BRPI0919673A2

BRPI0919673A2 - formas cristalinas de (r)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propoxi)-benz[z]ilideno]-2-([z]-propilimino)-3-o-tolila-tiazolidin-4-ona

Info

Publication number: BRPI0919673A2
Application number: BRPI0919673-0A
Authority: BR
Inventors: Nicholas Bonham; Stephan Buchmann; Alex Eberlin; Christoph Imboden; Markus Von Raumer
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2008-10-20
Filing date: 2009-10-19
Publication date: 2020-09-15
Also published as: HK1159624A1; EP2344465B1; US20110196004A1; AU2009305980A1; MY160703A; EP2344465A1; IL212351A; AU2009305980C1; CA2740313C; TWI462911B; RU2011119898A; GB0819182D0; CL2011000867A1; ZA201103691B; CA2740313A1; KR101409597B1; DK2344465T3; CY1116118T1; MX2011003988A; NZ592854A

Abstract

FORMAS CRISTALINAS DE (R) -5- [3-CLORO-4- (2 ,3-DIIDRÓXI-PROPOXI) -BENZ [Z] ILIDENO] -2 - ( [Z] -PROPILIMINO) - 3-O-TOLILATIAZOLIDIN-4 -ONA A invenção refere-se a formas cristalinas de (R)- 5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]- propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, processos para a preparação do mesmo, composições farmacêuticas contendo as formas cristalinas, e seu uso como compostos que melhoram a função vascular e como agentes imunomoduladores, individualmente ou em combinação com outros compostos ativos ou terapias.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE (R)-5-[3-CLORO·-4-(2,3-DIIDRÓXI- PROPOXI)-BENZ[Z]ILIDENO]-2-([Z]-PROPILIMINO)-3-O-TOLILA- TIAZOLIDIN-4-ONA A invenção refere-se a forrnas cristalinas de (R)- 5 5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi-bezrí[Z]ilidenQ]-2_([Z]_ propilimirlo)-3-o-tolila-tiazolidin-4-ona (a seguir também mencionado como "COMPOSTO"), processos para a preparação das mesmas, composições farmacêuticas contendo as formas cristalinas, e seu uso como compostos c"ue melhoram a função vascular e como agentes imunornoduladcúes, individualmente ou em combinação com outros compostos c'a terapias. Antecedentes da invenção A preparação de (R)-5-[3-C oro-4-(2,3-diidroxi- propoxi-bezn[Z]ilideno]-2-([Z]-propilir:ino)-3-o-tolila- tiazolidin-4-ona e o uso medicinal do mesmo é descrito no pedido PCT publicado WO 2005/054215. Verificou-se agora surpreend2ntemente que formas çristalinas de (R)-5-[3-cloro-4-( ,3-diidroxi-propoxi- bezn[Z]ilideno]-2-([Z]-propiliInino)-3-0 -tolila-tiazolidin- 2,'0 4-ona podem ser encontradas sob certas condições, as formas cristalinas tendo propriedades vantajosas, especialmente comparadas ao COMPOSTO amorfo cor'o revelado ern WO 2005/054215. Tais vantagens poden incluir melhores propriedades de fluxo, estabilidade termodinâmica mais elevada, menos higroscopicidade, sol:ibilidade diferente, pureza mais elevada, melhor reprodutib.lidade em fabricação (por exemplo, melhores parârnetros dE filtração e melhor reprodutibilidade de formação do sóIido), morfologia definida e/ou melhor estabilidade em l:mgo prazo.

Descrição das figuras A figura 1 mostra o diag"ama de difração de raiQs-X em pó do COMPOSTO na forma amczfa de raios-X.

A figura 2 mostra o diag:ama de difração de ràios-x em pó do COMPOSTO na forma cristalina A como obtido do exemplo 1. O diagrama de difração de raios-X mostra picos tendo uma intensidade relativa, em comparação com o pico mais intenso no diagrama das seguintes percentagens 5 (intensidades de pico relativo dadas em parênteses) nos ângulos de refração indicados 20: 4,2° (6,2%), 6,3° (6,3%), 7,0° (79,8%), 8,7° (5,9%), 11,2° (56,0%), 12,6° (100,0%), 14,9° (9,5%), 16,6° (59,0%), 17,4° (11,7%), 18,8° (59,5%), 21,3° (47,0%), 23,6° (52,0%), 24,8° (28,3%), 26,0° (45,5%), 27,1° (19,0%) e 28,5° (21,0%). A figura 3 mostra o diagrama de difração de raios-X em pó do COMPOSTO na forma cristalina C como obtido do exemplo 2. O diagrama de difração de raios-X mostra picos tendo uma intensidade relativa, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, das seguintes percentagens (intensidades de pico relatívo dadas' em parênteses) nos ângulos indicados de refração 20 : 10,5° (36,3%"), 11,1° (19,2%), 11,4° (47,9%), 13,6° (26,5%), 13,9° (34,2%), 16,3° (23,4%), 18,0° (12,3%), 18,2° (9,6%), 18,9° (16,7°s), 20,8° (100,0%), 21, 5° (18,5%) , 22,2° (74,7%), 23,4° (63,2%), 24,1° (29,8%), 25,7° (37,3%), 26,8° (18,4%), 27,4° (17,4%), 27,7° (25,4%), 27,9° (24,1%), 28,7° (36,8%), 29,3° (19,6%) e 31,7° (21,8%).

A figura 4 mostra o diagrama de difração de raios-X em pó medido corn o métocio 2 do COMPOSTO na forrna cristalina III como obtido do exemplo 3. O diagrama de difração de raios-X mostra picos tendo uma intensidade relativa, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, das seguíntes percentagens (íntensidades de pico relativas dadas em parênteses) nos ângulos de refração indicados 20 (somente picos selecionados são mencionados): 8,5° (30%), 10,7° (59%), 14,7° (37%), 15,2° (42%), 18,0°

(52%), 22,4° (100%), 23,4° (85%) e 26,9° (62%).

A figura 5 mostra o diagr.ama de difração de raios-X em pó do COMPOS'I'O na forma cristalina II como obtido do exemplo 4. O diagrama de difração de raios-X 5 mostra picos tendo uma intensidade reLativa em comparação com o pico mais intenso no diagrama, das seguintes percentagens (intensidades de pico relativas dadas em parênteses) nos ângulos de refração indicados 20: 6,4° (92,3%), 8,9° (16,5%), 11,9° (19,3%), 13,2" (75,0%), 16,9° (28,0%), 18,6° (37,0%), 19,3° (70,1%), 20,8° (82,6%) e 25,3° (100,0%).

Nos diagramas de difração de raios-X da figura 1, 2, 3, 4 e 5 o ângulo de refração 20 "é traçado no eixo geométrico horizontal e as contagens no eixo geométrico

15. vêrtical.

Descrição detalhada da invenção i) A presente invenção refere-se a uma forma cristalina, como uma forma cristalina essencialmente pura, do composto (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)- benz[Z]ilideno]-2_([Z]-propilimino)-3-c-tolil-tiazolidin-4- ona contendo de 0 a 2 equivalentes de--H2O por equivalente de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]- 2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona.

ii) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com a modalidade i) contendo de 0 a 1 equivalentes de H2O por equivalente de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)-benz[Z]ílideno]-2- ([Z]-propiliminD)-3-o-tQ1il-tiazolidin-4-ona.

iii) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com a modalidade i) contendo de 0 a 0,5 equivalentes de H2O por equivalente de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]- 2-([71]-propilimino)-3-o-toli1-tiazolidin-4-Qna.

iv')' Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com a modalídade i) contendo 0,5 equivalentes de H2O por equivalente de (R)- 5-[3-cloro-4-(2,3-diídroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]- 5 propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona'. v) Em outra rnodalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com a modalidade i), em que o composto (R)-5-[3-cl'oro-4-(2,3-diidroxi- propoxi)-benz[Z]i1iderlo]-2-([Z]-propiIiMino)-3-o-tQlil- tiazolidin-4-ona está em forma anidra. vi) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii) contendo de 0,1 a 2 equivalentes de ácido propiônico por equivalente de (R)-5-[3-c1oro-4- (2,3-diidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-'2"([Z]-propi1ímino)- 3-o-tolil-tiazolidin-4-ona. vii) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de accrdo com qualquer uma das modalidades i) a iv),, caracteriz¢ado pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X erri pó dos seguintes ângulos de refração 20: 7,Q'?, 11,2° e 12,6°.

viii) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forrna cristalina de agordo com qualquer uma das modalidades i) a iii), e v), caracterizado pela presença de picos no diagrama de diftação de raios-X em pó nos seguintes ângulos de refração 20:..10,5°, 22,2° e 23,4°.

ix) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das rnodalidades i) a iii) e vi), caracterizado pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X erri pó nos seguintes ângulos de refração 2€1: 10,7°, 15,2° e 22,4°.

X) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a urria forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii), e v), caracterizado pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X em pó nos seguintes ângulos de refração 20: 6,4°, 13,2° e 25,3°.

5 xi) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma crístalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iv), caracterizado pej-a presença d épicos no diagrama de difração de raios-X em pá nos seguintes ângulos de refração 20: 7,0°, 11,2", 12,6°, 16,6°, 18,8°, 21,3°, 23,6° e 26,0°. xii) Em outra modalídade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii), e v), caracterizado pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X em pó rjos seguintes ângulos de refração 20: 10,5°, 11,1°, 11,4°, 13,6°, 13,9", 16,3°, 20,8°, 22,2°, 23,4°, 24,1°, 25,7°, 27,7°, 27,9°, 28,7° e 29,3°.

xiii) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii) e Vi), caracterizado pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X em pó nos seguintes ângulos de refração 2(3: 8,5°, 10,7°, 14,7°, 15,2°, 18,0°, 22,4° e 23,4°. xiv) Ein outra modalidade a'., presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii), e v), caracterizado pela presença de picos no diagrama de difraçM de raios-X nos seguintes ângulos de refração 20: 6,4°, 13,2°, 16,9°, 18,6°, 19,3°, 20,8°, e 25,3°.

xv) Em outra m.odalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iv), que mostra essencialmente q padrão de difração de raios-X em pó como representado na figura 2. xvi) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma 5 das modalidades i) a iii) e V), que mostra essencialmente o padrão de difração de raios-X em pó còmo representado na figura 3. xvii) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii) e vi), que mostra essencialmente o padrão de difração de raios-X como representado na figura

4. xviii) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii), e v), que essencialmente mostra o padrão de difração de raios-X em pó como representado na figura 5. xix) Em outra modalidade â presente invencão

D refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iv), vii), xi) e XV), que tem um ponto de fusão de aproximadamente 113°C ccimo determinado pela calorimetria de varredura diferencial utilizando o método como descrito na presente invenção.

XX) Ern outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acCirdo qualquer uma das modalidades i) a iii), v), viii), xii) e xvi) que tem um ponto de fusão de aproximadamente 133°C como determinado por calorimetria de varredura diferéncial utilizando o método como descrito aqui.

xxi) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalína de acordo co'm qualquer uma das modalidades i) a iii), v), x), xiv) e xviii), que tem um ponto de fusão de aproximadamente 1O1°C como determinado por calorim'etria de varredura diferencial utilizando o método como descrito aqui. xxii) Em outra modalidade a presente invenção refere-se à forma cristalina A de acQ.Fdo com qualquer uma 5 das modalídades i) a iv), vii), xi), XV) e xix) obtenivel por: i) Dissolver (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diídroxi- propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil- tíazolidin-4-ona amorfo (251,1 g) em acetonitrila (1,25 L) por aquecimento; ii) Equilibrar a temperatura interna a 58°C com agitação por pá a 350 rpm; iii) Adicionar água deionizada (1,0 L) em aliquotas de 250 mlj (temperatura interna mínima = 45°C) fornecendo uma solução clara na misture.; ív) Permitir que a temperatura interna atingisse 55°C e adicionar uma alíquota adicional de água (250 mL) fornecendo uma solução clara na misturâ; v) Perrnitir que a temp.eratura de solução equilibrasse a 59,5 - 60°C; vi) Resfriar a solução a 12°C durante aproximadamente 2 horas (taxa 'de resfriamento 0,4°C/min.); e vii) Agitar a suspensão a 12"°C por 18 horas.

xxiii) Em outra modalidade a presente invenção refere-se à forma cristalina C de acQrdo com qualquer uma das modalidades i) a iii), v), viii), xii), xvi) e xx) obtenivel por: i) Suspender a forma cristalina A de (R)-5-[3- cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]_ propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona (20,0 g) em éter metil terc-butila (100 rríL); ii) Agitar com um agi.tador mecânico em temperatura ambíente fornecendo uma pasta altamente viscosa que transforma em uma suspensão de fluido fina de cor amarela distinta após agitação por 40 horas; e iii) Filtrar o sólido e secar o mesrno por 4 horas 5 a vácuo em temperatura ambiente.

xxiv) Em outra modalidade a presente invenção refere-se à forma cristalina III de acordo com qualquer uma das modalidades j-) a iii), vi), ix), xiii)_ e xvii) obtenível por: i) Adicionar 1 mL de ácido propiônico à forma cristalina A de (R)-5-[3-c1oro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)- benz[Z]ilideno]-2-([Z]-prop'ilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4- ona (0,5 g); ii) Agitar a amostra até dissolver totalmente todo o sólido; iii) Manter a amostra durante a noite em temperatura ambiente; e iv) Filtrar o sólido resultante.

XXV) Rrn outra modalidade a presente invenção refere-se à forma cristalina II de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii), v), x), xiv), xviii) e xxi) obtenível por: i) Armazenar forma cristalina III de (R)-5-[3- cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]_ propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona sob vácuo elevado (<0,1 mbar) por uma sernana; e ii) Armazenar o produto ab.'erto ern temperatura ambiente e aproximadamente 40°: de umid'ade relativa durante a noite.

O termo "essencial-mente puro" é entendido no contexto da presente invenção como significando especialmente que pelo menos 90, preferivelmente pelo menos 95, e rnais preferivelmente pelo menos 99 por cento ern peso dos cristais de um COMPOSTO estão presentes em uma forma cristalina de acordo com a presente invenção, especialmente em uma forma cristalina única da presente invenção.

- Ao definir a presença de pico em, por exemplo, um 5 diagrama de difração de raios-X em pó, uma abordagem comum é fazer isso em termos da razão S/N (S = sinal, N = ruído). De acordo com essa definição, ao mencionar que um pico tem de estar presente em um diagrama de difração de raios—x em pó, entende-se que o pico no diagrama de difração de raios- X em pó é definido por ter uma raüo S/N (S = sinal, N = ruído) maior do que x (x sendo um valor numérico maior do que 1), normalmente maior do que 2, especialmente maior do que 3. No contexto ao mencionar que a forrna cristalina mostra essencialmente um padrão de difração de raios-X em pó como representado na figura 2, figura 3, figura 4 e figura 5, respectivamente, o termo "essencialmente" significa que pelo menos os principaís picos do diagrama representado nas figuras, isto é, aqueles tendo uma intensidade relativa maicr do que 10%, especialmente maior do que 20%, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, têm de estar presentes. Entretanto, a pessoa versada na técnica de difração de raios-X em pó reconhecerá que intensidades relativas nos diagramas de difração de raios-X em pó podem estar sujeitas a variacões > de intensidade forte devido a efeitos de orientação preferidos. A menos que utílizado em relação a temperaturas, o termo "aproximadamente" colocado antes de urn valor numérico "X" se refere no pedido atual a um intervalo que estende de X menos 10% de X a X mais 10% de X, e preferivelmente a um intervalo que est.ende de X menos 5% de X a X mais 5% de X. No caso específico de temperaturas, o termo "aproximadamente" colocado antes de uma temperatura "Y" se refere no pedido atual a urn intervalo que estende da ternperatura Y menos lO°C a Y mais 1O°C, e preferivelrnente a um intervalo que estende de Y menos 5°C a Y mais 5°C.

As formas cristalinas da presente invenção podem ser utilizadas como medicamentos, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para admínístração enteral ou parenteral, como especial-mente administração oral, e são apropriados para diminuir o número de linfócitos em circulação e para a prevenção e/ou tratamento de doenças ou distúrbios associados a um sistema ímune ativo.

A produção das composições farmacêuticas pode ser efetuada em um modo que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica (vide, por exewplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21" edição (2005), parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) por trazer as formas cristalinas da presente invenção, opcionalmente em c:{3mbinação com outras substâncias terapeuticamer'.te valiosas, em uma forma de administração galênica juntamente com. materiais portadores sólidos ou líquidos não tóxicos, inertes, farmaceuticamente aceítáveis, apropriados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.

As forrnas cristalinas do COMPOSTO podem ser utilizadas como componente único oü como misturas com Qütras formas cristali-nas ou a forma amorfa do COMPOSTO.

Doenças ou distúrbios associados a um sistema imune ativado que podem ser tratados. e/ou evitadas com as formas cristalinas da presente invenção são descritos, por exernplo, em WO 2005/054215.

Doenças ou distúrbios preferidos a serem tratados e/ou evitados com as formas cristalinas da presente invenção são selecionados do grupo que consiste em rejeição de órgãos transplantados como rim, fígado, coração, pulmão, pãncreas, córnea, e pele; doenças de enxerto versus hospedeiro ocasionadas por transplante de céíula tronco; síndromes auto-imunes incluindo artrite reumatóide, 5 esclerose múltipla, doenças inflamatórias de intestino como doença de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, artrite psoriática, tireoidite coino tireoidite de Hashimoto, e uveo-retinite; doenças atópicas como rinite, conjuntivite e dermatite; asnna; diabetes tipo I; doenças auto-imunes pós- infecciosas incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; cânceres sólidom e metástase de tumor. Doenças ou distúrbíos particülarmente preferidos a serem tratados e/ou evitados com as formas cristalinas da presente inveríção sÊio selecionados do grupo que consiste em

15. rejeição de órgãos transplantados sej-ecionados de rim, fígado, coração e pulmão; doenças de enxerto-versus- hospedeiro ocasionadas por transplante de célula tronco; síndromes auto-imunes .selecionada3 entre artrite reumatóide, esclerose .múltipla, psoríase, artrite psoriática, doença de Crohn, e tireoidite de Hashimoto; e dermatite atópica. Muito preferivelwente as doenças ou distúrbios a serem tratados e/ou evitados com as formas cristalinas da presente invenção fGãO selecionadas de .esclerose múltipla e psoríase. A presente invenção também ,°:e refere a um método para a prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio mencionado aqui ou mencionado ém WO 2005/054215 compreendendo administrar a um sujeito uma quantidade farmaceuticamente ativa de urna forma cristalina da presente invenção. Além disso, as formas cristalinas da presente invenção são também úteis em combinação com um ou vários agentes imunomoduladores, para a prevénção e/ou tratamento das doenças e distúrbios mencionados aqui. De acordo com uma modalidade preferida da invenção, os agentes são selecionados do grupo que consiste em imunossupressores, corticosteróid,es, drogas antiinflamatórias não esteroidais, 5 drogas citotóxicas, inibidores de molécula de adesão, citosinas, inibidores de citosina, antagonistas de receptor de citosina e receptores de citosina recombinante. A presente invenção também se refere ao uso das formas cristalinas da presente invenção para a preparação de uma composição farmacêutica, opcionalmente para uso em combinação com um ou vários agentes i.rnunomoduladores, para a prevenção ou tratamento das doenças e distúrbios mencionados aqui ou mencionados em WO 2005/054215. (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)- benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-c6-tolil-tiazolidin-4- ona pode ser preparado, por exemplo, como descrito no pedido PCT publicado WO 2005/054215 (vide, em particular, o exemplo 85) ou utilizando o processo de preparação coino revelado no pedido PCT publicado WO 2008/062376.

Parte experimental Os seguintes exemplos ilustram a invenção em mais detalhe. Temperaturas são dadas em"graus Celsius. Se não mencionado de outro modo, temperatura ambiente está na faixa de 18-25°C, e percentagens são".dadas em peso.

Abreviaturas como utilizado, aqui: Ca . Aproximadamente DSC Calorimetria de õarredura díferencial Fig. Figura 'H-NMR Ressonância maçjnética nuclear de hidrogênio-l HPLC Cromatografia de líquido de desempenho elevado PTFE Politetrafluoroetileno q.s.

Quantidade suficiente RH Umidade relativa rt Temperatura ambient.e RPM Giros por minuto 5 RRT Tempos de retenção relativa indicando a razão dos tempos de retenção de impurezas para o tempo de retenção do ingrediente ativo TBME Éter rnetila terc-butÍíla TFA Ácido trifluoroacétjco TGA Análise termogravimétrica XRPD Difração de raios-X em pó Análise de difração de raios-X em pó Padrões de difração de raios-X em pó para COMPOSTO amorfo e COMPOSTO em formas cristalinas A, C e II (figura 1-3 e 5) foram coletados em um difratômero Bruker AXS/Siemens D5000 utilizando radiação cu Ka (40 kV, 40 mA-),

()-0 goniômetro, fendas de recepção e divergência automáticas, um monocromador secundárío de grafite e um contador de cintilação.

O instrumento é checado em relação ao desempenho utílizando um padrão Coríndon certificado (NIST 1976). As amostras passadas sob condições ambíente foram preparadas como espécimes de placa plana utilizando pó como recebido.

Aproximadamente 35 mg da amostra forarri suavemente acondicionados ern uma cavidade cortada em pastilha de silício de background zero (510) polida.

A amostra foi girada em seu próprio plano durante análise.

Os dados foram coletados sobre uma faixa angular de 2° a 42°

20 em modo de varredura contínuo utilizando um tamanho de etapa de 0,02° 28 e um tempo de etapa de 1 segundo.

Dados de difração são relatados utilízando Cu mi (A = 1,5406 Â), após o componente KCt2 ter sido extraído utilizando o software de avaliação de instrumento (EVA). A precisão dos valores 20 como fornecido aqui está na faixa de +/- 0,1 - 0,2° como é geralmente o caso para padrões de difração de raios-X em pó convencionalmente registrados.

O método de análise de difragão de raios-X em pó 5 2 utilizado para produzir o padrão de difração de raios-X em pó para o COMPOSTO na forma cristalina III (figura 4): padrões de difração de raios-X em pó foram coletados em um difratômero de raios-X Bruker D8 HTS equipado com um detector HiStar GADDS operado com radiação Cu Koc em geometría de reflexão. Tipicamente, o tubo de raios-X foi operado a 40 kvl 40 m-A. O instrumer!to é verificado em relação ao desempenho utilizando um padrão coríndon certificado (NIST 1976). As amostras passadas sob condições ambiente foram preparadas como espécimes de placa pIana utilizando pó como recebido. Aprox.:-madamente 3 mg da amostra foram suavemente prensados em uina lâmina de microscopia. Os dados foram coletados sobre uma faíxa angular de 6° a 32° 20 em 2 armações automaticarnente fundidas e integradas utilizando softyare Bruker PILOT com um tempo de aquisição de 180 segundos,por armação. Dados de difração são reportados sem extração çío componente KCC2 e o sinal de background não foi removido. A precísão dos valores 20 como fornecído aqui está n,a faixa de +/- 0,1 - 0,2°.

Calorimetria de varredura djferencial Dados de DSC foram coletados em um TA Instruments QlOOO equipado com uin auto-amostradç)r de 50 posições. O instrumento foi calibrado para energia e temperatura utilizando índio certificado. Tipicamente 0,5 - 3 mg de cada amostra, em um recipiente de alumínio com furo, foi aquecido a lO°C min"1, a menos que de outro modo mencionado, de 25°C a 250°C. uma purqação de nitrogênio a r

30 ml min"l foi mantidã sobre a amostra.

Temperaturas de início são fornecidas como temperaturas de início tangencial de pico ao passo que pontos de fusão são relatados como temperaturas de pico. 5 Análise terrnogravimétrica Dados TGA foram coletados em um TGA TA Instruments Q500, equipado com um auto-amostrador de 16 posições.

O instrumento foi calibrado em temperatura ntilizando Alumel certificado.

Tipicamente 3-10 mg de cada amostra foram carregados sobre um cadinho de plat-ina pré- tarado e recipiente de DSC de alumínio, e foram aquecidos a lO°C min"I a partir da ternperatura ambiente até 350°C. uma purgação de nitrogênio a 60 ml rrLin"1 foi mantida sobre a amostra.

HPLC, análise de pureza

A análise de pureza foi realizada erri um sistema da série HPL11OO Agilent equipado com um detector por uma rede de diodo e utilizando software ChemStation v9. As amostras foram protegidas da luz com folha.

A bandeja do auto-amostrador foi mantida a 4°C.

Tipo de método Fase reversa; gradiente

Coluna: Phenomenex Luna C18 (2) 5 µm 150 x 4,6 mm Temperatura da| 35 co1una(°C):

Injeção (ul): 10

Comprimento de 250 onda de detecção!

(n-m)

Taxa de fluxo 1,0

(mL/min):

Fase A: Água: acetonitrila: TÊA, 950: 50: 1

V/V/V Fa'se B: Água: acetonitrila: TFA, 50: 950: 1 V/V/V Tabe.la : Tempo (min) % fase A % fase B 0 80 20 25 50 50 40 25 75 45 10 10 45,2 ' 80 20 50 80 - 20 Exemplo 1: preparação da fornia A O COMPOSTO amorfo (251,1 g) é dissolvido em acetonitrila (1,25 L) por aquecimento, e a temperatura interna é equilibrada em cerca de 58°C com agitação de pás 5 a 350 rpm. Água deíonizada (1,0 Ij) é adicionada em alíquotas de 250 mL (temperatura interna mínima = 45"C) fornecendo uma solução clara em mistura. A temperatura interna é deixada reagir 55°C e uma alíquota adicional de água (250 mL) é adicionada: a soL,ução fíca clara em mistura. A temperatura de solução é deixada equilibrada a 59,5 - 60°C e a solução é resfriada a '12°C sobre cerca de 2 horas (taxa de resfriamento = 0,4°CÁmin.) a suspensão é agitada a 12°C por 18 horas e uma amostra do produto sólido é analisada por XRPD. O produto é forma A.

Tabela 1 Dados de caracterizjação para a forma A Técnica Sumário de dados " Comentários XRPD Cristalino: apresenta Vide a fig. 2 |orientação preferiçiaj jdevido à presença dej I cristais grandes 'H-NMR Compatível com estrutura. jNenhuma quantida'dej significativa de so1vente| residual detectada DSC Endotermia ampla COM Vide a legenda da início a aproximadamente|tabela sob 1) 33,6°C (aproximadamente 51j j/g), endotermia maisj acentuada corn início a| aproximadamente 108°C| (aproximadamente 65 J/g) I que corresponde a 'uma| fusão. Ponto de fusão dej aproximadamente 113°C TGA 1,9% perda de peso entre Vide a legenda da ambiente e aproximadamentej t'abela sob 1) 60°C (equivalente a 0,5j mols de água por mol dej COMPOSTO) e uma perda déj peso de 19,6% entre 225 e| 340°C devido à'l decomposição Microscopia Cristais semelhantes à haste birrefringente até| cerca de 70 µm em| comprimento e partículasj birrefringentes irregulares. Al-gunsj aglornerados e/o"uj partículas fundidas SãO| também observadas.

Microscopia Fusão observada entre 104- de estágio 119°C à quente

Pureza de 98,7% puro por área com HPLC impurezas a RRT de 0, 73 (0,17°s), 0,96 (0,36%), 1, 02 (0,35%) e 1,19- (0,22°s) .

Legenda para a tabela 1: 1): o termograma TGA da forma A mostra uma perda de peso de 1,9% entre ambiente e a'proximadamente 60°C (equivalente a 0,5 mols de água por mol de COMPOSTO) e uma 5 perda de peso de 19,6% entre 225 e 340°C devido à decomposição. A primeira perda de peso corresponde a uma endotermia ampla na DSC cem início de aproximadamente 33,6°C. Uma segunda endotermia mais ac.entuada é observada com início de aproximadamente 108°C que corresponde a uma fusão.

Composto amorfo COMPOSTO amorfo é obtenível pelo processo descrito para o Exemplo 85 do pedido PCT publicado WO 2005/054215. Alternativamente, o COMPOSTO na forma cristaliria A (501 mg) é dissolvido em diclorometano (5 mL).

A solução é filtrada através de um filtro PTFE de 0,45 pun e o solvente é removido por evaporação r0tativa para fornecer uma espuma amarelo pálido. O sólido é Seco a 40°C sob vácuo elevado por um dia para fornecer o produto: NB-174-6-1 (aqui também mencionado como "COMPOSTO Amorfo").

Tabela 2 Dados de caracterizáção para NB-174-6-1 .. Técnica Sumário de dados jcomentário ,a· XRPD Raios-X amorfo Vide a figura 1 f "lH-NMR Compatível com estruturaIj - jcontém áproximadamentêj I 0,5% peso/peso d'éÀ jdiclorometano Exemplo 2: Preparação da fortna C

O COMPOSTO na forma cristalina A (20,0 g) é suspenso em TBME (100 mL) e agitado com um agitador mecânico em rt. Urna pasta altamente viscosa é obtida que transforma ern uma suspensão de fluido fina de cor amarela distinta após agitar pQr 40 horas. O sólido é filtrado e seco por 4 horas sob vácuo em rt. O produto é identificado como Forma C por XRPD.

Tabela 3 Dados de caracterização para a forma C Técnica Sumário de dados jComentários XRPD Cristalino: apresenta Vide a fig. 3 orientação preferida devidoj à presença de cristaisj grandes "H-NMR Compatível corri estrut'ura. I Contém um traço de TBMÊ DSC Endotermia (fusão): início a| aproximadamente Í28°C| (aproximadamente 92 j/g)· I ponto de fusão dej aproximadamente 133°C I 'Tga Perdas de peso: ambierite -I 250°C {0,4%), 250-340°C| (15,0% - decomposição) Microscopia Cristais semelhantes" a| prisma / còlunaj birrefringente até ca.· 20oj µm em comprimento e| partículas birrefringêntes| irregulares menores jMicroscopia de| Fusão observada entre 127- |estágio quentej 138°C Pureza de HPLC 98,3% puro por área- com R'

impurezas a RRT de 0,73 (0,21%), 0,96 (0,39%), 1,02 (0,37%) e 1,19 (0,52%) Exemplo 3: preparação da forma III O COMPOSTO na forma crístalína A (0,5 g) é dissolvido em ácido propiônico (1 mL). Um produto sólido se 5 forma em várias horas em ternperatura ambiente. O sólido é isolado por filtração e é COMPOSTO na forma cristalina III.

Tabela 4 Dados de caracterização para a forma III Técnica Sumário de dados Comentários XRPD Cristalina Vide a Eig. 4 Exemplo 4: preparação da forma II O COMPOSTO na forma cristalina III é armazenado sob vácuo elevado (<0,1 mbar) por 1 sernana e então armazenado aberto em aproximadamente 40% de umidade relativa e temperatura ambiente durante a noite, fornecendo o composto na forma cristalina II. Tabela 5 - dados de caracterização para a forma

II Técnica Sumário de dados Comentários XRE'D Cristalino Vide fig. 5 H-NMR Compatível com a estrutura. Contém 0,04 mols de ácido propiônico por mol de

COMPOSTO DSC Endotermias: início em aproximadamente 82°C (aproxirnadamente 4,5 j/g) e aproximadaInente 96°C (aproximadamente

58 J/g). ponto de fusão de aproximadamente 1O1°C TGA I Perdas de peso: I a.rnbiente - 75°C (0,3%), I 75-90°C (0,3%), 90- I I 250°C (0,6%), e 250 -i ' I 340°C (27,2% -I ' I decomposição) Microscopia Cristais semelhantes à I agulha/haste I birrefringente até ca· I I 40 µm em comprimento eI : aglomerados, até ca. De I I 300 µm em comprimento Microscopia Fusão observada entre de estágio I 96-106°C quente Pureza de 98, 4% puro por área corn HPLC I impürezas a RRT de 0, 73 I ) (0,27%), 0, 96 (0,30%)f I I 1, 02 (0, 36%) , 1, 19 I.

I (0,17%) e 1,37 (0,16%) Exemplo 5: higroscopicidade .- do COMPOSTO nas formas cristalinas A, C e II em comparação com o COMPOSTO amorfo Método: Sorção de vapor gravímétrica (GVS) Isotermias de sorção são obtidas utilizando um analisador de sorção de umidade Hiden 1GASorp, controlado por software CFRSorp. A temperatura de amostra é mantida a 25°C por um banho de água de recirculação Huber. A umidade é controlada po'r misturar fluxos de nitrogênio seco e úmido, com uma taxa total de fluxo de 250ml.min"1. A umidade relativa é medida por uma sonda RH Vaisala calibrada (faixa dinâmica de 0-95% RH}, localizada próxima 5 à amostra. A alteração de peso da aInQstra como uma função de °5 RH é constantemente monitorada pela microbalança (precisão ± 0,001 mg). Tipicamente 10-20 mg de amostra são colocados em um cesto de aço inoxidável de malha:-tarada sob condições ambientes. A amostra é carregada e descarregada a 40% de RH e 25°C (condições ambientes típicas).

Um isotermia de sorção de '.imidade é realizada como delineado abaixo (2 varreduras fornecendo 1 ciclo completo). A isotermia padrão é raealizada a 25°C em intervalos de RH de 10% sobre uma faixa de 0-90% de RH.

Parâmetros Valores Adsorção - varredura 1 40 - 90 Dessorção / adsorção - 85 - seco, seco -.!,,40 varredura 2 Intervalos (°í RH) 10 Número de varreduras 2 Taxa de fluxo (ml. Min" ) 250 Temperatura (°C) 25 Estabilidade (°C.min" ) 0,05 ' Tempo mínimo de sorção 1 (horas) Tempo máximo de sorção 6 (horas) Modo Iaf2 " Precisão (°;) I 98 O software utiliza um procecíimento de minimização por mínimos quadrados juntamente com um modelo do rêlaxamento de massa, para prever um valor assintótico. O valor de reiaxamento de massa ·medido deve estar compreendido em 5% daquele previsto pelo software, antes da seleção do valor de % de RG seguinte. O tempo de equilíbrio 5 mínimo é ajustado em 1 hora e o máximo em 4 horas. Higroscopicidade de formas sóÍidas: Classificação é feita de acordo com o European Pharmacopea Technical Guide (edição de 1999) (por exemplo, levemente higroscópico: aumento em mas'sa é menor do que 2°5 e igual ou maior do que 0,2% m-assa/hiassa; higroscópico: aumento ern massa é menor do que 15% e i-gual ou maior do que 2°5 massa/massa). A alteração de iuassa entre 40% de umidade relativa e 80% de umidade relativa na primeira varredura de adsorção é considerada.

Arnorfo: 2,1% de ganho de massa: higroscópico Forma A: <0,2% de ganho de massa: não higroscópico Forina C: <0,2% de ganho de massa: não higroscópico Forma II: 0,2% de ganho d'e massa: levemente higroscópico Exemplo 6: cápsulas contendo 10 mg, 20 mg, ou 40 mg do COMPOSTO na forma cristalina A Oú'C Ingredientes Quantidade por cápsula' [mg] Intragranular COMPOSTO ern 10,00 mg 20,00 rng. 40 mg forma cristalina A ou|

C Amido pré- 168,00 mg 158,00 Mg 138,00 mg g'elatinizado Polivinil 6,25 (2,5% peso/peso)

pirrolidona Celulose 50,00 mg (20% peso/pesQ) microcristalinaj

Glicolato de 5,0 mg (2% peso/peso) amido de sódio I

Sulfato de 2,50 mg (1% peso/peso) Iaurila dej sódio Fluido de granulação Água purificada Q.s

Extra-granular Glicolato de Amido de sódio 5,00 mg (2% peso/peso) Sílica coloidal Anidra 0, 75 mg (0, 3°: peso/peso) Estearato de |Magnésio 2,50 mg (1% peso/peso) Total 250 mg Os materiais intragranulares são peneirados em um misturador de cisalhamento elevado, pro exemplo, um Diosna onde são misturados juntos durante a etapa de mistura seca.

Água é adicionada à mistura seca de materiaís intra-

5 granulares enquanto mistura até que grâ.nul-os apropriados de tamanho adequado sejam formados durante a etapa de granulação úrnida.

Os grânulos são então secos em um secador de leito fluido e moídos utilizando urrta tela de porosidade adequada.

Todos os rnateriais extra-granulares exceto estearato de magnésio são passados atFavés de uma tela de

1000 µm e misturados com os grânulos.

O estearato de magnésio é peneirado então juntamente com uma quantidade dada da ínistura anteríor e adicionado ao resto da mistura em pó.

A mistura final é adicionalmen'te misturada.

O pó é então cheio em cápsulas de gelatina dura, opacas brancas tamanho "0". Exernplo 7: tabletes contendo COMPOSTO na forma cristalina C Excipientes I Fórmula (% peso/peso) Intragranular COMPOSTO na forrna cristalina 16,0

C Lactose 35,0 Celulose microcristalina 17,5 PoIivinil pirrolidona 3,0 Slulfa.to de laurila de sódio 1,0 Croscarmelose sódio (Ac-di- 4,0 sol) Fluido de granulação Sulfato de laurila de sódio 1,0 Água purificada |q.s ..

Extra-granular Celulose microcristalina 17,5 Croscarmelose sódio (Ac-dí- 4,0 sol) Estearato de magnésio 0,5 Dióxido de silicio coloidal 0,5 Total I 100,0 5 Os materiais intragranulares são peneirados em um misturador de cisalhamento elevado, por exemplo, urn Diosna onde são misturados juntos durante a e'tapa de mistura seca. Água é adicionada à mistura Seca de materiais intragranulares enquanto mistura a'té que os grânulos apropriados de tamanho adequado sejâm formados durante a etapa de granulação úmida. Os grânulos são então secos em um secador de leito fluido e moídos utilizando urria tela de porosidade apropriada.

Todos os materiajs extra-granulares exceto estearato de magnésio são passados através de una tela de 1000 µm e misturados corn os grânulos.

O estearato de magnésio é então peneirado juntamente com uma quantidade

5 dada da mistura anterior e adicionado ao resto da mistura em pó.

A mistura final é adicionalmente misturada.

O pó é então transferido em equipamento de formar tablete apropriado para eompressão.

Os tabletes são então revestidos com Opadry II marrom a 4% peso/peso de ganho durante revestimento.

Claims

REIVINDICAçÕES -

1. Forma cristalina do composto (R) -5- [3-cloro- 4- (2, 3-diidroxi-propoxí) -benz [Z] ilideno) -2- ( [ZJ- propilimino) -3-o-tolil-tiazolidin-4-ona contendo de 0 a 2 5 equivalentes de H2O por equivalente de (R) -5- [3-cloro-4- (2, 3-diidroxi-propoxi) -benz [Z] ilideno] -2- ( [Z] -propilimino) - 3-o-tolil-tiazolidi-n-4-ona.

2. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, contendo de 0 a 1 equivalentes de H2O por 10 equivalente de (R) -5- [3-cloro-4- (2, 3-diidroxi-propoxi) - benz [Z] ilideno] -2- ( [Z] -propilimino) -3-o-tolil-tiazolidin-4- ona .

3. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, contendo de 0 a 0,5 equivalentes de H2o 15 por equivalente de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)- benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propi1imino)-3-o-tolil-tiazolidin-4- ona.

4. Forma cristalina de acordo, com a reivindicação 1, contendo 0, 5 equivalentes de H2O por 20 equivalente de (R) -5- [3-cloro-4- (2, 3-diidroxi-propoxi) - b'enz [Z] ilideno] -2- ( [Z] -propilimino) -3-g-tolil-tiazo1idin-4- "ona .

5. E'orma cristalina, de acordo com a reivindicaçào 1, em que o composto (R)-5-[3-cloro-4-(2,3- 25 diidroxi-ProPoxi)-benz[Z]i1ideno]-2-([Z]-propi1imino)-3-Q- tolil-tiazolidin-4-ona está em forma anidra.

6. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, contendo de 0,1 a 2 equivalentes de ácido prQpiônico por equivalente de (R)-5"[3-cloro-4- 30 (2,3-diidroxi-Propoxi)-benz[Z]ilideno]'-2-([Z]-propilimino)- 3-o-tolil-tiazolidin-4-ona.

7. Forma cristalína de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X em pó dos seguintes ângulos de refração 20: 7,0°, 11,2° e 12,6°, em que o diagrama de difração de raios-X ein pó é obtido pelo uso de radiação Cu Kotl (À = 1,5406 Â).

5 8. Forma cristalina, de acocdo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 5, caracterizado pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X em pó nos seguintes ângulos de refração 20: 10,5°, 22,2° e 23,4°, em que o diagrama de difração de raios-X em pó é obtído pelo uso de radiação Cu Kal (Ã = 1,5406 Â).

9. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindícações 1 a 3 e 6, caracte"cizado pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X em pó nos seguintes ângulos de refração 20: 10,7°, 15,2° e 22,4°, em que o diagrama de difração de raios-X em pó é obtído pelo uso de radiação Cu Kcl.

10. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 5, caracterizado pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X em pó nos seguintes ângulos de refração 20: 6,4", 13,2° e 25,3", em 0 que c) diagrama de difra.ção de raios-X em pó é obtido pelo uso de radiação Cu Kal (X = 1,5406 Â).

11. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela presença d épicos no díagrama de difração de raios-X em pó nos seguintes ângulos de refração 20: 7,0°, 11,2°, 12,6", 16,6°, 18,8°, 21,3°, 23,6° e 26,0°, em que o diagrama de difração de raios-X em pó é obtido pelo uso de radiação Cu Kotl (X = 1,5406 Â).

12. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 5, caracterizado pela presença de picos no diagr'ama de difração de raios-X em pó nos seguíntes ângulos de refração 20: 10,5°, 11,1°, 11,4°, 13,6°, 13,9°, 16,3°, 20,8°, 22,2°, 23,4°, 24,1°, 25,7°, 27,7°, 27,9°, 28,7" e 29,3°, em que o diagrama de difração 5 de raios-X em pó é obtido pelo uso de radiação Cu Ka1 (X = 1,5406 Â).

13. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 6, caracte'rizado pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X em pó nos seguintes ângulos de refração 20: 8,5°, 10,7°, 14,7°, 15,2°, 18,0°, 22,4° e 23,4°, em que o diagrama de difração de raios-X em pó é obtido pelo uso de t"adiação Cu K(j(.

14. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 5, caracterizado pela presença de picos no diagrama de raios-X em pó nos seguintes ângulos de refração 20: 6,4°, 13,2°, 16,9°, 18,6°, 19,3", 20,8°, e 25,3°, em que o diagrama de d:ifração de raios-X em pó é obtido pelo uso de radiação Cu Koçí (X = 1,5406 Â).

15. Forma crístalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, 7 e 11, que tem um ponto de fusão de aproximadamente 113°C como determinado pela calorimetria de varredura diferencial.

16. Forma cris.talina de acordo qualquer urna das reivindicações 1 a 3, 5, 8 e 12, que tem um ponto de fusão de aproximadamente 133°C como determir&ado por calorimetria de varredura diferencial.

17. Forma crístalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 5, 10 e 14, que tem um ponto de fusão de aproximadamente 1O1°C como determinado por calorimetria de varredura diferencial.

18. Forma cristalina A de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, 7, 11 e ÍL5 obtenível por:

P n i) Dissolver (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi- propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil- tiazolidin-4-ona amorfo (251,1 g) em acetonitrila (1,25 L) por aquecimento; 5 ii) Equilibrar a temperatura interna a 58°C com agitação por pá a 350 rpm; iii) Ádicionar água deionizada (1,0 L) em alíquotas de 250 mL (temperatura interna rriínima = 45°C) fornecendo uma solução clara na mistura: 10 iv) Permitír que a temperatu,ra interna atingisse 55°C e adícionar uma alíquota adicional- de água (250 mL) fornecendo uma solução clara na misturz.; v) Permitír que a temperatura de solução equilibrasse a 59,5 - 60"C; 15 vi) Resfriar a solução a 12°C dürante aproxirnadamente 2 horas (taxa de resfr'jainento = 0,4"C/min); e vii) Agitar a suspensão a 12"C por 18 horas.

19. Forma cristalina C, de acordo com qualquer 20 uma das reivindicações 1 a 3, 5, 8, 12 e 16, obtenível por: i) Suspender a forma criptaiina A (20,g) da reivindicação 18 em éter metil terc-butila (100 mL); ii) Agitar com um agitador mecânico em temperatura ambiente fornecendo uma pasta altamente viscosa 25 que transforrna em uma suspensão de fluido fina de cor amarela distinta após agitação por 40 horas; e iii) Filtrar o sólido e secar o mesmo por 4 horas a vácuo em temperatura ambiente.

20. Forma cristalina III de acordo com qualquer 30 uma das reivindicações 1 a 3, 6, 9 e 13 obtenível por: i) Adicionar 1 mL de ácido propiônico à forma 0 cristalina A (0,5 g) da reivindicação 18; íi) Agitar a amostra até dissolver totalmente todo o sóIido; iii) Manter a amostra durante a noite em temperatura ambiente; e iv) Filtrar o sólido resultante. 5

21. Forma cristalina II de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 5, 10, 14 e 17 obtenível por: i) Armazenar forma cristalina III da reivindicação 20 sob vácuo elevado (<0,1 mbar) por urna semana; e ii) Armazenar o produto aberto em temperatura ambiente e aproximadamente 40% de umidade relativa durante a noite.

22. Composição farmacêutica,. compreendendo uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

23. Forma cFistalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, para uso como medicamento.

24. Uso de cima forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21 para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção cjú tratamento de doenças ou distúr"bios associados a um sistema imune ativado.

25. Uso, de acordo com a rejvindícação 24 para a prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios selecionados do grupo que consiste e.m rejeição de órgãos transplantados como rim, fígado, coração, pulmão, pâncreas, córnea, e pele; doenças de enxerto versus hospedeiro ocasionadas por transplante de célu'ja tronco; síndromes auto-imunes incluindo artrite reumatóide, esclerose múltipla, doenças inflamatórias de intestino como doença de r 4

W Crohn e colite ulcerativa, psoríase, artrite psoriática, tireoidite como tireoidite de Hashimoto, e uveo-retinite; doenças atópicas como rinite, conjuntivite e dermatite; asma; diabetes tipo I; doenças auto-imunes pós-intecciosas 5 incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós- infecciosa; cânceres sólidos; e metástase de tumor.