos na descripao detalhada, bem como sais farmaceuticamente aceitaveis e seus derivados farmaceuticamente ativos para a preparapao de uma composipao farmaceutica para o tratamento ou profilaxia de uma doenpa ou condipao selecionada a partir de disturbios cardiovasculares, disturbios respiratorios, disturbios do metabolismo, disturbios da pele, disturbios osseos, disturbios neuroinflamatorios e/ouneurodegenerativos, doenpas renais, disturbios da reprodupao, doenpas que afetamo olho e/ouas lentes e/oucondipoes que afetam o ouvido interno, disturbios inflamatorios, doenpas hepaticas, dor, cancer, disturbios alergicos, traumatismos, choque septico, hemorragico e anafilatico, disturbios do sistema gastrointestinal, angiogenese, condipoes dependentes de angiogenese e outros doenpas e disturbios associados ao fosfato de dinucleotideo de nicotinamida adenina oxidase (NADPH Oxidase). Em outra modalidade, a invenpao fomece um derivado de pirazolo piridina de acordo com a Formula (I), em que Gl, G2, G3, G4 e G5 sao conforme definidos na descripao detalhada, bem como sais farmaceuticamente aceitaveis e seu derivado farmaceuticamente ativo para o tratamento ou profilaxia de uma doenpa ou condipao selecionada a partir de disturbios cardiovasculares, disturbios respiratorios, disturbios do metabolismo, disturbios da pele, disturbios osseos, disturbios neuroinflamatorios e/ouneurodegenerativos, doenpas renais, disturbios da reprodupao, doenpas que afetam o olho e / ou o cristalino e/ou condipoes que afetam o ouvido interno, disturbios inflamatorios, doenpas hepaticas, dor, cancer, disturbios alergicos, traumatismos, choque septico, hemorragico e anafilatico, disturbios do sistema gastrointestinal, angiogenese, condiQoes dependentes de angiogenese e outras doenpas e disturbios associados com Nicotinamida adenina dinucleotideo fosfato oxidase (NADPH Oxidase).
[0184] Os compostos da presente invenpao incluem, em particular, aqueles selecionados do seguinte grupo: 5-benzil-2- (2-clorofenil) -4- (morfolin-4-ilmetil) -lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 5-benzil-2- (2-clorofenil) -4- (3-metoxibenzil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4-butil-2-metil-5- (piridin-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- [4- (benziloxi) fenil] -4-butil-5- (4-clorobenzil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6 (2H, 5H) -diona; 2- [4- (benziloxi) fenil] -4-butil-5-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- [4- (benziloxi) fenil] -4-butil-5- (piridin-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4-butil- 2- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (furan-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6 (2H, 5H) -diona; 4-butil-2- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (piridin-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4-butil-2- (2-cloro-4- fluorofenil) -5- (2-metoxietil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - diona; 4-butil-2- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (2-piridin-2-iletil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona ; 4-butil-2- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (3,5-dimetoxibenzil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - {[benzil (metil) amino] metil} -2- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (3- metoxipropil) -IH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H , 5H) -diona; 2- [4- (benziloxi) fenil] -4-butil-5- (2-metoxietil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4-butil-2- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- [2- (morfolin-4- ilmetil) benzil] -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H ) -diona; 2- [4- (benziloxi) fenil] -4-butil-5- (2-piridin-2-iletil) - lH-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6 (2H, 5H) -diona; 5- (4-clorobenzil) -2- (3-clorofenil) -4- (3- metoxibenzil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (3- clorofenil) -4- (3-metoxibenzil) -5- (2-piridin-2-iletil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-cloro-4-fluorofenil) -4- (3-metoxibenzil) -5-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4- (3- metoxibenzil) -2-metil-5- (piridin-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (3,5-dimetoxibenzil) -4- (3-metoxibenzil) -lH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2-benzil- 5- (3,5-dimetoxibenzil) -4- (3-metoxibenzil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6 (2H, 5H) -diona; 2-benzil-5- (3-etoxipropil) -4- (3-metoxibenzil) -1H- pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; e 2- (3-clorofenil) -4- (metoximetil) -5- (piridin-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona.
[0185] Os compostos da presente invengao incluem ainda, em particular, aqueles selecionados do seguinte grupo: 2- (3-clorofenil) -4- (metoximetil) -5- [2- (morfolin-4-ilmetil) benzil] -IH- pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 2-benzil-5- (3-etoxipropil) -4 - {[(3-fluorobenzil) (metil) amino] metil} -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 2- (3-clorofenil) -5-metil-4- (pirrolidin-l-ilmetil) -IH- pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 5- (4-clorobenzil) -2- (3- clorofenil) -4 - {[(3-fluorobenzil) (metil) amino] metil} -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H , 5H) -diona;2- (3-clorofenil) -4- (metoximetil) -5- (2- piridin-2-iletil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 5- (4- clorobenzil) -4- (metoximetil) -2-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2-metil-4- (3-fenoxipropil) -5- (piridin-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2-benzil-5- (2-metoxietil) -4- (pirrolidin-l-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2-benzil-4 - {[(3-fluorobenzil) (metil) amino] metil} -5- (2-metoxietil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 2- (3-clorofenil) -4 - {[(3-fluorobenzil) (metil) amino] metil} -5- (2-piridin- 2-iletil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3 , 6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-cloro-4- fluorofenil) -5- (3,5-dimetoxibenzil) -4- (metoximetil) -lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona ; 2- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (2-piridin-2- iletil) -4- (pirrolidin-l-ilmetil) -IH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 ( 2H, 5H) - diona; 2- (3-clorofenil) -5- (2-piridin-2-iletil) -4- (pirrolidin-l-ilmetil) -1H- pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (furan-2-ilmetil) -4- (metoximetil) -lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona ; 2- (2-cloro-4-fluorofenil) -4- (metoximetil) -5- (piridin-2- ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona ; 2-benzil-5- (3,5- dimetoxibenzil) -4- (pirrolidin-l-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (3-clorofenil) -4 - {[(3-fluorobenzil) (metil) amino] metil} -5- (2-metoxietil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H , 5H) -diona; 2- [4- (benziloxi) fenil] -5- (piridin-3-ilmetil) -4- (pirrolidin-l-ilmetil) -IH- pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H ) -diona; 4- (metoximetil) -2-metil-5- (2-piridin-2-iletil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (3- clorofenil) -5- (2-metoxietil) -4- (pirrolidin-l-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (2-metoxietil) -4- (pirrolidin-l-ilmetil) -IH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2- cloro-4-fluorofenil) -5- (3-etoxipropil) -4- (pirrolidin-l-ilmetil) -IH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (3-clorofenil) -5- (3-etoxipropil) -4 - {[(3-fluorobenzil) (metil) amino] metil} -IH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H , 5H) -diona; 2-benzil-5- (3-etoxipropil) -4- (pirrolidin-l-ilmetil) -IH- pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- [4- (benziloxi) fenil] -5- (4- clorobenzil) -4- (pirrolidin-l-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 2- [4- (benziloxi) fenil] -4 - {[(3-fluorobenzil) (metil) amino] metil} -5- (piridin-3-il metil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina -3,6 (2H, 5H) - diona; 2- [4- (benziloxi) fenil] -5- (4-clorobenzil) -4 - {[(3-fluorobenzil) (metil) amino] metil} -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona; 2- [4- (benziloxi) fenil] -5-metil-4- (pirrolidin-l-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 5- (4-clorobenzil) -2-metil-4- (pirrolidin-1- ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; N- [3 - ({2- [4- (benziloxi) fenil] -3,6-dioxo-4- (pirrolidin-1-ilmetil) -1,2,3,6-tetrahidro-5H- pirazol [4, 3-c] piridin-5-il} metil) fenil] acetamida; N- {3 - [(2- [4- (benziloxi) fenil] -4 - {[(3-fluorobenzil) (metil) amino] metil} -3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetra-hidro -5H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-il) metil] fenil} acetamida; 2- (3-clorofenil) -5- (3-etoxipropil) -4- (pirrolidin-1-ilmetil) -lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2-metil-4- (fenoximetil) -5- (piridin-2- ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(4- fluorofenoxi) metil] -2-metil-5- (piridin-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - [(4-fluorofenoxi) metil] - 5- (2-metoxietil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2- clorofenil) -4 - [(4-fluorofenoxi) metil] -5-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2,5-diclorofenil) -4 - [(4-fluorofenoxi) metil] -5-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2,5-diclorofenil) -4 - [(4-fluorofenoxi) metil] -5- (2-metoxietil) -1H- pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 5- (4-clorobenzil) -4 - [(4- fluorofenoxi) metil] -2-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - diona; 4 - [(benziloxi) metil] -2-metil-5- (piridin-2-ilmetil) -lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 5- (2-metoxibenzil) -2-metil-4- (3- fenoxipropil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(4- fluorofenoxi) metil] -2-metil-5 - [(6-morfolin-4-ilpiridin-2-il) metil] -1H- pirazol [4,3-c] piridina-3,6 ( 2H, 5H) -diona; 4 - [(4-fluorofenoxi) metil] -2- metil-5- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-il) etil] -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 ( 2H, 5H) -diona; 4 - [(4-fluorofenoxi) metil] -2-metil-5- (2-piridin-2-iletil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 5- (3-metoxibenzil) -2- metil-4- (3-fenoxipropil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2-metil-4- (3-fenoxipropil) -5- (2-piridin-2-iletil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(4-clorofenoxi) metil] -5- (3-metoxibenzil) -2-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(benziloxi) metil] -5- (3-etoxipropil) -2-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(benziloxi) metil] -5- (3-metoxibenzil) -2-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(4-clorofenoxi) metil] -5- (3- etoxipropil) -2-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(4-clorofenoxi) metil] -2-metil-5- (piridin-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(benziloxi) metil] -2-metil-5- (2-piridin-2- iletil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; N- [3 - ({4 - [(benziloxi) metil] -2-metil-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridin-5- il} metil) fenil] acetamida; N- [3 - ({4 - [(4-clorofenoxi) metil] -2- metil-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetra-hidro-5H-pirazol [4,3-c] piridin- 5-il} metil) fenil] acetamida; 4 - [(4-fluorofenoxi) metil] -2-metil-5- (piridin-3-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3- c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - [(4-fluorofenoxi) metil] -5- (piridin-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 2- (2-clorofenil) -4 - [(4-fluorofenoxi) metil] -5- (piridin-3-ilmetil) -1H- pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 4 - [(benziloxi) metil] -2- metil-5- (piridin-3-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - diona; 2- (2-clorofenil) -4 - [(4-fluorofenoxi) metil] -5 - [(5-metil-1,2,4- oxadiazol-3-il) metil] -IH-pirazol [4,3- c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(benziloxi) metil] -2- (2-clorofenil) -5-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6 (2H, 5H) -diona; 4- (4-benzilmorfolin-2-il) -2- (2-clorofenil) -5-metil- IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -5- (3- etoxipropil) -4 - [(4-fluorofenoxi) metil] -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - [(4-fluorofenoxi) metil] -5- (2-piridin- 2-iletil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H ) -diona; 4 - [(4- clorofenoxi) metil] -2- (2-clorofenil) -5- (piridin-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 2- (2-clorofenil) -4 - [(4-fluorofenoxi) metil] -5 - [(2-metil-1,3-tiazol-4-il) metil] -IH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(benziloxi) metil] -2- (2-clorofenil) -5- (2-piridin-2- iletil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 4 - [(benziloxi) metil] -2- (2-clorofenil) -5- (3-etoxipropil) -lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; N- [3 - ({2- (2-clorofenil) -4 - [(4-fluorofenoxi) metil] -3,6- dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazol [4,3- c] piridin-5-il} metil) fenil] acetamida 4 - [(4-clorofenoxi) metil] -2- (2-clorofenil) -5-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - {[metil (fenil) amino] metil} -5- (2-piridin-2-iletil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H , 5H) -diona 2- (2-clorofenil) -5- (3-etoxipropil) -4 - {[metil (fenil) amino] metil} -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 2- (2-clorofenil) - 4 - {[metil (fenil) amino] metil} -5- (piridin-4-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H ) -diona; 4 - [(4-clorofenoxi) metil] -2- (2-clorofenil) - 5- (piridin-3-ilmetil) -IH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 4 - [(benziloxi) metil] -2- (2-clorofenil) -5 - [(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il) metil] -IH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(benziloxi) metil] -2- (2-clorofenil) -5- (piridin-4-ilmetil) -lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(benziloxi) metil] -2- (2-clorofenil) -5- (l,3-tiazol-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H ) -diona; terc-butil 4 - ({4 - [(benziloxi) metil] -2- (2-clorofenil) -3,6-dioxo-l,2,3,6- tetrahidro-5H-pirazol [4,3-c] piridin-5-il} metil) piperidina-1-carboxilato; 4 - [(benziloxi) metil] -2- (2-clorofenil) -5- (piperidin-4-ilmetil) -lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(benziloxi) metil] -2- (2-clorofenil) -5- [3- (dietilamino) propil] -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - diona ; 4 - [(benziloxi) metil] -2- (2-clorofenil) -5- (piridin-2-ilmetil) -1H- pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(benziloxi) metil] -2- (2- clorofenil) -5- (2-metoxietil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - diona; 4 - [(4-clorofenoxi) metil] -2- (2-clorofenil) -5- (piridin-4-ilmetil) - IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 4 - [(benziloxi) metil] -2- (2-clorofenil) -5 - [(l-metilpiperidin-4-il) metil] -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(3-clorofenoxi) metil] -2- (2-clorofenil) - 5-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) - 5-metil-4 - [(2,2,2-trifluoro-l-feniletoxi) metil] -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H ) -diona; 2- (2-clorofenil) -5-metil-4- (3-fenoxipropil) - IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(benziloxi) metil] -2- (2-clorofenil) -5- (piridin-3-ilmetil) -lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(benziloxi) metil] -2- (2-clorofenil) -5 - [(5-metil-1,2,4- oxadiazol-3-il) metil] -IH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(benziloxi) metil] -2- (2-clorofenil) -5 - [(2-metil-1,3-tiazol-4-il) metil] -1H- pirazol [4,3-c] piridina- 3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(benziloxi) metil] -2- (2- clorofenil) -5- (pirazin-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - {[(3-fluorobenzil) (metil) amino] metil} -5- metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 2- (2-clorofenil) -5- metil-4 - [(4-fenilpiperidin-l-il) metil] -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- {4 - [(benziloxi) metil] -2- (2-clorofenil) -3,6-dioxo-l,2,3,6- tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridin-5- il} -N, N-dimetilacetamida; 2- (2- clorofenil) -4 - [(3-metoxifenoxi) metil] -5-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - [(4-fluorofenoxi) metil] - 5- (piridin-4-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 2- (2-clorofenil) -4 - {[(3-metoxibenzil) oxi] metil} -5-metil-lH-pirazolo [4,3- c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -5-metil-4- {3- [metil (fenil) amino] propil} -1H- pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2- clorofenil) -4 - {[(4-metoxibenzil) oxi] metil} -5-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - {[(2-clorobenzil) oxi] metil} -2- (2- clorofenil) -5-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2- clorofenil) -4- [3- (2,3-di-hidro-lH-indol-1-il) propil] -5-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(benziloxi) metil] -2- (2-clorofenil) -5 - [(1-metil-lH-pirazol-3-il) metil] -IH-pirazol [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -5-metil-4 - [(naftalen-l-iloxi) metil] -1H- pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - {[(4-clorobenzil) oxi] metil} -2- (2-clorofenil) -5-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - diona; 2- (2-clorofenil) -4 - {[2- (4-clorofenil) etoxi] metil} -5-metil-lH- pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona 4 - {[benzil (metil) amino] metil} -2- (2-clorofenil) -5-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - diona; 4 - [(benziloxi) metil] -2- (2-clorofenil) -5 - [(4-metilmorfolin-2-il) metil] -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(benziloxi) metil] -2- (2-clorofenil) -5- (piperidin-3-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - {[3- (dimetilamino) fenoxi] metil} -5-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -5-metil-4 - {[metil (piridin-2-ilmetil) amino] metil} -IH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 4 - {[(2-clorobenzil) oxi] metil} -2- (2-clorofenil) -5- (piridin-4- ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - {[(2- clorobenzil) oxi] metil} -2- (2-clorofenil) -5- (piridin-3-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - {[(2-clorobenzil) oxi] metil} -2- (2- clorofenil) -5- (2-metoxietil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione 2- (2-clorofenil) -5- (2-metoxietil) -4 - [(3-metoxifenoxi) metil] -IH- pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - {[(3- fhiorobenzil) (metil) amino] metil} -5- (2-metoxietil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H , 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - [(3-metoxifenoxi) metil] -5- (piridin-4-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 4 - {[(3-clorobenzil) oxi] metil} -2- (2-clorofenil) -5-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - ({[3- (dimetilamino) benzil] oxi} metil) -5-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 2- (2-clorofenil) -4 - [(difenilmetoxi) metil] -5-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - [(3-metoxifenoxi) metil] -5- (piridin-3-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 2- (2-clorofenil) -4 - {[(3-metoxibenzil) (metil) amino] metil} -5- metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 2- (2-clorofenil) -4 - {[(3-fluorobenzil) (metil) amino] metil} -5 - [(1-metil-lH-pirazol-3-il) metil] -IH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - {[(2-clorobenzil) (metil) amino] metil} -2- (2-clorofenil) -5- (2-metoxietil) -IH-pirazolo [4,3- c] piridina-3,6 (2H , 5H) -diona; 4 - {[(2-clorobenzil) oxi] metil} -2- (2- clorofenil) -5 - [(1-metil-lH-pirazol-3-il) metil] -IH-pirazol [4,3-c ] piridina- 3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -5-metil-4 - {[metil (piridin-3-ilmetil) amino] metil} -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 4 - {[(2- clorobenzil) (metil) amino] metil} -2- (2-clorofenil) -5 - [(1-metil-1H- pirazol-3-il) metil] -IH-pirazol [4, 3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2- clorofenil) -4 - {[(3-metoxibenzil) (metil) amino] metil} -5 - [(1-metil-1H- pirazol-3-il) metil] -IH-pirazol [4, 3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2- clorofenil) -4 - {[(3-metoxibenzil) oxi] metil} -5 - [(l-metil-lH-pirazol-3-il) metil] -IH-pirazol [4,3-c ] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - [(3-metoxifenoxi) metil] -5 - [(1-metil-lH-pirazol-3-il) metil] -IH-pirazol [4,3-c] piridina- 3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - [(3-metoxifenoxi) metil] -5- (pirazin-2-ilmetil) -IH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - dione; 2- (2-clorofenil) -5- (2-metoxietil) -4 - {[(3-metoxifenil) (metil) amino] metil} -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H , 5H) -diona; 2- (2- clorofenil) -4 - {[(3-metoxifenil) (metil) amino] metil} -5 - [(1-metil-lH- pirazol-3-il) metil] -IH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - {[(2- clorobenzil) (metil) amino] metil} -2- (2-clorofenil) -5- (piridin-3-ilmetil) - IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - {[(3- metoxibenzil) oxi] metil} -5- (pirazin-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - {[(3-metoxibenzil) oxi] metil} -5- (piridin-3-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - diona; 2- (2-clorofenil) -4 - {[(3-metoxibenzil) oxi] metil} -5- (2-metoxietil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - {[(3- fluorobenzil) (metil) amino] metil} -5- (piridin-3-ilmetil) -lH-pirazolo [4,3- c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - {[(2-clorobenzil) (metil) amino] metil} - 2- (2-clorofenil) -5- (pirazin-2-ilmetil) - lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - {[(3-metoxibenzil) (metil) amino] metil} - 5- (piridin-3-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - [(3-metoxifenoxi) metil] -5 - [(4-metilmorfolin-2-il) metil] -lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 ( 2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - {[4- (3-metoxifenil) piperazin-1-il] metil} -5-metil-IH-pirazol [4,3-c] piridina- 3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - {[(3-metoxifenil) (metil) amino] metil} -5- (piridin-3-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) - diona; 2- (2-clorofenil) -4 - {[4- (2-clorofenil) piperazin-1-il] metil} -5- metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - {[4- (3-clorofenil) piperazin-1-il] metil} -5-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - {[(2-clorobenzil) oxi] metil} -2- (2- metoxifenil) -5- (piridin-3-ilmetil) -lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - {[(2-clorobenzil) oxi] metil} -2- (2-clorofenil) -5- (pirazin- 2-ilmetil) -lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - {[metil (piridin-2-ilmetil) amino] metil} -5- (piridin-3-ilmetil) -IH- pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -5 - [(1-metil- lH-pirazol-3-il) metil] -4 - {[metil (piridin-2-ilmetil) amino] metil} -1H- pirazol [4, 3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - {[(3-metoxibenzil) oxi] metil} -2- (2-metoxifenil) -5- (pirazin-2-ilmetil) - IH-pirazol [4,3-c] piridina- 3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - {[(3-metoxibenzil) oxi] metil} -2- (2-metoxifenil) - 5 - [(1-metil-lH-pirazol-3-il) metil] -IH-pirazol [4,3-c ] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - {[(3-metoxibenzil) (metil) amino] metil} - 5- (pirazin-2-ilmetil) -IH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(benziloxi) metil] -2- (2-metoxifenil) -5 - [(1-metil-lH-pirazol-3-il) metil] - IH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(3-metoxifenoxi) metil] -2- (2-metoxifenil) -5 - [(1-metil-lH-pirazol-3-il) metil] -IH-pirazol [4,3-c] piridina- 3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -5 - [(1-metil-lH-pirazol-3-il) metil] -4 - {[metil (piridin-3- ilmetil) amino] metil} -IH-pirazol [4, 3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -4 - {[metil (piridin-2-ilmetil) amino] metil} -5- (pirazin-2- ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-metoxifenil) -4 - {[4- (3-metoxifenil) piperazin-1-il] metil} -5-metil-IH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-metoxifenil) -5-metil-4 - [(4-piridin-2- ilpiperazin-l-il) metil] -IH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H ) -diona; 2- (2-clorofenil) -5-metil-4 - [(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il) metil] -IH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H ) -diona; 4 - {[(2-clorobenzil) oxi] metil} -2- (2- metoxifenil) -5- (pirazin-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 4 - [(benziloxi) metil] -2- (2-metoxifenil) -5- (pirazin-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; 2- (2-clorofenil) -5 - [(1- metil-lH-pirazol-3-il) metil] -4 - [(piridin-3-ilmetoxi) metil] -IH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona; e 2- (2-clorofenil) -5- (pirazin-2-ilmetil) -4 - [(piridin-3-ilmetoxi) metil] -IH-pirazol [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H ) - diona.
[0186] Em outra modalidade, a invencao fomece um intermediario de Formula (VIII):
Figure img0002
em que G2, G3, G4 e G5 sao conforme definidos na descripao detalhada; R8 e um C1-C6 alquil, como metil, etil, propil, isopropil ou butil.
[0187] Em outra modalidade, a invencao fomece um intermediario de Formula (VIII), em que o intermediario e selecionado a partir do grupo que consiste em: metil [(4E) -4- [1- (benzilamino) -2- (4-metoxifenil) etilideno] -1- (2-cloro fenil) -5-oxo-4,5-dihidro-lH-pirazol-3- il] acetato; e metil [(4Z) -l-metil-5-oxo-4- {1 - [(piridin-2-ilmetil) amino] pentilideno} -4,5-di-hidro- lH-pirazol-3-il] acetato.
[0188] Em outra modalidade, a invengao fomece um intermediario de Formula (X):
Figure img0003
em que G2, G3 e G5 sao conforme definidos na descrigao detalhada; R8 e um C1-C6 alquil, como metil, etil, propil, isopropil ou butil.
[0189] Em outra modalidade, a invengao fomece um intermediario de Formula (X), em que o intermediario e {1- (2-clorofenil) -5-hidroxi-4 - [(4- metoxifenil) acetil] -lH-pirazol-3- il} acetato.
[0190] Em outra modalidade, a invengao fomece um intermediario de Formula (XII):
Figure img0004
em que G2 e G5 sao conforme definidos na descrigao detalhada. R8 e um C1-C6 alquil, como metil, etil, propil, isopropil ou butil.
[0191] Em uma outra modalidade, a invengao fomece um intermediario de Formula (XII), em que o intermediario e [4- (cloroacetil) -1- (2-clorofenil) -5-hidroxi-1 H-pirazol-3-il] acetato.
[0192] Em outra modalidade, a invengao fomece um intermediario de Formula (XIID:
Figure img0005
em que G2, G4 e G5 sao conforme definidos na descrigao detalhada e R8 e um alquil C1-C6, como metil, etil, propil, isopropil ou butil.
[0193] Em uma outra modalidade, a invengao fomece um intermediario de Formula (XIII), em que o intermediario e metil [(4Z) -4- [1- (benzilamino) -2-cloroetilideno] -1- (2-cloro fenil) -5 -oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-3-il] acetato.
[0194] Em outra modalidade, a invengao fomece um processo para a preparagao de um intermediario de acordo com a Formula (VII) com uma amina de Formula (II):
Figure img0006
em que G2, G3, G4, G5 conforme definido na descrigao detalhada. R8 e R9 sao C1-C6 alquil, tais como metil, etil, propil, isopropil ou butil.
[0195] Em outra modalidade, a invengao fomece um processo para a preparagao de um intermediario de acordo com a Formula (X), compreendendo a etapa de reagao de um composto de Formula (IV) com um cloreto de acil de Formula (IX):
Figure img0007
em que G2, G3, G5 conforme definido na descripao detalhada. R8 e um Cl- C6 alquil, como metil, etil, propil, isopropil ou butil.
[0196] Em outra modalidade, a invengao fomece um processo para a preparagao de um intermediario de acordo com a Formula (XII), compreendendo a etapa de reagao de um composto de Formula (IV) com um ortoester de trialquil de Formula (IX):
Figure img0008
em que G2 e G5, conforme definido na descrigao detalhada. R8 e R9 sao um alquil C1-C6, como metil, etil, propil, isopropil ou butil.
[0197] Em outra modalidade, a invengao fomece um processo para a preparagao de um intermediario de acordo com a Formula (XIII), compreendendo a etapa de reagao de um composto de Formula (XII) com uma amina de Formula (II):
Figure img0009
em que G2, G4 e G5, conforme definido na descrigao detalhada. R8 e um z~'i r'c.
[0198] Em outra modalidade, a invenpao fomece um processo para a preparapao de um composto de acordo com a Formula (I), compreendendo a etapa de ciclizapao de um composto de Formula (VIII) na presenpa de uma base:
Figure img0010
em que Gl e H; G2, G3, G4 e G5 conforme definido na descripao detalhada; R8 e um C1-C6 alquil, como metil, etil, propil, isopropil ou butil.
[0199] Em outra modalidade, a invenpao fomece um metodo para tratar um paciente que sofre de uma doenpa ou condipao selecionada de disturbios cardiovasculares, disturbios respiratorios, disturbios do metabolismo, disturbios da pele, disturbios osseos, disturbios neuroinflamatorios e/ou neurodegenerativos, doenpas renais, disturbios da reprodupao, doenpas afetando o olho e / ou o cristalino e/ou condipoes que afetam o ouvido interno, disturbios inflamatorios, doenpas hepaticas, dor, cancer, disturbios alergicos, traumatismos, choque septico, hemorragico e anafilatico, disturbios do sistema gastrointestinal, angiogenese, condipoes dependentes de angiogenese e outras doenpas e disturbios associados com Nicotinamida adenina dinucleotideo fosfato oxidase (NADPH Oxidase).
[0200] O metodo compreende a administrapao de um composto de acordo com a Formula (I) em um paciente com necessidade do mesmo. Em outra modalidade, a invenpao fomece um metodo para inibir a angiogenese em um paciente em necessidade do mesmo, em que o metodo compreende a administrapao de uma dose de inibipao da angiogenese de um composto de Formula (I) em um paciente em necessidade.
[0201] Em outra modalidade, a invenpao fomece um metodo para inibir a neovascularizapao tumoral por meio da inibipao da angiogenese tumoral de acordo com os presentes metodos. Da mesma forma, a invenpao fomece um metodo para inibir o crescimento do tumor, praticando os metodos de inibipao da angiogenese.
[0202] Em uma modalidade particular, os compostos e metodos da invenpao sao contemplados para uso no tratamento de um tecido tumoral de um paciente com um tumor, tumor solido, uma metastase, um cancer, um melanoma, um cancer de pele, um cancer de mama, um hemangioma ou angiofibroma e cancer semelhantes, e a angiogenese a ser inibida e a angiogenese do tecido tumoral onde ha neovascularizapao de um tecido tumoral. Os tecidos tumorais solidos tipicos trataveis pelos presentes compostos e metodos incluem, mas nao estao limitados a, tumores da pele, melanoma, pulmao, pancreas, mama, colon, laringe, ovario, prostata, colorretal, cabepa, pescopo, testicular, linfoide, medula, osso, sarcoma, renal, glandula sudorlpara e tecidos semelhantes. Outros exemplos de canceres tratados sao glioblastomas.
[0203] Em outra modalidade particular, os compostos e metodos da invenpao sao contemplados para uso no tratamento de um tecido inflamado e a angiogenese a ser inibida e a angiogenese do tecido inflamado onde ha neovascularizapao do tecido inflamado. Neste caso, o composto e metodo de acordo com a invenpao contemplam a inibipao da angiogenese em tecidos artriticos, como em um paciente com reumatismo articular cronico, em tecidos inflamados imunes ou nao imunes, em tecido psoriatico e semelhantes.
[0204] Em modalidades, a invenpao contempla a inibipao da angiogenese em um tecido. A extensao da angiogenese em um tecido e, portanto, a extensao da inibipao alcanpada pelos presentes metodos, pode ser avaliada nnr uma varindadn de mntndns rnmn san anni descritns F.m nntra modalidade, a invengao fomece uma composigao farmaceutica contendo pelo menos um derivado de pirazolo piridina de acordo com a Formula (I) e um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitavel do mesmo.
[0205] Os compostos da invengao foram nomeados de acordo com os padroes IUPAC usados no programa ACD / Nome (versao do produto 10.01).
[0206] Os compostos de acordo com a presente invengao compreendem um composto de acordo com a Formula (I), seus tautomeros, seus isomeros geometricos, suas formas opticamente ativas como enantiomeros, diastereomeros e suas formas racemato, bem como seus sais farmaceuticamente aceitaveis.
[0207] Os derivados exemplificados nesta invengao podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponiveis usando os seguintes metodos e procedimentos gerais. Sera apreciado que onde condigoes experimentais tipicas ou preferidas (isto e, temperatures de reagao, tempo, moles de reagentes, solventes, etc.) sao dadas, outras condigoes experimentais tambem podem ser usadas a menos que indicado de outra forma. As condigoes de reagao ideais podem variar com os reagentes ou solventes especificos usados, mas tais condigoes podem ser determinadas pelo especialista na tecnica, usando procedimentos de otimizagao de rotina.
[0208] As referencias citadas neste documento sao incorporadas neste documento por referenda em sua totalidade. A presente invengao nao deve ser limitada em escopo pelas modalidades especificas descritas neste documento, que se destinam como ilustragoes unicas de aspectos individuals da invengao, e metodos e componentes funcionalmente equivalentes estao dentro do escopo da invengao. Na verdade, varias modificagoes da invengao, alem daquelas mostradas e descritas neste documento, se tomarao aparentes para os versados na tecnica a partir da descrigao anterior e dos desenhos anexos. Tais modificagoes destinam-se a cair dentro do escopo das reivindicagoes anexas.
[0209] Tendo sido descrita a invengao, os seguintes exemplos sao apresentados a titulo de ilustragao e nao de limitagao.
Sintese de compostos da invengao
[0210] Os novos derivados de acordo com a Formula (I) podem ser preparados a partir de materials de partida prontamente disponiveis usando os seguintes metodos e procedimentos gerais. Sera apreciado que onde condigoes experimentais tipicas ou preferidas (isto e, temperatures de reagao, tempo, moles de reagentes, solventes, etc.) sao dadas, outras condigoes experimentais tambem podem ser usadas a menos que indicado de outra forma. As condigoes de reagao ideais podem variar com os reagentes ou solventes especificos usados, mas tais condigoes podem ser determinadas pelo especialista na tecnica, usando procedimentos de otimizagao de rotina. A abordagem sintetica geral pare a obtengao de compostos de Formula (I) e descrita no Esquema 1 abaixo: Esquema 1
Figure img0011
[0211] Derivados de pirazolo piridina de acordo com a Formula (I), em que os substituintes GI, G2, G3, G4 e G5 sao como definidos acima, podem ser preparados em quatro a cinco etapas quimicas, a partir de derivados de hidrazina substituidos feitos sob encomenda ou comercialmente disponiveis de acordo com a Formula ( VI), derivados de dicarboxilato de acetona de acordo com a Formula (V), derivados de amina primaria de acordo com a Formula (II) e derivados ortoester de trialquila de acordo com a Formula (III), seguindo o protocolo sintetico delineado no Esquema 1 acima. Em um metodo mais especifico, um derivado de hidrazina de acordo com a Formula (VI) em que G2 e definido como acima e feito reagir com um derivado de dicarboxilato de acetona de acordo com a Formula (V) em que G5 e R8 sao definidos como acima, em conduces neutras e sob refluxo em um solvente adequado como benzeno, tolueno ou outros solventes nao reativos ao longo do tempo dependendo da reatividade intrinseca dos compostos de acordo com a Formula (VI) para dar os derivados 4-substituidos correspondentes de 2-hidroxilpirazol de acordo com a Formula (IV). Os compostos intermediaries de acordo com a Formula (IV) sao ainda feitos reagir com derivados de trialquil ortoester de acordo com a Formula (III) em que G3 e R9 sao definidos como acima, para permitir a forma?ao de um intermediario de Formula (VII) na presen^a de acido acetico e sob condigoes de refluxo. Os compostos intermediarios de Formula (VII) sao ainda tratados com derivados de amina primaria de acordo com a Formula (II) em que G4 e como definido acima, em solventes tais como tolueno ou benzeno sob condigoes de refluxo, para obter os compostos intermediarios de Formula (VIII). Os derivados de pirazolo de acordo com a Formula (la), isto e, de Formula (I) em que G1 e H, sao isolados apos cicliza^ao de compostos intermediarios de Formula (VIII), de preferencia em solventes proticos na presenpa de uma base, como metanolato de sodio, isopropanolato de sodio ou semelhantes, usando condigoes de refluxo padrao bem conhecidas do especialista na tecnica como mostrado no Esquema 1.
[0212] Num passo subsequente, os derivados de pirazolo piridina de Formula (la) foram tratados com um agente alquilante, tai como cloretos, brometos, iodetos ou mesilatos de alquilo, em que G1 e definido como acima, na presen^a de uma base adequada, e. Trietilamina, hidreto de sodio ou carbonato de potassio como uma base num solvente adequado, e. N, N- dimetilformamida ou tetra-hidrofurano, por metodo termico tradicional ou usando tecnologia de microondas. Alternativamente, os derivados de pirazolo-piridina de Formula (la) foram tratados com anidridos, cloretos de acila ou acidos carboxilicos na presenga de reagentes de acoplamento, em que G1 e definido como acima, na prcscnga de uma base adequada, e. Trietilamina, acetato de sodio num solvente adequado, e. N, N- dimetilformamida ou tetrahidrofurano, diclorometano por metodo termico tradicional ou usando tecnologia de microondas. Seguindo este processo, os derivados de pirazolo piridina de acordo com a Formula (lb) sao isolados, usando condigoes padrao bem conhecidas pelos versados na tecnica como mostrado no Esquema 1.
Figure img0012
[0213] Derivados de pirazolo piridina de acordo com a Formula (I), em que os substituintes Gl, G2, G3, G4 e G5 sao conforme definidos acima, podem ser preparados em quatro a cinco etapas quimicas, a partir de derivados de hidrazina substituidos feitos sob encomenda ou comercialmente disponiveis de acordo com a Formula ( VI), derivados de dicarboxilato de acetona de acordo com a Formula (V), derivados de amina primaria de acordo com a Formula (II) e derivados de cloreto de acila de acordo com a Formula (IX), seguindo o protocolo sintetico delineado no Esquema 2 acima. Em um metodo mais especifico, um derivado de hidrazina de acordo com a Formula (VI) em que G2 e definido como acima e feito reagir com um derivado de dicarboxilato de acetona de acordo com a Formula (V) em que G5 e R8 sao definidos como acima, em condigoes neutras e sob refluxo em solventes adequados como benzeno, tolueno ou outros solventes nao reativos ao longo do tempo dependendo da reatividade intrinseca dos compostos de acordo com a Formula (VI) para dar os derivados 4-substituidos correspondentes de 2-hidroxilpirazol de acordo com a Formula (IV). Os compostos intermediarios de acordo com a Formula (IV) sao ainda feitos reaeir com derivados de cloreto de acila de acordo com a Formula (IX) em que G3 e definido como acima, para permitir a formagao de um intermediario de Formula (X) na presen^a de hidroxido de calcio e sob conduces de refluxo. Os compostos intermediarios de Formula (X) sao ainda tratados com derivados de amina primaria de acordo com a Formula (II) em que G4 e definido como acima, em solventes tais como tolueno ou benzeno sob conduces de refluxo, para obter os compostos intermediarios de Formula (VIII). Os derivados de pirazolo de acordo com a Formula (la), isto e, de Formula (I) em que GI e H, sao isolados apos cicliza<?ao de compostos intermediarios de Formula (VIII), de preferencia em solventes proticos na presenpa de base, como metanolato de sodio, isopropanolato de sodio ou semelhantes, usando condi^oes de refluxo padrao bem conhecidas do especialista na tecnica, como mostrado no Esquema 2.
[0214] Num passo subsequente, os derivados de pirazolo piridina de Formula (la) foram tratados com um agente alquilante, tai como cloretos, brometos, iodetos ou mesilatos de alquilo, em que GI e definido como acima, na presen^a de uma base adequada, e. Trietilamina, hidreto de sodio ou carbonato de potassio como uma base num solvente adequado, e. N, N- dimetilformamida ou tetra-hidrofiirano, por metodo termico tradicional ou usando tecnologia de microondas. Altemativamente, os derivados de pirazolo piridina de Formula (la) foram tratados com anidridos, cloretos de acila ou acidos carboxilicos na presenpa de reagentes de acoplamento, em que GI e definido como acima, na presen^a de uma base adequada, e. Trietilamina, acetato de sodio num solvente adequado, e. N, N- dimetilformamida ou tetrahidrofurano, diclorometano por metodo termico tradicional ou usando tecnologia de microondas. Seguindo este processo, os derivados de pirazolo piridina de acordo com a Formula (lb) sao isolados, usando conduces padrao bem conhecidas pelos versados na tecnica como mostrado no Esquema 2. Estas rea?oes podem ser realizadas em solventes como metanol, etanol, isopropanol ou outros solventes nao reativos a temperatura ambiente ao longo do tempo, dependendo da reatividade intrinseca dos compostos de acordo com a Formula (VIII), mas geralmente requer aquecimento termico traditional ou metodos de micro-ondas, usando bem as condipoes padrao conhecido do especialista na tecnica, como mostrado nos Esquemas 1 ou 2, acima.
Figure img0013
[0215] Derivados de pirazolo piridina de acordo com a Formula (I), em que os substituintes Gl, G2, G3, G4 e G5 sao como definidos acima, podem ser preparados em cinco a seis etapas quimicas, a partir de derivados de hidrazina substituidos feitos sob encomenda ou comercialmente disponiveis de acordo com a Formula ( VI), derivados de dicarboxilato de acetona de acordo com a Formula (V), derivados de amina primaria de acordo com a Formula (II), derivado de trialquil ortoester de acordo com a Formula (XI) e derivados de amina secundaria de acordo com a Formula (XV), seguindo o protocolo sintetico destacado como delineado no Esquema 3 acima. Em um metodo mais especlfico, um derivado de hidrazina de acordo com a Formula (VI) em que G2 e definido como acima e feito reagir com um derivado de dicarboxilato de acetona de acordo com a Formula (V) em que G5 e R8 sao definidos como acima, em condigoes neutras e sob refluxo em solventes adequados como benzeno, tolueno ou outros solventes nao reativos ao longo do tempo dependendo da reatividade intrinseca dos compostos de acordo com a Formula (VI) para dar os derivados 4-substituidos correspondentes de 2-hidroxilpirazol de acordo com a Formula (IV). Os compostos intermediarios de acordo com a Formula (IV) sao ainda reagidos com derivado de trialquil ortoester de acordo com a Formula (XI) em que R9 e definido como acima, para permitir a formagao de um intermediario de Formula (XII) na presenga de acido acetico e sob condigoes de refluxo . Os compostos intermediarios de Formula (XII) sao ainda tratados com derivados de amina primaria de acordo com a Formula (II) em que G4 e definido como acima, em solventes tais como tolueno ou benzeno a temperatura ambiente, para obter os compostos intermediarios de Formula (XIII). Os compostos intermediarios de Formula (XIII) sao ainda tratados com derivados de amina secundaria (R2 e R3 sao como definidos acima) de acordo com a Formula (XV) em que G3 e definido como acima, em solventes como tolueno ou benzeno a temperatura ambiente, para obter o compostos intermediarios de Formula (XIV). Os derivados de pirazolo de acordo com a Formula (la), isto e, de Formula (I) em que G1 e H, sao isolados apos a ciclizagao de compostos intermediarios de Formula (XIV), de preferencia em solventes proticos na presenga de base, como metanolato de sodio, isopropanolato de sodio ou semelhantes, usando condigoes de refluxo padrao bem conhecidas do especialista na tecnica, como mostrado no Esquema 1.
[0216] Esta reagao pode ser realizada em solventes como metanol, etanol, isopropanol ou outros solventes nao reativos a temperatura ambiente ao longo do tempo, dependendo da reatividade intrinseca dos compostos de acordo com a Formula (XIV), mas geralmente requer a necessidade de aquecimento termico tradicional ou metodos de micro-ondas, usando condigoes padrao bem conhecidas do especialista na tecnica como mostrado no Esquema 3, acima. Num passo subsequente, os derivados de pirazolo piridina de Formula (la) foram tratados com um agente alquilante, tai como cloretos, brometos, iodetos ou mesilatos de alquilo, em que G1 e definido como acima, na presenga de uma base adequada, e. Trietilamina, hidreto de sodio ou carbonate de potassio como uma base num solvente adequado, e. N, N-dimetilformamida ou tetra-hidrofurano, por metodo termico tradicional ou usando tecnologia de microondas. Alternativamente, os derivados de pirazolo piridina de Formula (la) foram tratados com anidridos, cloretos de acila ou acidos carboxilicos na presenga de reagentes de acoplamento, em que G1 e definido como acima, na presenga de uma base adequada, e. Trietilamina, acetato de sodio num solvente adequado, e. N, N- dimetilformamida ou tetrahidrofurano, diclorometano por metodo termico tradicional ou usando tecnologia de microondas. Seguindo este processo, os derivados de pirazolo piridina de acordo com a Formula (lb) sao isolados, usando condigoes padrao bem conhecidas pelos versados na tecnica como mostrado no Esquema 3.
[0217] As seguintes abreviaturas referem-se respectivamente as definipoes abaixo:
[0218] A (Angstrom), Ac2O (anidrido acetico), eq. (equivalente), min (minuto), h (hora), g (grama), MHz (Megahertz), mL (mililitro), mm (milimetro), mmol (milimole), mM (milimolar), ng (nanograma), nm (nanometro), rt (temperatura ambiente), BLM (Bleomicina), BSA (albumina de soro bovino), DCF (2,7-diclorodi-hidrofluoresceina), DCM (diclorometano), DIPEA (diisopropiletilamina), DMSO (Dimetilsulfoxido), DMF (N, N-Dimetilformamida), DAPI (4,6 Diamidino-2-fenilindol), DPI (Difenil-iodonio), cHex (Ciclohexano), EDTA (acido etilenodiaminotetraacetico), EGF (Fator de crescimento epidermico), EtOAc (acetato de etila ), FC (cromatografia flash em silica gel), HBSS (solugao salina tamponada de Hank), HPLC (cromatografia liquida de alto desempenho), H2DCF-DA (2 ', 7'-diclorodihidrofluoresceina diacetato), MEM (2-metoxietoximetil), MS ( Espectrometria de massa), NBT (Nitroblue tetrazolium), NADPH (Nicotinamida adenina dinucelotfdeo difosfato forma reduzida), NMR (ressonancia magnetica nuclear), PBS (solugao salina tamponada com fosfato), PetEther (eter de petroleo), TEA (trietil amina), TFA (acido trifluoroacetico), TGF-0 (fator de crescimento tumoral beta), THF (tetrahidrofurano), tBuOK (terc-butoxido de potassio), ROS (especies reativas de oxigenio), SOD (superoxido dismutase), SPA (ensaio de proximidade de cintilagao ), TLC (cromatografia em camada fina), UV (ultravioleta).
[0219] Se o conjunto acima de metodos sinteticos gerais nao for aplicavel para obter compostos de acordo com a Formula (I) e/ou intermediarios necessarios para a sintese de compostos de Formula (I), metodos adequados de preparagao conhecidos por um versado na tecnica devem ser usava. Em geral, as vias de sintese para qualquer composto individual de Formula (I) dependerao dos substituintes especificos de cada molecula e da pronta disponibilidade dos intermediarios necessarios; novamente tais fatores sendo apreciados por aqueles versados na tecnica. Para todos os metodos de protccpao e dcsprotc^ao, consulte Philip J. Kocienski, em "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2005 e Theodora W. Greene e Peter GM Wuts em "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 4aEdigdo 2006.
[0220] Os compostos desta invengao podem ser isolados em associagao com moleculas de solvente por cristalizagao por evaporagao de um solvente apropriado. Os sais de adigao de acido farmaceuticamente aceitaveis dos compostos de Formula (I), que contem um centre basico, podem ser preparados de uma maneira convencional. Por exemplo, uma solugao da base livre pode ser tratada com um acido adequado, puro ou em uma solugao adequada, e o sal resultante isolado por filtragao ou por evaporagao sob vacuo do solvente da reagao. Os sais de adigao de base farmaceuticamente aceitaveis podem ser obtidos de um modo analogo tratando uma solugao do composto de Formula (I) com uma base adequada. Ambos os tipos de sais podem ser formados ou interconveitidos usando tecnicas de resina de troca ionica.
[0221] A seguir, a presente invengao sera ilustrada por meio de alguns exemplos, que nao devem ser vistos como limitantes do ambito da invengao.
[0222] Os dados de HPLC, NMR e MS fornecidos nos exemplos descritos abaixo sao obtidos como se segue: HPLC: coluna Waters Symmetry C8 50 x 4,6 mm, Condigoes: MeCN / H2O, 5 a 100% (8 min), plot maximo 230-400 nm ; Espectro de massa: PE-SCIEX API 150 EX (APCI e ESI), espectro LC / MS: Waters ZMD (ES); 1H-NMR: Broker DPX-300MHz.
[0223] As purificagoes de HPLC preparativas sao realizadas com sistema HPLC Waters Prep LC 4000 equipado com colunas Prep Nova- Pak®HR Cl86 pm 60A, 40x30 mm (ate 100 mg) ou com XTerra® Prep MS C8, 10 pm , 50x300 mm (ate lg). Todas as purificagoes sao realizadas com um gradiente de MeCN / H2O 0,09% TFA; Detecgao de UV a 254 nm e 220 nm; fluxo de 20 mL / min (ate 50 mg). A analise de TLC e realizada em placas Merck Pre-revestidas 60 F254. As purificagoes por cromatografia flash sao realizadas em suporte de SiO2, usando misturas de ciclohexano /
[0224] Exemplo 1: Formagao de 5-benzil-2- (2-clorofenil) -4- (morfolin-4-ilmetil) -lH-pirazolor4,3-clpiridina-3,6 (2H, 5H) -dioiie (1) (Composto la, Esquema 3)
Figure img0014
a) metil [1- (2-clorofenil) -5-hidroxi-lH-pirazol-3-il] acetato (Composto de Formula (IV), Esquema 3).
Figure img0015
A uma suspensao de 2-clorofenilhidrazina (1,82 g, 10,16 mmol, 1 equiv.) Em tolueno anidro (50 ml) foram adicionados sucessivamente diisopropiletilamina (2,1 ml, 12,19 mmol, 1,2 equiv.) E 3-oxopentanodioato de dimetil (1,77 g, 10,16 mmol, 1 equiv.). A mistura resultante foi aquecida a 130-140 0 C utilizando um aparelho de Dean-Stark (algum tolueno humido foi permitido para destilar). Apos 2 h, o intermediario de hidrazona foi formado de forma limpa. Diisopropiletilamina adicional (2,1 ml, 12,19 mmol, 1,2 equiv.) Foi entao adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 1400 C durante 46 h, atraves do sistema de Dean-Stark. A maior parte da hidrazona remanescente pode ser removida por meio de lavagens da mistura bruta com tolueno. O oleo marrom resultante foi purificado por cromatografia flash sobre SiO 2- 1,65 g de metil [1- (2-clorofenil) -5-hidroxi- lH-pirazol-3-il] acetato puro foi obtido como um solido amarelado. Rendimento 61%. MS (ESI+ ): 267,8; MS (ESI): 265,6.
[0225] b) metil [4- (cloroacetil) -1- (2-clorofenil) -5-hidroxi-lH- pirazol-3-il] acetato de metila (Composto de Formula (XII), Esquema 3).
Figure img0016
A mistura do metil [1- (2-clorofenil) -5-hidroxi-lH-pirazol-3-il] acetato obtido acima (Composto de Formula (IV), 0,60 g), foi suspensa em acetonitrila (5 mL) e acido acetico glacial (14 mg, 0,1 equiv.) e MeC (OEt) 3 (1,33 g) sob azoto, foi aquecida a 70 0 C durante 45-60minutes. A solugao vermelha resultante foi concentrada in vacuo para proporcionar um xarope seco que foi lavado com ciclohexano e depois seco in vacuo. Devido a sua relativa instabilidade, nenhuma purificagao adicional de metil [4- (cloroacetil) -1- (2-clorofenil) -5-hidroxi-lH-pirazol-3-il] acetato foi conduzida (0,77 g, rendimento quantitative). MS (ESI + ): 344,3; MS (ESI): 342,2.
[0226] c) metil [(4Z) -4- [1- (benzilamino) -2-cloroetilideno] -1- (2- clorofenil) -5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-3-il] acetato ( Composto de Formula (XIII), Esquema 3).
Figure img0017
A mistura do metil [4- (cloroacetil) -1- (2-clorofenil) -5-hidroxi-lH-pirazol- 3-il] acetato obtido acima (Composto de Formula (XII), 0,77 g) e benzilamina (0,218 mg, 0,9 eq.) foi agitado a temperatura ambiente sob nitrogenio em tolueno (3 mL) durante 0,5 h. O solvente foi removido in vacuo. O residuo resultante provou ser o metil puro [(4Z) -4- [1- (benzilamino) -2-cloroetilideno] -1- (2-clorofenil) -5-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazol -3-il] acetato (0,97 g). Rendimento 98%. MS (ESI+ ): 433,4; MS (ESI): 431,3.
[0227] d) metil [(4Z) -4- [1- (benzilamino) -2-morfolin-4-iletilideno] -1- (2-clorofenil) -5-oxo-4,5-dihidro-lH-pirazol-3- il] acetato (Composto de Formula (XIV), Esquema 3).
Figure img0018
A mistura do metil [(4Z) -4- [1- (benzilamino) -2-cloroetilideno] -1- (2- clorofenil) -5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-3- il] acetato (Composto de Formula (XIII), 0,32 g), morfolina (1 eq.) e DIPEA (1 eq.) foi agitado a temperatura ambiente em tolueno (3 mL) sob nitrogenio durante 0,5 h a 90 0 C. Adicional 0,5 eq. de chumago de morfolina adicionado para levar a reagao a conclusao. O solvente foi removido in vacuo. O residuo marrom resultante provou ser o metil puro [(4Z) -4- [1- (benzilamino) -2-morfolin-4- iletilideno] -1- (2-clorofenil) -5-oxo-4,5- dihidro-lH-pirazol-3-il] acetato (0,37 g). Rendimento 98%. MS (ESI+): 483,9; MS (ESI): 481,8.
[0228] e) 5-benzil-2- (2-clorofenil) -4- (morfolin-4-ilmetil) -IH- pirazolo [43-clpiridina-3,6 (2H, 5H) -diona (Composto de Formula (la), Esquema 3)
[0229] Uma solugao isopropanolica de / -PrONa, obtida pela dissolugao de sodio (0,017 g, 0,75 mmol, 2 equiv) em / -PrOH (2 ml), foi tratada com metil [(4Z) -4- [1- (benzilamino) - 2-morfolin-4-iletilideno] -1- (2-clorofenil) -5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-3-il] acetato tato (Composto de Formula (XIV) (170 mg, 0,75 mmol , 1 equiv.). A mistura de reagao foi agitada a temperatura ambiente durante 0,5 h, em seguida, resfriada e neutralizada a pH 6 por adigao de solugao de HC1 IM. / -PrOH foram removidos in vacuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash nara render 9 ms de nroduto nuro 5-benzil-2- t2-clorofenil1 -4- (morfolin-4-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona. Rendimento 12%. 'HNMR (500MHz, DMSO-d6): 2,37-2,41 (m, 4H); 3,94- 4,00 (m, 2H); 5,52-5,55 (m, 2H), 5,84 (s, IH); 7,07-7,09 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H); 7,30-7,33 (m, 2H); 7,48-7,51 (m, 2H); 7,59-7,61 (m, IH); 7,63-7,67 (m, IH). MS (ESI+ ): 451,9; MS (ESI): 449,7.
[0230] Exemplo 2: 5-benzil-2- (2-clorofenil) -4- (3-metoxibenzil) - IH-pirazolo [4., 3-cl piridina-3,6 (2H, 5H) -diona (2) (Composto la, Esquema 2)
Figure img0019
a) metil [1- (2-clorofenil) -5-hidroxi-lH-pirazol-3-il] acetato (Composto de Formula (IV), Esquema 2).
Figure img0020
A uma suspensao de 2-clorofenilhidrazina (1,82 g, 10,16 mmol, 1 equiv.) Em tolueno anidro (50 ml) foram adicionados sucessivamente diisopropiletilamina (2,1 ml, 12,19 mmol, 1,2 equiv.) E 3-oxopentanodioato de dimetil (1,77 g, 10,16 mmol, 1 equiv.). A mistura resultante foi aquecida a 130-140 0 C utilizando um aparelho de Dean-Stark (algum tolueno humido foi permitido para destilar). Apos 2 h, o intermediario de hidrazona foi formado de forma limpa. Diisopropiletilamina adicional (2,1 ml, 12,19 mmol, 1,2 equiv.) Foi entao adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 1400 C durante 46 h, atraves do sistema de Dean-Stark. A maior parte da hidrazona remanescente pode ser removida por meio de lavagens da mistura bruta com tolueno. O oleo marrom resultante foi purificado por cromatografia flash sobre SiO 2. 1,65 g de metil [1- (2-clorofenil) -5-hidroxi- lH-pirazol-3-il] acetato puro foi obtido como um solido amarelado. Rendimento 61%. MS (ESI+ ): 267,8; MS (ESI): 265,6.
[0231] b) metil {1- (2-clorofenil) -5-hidroxi-4 - [(4-metoxifenil) acetil] -lH-pirazol-3-il} acetato (Composto de Formula (X), Esquema 2).
Figure img0021
[0232] A mistura do metil [1- (2-clorofenil) -5-hidroxi-lH-pirazol-3-il] acetato obtido acima (Composto de Formula (IV), 1 g, 3,76 mmol, 1 eq.), Foi suspensa em dioxano (10 mL) e Ca (OH) 2 (0,557 g, 2 equiv.) e (4- metoxifenil) cloreto de acetilo (0,694 g) sob azoto, foi aquecida a 120 0 C durante 45-60 minutos. A solugao vermelha resultante foi concentrada in vacuo para produzir um xarope vermelho que foi dividido entre acetato de etila e 0,1 M HCI frio. As fases organicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na 2 SO 4.
[0233] Evaporagao de solvente metil {1- (2-clorofenil) -5-hidroxi-4 - [(4-metoxifenil) acetil] -lH-pirazol-3-il} acetato como um solido rosa (1,09 g, Rendimento de 70%, pureza de HPLC de 89%). MS (ESI+ ): 415,9; MS (ESI): 413,8.
[0234] c) metil [(4E) -4- [1- (benzilamino) -2- (4-metoxifenil) etilideno] -1- (2-cloro fenil) -5-oxo-4,5-dihidro-lH-pirazol- 3-il] acetato (Composto de Formula (VIII), Esquema 2).
Figure img0022
[0235] A mistura do metil {1- (2-clorofenil) -5-hidroxi-4 - [(4- metoxifenil) acetil] -lH-pirazol-3-il} acetato (Composto de Formula (X), 0,1 g, leq.) e benzilamina (40 mg, 1,5 eq.) e AcOH (15 mg, 1 eq.) foram agitados a temperatura ambiente sob nitrogenio em tolueno / NMP (10 / 1) ou acetonitrila (3 mL). A mistura de reacgao foi aquecida ate 70 0 C durante 2 horas. O solvente foi removido in vacuo. O residuo resultante foi dividido entre acetato de etila e solugao saturada de Na 2 COs. A fase organica foi lavada com agua, salmoura e depois seca sobre Na 2 SO 4. A evaporagao do solvente deu o metil puro [(4E) -4- [1- (benzilamino) -2- (4-metoxifenil) etilideno] -1- (2-clorofenil) -5-oxo-4,5-di-hidro-lH -pirazol-3-il] acetato (149 mg, rendimento quantitative) que foi utilizado na etapa seguinte sem purificagao adicional.
[0236] d) 5-benzil-2- (2-clorofenil) -4- (3-metoxibenzil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona_ (Composto de Formula (la ), Esquema 2)
[0237] Uma solugao isopropanolica de / -PrONa, obtida pela dissolugao de sodio (0,017 g, 0,75 mmol, 2 equiv.) Em / -PrOH (2 ml), foi tratada com metil [(4E) -4- [1- (benzilamino) -2- (4-metoxifenil) etilideno] - 1- (2-clorofenil) -5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-3-il] acetato (Composto de Formula (VIII) (170 mg, 0,36 mmol, 1 equiv.). A mistura de reagao foi agitada a temperatura ambiente durante 0,5 h, em seguida, resfriada e neutralizada a pH 6 por adigao de solugao de HC1 IM. / -PrOH foram removidos in vacuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash para render 24 mg de produto puro 5-benzil-2- (2-clorofenil) -4- (3- metoxibenzil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona. Rendimento 14% .'HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,69 (s, 3H); 4,40-4,60 (m, 2H); 5,08-5,24 (m, 2H), 5,72 (s, IH); 6,71-6,73 (m, 2H), 6,80-6,82 (m, IH); 7,02-7,03 (m, 2H); 7,21-7,25 (m, 3H); 7,28-7,31 (m, 3H); 7,47-7,49 (m, 2H); 7,62-7,66 (m, 2H). MS (ESI+ ): 472,9; MS (ESI): 470,7.
[0238] Exemplo 3: Forma^ao de 4-butil-2-metil-5- (piridin-2- ilmetil) -IH-pirazolo [4., 3-cl Piridina-3,6 (2H, 5H) -diona (3) (Composto la, Esquema 1)
Figure img0023
a) metil (5-hidroxi-l-metil-lH-pirazol-3-il) acetato (Composto de Formula (IV), Esquema 1).
[0239] A uma suspensao de metil-hidrazina (10,16 mmol, 1 equiv.) Em tolueno anidro (50 ml) foram adicionados sucessivamente diisopropiletilamina (2,1 ml, 12,19 mmol, 1,2 equiv.) E 3-oxopentanodioato de dimetila (1,77 g, 10,16 mmol, 1 equiv.) A mistura resultante foi aquecida a 130-140 0 C utilizando um aparelho de Dean-Stark (algum tolueno humido foi permitido para destilar). Apos 2 h, o intermediario de hidrazona foi formado de forma limpa. Diisopropiletilamina adicional (2,1 ml, 12,19 mmol, 1,2 equiv.) Foi entao adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 1400 C durante 46 h, atraves do sistema de Dean-Stark. A maior parte da hidrazona remanescente pode ser removida por meio de lavagens da mistura bruta com tolueno. O oleo marrom resultante foi purificado por cromatografia flash sobre SiO 2. 1,0 g de (5-hidroxi-l-metil-lH-pirazol-3-il) acetato de metila puro foi obtido como um solido amarelado. Rendimento de 57%. MS (ESI+): 171,4; MS (ESI): 169,4.
[0240] b) metil [(4Z) -4- (1-etoxipentilideno) -l-metil-5-oxo-4,5-di- hidro-lH-pirazol-3-il] acetato (Composto de Formula (VII), Esquema 1).
[0241] A mistura do metil (5-hidroxi-1 -metil-lH-pirazol-3-il) acetato obtido acima (Composto de Formula (IV), 0,80 g) em acetonitrila (5 mL), acido acetico glacial (21 pl, 0,1 equiv.) E BuC (OEt) 3 (3 eq.) Foi aquecido a 70 0 C durante lhl5. A solugao vermelha resultante foi concentrada in vacuo para proporcionar um xarope vermelho que foi lavado com ciclohexano e depois seco in vacuo. Devido a sua relativa instabilidade, nenhuma purificagao adicional de metil [(4Z) -4- (1-etoxipentilideno) -1- metil-5-oxo-4,5-dihidro-lH-pirazol-3-il] acetato foi conduzida (1,0 g, rendimento quantitativo). MS (ESI+): 283,4; MS (ESI): 281,3.
[0242] c) metil [(4Z) -l-metil-5-oxo A - {1 - [(piridin-2-ilmetil) amiiio] peiitilideiie} -4,5-dihidro-lH-pirazol-3-il] acetato (Composto de Formula (VIII), Esquema 1)
[0243] A mistura do metil [(4Z) -4- (1-etoxipentilideno) -l-metil-5-oxo- 4,5-di-hidro-lH-pirazol-3-il] acetato obtido acima (Composto de Formula (VII), 1,05 g) e l-piridin-2-ilmetanamina (0,262 mL) foi agitada a temperatura ambiente em tolueno (25 mL) durante 0,5 h. O solvente foi removido in vacuo. O residuo resultante foi dissolvido em um minimo de CH 2 Cl 2 e adicionado gota a gota a uma solugao agitada de 200 mL de ciclohexano resultando na formagao de um precipitado marrom que foi removido por filtragao. Este precipitado provou ser o metil puro [(4Z) -I- metil-5-oxo-4- {1 - [(piridin-2-ilmetil) amino] pentilideno} -4,5-dihidro-lH- pirazol- 3-il] acetato (1,20 g). Rendimento de 92%. MS (ESI+): 345,4; MS (ESI): 342,5.
[0244] d) 4-butil-2-metil-5- (piridin-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona (Composto de Formula (la), Esquema 1)
[0245] Uma solugao isopropanolica de / -PrONa, obtida por dissolugao de sodio (0,082 g, 3,57 mmol, 1 equiv.) Em / -PrOH (75 ml), foi tratada com metil [(4Z) -l-metil-5- oxo-4- {1 - [(piridin-2-ilmetil) amino] pentilideno} - 4,5-di-hidro-lH-pirazol-3-il] acetato (Composto de Formula (VIII) (0,61 g, 3,57 mmol, 1 equiv.). A mistura de reagao foi refluxada por 1 h, em seguida, resfriada e neutralizada a pH 7 por adigao de 0,59 mL de uma solugao aquosa de HCI a 20%. 50 mL de / -PrOH foram removidos in vacuo e 25 mL de H 2O foram adicionados antes de colocar o firasco na geladeira durante a noite. O precipitado branco formado foi filtrado, lavado com agua (2x5 ml), depois com ciclohexano e seco sob vacuo. Obtiveram-se 0,88 g de produto puro 4-butil-2-metil-5- (piridin-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H) -diona. Rendimento 80%. HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): 0,80 (3H, t, J = 7,2 Hz); 1,29-1,35 (2H, m); 1,38-1,43 (2H, m); 3,19 (3H, s); 3,22- 3,24 (2H, m); 5,49 (2H, s); 5,72 (IH, s); 7,42 (IH, d, J = 8 Hz); 7,62 (IH, t, J = 6,6 Hz); 8,12 (IH, t, J = 8 Hz); 8,65 (IH, d, J = 5,2 Hz). MS (ESI + ): 313,4; MS (ESI): 311,3.
[0246] Exemplo 4: Forma^ao de 2- [4- (benziloxi) fenil-4-butil-5- (4-clorobenzil) -IH-pirazolo [4,3-clpiridina-3,6 (2H, 5H) -diona (4) (Composto la, Esquema 1)
Figure img0024
[0247] Seguindo os metodos gerais descritos no Exemplo 3, partindo de [4- (benziloxi) fenil] hidrazina, 3-oxopentanodioato de dimetil, 1,1,1- trietoxipentano e para-cloro benzilamina, o composto do titulo (4) foi isolado como um solido amarelado com 33% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 515,5; MS (ESI): 513,2.
[0248] Exemplo 5: Forma^ao de 2- [4- (benziloxi) fenil-4-butil-5- metil-lH-pirazolo [4,3-cl piridina-3,6 (2H, 5H) -diona (5) (Composto la , Esquema 1)
Figure img0025
[0249] Seguindo os metodos gerais conforme descrito no Exemplo 3, oartindo de 14- (benziloxi) fenill hidrazina. 3-oxonentanodioato de dimetil. 1,1-trietoxipentano e metilamina, o composto do titulo (5) foi isolado como um solido amarelado com rendimento de 27% (pureza de 97% por HPLC). MS (ESI+): 404,5; MS (ESI): 402,4.
[0250] Exemplo 6: Formagao de 2- [4- (benziloxi) fenil-4-butil-5- (piridin-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-clpiridina-3,6 (2H, 5H) -diona ( 6) (Composto la, Esquema 1)
Figure img0026
[0251] Seguindo os metodos gerais conforme descrito no Exemplo 3, a partir de [4- (benziloxi) fenil] hidrazina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1- trietoxipentano el- piridin-2-ilmetanamina, o composto do titulo (6) foi isolado como um solido amarelado com 39% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI+): 481,6; MS (ESI): 479,4.
[0252] Exemplo 7: Forma$ao de 4-butil-2- (2-cloro-4-fluorofenil) - 5- (furan-2-ilmetil) -IH-pirazol [4,3-clpiridina-3,6 (2H, 5H) - diona (7) (Composto la, Esquema 1)
Figure img0027
Seguindo os metodos gerais conforme descrito no Exemplo 3, a partir de (2- cloro-4-fluorofenil) hidrazina, 3-oxopentanodioato de dimetil, 1,1,1- trietoxipentano e l-furan-2-ilmetanamina, o composto do titulo (7 ) foi isolado como um solido amarelado com rendimento de 35% (pureza de 95% por HPLC). MS (ESI+ ): 416,9; MS (ESI): 414,4.
[0253] Exemplo 8: Formagao de 4-butil-2- (2-cloro-4-fluorofenil) - 5- (piridin-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-clpiridina-3,6 (2H, 5H) - diona (8) (Composto la, Esquema 1)
Figure img0028
[0254] Seguindo os metodos gerais conforme descrito no Exemplo 3, partindo de (2-cloro-4-fluorofenil) hidrazina, 3-oxopentanodioato de dimetil, 1,1,1-trietoxipentano e l-piridin-2-ilmetanamina, o composto do titulo (8 ) foi isolado como um solido amarelado com 37% de rendimento (99% de pureza por HPLC). MS (ESI+ ): 427,7; MS (ESI): 425,7.
[0255] Exemplo 9: Formagao de 4-butil-2- (2-cloro-4-fluorofenil) - 5- (2-metoxietil) -IH-pirazolo [4,3-clpiridina-3,6 (2H, 5H) -diona ( 9) (Composto la, Esquema 1)
Figure img0029
Seguindo os metodos gerais conforme descrito no Exemplo 3, partindo de (2-cloro-4-fluorofenil) hidrazina, 3-oxopentanodioato de dimetil, 1,1,1- trietoxipentano e 2-metoxietanamina, o composto do titulo (9) foi isolado como um solido amarelado com 32% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI + ): 394,8; MS (ESI): 392,4.
[0256] Exemplo 10: Formagao de 4-butil-2- (2-cloro-4- fluorofheiril) -5- (2-piridin-2-iletir) -!H-pirazolor4,3-clpiridina-3,6 (2H, 5H) -diona (10) (Composto la, Esquema 1)
Figure img0030
[0257] Seguindo os metodos gerais conforme descrito no Exemplo 3, partindo de (2-cloro-4-fluorofenil) hidrazina, 3-oxopentanodioato de dimetil, 1, 1, 1-trietoxipentano e 2-piridin-2-iletanamina, o composto do titulo (10) foi isolado como um solido amarelado com 33% de rendimento (96% de pureza por HPLC). MS (ESI+ ): 441,8; MS (ESI): 439,7.
[0258] Exemplo 11: Forma^ao de 4-butil-2- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (3,5-dimetoxibenzil) -IH-pirazolo [4,3-clpiridina-3,6 (2H, 5H) -diona (II) (Composto la, Esquema 1)
Figure img0031
[0259] Seguindo os metodos gerais conforme descrito no Exemplo 3, partindo de (2-cloro-4-fluorofenil) hidrazina, 3-oxopentanodioato de dimetil, 1,1,1-trietoxipentano e 1- (3,5-dimetoxifenil) metanamina, o composto do titulo (11) foi isolado como um solido amarelado com 40% de rendimento (99% de pureza por HPLC). MS (ESI+ ): 486,9; MS (ESI): 484,4.
[0260] Exemplo 12: Formagao de 4-Ubenzil (metil) aminolmetil) - 2- (2-cloro-4-fluoro fenil) -5- (3-metoxipropil) -lH-pirazol4,3-clpiridina- 3,6 (2H, 5H) -diona (12) (Composto la, Esquema 3)
Figure img0032
[0261] Seguindo os metodos gerais conforme descrito no Exemplo 1, a partir de (2-cloro-4-fluorofenil) hidrazina, 3-oxopentanodioato de dimetil, 2- cloro-1, 1, 1-trietoxi etano, 3-metoxipropan-l-amina e N -metil-1- fenilmetanamina, o composto do titulo (12) foi isolado como um solido amarelado com 29% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI+ ): 486,5; MS (ESI): 484,4.
[0262] Exemplo 13: Formagao de 2- [4- (benziloxi) fenil-4-butil-5- (2-metoxietil) -IH-pirazolo [4,3-clpiridina-3,6 (2H, 5H) -diona (13) (Composto la, Esquema 1)
Figure img0033
[0263] Seguindo os metodos gerais conforme descrito no Exemplo 3, a partir de [4- (benziloxi) fenil] hidrazina, 3-oxopentanodioato de dimetil, 1,1,1-trietoxipentano e 2-metoxietanamina, o composto do titulo (13) foi isolado como um solido amarelado com 47% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI+ ): 448,5; MS (ESI): 446,4.
[0264] Exemplo 14: Forma^ao de 4-butil-2- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- [2- (morfolin-4-il metil) benzil-lH-pirazolo |4,3-clpiridina-3,6 ( 2H, 5H) -diona (14) (Composto la, Esquema 1)
Figure img0034
[0265] Seguindo os metodos gerais conforme descrito no Exemplo 3, a partir de (2-cloro-4-fluorofenil) hidrazina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxipentano e 1- [2- (morfolin-4-ilmetil) fenil ] metanamina, o composto do titulo (14) foi isolado como um solido amarelado com 31% de rendimento (99% de pureza por HPLC). MS (ESI + ): 526,5; MS (ESI): 524,4.
[0266] Exemplo 15: Forma^ao de 2- [4- (benziloxi) fenil-4-butil-5- (2-piridin-2-iletil) -lH-pirazolor4,3-clpiridina-3,6 (2H, 5H) -diona (15) (Composto la, Esquema 1)
Figure img0035
[0267] Seguindo os metodos gerais conforme descrito no Exemplo 3, partindo de [4- (benziloxi) fenil] hidrazina, 3-oxopentanodioato de dimetil, 1,1,1-trietoxipentano e 2-piridin-2-iletanamina, o composto do titulo (15) foi isolado como um solido amarelado com 37% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI+): 495,6; MS (ESI): 493,4.
[0268] Exemplo 16: Formagao de 5- (4-clorobenzil) -2- (3- clorofenil) -4- (3-metoxibenzil) -IH-pirazolo [4,3-clpiridina-3,6 (2H, 5H) -diona (16) (Composto la, Esquema 2)
Figure img0036
[0269] Seguindo os metodos gerais descritos no Exemplo 2, partindo de (3-clorofenil) hidrazina, 3-oxopentanodioato de dimetil, cloreto de (4- metoxifenil) acetil e para-cloro benzilamina, o composto do titulo (16) foi isolado como um solido amarelado com 33% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI+ ): 507,5; MS (ESI): 505,4.
[0270] Exemplo 17: Formagao de 2- (3-clorofenil) -4- (3- metoxibenzil) -5- (2-piridin-2-iletir) -lH-pirazolor4,3-clpiridina-3,6 (2H, 5H) - diona (17) (Composto la, Esquema 2)
Figure img0037
[0271] Seguindo os metodos gerais conforme descrito no Exemplo 2, partindo de (3-cloro fenil) hidrazina, 3-oxopentanodioato de dimetil, cloreto de (4-metoxifenil) acetil, 2-piridin-2-iletanamina, o composto do titulo (17) foi isolado como um solido amarelado com 41% de rendimento (99% de pureza por HPLC). MS (ESI+): 488,8; MS (ESI): 486,4.
[0272] Exemplo 18: Formagao de 2- (2-cloro-4-fluorofenviy4- (3- metoxibenzilV5-metil-lH-pirazolo [4,3-clpiridina-3,6 (2H, 5H) -diona (18) (Composto la, Esquema 2)
Figure img0038
[0273] Seguindo os metodos gerais conforme descrito no Exemplo 2, partindo de (2-cloro-4-fiuorofenil) hidrazina, 3-oxopentanodioato de dimetil, cloreto de (4-metoxifenil) acetil e metilamina, o composto do titulo (18) foi isolado como um amarelado solido com rendimento de 32% (pureza de 97% por HPLC). MS (ESI+): 414,7; MS (ESI): 412,4.
[0274] Exemplo 19: Forma^ao de 4- (3-metoxibenzil) -2-metil-5- (piridin-2-ilmetil) -IH-pirazolo [4,3-clpiridina-3,6 (2H, 5H) -diona (19) (Composto la, Esquema 2)
Figure img0039
[0275] Seguindo os metodos gerais conforme descrito no Exemplo 2, partindo de metil-hidrazina, 3-oxopentanodioato de dimetil, cloreto de (4- metoxifenil) acetil e l-piridin-2-ilmetanamina, o composto do titulo (18) foi isolado como um amarelado solido com rendimento de 27% (pureza de 99% por HPLC). MS (ESI+ ): 377,6; MS (ESI): 375,7.
[0276] Exemplo 20: Forma^ao de 2- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (3,5- dimetoxibenzil) -4- (3-metoxibenzil) -lH-pirazol4,3-clpiridina-3,6 (2H, 5H) -diona (20) (Composto la, Esquema 2)
Figure img0040
[0277] Seguindo os metodos gerais descritos no Exemplo 2, partindo de (2-cloro-4-fiuorofenil) hidrazina, 3-oxopentanodioato de dimetil, cloreto de (4-metoxifenil) acetil e 1- (3,5-dimetoxifenil) metanamina, o titulo o composto (18) foi isolado como um solido amarelado com 31% de rendimento (96% de pureza por HPLC). MS (ESI+): 550,9; MS (ESI): 548,8.
[0278] Exemplo 21: Formagao de 2-benzil-5- (3,5-dimetoxibenzil) - 4- (3-metoxibenzil) -IH-pirazolo [4,3-clpiridina-3,6 (2H, 5H) -diona (21) (Composto la, Esquema 2)
Figure img0041
[0279] Seguindo os metodos gerais conforme descrito no Exemplo 2, partindo de benzilhidrazina, 3-oxopentanodioato de dimetil, cloreto de (4- metoxifenil) acetil e 1- (3,5-dimetoxifenil) metanamina, o composto do titulo (18) foi isolado como um amarelado solido com rendimento de 35% (pureza de 99% por HPLC). MS (ESI+): 512,7; MS (ESI): 510,8.
[0280] Exemplo 22: Formagao de 2-benzil-5- (3- etoxipropriedadeD-4- (3-metoxibenzvD-lH-pirazolor4,3-clpiridina-3,6 (2H, 5H) -diona (22) (Composto la, Esquema 2)
Figure img0042
[0281] Seguindo os metodos gerais conforme descrito no Exemplo 2, partindo de benzilhidrazina, 3-oxopentanodioato de dimetil, cloreto de (4- metoxifenil) acetil e 3-metoxipropan-l-amina, o composto do titulo (18) foi isolado como um solido branco em 45 % de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI+): 448,8; MS (ESI): 446,6.
[0282] Exemplo 23: Formagao de 2- (3-clorofenil) -4- (metoximetil) -5- (piridin-2-il metil) -lH-pirazolor4,3-clpiridina-3,6 (2H, 5H) -diona (23) (Composto la, Esquema 2)
Figure img0043
[0283] Seguindo os metodos gerais conforme delineado no Exemplo 2, partindo de (3-clorofenil) hidrazina, 3-oxopentanodioato de dimetil, cloreto de metoxi acetil e l-piridin-2-ilmetanamina, o composto do titulo (23) foi isolado como um solido amarelado em 39% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI+): 397,9; MS (ESI): 395,7.
[0284] As estruturas de outros compostos aqui sintetizados estao listadas na seguinte Tabela 1:
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[0285] Exemplo 22: Medipao dos niveis de especies reativas de oxigenio em diferentes culturas de celulas
[0286] A atividade dos compostos de acordo com a invenpao pode ser testada quanto a sua atividade na inibipao ou redupao da formapao de especies reativas de oxigenio (ROS) a partir do oxigenio nas celulas. A atividade dos compostos e testada nas seguintes culturas de celulas por diferentes tecnicas, tais como nitroblue tetrazolium, Amplex Red, Chemiluminescence (Luminol) e 2 7'-diclorodiidro fluoresceina diacetato (H 2 DCF-DA) de acordo com os protocolos detalhados abaixo .
Linha celular de microglia humana
[0287] A linha celular da microglia humana (HMC3, clone 3 da microglia humana) (Janabi et al., 1995, Neurosci. Lett. 195: 105) foram cultivadas em MEM (meio essencial minimo de Eagle) contendo 10% de FBS com 50 U / ml de penicilina G de sodio 50 pg / ml de sulfato de estreptomicina e incubado a 37 ° C por 24 horas. IFN-y (IFN-y humano, Roche. 11 040 596 001) foi adicionado ao meio de culture para uma concentragao final de 10 ng / ml 24 h, antes da detecgao da formagao de O2.
Celulas endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC)
[0288] HUVEC sao cultivadas em meio basal endotelial suplementado com hidrocortisona (1 pg / mL, CalbioChem), extrato de cerebro bovino (12 pg / mL), gentamicina (50 pg / mL, CalbioChem), anfotericina B (50 ng / mL, CalBioChem EGF ( 10 ng / mL e 10% de FCS ate a quarta passagem. Quando a quinta passagem foi iniciada, as celulas foram cultivadas com uma concentragao inferior de FCS (2%) na ausencia de EGF, se nao indicado de outra forma. Todos os experimentos foram feitos com celulas da quinta passagem. As celulas foram incubadas com OxLDL (lipoproteina de baixa densidade oxidada) ou seu tampao como controle por 24 h, antes da detecgao da formagao de O2.
Celulas HL-60
[0289] A linha celular de leucemia mieloide aguda humana HL-60 foi cultivada em RPMI 1640 (Invitrogen) suplementado com soro de bezerro inativado por calor a 10%, glutamina 2 mM, penicilina 100 U / mL (Sigma) e estreptomicina 100 pg (Sigma) a 37 0 C sob uma atmosfera umidificada de 5% de CO 2 • A diferenciagao de HL60 para o fenotipo de neutrofilos foi desencadeada pela adigao de Me 2 SO (concentragao final de 1,25% v / v por 6 dias) ao meio de culture.
1. Nitroblue tetrazolium (NBT)
[0290] O superoxido intracelular e extracelular foi medido por uma tecnica colorimetrica usando um teste quantitative de nitroblue tetrazolium (NBT). A conversao de NBT inibivel por SOD em formazan, um precipitado azul fino, na presenga de anion superoxido foi medida usando o espectrometro Fluostar Optima (BMG labtech). Apos a incuba^ao com estfmulos apropriados, as celulas foram tripsinizadas (IX Tripsina-EDTA), coletadas por centrifuga^ao e lavadas com PBS para remover o meio. 5 x 10 5as celulas foram semeadas em placas de 48 po?os e incubadas em solugao salina balanceada de Hank contendo 0,5 mg / mL de NBT com ou sem 800 U / mL de SOD na presenga ou ausencia de compostos de acordo com a invencao. Como controle, o DPI foi incluido em uma concentragao final de 10 pM. Apos 2,5 h, as celulas foram fixadas e lavadas com metanol para remover o NBT nao reduzido. O formazan reduzido foi entao dissolvido em 230 pl de hidroxido de potassio 2M e em 280 pl de dimetilsulfoxido. A absorQao foi medida a 630 nm. Para calculo, a absorbancia em 630 nm foi normalizada para cada POQO individual. A media dos quatro valores em branco foi subtraida de cada valor corrigido para cada ponto de tempo. As atividades de NOX foram expressas como% da atividade nas celulas de controle. A atividade residual das celulas tratadas com DPI foi geralmente <10%.
2. Amplex Red
[0291] O peroxido de hidrogenio extracelular foi medido usando Amplex UltraRed (Molecular Probes). As celulas foram tripsinizadas (IX Tripsina-EDTA), coletadas por centrifugagao e ressuspensas em HBSS suplementado com glicose a 1%. As celulas foram semeadas em placas pretas de 96 popos a uma densidade de 50000 celulas em 200 pl de tampao de teste (HBSS 1% de glicose contendo 0,005 U / mL de peroxidase de rabano (Roche) e 50 pM de Amplex Red na presenga ou ausencia de compostos de acordo com a invencao. Como controle, o DPI foi incluido em uma concentragao final de 10 pM. As placas foram colocadas no leitor de placas fluorescentes Optima Fluorescent e mantidas a 37 ° C durante 20 min. A fluorescencia foi medida por 15 min horas com excitapao e emissao de comprimentos de onda de 544 nm e 590 nm respectivamente. As atividades de NOX foram expressas como% da atividade nas celulas controle.
3. Quimioluminescencia (Luminol)
[0292] ROS foi medido usando a sonda quimioluminescente luminol. As celulas foram cultivadas e plaqueadas como para Amplex Red, exceto que o agente Amplex Red foi substituido por 10 pg / mL de luminol (Sigma 09235). A emissao de luz foi registrada continuamente a 37 0 C por 60 minutos usando a funpao de luminescencia do leitor de placa fluorescente FluoStar Optima. A media dos quatro valores em branco foi subtraida de cada valor corrigido para cada ponto de tempo. As atividades de NOX foram expressas como% da atividade nas celulas de controle. A atividade residual das celulas tratadas com DPI foi geralmente <10%.
4. 2',7'-dichlorodihydi*ofluorescein diacetate (H2DCF-DA)
[0293] As HUVEC foram semeadas em lamelas e tomadas quiescentes durante a noite em 0,5% de BSA antes da estimulapao com TGF-0. As celulas foram carregadas por 10 minutos com 5 pM de CM-H2DCFDA em meio sem vermelho de fenol no escuro e, em seguida, tratadas com TGF-J3 (R&D Systems) na presenpa ou ausencia de compostos de acordo com a invenpao. As celulas foram entao visualizadas por microscopia de imunofluorescencia apos a fixapao e colorapao dos nucleos com DAPI ou examinadas ao vivo usando microscopia confocal. A fluorescencia de DCF foi visualizada em um comprimento de onda de excita^ao de 488 nm e emissao de 515 a 540 nm. Para evitar a foto-oxidagao do corante indicador, as imagens foram coletadas com uma unica varredura rapida usando parametros identicos para todas as amostras. Para calculo, a absorbancia a 540 nm foi normalizada para absorbancia a 540 nm para cada popo individual. A media dos quatro valores em branco foi subtraida de cada valor corrigido para cada ponto de tempo. As atividades de NOX foram expressas como% da atividade nas celulas de controle. A atividade residual das celulas tratadas com DPI foi geralmente <10%.
[0294] A Tabela 2 abaixo resume a porcentagem de inibipao da atividade de NOX medida por Amplex red usando celulas HL60 diferenciadas por DMSO conforme descrito acima: Tabela 2
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[0295] Exemplo 23: Medi^ao da pressao arterial em Ratos Hipertensos Espontaneos (SHR)
[0296] De modo a testar a capacidade dos compostos de acordo com a invengao para tratar hipertensao, e realizado o seguinte ensaio.
[0297] Sao usados SHR com 11 semanas de idade com pressao arterial sistolica acima de 170 mmHg. Os compostos de acordo com a invengao sao administrados por via oral a ratos numa dose de cerca de 3,10, 30 e 100 mg / kg entre as 10:00 e as 12: OOh. A pressao sanguinea media, sistolica e diastolica e a frequencia cardiaca sao monitorizadas 2,4,6, 8 e 24 horas apos a primeira administrapao de um composto de acordo com a invenpao, a fim de realizar uma analise cinetica durante um dia. Depois disso, a pressao arterial e monitorada a cada dois dias durante duas semanas, pela manha no horario de 24h e na meia-vida do composto.
[0298] Apos a ultima injepao, um ponto de tempo de 24 horas e monitorado. Os animais sao controlados por mais uma semana sem tratamento para monitorar a retirada do composto. Os animais sao tratados uma vez por dia durante um periodo de duas semanas por gavagem com uma agulha especial adaptada para gavagem a 5 ml / kg. Antes de utilizar os animais, eles sao aclimatados por dois dias e posteriormente treinados durante uma semana. A pressao arterial e medida em ratos despertos por pletismografia do punho da cauda (Codas 6, Kent). Os animais sao incluidos em grupos apos o treinamento por varios dias e se a variabilidade da PAS for <40 mm Hg, ou seja, +/- 20 mm Hg. As medipoes de linha de base foram realizadas pelo menos dois dias antes do experimento. Antes do inicio do experimento, os animais sao randomizados para constituir grupos homogeneos.
[0299] Exemplo 24: Lesao pulmonar induzida por Bleomicina em camundongos
[0300] A fim de testar a capacidade dos compostos de acordo com a invenpao para prevenir ou tratar disturbios ou doenpas respiratorias, e realizado o seguinte ensaio.
[0301] A fim de produzir lesoes pulmonares comparaveis aquelas em disturbios respiratorios ou doenpas, como fibrose pulmonar idiopatica, os animais recebem endotraxia uma unica dose subletal de bleomicina (BLM) (2,5 U / kg de peso corporal dissolvido em 0,25 ml de 0,9% NaCl). Os animais controle foram submetidos ao mesmo protocolo, mas receberam o mesmo volume de solugao salina intratraqueal em vez de BLM. A instilagao traqueal e realizada sob anestesia com cetamina (80 mg / kg de peso corporal, ip) e xilazina (20 mg / kg de peso corporal, ip). 2 semanas dias apos BLM endotraqueal ou solugao salina, os animais sao mortos por uma injegao letal de pentobarbital sodico seguida de sangria da aorta abdominal. A lavagem broncoalveolar e realizada e os pulmoes sao pesados e processados separadamente para bioquimicos (homogenato de pulmao direito, n = 10) e histologico (pulmao esquerdo, n= 10) estudos conforme indicado abaixo. Os animais sao divididos aleatoriamente em quatro grupos: controle-salina (n = 8) e controle + BLM (n = 10); Dose do Composto 1 + BLM (n = 10) e Dose do Composto 2 + BLM (N = IO). Os veiculos ou compostos de tratamento sao administrados durante 2 semanas.
[0302] Os ratinhos sao tratados por administragao oral diaria do composto de acordo com a invenQao ou solugao salina / controlo comegando no dia 0 durante duas semanas. O acumulo de colageno soluvel em acido em todo o pulmao e analisado pelo ensaio de Sircol.
[0303] Exemplo 25: Modelos animais de cancer
[0304] De modo a testar a capacidade dos compostos de acordo com a invengao para tratar cancros, em particular para reduzir o crescimento tumoral e/ouangiogenese, saorealizados os seguintes ensaios.
Ensaio de angiogenese in vivo
[0305] Mulheres C57BL6 / J de 7 a 10 semanas de idade sao injetadas por via subcutanea com 400 pl de fator de crescimento Matrigel reduzido complementado com 500 ng / ml de fator angiogenico (b-FGF ou VEGF). Uma semana apos o enxerto, os camundongos sao examinados usando MicroCT (Skyscan). Os camundongos sao injetados retro- orbitalmente com um tragador (400 pl de lipossomas iodados) para visualizar a densidade de vasos. A imagem digitalizada e entao reconstituida com o programa Recon e a densidade de cinza no plug e contada em todos os slides do plug. Os compostos de acordo com a invengao sao administrados por via oral nas doses apropriadas 1 ou 2, uma vez por dia durante 10 dias. Os resultados sao expresses em densidade de cinza, que esta correlacionada a densidade de vasos. O tampao Matrigel tambem e congelado e tingido para CD31 para visualizagao dos vasos.
Ensaio de crescimento de tumor
[0306] 5.105 celulas de Carcinoma Pulmonar de Lewis (LLC1) sao injectadas por via subcutanea ly nas costas de ratinhos. Os ratinhos sao tratados com um composto de acordo com a invengao a 40 mg / kg diariamente por via oral. Quando o tumor de controle atinge cerca de 1 cm de comprimento, os camundongos sao sacrificados e o tumor e recuperado, pesado e congelado. Para o ensaio terapeutico, os camundongos sao injetados com celulas LLC1 uma vez que os tumores cresceram cerca de 0,5 cm, os camundongos sao tratados e o tamanho do tumor e avaliado todos os dias. Apos o sacrificio, o tumor e o congelamento e as segoes do tumor sao coradas com anticorpo anti-CD31 e o nivel de ROS e analisado.

Claims (23)

1. Derivado de pirazolo piridina caracterizado por ser da Formula (I):
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em que Gi e selecionado de H; acil opcionalmente substituido; acil alquil Ci- Ce opcionalmente substituido; alquil opcionalmente substituido; arilalquil opcionalmente substituido; G2 e selecionado de H; alquil Ci-Ce opcionalmente substituido; fenil opcionalmente substituido; alquil fenil Ci- Ce opcionalmente substituido; fenil alquil Ci-Ce opcionalmente substituido e heteroaril opcionalmente substituido; G3 e selecionado a partir de - (CH2) n-R1 e - (CH2) p-R5; R1 e selecionado a partir de -NR2R3; -OR4; heterocicloalquil opcionalmente substituido selecionado de morfolinil opcionalmente substituido, pirrolidinil opcionalmente substituido, piperidinil opcionalmente substituido, di-hidroindolil opcionalmente substituido e piperazinil opcionalmente substituido; -CHR6R7; acil opcionalmente substituido e -C (O) NR2R3; R2 e R3 sao independentemente selecionados de H; alquil C1-C6 opcionalmente substituido; alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; alquinil C2-C6 opcionalmente substituido; arilo opcionalmente substituido; alquilaril Ci-C6 opcionalmente substituido; aril Ci-Cf, alquil opcionalmente substituido; heteroarilo opcionalmente substituido; heteroarilo alquil opcionalmente substituido; heteroaril alquil Ci-Ce opcionalmente substituido; alquenilaril C2-C6 opcionalmente substituido; aril alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; alquenil heteroaril C2-C6 opcionalmente substituido; heteroaril alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; Cj-Cs-cicloalquil opcionalmente substituido; heterocicloalquil opcionalmente substituido; alquil opcionalmente substituido Cg-Cg-cicloalquil; Cg-Cg-cicloalquil opcionalmente substituido Ci-Ce alquil; heterocicloalquil C1-C6 opcionalmente substituido e heterocicloalquil Ci-Ce alquil opcionalmente substituido ou NR2R3 formam um anel selecionado de heteroaril opcionalmente substituido e heterocicloalquil opcionalmente substituido; R4 e selecionado de H; alcoxi Ci-Ce alquil opcionalmente substituido; alquil Ci-Ce opcionalmente substituido; alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; alquinil C2-C6 opcionalmente substituido; arilo opcionalmente substituido; alquilaril Ci-Ce opcionalmente substituido; aril Ci-Cg alquil opcionalmente substituido; heteroarilo opcionalmente substituido; heteroarilo alquil opcionalmente substituido; heteroaril Ci-Ce alquil opcionalmente substituido; alquenilaril C2-C6 opcionalmente substituido; aril alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; alquenil heteroaril C2-C6 opcionalmente substituido; heteroaril alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; C3-C8- cicloalquil opcionalmente substituido; heterocicloalquil opcionalmente substituido; alquil opcionalmente substituido Cj-Cs-cicloalquil; C3-C8- cicloalquil opcionalmente substituido Ci-Cg alquil; heterocicloalquil Ci-Ce alquil opcionalmente substituido e heterocicloalquil Ci-C(, alquil opcionalmente substituido; R5 e selecionado a partir de alcoxi opcionalmente substituido; alcoxi Ci-Ce alquil opcionalmente substituido; metilo opcionalmente substituido; alquilaril Ci-Ce opcionalmente substituido; heteroarilo alquil opcionalmente substituido; alquenilaril C2-C6 opcionalmente substituido; alquenil heteroaril C2-C6 opcionalmente substituido; alquil opcionalmente substituido Cs-Cs-cicloalquil; C3-C8- cicloalquil opcionalmente substituido Ci-Cf, alquil; heterocicloalquil Ci-Ce alquil opcionalmente substituido e heterocicloalquil Ci-Cf, alquil opcionalmente substituido; R6 e R7 sao independentemente selecionados a partir de alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; alquinil C2-C6 opcionalmente substituido; arilo opcionalmente substituido; alquilaril Ci-Cg opcionalmente substituido; aril Ci-Ce alquil opcionalmente substituido; heteroarilo opcionalmente substituido; heteroarilo alquil opcionalmente substituido; heteroaril alquil Ci-Cf, opcionalmente substituido; alquenilaril C2-C6 opcionalmente substituido; aril alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; alquenil heteroaril C2-C6 opcionalmente substituido; heteroaril alquenil C2-C6 opcionalmente substituido; Ca-Cs-cicloalquil opcionalmente substituido; heterocicloalquil opcionalmente substituido; alquil opcionalmente substituido Cs-Cg-cicloalquil; Cs-Cs-cicloalquil opcionalmente substituido Ci-Cg alquil; heterocicloalquil Ci-Ce opcionalmente substituido e heterocicloalquil Ci-Ce alquil opcionalmente substituido ou -CHR6R7 forma um anel opcionalmente substituido selecionado de heteroaril opcionalmente substituido, cicloalquil opcionalmente substituido e heterocicloalquil opcionalmente substituido; n e um numero inteiro selecionado de 0 a 5; p e um numero inteiro selecionado de 3 a 5; G4 e selecionado de H; acilo opcionalmente substituido; acilamino opcionalmente substituido; acil alquil Ci-Ce opcionalmente substituido; alquil Ci-Ce opcionalmente substituido; arilo opcionalmente substituido; alquilaril Ci-Cf, opcionalmente substituido; aril Ci-Ce alquil opcionalmente substituido; heteroarilo opcionalmente substituido; heteroaril alquil Ci-Ce opcionalmente substituido; heteroaril alquil Ci-Ce opcionalmente substituido; Ca-Cs-cicloalquil opcionalmente substituido; heterocicloalquil opcionalmente substituido; alquil Ci-Ce opcionalmente substituo Ca-Cg-cicloalquil; Ca-Cs-cicloalquil opcionalmente substituido Ci-Ce alquil; heterocicloalquil Ci-Cg alquil opcionalmente substituido e heterocicloalquil Ci-Ce alquil opcionalmente substituido; G5 e H; bem como sais farmaceuticamente aceitaveis dos mesmos, em que o termo "substituido" se refere a grupos substituidos com de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil Cj-Cf,, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, cicloalquil C3-C8 , heterocicloalquil, Ci-Cg alquil aril, Ci-Cf, alquil heteroaril, Ci-Cg alquil cicloalquil, Ci-Ce alquil heterocicloalquil, amino, aminossulfonil, amonio, acilamino, amino carbonil, aril, heteroaril, sulfinil, sulfonil, alcoxi, alcoxi carbonil, carbamato, sulfanil, halogenio, trihalometil, ciano, hidroxi, mercapto e nitro.
2. Derivado de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado por G2 ser Ci-Ce alquil opcionalmente substituido.
3. Derivado de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado por G2 ser fenil opcionalmente substituido.
4. Derivado de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 3, caracterizado por G3 ser-(CH2)n-R1; R1 e n sendo como definidos nas reivindicagoes anteriores.
5. Derivado de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 3, caracterizado por G3 ser -(CH2)n-R1; R1 sendo -NR2R3; R2 R3 e n sendo como definidos nas reivindicagoes anteriores .
6. Derivado de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 5, caracterizado por G3 ser -(CH2)n-R1; R1 sendo NR2R3, R3 sendo aril Ci-Ce alquil opcionalmente substituido; R2 e n sendo como definido nas reivindicagoes anteriores.
7. Derivado de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 4, caracterizado por G3 ser -(CH2)n-R1; R1 sendo heterocicloalquil opcionalmente substituido; n sendo como descrito nas reivindicagoes anteriores.
8. Derivado de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 6. caracterizadn nnr G? ser — (CHVL-R1! R1 e -NR2R3; R2 e C1-C6 alquil; R3 e n sao como descritos nas reivindicagoes anteriores.
9. Derivado de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 8, caracterizado por G3 ser -(CH2)n-R1; n e 1; R1 e como descrito nas reivindicapoes anteriores.
10. Derivado de acordo com qualquer uma das reivindicapoes 1 a 3, caracterizado por G3 ser -(CH2)P-R5; em que R5 e p sao como descrito nas reivindicapoes anteriores.
11. Derivado de acordo com qualquer uma das reivindicapoes 1 a 3, caracterizado por G3 ser - (CH2)P-R5; em que p e 3 e R5 e como descrito na reivindicapao anterior.
12. Derivado de acordo com qualquer uma das reivindicapoes 1 a 11, caracterizado por ser selecionado a partir do seguinte grupo: 5-benzil-2-(2-clorofenil)-4-(morpholin-4-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 4-butil-2-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-[4-(benziloxi)fenil]-4-butil-5-(4-clorobenzil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridma-3,6(2H,5H)- diona; 2-[4-(benziloxi)fenil]-4-butil-5-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridma-3,6(2H,5H)-diona; 2- [4-(benziloxi)fenil] -4-butil-5-(piridin-2-ilmetil)-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(furan-2-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofeml)-5-(piridin-2-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofeml)-5-(2-metoxietil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-piridin-2-iletil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(3,5-dimetoxibenzil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 4- {[benzil(metil)amino]metil} -2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(3 -metoxipropil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-[4-(benziloxi)feml]-4-butil-5-(2-metoxietil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)- diona; 4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-[2-(morpholin-4-ilmetil)benzil]-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(3 -clorofenil)-4-(metoximetil)-5-(piridin-2-ilmetil)-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(3 -clorofenil)-4-(metoximetil)-5 - [2-(morpholin-4-ilmetil)benzil] -1 H-pirazolo [4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-benzil-5-(3-etoxipropil)-4-{[(3-fluorobenzil)(metil)amino]metil}-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(3-clorofenil)-5-metil-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)- diona; 5-(4-clorobenzil)-2-(3 -clorofenil)-4- {[(3 -fluorobenzil)(metil)amino]metil} -1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(3 -clorofenil)-4-(metoximetil)-5-(2-piridin-2-iletil)-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 5-(4-clorobenzil)-4-(metoximetil)-2-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)- diona; 2-metil-4-(3-fenoxipropil)-5-(piridin-2-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)- diona; 2-benzil-5-(2-metoxietil)-4-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-pirazolo[4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-benzil-4-{[(3-fluorobenzil)(metil)amino]metil}-5-(2-metoxietil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(3-clorofenil)-4-{[(3-fluorobenzil)(metil)amino]metil}-5-(2-piridin-2-iletil)-lH- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(3,5-dimetoxibenzil)-4-(metoximetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-piridin-2-iletil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(3-clorofenil)-5-(2-piridin-2-iletil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(furan-2-ilmetil)-4-(metoximetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(metoximetil)-5-(piridin-2-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-benzil-5-(3,5-dimetoxibenzil)-4-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(3-clorofenil)-4-{[(3-fluorobenzil)(metil)amino]metil}-5-(2-metoxietil)-lH- pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2- [4-(benziloxi)fenil] -5-(piridin-3 -ilmetil)-4-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-pirazolo [4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-(metoximetil)-2-metil-5-(2-piridin-2-iletil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)- diona; 2-(3-clorofeml)-5-(2-metoxietil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridma- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-metoxietil)-4-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-pirazolo[4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-cloro-4-fhiorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(3 -clorofenil)-5-(3 -etoxipropil)-4- {[(3 -fluorobenzil)(metil)amino]metil} -1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-benzil-5-(3 -etoxipropil)-4-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-[4-(benziloxi)fenil]-5-(4-clorobenzil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2- [4-(benziloxi)fenil] -4- {[(3 -fluorobenzil)(metil)amino]metil} -5-(piridin-3-ilmetil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2- [4-(benziloxi)fenil] -5-(4-clorobenzil)-4- {[(3 -fluorobenzil)(metil)amino]metil} -1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2- [4-(benziloxi)fenil] -5-metil-4-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 5-(4-clorobenzil)-2-metil-4-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; N-[3-( {2-[4-(benziloxi)fenil]-3,6-dioxo-4-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1,2,3,6-tetraidro-5H- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}metil)fenil]acetamide; N- {3-[(2-[4-(benziloxi)fenil]-4- {[(3-fluorobenzil)(metil)amino]metil} -3,6-dioxo- l,2,3,6-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)metil]fenil}acetamide; 2-(3 -clorofenil)-5-(3 -etoxipropil)-4-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-metil-4-(fenoximetil)-5-(piridin-2-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)- diona; 4-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofeml)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-(2-metoxietil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2,5-diclorofenil)-4- [(4-fluorofenoxi)metil] -5 -metil-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2,5-diclorofenil)-4- [(4-fluorofenoxi)metil] -5-(2-metoxietil)-1 H-pirazolo [4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 5-(4-clorobenzil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 4-[(benziloxi)metil]-2-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 5-(2-metoxibenzil)-2-metil-4-(3-fenoxipropil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)- diona; 4- [(4-fluorofenoxi)metil] -2-metil-5 - [(6-morpholin-4-ilpiridin-2-il)metil] -1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4- [(4-fluorofenoxi)metil] -2-metil-5 - [2-(tetraidro-2H-piran-2-il)etil] -1 H-pirazolo[4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4- [(4-fluorofenoxi)metil] -2-metil-5-(2-piridin-2-iletil)-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 5-(3 -metoxibenzil)-2-metil-4-(3 -fenoxipropil)-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina-3,6(2H,5H)- diona; 2-metil-4-(3-fenoxipropil)-5-(2-piridin-2-iletil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)- diona 4-[(4-clorofenoxi)metil]-5-(3-metoxibenzil)-2-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 4-[(benziloxi)metil]-5-(3-etoxipropil)-2-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)- diona; 4-[(benziloxi)metil]-5-(3-metoxibenzil)-2-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)- diona; 4-[(4-clorofenoxi)metil]-5-(3-etoxipropil)-2-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 4-[(4-clorofenoxi)metil]-2-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridma- 3,6(2H,5H)-diona; 4-[(benziloxi)metil]-2-metil-5-(2-piridin-2-iletil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; N-[3-({4-[(benziloxi)metil]-2-metil-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetraidro-5H-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il}metil)fenil]acetamide; N-[3-({4-[(4-clorofenoxi)metil]-2-metil-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetraidro-5H-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il}metil)fenil]acetamide; 4-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-metil-5-(piridin-3-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-(piridin-2-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4- [(4-fluorofenoxi)metil] -5-(piridin-3 -ilmetil)-1 H-pirazolo [4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-[(benziloxi)metil]-2-metil-5-(piridin-3-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4- [(4-fluorofenoxi)metil] -5- [(5 -metil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)metil] -1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-[(benziloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)- diona; 4-(4-benzilmorpholin-2-il)-2-(2-clorofenil)-5-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-5-(3 -etoxipropil)-4- [(4-fluorofenoxi)metil] -1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-(2-piridin-2-iletil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-[(4-clorofenoxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-2-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-[(2-metil-l,3-thiazol-4-il)metil]-lH- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4- [(benziloxi)metil] -2-(2-clorofenil)-5-(2-piridin-2-iletil)-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 4- [(benziloxi)metil] -2-(2-clorofenil)-5-(3 -etoxipropil)-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; N-[3-( {2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-5H- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}metil)fenil]acetamide; 4-[(4-clorofenoxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-{[metil(fenil)amino]metil}-5-(2-piridin-2-iletil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4- {[metil(fenil)amino]metil} -1 H-pirazolo [4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-{[metil(fenil)amino]metil}-5-(piridin-4-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-[(4-clorofenoxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-3-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4- [(benziloxi)metil] -2-(2-clorofenil)-5 - [(3 -etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil] -1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4- [(benziloxi)metil] -2-(2-clorofenil)-5-(piridin-4-ilmetil)-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 4- [(benziloxi)metil] -2-(2-clorofenil)-5-(1,3 -thiazol-2-ilmetil)-1 H-pirazolo [4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; tert-butil 4-( {4- [(benziloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-5H- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}metil)piperidine-l-carboxilate; 4-[(benziloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piperidin-4-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 4- [(benziloxi)metil] -2-(2-clorofenil)-5 - [3 -(dietilamino)propil] -1 H-pirazolo [4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4- [(benziloxi)metil] -2-(2-clorofenil)-5-(piridin-2-ilmetil)-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 4- [(benziloxi)metil] -2-(2-clorofenil)-5-(2-metoxietil)-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 4-[(4-clorofenoxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-4-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4- [(benziloxi)metil] -2-(2-clorofenil)-5 - [(1 -metilpiperidin-4-il)metil] -1 H-pirazolo [4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-[(3-clorofenoxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-5 -metil-4- [(2,2,2-trifluoro-1 -feniletoxi)metil] -1 H-pirazolo [4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-5 -metil-4-(3 -fenoxipropil)-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina-3,6(2H,5H)- diona; 4- [(benziloxi)metil] -2-(2-clorofenil)-5-(piridin-3 -ilmetil)-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 4-[(benziloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-[(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-lH- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-[(benziloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-[(2-metil-l,3-thiazol-4-il)metil]-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4- [(benziloxi)metil] -2-(2-clorofenil)-5-(pirazin-2-ilmetil)-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4- {[(3-fluorobenzil)(metil)amino]metil} -5-metil-1 H-pirazolo[4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-5 -metil-4- [(4-fenilpiperidin-1 -il)metil]-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-{4-[(benziloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetraidro-5H-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il}-N,N-dimetilacetamide; 2-(2-clorofenil)-4-[(3-metoxifenoxi)metil]-5-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-(piridin-4-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibenzil)oxi]metil}-5-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-5 -metil-4- {3 - [metil(fenil)amino]propil} -1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-{[(4-metoxibenzil)oxi]metil}-5-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 4-{[(2-clorobenzil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4- [3 -(2,3 -diidro-1 H-indol-1 - il)propil] -5 -metil-1 H-pirazolo [4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4- [(benziloxi)metil] -2-(2-clorofenil)-5 - [(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)metil] -1 H-pirazolo [4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-5 -metil-4- [(naftalen-1 -iloxi)metil] -1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 4-{[(4-clorobenzil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-{[2-(4-clorofenil)etoxi]metil}-5-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 4-{[benzil(metil)amino]metil}-2-(2-clorofenil)-5-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 4- [(benziloxi)metil] -2-(2-clorofenil)-5 - [(4-metilmorpholin-2-il)metil] -1 H-pirazolo [4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-[(benziloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piperidin-3-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-{[3-(dimetilamino)fenoxi]metil}-5-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-5 -metil-4- {[metil(piridin-2-ilmetil)amino]metil} -1 H-pirazolo [4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-{[(2-clorobenzil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-4-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-{[(2-clorobenzil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-3-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-{[(2-clorobenzil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-(2-metoxietil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-5-(2-metoxietil)-4- [(3 -metoxifenoxi)metil] -1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4- {[(3-fluorobenzil)(metil)amino]metil} -5-(2-metoxietil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-[(3-metoxifenoxi)metil]-5-(piridin-4-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-{[(3-clorobenzil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-metil-lH-pirazolo[4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-({[3-(dimetilamino)benzil]oxi}metil)-5-metil-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-[(difenilmetoxi)metil]-5-metil-lH-pirazolo[4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-[(3-metoxifenoxi)metil]-5-(piridin-3-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibenzil)(metil)amino]metil}-5-metil-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-{[(3-fluorobenzil)(metil)amino]metil}-5-[(l-metil-lH-pirazol-3- il)metil] -1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4- {[(2-clorobenzil)(metil)amino]metil} -2-(2-clorofenil)-5-(2-metoxietil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4- {[(2-clorobenzil)oxi]metil} -2-(2-clorofenil)-5-[( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metil] -1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-5-metil-4-{[metil(piridin-3-ilmetil)amino]metil}-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-{[(2-clorobenzil)(metil)amino]metil}-2-(2-clorofeml)-5-[(l-metil-lH-pirazol-3- il)metil] -1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibenzil)(metil)amino]metil}-5-[(l-metil-lH-pirazol-3- il)metil] -1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4- {[(3-metoxibenzil)oxi]metil} -5-[( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metil]-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-[(3-metoxifenoxi)metil]-5-[( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metil] -1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-[(3-metoxifenoxi)metil]-5-(pirazin-2-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-5-(2-metoxietil)-4- {[(3 -metoxifenil)(metil)amino] pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxifenil)(metil)amino]metil}-5-[(l-metil-lH-pirazol-3- il)metil] -1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-{[(2-clorobenzil)(metil)amino]metil}-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-3-il metil)-lH- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibenzil)oxi]metil}-5-(pirazin-2-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibenzil)oxi]metil}-5-(piridin-3-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibenzil)oxi]metil}-5-(2-metoxietil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-{[(3-fluorobenzil)(metil)amino]metil}-5-(piridin-3-il metil)-lH- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4- {[(2-clorobenzil)(metil)amino]metil} -2-(2-clorofenil)-5-(pirazin-2-il metil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibenzil)(metil)amino]metil}-5-(piridin-3-il metil)-lH- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-[(3-metoxifenoxi)metil]-5-[(4-metilmorpholin-2-il) metil]-lH- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4- {[4-(3 -metoxifenil)piperazin-1 -il] metil} -5-metil-1 H-pirazolo[4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxifenil)(metil)ammo]metil}-5-(piridin-3-il metil)-lH- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-{[4-(2-clorofenil)piperazin-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-{[4-(3-clorofenil)piperazin-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-{[(2-clorobenzil)oxi]metil}-2-(2-metoxifenil)-5-(piridin-3-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-{[(2-clorobenzil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-(pirazin-2-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-{[metil(piridin-2-ilmetil)amino]metil}-5-(piridin-3-ilmetil)-lH- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-5 - [(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)metil] -4- {[metil(piridin-2-il metil)amino]metil}-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-{[(3-metoxibenzil)oxi]metil}-2-(2-metoxifenil)-5-(pirazin-2-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4- {[(3 -metoxibenzil)oxi]metil} -2-(2-metoxifenil)-5- [(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)metil] - lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4- {[(3-metoxibenzil)(metil)amino]metil} -5-(pirazin-2-ilmetil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4- [(benziloxi)metil] -2-(2-metoxifenil)-5- [(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)metil] -1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4- [(3 -metoxifenoxi)metil] -2-(2-metoxifenil)-5 - [(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)metil] -1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-5 - [(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)metil] -4- {[metil(piridin-3 - ilmetil)amino]metil} -1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4- {[metil(piridin-2-ilmetil)amino]metil} -5-(pirazin-2-ilmetil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-metoxifenil)-4- {[4-( 3 -metoxifenil)piperazin-1 -il] metil} -5-metil-1 H-pirazolo [4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-metoxifenil)-5-metil-4- [(4-piridin-2-ilpiperazin-1 -il)metil] -1 H-pirazolo [4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-5 -metil-4- [(4-piridin-2-ilpiperazin-1 -il)metil] -1 H-pirazolo [4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-{[(2-clorobenzil)oxi]metil}-2-(2-metoxifenil)-5-(pirazin-2-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-[(benziloxi)metil]-2-(2-metoxifenil)-5-(pirazin-2-ilmetil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-5 - [(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)metil] -4- [(piridin-3 -ilmetoxi)metil] -1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; e 2-(2-clorofenil)-5-(pirazin-2-ilmetil)-4- [(piridin-3 -ilmetoxi)metil] -1 H-pirazolo [4,3 - c]piridina-3,6(2H,5H)-diona.
13. Composigao farmaceutica caracterizada por conter ao menos um derivado como definido em qualquer uma das reivindicagoes 1 a 12 e um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitavel.
14. Derivado de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 12, caracterizado por ser utilizado como um medicamento.
15. Derivado de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 12, caracterizado por ser utilizado para o tratamento ou profilaxia de uma doenga ou condigao selecionada dentre doengas cardiovasculares, doengas respiratorias, doengas do metabolismo, doengas da pele, doengas dos ossos, doengas neuroinflamatorias e/ou neurodegenerativas, doengas dos rins, doengas da reprodugao, doengas que afetem os olhos e/ou as lentes e/ou condigoes que afetem o ouvido interno, doengas inflamatorias, doengas do figado, dores, canceres, doengas alergicas, traumatismos, choques septicos, hemorragicos ou anafilaticos, doengas ou males do sistema gastrointestinal, angiogenese, condigoes dependentes da angiogenese e outras doengas e/ou males associados a Nicotinamida adenina dinucleotido fosfato oxidase (NADPH Oxidase).
16. Derivado de pirazolo piridina para uso de acordo com a reivindicagao 15, caracterizado por a doenga ou disturbio renal ser selecionado a partir de nefropatia diabetica, insuficiencia renal, glomerulonefrite, nefrotoxicidade de aminoglicosideos e compostos de platina e bexiga hiperativa.
17. Derivado de pirazolo piridina para uso de acordo com a reivindicagao 15, caracterizado por a doenga ou disturbio hepatico ser selecionado a partir de fibrose hepatica, fibrose induzida por alcool, esteatose e esteato-hepatite nao alcoolica.
18. Derivado de pirazolo piridina para uso de acordo com a reivindicagao 15, caracterizado por o disturbio respiratorio ser selecionado a partir de asma bronquica, bronquite, rinite alergica, sindrome respiratoria do adulto, infecQao pulmonar viral (influenza), hipertensao pulmonar e doenQas pulmonares obstrutivas cronicas (DPOC).
19. Derivado de pirazolo piridina para uso de acordo com a reivindicaQao 15, caracterizado por o disturbio associado a nicotinamida adenina dinucleotideo fosfato oxidase (NADPH Oxidase) ser fibrose pulmonar.
20. Derivado de pirazolo piridina para uso de acordo com a reivindicaQao 15, caracterizado por o disturbio ou doenQa de reproduQao ser selecionado dentre disturbios de fertilidade por disfunQao eretil, hipertrofia prostatica e hipertrofia prostatica benigna.
21. Derivado de pirazolo piridina para uso de acordo com a reivindicaQao 15, caracterizado por o disturbio ou doenQa da reproduQao ser disfunQao eretil.
22. Derivado de pirazolo piridina para uso, de acordo com a reivindicaQao 15, caracterizado por o cancer ser selecionado a partir de fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogenico, cordoma, angiossarcoma, sarcoma de endotelio, linfangiossarcoma, linfangioendoteliomatomatosoma, periostema, mesossomoma, esclerodermia, carcinoma do colon, cancer de pancreas, cancer de mama, cancer de ovario, cancer renal, carcinoma prostatico, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, carcinoma da glandula sudoripara, carcinoma da glandula sebacea, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, carcinoma cistadenocarcinoma, carcinoma medular carcinoma de celulas renais, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cancer cervical, orioncus, cancer de pulmao, cancer de pequenas celulas, adenocarcinoma de pulmao, cancer de bexiga e cancer epitelial.
23. Processo de preparapao de um composto de acordo com a Formula (I), caracterizado por compreender a etapa de ciclizapao de um composto da Formula (VIII) na presenpa de uma base:
Figure img0074
onde R8 e uma alquila Ci-Ce, tai como metil, etil, propil, isopropil ou butil; Gi e H; G2, G3, G4 e G5 sao como definidos em qualquer das reivindicapoes anteriores.
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