BRPI0919330B1 - Derivados de pirazolo piridina como inibidores de nadph oxidase - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE PIRAZOLO PIRIDINA COMO INIBIDORES DE NADPH OXIDASE. A presente invenção se refere a derivados de pirazolo piridina da fórmula (I), às suas composições farmacêuticas e aos seus usos ara o tratamento e/ou a profilaxia de doenças e condições relacionadas à Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidase (NADPH Oxidase).

Description

[001] A presente invenção se refere a derivados de pirazolo piridina da Fórmula (I), às suas composições farmacêuticas e aos seus usos para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças cardiovasculares, distúrbios respiratórios, males que afetam o metabolismo, doenças da pele e/ou dos ossos, doenças neurodegenerativas, doenças dos rins, distúrbios de reprodução, doenças inflamatórias e cânceres. Especificamente, a presente invenção se refere a derivados de pirazolo piridina úteis na preparação de uma formulação farmacêutica para a modulação, especialmente a inibição da atividade ou função da Nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase {NADPH Oxidase).

Estado da técnica

[002] As NADPH oxidases (NOX) são proteínas que transferem elétrons através de membranas biológicas. Em geral, o receptor de elétrons é o oxigênio e o produto da reação de transferência de elétrons é um superóxido. A função biológica das enzimas NOX é, portanto, a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS - Reactive Oxigen Species) a partir de oxigênio. As espécies reativas de oxigênio são pequenas moléculas derivadas de oxigênio, incluindo radicais de oxigênio (ânion superóxido [•O2 ], hidroxila [HO*], peroxila [ROO*], alcoxila [RO*], e hidroperoxila [HOO*]) e certos elementos que não são radicais e que são agentes oxidantes e/ou facilmente convertidos em radicais. Os agentes oxidantes que contêm nitrogênio, tais como o óxido nítrico, são também chamados espécies reativas de nitrogênio (RNS). A geração de ROS é geralmente uma série de reações que começa com a produção de um superóxido. O superóxido rapidamente se dismuta em peróxido de hidrogênio, seja espontaneamente, particularmente em baixos pHs, seja catalisado por superóxido dismutase. Outros elementos na série de geração de ROS incluem a reação de um superóxido com óxido nítrico para formar peroxinitrito, a formação catalisada por peroxidase de ácido hipocloroso a partir de peróxido de hidrogênio, e a reação de Fenton catalisada com ferro que leva à geração do radical hidroxila.

[003] As ROS interagem avidamente com um grande número de moléculas, inclusive pequenas moléculas inorgânicas, assim como DNA, proteínas, lipídios, carboidratos e ácidos nucléicos. Esta reação inicial pode gerar um segundo radical, desse modo multiplicando os danos potenciais. As ROS estão envolvidas não apenas no dano celular e na morte de patógenos, mas também em um grande número de processos de regulação reversíveis em praticamente todas as células e tecidos. Contudo, apesar da importância das ROS na regulação de processos fisiológicos fundamentais, a produção de ROS pode também destruir ou alterar irreversivelmente a função da molécula alvo. Conseqüentemente, as ROS têm sido cada vez mais identificadas como importantes contribuintes a danos em organismos biológicos, referidos como “estresse oxidativo”.

[004] Durante a inflamação, a NADPH oxidase é uma das fontes mais importantes de produção de ROS em células vasculares em condições inflamatórias (Thabut et al., 2002, J. Biol. Chem., 277:22814-22821).

[005] Nos pulmões, os tecidos são constantemente expostos a oxidantes que são gerados endogenamente por reações metabólicas (por ex., por respiração mitocondrial ou ativação de células inflamatórias recrutadas) ou exogenamente no ar (por ex., tabagismo ou poluidores do ar). Além disso, os pulmões, constantemente expostos a tensões de oxigênio elevadas em comparação com outros tecidos, têm uma área superficial e um suprimento de sangue consideráveis e são particularmente suscetíveis a danos mediados por ROS {Brigham, 1986, Chest, 89(6): 859-863). A geração de ROS dependente da NADPH oxidase foi descrita em células endoteliais pulmonares e em células de músculo liso. Já foi sustentado que a ativação de NADPH oxidase em reação a estímulos está envolvida no desenvolvimento de males respiratórios, tais como a hipertensão pulmonar e o aumento da vasoconstrição pulmonar (Djordjevic et al., 2005, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 519-525; Liua et al., 2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mol. Physiol., 287: Llll-118). Além disso, a fibrose pulmonar foi caracterizada por uma inflamação nos pulmões e geração excessiva de ROS.

[006] Os osteoclastos, que são células do tipo macrófago que desempenham um papel crucial no remodelamento ósseo (por ex., absorção óssea), geram ROS através de mecanismos dependentes de NADPH oxidase (Yang et al., 2002, J. Cell. Chem. 84, 645-654}.

[007] O diabetes é conhecido por aumentar o estresse oxidativo (por ex., uma maior geração de ROS por auto-oxidação de glicose), tanto em seres humanos como em animais, e foi determinado que um maior estresse oxidativo desempenha um papel importante no desenvolvimento de complicações diabéticas. Foi demonstrado que um aumento na localização de peróxidos e na disfunção de células endoteliais na retina central de ratos diabéticos coincide com as áreas de atividade de NADPH oxidase nas células endoteliais da retina. Além disso, foi sugerido que o controle do estresse oxidativo (ROS) nas mitocôndrias e/ou da inflamação pode ser uma abordagem benéfica ao tratamento do diabetes (Pillarisetti et al., 2004, Expert Opin. Ther. Targets, 8(5):401-408}.

[008] As ROS são também fortemente implicadas na patogênese da aterosclerose, proliferação celular, hipertensão e doenças cardiovasculares com lesão de reperfusão em geral (Cai et al., 2003, Trends Pharmacol. Sci., 24:471-478}. Não somente a produção de superóxidos, por exemplo, na parede arterial, é ampliada por todos os fatores de risco para a aterosclerose, como também as ROS induzem muitas reações celulares “proaterogênicas” in vitro. Uma conseqüência importante da formação de ROS em células vasculares é o consumo de óxido nítrico (NO). O NO inibe o desenvolvimento de doenças vasculares, e a perda de NO é importante na patogênese de doenças cardiovasculares. Um aumento na atividade de NADPH oxidase em paredes vasculares após lesão por balão foi relatado (Nunomura et al., 2001, J. Neuropathol. Exp. Neurol., 60:759-767; Girouard, 2006, J. Appl. Physiol. 100:328-335).

[009] Acredita-se que o estresse oxidativo ou o dano por radicais livres seja também um fator de causa importante nas doenças neurodegenerativas. Tais danos podem incluir anormalidades mitocondriais, desmielinação neuromotora, apoptose, morte neuronal e desempenho cognitivo reduzido, levando potencialmente ao desenvolvimento de males neurodegenerativos progressivos {Nunomura et al., 2001, J. Neuropathol. Exp. Neurol., 60:759-767; Girouard, 2006, J. Appl. Physiol. 100:328-335).

[0010] Além disso, a geração de ROS por espermatozóides foi demonstrada em um grande número de espécies e foi sugerida a sua atribuição a uma NADPH oxidase dentro de espermatozóides {Vernet et al., Biol. Reprod., 2001, 65:1102-1113). Foi sugerida a implicação da geração excessiva de ROS na patologia do sêmen, incluindo a infertilidade masculina, e também em alguns distúrbios penianos e câncer de próstata.

[0011] As NADPH oxidases são enzimas várias subunidades composto de uma membrana-limite de domínio do citocromo b558 e três subunidades de proteínas citosólicas, p47phox, p67phox e uma pequena GTPase, Rac. Sete isoformas da NOX enzimas têm sido identificados, incluindo NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOXI e DUOX2 (Leto et al., 2006, Antioxid Redox Signal, 8(9-10):1549-61; Cheng et al., 2001, Gene, 16;269(l-2): 131-40).

[0012] Assim, ROS derivados de NADPH contribuem para a patogênese de inúmeras doenças, principalmente as doenças cardiovasculares ou doenças, problemas respiratórios ou doença, doença ou distúrbio que afeta o metabolismo, problemas ósseos, doenças neurodegenerativas, doenças inflamatórias, transtorno de reprodução ou de doença, dor, câncer e doenças ou afecções do sistema gastrointestinal. Portanto, seria altamente desejável para o desenvolvimento de novos agentes ativos focando a cascata de sinalização ROS, especialmente em NADPH oxidases (NOX).

Descrição resumida da invenção

[0013] A presente invenção está direcionada a novas moléculas úteis no tratamento e/ouprofilaxia de nicotinamidaadenina dinucleotídeo fosfato oxidase (NADPH oxidase), distúrbios relacionados, tais como doenças cardiovasculares, doenças respiratórias, doenças que afetam o metabolismo da pele, e/ou doenças ósseas, doenças neurodegenerativas , doenças renais, distúrbios da reprodução, doenças inflamatórias, câncer, doenças alérgicas, os traumatismos, séptico, hemorragia e choque anafilático, doenças ou afecções do sistema gastrointestinal, angiogênese e condições angiogênese- dependentes. Notavelmente, a invenção está relacionada a novas moléculas úteis para a inibição ou redução da produção de ROS nas células.

[0014] Um primeiro aspecto da invenção fornece um derivado de piridina pirazolo de acordo com a Fórmula (I), onde Gl, G2, G3, G4 e G5 são como definidos abaixo, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, e farmaceuticamente ativos derivados.

[0015] Um segundo aspecto da invenção refere-se a uma pirazolo derivados piridina de acordo com a Fórmula (I), onde Gl, G2, G3, G4 e G5 são como definidos abaixo, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, e farmaceuticamente ativo derivado para uso como um medicamento.

[0016] Um terceiro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo pelo menos uma pirazolo derivados piridina um acordo com a invenção, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamente ativos do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente.

[0017] Um quarto aspecto da invenção reside em uma utilização de uma piridina derivados pirazolo acordo com a invenção, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis farmaceuticamente ativo e derivado para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição selecionada cardiovascular , distúrbios respiratórios, distúrbios do metabolismo, doenças de pele, doenças ósseas, neuroinflammatory e / ou doenças neurodegenerativas, doenças renais, distúrbios da reprodução, doenças que afetam os olhos e / ou as lentes e / ou condições que afetam a orelha interna, doenças inflamatórias, doenças do fígado, dor, câncer, doenças alérgicas, os traumatismos, séptico, hemorragia e choque anafilático, doenças ou afecções do sistema gastrointestinal, a angiogênese ea angiogênese-dependente e/ou outras doenças e distúrbios associados a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase (NADPH oxidase).

[0018] Um quinto aspecto da invenção refere-se a um método para tratar um paciente que sofre de uma doença ou condição selecionada de distúrbios cardiovasculares, distúrbios respiratórios, doenças do metabolismo, doenças de pele, doenças ósseas, neuroinflammatory e/ou doenças neurodegenerativas, doenças renais, problemas de reprodução, doenças que afetam os olhos e / ou as lentes e/ou condições que afetam a orelha interna, doenças inflamatórias, doenças do fígado, dor, câncer, doenças alérgicas, os traumatismos, séptico, hemorragia e choque anafilático, doenças ou afecções do sistema gastrointestinal, angiogênese e angiogênese-dependentes e outras doenças e/ou distúrbios associados a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase (NADPH oxidase). O método compreende administrar um derivado de piridina pirazolo de acordo com a Fórmula (I), onde Gl, G2, G3, G4 e G5 são como definidos abaixo, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, e farmaceuticamente ativo derivado do mesmo em um paciente em necessidade do mesmo.

[0019] Um sexto aspecto da invenção refere-se a uma pirazolo derivados piridina de acordo com a Fórmula (I), onde Gl, G2, G3, G4 e G5 são como definidos abaixo, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, e farmaceuticamente ativo derivado do mesmo, paratratamento de uma doença ou condição selecionada de distúrbios cardiovasculares, distúrbios respiratórios, doenças do metabolismo, doenças de pele, doenças ósseas, neuroinflammatory e/ou doenças neurodegenerativas, doenças renais, distúrbios da reprodução, doenças que afetam os olhos e / ou as lentes e/ou condições que afectam o interior ouvido, doenças inflamatórias, doenças do fígado, dor, câncer, doenças alérgicas, os traumatismos, séptico, hemorragia e choque anafilático, doenças ou afecções do sistema gastrointestinal, angiogênese e doenças angiogênese-dependentes e outros e/ou distúrbios associados com o fosfato de nicotinamida adenina oxidase (NADPH oxidase).

[0020] Um sétimo aspecto da invenção refere-se a um intermediário de fórmula (VIII), onde G2, G3, G5 e R8 são como definidos abaixo.

[0021] Um oitavo aspecto da invenção se refere a um intermediário de fórmula (X) onde G2, G5 e R8 são como definidos abaixo.

[0022] Um nono aspecto da invenção diz respeito a um processo para a preparação de intermediários compostos de Fórmulas (VIII) ou (X) de acordo com a invenção.

[0023] Um décimo aspecto de acordo com a invenção se refere a processos para a preparação de um composto de Fórmula (I) de acordo com a invenção.

[0024] Outras características e vantagens da invenção serão evidentes da seguinte descrição detalhada.

Descrição detalhada da invenção

[0025] Os parágrafos seguintes definições das moléculas químicas diferentes que compõem a compostos de acordo com a invenção e destinam- se a aplicar uniformemente durante todo a especificação e reivindicações, a menos que uma definição em contrário expressamente previstas fornece uma definição mais abrangente.

[0026] O termo "alquila", quando usado sozinho ou em combinação com outros termos, compreende uma cadeia linear ou ramificada C1-C20 alquila que se refere a monovalente grupos alquila com 1-20 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos como metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, i-butila, t-butílico, n-pentil, 1-etilpropil, 2-metilbutila, 3 - metilbutila, 2,2-dimetilpropil, n-hexila, 2-metilpentil, 3- metilpentil, 4-metilpentil, n-heptila, 2-metilhexil, 3-metilhexil, 4-metilhexil, 5-metilhexil, n heptila, n-octila, n-nonil, n-decil, tetraidrogeranil, n-dodecil, n-tridecil, n-tetradecil, n-pentadecil, n-hexadecil, n-octadecil, n-nonadecil, e n eicosanil e afins. Preferencialmente, estas incluem alquila C1-C9, de preferência mais de C1-C6 alquila, alquila especialmente preferência C1-C4, que, por analogia, se referem, respectivamente, a vacina monovalente grupos alquila tendo 1-9 átomos de carbono, grupos alquila monovalentes tendo 1- 6 átomos de carbono e monovalentes grupos alquila tendo 1-4 átomos de carbono. Particularmente, aqueles incluem C1-C6 alquila.

[0027] O termo "alceno", quando usado sozinho ou em combinação com outros termos, compreende uma cadeia linear ou ramificada C2-C20 alquenila. Pode ter qualquer número disponível de ligações duplas em todas as posições disponíveis, e da configuração do vínculo de casal pode ser o (E) ou (Z) de configuração. Este termo é exemplificado por grupos como o vinil, alila, isopropenilmetilcetona, 1-propenila, 2-metil-l-propenil, 1-butenil, 2- butenil, 3-butenil, 2-etil -1-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 4 -hexenil, 5-hexenil, 1-heptenil, 1-octenil, geranil, 1-decenil, 1-tetradecenil, 1-octadecenil, 9-octadecenil, 1-eicosenil e 3, 7, 11, 15-tetrametil-l- hexadecenila, e assim por diante. Preferivelmente, estas incluem-C8 alquenila C2, de preferência mais alquenila C2-C6. Entre outros, especialmente preferidos são de vinil ou etenil (-CH = CH2), n-2-propenil (alila,-CH2 = CH2CH ), isopropenilmetilcetona, 1-propenila, 2-metil-l- propenil, 1-butenil, 2-butenil e 3-metil-2-butenil e afins.

[0028] O termo "alcino", quando usado sozinho ou em combinação com outros termos, compreende uma cadeia linear ou ramificada alquinila C2-C20. Pode ter qualquer número de títulos disponíveis triplicar em todas as posições disponíveis. Este termo é exemplificado por grupos como grupos alquinila que pode ter um número de carbono de 20-20, e, opcionalmente, uma ligação dupla, tais como etinil (-C = CH), 1-propinilbutilo, 2 propinilo (propargílico:-CH2C = CH), 2-butinil, 2-penteno -4-ynil, e assim por diante. Em particular, estas incluem alquinila C2-C8, de preferência mais alquinila C2-C6, etc. preferência aqueles incluem-C6 alquinila C2 que se refere a grupos com 2-6 átomos de carbono, tendo pelo menos um ou 2 sítios de insaturação alquinila.

[0029] O termo "heteroalquila" se refere a Cl-C12-alquila, de preferência Cl-C6-alquila, em que pelo menos um carbono foi substituído por um heteroátomo selecionado de O, N ou S, incluindo etílico 2-metoxi e afins.

[0030] O termo "aril" refere-se a um grupo insaturado aromático carbocíclico de 6-14 átomos de carbono com um único toque (por exemplo, fenila) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftila, indenil). Aril incluem fenila, naftila, anthril, phenanthrenil e afins.

[0031] O termo "aril alquila C1-C6" refere-se a grupos de arila tendo um substituinte alquila C1-C6, incluindo fenil metil, fenil etílico e afins.

[0032] O termo "C1-C6 alquil aril" refere-se a C1-C6 alquil tendo um substituinte arila, incluindo 3-fenilpropanil benzila, e semelhantes.

[0033] O "heteroarila" refere-se a um heteroaromático monocíclico ou bicíclico ou um anel tricíclico fundido grupo heteroaromático. Os exemplos particulares de grupos incluem heteroaromático opcionalmente substituído piridil, pyrrolil, pirimidinil, furil, tienil, imidazólicos, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isothiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2, 3- oxadiazolil, 1,2,4-oxadia-zolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil ,1,3,4 triazinil, 1,2,3 triazinil, benzofuril, [2 benzofuril] ,3-diidro, isobenzofuril, benzothienil, benzotriazolil, isobenzothienil, indolil, isoindolil, 3H-indolil, benzimidazolil, imidazo [1,2-a-piridil], benzothiazolil, benzoxa-zolil, quinolizinil, quinazolinil, pthalazinil quinoxalinil, cinnolinil, napthyridinil, pirido [3,4-b] piridinicos, pirido [3,2-b] piridinicos, pirido [4,3-b] piridinicos, quinolil, isoquinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetraidroquinolil, 5 ,6,7,8- tetraidroisoquinolil, purinil, pteridinil, xanthenil, carbazolil ou benzoquinolil.

[0034] O termo "heteroaril alquila C1-C6" refere-se a grupos heteroarila tendo um substituinte alquila C1-C6, incluindo furil de metila e outros.

[0035] O termo "C1-C6 alquila heteroarila" refere-se a C1-C6 alquil tendo um substituinte heteroarila, incluindo metil furil e afins.

[0036] O termo "C2 arila C6-alquenila" refere-se a um grupo arila tendo um substituinte alquenila C2-C6, incluindo fenil vinil e similares.

[0037] O termo "aril C2-C6 alquenila" refere-se a uma C2-C6 alquenila grupos tendo um substituinte arila, incluindo vinil fenila e afins.

[0038] O termo "heteroarila alquenila C2-C6" refere-se a grupos heteroarila tendo um substituinte alquenila C2-C6, incluindo piridinil vinil e similares.

[0039] O termo "heteroarila C2-C6 alquenila" refere-se a grupos Cl- C6 alquenila tendo um substituinte heteroarila, incluindo vinil piridinil e afins.

[0040] O termo "C3-C8 cicloalquila" refere-se a um grupo carbocíclico saturado de 3-8 átomos de carbono com um único toque (por exemplo, ciclohexil) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, norbomil). C3-C8 cicloalquila inclui ciclopentil, cicloexila, norbomil e afins.

[0041] O "heterocycloalquil" refere-se a um grupo C3-C8-cicloalquila, segundo a definição acima, em que até 3 átomos de carbono são substituídos por heteroátomos escolhidos dentre o grupo consistindo de O, S, NR, R sendo definida como o hidrogênio ou metila. Heterocicloalquil incluem pirrolidinila, piperidinila, piperazinil, morfolinila, tetraidrofuranil e afins.

[0042] O termo "C1-C6 alquila C3-C8-cicloalquila" refere-se a grupos de C3-C8-cicloalquila tendo um substituinte alquila C1-C6, incluindo ciclopentil de metila e outros.

[0043] O termo "C3-C8-cicloalquila C1-C6 alquila" refere-se a C1-C6 alquil tendo um substituinte C3-C8-cicloalquila, incluindo 3-propil ciclopentil e afins.

[0044] O termo "heterocicloalquil alquila C1-C6" refere-se a heterocicloalquil grupos tendo um substituinte alquila C1-C6, incluindo 4 metilpiperidinil e afins.

[0045] O termo "C1-C6 alquila heterocicloalquil" refere-se a C1-C6 alquil tendo um substituinte heterocicloalquil, incluindo (1-metilpiperidin- 4-il) metil e afins.

[0046] O "carboxi"refere-se ao grupo-C (O) OH.

[0047] O termo "C1-C6 alquila carboxi" refere-se a C1-C6 alquil tendo um substituinte carboxi, 2 Carboxietil e afins.

[0048] O termo "acil" refere-se ao grupo-C (O) R onde R inclui H, “alquila," de preferência "-C6 alquila Cl", "aril", "heteroarila," C3-C8- cicloalquila, "heterocicloalquil, "alquila C1-C6 arila," “alquila C1-C6 heteroarila”, "C3-C8-cicloalquila C1-C6 alquila" ou "heterocicloalquil alquila C1-C6", incluindo acetil e afins.

[0049] O termo "C1-C6 alquila acil" refere-se a C1-C6 alquil tendo um substituinte acila, incluindo 2 acetiletil e afins.

[0050] O "aril acil"se refere a grupos arila tendo um substituinte acila, incluindo 2 acetilfenil e afins.

[0051] O "aciloxi" refere-se ao grupo-OC (O) R onde R inclui H, “Cl- C6 alquila", "alquenila C2-C6," alquinila C2-C6, "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquilaril"," heteroarila, "aril alquila C1-C6", "alquila Cl- C6 heteroarila", “alquenila C2-C6 arila”, "alquenila C2-C6 heteroarila", “alquinila C2-C6 arila”, "heteroarila C2-C6 alquinila", “C3-C8-cicloalquila C1-C6 alquila”, ou "heterocicloalquil alquila C1-C6”, incluindo acetiloxi e afins.

[0052] O termo "C1-C6 alquila aciloxi" refere-se a C1-C6 alquil tendo um substituinte aciloxi, incluindo 2 - (etilcarboniloxi) etílico e afins.

[0053] O termo "alcóxi" refere-se ao grupo-OR, onde R inclui "alquila C1-C6", "aril", "heteroarila", "C1-C6 alquil aril" ou "alquila C1-C6 heteroarila". Grupos alcóxi preferidos incluem, por exemplo, metoxi, etoxi, fenóxi e afins.

[0054] O termo "C1-C6 alquila alcóxi" refere-se a C1-C6 alquil tendo um substituinte alcóxi, incluindo metoxietilo e afins.

[0055] O termo "alcoxicarbonila" refere-se ao grupo-C (O) OU em R inclui "alquila C1-C6", "aril", "heteroarila", "aril alquila C1-C6", "alquila C1-C6 heteroarila" ou "heteroalkil”.

[0056] O termo "C1-C6 alquila alcoxicarbonila" refere-se a C1-C6 alquil tendo um substituinte alcoxicarbonila, 2 - (benziloxicarbonil) etílico e afins.

[0057] O temo "aminocarbonil" refere-se ao grupo-C (O) NRR', onde R e R' são independentemente H, C1-C6 alquila, arila, heteroarila, "C1-C6 alquil aril" ou "alquila C1-C6 heteroarila" carbonila incluindo N-fenil e afins.

[0058] O termo "C1-C6 alquila aminocarbonil" refere-se a grupos de alquila tendo um substituinte aminocarbonil, incluindo 2 - etil (dimetilaminocarbonil), acetamidil N-etil, N, N-dietil-acetamidil e afins.

[0059] O termo "acilamino" refere-se ao grupo-NRC (O) R 'em que R e R' são independentemente H, “C1-C6 alquila", “alquenila C2-C6”, "alquinila C2-C6," C8-C3-cicloalquila, "heterocicloalquil", "aril", "heteroarila," aril alquila C1-C6alquila Cl-C6 heteroarila, "alquenila C2- C6 arila," “alquenila C2-C6 heteroarila”, "aril C2-C6 alquinila”, "alquinila C2-C6 heteroarila", “alquila C1-C6 cicloalquila" ou " heterocicloalquil alquila C1-C6, incluindo acetilamino e afins.

[0060] O termo "C1-C6 alquila acilamino" refere-se a C1-C6 alquil tendo um substituinte acilamino, incluindo 2 - (propionilamino) etílico e afins.

[0061] O termo "ureido" refere-se ao grupo-NRC (O) NR'R ", onde R, R 'e R" são independentemente H, “C1-C6 alquila" “alquenila”, "alquinila", “C3-C8-cicloalquila”, "heterocicloalquil", "C1-C6 arila", “heteroarila”, "aril alquila C1-C6", "alquila C1-C6 heteroarila", “alquenila C2-C6 arila”, "alquenila C2-C6 heteroarila", "aril C2-C6 alquinila", “heteroarila C2-C6 alquinila”, "alquila C1-C6 cicloalquila," ou "alquila C1-C6 heterocicloalquil", e onde R' e R", juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, opcionalmente, pode formar um anel de 3-8 membros, heterocicloalquil.

[0062] O termo "C1-C6 alquila ureido" refere-se a C1-C6 alquil tendo um substituinte ureido, incluindo 2 - (N'-metilureido) etílico e afins.

[0063] O termo "carbamato" refere-se ao grupo-NRC (O) OR' em que R e R' são independentemente "-C6 alquila Cl", "alquenila C2-C6," alquinila C2-C6, "C3-C8-cicloalquila , "heterocicloalquil", "aril", "heteroarila", "Cl- C6 alquil aril", "alquila C1-C6 heteroarila", “aril C2-C6 alquenila”, "alquenila C2-C6 heteroarila", "C2 aril- C6 alquinila”, "heteroarila C2-C6 alquinila", “alquila C1-C6 cicloalquila" ou "alquila C1-C6 heterocicloalquil" e, opcionalmente, R também pode ser hidrogênio.

[0064] A expressão "aminoácidos" refere-se ao grupo NRR', onde R e R' são independentemente H, “C1-C6 alquila", "aril", "heteroarila", "C1-C6 alquil aril", "C1-C6 alquila heteroarila, "cicloalquila," ou "heterocicloalquil", e onde R e R ', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem, opcionalmente, uma forma 3-8, membros do anel heterocicloalquil.

[0065] O termo "alquil amino" refere-se grupos de alquila tendo um substituinte amino, incluindo 2 - (1 pirrolidinila) etílico e afins.

[0066] Por "amónio" entende-se uma carga positiva de grupo N + RR'R, onde R, R'e R" são, independentemente de alquila “C1-C6","C1-C6 alquil aril", "C1-C6 alquila heteroarila”, "cicloalquila," ou "heterocicloalquil", e onde R e R', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem, opcionalmente, uma forma 3-8, membros do anel heterocicloalquil.

[0067] Por "alquil amónio" entende-se grupos de alquila tendo um substituinte de amónio, incluindo um etilpyrrolidinium e afins.

[0068] O termo "halógenas" refere-se flúor, bromo cloro, iodo e átomos.

[0069] O termo "sulfoniloxi" refere-se a um grupo-OSO2-R no qual R é selecionado a partir de “alquila C1-C6", C1-C6 alquila" substituído com halogênios, por exemplo, um grupo de OSO2-CF3, alquenila C2-C6, alquinila C3-C8-cicloalquila, "heterocicloalquil", "aril", "heteroarila", "Cl- C6 alquil aril", "C1-C6 alquila heteroarila," “alquenila C2-C6 arila", "alquenila C2-C6 heteroarila, "alquinila C2-C6 arila", alquinila C2-C6 heteroarila, "alquila C1-C6 cicloalquila", ou "alquilo heterocicloalquil".

[0070] O termo "C1-C6 alquila sulfoniloxi" refere-se a grupos de alquila tendo um substituinte sulfoniloxi, incluindo 2 - (metilsulfoniloxi) etílico e afins.

[0071] O termo "sulfonil" refere-se ao grupo "-SO2-R", em que R é selecionado a partir de "aril", "heteroarila", "C1-C6 alquila", alquila C1-C6 substituído com halogênios, por exemplo, um-S02- grupo CF3, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, "C3-C8-cicloalquila", heterocicloalquil","aril", "heteroarila", “aril alquila C1-C6", "heteroarila C1-C6 alquila, "alquenila C2-C6 arila", alquenila C2-C6 heteroarila, "alquinila C2-C6 arila", alquinila C2-C6 heteroarila, "alquila C1-C6 cicloalquila", ou "alquila C1-C6 heterocicloalquil".

[0072] O termo "C1-C6 alquil sulfonila" refere-se a grupos de alquila tendo um substituinte sulfonila, incluindo 2 - (metilsulfonil) etílico e afins.

[0073] O termo "sulfinil" refere-se a um grupo "-S (O)-R", em que R é selecionado a partir de "alquila", "alquila" substituído com halogênios, por exemplo, um grupo-SO-CF3, "C2-C6 alquenila", "alquinila C2-C6", “C3- C8-cicloalquila”, "heterocicloalquil", "aril", "heteroarila," “aril alquila Cl- C6", "alquila C1-C6 heteroarila", “alquenila C2-C6 arila”, "heteroarila C2- C6 alquenila", “alquinila C2-C6 arila”, "alquinila C2-C6 heteroarila", C3- C8-cicloalquila alquila C1-C6, ou "alquila C1-C6 heterocicloalquil".

[0074] O termo "alquil sulfmila" refere-se grupos de alquila tendo um substituinte sulfinil, incluindo 2 - etil (metilsulfinil) e similares.

[0075] O termo "sulfanil" refere-se a grupos de SR, onde R inclui H "C1-C6 alquila", C1-C6 alquila "substituído com halogênios, por exemplo, um grupo-S-CF3", alquenila C2-C6, "C2 C6-alquinila”, "C3-C8- cicloalquila", “heterocicloalquil", "aril", "heteroarila", "C1-C6 alquil aril", "C1-C6 alquila heteroarila, "alquenila C2-C6 arila", "alquenila C2-C6 heteroarila”, "alquinila C2-C6 arila" “alquinilheteroaril", "alquila C1-C6 cicloalquila", ou "alquila C1-C6 heterocicloalquil". Grupos sulfanil preferidos incluem metilsulfanil, etilsulfanil, e assim por diante.

[0076] O termo "C1-C6 alquila sulfanil" refere-se a grupos C1-C5- alquila tendo um substituinte sulfanil, incluindo 2 - etil (etilsulfanil) e similares.

[0077] O termo "sulfonilamino" refere-se a um grupo-NRSO2-R', onde R e R' são independentemente de “alquila C1-C6," alquenila C2-C6, "alquinila C2-C6," C3-C8-cicloalquila, "heterocicloalquil" “aril", "heteroarila, "aril alquila C1-C6", "alquila C1-C6 heteroarila," aril C2-C6 alquenila, "alquenila C2-C6 heteroarila," alquinila C2-C6 arila , "alquinila C2-C6 heteroarila", C3-C8-cicloalquila C1-C6 alquila" ou "C1-C6 alquila heterocicloalquil".

[0078] O termo "C1-C6 alquila sulfonilamino" refere-se a grupos de alquila tendo um substituinte sulfonilamino, incluindo 2 - (etilsulfonilamino) etílico e afins.

[0079] O termo "aminosulfonil" refere-se a um grupo NRR-SO2', onde R e R' são independentemente H "C1-C6 alquila," alquenila C2-C6, "alquinila C2-C6" “C3-C8-cicloalquila”, "heterocicloalquil", "aril", "heteroarila", “aril alquila C1-C6" , "alquila C1-C6 heteroarila, "alquenila arila", alquenila C2-C6 heteroarila, "alquinila C2-C6 arila, "heteroarila C2- C6 alquinila", C3-C8-cicloalquila C1-C6 alquila, ou heterocicloalquil alquila C1-C6, e onde R e R’, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem opcionalmente formam um anel de 3-8 membros, heterocicloalquil. Grupos Aminosulfonil incluem ciclohexilaminosulfonil, piperidinilsulfonil e afins.

[0080] O termo "C1-C6 alquila aminosulfonil" refere-se a C1-C6 alquil tendo um substituinte aminosulfonil, incluindo 2 - (cyclohexilaminosulfonil) etílico e afins.

[0081] Salvo disposição em contrário limitado pela definição dos substituintes individuais, todos os substituintes acima deviam ser entendidos como sendo todos opcionalmente substituídos.

[0082] Salvo disposição em contrário limitado pela definição dos substituintes individuais, o termo "substituto" se refere a grupos substituídos com 1-5 substituintes selecionados do grupo que consiste em "alquila Cl- C6" alquenila C2-C6, "C2-C6 alquinila, "C3-C8-cicloalquila, "heterocicloalquil"," C1-C6 alquil arila, "C1-C6 alquila heteroarila", cicloalquila alquila C1-C6, "heterocicloalquil alquila C1-C6", aminoácidos, "aminosulfonil", "amónio", "acil amino," carbonil amino", "aril", "heteroarila” "sulfinil", "sulfonila," alcóxi, "alcóxi carbonila," carbamato, "sulfanil”, "halogênio" trihalometil, ciano, hidróxi, mercapto nitro, e assim por diante.

[0083] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis ou complexos", refere-se a sais ou complexos dos compostos abaixo especificado de Fórmula (I). Exemplos de tais sais incluem, mas não limitadas, a base de sais de adição formado pela reação de compostos da Fórmula (I) com bases orgânicas ou inorgânicas, como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal, como os selecionados no grupo constituído por metais alcalinos (potássio, sódio ou lítio), metais alcalinos terrosos (cálcio ou magnésio, por exemplo), ou com uma amina primária, secundária ou terciária orgânico alquila. Amine sais derivados de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N N'-bis (fenilmetil) -1,2 ethanediamine, trometamina, etanolamina, dietanolamina etilenodiamina, N-metilmorfolina, procaína, piperidina, piperazina e similares estão sendo contempladas no âmbito da presente invenção.

[0084] Também compreendido estão sais que são formados a partir de sais de ácido disso formados com ácidos inorgânicos (por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido nítrico, e similares), bem como sais formados com ácidos orgânicos como o ácido acético , Ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido palmoic, ácido algínico, ácido Poliglutâmico, ácido sulfônico, naftaleno dissulfónico naftaleno e ácido poli-galacturônico.

[0085] "Derivados farmaceuticamente ativo" refere-se a um composto que em cima da administração para o destinatário, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, a atividade divulgados aqui. O termo "indiretamente" abrange igualmente pró-fármacos que podem ser convertidos para a forma ativa da droga por enzimas endógenas ou metabolismo, pró-droga é um derivado do composto de acordo com a invenção e atividade NADPH oxidase apresentando inibição que tem uma química ou metabolicamente decomponível grupo, e um composto que pode ser convertido em um composto farmaceuticamente ativo in vivo por solvolysis em condições fisiológicas. A invenção também engloba qualquer tautômeros dos compostos de acordo com a invenção.

[0086] A "doença cardiovascular" inclui a aterosclerose, especialmente doenças ou distúrbios associados à disfunção endotelial, incluindo mas não limitado a hipertensão, complicações cardiovasculares do tipo I ou diabetes tipo II, a hiperplasia intimai, doença coronariana, vasoespasmo cerebral ou coronária arterial, disfunção endotelial, insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial periférica, a reestenose, o trauma causado por um ataque de stent, derrame isquêmico, as complicações vasculares, tais como o transplante de órgãos, infarto do miocárdio, hipertensão arterial, formação de placas ateroscleróticas, agregação plaquetária, angina pectoris, aneurisma, dissecção aórtica, doença isquêmica do coração, hipertrofia cardíaca, embolia pulmonar, eventos tromboembólicos, incluindo trombose venosa profunda, após isquemia prejuízo causado pela restauração do fluxo de sangue ou de fornecimento de oxigênio, como no transplante de órgãos, cirurgia cardíaca aberta, choque hemorrágico angioplastia, angioplastia de órgãos isquêmicos incluindo coração, cérebro, fígado, rins, retina e intestino.

[0087] A "doença respiratória" inclui a asma brônquica, bronquite, rinite alérgica, síndrome respiratória do adulto, fibrose cística, infecção pulmonar viral (influenza), hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar idiopática e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

[0088] A "doença alérgica" inclui a febre dos fenos ea asma.

[0089] O "traumatismo" inclui politraumatismo.

[0090] A "doença ou distúrbio que afeta o metabolismo" inclui a síndrome da obesidade, metabólica e diabetes tipo II.

[0091] A "doença de pele", termo ou desordem "inclui a psoríase, eczema, dermatite, cicatrização e formação de cicatriz.

[0092] O "distúrbio ósseo" inclui a osteoporose, osteoporasis, osteoesclerose, periodontite e hiperparatireoidismo.

[0093] A "doença ou desordem neurodegenerativa" inclui uma doença ou um estado caracterizado por um sistema nervoso central (SNC) degeneração ou alteração, designadamente a nível dos neurônios, tais como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, a epilepsia e distrofia muscular. Ela inclui ainda os estados neuro-inflamatória e desmielinizante ou doenças como leucoencefalopatias e leucodistrofias.

[0094] O termo "desmielinizante " está se referindo a um estado ou de uma doença do sistema nervoso central que compreende a degradação da mielina em tomo dos axônios. No âmbito da invenção, o termo doença desmielinizante tem por objective estabelecer as condições que compõem um processo que as células demyelinate como a esclerose múltipla, leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML), mielopatias qualquer condição neuroinflammatory envolvendo leucócitos autoreactive dentro do SNC, distúrbios metabólicos congênitos , uma neuropatia com mielinização anormal, desmielinização induzida por drogas, desmielinização induzida por radiação, uma condição hereditária desmielinizantes, um prião desmielinizantes induzidas condição, encefalite induzida desmielinização ou uma lesão da medula espinhal. De preferência, a condição é a esclerose múltipla.

[0095] A "doença renal" inclui neffopatia diabética, insuficiência renal, glomerulonefrite, a nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos e os compostos de platina e de bexiga hiperativa. Em uma modalidade especial, o termo de acordo com a invenção inclui doenças renais crônicas ou doenças.

[0096] O "transtorno de reprodução ou de doença" inclui disfunção erétil, problemas de fertilidade, hipertrofia prostática e hipertrofia prostática benigna.

[0097] A "doença ou distúrbio que afeta o olho e / ou a lente" compreende de catarata, incluindo catarata diabética, opacificação do re-post lente cirurgia de catarata, diabetes e outras formas de retinopatia.

[0098] O termo "condições que afetam a orelha interna" inclui presbiacusia, zumbido, doença de Ménière e outros problemas de equilíbrio, utriculolithiasis, enxaqueca vestibular, e perda auditiva induzida por ruído e perda auditiva induzida por drogas (ototoxicidade).

[0099] A expressão "distúrbio ou doença inflamatória" designa doença inflamatória intestinal, sepse, choque séptico, síndrome da angústia respiratória do adulto, pancreatite, choque induzido por trauma, asma brônquica, finite alérgica, artrite reumatóide, artrite reumatóide crônica, arteriosclerose, hemorragia intracerebral, infarto cerebral , insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, a psoríase, fibrose cística, acidente vascular cerebral, bronquite aguda, bronquite crônica, bronquiolite aguda, bronquiolite crônica, gota, osteoartrite, mielite, espondilite anquilosante, síndrome de Reuter, artrite psoriática, Espondilartrite, artrite juvenil ou juvenil espondilite anquilosante, artrite reativa, artrite infecciosa ou artrite após a infecção, artrite gonocócica, artrite sifilíticos, doença de Lyme, artrite induzida por "síndrome angiite", poliarterite nodosa, angiite anafilático, granulomatose Luegenec, polimialgia reumática, reumatismo articular celular, artrite deposição de cristais de cálcio, pseudogout, reumatismo não- artrite, bursite, tenossinovite, inflamação do epicôndilo (cotovelo do tenista), síndrome do túnel do carpo, transtornos por uso repetitivo (digitação), forma mista de artrite, artropatia neuropática, artrite hemorrágica, peliosis vascular, osteoartropatia hipertrófica, retículo-histiocitose multicêntrica, artrite induzida por doenças específicas, a pigmentação do sangue, doença falciforme e anormalidade de hemoglobina outros, hiperlipoproteinemia, disgamaglobulinemia, hiperparatireoidismo, acromegalia, febre familiar do Mediterrâneo, a doença de Bechet, o eritematoso sistêmico, doença autoimune, esclerose múltipla e doença de Crohn ou doenças como a policondrite recidivante crônica, doenças inflamatórias intestinais (IBD) ou a doenças relacionadas que exigem a administração a um mamífero de uma dose terapêutica eficaz de um composto expresso pela fórmula (I), em dose suficiente para inibir a NADPH oxidase.

[00100] As doenças do fígado ou distúrbios incluem fibrose hepática, fibrose induzidas por álcool, esteatose e esteatohepatite não alcoólica.

[00101] O termo "artrite" significa artrite reumática aguda, artrite reumatóide crônica, artrite clamídia, artrite absorção crônica, artrite quilosa, artrite, fundamentado na doença do intestino, artrite filarial, artrite gonocócica, artrite gotosa, artrite hemofílica, artrite hipertrófica, artrite crônica juvenil, Lyme artrite, artrite neonatal potro, artrite nodular, artrite ocronótica, artrite psoriática e artrite supurativa, ou a doenças relacionadas que exigem a administração a um mamífero de uma dose terapêutica eficaz de um composto expresso pela fórmula (I), em dose suficiente para inibir a NADPH oxidase.

[00102] O termo"dor" inclui hiperalgesia associada à dor inflamatória.

[00103] O termo "câncer" designa carcinoma (por exemplo, fibrossarcoma, mixossarcoma, peito de condrossarcoma lipossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiosarcoma, sarcoma endotélio, linfangiossarcoma, lymphangioendothelioma, periosteoma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer pancreático, câncer, câncer de ovário, câncer renal, carcinoma da próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carcinoma de glândulas sudoríparas, carcinoma de glândulas sebáceas, o carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cystadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de células renais, carcinoma hepatocelular, coriocarcinoma colangiocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, o câncer cervical, orchioncus, câncer de pulmão, de pequenas células de câncer de pulmão, adenocarcinoma de pulmão, câncer de bexiga ou câncer epitelial) ou a doenças relacionadas que exigem a administração a um mamífero de uma terapêutica dose eficaz de um composto expresso pela fórmula (I), em dose suficiente para inibir a NADPH oxidase.

[00104] A "doença ou as perturbações do sistema gastrointestinal " prazo, inclui alterações da mucosa gástrica gestão da doença isquêmica intestinal, enterite / colite, câncer e quimioterapia, ou neutropenia.

[00105] A "angiogênese" inclui surgimento angiogênese, intussusceptive angiogênese, vasculogênese arteriogênese e linfangiogênese. A angiogênese é a formação de novos vasos sanguíneos a partir de capilares pré-existentes ou vênulas pós-capilares e ocorre em condições patológicas, como câncer, artrite e inflamação. Uma grande variedade de tecidos, órgãos ou composta de tecidos organizados, podem apoiar a angiogênese em condições patológicas, incluindo pele, músculos, intestinos, o tecido conjuntivo, articulações, ossos e do tecido como em que os vasos sanguíneos podem invadir a estímulos angiogênicos. Conforme utilizado aqui, a "condição angiogênese-dependente"é destinado a significar uma condição em que o processo de angiogênese ou vasculogênese mantém ou aumenta a uma condição patológica. Vasculogênese resultados a partir da formação de novos vasos sanguíneos decorrentes angioblasts que são precursores de células endoteliais. Ambos os processos resultam na formação de novos vasos sanguíneos e são incluídos no significado das condições termo angiogênese-dependentes. Da mesma forma, o termo "angiogênese", tal como aqui utilizado é a intenção de incluir nova formação de vasos, como as decorrentes de vasculogênese, bem como as decorrentes de ramificação e surgimento de navios existentes, vênulas e capilares.

[00106] Por "inibição da angiogênese," entende-se que é eficaz na redução da extensão, quantidade, ou taxa de neovascularização. Realizar uma diminuição na medida em quantidade, ou taxa de proliferação das células endoteliais ou migração no tecido é um exemplo específico de inibir a angiogênese. angiogênese atividade inibitória é particularmente útil no tratamento de todos os cancros como alvos processo de crescimento do tumor e na ausência de neovascularização do tecido do tumor, o tecido do tumor não obter os nutrientes necessários, retarda o crescimento, cessa o crescimento adicional, regride e, finalmente, toma-se necrótico, resultando em morte do tumor. Por outro lado, uma atividade inibidora de angiogênese é particularmente útil no tratamento de todos os cancros, uma vez que é particularmente eficaz contra a formação de metastases, pois sua formação requer também a vascularização do tumor primário para que a metástase as células cancerosas podem sair do tumor primário e seu estabelecimento em um local secundário exige neovascularização para apoiar o crescimento das metástases.

[00107] Como usado aqui, "Tratamento"e "tratar" e similares em geral significa a obtenção de um efeito desejado farmacológicos e fisiológicos. O efeito pode ser profilático em termos de prevenção ou parcialmente prevenir uma doença, sintoma ou condição da mesma e/ou pode ser terapêutico em termos de uma cura completa ou parcial de um, sintoma condição da doença ou efeito adverso atribuído à doença. O termo "tratamento" como usado neste documento abrange qualquer tratamento de uma doença em um mamífero, especialmente um ser humano, e inclui: (a) evitar que a doença ocorra em um assunto que pode estar predisposto à doença, mas ainda não foram diagnosticados como tê-lo, (b) inibição da doença, isto é, prendendo o seu desenvolvimento, ou aliviar a doença, ou seja, causando a regressão da doença e / ou de seus sintomas ou condições.

[00108] O termo "sujeito" como aqui utilizado refere-se aos mamíferos. Por exemplo, os mamíferos contemplado pelo presente invenção incluem humanos, primatas, animais domésticos como bovinos, ovinos, suínos, cavalos e coisas do género.

[00109] O "inibidor", termo usado no contexto da invenção, é definido como uma molécula que inibe completamente ou parcialmente a atividade da NADPH oxidase e/ou inibir ou reduzir a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS).

Compostos de acordo com a invenção

[00110] Em uma modalidade, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo de acordo com a Fórmula (I):no qual Gi é selecionado de H, acila opcionalmente susbtitued; susbtitued opcionalmente alquila C1-C6 acila, alquila opcionalmente substituído, tais como alquila aminocarbonil (fenilacetamida por exemplo), opcionalmente substituído alquila C3-C8-cicloalquila, alquila opcionalmente substituído heterocicloalquil, aril opcionalmente substituído alquila tais como alquila opcionalmente substituído fenila opcionalmente substituído como fenilmetil (por exemplo, metil fenil ou 3-metil-metil fenil ou benzil 4 fluorobenzil ou 2-clorobenzil ou 4-clorobenzil ou 4-metil ou bromobenzilo 4), e alquila opcionalmente substituído heteroarila, tais como alquila opcionalmente substituído piridina como metil piridina-2-il, G2 é selecionado de H, opcionalmente substituído C1-C6 alquila, tais como metil opcionalmente substituído (metil, por exemplo); opcionalmente substituído alquenila C2- C6, eventualmente substituído alquinila C2-C6; opcionalmente arila substituída, como fenila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila ou fenila 4-fluorofenil ou 4-metoxifenil ou 4-nitrofenil ou 2 ou 3-clorofenil- clorofenil ou 2-metil ou 4 - (trifluorometil) fenil ou 4 - (trifluormetoxi) fenila ou 2,5-difluorofenil ou 2,5-diclorofenil ou 2-metoxifenil ou 4 - (benziloxi) ou fenil acetamida 3-benzonitrila ou 3-fenila ou 2-cloro-4-fluorofenil ou 3- cloro-4-fluorofenil ou 3,4-diclorofenil ou 2,3-diclorofenil ou 2 - (benziloxi) fenil); opcionalmente substituído C1-C6 alquil arila, opcionalmente substituído alquila C1-C6 arila opcionalmente substituído como benzílico (benzila, por exemplo); heteroarila opcionalmente substituído como opcionalmente substituído piridinil benzothiazolil (por exemplo, 1,3- benzotiazol-2-il) ou opcionalmente substituída (por exemplo, piridina-2-ilo ou (4-metil-piperazin-l-il)-sulfonilpiridina-2-il) ou opcionalmente substituída tiazolil (por exemplo, 4 - fenil-1 ,3-thiazol-2-il) ou opcionalmente substituída triazolo (1,2,4) (4,3-b) piridazin-6-il, opcionalmente substituído C1-C6 alquila heteroarila; heteroarila opcionalmente substituído C1-C6 alquila, opcionalmente substituída arila C6-alquenila C2; arila opcionalmente substituído C2-C6 alquenila; heteroarila opcionalmente substituído-C6 alquenila C2; heteroarila opcionalmente substituído C2-C6 alquenila, opcionalmente substituído C3- C8-cicloalquila opcionalmente substituída, como cicloexila (por exemplo, ciclohexil) ; opcionalmente substituído heterocicloalquil; opcionalmente substituído C1-C6 alquila C3-C8-cicloalquila, opcionalmente substituída C3-C8-cicloalquila C1-C6 alquila, opcionalmente substituído C1-C6 alquila e heterocicloalquil alquila opcionalmente substituído C1-C6 heterocicloalquil; G3 é selecionado de H; amino opcionalmente substituído; opcionalmente substituído aminoalquil tais como metil (metil) benzil amino; aminocarbonil opcionalmente substituído; alcóxi opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído C1-C6 alquila opcionalmente substituído, como metoxi alquila C1-C6 opcionalmente substituído como metil metóxi (por exemplo, o 4-metoxi), fenoxi eventualmente substituído alquila C1-C6 opcionalmente substituído como etílico fenóxi (por exemplo, 3,4 - difluorofenoxi) etila) ou como opcionalmente substituído benziloxi metila (por exemplo, benzila 3-metoxi); acila opcionalmente substituído; opcionalmente substituído C1-C6 alquila, tais como metil, etil, butil, opcionalmente substituído alquenila C2-C6, eventualmente substituído C2- C6 alquinila ; arila opcionalmente substituído, como fenila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila ou 3-clorofenil ou 4-clorofenil ou 2- clorofenil ou fenila 3-D ou 3-dimetilamino-4-morfolin ilfenil ou 2- fluorofenil); opcionalmente substituído C1-C6 alquila aril ; alquila opcionalmente substituído C1-C6 arila como alquila opcionalmente substituído C1-C6, como fenila opcionalmente substituída benzila (por exemplo, benzila 3-metoxi); heteroarila opcionalmente substituído; opcionalmente substituído C1-C6 alquila heteroarila, alquila opcionalmente substituído C1-C6 heteroarila, opcionalmente arila substituída C2-C6 alquenila, arila opcionalmente substituído C2-C6 alquenila; heteroarila opcionalmente substituído-C6 alquenila C2; heteroarila opcionalmente substituído C2-C6 alquenila, opcionalmente substituído C3-C8-cicloalquila, opcionalmente substituída heterocicloalquil piperidina, como tal, opcionalmente substituído (por exemplo, metil piperidina-1-carboxilato); opcionalmente substituído C1-C6 alquila C3-C8-cicloalquila, opcionalmente substituída C3-C8-cicloalquila C1-C6 alquila, opcionalmente substituído C1-C6 alquila e heterocicloalquil alquila opcionalmente substituído C1-C6 heterocicloalquil como opcionalmente substituído alquila C1-C6 morfolinila (por exemplo, morfolin 4ilmetil); G4 é selecionado a partir de -NR2-C (O)-Rl e - (CHR3) m-(CH2) n-R4, RI é selecionado de H, amino opcionalmente substituído, - NR5R6; alcóxi opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído C1-C6 alquila opcionalmente substituído, como metoxi (por exemplo, 4-metil fluorofenoxi); arila opcionalmente substituída, opcionalmente substituído C1-C6 alquil arila, opcionalmente substituído alquila C1-C6 arila, heteroarila opcionalmente substituído; opcionalmente substituído C1-C6 alquila heteroarila, alquila opcionalmente substituído C1-C6 heteroarila, opcionalmente substituído C3-C8-cicloalquila, opcionalmente substituído C1-C6 alquila C3-C8- cicloalquila, opcionalmente substituída C3-C8-cicloalquila C1-C6 alquila, opcionalmente substituídos heterocicloalquil; opcionalmente substituído C1-C6 heterocicloalquil alquila, e alquila opcionalmente substituído C1-C6 heterocicloalquil; R2 é selecionado de H; alcóxi opcionalmente substituído C1-C6 alquila; arila opcionalmente substituída; opcionalmente substituído C1-C6 alquil aril; alquila opcionalmente substituído C1-C6 arila, heteroarila opcionalmente substituído; opcionalmente substituído C1-C6 alquila heteroarila, alquila opcionalmente substituído C1-C6 heteroarila, opcionalmente substituído C3-C8-cicloalquila, opcionalmente substituído C1-C6 alquila C3-C8-cicloalquila, opcionalmente substituída C3-C8- cicloalquila C1-C6 alquila, opcionalmente substituída heterocicloalquil; opcionalmente substituído C1-C6 heterocicloalquil alquila, alquila opcionalmente substituído C1-C6 heterocicloalquil; R3 é selecionado de H, halogênio, alcóxi opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído C1-C6 alquila, arila opcionalmente substituída; opcionalmente substituído C1-C6 alquil arila, opcionalmente substituído alquila C1-C6 arila, heteroarila opcionalmente substituído; opcionalmente substituído Cl- C6 alquila heteroarila, alquila opcionalmente substituído C1-C6 heteroarila, opcionalmente substituído C3-C8-cicloalquila, opcionalmente substituído C1-C6 alquila C3-C8-cicloalquila, opcionalmente substituída C3-C8- cicloalquila C1-C6 alquila, opcionalmente substituída heterocicloalquil; opcionalmente substituído Cl- heterocicloalquil C6 alquila, e alquila opcionalmente substituído C1-C6 heterocicloalquil; R4 é selecionado de H,- C (O) R7;-AB;-CHR8R9 e - (CH2) qE, R5 e R6 são independentemente selecionados de H, alcóxi opcionalmente substituído C1-C6 alquila, arila opcionalmente substituída; opcionalmente substituído C1-C6 alquil arila, opcionalmente substituído alquila C1-C6 arila, heteroarila opcionalmente substituído; opcionalmente substituído C1-C6 alquila heteroarila, alquila opcionalmente substituído C1-C6 heteroarila, tais como piridina opcionalmente substituída Cl C6-alquila (por exemplo, piridina-2-metil-il); opcionalmente substituído C3-C8-cicloalquila, opcionalmente substituído C1-C6 alquila C3-C8-cicloalquila, opcionalmente substituída C3-C8- cicloalquila alquila C1-C6; heterocicloalquil opcionalmente substituído; opcionalmente substituído C1-C6 heterocicloalquil alquila e alquila opcionalmente substituído C1-C6 heterocicloalquil OU-NR5R6 formam juntos um anel opcionalmente substituído selecionado a partir heteroarila opcionalmente substituído e, opcionalmente substituído heterocicloalquil como um morfolinila opcionalmente substituído (por exemplo 2-morfolin- 4-il) ou um opcionalmente substituído piperazinil (por exemplo, 4- metilpiperazin-l-il ou 4-benzilpiperazin-lil); R7 é selecionado a partir amino opcionalmente substituído; alcóxi opcionalmente substituído como metoxi; opcionalmente substituído aminoalquil; alcóxi opcionalmente substituído C1-C6 alquila, opcionalmente substituído C1-C6 alquila, opcionalmente substituída alquenila C2-C6, eventualmente substituído alquinila C2-C6;-NR5R6; arila opcionalmente substituída, opcionalmente substituído C1-C6 alquil arila, opcionalmente substituído alquila C1-C6 arila; heteroarila opcionalmente substituído; opcionalmente substituído Cl- C6 alquila heteroarila, alquila opcionalmente substituído C1-C6 heteroarila, opcionalmente substituído C3-C8-cicloalquila, opcionalmente substituído C1-C6 alquila C3-C8-cicloalquila, opcionalmente substituída C3-C8- cicloalquila C1-C6 alquila, opcionalmente substituída heterocicloalquil como opcionalmente piperazin substituídos (ex. 4-metilpiperazin-l-il); opcionalmente substituído C1-C6 heterocicloalquil alquila, e alquila opcionalmente substituído C1-C6 heterocicloalquil, R8 e R9 são independentemente selecionados de arila opcionalmente substituídos, como uma fenila opcionalmente substituída (por exemplo fenil); heteroarila opcionalmente substituído; opcionalmente substituído C3-C8-cicloalquila opcionalmente substituída, como (ciclohexil, por exemplo) e, opcionalmente, cicloexila substituídos heterocicloalquil como um morfolinila opcionalmente substituído (por exemplo 2-morfolin-4-il); RIO é selecionado de H; hidroxila, alquila opcionalmente substituído C1-C6 amino, alcóxi opcionalmente substituído C1-C6 alquila, arila opcionalmente substituído como opcionalmente substituído (por exemplo fenil) fenil, opcionalmente substituído C1-C6 alquil arila, opcionalmente substituído Cl- aril C6 alquila; heteroarila opcionalmente substituído; opcionalmente substituído C1-C6 alquila heteroarila, alquila opcionalmente substituído Cl- C6 heteroarila, opcionalmente substituído C3-C8-cicloalquila, opcionalmente substituído C1-C6 alquila C3-C8-cicloalquila, opcionalmente substituída C3-C8-cicloalquila C1-C6 alquila, opcionalmente substituída heterocicloalquil; opcionalmente substituído C1-C6 heterocicloalquil alquila, e alquila opcionalmente substituído C1-C6 heterocicloalquil, Rll e R12 são independentemente selecionados de H, acila opcionalmente substituído, como opcionalmente substituído (por exemplo acetil) acetil; opcionalmente substituído C1-C6 alquila, tais como metil opcionalmente substituído (metil, por exemplo) ou, opcionalmente substituídos etílico (etílico, por exemplo); opcionalmente substituído alquenila C2-C6, eventualmente substituído alquinila C2-C6; arila opcionalmente substituída; opcionalmente substituído C1-C6 alquil arila, opcionalmente substituído alquila C1-C6 arila, heteroarila opcionalmente substituído; opcionalmente substituído C1-C6 alquila heteroarila, alquila opcionalmente substituído C1-C6 heteroarila, opcionalmente substituído C3-C8-cicloalquila, opcionalmente substituído C1-C6 alquila C3-C8- cicloalquila, opcionalmente substituída, C3 C8-cicloalquila alquila C1-C6, eventualmente substituído heterocicloalquil; opcionalmente substituído Cl- C6 alquila heterocicloalquil; e, opcionalmente substituído alquila C1-C6- heterocicloalquil forma ou NR11R12 juntos um anel opcionalmente substituído selecionado a partir de um pirrolidinila heteroarila opcionalmente substituído e, opcionalmente substituído heterocicloalquil como um morfolinila opcionalmente substituído (por exemplo 2-morfolin- 4-il), opcionalmente substituído (por exemplo, 6 -pyrrolidin-lil), opcionalmente substituído piperazinil (por exemplo, 4-metilpiperazin-l-il); RI 3 é selecionado de arila opcionalmente substituídos, como fenila opcionalmente substituída (fenil por exemplo); heteroarila opcionalmente substituído; opcionalmente substituído C3-C8-cicloalquila e, opcionalmente, substituídos, tais como heterocicloalquil piperazin opcionalmente substituído (por exemplo, piperazin 4-metil) ou morfolinila optionilly substituído (por exemplo, 6-morfolin-4-il), R14, RI 5 e R16 são independentemente selecionados de H e opcionalmente substituído C1-C6 alquila, tais como, opcionalmente, metil substituído (metil, por exemplo) ou, opcionalmente substituídos etílico (etílico, por exemplo); R17 é selecionado a partir alquila opcionalmente substituído C1-C6, tais como metil opcionalmente substituído (metil, por exemplo); opcionalmente substituído alquenila C2-C6, eventualmente substituído alquinila C2-C6; opcionalmente arila substituída, como fenila opcionalmente substituída (por exemplo, 4- fluorofenil); opcionalmente substituído C1-C6 alquil arila, opcionalmente substituído alquila C1-C6 arila, heteroarila opcionalmente substituído; opcionalmente substituído C1-C6 alquila heteroarila, alquila opcionalmente substituído C1-C6 heteroarila; opcionalmente substituído C3-C8- cicloalquila, opcionalmente substituído C1-C6 alquila C3-C8-cicloalquila, opcionalmente substituída C3-C8-cicloalquila C1-C6 alquila, opcionalmente substituída heterocicloalquil; opcionalmente substituído C1-C6 alquila heterocicloalquil, e opcionalmente substituído Cl-heterocicloalquil C6 alquila; A é selecionado a partir de arila opcionalmente substituídos, como fenila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila, fenila metoxi) e heteroarila opcionalmente substituído, tais como piridina opcionalmente substituída (por exemplo, piridina-2-il); B é selecionado a partir ORIO, NR11R12 e - (CH2) p-R13; E é selecionado a partir opcionalmente substituído C3-C8-cicloalquila, opcionalmente substituído como cicloexila (ciclohexil, por exemplo); opcionalmente substituído alquinila C2-C6, tais como, opcionalmente, substituídos propinilo (por exemplo, 3-fenilprop-2- yn-l-il); NR14R15; - (CH2) r OR15-e-NR16C (O)-R17; m, n, p e q são inteiros selecionados 0-5 ; r é um número inteiro selecionado de 3 a 5; G5 é selecionado de H, opcionalmente substituído C1-C6 alquila, opcionalmente substituída alquenila C2-C6, eventualmente substituído alquinila C2-C6; arila opcionalmente substituída; opcionalmente substituído C1-C6 alquil arila, opcionalmente substituído alquila C1-C6 arila; heteroarila opcionalmente substituído; opcionalmente substituído C1-C6 alquila heteroarila, alquila opcionalmente substituído C1-C6 heteroarila, opcionalmente substituído C2-C6 alquenila arila, aril opcionalmente substituído C2-C6 alquenila, opcionalmente substituído C2-C6 alquenila heteroarila ; heteroarila opcionalmente substituído C2-C6 alquenila, opcionalmente substituído C3-C8-cicloalquila, opcionalmente substituída heterocicloalquil; opcionalmente substituído C1-C6 alquila C3-C8- cicloalquila, opcionalmente substituída C3-C8-cicloalquila C1-C6 alquila, opcionalmente substituído C1-C6 alquila e heterocicloalquil alquila opcionalmente substituído C1-C6 heterocicloalquil, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamente ativo da mesma.

[00111] Em outra modalidade, o derivado de piridina pirazolo de acordo com a Fórmula (I) não é lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona, 5 - (3,3-difenilpropil)-4-metil-2-fenil-(RN 1010935-27-9).

[00112] Em outra modalidade, o derivado de piridina pirazolo de acordo com a Fórmula (I) não é IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona, 5 - (3,3-difenilpropil)-4-metil-2-fenil-(RN 1010935-27-9) ou IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona, 5-ciclopropil-4-metil-2-(4-nitrofenil) - (RN 1010882-92-4).

Composições

[00113] A invenção fornece agentes farmacológicos ou terapêuticos como composições e métodos para tratar um paciente, de preferência um paciente de mamíferos, e mais preferivelmente um ser humano doente que sofre de um transtorno médico e, em particular de um distúrbio mediado pela NADPH oxidase, tal como um distúrbio cardiovascular ou doença, um distúrbio respiratório ou doença, uma doença ou distúrbio que afeta o metabolismo, uma desordem da pele, uma doença óssea, uma doença neuroinflammatory, uma doença neurodegenerativa, a doença renal, doença da reprodução, uma doença ou distúrbio que afeta o olho e / ou a lente, uma condição que afecta o ouvido interno, uma doença inflamatória ou uma doença, uma doença do fígado, dor, câncer, angiogênese, condições de angiogênese-dependente e/ou uma doença ou as perturbações do sistema gastrointestinal.

[00114] As composições farmacêuticas da invenção podem conter um ou mais derivados de piridina pirazolo de qualquer forma aqui descrita. As composições da presente invenção podem ainda compreender um ou mais ingrediente farmaceuticamente aceitáveis (s) adicionais, tais como alumínio, estabilizantes, antimicrobianos, amortecedores, corantes, aromatizantes, adjuvantes, e assim por diante.

[00115] Os compostos da invenção, juntamente com um adjuvante convencionalmente empregado, portador de diluente ou excipiente pode ser colocado em forma de composições farmacêuticas e dosagens unidade do mesmo, e na forma como podem ser empregados como sólidos, como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias com o mesmo, todos para uso oral, ou na forma de soluções injetáveis estéreis para parenteral (por via subcutânea incluindo) a utilização. Tais composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária ° pode incluir ingredientes em proporções convencionais, com ou sem outras substâncias ativas ou princípios e formas de dosagem, essa unidade pode conter qualquer quantidade adequada eficazes do ingrediente ativo compatível com o intervalo da dose diária destina-se a ser empregada. As composições de acordo com a invenção são preferivelmente injetáveis.

[00116] As composições desta invenção também pode ser formulações líquidas, incluindo mas não limitado a, aquosa ou oleosa, suspensões, soluções, emulsões, xaropes e elixires. Liquid formas adequadas para administração oral podem incluir um veículo adequado, aquoso ou não aquoso, com amortecedores, suspensão e dispensa de agentes, corantes, aromatizantes e outros. As composições podem também ser formulado como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo apropriado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos, incluindo mas não limitado a, agentes de suspensão, agentes emulsificantes, os veículos não-aquosos e conservantes. Agentes de suspensão incluem, mas não estão limitados a, o xarope de sorbitol, metil-celulose, glicose / xarope de açúcar, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel estearato de alumínio, e gorduras hidrogenadas comestíveis. Emulsionantes incluem, mas não estão limitados a, lecitina, monooleato sorbitano e acácia, veículos não aquosos incluem, mas não estão limitados a, óleos comestíveis, óleo de amêndoas, óleo de coco fracionado, ésteres oleosa, propilenoglicol, e álcool etílico. Conservantes incluem, mas não limitado a, metila ou ácido p- hidroxibenzoato de propilo e sórbico. Outros materiais, bem como técnicas de processamento e como são definidos na Parte 5 de Ciências Farmacêuticas da Remington’s Pharmaceutical Sciences, 21st Edition, 2005, University of the Sciences in Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, que é aqui incorporados por referência.

[00117] As composições sólidas desta invenção pode ser na forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de uma maneira convencional. Por exemplo, comprimidos e cápsulas para administração oral podem conter excipientes convencionais, incluindo mas não limitado a, ligantes, cargas, lubrificantes, desintegrantes e agentes umectantes. Encadernação agentes incluem, mas não estão limitados a, xarope, accacia, gelatina, sorbitol, mucilagem, tragacanto de amido e polivinilpirrolidona. Fillers incluem, mas não estão limitados a, lactose, açúcar, celulose microcristalina, maizestarch, fosfato de cálcio, e sorbitol. Lubrificantes incluem, mas não estão limitados a, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, polietilenoglicol e sílica. Desintegrantes incluem, mas não limitado a, fécula de batata e amido glicolato de sódio, agentes umectantes incluem, mas não estão limitados a, lauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos conhecidos na arte.

[00118] Composições injetáveis são normalmente baseados em salina estéril injetável ou solução salina fosfato-tamponada ou outras transportadoras injetável conhecido na técnica.

[00119] As composições desta invenção também pode ser formulado como supositórios, que podem conter bases supositório, incluindo mas não limitado a, manteiga de cacau ou glicéridos. As composições desta invenção também pode ser formulado para a inalação, o que pode estar em um formulário, incluindo mas não limitado a, uma solução, suspensão ou emulsão que pode ser administrado na forma de pó ou na forma de um aerossol usando um propulsor, como diclorodifluorometano ou triclorofluorometano. As composições desta invenção também pode ser formulado formulações transdérmica compreendendo veículos aquosos ou não aquosos, incluindo mas não limitado a, cremes, pomadas, loções, pastas de gesso medicado, membrana patch, ou.

[00120] As composições desta invenção também pode ser formulada para a administração parenteral, incluindo mas não limitado a, por injeção ou infusão contínua. Formulações para a injeção pode ser na forma de suspensões, soluções ou emulsões oleosas ou em veículos aquoso, e podem conter agentes de formulação, incluindo mas não limitado a, suspensão, estabilização e agentes dispersantes. A composição pode também ser fornecida em forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, incluindo mas não limitado a, água estéril, apirogênica.

[00121] As composições desta invenção também pode ser formulado como uma preparação de depósito, que pode ser administrado pela implantação ou por injecção intramuscular. As composições podem ser formulados com adequados materiais poliméricos ou hidrofóbica (tal como uma emulsão de óleo em um aceitável, por exemplo), as resinas de troca iônica, ou seus derivados como moderadamente solúvel (como um sal pouco solúvel, por exemplo).

[00122] As composições desta invenção também pode ser formulado como uma preparação de lipossomas. A preparação de lipossomas pode incluir lipossomas que penetram nas células dos juros ou o estrato córneo, e se fundem com a membrana celular, resultando na entrega do conteúdo dos lipossomos para a célula. Outras formulações adequadas podem empregar niosomes. Niosomes são vesículas lipídicas semelhantes aos lipossomas, com as membranas que consistem amplamente de lipídios não-iônico, algumas das formas que são eficazes para o transporte de substâncias através do estrato córneo.

[00123] Os compostos desta invenção também pode ser administrado em formas de liberação sustentada, ou de liberação sustentada de fármacos. A descrição dos materiais representante liberação sustentada também podem ser encontradas nos materiais incorporados em Ciências Farmacêuticas Remington.

Modos de administração

[00124] As composições da presente invenção pode ser administrado de qualquer forma, incluindo mas não limitado a, por via oral, parenteral, por via sublingual, transdérmica, retal, transmucosally, topicamente, por via inalatória, via de administração oral ou intranasal, ou combinações dos mesmos. A administração parenteral inclui, mas não limitado a, intravenosa, intra-arterial, intra-peritoneal, subcutânea, intramuscular, intra-tecal e intra-articular. As composições desta invenção também pode ser administrado na forma de um implante, que permite a liberação lenta das composições, bem como uma iv lento e controlado infusão. Em uma modalidade preferida, os derivados de pirazolo piridina de acordo com a invenção são administrados por via intravenosa ou subcutânea.

[00125] Esta invenção é ainda ilustrado pelos seguintes exemplos que não são destinadas a limitar o escopo da invenção de qualquer maneira.

[00126] A dose administrada, como dose única ou múltipla, a um indivíduo vai variar dependendo de vários fatores, incluindo as propriedades farmacocinéticas, as condições do paciente e as características (sexo, idade, peso corporal, a saúde, tamanho), a extensão dos sintomas, tratamentos simultâneos, freqüência de tratamento eo efeito desejado.

Combinações

[00127] De acordo com uma modalidade da invenção, os compostos de acordo com a invenção e formulações farmacêuticas do mesmo pode ser administrada isoladamente ou em combinação com um co-agente útil no tratamento de câncer, tais como substâncias usadas na quimioterapia convencional contra tumores sólidos e para controle de estabelecimento de metástases ou substâncias utilizados na hormonioterapia ou qualquer outra molécula que atuam provocando a morte celular programada, por exemplo por exemplo, um co-agente selecionado na categoria de medicamentos que impedem a síntese de DNA pré blocos de construção da molécula como o metotrexato (Abitrexate ®), fluorouracil (Adrucil ®), hidroxiureia (Hydrea ®), mercaptopurina e (Purinethol ®). por exemplo por exemplo, um co- agente selecionado na categoria de drogas que danificam diretamente o DNA no núcleo da célula, tais como a cisplatina (Platinol ®) e antibióticos - daunorrubicina (Cerubidine ®), doxorrubicina (adriamicina ®), etoposide e (VePesid ® ). por exemplo por exemplo, um co-agente selecionado na categoria de medicamentos que afectam a síntese ou degradação dos fusos mitóticos como vimblastina (Velban ®), vincristina (Oncovin ®) e Pacitaxel (Taxol ®).

[00128] De acordo com outra modalidade da invenção, os compostos deacordo com a invenção e formulações farmacêuticas do mesmo pode ser administrado em combinação com agentes que alvejam as proteínas da superfície celular, tais como transferência de genes de cadeia de receptor de ocitocina e administração citotoxina receptor-alvo.

[00129] De acordo com outra modalidade da invenção, os compostos deacordo com a invenção e formulações farmacêuticas do mesmo pode ser administrado em combinação com radioterapia.

[00130] A invenção abrange a administração de um composto de acordo com a invenção ou de uma formulação farmacêutica dos mesmos, onde o composto de acordo com a invenção ou a formulação farmacêutica do mesmo é administrado a um indivíduo, antes, simultaneamente ou seqüencialmente com outros esquemas terapêuticos ou co-agentes útil no tratamento de cancros (por exemplo, esquemas de múltiplas drogas), em uma quantidade terapeuticamente eficazes. Compostos de acordo com a invenção ou a formulações farmacêuticas dos mesmos, que são administrados simultaneamente com disse o co-agentes podem ser administrados na composição do mesmo ou de outro (s) e pela mesma via ou diferente (s) de administração.

[00131] Em outra modalidade particular, os compostos e métodos da invenção são previstas para uso no tratamento de câncer em que a administração de um composto de acordo com a invenção é geralmente realizada durante ou após quimioterapia hormonioterapia ou radioterapia.

[00132] Em outra modalidade particular, os compostos e métodos da invenção são previstas para uso no tratamento de câncer em que a administração de um composto de acordo com a invenção é geralmente realizada após um regime de quimioterapia hormonioterapia ou radioterapia, por vezes, onde o tecido do tumor será estar respondendo à agressão tóxica por indução de angiogênese cobrar pela prestação de um suprimento de sangue e nutrientes para o tecido do tumor.

[00133] Em outra modalidade, a administração de um composto de acordo com a invenção é realizada após a cirurgia, onde os tumores sólidos foram removidas como uma profilaxia contra as metastases.

Pacientes

[00134] Em uma modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de uma doença cardiovascular ou doença.

[00135] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de um distúrbio respiratório ou doença.

[00136] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de uma doença ou distúrbio que afeta o metabolismo.

[00137] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de uma doença de pele.

[00138] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de um distúrbio ósseo.

[00139] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de uma desordem neuroinflammatory e/ou uma doença neurodegenerativa.

[00140] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de uma doença renal.

[00141] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de uma desordem de reprodução.

[00142] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de uma doença ou distúrbio que afeta o olho e/ou as lentes e/ou uma condição que afecta o ouvido interno.

[00143] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de uma desordem inflamatória ou doença.

[00144] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de uma doença hepática.

[00145] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de dor, como dor inflamatória.

[00146] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de câncer.

[00147] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção está sofrendo de uma condição de angiogênese ou angiogênese-dependentes.

[00148] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de doenças alérgicas.

[00149] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de traumatismos.

[00150] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de choque séptico, hemorragia e anafiláticas.

[00151] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de uma doença ou as perturbações do sistema gastrointestinal.

Usos de acordo com a invenção

[00152] Em outra modalidade, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo de acordo com a Fórmula (I), bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e farmaceuticamente ativo derivado para uso como medicamento.

[00153] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um derivadode piridina pirazolo acordo com a invenção onde G1 é H.

[00154] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde Gl é selecionado de alquila opcionalmente substituído C1-C6 arila e alquila opcionalmente substituído C1-C6 heteroarila.

[00155] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde Gl é opcionalmente substituído C1-C6 alquila.

[00156] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde Gl é opcionalmente substituinte acila.

[00157] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde Gl é opcionalmente substituinte alquila C1-C6 acila.

[00158] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G2 é selecionado a partir opcionalmente substituída arila e heteroarila opcionalmente substituídos.

[00159] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção G2 qual é opcionalmente substituído C1-C6 alquila.

[00160] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G2 é selecionado a partir alquila opcionalmente substituído C1-C6 arila e alquila opcionalmente substituído C1-C6 heteroarila.

[00161] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G3 é opcionalmente substituído C1-C6 alquila.

[00162] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G3 é opcionalmente substituído amino.

[00163] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G3 é opcionalmente substituído aminoalquil.

[00164] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G3 é opcionalmente substituído aminocarbonil.

[00165] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G3 é opcionalmente substituído acila.

[00166] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G3 é alcóxi opcionalmente substituído.

[00167] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G3 é opcionalmente substituído alcóxi C1-C6 alquila.

[00168] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G3 é arila opcionalmente substituída.

[00169] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G3 é heteroarila opcionalmente substituídos.

[00170] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G3 é selecionado a partir opcionalmente substituído cyclolakil heterocicloalquil e C2-C6.

[00171] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção no qual é G4-NR2-C (O)-Rl, RI e R2 são como definido na descrição detalhada.

[00172] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção no qual é G4-NR2-C (O)-Rl, RI é alquila opcionalmente substituída alcóxi C1-C6, R2 é tal como definido na descrição detalhada.

[00173] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção no qual é G4 - (CHR3) m-(CH2) n-R4, R3, R4 m, en são conforme definido na descrição detalhada.

[00174] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção no qual é G4 - (CHR3) m-(CH2) n-R4; m é 0, n, R3 e R4 são como definidos na descrição detalhada.

[00175] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção no qual é G4 - (CHR3) m-(CH2) n-R4; n é 1; m, R3 e R4 são como definidos na descrição detalhada.

[00176] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção no qual é G4 - (CHR3) m-(CH2) n-R4, n é 2; m, R3 e R4 são como definidos na descrição detalhada.

[00177] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção no qual é G4 - (CHR3) m-(CH2) n-R4; n é 3; m, R3 e R4 são como definidos na descrição detalhada.

[00178] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção no qual é G4 - (CHR3) m-(CH2) n-R4, R4 é H, n, m e R3 são como definido na descrição detalhada.

[00179] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-C (O) R7, R7 é como definido na descrição detalhada.

[00180] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-C (O) R7, R7 é um opcionalmente substituído heterocicloalquil.

[00181] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-C (O) R7, R7 é-NR5R6; R6 e R7 são como definidos na descrição detalhada.

[00182] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-C (O) R7, R7 6-NR5R6; R5 é H; R6 é como definido na descrição detalhada.

[00183] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-C (O) R7, R7 é-NR5R6; R6 é selecionado de alquila opcionalmente substituído C1-C6 alquila heteroarila e arila C1-C6; R5 É como definidos na descrição detalhada.

[00184] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-C (O) R7, R7 é-NR5R6; R5 é H; R6 é selecionado de alquila opcionalmente substituído C1-C6 heteroarila e arila C1-C6 alquila.

[00185] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-AB, A e B são conforme definido na descrição detalhada.

[00186] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-AB, A é arila opcionalmente substituído, B é conforme definido na descrição detalhada.

[00187] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-AB, A é fenila opcionalmente substituída, B é conforme definido na descrição detalhada.

[00188] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-AB, A é heteroarila opcionalmente substituído, B é conforme definido na descrição detalhada.

[00189] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-AB; A piridina é opcionalmente substituído, B é conforme definido na descrição detalhada.

[00190] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-AB, B é- NR11R12; RI2 e A são como definidos na descrição detalhada.Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-AB, B é-NRl 1R12; RI 1 é H, R12 e A são como definidos na descrição detalhada.Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-AB, B é-NRl 1R12; R12 é acila opcionalmente substituído; Rll e A são como definidos na descrição detalhada.

[00191] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-AB, B é- NR11R12; forma NR11R12 juntos um opcionalmente substituído heterocicloalquil; A é como definido na descrição detalhada.

[00192] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-AB, B é - (CH2) p-R13, R13 é um opcionalmente substituído heterocicloalquil; A e P são como definidos na descrição detalhada.

[00193] Em outra modalidade ainda mais, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-AB, B é - (CH2) p-R13; pél,AeR13 são como definidos na descrição detalhada. Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-AB, B é - (CH2) p-R13; p é 0; A e R13 são como definidos na descrição detalhada.Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-AB, onde B é-OR10, onde R10 é conforme definido na descrição detalhada.

[00194] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-AB, onde B é-OR10, onde R10 é hidroxila; A é como definido na descrição detalhada. Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-AB, onde B é-OR10, onde R10 é selecionado de arila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído; A é como definido na descrição detalhada.

[00195] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-CHR8R9 onde R8 e R9 são como definidos na descrição detalhada.

[00196] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-CHR8R9 em que R8 é arila opcionalmente substituída; R9 é como definido na descrição detalhada.

[00197] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-CHR8R9 em que R8 é fenila opcionalmente substituída; R9 é como definido na descrição detalhada.

[00198] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-CHR8R9 em que R9 é opcionalmente substituído heterocicloalquil; R8 é como definido na descrição detalhada.

[00199] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é-CHR8R9 em que R8 é fenila opcionalmente substituída; R9 é heterocicloalquil opcionalmente substituída.

[00200] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é - (CH2) qE onde E e Q são como definidos na descrição detalhada.

[00201] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é - (CH2) qE onde q é 1; E é como definido na descrição detalhada.

[00202] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é - (CH2) qE E qual é opcionalmente substituído C3-C8-cicloalquila; q é como definido na descrição detalhada.

[00203] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é - (CH2) qE E qual é opcionalmente substituído alquinila C2-C6; q é como definido na descrição detalhada.

[00204] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é - (CH2) qE onde E é-NR14R15, onde R14, R15 e Q são como definidos na descrição detalhada.

[00205] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é - (CH2) qE onde E é-NR14R15, onde R14 e R15 são substituíveis, opcionalmente, C1-C6 alquila, q é como definido na descrição detalhada .

[00206] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é - (CH2) qE onde E é -(CH2) OR15-r, na qual R15 e R são como definidos na descrição detalhada.

[00207] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é - (CH2) qE onde E é -(CH2) OR15-r, onde R15 é opcionalmente alquila C1-C6; R é como definido no descrição detalhada.

[00208] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é - (CH2) qE onde E é -(CH2) OR15-r, onde r é 3; R15 é conforme definido na descrição detalhada.

[00209] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é - (CH2) qE onde E é -NR16C (O)-R17, onde q, RI6 e RI7 são tal como definido na descrição detalhada.

[00210] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é - (CH2) qE onde E é-NR16C (O)-R17, R17 e qual é opcionalmente substituído alcóxi C1-C6 alquila, q são andR16 tal como definido na descrição detalhada.

[00211] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G5 é H.

[00212] Em outra modalidade, a invenção prevê a utilização de uma piridina pirazolo derivados de acordo com a Fórmula (I) onde Gl, G2, G3, G4 e G5 são como definidos na descrição detalhada, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e farmaceuticamente ativo derivado de a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição selecionada de distúrbios cardiovasculares, distúrbios respiratórios, doenças do metabolismo, doenças de pele, doenças ósseas, neuroinflammatory e / ou doenças neurodegenerativas, doenças renais, distúrbios da reprodução, doenças que afectam o olho e / ou as lentes e / ou condições que afetam a orelha interna, doenças inflamatórias, doenças do fígado, dor, câncer, doenças alérgicas, os traumatismos, séptico, hemorragia e choque anafilático, perturbações do sistema gastrointestinal, a angiogênese, condições de angiogênese-dependentes e outras doenças e distúrbios associados a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase (NADPH oxidase).

[00213] Em outra modalidade, a invenção fornece uma pirazolo derivados de piridina de acordo com a Fórmula (I) onde Gl, G2, G3, G4 e G5 são como definidos na descrição detalhada, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados dos mesmos farmaceuticamente ativo para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição selecionada de distúrbios cardiovasculares, distúrbios respiratórios, doenças do metabolismo, doenças de pele, doenças ósseas, neuroinflammatory e / ou doenças neurodegenerativas, doenças renais, distúrbios da reprodução, doenças que afetam os olhos e / ou as lentes e / ou condições que afetam na orelha interna, doenças inflamatórias, doenças do fígado, dor, câncer, doenças alérgicas, os traumatismos, séptico, hemorrágica e choque anafilático, distúrbios do sistema gastrointestinal, a angiogênese, condições de angiogênese-dependentes e outras doenças e distúrbios associados com nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase (NADPH oxidase).

[00214] Compostos da presente invenção incluem, em especial aqueles que foram selecionados a partir do seguinte grupo:2 - (2-clorofenil)-4-metil- 5-(2-morfolin-4-ilbenzil)-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (2-clorofenil)-4-metil-5-{4 - [(4-metilpiperazin-l-il) metil] benzil}-lH- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;(2-clorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-feniletil)-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona - 2 ;2 - (2-clorofenil) -5 - [2 - (3-metoxifenil) etil]-4-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (2-clorofenil) -5 - [2 - (4-hidroxifenil) etil]-4-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (2-clorofenil) -5 - (3,5-dimetoxibenzil)-4-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;5 - (3 etoxipropil)-4-metil-2-(4-fenil-l,3-thiazol-2-il)-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona;2 - (2-clorofenil) -4,5-dimetil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)- diona;2 - (2-fluorofenil) -4,5-dimetil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)- diona; 4-metil-5-(3-fenoxibenzil) -2 - (4-fenil-l,3-thiazol-2-il)-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona;4,5-dimetil-2-(4-fenil-l,3-thiazol-2-il)-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (3-clorofenil) -4,5-dimetil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)- diona;N-[2 - (2-clorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3- c] piridina-5-il] -2 - (4-fluorofenoxi) acetamida;2 - (2-clorofenil)-4-metil-5-(3 fenoxibenzil)-l H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona;2 - (2-clorofenil) -5 - (4 metoxibenzilo)-4-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;5 - (3-etoxipropil) -2 - (2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (3-clorofenil) -5 - (3 etoxipropil)-4-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona;2 - (3-clorofenil)-4-metil-5-[2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil]-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (2-fluorofenil)-4-metil-5-[2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil]-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (2-fluorofenil)-4-metil-5-[(6-morfolin-4-ilpiridin-2-il) metil]- 1H- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H )-diona; 2 - (2-fluorofenil)-4-metil-5-[4 - (morfolin-4-ilmetil) benzil] -IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (3-clorofenil)-4-metil-5-[(6-morfolin-4-ilpiridin-2-il) metil]-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H )-diona;3 - (4,5-dimetil-3,6-dioxo-l,3,5,6-tetrahidro-2H-pirazolo [4,3-c] piridina-2- il) benzonitrila;2 - (2-fluorofenil)-4-metil-5-(3 fenoxibenzil)-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona2 - (3-clorofenil)-4-metil-5-(3 fenoxibenzil)-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona;2 - (2-clorofenil) -5 - (3 etoxipropil)-4-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona;2 - (2-clorofenil)-4-metil-5-[(6-morfolin-4-ilpiridin-2-il) metil]-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H )-diona;2 - (3-clorofenil)-4-metil-5-[4 - (4-metilpiperazin-l-il)-4-oxobutil]-IH- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (3-clorofenil)-4-metil-5-[4 - (morfolin-4-ilmetil) benzil]-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - [2 - (2-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridina-5-il]-n-(piridina-2-ilmetil) acetamida;2 - (2-clorofenil)-4-metil-5-[4 - (morfolin-4-ilmetil) benzil]-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona; 2 - (2-clorofenil)-4-metil-5-[2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil]-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;4-metil-5-(3-fenoxibenzil) -2 - [1,2,4] triazolo [4,3-b] piridazin-6-il-lH- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;3 - [5 - (3 etoxipropil)-4-metil-3,6-dioxo-l,3,5,6-tetrahidro-2H-pirazolo [4,3-c] piridina 2-il] benzonitrila;2 - [4 - (benziloxi) fenil] -4,5-dimetil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - [4 - (benziloxi) fenil]-4-metil-5-(3 fenoxibenzil)-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - [4 - (benziloxi) fenil] -5 - (3-etoxipropil)-4-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;3 - {4-metil-5-[4 - (morfolin-4-ilmetil) benzil] -3,6-dioxo-l,3,5,6-tetrahidro- 2H-pirazolo [4,3-c] piridina-2-il} benzonitrila;2 - (2-clorofenil) -5 - (3-hidroxipropil)-4-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - [2 - (2-clorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3- c] piridina-5-il]-N-(piridina-2-ilmetil) acetamida;2 - [2 - (3 cyanofenil)-4-metil-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3- c] piridina-5-il]-N-(piridina-2-ilmetil) acetamida;2 - [2 - (3-clorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3- c] piridina-5-il]-N-(piridina-2-ilmetil) acetamida; 2 - (2-clorofenil) -5 - (3-etoxipropil)-4-metil-l-(piridina-2-ilmetil)-lH- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona;2,4-dimetil-5-(3 fenoxibenzil)-l H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)- diona;2 - (2-clorofenil) -5 - [3 - (dietilamino) propil]-4-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (2-clorofenil) -5 - (cyclohexilmetil)-4-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (3-clorofenil) -5 - (3-hidroxipropil)-4-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (2-clorofenil)-4-metil-5-[4 - (4-metilpiperazin-l-il)-4-oxobutil]-lH- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;(3-fenoxibenzil)-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona - 2 - (2- clorofenil) -5(3-clorofenil)-4-metil-5-(3-morfolin-4-il-3-fenilpropil)-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona - 2 ;(3-clorofenil)-4-metil-5-(3-fenilprop-2-yn-l-il)-l H-pirazolo [4,3-c]piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona - 2 ;2 - (2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil]-1H- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H )-diona;2 - (3-clorofenil) -5 - (3,5-dimetoxibenzil)-4-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona; 4,5-dimetil-2-{5 - [(4-metilpiperazin-l-il) sulfonil] piridina-2-il}-lH- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona;(2-fluorofenil)-4-metil-5-(3-morfolin-4-il-3 -fenilpropil)-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona - 2 ;2 - (2-cloro-4-fluorofenil) -5 - (3,5-dimetoxibenzil)-4-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (2,5-diclorofenil) -5 - (3,5-dimetoxibenzil)-4-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (2,5-diclorofenil)-4-metil-5-[2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil]-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H) - Diona;2 - [2 - (benziloxi) fenil] -5 - (3-etoxipropil)-4-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (2,5 diclorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2 oxoetil)-IH-pirazolo [4,3- c] piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona;N-{2 - [2 - (2,5 diclorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-l [,2,3,6-tetrahidro-5H- pirazolo 4,3-c] piridina-5-etílico il]} acetamida;2 - (2-cloro-4-fluorofenil) -4 - (metoximetil) -5 - [2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil]-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H , 5H)-diona;2 - (2-clorofenil) -5 - [2 - (dimetilamino) etil]-4-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - [4 - (benziloxi) fenil]-4-metil-5-[2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil]-IH- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona; 2 - (3-clorofenil)-4-metil-5-[2 - (4-metilpiperazin-l-il) benzil]-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H) - Diona;2 - (3,4-diclorofenil)-4-metil-5-[4 - (4-metilpiperazin-l-il)-4-oxobutil]-lH- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;5 - [2 - (4-benzilpiperazin-l-il)-2 oxoetil] -2 - (2,5 diclorofenil)-4-metil-IH- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;(2-clorofenil)-4-metil-5-(3-fenilprop-2-yn-1 -il)-1 H-pirazolo [4,3-c]piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona - 2 ;N-{3 - [5 - (3 etoxipropil)-4-metil-3,6-dioxo-l,3,5,6-tetrahidro-2H-pirazolo [4,3-c] piridina-2-il] acetamida} fenil;2-benzil-4-metil-5-[2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil]-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (3,4-diclorofenil)-4-metil-5-[2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil]-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H) - Diona;2 - (2-cloro-4-fluorofenil) -4,5-dimetil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona;3 - [5 - (3,5-dimetoxibenzil)-4-metil-3,6-dioxo-l,3,5,6-tetrahidro-2H- pirazolo [4,3-c] piridina-2-il] benzonitrila ;2 - [4 - (benziloxi) fenil]-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2 oxoetil)-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H )-diona;2 - (3,4 diclorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2 oxoetil)-IH-pirazolo [4,3- c] piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona; metila [2 - (2,5 diclorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-5H- pirazolo [4,3-c] piridina-5-il] acetato;N-{3 - [2 - (2,3 diclorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-l [,2,3,6-tetrahidro-5H- pirazolo 4,3-c] piridina-5-fenil il]} acetamida;2 - (2,3-diclorofenil)-4-metil-5-[4 - (4-metilpiperazin-l-il)-4-oxobutil]-lH- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;N-{3-2 [- (3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-l [,2,3,6-tetrahidro-5H- pirazolo 4,3-c] piridina-5-il fenil]} acetamida;5 - [2 - (4-benzilpiperazin-l-il)-2 oxoetil] -2 - (3,4 diclorofenil)-4-metil-lH- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2,4-dimetil-5-[2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil]-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2,4-dimetil-5-(3-morfolin-4-il-3-fenilpropil)-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona eN-{3-2 [- (2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-l [,2,3,6-tetrahidro-5H- pirazolo 4,3-c] piridina-5-il] fenil acetamida}.Os compostos da presente invenção também incluir, em especial aqueles que foram selecionados a partir do seguinte grupo:2 - (3-clorofenil) -5 - (3-etoxipropil) -4 - (3-metoxibenzilo)-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (2,4-dimetil-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridina-5- il)-N-(piridina-2-ilmetil) acetamida; 2 - (3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2 oxoetil)-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[4 - (4-metilpiperazin-l-il)-4-oxobutil]-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2 oxoetil)-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;5 - [2 - (4-benzilpiperazin-l-il)-2 oxoetil] -2 - (2-cloro-4-fluorofenil)-4- metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - [4 - (benziloxi) fenil]-4-metil-5-[4 - (4-metilpiperazin-l-il)-4-oxobutil]-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (2,3-diclorofenil)-4-metil-5-[2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil]-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H) - Diona;2 - (2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[2 - (4-metilpiperazin-l-il) benzil]-1H- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H , 5H)-diona;N-(3 - {[2 - (3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3 ,6-dioxo-l [,2,3,6-tetrahidro- 5H-pirazolo 4,3-c] piridina -Metil-5-il]} fenil) acetamida;5 - [2 - (4-benzilpiperazin-l-il)-2 oxoetil] -2 - (3-cloro-4-fluorofenil)-4- metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;N-(3 - {[2 - (2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3 ,6-dioxo-l [,2,3,6-tetrahidro- 5H-pirazolo 4,3-c] piridina -Metil-5-il]} fenil) acetamida;2 - (2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[4 - (4-metilpiperazin-l-il)-4-oxobutil]-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona; 3 - {4-metil-5-[2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil] -3,6-dioxo-l,3,5,6-tetrahidro- 2H-pirazolo [4,3-c] piridina-2-il} benzonitrila;N-{2-2 [- (3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-l [,2,3,6-tetrahidro-5H- pirazolo 4,3-c] piridina-5-il etil]}-4 fluorobenzamide;N-{2-2 [- (2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-l [,2,3,6-tetrahidro-5H- pirazolo 4,3-c] piridina-5-il etil]}-4 fluorobenzamide;2-2 [- (2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-l [,2,3,6-tetrahidro-5H- pirazolo 4,3-c] piridina-5-il ]-N-(piridina-2-ilmetil) acetamida;N-(2 - {2 - [4 - (benziloxi) fenil]-4-metil-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-5H- pirazolo [4,3-c] piridina-5 -il} etil)-4 fluorobenzamide;2 - (3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil]-IH- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H )-diona;N-(3 - {4-metil-5-[2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil] -3,6-dioxo-l [,3,5,6- tetrahidro-2H-pirazolo 4,3-c ] piridina-2-il} fenil) acetamida;2 - (4-clorofenil)-4-metil-5-(3 fenoxibenzil)-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona;2-2 [- (3 -cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridina-5-il ]-N-(piridina-2-ilmetil) acetamida;2 - [4-butil-2-(3-cloro-4-fluorofenil) -3,6-dioxo-l [,2,3,6-tetrahidro-5H- pirazolo 4,3-c] piridina-5-il ]-N-(piridina-2-ilmetil) acetamida;2 - [2 - (2,3 diclorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridina-5-il] - N-acetamida (piridina-2-ilmetil); 2 - [2,4-bis (3-clorofenil) -3,6-dioxo-l [,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo 4,3-c] piridina-5-il]-N-(piridina-2-ilmetil) acetamida;4 - (3-clorofenil) -5 - (3 etoxipropil)-2-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona;2 - [4 - (3-clorofenil)-2-metil-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3- c] piridina-5-il]-N-(piridina-2-ilmetil) acetamida;N-(3 - {[4 - (3-clorofenil)-2-metil-3 ,6-dioxo-l [,2,3,6-tetrahidro-5H- pirazolo 4,3-c] piridina-5-il ] metil} fenil) acetamida;2,4-bis (3-clorofenil) -5 - (3-hidroxipropil)-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;(2-clorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2 oxoetil)-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona - 2 ;4 - (3-clorofenil)-2-metil-5-(2-morfolin-4-il-2 oxoetil)-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona ;4 - (4-clorofenil)-2-metil-5-[4 - (morfolin-4-ilmetil) benzil]-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;N-{3 - [4 - (3-clorofenil) -5 - (3-hidroxipropil) -3,6-dioxo-l [,3,5,6- tetrahidro-2H-pirazolo 4,3-c] piridina-Fenil] 2-il} acetamida;4 - (3-clorofenil)-2-metil-5-[3 - (morfolin-4-ilmetil) benzil]-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - [4 - (4-clorofenil)-2-metil-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3- c] piridina-5-il]-N-(piridina-2-ilmetil) acetamida; 4 - (3-clorofenil)-2-metil-5-[2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil]-! H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;4 - (3-clorofenil)-2-metil-5-[4 - (morfolin-4-ilmetil) benzil]-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;4 - (3-clorofenil)-2-metil-5-[2 - (4-metilpiperazin-l-il)-2 oxoetil]-lH- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (2-clorofenil)-4-metil-5-[2 - (4-metilpiperazin-l-il)-2 oxoetil]-IH- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;4 - (4-clorofenil) -5 - (3-etoxipropil)-2-metil-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona;4 - (4-clorofenil)-2-metil-5-[2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil]-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;N-(3 - {[4 - (4-clorofenil)-2-metil-3 ,6-dioxo-l [,2,3,6-tetrahidro-5H- pirazolo 4,3-c] piridina-5-il ] metil} fenil) acetamida;4 - (4-clorofenil)-2-metil-5-[3 - (morfolin-4-ilmetil) benzil]-IH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;4 - (4-clorofenil) [metil (6-morfolin-4-ilpiridin-2-il)]-2-metil-5-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H )-diona;N-{2 - [4 - (4-clorofenil)-2-metil-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridina-5-il] etil} acetamida;4 - (4-clorofenil) -5 - [3 - (dimetilamino) benzil]-2-metil-IH-pirazolo [4,3- c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona; 4 - (4-clorofenil) [metil (6-pyrrolidin-l-ilpiridin-2-il)]-2-metil-5-lH- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H )-diona;2 - (2-clorofenil) -4 - (4-clorofenil) -5 - (3-etoxipropil)-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (2-clorofenil) -4 - (4-clorofenil)-5-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (2-clorofenil) -4 - (2-fhiorofenil)-5-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona;2 - (2-clorofenil) -4 - (4-clorofenil) -5 - [3 - propil (dimetilamino)]-1H- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (2-clorofenil) -4 - [3 - (dimetilamino) fenil]-5-metil-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (2-clorofenil)-5-metil-4-(3-morfolin ilfenil-4)-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;2 - (2-clorofenil) -4 - [1 - (3,4-difluorofenoxi) etil]-5-metil-1 H-pirazolo [4,3- c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;4 - [1 - (benziloxi) etil] -2 - (2-clorofenil)-5-metil-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona e4 - [3 - (dimetilamino) fenil] -2 - (2-metoxifenil)-5-metil-lH-pirazolo [4,3- c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona.

[00215] Em outra modalidade, a invenção proporciona um intermediário de fórmula (VIII):onde G2, G3, G4 e G5 são como definidos na descrição pormenorizada; RI8 é uma alquila C1-C6, tais como metil, etil, propil, butil ou isopropílico.

[00216] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um intermediário de fórmula (VIII), onde o intermediário é selecionado do grupo constituído por: [metil (4E) -1 - (2-clorofenil) -4 - (1 - {[2 - (morfolin-4- ilmetil) benzil] amino} dene etili)-5-oxo-4,5-diidro-lH-pirazol-3-il] acetato de metila e [(4E) -1 - (2-cloro-4-fluorofenil) -4 - (2-metoxi-l-{[2 - (metil morfolin-4-il) benzil] etilideno} amino)-5-oxo-4 acetato],5-diidro-lH- pirazol-3-il.

[00217] Em outra modalidade, a invenção proporciona um intermediário de fórmula (X):onde G3, G2 e G5 são como definidos na descrição pormenorizada; R18 é uma alquila C1-C6, tais como metil, etil, propil, butil ou isopropílico.

[00218] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um intermediário de fórmula (X), em que o intermediário é de metilo [1 - (2-cloro-4-fluorofenil)-5-hidróxi-4-(metoxiacetil)-lH-pirazol-3-il] acetato.

[00219] Em outra modalidade, a invenção fornece um processo para apreparação de um intermediário de acordo com a fórmula (VII) com umaamina de fórmula (II):onde G2, G3, G4, G5, tal como definido na descrição detalhada. RI 8 e RI9 são C1-C6 alquila, tais como metil, etil, propil, butil ou isopropílico.

[00220] Em outra modalidade, a invenção fornece um processo para apreparação de um intermediário de acordo com a fórmula (X), compreendendo a etapa de reagir um composto de Fórmula (IV) com um cloreto de acila de fórmula (IX):onde G2, G3, G5, tal como definido na descrição detalhada. R18 é uma alquila C1-C6, tais como metil, etil, propil, butil ou isopropílico.

[00221] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para a preparação de um composto de Fórmula (I) compreendendo a etapa de cyclizing um composto de Fórmula (VIII) em presença de uma base:onde G1 é H, G2, G3, G4 e G5, tal como definido na descrição pormenorizada; R18 é uma alquila C1-C6, tais como metil, etil, propil, butil ou isopropílico.

[00222] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para tratarum paciente que sofre de uma doença ou condição selecionada de distúrbios cardiovasculares, distúrbios respiratórios, doenças do metabolismo, doenças de pele, doenças ósseas, neuroinflamatórias e/ou doenças neurodegenerativas, doenças renais, distúrbios da reprodução, doenças afetando o olho e / ou as lentes e/ou condições que afetam a orelha interna, doenças inflamatórias, doenças do fígado, dor, câncer doenças alérgicas, os traumatismos, séptico, hemorragia e choque anafilático, afecções do sistema gastrointestinal, a angiogênese, condições de angiogênese-dependente e outras doenças e distúrbios associados a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase (NADPH oxidase). O método compreende administrar um composto de acordo com a Fórmula (I) em um paciente em necessidade do mesmo.

[00223] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para inibir a angiogênese em um paciente em necessidade destes, onde o método compreende administrar uma dose de inibir a angiogênese de um composto de Fórmula (I) em um paciente em necessidade do mesmo.

[00224] Em outra modalidade, a invenção fornece um método de inibir a neovascularização do tumor por inibir a angiogênese do tumor, segundo os métodos atuais.

[00225] Da mesma forma, a invenção fornece um método para inibir o crescimento tumoral por praticar os métodos de inibição da angiogênese.

[00226] Em uma modalidade particular, os compostos e métodos da invenção são contemplados para o uso no tratamento de um tecido de tumor de um paciente com um tumor, o tumor sólido, uma metástase de um câncer, o melanoma, um câncer de pele, um cancro da mama, uma hemangioma ou angiofibroma e, como o câncer, e angiogênese ser inibido é a angiogênese do tumor do tecido onde há neovascularização do tecido do tumor. Típico tecidos tumorais sólidas tratáveis por compostos presentes e os métodos incluem, mas não estão limitados a, os tumores da pele, o melanoma, pulmão, pâncreas, mama, cólon, laringe, ovário, próstata, cabeça, colo, pescoço, testicular, linfóides, medula óssea, sarcoma, glândulas sudoríparas renal, e os tecidos como. Outros exemplos de tipos de câncer tratados são glioblastomas.

[00227] Em outra modalidade particular, os compostos e métodos da invenção são contemplados para o uso no tratamento de um tecido inflamado e angiogênese ser inibido é a angiogênese do tecido inflamado onde há neovascularização do tecido inflamado. Neste caso, o composto eo método de acordo com a invenção contemplar a inibição da angiogênese em tecidos artríticas, como em um paciente com reumatismo articular crônica, imunes ou não imunes tecidos inflamados, no tecido psoriática e afins.

[00228] Em concretizações, a invenção prevê a inibição de angiogênese em um tecido. O grau de angiogênese em um tecido e, portanto, o grau de inibição realizados pelos métodos atuais, pode ser avaliada por uma variedade de métodos, tais como são descritas aqui.

[00229] Em outra modalidade, a invenção proporciona uma composição farmacêutica contendo pelo menos uma pirazolo derivados de piridina de acordo com a Fórmula (I) e um transportador farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente °.

[00230] Os compostos da invenção têm sido nomeadas de acordo com as normas da IUPAC utilizados no programa ACD / Nome (versão do produto 10.01).

[00231] Compostos de acordo com a presente invenção compreendem um composto de acordo com a Fórmula (I), seus tautômeros, seus isômeros geométricos, suas formas oticamente ativas como enantiômeros, diastereoisômeros e suas formas racemato, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os derivados exemplificado na presente invenção podem ser preparados a partir de matérias-primas disponíveis os seguintes métodos e procedimentos gerais. Será apreciado que, no caso típico ou preferenciais condições experimentais (ou seja, temperaturas de reação, tempo, moles de reagentes, solventes, etc) são dadas, outras condições experimentais também pode ser utilizado, salvo indicação contrária. Condições ótimas de reação pode variar de acordo com os reagentes e solventes utilizados particular, mas essas condições podem ser determinadas pela pessoa competente na arte, utilizando procedimentos de otimização de rotina.

[00232] As referências citadas neste documento são incorporados por referência, na sua totalidade. A presente invenção não deve ser limitado no seu âmbito de encarnações específicos descritos neste documento, que servem como ilustrações único dos aspectos específicos da invenção, métodos e funcionalmente equivalentes e componentes estão dentro do escopo da invenção. De fato, várias modificações da invenção, para além das mostradas aqui descritos se tomarão aparentes para aqueles hábeis na arte da descrição acima e desenhos que o acompanham. Estas alterações destinam- se a cair no âmbito das reivindicações anexado.

[00233] A invenção tendo sido descritos, os exemplos a seguir são apresentadas a título de ilustração, e não de prescrição.

Síntese dos compostos da invenção

[00234] Os novos derivados de acordo com a Fórmula (I) podem ser preparados a partir de matérias-primas disponíveis os seguintes métodos e procedimentos gerais. Será apreciado que, no caso típico ou preferenciais condições experimentais (ou seja, temperaturas de reação, tempo, moles de reagentes, solventes, etc) são dadas, outras condições experimentais também pode ser utilizado, salvo indicação contrária. Condições ótimas de reação pode variar de acordo com os reagentes e solventes utilizados particular, mas essas condições podem ser determinadas pela pessoa competente na arte, utilizando procedimentos de otimização de rotina.

[00235] A abordagem geral sintéticas para a obtenção de compostos de Fórmula (I) é representada no Esquema 1 abaixo.Esquema 1

[00236] Os derivados de piridina Pirazolo acordo com a fórmula (I), onde o substituinte Gl, G2, G3, G4 e G5 são como acima definidos, pode ser preparado em quatro a cinco etapas químicas, de feitos ou comercialmente disponíveis derivados de hidrazina substituídos de acordo com a Fórmula (VI), derivados de acetona dicarboxilato de acordo com a Fórmula (V), derivados de amina primária de acordo com a fórmula (II) e trialkil ésteres orto acordo com a fórmula (III), seguindo o protocolo de síntese, conforme descrito no Esquema 1. Em um método mais específico, um derivado de hidrazina de acordo com a fórmula (VI) em que o G2 é definido como acima é reagido com um dicarboxilato acetona derivados de acordo com a Fórmula (V) onde G5 e R18 são definidos como acima, em ponto morto e sob condições de refluxo uma solventes adequados, como benzeno, tolueno ou outros solventes não reativos ao longo do tempo, dependendo da reatividade intrínseca dos compostos de acordo com a fórmula (VI) para dar o correspondente 4-2-hidroxi substituído derivados de pirazol de acordo com a Fórmula (IV). Os compostos intermediários de acordo com a Fórmula (IV) são ainda reagiu com trialkil ésteres orto acordo com a fórmula (III) onde G3 e R19 são definidos como acima, para permitir a formação de um intermediário de fórmula (VII) na presença de ácido acético e em refluxing condições. Compostos intermediários da fórmula (VII) são posteriormente tratadas com derivados de amina primária de acordo com a fórmula (II) onde G4 é definida como acima, em solventes como o tolueno ou benzeno em condições de refluxo, para obter os compostos intermediários da fórmula (VIII). Os derivados de pirazolo de acordo com a fórmula (IA), ou seja, de Fórmula (I) onde G1 é H, estão isolados após a ciclização de compostos intermediários da fórmula (VIII), de preferência em solventes próticos na presença de base, como methanolate de sódio, sódio ou isopropanolate semelhantes, utilizando condições padrão refluxo bem conhecidos do perito na arte, como mostrado no Esquema 1.

[00237] Essa reação pode ser realizada em solventes como metanol, etanol, isopropanol ou outros solventes inerte à temperatura ambiente ao longo do tempo, dependendo da reatividade intrínseca dos compostos de acordo com a fórmula (VIII), mas geralmente necessária a necessidade de aquecimento térmico ou métodos tradicionais de microondas, usando condições padrão conhecido para a pessoa hábil na arte, como mostrado no Esquema 1, acima. Em uma etapa posterior, os derivados de pirazolo piridina da Fórmula (IA) foram tratados com um agente alquilante, como cloretos de alquila, brometos, iodetos ou mesilates, onde G1 é definida como acima, na presença de uma base adequada, por exemplo, Trietilamina, hidreto de sódio ou carbonato de potássio como base em um solvente adequado, por exemplo N, N-dimetilformamida ou tetrahidrofurano, pelo método tradicional ou térmicas utilizando a tecnologia de microondas. Altemativamente, os derivados de pirazolo piridina da Fórmula (IA) foram tratados com anidridos, cloretos de acila, ou ácidos carboxílicos na presença de um reagente de acoplamento, onde G1 é definida como acima, na presença de uma base adequada, por exemplo, Trietilamina, acetato de sódio em um solvente adequado, por exemplo N, N-dimetilformamida ou tetraidrofurano, diclorometano, pelo método tradicional ou térmicas utilizando a tecnologia de microondas. Na sequência deste processo os derivados pirazolo piridina de acordo com a fórmula (IB) são isolados, utilizando condições padrão conhecido para a pessoa hábil na arte, como mostrado no Esquema 1.Esquema 2

[00238] Os derivados de piridina Pirazolo acordo com a fórmula (I), onde o substituinte Gl, G2, G3, G4 e G5 são como acima definidos, pode ser preparado em 4 a 5 etapas químicas, de feitos ou comercialmente disponíveis derivados de hidrazina substituídos de acordo com a Fórmula (VI), derivados de acetona dicarboxilato de acordo com a Fórmula (V), derivados de amina primária de acordo com a fórmula (II) e derivados de cloretos de acila de acordo com a fórmula (IX), seguindo o protocolo sintético destaque, conforme descrito no Esquema 2. Em um método mais específico, um derivado de hidrazina de acordo com a fórmula (VI) em que o G2 é definido como acima é reagido com um dicarboxilato acetona derivados de acordo com a Fórmula (V) onde G5 e R18 são definidos como acima, em ponto morto e sob condições de refluxo uma solventes adequados, como benzeno, tolueno ou outros solventes não reativos ao longo do tempo, dependendo da reatividade intrínseca dos compostos de acordo com a fórmula (VI) para dar o correspondente 4-2-hidroxi substituído derivados de pirazol de acordo com a Fórmula (IV). Os compostos intermediários de acordo com a Fórmula (IV) são ainda reagiu com derivados de cloretos de acila de acordo com a fórmula (IX) em que G3 é definida como acima, para permitir a formação de um intermediário de fórmula (X) na presença de hidróxido de cálcio e em condições de refluxo. Compostos intermediários da fórmula (X) são posteriormente tratadas com derivados de amina primária de acordo com a fórmula (II) onde G4 é definida como acima, em solventes como o tolueno ou benzeno em condições de refluxo, para obter os compostos intermediários da fórmula (VIII). Os derivados de pirazolo de acordo com a fórmula (IA), ou seja, de Fórmula (I) onde G1 é H, estão isolados após a ciclização de compostos intermediários da fórmula (VIII), de preferência em solventes próticos na presença de base, como methanolate de sódio, sódio ou isopropanolate semelhantes, utilizando condições padrão refluxo bem conhecidos do perito na arte, como mostrado no Esquema 2.

[00239] Essa reação pode ser realizada em solventes como metanol, etanol, isopropanol ou outros solventes inerte à temperatura ambiente ao longo do tempo, dependendo da reatividade intrínseca dos compostos de acordo com a fórmula (VIII), mas geralmente requer aquecimento térmico ou métodos tradicionais de microondas, usando condições padrão bem conhecidos da pessoa hábil na arte, como mostrado no Esquema 2, acima. Em uma etapa posterior, os derivados de pirazolo piridina da Fórmula (IA) foram tratados com um agente alquilante, como cloretos de alquila, brometos, iodetos ou mesilates, onde G1 é definida como acima, na presença de uma base adequada, por exemplo, Trietilamina, hidreto de sódio ou carbonato de potássio como base em um solvente adequado, por exemplo N, N-dimetilformamida ou tetrahidrofurano, pelo método tradicional ou térmica utilizando tecnologia de microondas. Altemativamente, os derivados de pirazolo piridina da Fórmula (IA) foram tratados com anidridos, cloretos de acila, ou ácidos carboxílicos na presença de um reagente de acoplamento, onde G1 é definida como acima, na presença de uma base adequada, por exemplo, Trietilamina, acetato de sódio em um solvente adequado, por exemplo N, N-dimetilformamida ou tetraidrofurano, diclorometano, pelo método tradicional ou térmicas utilizando a tecnologia de microondas. Na sequência deste processo os derivados pirazolo piridina de acordo com a fórmula (IB) são isolados, utilizando condições padrão conhecido para a pessoa hábil na arte, como mostrado no Esquema 2.Esquema 3

[00240] Os derivados de piridina Pirazolo acordo com a fórmula (I), onde o substituinte Gl, G2, G3, G4 e G5 são como acima definidos, pode ser preparado em 05:55 etapas químicas, de feitos ou comercialmente disponíveis derivados de hidrazina substituídos de acordo com a Fórmula (VI), derivados de acetona dicarboxilato de acordo com a Fórmula (V), derivados de amina primária de acordo com a fórmula (II), trialkil orto éster derivado de acordo com a Fórmula (XI) e derivados de aminas secundárias de acordo com a Fórmula (XV), seguindo as sintéticas, conforme descrito no Esquema 3 acima. Em um método mais específico, um derivado de hidrazina de acordo com a fórmula (VI) em que o G2 é definido como acima é reagido com um dicarboxilato acetona derivados de acordo com a Fórmula (V) onde G5 e R18 são definidos como acima, em ponto morto e sob condições de refluxo uma solventes adequados, como benzeno, tolueno ou outros solventes não reativos ao longo do tempo, dependendo da reatividade intrínseca dos compostos de acordo com a fórmula (VI) para dar o correspondente 4-2-hidroxi substituído derivados de pirazol de acordo com a Fórmula (IV). Os compostos intermediários de acordo com a Fórmula (IV) são ainda reagiu com orto éster trialkil derivados de acordo com a Fórmula (XI) em que R19 é definida como acima, para permitir a formação de um intermediário de fórmula (XII) na presença de ácido acético, sob refluxo condições, compostos intermediários da fórmula (XII) são ainda tratadas com derivados de amina primária de acordo com a fórmula (II) onde G4 é definida como acima, em solventes como o tolueno ou benzeno, à temperatura ambiente, para obter os compostos intermediários de Fórmula (XIII). compostos intermediários de Fórmula (XIII) são posteriormente tratadas com derivados de aminas secundárias de acordo com a Fórmula (XV) onde G3 é definida como acima, em solventes como o tolueno ou benzeno, à temperatura ambiente, para obter os compostos intermediários da fórmula (XIV). Os derivados de pirazolo de acordo com a fórmula (IA), ou seja, de Fórmula (I) onde G1 é H, estão isolados após a ciclização de compostos intermediários da fórmula (XIV), de preferência em solventes próticos na presença de base, como methanolate de sódio, sódio ou isopropanolate semelhantes, utilizando condições padrão refluxo bem conhecidos do perito na arte, como mostrado no Esquema 3.

[00241] Essa reação pode ser realizada em solventes como metanol, etanol, isopropanol ou outros solventes inerte à temperatura ambiente ao longo do tempo, dependendo da reatividade intrínseca dos compostos de acordo com a fórmula (XIV), mas geralmente requer aquecimento térmico ou métodos tradicionais de microondas, usando condições padrão bem conhecidos da pessoa hábil na arte, como mostrado no Esquema 3, acima. Em uma etapa posterior, os derivados de pirazolo piridina da Fórmula (IA) foram tratados com um agente alquilante, como cloretos de alquila, brometos, iodetos ou mesilates, onde G1 é definida como acima, na presença de uma base adequada, por exemplo, Trietilamina, hidreto de sódio ou carbonato de potássio como base em um solvente adequado, por exemplo N, N-dimetilformamida ou tetrahidrofurano, pelo método tradicional ou térmicas utilizando a tecnologia de microondas. Altemativamente, os derivados de pirazolo piridina da Fórmula (IA) foram tratados com anidridos, cloretos de acila, ou ácidos carboxílicos na presença de um reagente de acoplamento, onde G1 é definida como acima, na presença de uma base adequada, por exemplo, Trietilamina, acetato de sódio em um solvente adequado, por exemplo N, N-dimetilformamida ou tetraidrofurano, diclorometano, pelo método tradicional ou térmicas utilizando a tecnologia de microondas. Na sequência deste processo os derivados pirazolo piridina de acordo com a fórmula (IB) são isolados, utilizando condições padrão conhecido para a pessoa hábil na arte, como mostrado no Esquema 3.

[00242] As abreviações a seguir referem-se respectivamente às definições abaixo:

[00243] Â (angstrom), Ac2O (anidrido acético), eq. (equivalente), min (minuto), h (hora), g (grama), MHz (Mega Hertz), (mililitro) mL, mm (milímetros), nm mmol (milimoles), MM (milimolares), ng (nanogramas), (nanômetros), RT (temperatura ambiente), BLM (Bleomicina), BSA (albumina de soro bovino), DCF (2,7 diclorodihidrofluorescein), DCM (diclorometano), DIPEA (etilamina di-isopropil), DMSO (Dimetilsulfóxido), DMF (N, N-Dimetilformamida), DAPI (4,6 Diamidino- 2-fenilindole), DPI (difenil iodonium), Chex (ciclohexano), EDTA (ácido etilenodiaminotetracético), EGF (Fator de Crescimento Epidérmico), AcOEt (acetato de etila), FC (cromatografia flash em gel de sílica), HBSS (tampão Hank's Salt Solution), HPLC (cromatografia líquida de alta), H2DCF-DA (2 ', 7'diacetato diclorodihidrofluorescein), MEM (2 metoxietoximetílico), MS (Espectrometria de Massa), NADPH (nicotinamida adenina difosfato dinucelotide forma reduzida), NBT (tetrazólio Nitroblue), RMN (Ressonância Magnética Nuclear), PBS (Phosphate Buffered Saline), PetEther (éter de petróleo), chá (trietilo amina), TFA (ácido trifluoroacético), TGF-β (fator de crescimento tumoral beta), THF (tetrahidrofurano), tBuOK (terc-butóxido de potássio), ROS (espécies reativas de oxigênio), SOD (superóxido dismutase), SPA (Scintillation ensaio de proximidade), o TLC (cromatografia em camada delgada), os raios UV (ultravioleta).

[00244] Se o conjunto acima de métodos sintéticos em geral não é aplicável a obtenção de compostos de acordo com a Fórmula (I) e/ou intermediários necessários para a síntese de compostos de Fórmula (I), métodos adequados de preparação conhecidas por uma pessoa especializada na arte deve ser utilizado. Em geral, as vias de síntese de um composto individual de Fórmula (I) vai depender da substituintes específicos de cada molécula e sobre a disponibilidade de intermediários necessários; novamente factores como sendo apreciada por todos aqueles que possuam habilidades comuns no art. Para todos os métodos de proteção e desproteção, ver Philip J. Kocienski, in “Protecting Groups ”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2005 and Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis ”, Wiley Interscience, 4th Edition 2006.

[00245] Os compostos desta invenção pode ser isolado em associação com moléculas de água por cristalização por evaporação de um solvente apropriado. Os sais de ácido farmaceuticamente aceitáveis, além dos compostos de Fórmula (I), que contêm um centro de base, pode ser preparado de forma convencional. Por exemplo, uma solução de base livre pode ser tratada com um ácido adequado, seja puro ou em uma solução adequada, eo sal resultante isolado, quer por filtração ou por evaporação sob vácuo do solvente da reação. Sais de adição farmaceuticamente aceitáveis de base pode ser obtida de maneira análoga por tratamento de uma solução de composto de Fórmula (I) com uma base adequada. Ambos os tipos de sais podem ser formados ou estar interconvertidos utilizando técnicas de resina de troca iônica.

[00246] Na sequência da presente invenção é ilustrada através de alguns exemplos, que não devem ser vistos como a limitação do âmbito da invenção.

[00247] A HPLC, RMN e dados de MS desde os exemplos descritos a seguir são obtidas as seguintes: HPLC: coluna Waters Symmetry C8 50 x 4,6 mm, Condições: MeCN/H2O, de 5 a 100% (8 min), a parcela máxima 230-400 nm ; Missa espectros: PE-SCIEX API 150 EX (APCI e ESI), LC / MS espectros: Águas ZMD (ES); 1H-RMN: Bruker DPX-300MHz.

[00248] As purificações por HPLC preparativa são realizadas com HPLC Waters Prep LC 4000 System equipado com colunas Prep Nova-Pak ® HR Cl86 μ m 60A, 40x30 mm (até 100 mg) ou com o XTerra ® Prep MS C8, 10 μ m, 50x300 milímetros (até 1 g). Todas as purificações são realizadas com um gradiente de MeCN/H2O 0,09% TFA; detecção UV em 254 nm e 220 nm, fluxo 20 mL / min (até 50 mg). TLC A análise é efectuada com a Merck Pré-revestidos 60 F254 placas. Purificações por cromatografia flash são realizadas com o apoio de SiO2, utilizando cicloexano / AcOEt ou misturas DCM / MeOH como eluentes.Exemplo 1 - Formação de (2-clorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4- ilbenzil)-! H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona (1) (- 2 IaComposto, Esquema 1)a) de metila) [- (acetato 1 2 clorofenil)-5-hidroxi-lH-pirazol-3-il] (composto de fórmula (IV), Esquema 1): Para uma suspensão de 2- clorofenilhydrazine (1,82 g, 10,16 mmol, 1 equiv.) em tolueno anidro (50 ml) foram adicionados sucessivamente diisopropiletilamine (2,1 ml, 12,19 mmol, 1,2 equiv.) e dimetil-3-oxopentanedioate (1,77 g, 10,16 mmol, 1 equiv.). A mistura resultante foi aquecida a 130-140 0 C, utilizando um aparelho de Dean-Stark (cerca de tolueno molhada foi autorizada a destilar off). Após 2 h, a hidrazona intermédio foi formada corretamente. Diisopropiletilamine adicionais (2,1 ml, 12,19 mmol, 1,2 equiv.) foi então adicionada ea mistura resultante aquecido a 140 ° C por 46 horas usando o sistema de Dean-Stark. A maioria dos hidrazona restantes podem ser removidos por lavagem da mistura de petróleo com tolueno. O óleo resultante marrom foi purificado por cromatografia flash sobre SiO2. 1,65 g de metila puro [1 - (2-clorofenil)-5-hidroxi-lH-pirazol-3-il] acetato foi obtido como um sólido amarelado. 61% de rendimento. MS (ESI +): 267,8; MS (ESI): 265,6.b) metil [(4E) -1 - (2-clorofenil) -4 - (1 etoxietilidene)-5-oxo-4,5- diidro-lH-pirazol-3-il] acetato (composto de fórmula (VII) , Esquema 1). A mistura de metil acima obtidos [1 - (2-clorofenil)-5-hidroxi-lH- pirazol-3-il] acetato (composto de fórmula (IV), 1,00 g), ácido acético glacial (21 uL de solução, 0,1 equiv .) e 1,1,1 trietoxiethane (2,00 ml) foi aquecida a 60 ° C por lhl5. A solução resultante foi concentrada vermelha no vácuo para permitir uma calda vermelha que foi lavada com ciclohexano e, em seguida, secas em vácuo. Devido à sua relativa instabilidade, sem purificação adicional de metilo [(4E) -1 - (2-clorofenil) -4 - (1 etoxietilidene)-5-oxo-4,5- diidro-lH-pirazol-3-il] acetato foi realizado (1,26 g, o rendimento quantitativo). MS (ESI +): 336,8; MS (ESI): 334,6.c) [metil (4E) -1 - (2-clorofenil) -4 - (1 - {[2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil] amino} etilideno)-5-oxo-4 ,5-diidro-lH -pirazol-3-il] acetato (composto de fórmula (VIII), Esquema 1). A mistura do metílicos obtidos acima [(4E) -1 - (2-clorofenil) -4 - (1 etoxietilidene)-5-oxo-4 ,5-diidro-lH- pirazol-3-il] acetato (composto de A fórmula (VII), 1,26 g) e 1 - [2 - (morfolin-4-ilmetil) fenil] methanamine (0,344 mg) foi agitada a temperatura ambiente em tolueno (25 mL) para 0,5 h. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em um mínimo de CH2C12 e adicionado gota a gota para um agitado solução de 200 mL de cicloexano, resultando na formação de um precipitado marrom que foi filtrado off. Este precipitado foi provado ser o [metil puro (4E) -1 - (2- clorofenil) -4 - (1 - {[2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil] amino} etilideno)-5- oxo-4 acetato] ,5-diidro-lH-pirazol-3-il (1,59 g). 88% de rendimento. MS (ESI +): 497,9; MS (ESI): 495,7.d) 2 - (2-clorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-ilbenzil)-lH-pirazolo [4,3-c] piridina -3,6 (2H, 5H)-diona (Composto da Fórmula (Ia), Esquema 1). Uma solução de isopropanol i-Prona, obtido pela dissolução de sódio (0,082 g, 3,57 mmol, 1 equiv) no i-PROH (75 ml), foi tratado com o [metil (4E) -1 - (2-clorofenil) -4 - (1 - {[2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil] amino} etilideno)-5-oxo-4 ,5-diidro-lH-pirazol-3-il] acetato (composto de fórmula (VIII) (1,59 g, 3,2 mmol, 1 equiv.). A mistura foi refluído por 1 h, em seguida, resfriado e neutralizado a pH 7 com a adição de 0,56 ml de uma solução aquosa de HCI 20%. 50 ml de i-PROH foram . removido sob vácuo e 25 ml de H20 foram adicionados antes de colocar o balão no frigorífico durante a noite O precipitado branco formado foi filtrado, lavadas com água (2x5 ml), em seguida, com ciclo-hexano e seca sob vácuo 0,93 g do produto puro 2. - (2-clorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-ilbenzil)-lH-pirazolo [4,3- c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona foi obtida, rendimento de 80% . RMN 1H (500 MHz, CDC13) 2,67 (s, 3H), 3,00 (t, 4,1 Hz J, 4H), 3,91 (t, 4,1 Hz J, 4H), 5,56 (s, 2H), 6,24 s (, 1 0 semestre ), 6,89 (dd, J 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,06 (td, J 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,29 (td, J 7,6, 0,9 Hz , 1H), 7,37-7,35 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 2H) MS (ESI +):. 452,3; MS (ESI): 450,4.Exemplo 2: Formação de 2 - (2-clorofenil)-4-metil-5-{4 - [(4- metilpiperazin-l-il) metil] benzil}-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona (2) (Ia Composto, Esquema 1)

[00249] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2-dimetil clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, trietoxiethane 1,1,1, e 1 - {4 - [metil (4-metilpiperazin-l-il) fenil]} methanamine , o composto (2) foi isolado como um sólido amarelo com rendimento de 30% (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 479,1; MS (ESI): 477,2.Exemplo 3: Formação de 2 - (2-clorofenil)-4-metil-5-(2-etil morfolin-4- il-2-fenil)-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona (3) (IaComposto, Esquema 1)

[00250] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 2-morfolin-4-il-2 fenilethanamine, o composto (3) foi isolado como um sólido amarelo em 37% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 466,5; MS (ESI): 464,2. Exemplo 4: Formação de 2 - (2-clorofenil) -5 - [2 - (3-metoxifenil) etil]-4-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona (4) (IaComposto, Esquema 1)

[00251] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 2 - (3-metoxifenil) ethanamine, composto do título (4) foi isolado como um amarelado sólidos em 38% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 410,9; MS (ESI): 408,8.Exemplo 5: Formação de 2 - (2-clorofenil) -5 - [2 - (4-hidroxifenil) etil]- 4-meti1-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona (5) (Ia Composto, Esquema 1)

[00252] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil trietoxiethane 1,1,1, e 4 - (2-aminoetil) fenol, compostos do título (5) foi isolado como um amarelado sólidos em 39% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 396,5; MS (ESI): 394,8. Exemplo 6 - Formação de 2-(2-clorofenil)-5-(3,5-dimetoxibenzil)-4- metil-lH-pirazolo|4,3-c|piridina-3,6(2H,5H)-diona (6)(Composto Ia, Esquema 1)

[00253] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 1 - (3,5-dimetoxifenil) methanamine, o composto (6) foi isolado como amarelada sólidos em 34% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 426,9; MS (ESI): 424,8.Exemplo 7 - Formação de 5-(3-etoxipropil)-4-metil-2-(4-fenil-l,3-tiazol- 2-il)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (7)(Composto Ia, Esquema 1)

[00254] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2-hidrazino-4-fenil-l,3-tiazol, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 3-etoxipropan-l-amina, o título composto (7) foi isolado como um sólido amarelo em 37% de rendimento (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 411,5; MS (ESI): 409,2. Exemplo 8 - Formação de 2-(2-clorofenil)-4,5-dimetil-lH-pirazolo[4,3-c] piridina -3,6(2H,5H)-diona (8)(Composto Ia, Esquema 1)

[00255] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e metilamina, o composto (8) foi isolado como um sólido branco em rendimento de 34% (96 % De pureza por HPLC). MS (ESI +): 290,5; MS (ESI): 288,2.Exemplo 9 - Formação de 2-(2-fluorofenil)-4,5-dimetil-lH-pirazolo[4,3- c] piridina-3,6(2H,5H)-diona (9)(Composto Ia, Esquema 1)

[00256] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 fluorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e metilamina, o composto (9) foi isolado como um sólido amarelado no rendimento de 41% (99 % De pureza por HPLC). MS (ESI +): 274,8; MS (ESI): 272,6.Exemplo 10 - Formação de 4-metil-5-(3-fenoxibenzil)-2-(4-fenil-l,3 thiazol-2-il) - 1H - pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)- diona(10)(Composto Ia, Esquema 1)

[00257] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2-hidrazino-4-fenil-l,3-tiazol, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 1 - (3-fenoxifenil) methanamine, o composto de título (10) foi isolado como um sólido amarelo em 49% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 507,7; MS (ESI): 505,6.Exemplo 11 - Formação de 4,5-dimetil-2-(4-fenil-l,3-thiazol-2-il)-lH- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (ll)(Composto Ia, Esquema 1)

[00258] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2-hidrazino-4-fenil-l,3-tiazol, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e metilamina, o composto (11) foi isolado como um sólido amarelo em 38% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 339,4; MS (ESI): 337,8.Exemplo 12 - Formação de 2-(3-clorofenil)-4,5-dimetil-lH-pirazolo[4,3- c] piridina-3,6(2H,5H)-diona (12)(Composto Ia, Esquema 1)

[00259] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 3 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e metilamina, o composto (12) foi isolado como um sólido branco em rendimento de 30% (98 % De pureza por HPLC). MS (ESI +): 290,8; MS (ESI): 288,7.Exemplo 13 - Formação de N-[2-(2-clorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-l,2,3,6- tetra hidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-il] -2-(4-fluorofenoxi)acetamida (13)(Composto Ia, Esquema 1)

[00260] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 2 - (4-fluorofenoxi) acetohydrazide, composto o título (13) foi isolado como um amarelado sólidos em 32% de rendimento (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 443,8; MS (ESI): 441,7.Exemplo 14 - Formação de 2-(2-clorofenil)-4-metil-5-(3-fenoxibenzil)- lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (14)(Composto Ia, Esquema 1)

[00261] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, el- (3-fenoxifenil) methanamine, composto o título (14) foi isolado como um amarelado sólidos com rendimento de 30% (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 460,9; MS (ESI): 458,8.Exemplo 15 - Formação de 2-(2-clorofenil)-5-(4-metoxibenzil)-4-metil- lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (15)(Composto Ia, Esquema 1)

[00262] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 1 - (4-metoxifenil) methanamine, composto o título (15) foi isolado como um amarelado sólidos com rendimento de 30% (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 396,8; MS (ESI): 394,7.Exemplo 16 - Formação de 5-(3-etoxipropil)-2-(2-fluorofenil)-4-metil- 1 H-pirazolo 14,3-c| piridina-3,6(2H,5H)-diona (16)(Composto Ia, Esquema 1)

[00263] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 fluorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 3-etoxipropan-l-amina, o composto (16) foi isolado como um sólido branco em 47% de rendimento (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 346,5; MS (ESI): 344,3.Exemplo 17 - Formação de 2-(3-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4-metil- 1 H-pirazolo [4,3-c|piridina-3,6(2H,5H)-diona (17)(Composto Ia, Esquema 1)

[00264] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 3 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 3-etoxipropan-l-amina, o composto (17) foi isolado como um sólido amarelado em 39% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 362,8; MS (ESI): 360,9.Exemplo 18 - Formação de 2-(3-clorofeml)-4-metil-5-[2-(morfolin-4- ilmetil)benzil|-lH-pirazolo|4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (18)(Composto Ia, Esquema 1)

[00265] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 3-dimetil clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, trietoxiethane 1,1,1,el-[2- (morfolin-4-ilmetil) fenil] methanamine, o composto (18) foi isolado como um sólido amarelo em 33% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 466,6; MS (ESI): 464,6.Exemplo 19 - Formação de 2-(2-fluorofenil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4- ilmetil) benzil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona(19)(Composto Ia, Esquema 1)

[00266] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2-dimetil fluorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, trietoxiethane 1,1,1, e 1 - [2 - (morfolin-4-ilmetil) fenil] methanamine, o composto (19) foi isolado como um sólido amarelado no rendimento de 33% (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 449,5; MS (ESI): 447,7.Exemplo 20 - Formação de 2-(2-fluorofenil)-4-metil-5-[(6-morfolin-4- ilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[4,3-c|piridina-3,6(2H,5H)-diona (20)(Composto Ia, Esquema 1)

[00267] Seguindo OS MÉTODOS Gerais, Conforme descrito nenhumExemplo 1, a Partir de 2 fluorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, trietoxiethane dimetil 1,1,1, e 1 - (6-morfolin-4-ilpiridin-2-il) methanamine, o Composto (20) Como FOI UM isolado in Amarelo Sólido 37% de Rendimento (95% de Pureza Por HPLC). MS (ESI +): 436,5; MS (ESI): 434,6.Exemplo 21 - Formação de 2-(2-fluorofenil)-4-metil-5-[4-(morfolin-4- ilmetil)benzil|-lH-pirazolo|4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (21)(Composto Ia, Esquema 1)

[00268] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2-dimetil fluorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, trietoxiethane 1,1,1, e 1 - [4 - (morfolin-4-ihnetil) fenil] methanamine, o composto (21) foi isolado como um sólido amarelado 28% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 449,6; MS (ESI): 447,5.Exemplo 22 - Formação de 2-(3-clorofenil)-4-metil-5-[(6-morfolin-4- ilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo|4,3-c|piridina-3,6(2H,5H)-diona (22)(Composto Ia, Esquema 1)

[00269] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 3 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, el- (6-morfolin-4-ilpiridin-2-il) methanamine, o composto (22) foi isolado como um sólido amarelo em 47% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 452,9; MS (ESI): 450,8.Exemplo 23 - Formação de 3-(4,5-dimetil-3,6-dioxo-l,3,5,6-tetraidro- 2H-pirazolo [4,3-c]piridin-2-il)benzonitrila (23)(Composto Ia, Esquema 1)

[00270] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 3-dimetil hydrazinobenzonitrila, 3-oxopentanedioate, 1,1,1 trietoxiethane, e metilamina, o composto (23) foi isolado como um sólido amarelado no rendimento de 54% (99 % De pureza por HPLC). MS (ESI +): 281,4; MS (ESI): 279,2.Exemplo 24 - Formação de 2-(2-fluorofenil)-4-metil-5-(3-fenoxibenzil)- lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (24)(Composto Ia, Esquema 1)

[00271] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 fhiorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 1 - (3-fenoxifenil) methanamine, composto o título (24) foi isolado como um amarelado sólidos em 59% de rendimento (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 442,5; MS (ESI): 440,2.Exemplo 25 - Formação de 2-(3-clorofenil)-4-metil-5-(3-fenoxibenzil)- 1 H-pirazolo [4,3-c| piridina-3,6(2H,5H)-diona (25)(Composto Ia, Esquema 1)

[00272] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 3 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 1 - (3-fenoxifenil) methanamine, composto o título (25) foi isolado como um amarelado sólidos em 52% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 458,7; MS (ESI): 456,5.Exemplo 26 - Formação de 2-(2-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4-metil- lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (26)(Composto Ia, Esquema 1)

[00273] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 3-etoxipropan-l-amina, o composto (26) foi isolado como um sólido amarelado em 45% de rendimento (96% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 362,4; MS (ESI): 360,4.Exemplo 27 - Formação de 2-(2-clorofenil)-4-metil-5-[(6-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona(27)(Composto Ia, Esquema 1)

[00274] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 1 - (6-morfolin-4-ilpiridin-2-il) methanamine, o composto (27) foi isolado como um sólido amarelo em 40% de rendimento (96% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 452,3; MS (ESI): 451,4.Exemplo 28 - Formação de 2-(3-clorofenil)-4-metil-5-[4-(4- metilpiperazin-l-il)-4-oxobutil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)- diona (28)(Composto Ia, Esquema 1)

[00275] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 3-dimetil clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, trietoxiethane 1,1,1, e 4 - (4-metilpiperazin-l-il)-4-oxobutan-l-amina, o composto (28) foi isolado como um sólido amarelo com rendimento de 50% (95% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 444,8; MS (ESI): 441,7. Exemplo 29 - Formação de 2-(3-clorofenil)-4-metil-5-[4-(morfolin-4-ilmetil) benzil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona(29)(Composto Ia, Esquema 1)

[00276] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 3-dimetil clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, trietoxiethane l,l,l,el-[4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] methanamine, o composto (29) foi isolado como um sólido amarelo em 56% de rendimento (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 466,8; MS (ESI): 464,6.Exemplo 30 - Formação de 2-[2-(2-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetraidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-il] -N-(piridin-2- ilmetil)acetamida (30) (Composto Ia, Esquema 1)

[00277] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 fluorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane-e-N glycinamide (piridina-2-ilmetil), o composto (30) foi isolado como amarelada sólidos em 43% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 408,4; MS (ESI): 406,5.Exemplo 31 - Formação de 2-(2-clorofenil)-4-metil-5-[4-(morfolin-4- ilmetil) benzil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (31)(Composto Ia, Esquema 1)

[00278] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2-dimetil clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, trietoxiethane l,l,l,el-[4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] methanamine, o composto (31) foi isolado como um sólido amarelado no rendimento de 23% (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 466,0; MS (ESI): 464,1.Exemplo 32 - Formação de 2-(2-clorofenil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil) benzil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona(32)(Composto Ia, Esquema 1)

[00279] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2-dimetil clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, trietoxiethane l,l,l,el-[2- (morfolin-4-ilmetil) fenil] methanamine, o composto (32) foi isolado como um sólido amarelo em 56% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 465,2; MS (ESI): 463,0. Exemplo 33 - Formação de 4-metil-5-(3-fenoxibenzil)-2-[ 1,2,4]triazolo [ 4,3-b ] piridazin-6-il-l H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona (4)(Composto Ia, Esquema 1)

[00280] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 6-hidrazino [1,2,4] triazolo [4,3-b] piridazina, 3-dimetil oxopentanedioate, trietoxiethane 1,1,1, e 1 - (3 methanamine-fenoxifenil), o composto (33) foi isolado como um sólido amarelado no rendimento de 45% (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 466,4; MS (ESI): 464,3.Exemplo 34 - Formação de 3-[5-(3-etoxipropil)-4-metil-3,6-dioxo- 1,3,5,6-tetra hidro-2H-pirazolo [4,3-c] piridin-2-il] benzonitrila(34)(Composto Ia, Esquema 1)

[00281] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 3-dimetil hydrazinobenzonitrila, 3-oxopentanedioate, 1,1,1 trietoxiethane, e 3-etoxipropan-l-amina, o composto (34) foi isolado como um sólido amarelado em 37% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 353,4; MS (ESI): 351,2. Exemplo 35 - Formação de 2-[4-(benziloxi)fenil]-4,5-dimetil-lH- pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona (35)(Composto Ia, Esquema 1)

[00282] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de [4 - (benziloxi) fenil] hidrazina, dimetil-3-oxopentanedioate, 1,1,1 trietoxiethane, e metilamina, o composto (35) foi isolado como um sólido amarelado em 32% de rendimento (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 362,4; MS (ESI): 360,3.Exemplo 36 - Formação de 2-[4-(benziloxi)fenil]-4-metil-5-(3- fenoxibenzil)-! H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5 H)-diona (36)(Composto Ia, Esquema 1)

[00283] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de [4 - (benziloxi) fenil] hidrazina, dimetil-3-oxopentanedioate, trietoxiethane 1,1,1, e 1 - (3-fenoxifenil) methanamine, composto o título (36 ) Foi isolado como um sólido amarelo em 40% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 530,6; MS (ESI): 528,3.Exemplo 37 - Formação de 2-[4-(benziloxi)fenil]-5-(3-etoxipropil)-4- metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (37)(Composto Ia, Esquema 1)

[00284] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de [4 - (benziloxi) fenil] hidrazina, dimetil-3-oxopentanedioate, 1,1,1 trietoxiethane, e 3-etoxipropan-l-amina, o composto (37) foi isolado como um sólido amarelo em 34% de rendimento (95% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 434,5; MS (ESI): 432,6.Exemplo 38 - Formação de 3-{4-metil-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)benzil]- 3,6-dioxo-l,3,5,6-tetraidro-2 H-pirazolo] 4,3-c]piridin-2-il} benzonitrila (38)(Composto Ia, Esquema 1)

[00285] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 3-dimetil hydrazinobenzonitrila, 3-oxopentanedioate, trietoxiethane 1,1,1, e 1 - [4 - (morfolin-4-ilmetil) fenil] methanamine, o composto (38) foi isolado como um sólido amarelo em 36% de rendimento (96% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 456,3; MS (ESI): 454,8.Exemplo 39 - Formação de 2-(2-clorofenil)-5-(3-hidroxipropil)-4-metil- 1 H-pirazolo 14,3-c| piridina-3,6(2H,5H)-diona (39)(Composto Ia,Esquema 1)

[00286] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 3-amino-l-ol, composto o título (39) foi isolado como um sólido amarelado em 30% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 334,3; MS (ESI): 332,3.Exemplo 40 - Formação de 2-[2-(2-clorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-l,2,3,6- tetra hidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-il] -N-(piridin-2-ilmetil)acetamida_(40)(Composto Ia, Esquema 1)

[00287] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane-e-N glycinamide (piridina-2-ilmetil), o composto (40) foi isolado como uma sólida amarelada na produção de 27% (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 424,7; MS (ESI): 422,5.Exemplo 41 - Formação de 2-[2-(3-cyanofenil)-4-metil-3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetra hidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-il] -N-(piridin-2-ilmetil)acetamida (41) (Composto Ia, Esquema 1)

[00288] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 3-dimetil hydrazinobenzonitrila, 3-oxopentanedioate, 1,1,1 trietoxiethane, e N-(piridina-2-ilmetil) glycinamide, o composto (41) foi isolado como amarelada sólidos em 37% de rendimento (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 415,8; MS (ESI): 413,7.Exemplo 42 - Formação de 2-[2-(3-clorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-l,2,3,6- tetra hidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-il] -N-(piridin-2-ilmetil)acetamida (42)(Composto Ia, Esquema 1)

[00289] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 3 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e N-glycinamide (piridina-2-ilmetil), o composto (42) foi isolado como amarelada sólidos em 42% de rendimento (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 424,7; MS (ESI): 422,8.Exemplo 43 - Formação de 2-(2-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4-metil-l- (piridin -2-ilmetil)-l H-pirazolo |4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona(43)(Composto Ia, Esquema 1)

[00290] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 3-etoxipropan-l aminas e alquilação de 2 - (clorometil) piridina (1 eq. ) E os compostos intermediários de acordo com o correspondente de Fórmula (Ia) (1 eq.) em presença de trietilamina (1,5 eq.) refluxo em THF, o composto (43) foi isolado como um sólido amarelado no rendimento de 45% (97% pureza por HPLC). MS (ESI +): 453,8; MS (ESI): 451,8.Exemplo 44 - Formação de 2,4-dimetil-5-(3-fenoxibenzil)-lH- pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona (44)(Composto Ia, Esquema 1)

[00291] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de metilhidrazina, dimetil-3-oxopentanedioate, trietoxiethane 1,1,1, e 1 - methanamine (3-fenoxifenil), o composto (44) foi isolado como um sólido amarelado em Rendimento de 45% (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 362,8; MS (ESI): 360,6.Exemplo 45 - Formação de 2-(2-clorofenil)-5-[3-(dietilamino)propil]-4- metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (45)(Composto la,Esquema 1)

[00292] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e N-dietilpropane N-l,3-diamina, o composto (45) foi isolado como um sólido amarelo com rendimento de 50% (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 389,8; MS (ESI): 387,7.Exemplo 46 - Formação de 2-(2-clorofenil)-5-(cyclohexilmetil)-4-metil- lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (46)(Composto Ia, Esquema 1)

[00293] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e um cyclohexilmethanamine, o composto (46) foi isolado como um sólido amarelado no rendimento de 51% (grau de pureza de 99% por HPLC). MS (ESI +): 372,8; MS (ESI): 370,9.Exemplo 47 - Formação de 2-(3-clorofenil)-5-(3-hidroxipropil)-4-metil- 1 H-pirazolo 14,3-c] piridina-3,6(2H,5 H)-diona (47)(Composto Ia, Esquema 1)

[00294] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 3 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 3-amino-l-ol, composto o título (47) foi isolado como um sólido amarelado em 28% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 334,9; MS (ESI): 332,8.Exemplo 48 - Formação de 2-(2-clorofenil)-4-metil-5-[4-(4- metilpiperazin-l-il)-4-oxobutil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)- diona (48)(Composto Ia, Esquema 1)

[00295] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2-dimetil clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, trietoxiethane 1,1,1, e 4 - (4-metilpiperazin-l-il)-4-oxobutan-l-amina, o composto (48) foi isolado como um sólido amarelo com rendimento de 30% (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 444,8; MS (ESI): 442,7.Exemplo 49 - Formação de 2-(2-clorofenil)-5-(3-fenoxibenzil)-lH- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (49)(Composto Ia, Esquema 1)

[00296] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 clorofenilhydrazine, dimetil-3-oxopentanedioate, 1,1,1- trietoxipentane, e 1 - (3-fenoxifenil) methanamine, composto o título (49) foi isolado como um amarelado sólidos em 33% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 444,6; MS (ESI): 442,6.Exemplo 50 - Formação de 2-(3-clorofenil)-4-metil-5-(3-morfolin-4-il-3- fenil propil)-l H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona(50)(Composto Ia, Esquema 1)

[00297] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 3 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 3-morfolin-4-il-3-fenilpropan-l -amina, o composto (50) foi isolado como um sólido amarelo em 57% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 480,8; MS (ESI): 478,6.Exemplo 51 - Formação de 2-(3-clorofenil)-4-metil-5-(3-fenilprop-2-yn- l-il)-lH-pirazolo|4,3-c|piridina-3,6(2H,5H)-diona (51)(Composto Ia, Esquema 1)

[00298] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 3 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 3-fenilprop-2-yn-l-amina, o composto (51) foi isolado como um sólido amarelo em 24% de rendimento (96% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 390,8; MS (ESI): 388,6.Exemplo 52 - Formação de 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[2- (morfolin-4-il metil)benzil|-lH-pirazolo|4,3-c|piridina-3,6(2H,5H)- diona (52)(Composto Ia, Esquema 1)

[00299] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de (2-cloro-4-fluorofenil) hidrazina, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 1 - [2 - fenil (morfolin-4-ihnetil) ] methanamine, o composto (52) foi isolado como um sólido amarelado no rendimento de 23% (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 483,8; MS (ESI): 481,9.Exemplo 53 - Formação de 2-(3-clorofenil)-5-(3,5-dimetoxibenzil)-4- metil-lH-pirazolo|4,3-c|piridina-3,6(2H,5H)-diona (53)(Composto Ia, Esquema 1

[00300] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 3 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 1 - (3,5-dimetoxifenil) methanamine, o composto (53) foi isolado como amarelada sólidos em 41% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 426,7; MS (ESI): 424,9.Exemplo 54 - Formação de 4,5-dimetil-2-{5-[(4-metilpiperazin-l- il)sulfonil| piridin-2-il}-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona (54)(Composto Ia, Esquema 1)

[00301] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 1 - [(6-hydrazinopiridin-3-il) sulfonil]-4 Metilpiperazina, 3- dimetil oxopentanedioate, 1,1,1 trietoxiethane, e metilamina, o composto (54) foi isolado como um sólido amarelo em 43% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 419,7; MS (ESI): 417,8.Exemplo 55 - Formação de 2-(2-fluorofenil)-4-metil-5-(3-morfolin-4-il- 3-fenil propil)-lH-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona(55)(Composto Ia, Esquema 1)

[00302] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 fluorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 3-morfolin-4-il-3-fenilpropan-l -amina, o composto (55) foi isolado como um sólido amarelo em 34% de rendimento (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 463,6; MS (ESI): 461,5.Exemplo 56 - Formação de 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(3,5- dimetoxibenzil)-4-metil-IH-pirazolo] 4,3-c] piridina-3,6(2 H,5H)-diona (56)(Composto Ia, Esquema 1)

[00303] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de (2-cloro-4-fluorofenil) hidrazina, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 1 - (3,5-dimetoxifenil) methanamine, o título composto (56) foi isolado como um sólido amarelo com rendimento de 30% (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 444,8; MS (ESI): 442,9.Exemplo 57 - Formação de 2-(2,5-diclorofenil)-5-(3,5-dimetoxibenzil)- 4-metil-ÍH-pirazolo|4,3-c|piridina-3,6(2H,5H)-diona (57)(Composto Ia, Esquema 1)

[00304] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de (2,5-diclorofenil) hidrazina, dimetil-3-oxopentanedioate, trietoxiethane 1,1,1, e 1 - (3,5-dimetoxifenil) methanamine, composto do título (57) foi isolado como um sólido amarelo com rendimento de 50% (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 461,3; MS (ESI): 459,2.Exemplo 58 - Formação de 2-(2,5-diclorofenil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-il metil)benzil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (58)(Composto Ia, Esquema 1)

[00305] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de (2,5-diclorofenil) hidrazina, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 1 - [2 - (morfolin-4-ilmetil) fenil] methanamine , o composto (58) foi isolado como um sólido amarelo em 33% de rendimento (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 500,1; MS (ESI): 498,4.Exemplo 59 - Formação de 2-[2-(benziloxi)fenil]-5-(3-etoxipropil)-4- metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (59)(Composto Ia, Esquema 1)

[00306] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2-morfolin-4-il-2 oxoethanamine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 3-etoxipropan-l-amina, o composto (59) foi isolado como um sólido amarelado no rendimento de 45% (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 434,5; MS (ESI): 432,4.Exemplo 60 - Formação de 2-(2,5-diclorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4- il-2-oxoetil)-l H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona (60)(Composto Ia, Esquema 1)

[00307] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de (2,5-diclorofenil) hidrazina, dimetil-3-oxopentanedioate, 1,1,1 trietoxiethane, e 2-morfolin-4-il-2 oxoethanamine, o composto (60) foi isolado como um sólido amarelo em 36% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 438,2; MS (ESI): 436,0.Exemplo 61 - Formação de N-{2-[2-(2,5-diclorofenil)-4-metil-3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetraidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-il] etil} acetamida (61)(Composto Ia, Esquema 1)

[00308] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de (2,5-diclorofenil) hidrazina, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e N-(2-aminoetil) acetamida, composto o título (61) foi isolado como um sólido amarelo em 39% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 396,2; MS (ESI): 394,4.Exemplo 62 - 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(metoxiymetil)-5-[2-(morfolin- 4-ilmetil)benzil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (62) (Composto Ia, Esquema 2)a) metil [l-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-hidroxi-lH-pirazol-3-11] acetate (Composto of Formula (IV), Esquema 2)

[00309] A uma suspensão de (2-cloro-4-fluorofenil) hidrazina (1,82 g, 1 equiv.) em tolueno anidro (50 ml) foram adicionados sucessivamente diisopropiletilamine (1,2 equiv.) e dimetil-3-oxopentanedioate (1 equiv.). A mistura resultante foi aquecida a 130-140 ° C, utilizando um aparelho de Dean-Stark (cerca de tolueno molhada foi autorizada a destilar off). Após 2 h, a hidrazona intermédio foi formada corretamente. Diisopropiletilamine adicionais (1,2 equiv.) foi então adicionada ea mistura resultante aquecido a 140 ° C por 46 horas usando o sistema de Dean-Stark. A maioria dos hidrazona restantes podem ser removidos por lavagem da mistura de petróleo com tolueno. O óleo resultante marrom foi purificado por cromatografia flash sobre SiO2. 1,85 g de metila puro [1 - (2-cloro-4-fluorofenil)-5- hidróxi-lH-pirazol-3-il] acetato foi obtido como um sólido amarelado. Rendimento de 62%. MS (ESI +): 285,7; MS (ESI): 283,6.b) metil [l-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-hidroxi-4-(metoxiacetil)-lH-pirazol-3-il] acetate (Composto of Formula (X), Esquema 2)

[00310] A mistura de metil acima obtidos [1 - (2-cloro-4-fluorofenil)-5- hidróxi-lH-pirazol-3-il] acetato (composto de fórmula (IV), 0,600 g, 2,11 mmol, 1EQ)., Foi suspensa em dioxano (10 mL) e Ca (OH) 2 (0,313 g, 4,22 mmol, 2eq.) e cloreto de metoxiacetil (0,229 g, 2,11 mmol, 1EQ.) sob atmosfera de nitrogênio, foi aquecida a 70 0 C por 45 - 60 minutos. A solução resultante foi concentrada sob vácuo eo resíduo foi dividido entre diclorometano (50 ml) e uma mistura de salmoura (10 ml) e ácido clorídrico 2N (lml, 2,00 mmol). A fase diclorometano foram recolhidos. A fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (50 ml), e acetato de etila (50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e evaporar o solvente para dar metilo [1 - (2-cloro-4-fluorofenil)-5-hidróxi-4-(metoxiacetil)-lH- pirazol-3-il] acetato como um bege sólido (550 mg, 1,55 mmol, 74% de rendimento, 92% HPLC) que pode ser usado na etapa seguinte, sem purificação adicional. MS (ESI +): 357,7; MS (ESI): 355,8.c) metil [(4E)-l-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(2-metoxi-l-{[2-(morfolin-4-il metil)benzil|amino}etilidene)-5-oxo-4,5-dihidro-lH- pirazol-3-il] acetate (Composto of Formula (VIII), Esquema 2)

[00311] A mistura de metil acima obtidos [1 - (2-cloro-4-fluorofenil)-5- hidróxi-4-(metoxiacetil)-lH-pirazol-3-il] acetato (composto de fórmula (X), 400mg, 1,12 mmol, 1EQ) e 1 - [2 - (morfolin-4-ilmetil) fenil] methanamine (347 mg, 1,68 mmol, 1.5eq) em acetonitrila e ácido acético (101 mg, 1,68 mmol, 1.5eq *) foram., agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio em tolueno / NMP (01/10) ou acetonitrilo (3 mL). A mistura foi aquecida até 70 0 C ea reação monitorada por HPLC. Depois de uma hora a reação foi principalmente matérias-primas, o ácido acético foi assim que mais adicionou (0,5 eq.), e depois mais 30 minutos ainda mais ácido acético foi adicionado (0,5 eq.). Após mais 30 minutos, 0,5 eq. de 1 - [2 - (morfolin- 4-ilmetil) fenil] methanamine foi adicionado. A reação foi agitada por mais 30 minutos e trabalhou até mesmo que nem todo o material de partida havia sido consumido. O solvente foi evaporado eo resíduo foi dissolvido em acetato de etila (contendo trietilamina 0,1%) e passado através de um plug de sílica gel (6 cm de diâmetro por 2 cm) eluída com 250ml de o mesmo solvente. Evaporação do solvente deu deu o [metil puro (4E) -1 - (2-cloro-4- fluorofenil) -4 - (2-metoxi-l-{[2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil] amino} etilideno)-5-oxo-4 acetato],5-diidro-lH-pirazol-3-il (149 mg, o rendimento quantitativo) que foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. MS (ESI +): 546,3; MS (ESI): 544,5.d) 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(metoximetil)-5- [2-(morfolin-4-ilmetil)benzil] -lH-pirazolo|4,3-c|piridina-3,6(2H,5H)-diona (Composto of Formula (Ia), Esquema 2)

[00312] A [metil (4E) -1 - (2-cloro-4-fluorofenil) -4 - (2-metoxi-l-{[2 - (morfolin-4-ilmetil) benzil] amino} etilideno)-5-oxo-4,5-diidro-lH-pirazol- 3-il] acetato (composto de fórmula (VIII) (215 mg, 0,40 mmol, 1 eq.) dissolvido em MeOH (2 ml), foi adicionada solução de metóxido de sódio (0,29 N, 1,36 ml, 0,40 mmol, 1EQ.) [obtido por dissolução de sódio (100 mg) em metanol (15 ml)]. A solução foi agitada a temperatura ambiente até o desaparecimento da enamina inicial (t = 20 min). A reação foi trabalhado adicionando-se HC10,1 M até PH6, concentrando no vácuo. O composto foi purificado por cromatografia de gel de sílica (2,2 cm de diâmetro por 10 cm) com eluição com acetato de etila (contendo trietilamina 0,1%), tendo o produto puro 5-benzil-(3-metoxibenzilo)-l H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona como um sólido amarelo (56mg, 92% por HPLC, 10 - 2 - (2- clorofenil) -4 % De rendimento ao longo de dois passos) 1HNMR (500MHz, DMSO-d6). 2,33-2,39 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,53-3,62 (m, 6H), 4,88 (bs, 1H), 4,77 (bs, 1 ° semestre); 6,41 (s, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,15 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7,18-7,34 (m, 5H), 7,41 (bs, 1H) MS. (ESI +): 514,5; MS (ESI): 512,4.Exemplo 63 - Formação de 2-(2-clorofenil)-5-[2-(dimetilamino)etil]-4- metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (63)(Composto Ia, Esquema 1)

[00313] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e N-dimetilethane N-l,2-diamina, o composto (63) foi isolado como um sólido amarelado no rendimento de 20% (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 347,8; MS (ESI): 345,6.Exemplo 64 - Formação de 2-[4-(benziloxi)fenil]-4-metil-5-[2-(morfolin- 4-il metil)benzil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona(64)(Composto Ia, Esquema 1)

[00314] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de [4 - (benziloxi) fenil] hidrazina, dimetil-3-oxopentanedioate, trietoxiethane 1,1,1, e 1 - [2 - (morfolin-4-ilmetil) fenil] methanamine, o composto (64) foi isolado como um sólido amarelo em 41% de rendimento (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 537,6; MS (ESI): 535,6.Exemplo 65 - Formação de 2-(3-clorofenil)-4-metil-5-[2-(4- metilpiperazin-l-il) benzil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)- diona (65)(Composto Ia, Esquema 1

[00315] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 3-dimetil clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, trietoxiethane 1,1,1, e 1 -[2- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] methanamine, o título composto (65) foi isolado como um sólido branco em 46% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 465,2; MS (ESI): 463,4.Exemplo 66 - Formação de 2-(3,4-diclorofenil)-4-metil-5-[4-(4- metilpiperazin-l-il)-4-oxobutil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)- diona (66)(Composto la, Esquema 1)

[00316] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de (3,4-diclorofenil) hidrazina, 3-oxopentanedioate, dimetil trietoxiethane 1,1,1, e 4 - (4-metilpiperazin-l-il)-4-oxobutan -1-amina, o composto (66) foi isolado como um sólido amarelo em 40% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 479,4; MS (ESI): 477,6.Exemplo 67 - Formação de 5-[2-(4-benzilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]-2- (2,5-dicloro fenil)-4-metil-l H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona (67)(Composto Ia, Esquema 1)

[00317] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de (2,5-diclorofenil) hidrazina, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 2 - (4-benzilpiperazin-l-il)-2-oxoethanamine , o composto (67) foi isolado como um sólido amarelo em 29% de rendimento (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 527,8; MS (ESI): 525,6.Exemplo 68 - Formação de 2-(2-clorofenil)-4-metil-5-(3-fenilprop-2-yn- l-il)-lH-pirazolo14,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (68)(Composto Ia, Esquema 1)

[00318] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 2 clorofenilhydrazine, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 3-fenilprop-2-yn-l-amina, o composto (68) foi isolado como um sólido amarelo com rendimento de 50% (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 390,8; MS (ESI): 389,7.Exemplo 69 - Formação de N-{3-[5-(3-etoxipropil)-4-metil-3,6-dioxo- 1,3,5,6-tetra hidro-2H-pirazolo [4,3-c] piridin-2-il] fenil} acetamida(69)(Composto Ia, Esquema 1)

[00319] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de N-acetamida (3-hydrazinofenil), 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 3-etoxipropan-l-amina, o composto (69) foi isolado como um sólido amarelo em 39% de rendimento (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 385,7; MS (ESI): 383,6.Exemplo 70 - Formação de 2-benzil-4-metil-5-[2-(morfolin-4- ilmetil)benzil|-l H-pirazolo 14,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona (70)(Composto Ia, Esquema 1)

[00320] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de benzilhydrazine, dimetil-3-oxopentanedioate, trietoxiethane l,l,l,el-[2- (morfolin-4-ilmetil) fenil] methanamine, o composto (70) foi isolado como um sólido amarelado no rendimento de 45% (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 445,3; MS (ESI): 443,2.Exemplo 71 - Formação de 2-(3,4-diclorofenil)-4-metil-5-[2-(morfolin- 4-il metil)benzil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona(71)(Composto Ia, Esquema 1)

[00321] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de (3,4-diclorofenil) hidrazina, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 1 - [2 - (morfolin-4-ilmetil) fenil] methanamine , o composto (71) foi isolado como um sólido amarelo em 39% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 500,4; MS (ESI): 498,2.

[00322] Exemplo 72 - Formação de 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4,5- dimetil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (72)(Composto Ia, Esquema 1)

[00323] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de (2-cloro-4-fluorofenil) hidrazina, dimetil-3-oxopentanedioate, 1,1,1 trietoxiethane, e metilamina, o composto (72) foi isolado como um amarelado sólidos em 38% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 308,7; MS (ESI): 306,6.Exemplo 73 - Formação de 3-[5-(3,5-dimetoxibenzil)-4-metil-3,6-dioxo- l,3,5,6-tetraidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il]benzonitrila (73)(Composto Ia, Esquema 1)

[00324] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de 3-dimetil hydrazinobenzonitrila, 3-oxopentanedioate, trietoxiethane 1,1,1, e 1 - methanamine (3,5-dimetoxifenil), o composto (73) foi isolado como amarelada sólidos em 26% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 417,4; MS (ESI): 415,0.Exemplo 74 - Formação de 2-[4-(benziloxi)fenil]-4-metil-5-(2-morfolin- 4-il-2-oxoetil)-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (74)(Composto Ia, Esquema 1)

[00325] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de [4 - (benziloxi) fenil] hidrazina, dimetil-3-oxopentanedioate, 1,1,1 trietoxiethane, e 2-morfolin-4-il-2 oxoethanamine, o título composto (74) foi isolado como um sólido amarelado no rendimento de 33% (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 475,5; MS (ESI): 473,6.Exemplo 75 - Formação de 2-(3,4-diclorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4- il-2-oxoetil)-l H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona (75)(Composto Ia, Esquema 1)

[00326] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de (3,4-diclorofenil) hidrazina, dimetil-3-oxopentanedioate, 1,1,1 trietoxiethane, e 2-morfolin-4-il-2 oxoethanamine, o composto (75) foi isolado como um sólido amarelo em 34% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 438,3; MS (ESI): 436,3.Exemplo 76 - Formação de metil [2-(2,5-diclorofenil)-4-metil-3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetraidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-il] acetate (76)(Composto Ia, Esquema 1)

[00327] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de (2,5-diclorofenil) hidrazina, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e glicinato de metila, o composto (76) foi isolado como um sólido amarelado em 30% de rendimento (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 383,4; MS (ESI): 381,3.Exemplo 77 - Formação de N-{3-[2-(2,3-diclorofenil)-4-metil-3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetraidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-il] fenil} acetamida (77)(Composto Ia, Esquema 1)

[00328] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de (2,3-diclorofenil) hidrazina, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e N-(3-aminofenil) acetamida, composto o título (77) foi isolado como um sólido amarelo em 24% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 444,3; MS (ESI): 442,3.Exemplo 78 - Formação de 2-(2,3-diclorofenil)-4-metil-5-[4-(4- metilpiperazin-l-il)-4-oxobutil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)- diona_(78)(Composto Ia, Esquema 1)

[00329] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de (2,3-diclorofenil) hidrazina, 3-oxopentanedioate, dimetil trietoxiethane 1,1,1, e 4 - (4-metilpiperazin-l-il)-4-oxobutan -1-amina, o composto (78) foi isolado como um sólido amarelo em 41% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 479,5; MS (ESI): 477,4.Exemplo 79 - Formação de N-{3-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6- dioxo-1,2,3,6-tetraidro-5 H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-il] fenil} acetamida (79)(Composto Ia, Esquema 1)

[00330] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de (3-cloro-4-fluorofenil) hidrazina, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e N-(3-aminofenil) acetamida, composto do título (79) foi isolado como um sólido branco em 34% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 427,8; MS (ESI): 425,6.Exemplo 80 - Formação de 5-[2-(4-benzilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]-2- (3,4-dicloro fenil)-4-metil-lH-pirazolo|4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (80)(Composto Ia, Esquema 1)

[00331] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de (3,4-diclorofenil) hidrazina, 3-oxopentanedioate, dimetil 1,1,1 trietoxiethane, e 2 - (4-benzilpiperazin-l-il)-2-oxoethanamine , o composto (80) foi isolado como um sólido amarelo em 35% de rendimento (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 527,6; MS (ESI): 525,5.Exemplo 81 - Formação de 2,4-dimetil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)benzil]- lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (81)(Composto Ia, Esquema 1)

[00332] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de metilhidrazina, dimetil-3-oxopentanedioate, trietoxiethane 1,1,1, e 1 - [2 - (morfolin-4-ilmetil) fenil] methanamine, o composto (81) foi isolado como um sólido amarelo em 39% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 369,7; MS (ESI): 367,5.Exemplo 82 - Formação de 2,4-dimetil-5-(3-morfolin-4-il-3-fenilpropil)- 1 H-pirazolo 14,3-c| piridina-3,6(2H,5H)-diona (82)(Composto Ia,Esquema 1)

[00333] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de metilhidrazina, dimetil-3-oxopentanedioate, 1,1,1 trietoxiethane, e 3-morfolin-4-il-3-fenilpropan-l-amina, composto o título (82) foi isolado como um sólido amarelado no rendimento de 45% (99% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 383,5; MS (ESI): 381,4.Exemplo 83 - Formação de N-{3-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6- dioxo-1,2,3,6-tetraidro-5 H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-il] fenil} acetamida (83)(Composto Ia, Esquema 1)

[00334] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 1, a partir de (2-cloro-4-fluorofenil) 3-dimetil-hidrazina oxopentanedioate, 1,1,1 trietoxiethane, e N-(3-aminofenil) acetamida, composto o título (83 ) Foi isolado como um sólido branco em 38% de rendimento (96% de

[00335] As estruturas dos compostos sintetizados ainda aqui estão listados na Tabela 1 seguinte: Tabela 1

Exemplo 84 - Medição dos níveis de espécies reativas de oxigênio em diferentes culturas celulares

[00336] A atividade dos compostos de acordo com a invenção pode ser testado para sua atividade na inibição ou redução da formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) de oxigênio nas células. A atividade dos compostos foi testada em cultura de células seguintes por diferentes técnicas, tais como azul de nitrotetrazólio, Amplex Vermelho, quimioluminescência (Luminol) e 2', 7'diclorodiidrofluorescein-diacetato (H2DCF-DA) de acordo com os protocolos detalhados abaixo.

Linha celular humana microglia

[00337] Linha celular humana microglia (HMC3, clone humano microglia 3) (Janabi et al. 1995, Neurosci. Lett. 195:105) foram cultivadas em MEM (meio mínimo essencial Eagle's), contendo 10% FBS com 50 U / ml de penicilina G sódica 50 μ g / ml de sulfato de estreptomicina, e incubados a 37 ° C por 24 horas. IFN-y (IFN-y humanos, a Roche. 11 040 596 001) foi adicionada ao meio de cultura para uma concentração final de 10 ng / ml 24 h, antes de detecção de formação de 02.

Veia umbilical humano, as células endoteliais (HUVEC)

[00338] HUVEC são cultivados em meio basal suplementado com hidrocortisona endotelial (1 mg / ml, Calbiochem), encéfalo de bovinos extrato (12 mg / mL), gentamicina (50 mcg / mL, Calbiochem), a anfotericina B (50 ng / mL, Calbiochem EGF (10 ng / mL, e 10% SFB até a quarta passagem. Quando a quinta passagem foi iniciado, as células foram cultivadas com uma menor concentração de SFB (2%) na ausência de EGF, salvo indicação em contrário. Todos os experimentos foram feitos com células da quinta passagem. As células foram incubadas com LDL-ox (lipoproteína de baixa densidade oxidada) ou o buffer como o controle por 24 h, antes da detecção da formação de 02.

Células HL-60

[00339] Homem mielóide aguda linhagem de células de leucemia HL- 60 foi cultivada em meio RPMI 1640 (Invitrogen) suplementado com 10% de soro inativado pelo calor da panturrilha, 2 mM de glutamina, penicilina 100 U / mL (Sigma) e 100 μ g de estreptomicina (Sigma) a 37 0 C sob uma atmosfera úmida de 5% de CO2. HL60 diferenciação do fenótipo de neutrófilos foi provocado pela adição de Me2SO (concentração final 1,25% v/v durante 6 dias) ao meio de cultura.

1) Nitroblue tetrazólio (NBT)

[00340] Intracelular e extracelular de superóxido foi determinada por técnica colorimétrica com um azul de nitrotetrazólio quantitativos (NBT). Conversão SOD-inibido de NBT para formazan, um precipitado fino azul, na presença do ânion superóxido foi medido utilizando Fluostar espectrômetro Optima (LabTech BMG). Após a incubação com os estímulos adequados, as células foram tripsinizados (IX Tripsina-EDTA), coletadas por centrifugação e lavado com PBS para remover o meio. 5 X 105 células foram semeadas em placas de 48 bem e incubados em solução salina balanceada de Hank's contendo 0,5 mg / mL NBT com ou sem 800 U / mL SOD na presença ou ausência de compostos de acordo com a invenção. Como controle, DPI foi incluído em uma concentração final de 10 μ M. Após 2,5 h, as células foram fixadas e lavados com metanol para remover NBT reduzido não. O formazan reduzida foi então dissolvido em 230 μl de hidróxido de potássio 2M e 280 μl de dimetilsulfóxido. A absorção foi medida em 630 nm. Para o cálculo, a absorvância a 630 nm foi normalizado para cada bem. A média dos quatro valores em branco foi subtraída de cada valor corrigido para cada momento. NOX atividades foram expressos como% da atividade nas células controle. A atividade residual das células tratadas com DPI foi geralmente inferior a 10%.

2) Amplex Vermelho

[00341] Extracelular peróxido de hidrogênio foi mensurada utilizando Ultrared Amplex (Molecular Probes). As células foram tripsinizados (IX Tripsina-EDTA), coletadas por centrifugação e ressuspendidas em HBSS suplementado com glicose 1%. As células foram semeadas em 96 preto bem pratos com uma densidade de 50.000 células em 200 μ 1 tampão de ensaio (HBSS glicose 1% contendo 0,005 U / mL horseradish peroxidase (Roche) e 50 μ M Amplex Vermelha, na presença ou ausência de Compostos de acordo com a invenção. Como controle, DPI foi incluído em uma concentração final de 10 μ M As placas foram colocadas no leitor de placas fluorescentes Optima fluorescentes e mantida a 37 0 C durante 20 min. fluorescência foi medida em 15 horas min com emissão e de excitação comprimentos de onda de 544 nm e 590 nm, respectivamente. NOX atividades foram expressos como % da atividade nas células controle. A atividade residual das células tratadas com DPI foi geralmente inferior a 10%.

[00342] A Tabela 2 abaixo resume a porcentagem de inibição da atividade da NOX medido pela Red Amplex usando células HL60 DMSO diferenciadas, como descrito acima:Tabela 2

[00343] A Tabela 3 abaixo resume o IC50 de atividade NOX medido pela Red Amplex usando células HL60 DMSO diferenciadas, como descrito acima:Tabela 3

3) Quimioluminescência (Luminol)

[00344] ROS foi medido utilizando a sonda quimioluminescente do luminol. As células foram cultivadas e semeadas como para a Red Amplex exceto que o agente Red Amplex foi substituído por 10 μ g / mL de luminol (Sigma 09.235). A emissão foi registrada continuamente a 37 ° C por 60 minutos, utilizando a função de luminescência da leitora de placas FluoStar Optima fluorescentes. A média dos quatro valores em branco foi subtraída de cada valor corrigido para cada momento. NOX atividades foram expressos como% da atividade nas células controle. A atividade residual das células tratadas com DPI foi geralmente inferior a 10%.

4) 2,,7,-diclorodiidrofluorescein diacetato (IhDCF-DA)

[00345] HUVEC foram semeadas em lamínulas durante a noite e fez repouso em 0,5% BSA antes do estímulo com TGF-β. As células foram carregadas por 10 minutos com 5 mM CM-H2DCFDA em meio de fenol- vermelho-livre no escuro e, em seguida, tratados com TGF-β (R & D Systems) na presença ou ausência de compostos de acordo com a invenção. As células foram então visualizadas por microscopia de imunofluorescência após fixação e coloração dos núcleos com DAPI ou examinado ao vivo através de microscopia confocal. Fluorescência DCF foi visualizado em um comprimento de onda de excitação de 488 nm e emissão de 515-540 nm. Para evitar a foto-oxidação do corante indicador, as imagens foram coletadas com uma única varredura rápida utilizando parâmetros idênticos para todas as amostras. Para o cálculo, a absorvância a 540 nm foi normalizada a absorvância a 540 nm para cada bem. A média dos quatro valores em branco foi subtraída de cada valor corrigido para cada momento. NOX atividades foram expressos como% da atividade nas células controle. A atividade residual das células tratadas com DPI foi geralmente inferior a 10%.

Exemplo 85 - Medição de pressão sanguínea em ratos hipertensos espontâneos (RHE)

[00346] A fim de testar a capacidade dos compostos de acordo com a invenção para tratar a hipertensão, o ensaio é realizado o seguinte.RHE de 11 semanas de idade com pressão arterial sistólica superior a 170 mmHg são usados. Composto de acordo com a invenção são administrados por via oral a ratos na dose de cerca de 3, 10, 30 e 100 mg / kg 10:00-12:00 h. Quer dizer, a pressão arterial sistólica e diastólica ea freqüência cardíaca são monitorizados 2, 4, 6, 8 e 24 horas após a primeira administração de um composto de acordo com a invenção, a fim de realizar uma análise cinética mais um dia. Depois disso, a pressão arterial é monitorizada a cada dois dias para duas semanas, no período da manhã a 24 pontos e na hora h a meia-vida do composto.

[00347] Depois da última injeção, uma hora de tempo de 24 pontos é monitorada. Os animais são controlados por mais uma semana sem tratamento, a fim de acompanhar a retirada composto. Os animais são tratados uma vez ao dia por um período de duas semanas por via oral com uma agulha especial adaptado para gavagem em 5 ml / kg. Antes de utilizar os animais, eles são aclimatadas durante dois dias e ainda treinou durante uma semana. A pressão arterial é medida em ratos acordado por pletismografia de cauda-manguito (Codas 6, Kent). Os animais são incluídos em grupos após o treinamento durante vários dias e se a variabilidade da PAS foi < 40 mm Hg, ou seja + / - 20 mm Hg. Quantificações foram realizadas pelo menos dois dias antes do experimento. Antes do início do experimento, os animais são aleatórios, a fim de constituir grupos homogéneos.

Exemplo 86 - Lesão pulmonar induzida por bleomicina em camundongos

[00348] A fim de testar a capacidade dos compostos de acordo com a invenção de prevenir ou tratar distúrbios ou doenças respiratórias, o seguinte teste é realizado.

[00349] A fim de produzir lesão pulmonar que são comparáveis aos de distúrbio respiratório ou doença, como a fibrose pulmonar idiopática, os animais recebem uma única dose endotraqueal subletais de bleomicina (BLM) (2,5 U / kg de peso corporal dissolvida em 0,25 ml de NaCl 0,9%). Os animais controle são submetidos ao mesmo protocolo, mas receberam o mesmo volume de solução salina intratraqueal em vez de BLM. Instilação traqueal é realizado sob cetamina (80 mg / kg de peso corporal ip) e xilazina (20 mg / kg de peso corporal ip), anestesia.2 dias semanas após BLM endotraqueal ou salina, os animais são mortos por uma injeção letal de pentobarbital sódico, seguido de sangria da aorta abdominal. O lavado broncoalveolar é realizado e os pulmões são pesados e processados separadamente para bioquímica (homogeneizado de pulmão direito, n = 10) e histológico (pulmão esquerdo, n = 10) os estudos, como indicado abaixo. Os animais são divididos em quatro grupos: salina-controle (n = 8) e control + BLM (n = 10); Composto Dose BLM 1 + (n = 10) e compostos Dose 2 + BLM (N = 10). Tratamentos veículo ou compostos são administrados por duas semanas.

[00350] Os camundongos são tratados por administração oral diária de compostos de acordo com a invenção ou soro fisiológico / controlo, começando no dia 0, para duas semanas. Acúmulo pulmonar total de colágeno solúvel em ácido é analisada pelo ensaio Sircol.

Exemplo 87 - Modelos animais de câncer

[00351] A fim de testar a capacidade dos compostos de acordo com a invenção para tratar cânceres, em particular para reduzir o crescimento de tumores e/ou a angiogênese, os seguintes testes são realizados.

Teste de angiogênese in vivo

[00352] Fêmeas C57BL6/J com 7 a 10 semanas de idade são injetadas subcutaneamente com 400 μl de fator de crescimento reduzido Matrigel complementadas com 500 ng / ml do fator angiogênico (b-FGF e VEGF). Uma semana após o enxerto, os ratos são escaneados usando MicroCT (SkyScan). Os ratos são injetados retro-orbital com um marcador (400 μl lipossomas iodado) para visualizar a densidade do navio. Digitalizar imagem são então reconstituídas com Recon programa e da densidade de cinza na ficha é contada em todos os slides da ficha. Compostos de acordo com a invenção são administrados por via oral nas doses adequadas 1 e 2, uma vez ao dia, durante 10 dias. Os resultados são expressos em densidade de cinza, que está correlacionada com a densidade do navio. Plug Matrigel também são congelados e colorações para CD31 para visualizar os vasos.

Teste de crescimento de tumor

[00353] 5 x 105 células de Carcinoma Pulmonar de Lewis (LLC1) sãoinjetadas subcutaneamente no lombo de camundongos. Os camundongos são tratados com um composto de acordo com a invenção a 40 mg/Kg ao dia por via oral. Quando o tumor de controle atinge aproximadamente 1 cm de comprimento, os camundongos são sacrificados e os tumores são recuperados, pesados e congelados. Para o teste terapêutico, os camundongos são injetados com células LLC1 assim que os tumores tenham crescido até aproximadamente 0,5 cm, os camundongos são tratados e o tamanho do tumor é avaliado todos os dias. Após o sacrifício, o tumor é congelado e as seções do tumor são marcadas com anticorpo anti-CD31, e o nível de ROS é analisado.

Claims (13)

1. Derivado de pirazolo piridina caracterizado por ser da Fórmula (I):em queGi é H; G2 é selecionado entre fenil opcionalmente substituído;G3 é selecionado entre H; alcóxi Ci-Ce opcionalmente substituído; alquil Ci- Cf, opcionalmente substituído; carbonila opcionalmente substituída; alquil CI-CÓ opcionalmente substituído; aril Cβ a Cu opcionalmente substituído; arila CÓ a Cu opcionalmente substituída; alquil Ci-Ce opcionalmente substituído; e alquil heteroaril monocíclico oubicíclico Ci-Ce opcionalmente substituído;G4 é selecionado dentre:a) -(CHR3)m-(CH2)n-R4, em que R3 e R4 são H, m = 0 e n = 0- 3; eb) -(CHR3)m-(CH2)n-R4, em que R3 é selecionado entre H; halogênio; alcóxi Ci-Cô opcionalmente substituído; alcóxi CJ-CÔ opcionalmente substituído; alquil aril CI-CÔ; alquil CJ-CÓ opcionalmente substituído; aril Ce a Cu; aril Ce a Cu opcionalmente substituída; alquil Ci- Ce, um heteroaril monocíclico ou bicíclico; alquil Ci-Ce opcionalmente substituído; um heteroaril monocíclico ou bicíclico; heteroaril monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído; alquil Ci-Ce; cicloalquil C3-C8 opcionalmente substituído; alquil CI-CÔ opcionalmente substituído; cicloalquil C3-C8 opcionalmente substituído; cicloalquil C3-C8 opcionalmente substituído; alquil Ci-Ce; heterocicloalquil opcionalmente substituído; alquila heterocicloalquil CI-CÔ opcionalmente substituído; e alquil heterocicloalquil Ci-Cβ opcionalmente substituído;R4 é selecionado dentre -C(O)R7; -A-B; -CHR8R9; e -(CtLQq- E;R7 é selecionado entre amino opcionalmente substituído; alcóxi CI-CÔ opcionalmente substituído; aminoalquil opcionalmente substituído; alcóxi CI-CÓ opcionalmente substituído; alquil CI-CÔ opcionalmente substituído; alquil CI-CÓ opcionalmente substituído; alquenil C2-C6 opcionalmente substituído; alquinil C2-C6 opcionalmente substituído; - NR5R6, em que R5 e R6 são selecionados independentemente entre H; alcóxi CI-CÓ opcionalmente substituído; alquil Ci-Cβ opcionalmente substituído; aril CÓ a Cu opcionalmente substituído; alquil CI-CÔ opcionalmente substituído; aril CÔ a Cu opcionalmente substituída; alquila CI-CÔ opcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente substituída; heteroarila CI-CÔ opcionalmente substituída; heteroarila monocíclica ou bicíclica opcionalmente substituída; alquila CI-CÔ opcionalmente substituída; cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída; Alquílicos CI-CÔ opcionalmente substituídos, cicloalquil C3-C8; cicloalquil C3-C8 opcionalmente substituído, alquil CI-CÔ; heterocicloalquil opcionalmente substituído; alquil heterocicloalquil CI-CÔ opcionalmente substituído; e heterocicloalquil CI-CÔ opcionalmente substituído, alquil ou -NR5R6 formam juntos um anel selecionado de heteroaril monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído e heterocicloalquil opcionalmente substituído; arila CÔ a Cu opcionalmente substituída; alquil arila CI-CÔ opcionalmente substituído; arila alquil CI-CÔ opcionalmente substituído; heteroaril opcionalmente substituído; alquil heteroaril CI-CÔ opcionalmente substituído; heteroaril monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído, alquil Ci-Cf,; cicloalquil C3-C8 opcionalmente substituído; alquil Ci-Cf, opcionalmente substituído, cicloalquil C3-C8; cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída; alquila Ci-Cβ opcionalmente substituída; heterocicloalquila CI-CÔ opcionalmente substituída; e heterocicloalquila CI- CÓ opcionalmente substituída;R8 e R9 são, independentemente, selecionados dentre aril Ce-Cu opcionalmente substituído; heteroaril opcionalmente substituído; cicloalquil Ca-Cs opcionalmente substituído; e heterocicloalquil opcionalmente substituído;A é selecionado dentre aril opcionalmente substituído e heteroaril opcionalmente substituído.B é selecionado dentre -OR10, -NRnR12 e -(CH2)p-R13;R10 é selecionado dentre aril CÓ-CM opcionalmente substituído e heteroaril opcionalmente substituído;R11 e R12 são, independentemente, selecionados dentre H; acila opcionalmente substituída; alquil CI-CÓ opcionalmente substituído; alcenil C2-C6 opcionalmente substituído; alquinil C2-C6 opcionalmente substituído; aril CÓ-CM opcionalmente substituído; alquil CI-CÓ aril opcionalmente substituído; aril CI-CÓ alquil opcionalmente substituído; heteroaril opcionalmente substituído; alquil CI-CÓ heteroaril opcionalmente substituído; heteroaril CI-CÓ monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído; cicloalquil Cs-Cs opcionalmente substituído; alquil CI CÓ cicloalquil Cs-Cs opcionalmente substituído; cicloalquil C3-C8 alquil CI-CÓ opcionalmente substituído; heterocicloalquil opcionalmente substituído; alquil CI-CÓ heterocicloalquil opcionalmente substituído; e heterocicloalquil CI-CÓ opcionalmente substituído; ou -NR“R12 formam juntos um anel selecionado dentre heteroaril monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído e heterocicloalquil opcionalmente substituído;R13 é selecionado dentre aril CÓ-CU opcionalmente substituído; heteroaril opcionalmente substituído; cicloalquil Cs-Cs opcionalmente substituído; e heterocicloalquil opcionalmente substituído;E é selecionado dentre cicloalquil Cs-Cs opcionalmente substituído; alquinil Ci-Ce opcionalmente substituído; -NR14R15; e - NR16C(O)-R17;R14, R15 e R16 são, independentemente, selecionados dentre H e alquil CI-CÓ opcionalmente substituído;R17 é selecionado dentre alquil CI-CÓ opcionalmente substituído; alcenil C2-C6 opcionalmente substituído; alquinil C2-C6 opcionalmente substituído; aril CÓ-CM opcionalmente substituído; alquil CI- CÓ aril CÓ-CM opcionalmente substituído; aril CÓ-CM CI-CÓ alquil opcionalmente substituído; heteroaril opcionalmente substituído; alquil CI- CÓ heteroaril opcionalmente substituído; heteroaril CI-CÓ monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído; cicloalquil Cs-Cs opcionalmente substituído; alquil CI-CÓ cicloalquil Cs-Cs opcionalmente substituído; cicloalquil CÍ-CS alquil CI-CÓ opcionalmente substituído; heterocicloalquil opcionalmente substituído; alquil CI-CÓ heterocicloalquil opcionalmente substituído; e heterocicloalquil CI-CÓ opcionalmente substituído;m é um número inteiro selecionado dentre 1 a 5;n é um número inteiro selecionado dentre 1 a 5;p e q são números inteiros selecionados dentre 0 a 5; eG5éH; bem como seus sais farmacêuticamente aceitáveis,e em que o composto de Fórmula (I) não é RN: 727370-48-1 nem RN: 1010935-27-9,em que o termo “substituído” refere-se a grupos substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados do grupo constituído por “alquil CI- CÔ”, “cicloalquil C3-Cs”, “alquil Ci-C6 aril”, “alquil CI-CÔ heteroaril”, “alquil CI-CÔ cicloalquil”, “alquil CI-CÔ heterocicloalquil”, “amino”, “aminossulfonil”, “amónio”, “acilamino”, “aminocarbonil”, “aril CÔ-CM”, “heteroaril sendo um grupo heteroaromático monocíclico ou bicíclico de anel fundido”, “sulfinil”, “sulfonil”, “alcóxi CI-CÔ”, “alcóxicarbonil CI-CÔ”, “carbamato”, “sulfanil”, “halogênio”, “trihalometil”, “ciano”, “hidroxila” e “nitro”.

2. Derivado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por G3 ser CI-CÔ alquil.

3. Derivado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por G4 ser -(CHR3)m-(CH2)n-R4; R3, R4, m e n serem conforme definidos em qualquer uma das reivindicações anteriores.

4. Derivado de acordo com as reivindicações 1 ou 3, caracterizado por R4 ser -C(O)R7; R7 sendo conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.

5. Derivado de acordo com as reivindicações 1 ou 4, caracterizado por R4 ser -A-B; A e B sendo conforme definidos em qualquer uma das reivindicações anteriores.

6. Derivado de acordo com as reivindicações 1 ou 4, caracterizado por R4 ser -CHR8R9; R8 e R9 sendo conforme definidos em qualquer uma das reivindicações anteriores.

7. Derivado de acordo com as reivindicações 1 ou 4, caracterizado por R4 ser -(CHQq-E; E e q sendo conforme definidos em qualquer uma das reivindicações anteriores.

8. Derivado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2,4, 5, 7 e 8, caracterizado por ser selecionado do seguinte grupo:2-(2-clorofenil)-4,5-dimetil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;2-(2-fluorofenil)-4,5-dimetil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;2-(3-clorofenil)-4,5-dimetil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;3-(4,5-dimetil-3,6-dioxo-l,3,5,6-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3- c]piridin-2-il)benzonitrila;2-(3 -clorofenil)-4-metil-5 - [4-(4-metilpiperazin-1 -il)-4 - oxobutil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;2-[4-(benzoiloxi)fenil] -4,5-dimetil-1 H-pirazolo [4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;2-(2-clorofenil)-5- [3 -(dietilamino)propil] -4-metil-1H- pirazolo [4,3 -c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;2-(2-clorofenil)-4-metil-5-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)-4- oxobutil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;2-(3-clorofenil)-4-metil-5-(3-morfolin-4-il-3-fenilpropil)-lH- pirazolo [4,3 -c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;2-(2-fluorofenil)-4-metil-5 -(3 -morfolin-4-il-3 -fenilpropil)-1H- pirazolo [4,3 -c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; N- {2-[2-(2,5-diclorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahidro-5H-pirazolo [4,3 -c]piridin-5 -il] etil} acetamida;2-(2-clorofenil)-5- [2-(dimetilamino)etil] -4-metil-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;2-(3,4-diclorofenil)-4-metil-5- [4-(4-metilpiperazin-1 -il)-4- oxobutil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4,5-dimetil-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;2-(2,3-diclorofenil)-4-metil-5- [4-(4-metilpiperazin-1 -il)-4- oxobutil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;2-(3 -cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5- [4-(4-metilpiperazin-1 -il)- 4-oxobutil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;2-[4-(benzoiloxi)fenil]-4-metil-5-[4-(4-metilpiperazin-l-il)-4- oxobutil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5- [4-(4-metilpiperazin-1 -il)- 4-oxobutil] -1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;N- {2- [2-(3 -cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahidro-5H-pirazolo [4,3 -c]piridin-5 -il] etil} -4-fluorobenzamida;N- {2- [2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahidro-5H-pirazolo [4,3 -c]piridin-5 -il] etil} -4-fluorobenzamida;N-(2-{2-[4-(benzoiloxi)fenil]-4-metil-3,6-dioxo-l,2,3,6- tetrahidro-5H-pirazolo [4,3 -c]piridin-5 -il} etil)-4-fluorobenzamida;2-(2-clorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-metil-lH-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;2-(2-clorofenil)-4-(2-fluorofenil)-5-metil-1 H-pirazolo [4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;2-(2-clorofenil)-4- [3 -(dimetilamino)fenil] -5-metil-1H- pirazolo [4,3 -c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;2-(2-clorofenil)-5-metil-4-(3-morfolin-4-ilfenil)-lH-pirazolo [4,3 -c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;2-(2-clorofenil)-4-[l-(3,4-difluorofenoxi)etil]-5-metil-lH- pirazolo [4,3 -c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;4-[l-(benzoiloxi)etil]-2-(2-clorofenil)-5-metil-lH-pirazolo [4,3 -c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; e4-[3 -(dimetilamino)fenil] -2-(2-metoxifenil)-5-metil-1H- pirazolo [4,3 -c]piridina-3,6(2H,5H)-diona.

9. Derivado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 4 e 8, caracterizado por ser 2-(2-clorofenil)-4-[3-(dimetilamino)fenil]-5- metil-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina-3,6(2H,5H)-diona.

10. Composição farmacêutica, caracterizada por conter pelo menos um derivado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e um veículo, diluente ou excipiente farmacêuticamente aceitável.

11. Derivado de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 10, caracterizado por ser para uso como medicamento.

12. Uso de um derivado de pirazolo-piridina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição selecionada dentre distúrbios cardiovasculares, distúrbios respiratórios, distúrbios do metabolismo, distúrbios da pele, distúrbios ósseos, distúrbios neuroinflamatórios e/ou neurodegenerativos, doenças renais, distúrbios reprodutivos, doenças que afetam o olho e/ou o cristalino e/ou condições que afetam o ouvido interno, distúrbios inflamatórios, doenças hepáticas, dor, cânceres, distúrbios alérgicos, traumatismos, choque séptico, hemorrágico e anafilático, doenças ou distúrbios do sistema gastrointestinal, angiogênese, condições dependentes de angiogênese e outras doenças e/ou distúrbios associados à nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase (NADPH Oxidase).

13. Método para a preparação de um composto da Fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por compreender o passo de ciciar um composto da Fórmula (VIII) na presença de uma base:em que R18 é um alquil CI-CÓ, tal como metil, etil, propil, isopropil ou butil; Gi é H; G2, G3, G4 e Gs são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações anteriores.