BRPI0920358A2 - cocristais de tramadol e insaids - Google Patents

cocristais de tramadol e insaids Download PDF

Info

Publication number
BRPI0920358A2
BRPI0920358A2 BRPI0920358-3A BRPI0920358A BRPI0920358A2 BR PI0920358 A2 BRPI0920358 A2 BR PI0920358A2 BR PI0920358 A BRPI0920358 A BR PI0920358A BR PI0920358 A2 BRPI0920358 A2 BR PI0920358A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
tramadol
cocrystal
naproxen
free base
physiologically acceptable
Prior art date
Application number
BRPI0920358-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Heinrich Buschmann
Lluis Sola Carandell
Jordi Benet Buchholz
Jordi Carles Ceron Bertran
Carlos Ramon Plata Salaman
Nicolas Tesson
Original Assignee
Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. filed Critical Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A.
Publication of BRPI0920358A2 publication Critical patent/BRPI0920358A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

cocristais de tramadol e nsaids. a presente invenção refere-se aos cocristais de tramadol e formadores de cocristal selecionados de nsaids, processos para preparação do mesmo e seus usos como medicamentos ou em formulações farmacêuticas, mais particularmente para o tratamento de dor. em uma modalidade preferida, o cocristal é um cocristal de (-)-tramadol e (s)-naproxeno (1:2); (+)-tramadol e (r)-naproxeno (1:2) ou hcl de (rac)-tramadol- celecoxib (1:1).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COCRISTAIS '- DE TRAMADOL E NSAIDs".
A presente invenção refere-se aos cocristais de tramadol e " «- NSAIDS (fármacos anti-inflamatórios não esteroidais), processos para prepa- 5 ração dos mesmos e seus usos como medicamentos ou em formulações farmacêuticas, mais particularmente para o tratamento de dor. Dor é uma resposta complexa que foi funcionalmente categori- zada em componentes sensórios, autônomos, motores, e afetivos. O aspec- to sensório inclui informação sobre localização e intensidade do estímulo 10 enquanto o componente adaptável pode ser considerado ser a ativação de -. moduiação de dor endógena e projeção motora para respostas de fuga. O componente afetivo parece incluir avaliação do desagrado de dor e ameaça " de estímulo assim como emoções negativas ativadas pela memória e con- texto do estímulo doloroso. 15 Em geral, as condições de dor podem ser divididas em crônica e aguda. A dor crônica inclui dor neuropática e dor inflamatória crônica, por exemplo, artrite, ou dor de origem desconhecida, como fibromialgia. A dor aguda geralmente segue Iesão de tecido não neural, por exemplo, dano de tecido de cirurgia ou inflamação, ou enxaqueca. 20 Há muitos fármacos que são conhecidos ser úteis no tratamento ou no controle da dor. Os opioides são frequentemente usados como anal- gésicos na dor. Os derivados de morfina são indicados para o tratamento de dor moderada à aguda em ser humano. O efeito analgésico é obtido por meio de sua ação nos receptores morfínicos, de preferência os µ-receptores. 25 Entre estes derivados de morfina, podem ser mencionados morfina, codeína, petidina, dextropropoxifenometadona, lenefopan e outros. Um dos derivados morfínicos que mostrou resultados muito bons quando oralmente administrados, e que é extensivamente comercializado, é Tramadol, também disponível como um sal fisiologicamente aceitável, parti- 30 cularmente como um cloridrato. Tramadol, cujo nome químico é 2-(dimetila- minometil)-1-(3-metoxifen il)ciclo-hexanol, possui a seguinte fórmula:
ÇH3 - ~ lN~ H3C a +
HO H3C\
O Tramadol Esta estrutura mostra dois centros quirais diferentes e desta forma podem existir em diferentes diastereoisômeros entre os quais o tra- madol é o cis-diastereoisômero: (IR, 2R), ou (lS, 2S), ambos também co- "5 nhecidos como (+)-tramadol e (-)-tramadol e ambos dos quais contribuem de m diferentes modos para sua atividade. Da técnica, parece que este composto é nem tipo totalmente o- pioide, nem tipo não opioide. Alguns estudos demonstraram que o tramadol é um agonista de opioide, enquanto que a experiência clínica indica que falta 10 muitos efeitos colaterais típicos de agonista de opioides, por exemplo, de- pressão respiratória, constipação ou tolerância. Devido a suas desvantagens, os opioides não podem sempre ser dados repetidamente ou em doses elevadas como analgésicos para tra- tar a dor. Os efeitos coIaterais de opioides são conhecidos na técnica inclu- 15 indo, por exemplo, J. Jaffe em "Goodman and Gilman's, The Farmacológico Base of Terapêuticas", 8" edição; Gilman e outros; Pergamon Press, New York, 1990, Capítulo 22, páginas 522-573. Por conseguinte, foi proposto combinar opioides com outros fár- macos que não são agentes analgésicos opioides, a fim de diminuir a quan- 20 tidade de opioides necessários para produzir um grau equivalente de anal- gesia. Entre estas combinações, a associação de tramadol com fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDS) foi relatada ser de particular inte- resse (EP-O 546 676). Desta forma, foi o objetivo da invenção atual fornecer novos me- 25 canismos de melhora das propriedades do tramadol, especialmente com respeito ao tratamento de dor, por fornecimento de novas formas drogáveis do tramadol. + - Os melhoramentos/vantagens especialmente desejáveis da nova - -" forma drogável incluiriam: · melhoramento de propriedades físico-químicas a fim de facilitar 5 a formulação, a fabricação, ou para realçar a absorção e/ou a biodisponibili- dade: desta forma · ser mais ativo quando comparado à base de tramadol ou sal de cloridrato; ou 10 · fornecer uma forma de tramadol com um agente ativo adicional possuindo um efeito farmacológico benéfico em si mesmo, desta forma per- mitindo uma relação de dose/peso altamente eficaz do princípio ativo final ou
W ainda · permitir o uso de uma dose terapêutica inferior de ou tramadol 15 e o agente ativo adicional, um NSAID, ou de ambos; · possuir um efeito sinérgico por meio da combinação do tramadol e do agente ativo adicional, um NSAID, na mesma nova forma drogável; ou além disso · possuir o gosto amargo do tramadol removido ou melhorado; 20 · ser facilmente obtenível, fácil de fabricar ou · permitir mais flexibilidade na formulação, ou facilitação de sua formulação, · ser altamente solúvel, desta forma permitindo melhores taxas de dissolução, especialmente se dissolvendo em um meio fisiológico aquo- 25 so, ou · melhorar a estabilidade do cocristal em comparação à mistura física do Tramadol/Agente Ativo (um NSAID) na mesma relação; · permitir novas rotinas de administração; também 30 · permitir — se necessário - combinar o tramadol com um agente ativo geralmente não compatível quimicamente na mesma formulação ou ainda em contato imediato, sem ter que isolar o tramadol;
· ou finalmente © - · minimizar/reduzir os efeitos colaterais, especialmente os efei- - -" tos coIaterais severos, atribuldos ao tramadol. Outros melhoramentos/vantagens desejáveis da nova forma 5 drogável incluiriam ser ativa nas doenças ou sintomas nos quais o tratamen- to atual é insuficiente tipo ciática ou ombro congelado. Mais desejavelmente, as novas formas drogáveis devem combi- nar mais do que uma, a maioria destas vantagens. Este objetivo foi alcançado por fornecimento de novos cocristais 10 de tramadol. Foi constatado que Tramadol foi capaz de formar Cocristais com NSAIDS. Estes cocristais mostram propriedades melhoradas se compa- rado ao tramadol sozinho, e também boa atividade analgésica. Os cocristais
H desta forma obtidos possuem uma estequiometria específica que depende da estrutura de cada NSAID. Sob a circunstância adequada, esta é também 15 outra vantagem destas novas formas drogáveis sólidas possivelmente ob- tendo alguma modulação dos efeitos farmacológicos. Enquanto APIS (lngre- dientes Farmacêuticos Ativos) tipo tramadol em geral foram reconhecidos formar poIimorfos cristalinos, solvatos, hidratos e formas amorfas durante vários anos, há pouco conhecimento a respeito de que APls formarão cocris- 20 tais. Os cocristais são um tipo específico de forma cristalina que fornecem uma nova possibilidade de modular a forma do APl e desta forma modular as propriedades do APl. Os cocristais contêm um APl e pelo menos um ou- tro componente que cristalizam-se juntos. a seleção do outro componente ajuda a determinar se um cocristal formará e quais propriedades o cocristal 25 possuirá. Somente como um polimorfo, solvato, hidrato ou forma amorfa de um APl pode modular estabilidade, solubilidade, e higroscopicidade, um co- cristal pode modular aquelas mesmas propriedades. Desta forma, o principal objetivo da presente invenção é um co- cristal compreendendo tramadol ou como uma base livre ou como um sal 30 fisiologicamente aceitável e pelo menos um NSAID. "Forma drogável (de tramadol)" tal como usada aqui é definida como qualquer forma (sal, cristal amorfo, solução, dispersão, mistura, etc,)
que o tramadol poderia tomar o qual ainda pode ser formulado em uma for- . mulação farmacêutica utilizável como um medicamento para tratar uma do- ença ou um sintoma, especialmente dor. "Cocristai" tal como usado aqui é defin ido como um material cris- 5 talino compreendendo dois ou mais compostos em temperatura ambiente (20 a 25°C, de preferência 20°C), dos quais pelo menos dois são mantidos juntos por interação fraca, em que pelo menos um dos compostos é um for- mador de cocristal.
A interação fraca está sendo definida como uma intera- ção que é nem iônica nem covalente e inclui, por exemplo: Iigações de hi- lO drogênio, forças de van der Waals, e n-q interações.
Os solvatos de trama- dol que também não compreendem um formador de cocristal não são cocris- tais de acordo com a presente invenção.
Os cocristais podem, no entanto, @
incluir uma ou mais moléculas de solvato na treliça cristalina.
Somente em consideração à clareza, a distinção entre sal cristalino e um cocristal deve 15 ser salientada aqui.
Um API ligado a outro composto formando um sal por meio de interação iônica pode ser considerado como um "composto" de a- cordo com a invenção, mas ele não pode ser considerado como dois com- postos por si só.
Na literatura científica, há atualmente alguma discussão sobre o 20 uso adequado da palavra cocristal (veja, por exemplo, Desiraju, C/yst.
Eng.
Comm., 2003, 5(82), 466-467 e Dunitz, Ciyst.
Eng.
Comm., 2003, 5(91), 506). Um artigo recente por Zawarotko (Zwarotko, Cristal Growth & Design, Vol. 7, No. 1, 2007, 4-9) dá uma definição de cocristal que está de acordo com a definição dada acima e desta forma também é uma definição de "co- 25 cristal" de acordo com esta invenção.
De acordo com este artigo, "um cocris- tal é um cristal de componente mú/tip/o em que todos os componentes são só/idos sob condições ambientes quando em sua forma pura.
Estes compo- nentes consistem em uma mo/écu/a ou /on-a/vo e formador(es) de cociistal mo/ecular; quando em um cocristaL e/es coexistem em um nlvel mo/ecu/ar 30 dentro de um cn'stal único". "Formador de cocristal" como usado aqui é definido como uma molécula sendo um agente ativo selecionado de NSAIDS, e com que o tra-
madol é capaz de formar cocristais. +
"Agentes ativos" são APls que mostram um efeito farmacêutico e desta forma podem ser identificados como sendo farmaceuticamente ativos.
Em um sentido mais restrito, esta definição está abrangendo todos os APls 5 sendo comercializados ou sob teste clínico para o tratamento de doenças. "Agentes ativos com atividade analgésica" são APls (lngredientes Farma- cêuticos Ativos) que mostram eficácia em modelos animais bem conhecidos de dor e desta forma podem ser identificados como sendo analgésicos.
Em um sentido mais restrito, esta definição está abrangendo todos os APls sen- lO do comercializados ou sob teste clínico para uma rotulação incluindo uma indicação enquadrando-se na definição de dor, incluindo também enxaque- ca.
Estas indicações poderiam incluir dor aguda, dor crônica, dor neuropáti- ca, hiperalgesia, alodinia ou dor de câncer, incluindo neuropatia diabética ou neuropatia periférica diabética, osteoartrite ou fibromialgia e todas as suas 15 subformas.
Exemplos de "agentes ativos com atividade analgésica" incluem NSAIDS tipo naproxeno ou ibuprofeno, pregabalina ou tramadol e seu meta- bólito de N-desmetila. "Dor" é definida pela Associação lnternacional para o Estudo de Dor (IASP) como "uma experiência sensória e emocional desagradável as- 20 sociada a dano de tecido atual ou potencial, ou descrita em termos de tal dano (IASP, Classificação de dor crônica, 2" Edição, IASP Press (2002), 210). Mesmo que a dor seja sempre subjetiva, suas causas ou sÍndromes podem ser classificadas.
De acordo com a IASP, "alodinia" é definida como "uma dor de- 25 vido a um estímulo que normafmente não provoca dor" (IASP, Classificação de dor crônica, 2' Edição, IASP Press (2002), 210). Mesmo que os sintomas de alodinia sejam mais provavelmente associados como sintomas de dor neuropática, este não é necessariamente o caso de modo que há sintomas de alodinia não relacionados à dor neuropática também apresentando alodi- 30 nia em algumas áreas mais amplas do que dor neuropática.
A IASP também estabelece a seguinte diferença entre "alodinia", "hiperalgesia" e "hiperpatia" (IASP, Classificação de dor crônica, 2" Edição,
IASP Press (2002), 212): +
Alodinia Limiar diminuído Modo de estímulo e resposta diferem Hiperalgesia Resposta aumentada Taxa de estímulo e resposta são as mesmas Hiperpatia Limiar elevado; Taxa de estímulo e resposta podem ser
Resposta aumentada as mesmas ou diferentes
De acordo com a IASP "neuropatia" é definida como "uma lesão primária ou disfunção no sistema nervoso" (IASP, Classificação de dor crô-
nica, 2" Edição, IASP Press (2002), 211). A dor neuropática pode possuir 5 origem central ou periférica. "Ciática" ou "neurite ciática" é definida aqui como uma série de
, sintomas incluindo dor que deriva de irritação do neNo ciático ou suas ori- gens. "Ombro congelado" ou "capsulite adesiva" é definido aqui como 10 um sintoma em que o tecido conectivo circundando a articulação do ombro ou a cápsula do ombro em si, está causando dor crônica, tornando-a infla- mada e dura. "Espondilite ancilosante" ou "Morbus Bechterew" é uma doença crônica, artrite inflamatória e autoimune.
Ela principalmente afeta articulações 15 na espinha e o sacroilíaco na pelve, causando fusão eventual da espinha.
Em uma modalidade preferida do cocristal de acordo com a in- venção, o NSAID possui pelo menos um grupo funcional do grupo consistin- do em éter, tioéter, álcool, tiol, aldeído, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster de tiofosfato, éster, tioéster, éster de sulfato, ácido 20 carboxílico, ácido fosfônico, ácido fosfínico, ácido sulfônico, amida, amina primária, amina secundária, amônia, amina terciária, tiocianato, cianamida, oxima, nitrila, diazo, organo-haleto, nitro, anel s-heterocíclico, tiofeno, anel n- heterocíciico, pirrol, anel o-heterocÍclico, furano, epóxido, peróxido, ácido hidroxâmico, imidazol, e piridina; 25 de preferência em que o NSAID possui pelo menos um grupo funcional do grupo consistindo em álcool, tiol, éster, ácido carboxílico, amina primária, amina secundária, amina terciária.
Em outra modalidade, o NSAID possui pelo menos um grupo . funcional do grupo consistindo em álcool, éster, ou ácido carboxílico.
Em uma modalidade adicional do cocristal de acordo com a in- venção, O(s) NSAID/S é/São escolhido(s) de um tal modo que se comparado
5 ao ou tramadol sozinho, ou a uma mistura de tramadol e do(s) correspon- dente(s) agente(s) ativo(s): · a solubilidade do cocristal é aumentada; e/ou · a resposta da dose do cocristal é aumentada; e/ou · a eficácia do cocristal é aumentada; e/ou
10 · a dissolução do cocristal é aumentada; e/ou · a biodisponibilidade do cocristal é aumentada; e/ou · a estabilidade do cocristal é aumentada; e/ou - · a higroscopicidade do cocristal é diminuída; e/ou · a diversidade da forma do cocristal é diminuída; e/ou
15 · a morfologia do cocristal é modulada.
A "mistura de tramadol e do(s) correspondente(s) agente(s) ati- Vo(s)" é definida como uma mistura do agente ativo ou agentes em questão (O/S NSAID/S) com tramadol que é apenas uma mistura física sem quaisquer forças de acoplamento entre os compostos e desta forma nem inclui sais
20 nem outro cocristal.
Em uma modalidade adicional do cocristal de acordo com a in- venção, a relação molar entre o tramadol e o NSAID é diferente de 1. Isto poderia possuir a vantagem de permitir o desenvolvimento de uma relação não equimolar entre o tramadol e O(S) agente(s) ativo(s) em uma dose fixa
25 com todas as vantagens do cocristal.
Os NSAIDS possuem atividade analgésica em vários sintomas de dor, com ácido acetilsaliálico conhecido sob sua marca comercial aspiri- na - apesar de ser mais do que 100 anos de idade - sendo um produto far- macêutico consideravelmente usado.
Além da Aspirina, outros NSAIDS (e
30 COX-INIBIDORES) cujo uso geralmente é também centralizado na ação an- ti-inflamatória tipo lbuprofeno, naproxeno ou diclofenac estão entre os com- postos farmacêuticos mais frequentemente aplicados no mundo inteiro.
A base de sua,atividade é a inibição de ciclo-oxigenase (COX), uma das duas
W atividades da sintase de endoperóxido de prostaglandinaa (PGHS). Ela é uma enzima-chave na série de reações da prostaglandina. Os NSAIDS pre- feridos são aqueles com uma função de ácido carboxílico. Exemplos preferi- 5 dos incluem salicilatos, antranilatos, ácidos arilacéticos/ácidos arilalcanoicos, e ácidos arilpropiônicos. É debatido na literatura se paracetamol/acetaminofeno deve ser considerado um NSAID. Desta forma - em uma modalidade desta invenção - o paracetamol/acetaminofeno não é considerado um NSAID e é por esse 10 motivo excluído/rejeitado do(s) (lista de) NSAIDS (Formadores de cocristal) de acordo com esta invenção. Em uma modalidade adicional do cocristal de acordo com a in- w venção, o NSAID é selecionado de: - Ácido Acetilsahcílico; 15 - Triflusal; - HTB (ácido 2-hidróxi-4-trifluorometil benzoico); - Diflunisal; - Ácido meclofenâmico; - Ácido mefenâmico; 20 - Ácido niflúmico; - Ácido flufenâmico; - Diclofenac; - Lonazolac; - Acemetacina; 25 - lndometacina; - Tolmetina; - Sulindac; - Etodolac; - Ceterolac; 30 - Flurbiprofeno; - (RS)-Flurbiprofeno; - Esflurbiprofeno;
- lbuprofeno; +
- (RS)-lbuprofeno; - S-(")-lbuprofeno; - Cetoprofeno; 5 - (rac)-Cetoprofeno; - R-(-)-Cetoprofeno; - Bermoprofeno; - Pelubiprofeno; - Tenosal; 10 - Ácido aceneurâmico; - Pirazolac; - Xinoprofeno; - Flobufeno; - Anirolac; 15 - Zoliprofeno; - Bromfenac; - Pemedolac; - Dexpemedolac; - Bindarit; 20 - Romazarit; - Naproxeno; - (S)-Naproxeno; - (R)-Naproxeno; - Ácido tiaprofênico;
25 - Cetorolac; - Fembufeno; - Fenoprofeno; - Flobufeno; ou - Oxaprozina. 30 Em geral, todos destes NSAIDs que possuem pelo menos um centro estereogênico devem ser entendidos como sendo incluídos aqui em sua forma racêmica ou como diastereoisômeros ou enantiômeros ou mistu-
ras destes.
V Em uma modalidade adicional, o NSAID é um Coxib, um inibidor - -" COX-2 seletivo. Por esse motivo, outra modalidade preferida da invenção é um composto farmacêutico compreendendo Tramadol e pelo menos um 5 COX-inibidor selecionado de um NSAID sendo um Coxibe. Exemplos de Co- xibes são: celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdeco- xib, e cimicoxib. Desta forma, especialmente preferido é um composto farmacêu- tico compreendendo tramadol e celecoxib, de preferência um composto far- lO macêutico compreendendo HCl de (rac)-tramadol' e celecoxib. Em uma modalidade adicional do cocristal de acordo com a in- venção, o NSAID é selecionado de: - Ácido Aceti|sa|icÍ|ico; - Triflusal; 15 - HTB (ácido de 2-hidróxi-4-trifluorometil benzóico ); - Diflunisal; . - Ácido meclofenâmico; - Ácido mefenâmico; - Ácido niflúmico; 20 - Ácido flufenâmico; - Diclofenac; - Lonazolac; - Acemetacina; - lndometacina; 25 - Tolmetina; - Sulindac; - Etodolac; - Ceterolac; - Flurbiprofeno; 30 - (RS)-Flurbiprofeno; - Esflurbiprofeno; - lbuprofeno;
- (RS)-lbuprofeno; - S-(")-lbuprofeno; - Cetoprofeno; - (rac)-Cetoprofeno; 5 - R-(-)-Cetoprofeno; - Bermoprofeno; - Pelubiprofeno; - Tenosal; - Ácido aceneurâmico; - Pirazolac; - Xinoprofeno; - Flobufeno; - Anirolac; - Zoliprofeno; - Bromfenac; - Pemedolac; - Dexpemedolac; - Bindarit; - Romazarit; - Naproxeno; - (S)-Naproxeno; - (R)-Naproxeno; - Ácido tiaprofênico; - Cetorolac; - Fembufeno; - Fenoprofeno; - Flobufeno; ou - Oxaprozina; ou - Celecoxib, - Etoricoxib, - Lumiracoxib, - Parecoxib,
- Rofecoxib, - Valdecoxib, ou - Cimicoxib. O termo "sal" deve ser entendido como significando qualquer 5 forma de tramadol ou o NSAID de acordo com a invenção em que esta as- sume uma forma iônica ou é carregada e é acoplada com um contraíon (um cátion ou ânion) ou está em solução. Por isto deve também ser entendido complexos de tramadol ou do NSAID com outras moléculas e Íons, em parti- cular complexos que são complexados por meio de interações iônicas. lsto 10 também inclui sal fisiologicamente aceitável.
- O termo "solvato" de acordo com esta invenção deve ser enten- dido como significando qualquer forma do tramadol ou NSAID em que o composto possui ligado a ele por meio de ligação não covalente outra molé- cula (mais provavelmente um solvente polar) especialmente incluindo hidra- 15 tos e solvatos de álcool, por exemplo, solvato de metanol. Um NSAID altamente interessante para ser o formador de co- cristal com tramadol é o fármaco comercializado naproxeno. O nome quími- co de seu (S)-enantiômero, o (S)-naproxeno comercializado, é ácido (S)-(6- metóxi-2-naftil)propiônico, e que é também descrito como um sal fisiologica- 20 mente aceitável. Ele possui uma fórmula empírica de C14H14O3, um Pf 153°C eumpka4,2. CH3 jOH \O/ Ó (S)-Naproxeno O (R)-enantiômero, o (R)-naproxeno, cujo nome químico é ácido (R)-(6-metóxi-2-naftil)propiônico, possuindo a mesma fórmula de C14H14O3, 25 Pf 153°C e pKa 4,2, mostra a seguinte fórmula. çH3 < ~,^~ (R)-Naproxeno
Desta forma, outro aspecto muito preferido da invenção refere- . se a um cocristal de acordo com a invenção, em que o NSAID é naproxeno, - -" seus enantiômeros ou sais destes.
Especialmente, ele refere-se a um cocris- tal de acordo com a invenção, em que o NSAID é (S)-naproxeno ou (R)- 5 naproxeno.
Outra modalidade da invenção refere-se a um cocristal de acor- do com a invenção, em que o tramadol é (-)-tramadol ou (+)-tramadol.
Tal como ilustrado em mais detalhe abaixo, o tramadol e especi- almente seus enantiômeros (+)-tramadol e (-)-tramadol formam cocristais 10 com naproxeno, especialmente com (S)-naproxeno e (R)-naproxeno.
Geral- mente cocristais obtidos possuem uma estequiometria específica que de- pende da estrutura de cada cocristal formando NSAID.
Neste caso específi- ^ co do cocristal entre tramadol e naproxeno sendo o formador de cocristal, a relação molecular entre tramadol e naproxeno é 1 para 2. 15 Em uma modalidade preferida adicional da invenção, o cocristal de acordo com a invenção, é selecionado de · um cocristal compreendendo (-)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e (S)-naproxeno; · um cocristal compreendendo (+)-tramadol ou como uma base 20 livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e (R)-naproxeno; · uma mistura de enantiômeros de cocristais compreendendo (-)- tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e (S)-naproxeno e cocristais compreendendo (+)-tramadol ou como uma ba- se livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e (R)-naproxeno; 25 · quaisquer cocristais acima sendo cocristais de solvato, de pre- ferência sendo cocristais de solvato de álcool, mais preferivelmente sendo cocristais de solvato de metanol.
Em uma modalidade altamente preferida destes cocristais sele- cionados, a relação molecular entre o tramadol e naproxeno é 1:2. 30 Em uma modalidade preferida de um cocristal com uma relação molecular entre o tramadol e naproxeno de 1:2 de acordo com a invenção compreendendo (-)-trarríadol ou como uma base livre ou como um sal fisio-
logicamente aceitável e (S)-naproxeno ou compreendendo (+)-tramadol ou ¥ como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e (R)- naproxeno, ou mistura de enantiômeros destes cocristais, o cocristal mostra um padrão de Difração de PÓ de Raios X com picos de [20] em 4,3, 8,7, 9,5, 5 10,2, 10,6, 11,3, 12,1, 12,7, 13,2, 13,7, 14,3, 14,6, 14,8, 15,5, 15,7, 16,0, 16,2, 17,0, 17,4, 17,9, 18,1, 18,7, 19,1, 19,4, 19,7, 20,1, 20,5, 20,8, 21,1, 21,4,21,6e21,8j°]. Os valores de 2El foram obtidos usando radiação de cobre (CuKa1 1,54060Â).
10 Em uma modalidade preferida de um cocristal com uma relação - molecular entre o tramadol e o naproxeno de 1:2 de acordo com a invenção compreendendo (-)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisio- . logicamente aceitável e (S)-naproxeno ou compreendendo (+)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e (R)- 15 naproxeno, ou mistura de enantiômeros destes cocristais, o cocristal mostra um padrão de Infra-Vermelho de Transformação Fourier com faixas de ab- sorção em 3247, 2942, 1699, 1633, 1605, 1583, 1485, 1380, 1271, 1223, 1160, 1029, 851, 789 e 704 cm"'. Em uma modalidade preferida de um cocristal com uma relação 20 molecular entre o tramadol e o naproxeno de 1:2 de acordo com a invenção compreendendo (-)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisio- Iogicamente aceitável e (S)-naproxeno ou cornpreendendo (+)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e (R)- naproxeno, ou misturas enantioméricas destes cocristais, o cocristal possui 25 uma célula unitária monoclínica com as seguintes dimensões: a = 9,512(2)Â b = 40,5736(11) A c = 10,323(4) Â a = 90° 30 B = 96,29(1)° y = 90°. Em uma modalidade preferida de um cocristal com uma relação molecular entre o tramadol e o naproxeno de 1:2 de acordo com a invenção
V compreendendo (-)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisio- - -" logicamente aceitável e (S)-naproxeno ou compreendendo (+)-tramadol ou como uma base Iivre ou como um sal fisiologicamente aceitável e (R)- 5 naproxeno, ou misturas enantioméricas destes cocristais, o pico agudo en- dotérmico do cocristal correspondente ao ponto de fusão possui um início em 82°C. Em outra modalidade preferida de um cocristal com uma relação molecular entre o tramadol e o naproxeno de 1:2 de acordo com a invenção 10 compreendendo (-)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisio- - logicamente aceitável e (S)-naproxeno ou compreendendo (+)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e (R)- - naproxeno, ou misturas enantioméricas destes cocristais, o pico agudo en- dotérmico do cocristal correspondente ao ponto de fusão possui um início 15 em82°Ca84°C. Em outra modalidade preferida, um cocristal com uma relação molecular entre o tramadol e naproxeno de 1:2 de acordo com a invenção compreendendo (+)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisio- logicamente aceitável e (R)-naproxeno está na forma de um solvato de me- 20 tanol. Em uma modalidade preferida de um cocristal com uma relação molecular entre o tramadol e o naproxeno de 1:2 de acordo com a invenção na forma de um solvato de metanol compreendendo (+)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e (R)-naproxeno, o 25 cocristal mostra um padrão de Difração de PÓ de Raios X com picos de [20] em4,1,6,6,9,0, 9,2,10,4, 11,0,11,5, 12,3, 12,5,12,7,13,0, 13,2,13,8, 14,9, 15,4, 16,2, 17,2, 17,6, 18,1, 18,5, 19,1, 19,3, 19,6, 19,9, 20,1, 20,4, 20,9, 21,0, 21,5, 22,0, 22,3 e 22,6 ["]- Os valores de 2E) foram obtidos usando radiação de cobre (CuKa1 30 1,54060Â). Em outra modalidade preferida de um cocristal com uma relação molecular entre o tramadol e o naproxeno de 1:2 de acordo com a invenção na forma de um solvato de metanol compreendendo (+)-tramadol ou como
V uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e (R)-naproxeno, o - -" cocristal mostra um padrão de lnfravermelho de Transformada de Fourier com faixas de absorção em 3523, 3151, 2928, 2861, 2465, 1706, 1632, 1603, 1567, 5 1485, 1461, 1445, 1417, 1388 e 1362 cm"'.
Tal como ilustrado em mais detalhe abaixo, o tramadol forma cocristais com (S)-naproxeno. Geralmente, os cocristais obtidos possuem uma estequiometria específica que depende da estrutura de cada formador de cocristal. Neste caso específico do cocristal com (S)-naproxeno sendo o 10 NSAID, a relação molecular entre Tramadol e (S)-naproxeno é 1 para 2.
. NSAID altamente interessante para ser os formadores de cocris- tal com tramadol são os Coxibs. O mais importante destes é o fármaco co- - mercializado celecoxib. Seu nome químico é 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorome- til)-pirazok1-il]benzenossulfonamida. Ele possui uma fórmula empírica de 15 C17H14F3N3O2S.
>m ' >~ ,6' 0\ H,N"?r
O Celecoxib Em uma modalidade adicional do cocristal de acordo com a in- venção, o NSAID é selecionado de: - Celecoxib, 20 - Etoricoxib, - Lumiracoxib, - Parecoxib, - Rofecoxib, - Valdecoxib, ou 25 - Cimicoxib. Outro aspecto muito preferido da invenção refere-se a um cocris- tal de acordo com a invenção, em que o NSAID é celecoxib ou sais deste.
Tal como ilustrado em mais detalhe abaixo, o tramadol - e espe- . cialmente o racemato - forma cocristais com celecoxib. Geralmente, os co- - -" cristais obtidos possuem uma estequiometria específica que depende da estrutura de cada cocristal formando NSAID. Neste caso específico do co- 5 cristal entre (rac)-tramadol e celecoxibe sendo o formador de cocristal a re- Iação molecular entre tramadol e celecoxib é 1 para 1. Em uma modalidade preferida adicional da invenção, o cocristal, de acordo com a invenção, é selecionado de · um cocristal compreendendo (rac)-tramadol ou como uma base 10 livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e celecoxib; · um cocristal compreendendo (+)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e celecoxib; · um cocristal compreendendo (-)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fjsjologjcamente aceitável e celecoxib; ou de preferên- 15 cia · um cocristal compreendendo HCl de (rac)-tramadol' (o sal de cloridrato de tramadol) e celecoxib. Em uma modalidade altamente preferida destes cocristais sele- cionados, a relação molecular entre o HCl de (rac)-tramadol· e celecoxib é 20 1:1. Em uma modalidade preferida de um cocristal com uma relação molecular entre HCl de (rac)-tramadol" e celecoxib de 1:1 de acordo com a invenção, o cocristal mostra um padrão de Difração de PÓ de Raios X com picos de [20] em 7,1, 9,3, 10,2, 10,7, 13,6, 13,9, 14,1, 15,5, 16,1, 16,2, 16,8, 25 17,5, 18,0, 19,0, 19,5, 19,9, 20,5, 21,2, 21,3, 21,4, 21,8, 22,1, 22,6, 22,7, 23,6, 24,1, 24,4, 25,2, 26,1, 26,6, 26,8, 27,4, 27,9, 28,1, 29,1, 29,9, 30,1, 31,1, 31,3, 31,7, 32,5, 32,8, 34,4, 35,0, 35,8, 36,2 e 37,2 [°]- 0 valores de 2l3 foram obtidos usando radiação de cobre (CuKa1 1,54060Â).
30 Em uma modalidade preferida de um cocristal com uma relação molecular entre HCl de (rac)-tramadol· e celecoxib de 1:1 de acordo com a invenção, o cocristal mostra um padrão de lnfravermelho de Transformada de Fourier com faixas de absorção em 3481,6 (m), 3133,5 (m), 2923,0 (m), m
2667,7 (m), 1596,0 (m), 1472,4 (m), 1458,0 (m), 1335,1 (m), 1288,7 (m), - -" 1271,8 (m), 1168,7 (S), 1237,3 (m), 1168,7 (S), 1122,6 (S), 1100,9 (m), 1042,2 (m), 976,8 (m), 844,6 (m), 820,1 (m), 786,5 (m) 625,9 (m) cm"'. 5 Em uma modalidade preferida de um cocristal com uma relação molecular entre HCl de (rac)-tramadol· e celecoxib de 1:1 de acordo com a invenção, o cocristal possui uma célula unitária ortorrômbica com as seguin- tes dimensões: a = 11,0323(7) A 10 b=18,1095(12)Â c = 17,3206(12) Â Em uma modalidade preferida de um cocristal com uma relação molecular entre HCl de (rac)-tramadol· e celecoxib de 1:1 de acordo com a invenção, o pico agudo endotérmico do cocristal correspondente ao ponto de 15 fusão possui um início em 164°C.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um processo para a produção de um cocristal de acordo com a invenção tal como descrito acima compreendendo as etapas de: (a) dissolução ou suspensão de um NSAID em um solvente; op- 20 cionalmente aquecendo a solução ou dispersão a uma temperatura acima da temperatura ambiente e abaixo do ponto de ebulição da solução ou disper- são; (b) dissolução junto com, ou depois, ou antes da etapa (a), o tramadol ou como uma base livre ou como um sal em um solvente, 25 (C) adição da solução de (b) à solução de (a) e misturação delas; (d) resfriamento da solução/dispersão misturada da etapa (C) à temperatura ambiente; (e) opcionalmente, evaporação de parte ou a totalidade do sol- vente; e 30 (f) filtragem dos cocristais resultantes.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um processo para a produção de um cocristal de acordo com a invenção tal como descrito acima compreendendo as etapas de: +
(a) dissolução ou suspensão de um NSAID em um soivente; op- --' cionalmente aquecendo a soIução ou a dispersão a uma temperatura acima da temperatura ambiente e abaixo do ponto de ebulição da solução ou dis- 5 persão; (b) dissolução junto com, ou depois, ou antes da etapa (a), o tramadol ou como uma base livre ou como um sal em um solvente, opcio- nalmente combinado com a etapa (a) por dissolução de tramadol já junto com o NSAID na etapa (a) 10 (c) opcionalmente, adição da solução de (b) à solução de (a) e
- misturação delas; (d) opcionalmente, adição de um solvente à soIução de (a), (b) ou (C) e misturação delas; (e) resfriamento da solução/dispersão misturada da etapa (a), 15 (b), (C) ou (d) a temperatura ambiente ou abaixo; (f) opcionalmente, evaporação de parte ou a totalidade do soI- vente; e (g) filtragem dos cocristais resultantes. "Temperatura ambiente" é definida aqui como uma temperatura 20 entre 20 e 25°C, de preferência sendo 20°C.
Os solventes utilizáveis nestes processos incluem água ou solven- tes orgânicos, de preferência solventes selecionados de acetona, acetato de isobutila, acetonitrila, acetato de etila, 2-butanol, dimetilcarbonato, clorobenze- no, butiléter, di-isopropiléter, dimetilformamida, etanol, água, hexano (também 25 ciclo-hexano), isopropanol, cetona de etila de metiia (também metil isobutil- cetona), metanol, éter de metil t-butila, 3-pentanona, tolueno e 1,1,1-tricloro- etano, mais preferivelmente incluindo alcoóis, tipo etanol.
É preferível - mas não necessário - que os solventes nas etapas (a) e (c) sejam idênticos.
A relação molecular entre o tramadol e o NSAID encontra-se en- 30 tre 4:1 a 1:4, de preferência de 3:1 a 1:3 e mais preferivelmente de 1:1 a 1:2. De preferência, a solução de tramadol na etapa (b) possui uma concentração entre 3M e 0,01 M.
As partes do cocristal de acordo com a invenção são fármacos
W bem conhecidos com propriedades analgésicas às vezes usados durante um - ·- '" longo tempo no mundo inteiro. Devido a isto, um objetivo adicional da pre- sente invenção é um med icamento compreendendo um cocristal de acordo 5 com a invenção. Desta forma, a invenção também concerne um medicamento compreendendo pelo menos um cocristal de acordo com a invenção tal co- mo descrito acima e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceutica- mente aceitáveis. 10 A invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do cocristal de acordo com a invenção em um meio fisiologicamente aceitável. A associação de dois princípios ativos no mesmo cristal exibe diversas vantagens. Sendo ligados, eles frequentemente comportam-se co- 15 mo uma entidade química única, desta forma facilitando os tratamentos, for- mulação, dosagem, etc. Além disto, com tanto tramadol quanto os NSAIDS sendo analgésicos ativos, estes cocristais são altamente úteis no tratamento de dor, especialmente também não perdendo qualquer atividade/peso pela adição de contraíons farmacologicamente inúteis como nos sais sem APl.
20 Além disso, os dois princípios ativos estão cada um complementando o outro no tratamento especialmente de dor, mas possivelmente também de várias ou- tras doenças ou sintomas. Desta forma, os cocristais de acordo com a inven- ção combinam um alto número de vantagens sobre o estado da técnica. Outra vantagem é que a associação de dois princípios ativos em 25 uma única espécie parece permitir uma melhor Farmacocinética/Farmacodi- nâmica (PKPD) incluindo também uma melhor penetração da barreira de sangue-cérebro, que ajuda no tratamento de dor. Em geral, na maioria das modalidades em que os cocristais de tramadol são usados (por exemplo, para o tratamento de dor, etc.), estes 30 cocristais seriam formulados em uma formulação farmacêutica conveniente ou um medicamento. Por conseguinte, uma vantagem desejável de um co- cristal de tramadol, mostraria propriedades e aspectos farmacêuticos melho-
rados, especialmente quando comparados à base livre ou cloridrato de tra- madol. Desta forma, o cocristal de tramadol de acordo com a invenção, deve desejavelmente mostrar pelo menos um, de preferência mais, dos seguintes aspectos: 5 · possuir um tamanho de partícula muito pequeno, por exemplo, de 300 µm ou menor; ou · ser e/ou permanecer essencialmente livre de aglomerados; ou · ser menos ou não muito higroscópico; ou · ajudar na formulação de formulações de liberação controlada 10 ou liberação imediata; ou
Y · possuir uma estabilidade química alta; ou se dado a um paciente · diminuir a variabilidade inter- e intrassujeito em níveis de san- gue; ou 15 · mostrar uma boa taxa de absorção (por exemplo, aumentos nos níveis de plasma ou AUC); ou · mostrar uma concentração de plasma máxima alta (por exem- plo, Cmax); ou · mostrar tempo diminuído para concentrações de fármaco de 20 pico no plasma (tmax); ou · mostrar mudanças na meia vida do composto (t1/2), em qual- quer direção que esta mudança seja de preferência direcionada. O medicamento ou composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser em qualquer forma adequada para a aplicação 25 aos seres humanos e/ou animais, de preferência seres humanos incluindo bebês, crianças e adultos e podem ser p'roduzidos através de procedimentos padrão conhecidos àqueles versados na técnica. O medicamento da presen- te invenção pode, por exemplo, ser administrado parenteralmente, incluindo injeção intramuscular, intraperitoneal, ou intravenosa, aplicação transmucosa 30 ou sublingual; ou oralmente, incluindo administração como comprimidos, péletes, grânulos, cápsulas, lozangos, soIuções aquosas ou oleosas, sus- pensões, emulsões, sprays ou como forma em pó seco reconstituído com um meio líquido. +
Tipicamente, os medicamentos de acordo com a presente inven- - -" ção podem conter 1 a 60 °/) em peso de um ou mais dos cocristais tal como definido aqui e 40 a 99 °/) em peso de uma ou mais substâncias auxiliares 5 (aditivos/excipientes). As composições da presente invenção podem também ser ad- ministradas topicamente ou por meio de um supositório.
A dosagem diária para seres humanos e animais pode variar dependendo dos fatores que possuem sua base na respectiva espécie ou 10 outros fatores, tais como idade, sexo, peso ou grau de enfermidade e assim
" por diante.
A dosagem diária para seres humanos de preferência é na faixa de 5 a 500 miligramas de tramadol a serem administrados durante uma ou diversas ingestões por dia.
Um aspecto adicional da invenção refere-se ao uso de cocristal 15 de acordo com a invenção tal como descrito acima para o tratamento de dor, de preferência, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, hiperalgesia, alodi- nia ou dor de câncer, incluindo neuropatia diabética ou osteoartrite ou fibro- mialgia.
Um aspecto adicional da invenção refere-se ao uso de cocristal de acordo com a invenção tal como descrito acima para o tratamento de dor, de 20 preferência dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor severa a moderada, hiperalgesia, alodinia ou dor de câncer, incluindo neuropatia diabética, oste- oartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite ancilosante, ombro con- gelado ou ciática.
De preferência, estes usos são fornecidos em forma de um medicamento ou uma composição farmacêutica de acordo com a inven- 25 ção tal como descrito acima.
Outro objetivo da invenção atual é um método de tratamento de dor, de preferência, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, hiperalgesia, alodinia ou dor de câncer, incluindo neuropatia diabética ou osteoartrite ou fibromialgia, por fornecimento a um paciente em necessidade deste de uma 30 quantidade suficiente de um cocristal de acordo com a invenção tal como descrito acima.
De preferência, o cocristal de acordo com a invenção é for- necido no tipo de forma fisiologicamente adequada, por exemplo, na forma
.- de um medicamento ou uma composição farmacêutica de acordo com a in- venção tal como descrito acima. a . A presente invenção é ilustrada abaixo com a ajuda das seguin- tes figuras e exemplos. Estas ilustrações são dadas somente por meio de 5 exemplo e não Iimitam a invenção. Breve descrição das nquras: Figura 1: Padrão de difração de PÓ de Raios X de cocristal de 1:2 de (-)- tramadol-(S)-naproxeno. 10 Fiqura 2: Análise de DSC de cocristal de 1:2 de (-)-tramadol-(S)-naproxeno. Fiqura 3: Análise de TG de cocristal de 1:2 de (-)-tramadol-(S)-naproxeno. Fiçjura 4: 15 Estrutura da célula unitária do cocristal de 1:2 de (-)-tramadol- (S)-naproxeno obtido por análise de SCXRD exibindo quatro moléculas de (S)-naproxeno e duas moléculas de (-)-tramadol.
Figura 5: Padrão de difração de Pó de Raios X do cocristal de solvato de 20 metanol de 1:2 de (+)-tramadol-(R)-naproxeno.
Figura 6: Análise de DSC de cocristal de solvato de metanol de 1:2 de (")- tramadol-(R)-naproxeno.
Fiçjura 7: 25 Análise de TG do cocristal de solvato de metanol de 1:2 de (+)- tramadol-(R)-naproxeno.
Fiçjura 8: Padrão de difração de PÓ de Raios X do (rac)-tramadol·cocristal de 1:1 de HCl-celecoxibe.
30 FiÁura 9: Análise de DSC do cocristal de 1:1 de HCl-celecoxib de (rac)- tramadol.
Fiqura 10: Análise de TG do ·cocristal de 1:1 de HCl-celecoxib de (rac)- tramadol. Fiqura 11: 5 Estrutura da célula unitária do ·cocristal de 1:1 de HCl-celecoxib de (rac)-tramadol obtido por análise de SCXRD exibindo duas moléculas de celecoxib e duas moléculas de tramadol.
EXEMPLOS Exemplo la: Processo para obter cocristal de (-)-tramadol-(S)-naproxeno 10 (1:2).
W Uma solução de (S)-naproxeno (2,14 g, 9,3 mmoles) em 20 mL de metanol foi adicionada em 10 minutos a uma solução agitada de (-)-tramadol " (2,45 g, 9,3 mmoles) em 10 mL de metanol. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e o soIvente foi evaporado sob vá- 15 cuo produzindo um óleo amarelo-claro. O óleo foi resfriado a -197°C e dei- xado esquentar à temperatura ambiente para produzir o sal de (-) -tramadol- (S)-naproxeno amorfo como um sólido branco (4,59 g, 100%). Procedimento: O sal de (-)-tramadol-(S)-naproxeno amorfo aci- ma obtido (1:1) (2,2 g, 4,46 mmoles) foi suspenso em 10 mL de éter de di- 20 isopropila e agitado durante 7 dias em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi filtrada. O filtrado foi lavado com cerca de 2 mL de éter de di- isopropila e secado sob vácuo em 40°C (10 mm de Hg) durante 24 horas para produzir um cocristal de (-)-tramadol-(S)-naproxeno em uma relação de 1:2 como um sólido branco cristalino (1,37 g, 85% de rendimento referido ao 25 teor de (S)-naproxeno da mistura inicial). Exemplo lb: Processo para obter cocristal de (-)-tramadol-(S)-naproxeno (1:2): Uma solução de (-)-tramadol (0,58 g, 2,20 mmoles) em 2 mL de isopropanol foi adicionada a uma suspensão agitada de (S)-naproxeno (1,02 g, 4,43 mmoles, 2 eq) em 2 mL de isopropanol em 60°C. A solução resultan- 30 te foi resfriada à temperatura ambiente e um terço do solvente foi evaporado. A solução foi semeada com 5 a 10 mg de cocristal (-)-tramadol-(S)-napro- xeno (1:2) cristalino e foi deixada repousar em temperatura ambiente duran-
te 48 horas sem agitação. A suspensão resultante foi filtrada, o filtrado foi .
A lavado com cerca de 1 mL de isopropanoí e secado sob vácuo (10 mm de " "" Hg) em 60°C durante 24 horas para produzir o cocristal (-)-tramadoi-(S)- naproxeno em uma relação de 1:2 como um sólido branco (1,31 g, 81%). 5 CARACTERIZAÇÃO DO COCRISTAL: Cocristal de (-)-tramadol-(S)-naproxeno obtido de acordo com o exemplo 1 foi totalmente caracterizado por 'H-RMN, FTIR, difração de pó de Raios X, difração de Raios X de cristal único, DSC e TG (veja as figuras 1 a 4). O valor da rotação óptica é [a]'3D=+ 6° (C=1,OQ Meo/j) 10 Padrão de difração de pó de raios X (PXRD) de um cocristal de (-)-tramadol e (S)-naproxeno (1:2) (veja a fiqura 1). Padrões de difração de pó foram adquiridos em um sistema de difração de pó D8 Advance Series 2Theta/Theta usando CuKa-radiação na geometria de transmissão. O sistema é equipado com um PSD de contagem 15 de fóton único de VÃNTEC-I, um monocromador de germânio, um estágio de amostra autopermutador de noventa posições, fendas de divergência fixa e ra- dial so/ler. Programas usados: Data collection com DIFFRAC plus XRD Com- mander V.2.4.1 e avaliação com EVA V.12.0 (veja a figura 1). Os picos expres- sos em ângulos 2(3 e os valores-d são descritos em detalhes na tabela 1: 20 Tabela 1: Lista de picos selecionados obtidos por difração de pó de Raios X de um cocristal de (-)-tramadol e (S)-naproxeno (1:2).
Ângulo d-Valor "/) em lntensi- Ângulo d-Va/or °/) em Intensi- 28' (A) dade Relativa 28' (A) dade Relativa 4,296 20,55171 8,9 16,176 5,47506 4,0 8,659 10,20397 20,0 17,033 5,20140 9,1 9,458 9,34300 36,6 17,449 5,07826 4,2 10,209 8,65740 10,4 17,882 4,95625 3,1 10,634 8,31301 12,5 18,131 4,88881 7,3 11,302 7,82251 16,4 18,700 4,74132 100,0 12,118 7,29783 9,3 19,060 4,65259 29,6 12,693 6,96824 28,2 19,407 4,57012 15,7 13,241 6,68136 9,4 19.705 4,50167 32.7
Ângulo d-Valor °/) em lntensi- Ângulo d-Valor °/) em lntensi- 20' (Â) dade Relativa 20' (A) dade Relativa 13,754 6,43322 21,3 20,115 4,41077 41,6 14,278 6,19841 2,4 20,525 4,32376 11,6 14,626 6,05175 6,3 20,795 4,26805 12,1 14,790 5,98498 7,3 21,097 4,20773 16,5 15,551 5,69362 4,3 21,409 4,14714 13,2 , 15,711 5,63613 4,3 21,579 4,11476 13,8 16,015 5,52985 9,6 21,855 4,06355 8,4
'Os valores de 2(3 foram obtidos usando radiação de cobre (CuK, 1,54060Á)
Espectro de 1H-RMN de um cocristal de (-)-tramadol e (S)-naproxeno (1:2): m
As análises de ressonância magnética nuclear de próton foram registradas em metanol deuterado (MeOH-d4) em um espectrômetro de RMN Bruker Avance 400 U|tiashie[d, equipado com uma sonda de BBO
5 (Broadband Observe) de 5 mm de z-gradiente.
Os espectros foram adquiri- dos dissolvendo 2 a 10 mg de amostra em 0,6 mL de solvente deuterado.
O espectro de 'H RMN (em d4-metanol em 400 MHz) D mostra picos em 1,47 a 1,96 (m, 8H), 1,51 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,17 (m, IH), 2,55 (dd, J= 2 Hz, J= 13 Hz, IH), 2,57 (s, 6H), 2,88 (dd, J= 9 Hz, J= 13 Hz, IH), 10 3,78 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 6,82 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, IH), 7,07 (m, 4H), 7,19 (d, J = 2 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 8 Hz, IH), 7,45 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 2H), 7,70 (m, 6H). Espectro de FT-IV de um cocristal de (-)-tramadol e (S)-naproxeno (1:2): Os espectros de FTIR (ATR) do cocristal de (-)-tramadol-(S)- 15 naproxeno foram registrados usando uma Bruker Tensor 27, equipado com um sistema de ATR de reflexão única MKII golden gate, uma fonte de mid- infra-vermelho como a fonte de excitação e um detector de DTGS.
Os es- pectros foram adquiridos em 32 varreduras em uma resolução de 4 cml A amostra de cocristal de (-)-tramadol-(S)-naproxeno (1:2) mos- 20 tra um espectro de lnfravermelho de Transformada de Fourier (ATR) com faixas de absorção Um,, em 3247, 2942, 1699, 1633, 1605, 1583, 1485, 1380, 1271, 1223, 1160, 1029, 851, 789 e 704 cm"'.
3 . Análise de DSC de um cocristal de (-)-tramadol e (S)-naproxeno (1:2) (veja a fiçjura 2): 0 -- As análises de DSC foram registradas em um Mettler Toledo DSC822e. As amostras de 1 a 2 mg foram pesadas em caçarolas de alumí- 5 nio de 40 µL com uma tampa de furo de alfinete, e foram aquecidas, sob ni- trogênio (50 mljmin), em 1O°C/min de 30 a 300°C. O pico endotérmico da análise de DSC de cocristal de (-)- tramadol-(S)-naproxeno (1:2) corresponde ao ponto de fusão com um início em 82°C, veja a figura 2.
10 Análise de TG de um cocristal de (-)-tramadol e (S)-naproxeno (1:2) (veja a fiçjura 3): ' As análises termogravimétricas foram registradas em um Mettler Toledo SDTA851e. As amostras de 3 a 4 mg foram pesadas em caçarolas de alumínio de 40 µL com uma tampa de furo de alfinete, e aquecidas em 15 1O°C/min de 30 a 500°C, sob nitrogênio (80 mljmin). A análise de TG do cocristal de (-)-tramadol-(S)-naproxeno (1:2) de acordo com a invenção não mostra perda de peso em temperaturas abai- xo do ponto de fusão (veja a figura 3)- Análise de XRD de Cristal Único de um cristal único de um cocristal de (-)- 20 tramadol e (S)-naproxeno (1:2) (veja a figura 4): A estrutura de cristal foi determinada dos dados de difração de raios X de cristal único. O cristal medido obtido da preparação de acordo com o exemplo 1 foi selecionado usando um estereomicroscópio de Zeiss usando luz polarizada e preparado sob condições inertes imersas em perflu- 25 oropoliéter como óleo protetor para manipulação. A determinação da estrutu- ra de cristal foi realizada usando um difratômetro de Bruker-Nonius equipado com um detector de área APPEX 2 4K CCD, um ânodo giratório FR591 com radiação de MOKa, espelhos Montel como monocromador e um dispositivo de temperatura baixa Kryoflex (T = 100 K). Varreduras de ômega e pi de coleta 30 de dados Fullsphere. Programas usados: Coleta de dados Apex2 V. 1,0-22 (Bruker-Nonius 2004), redução de dados Saint + Versão 6.22 (Bruker-Nonius 2001) e absoption correction SADABS V. 2.10 (2003). A solução de estrutura
*- de cristal foi alcançada usando métodos diretos como impiementados em SHELXTL Version 6.10 (Sheldrick, Universtitãt Gõttingen (Germany), 2000) e * visualizado usando programa XP. Os átomos ausentes foram subsequente- mente localizados da sÍntese de Fourier de diferença e adicionados à lista de 5 átomo. O refinamento de quadrados mínimos em F02 usando todas as inten sidades medidas foi realizado usando o programa SHELXTL Version 6.10 (Sheldrick, Universtitât Gõttingen (Germany), 2000). Todos os átomos de não hidrogênio foram refinados incluindo parâmetros de remoção anisotrópi- ca. Na figura 4, a estrutura do cocristal é mostrada. Os dados do cristal e 10 refinamento da estrutura para cocristal de (-)-tramadol-(S)-naproxeno são dados na seguinte tabela 2. Tabela 2: Dados estruturais mais relevantes da análise de SC- . XRD de um cocristal de (-)-tramadol-(S)-naproxeno (1:2).
Sistema do cristal Monoclínico Grupo de espaço: P21 A (À) 9,512(2) B (Â) 40,5736(11) C (À) 10,323(4) a (O) 90 96,29(1) 90 Z 2 Volume q\3 3959,9(16) Exemplo 2: cocristal de (+)-tramadoI-(R)-naproxeno (1 :2) 15 Processo para obter cocristai de (+)-tramadol-(R)-naproxeno (1:2): Uma solução de (R)-naproxeno (751 mg, 3,26 mmoles) em 4 mL de metanol foi adicionada a uma solução de (+)-tramadol (430 mg, 1,63 mmol) em 1 mL de metanol. A mistura foi agitada durante 30 minutos e o solvente foi evaporado sob vácuo produzindo um óleo, que solid ificou-se por 20 resfriamento a -197°C. O sólido resultante foi suspenso em 10 mL de éter de di-isopropila e agitado durante 7 dias em temperatura ambiente. A suspen- são resultante foi filtrada. O filtrado foi iavado com 5 ml- de éter de diisopro-
pila e secado sob vácuo em 40°C (10 mm de Hg) durante 16 horas para pro- z duzir um cocristal de (+)-tramadol-(R)-naproxeno em uma relação de 1:2 * -- como um sóIido branco cristalino (620 mg, 53%). CARACTERIZAÇÃO DO COCRISTAL: 5 O cocristal de (+)-tramadol-(R)-naproxeno (1:2) obtido de acordo com o exemplo 2 foi totalmente caracterizado por 1H-RMN, FTIR, difração de pódeRaiosX,DSCeTG. Todos os dados obtidos foram idênticos aos dados obtidos para seu enantiômero cocristal de (-)-tramadol-(S)-naproxeno do Exemplo 1, a 10 única diferença sendo o valor da rotação óptica de [a]23d-- - 7° (C=1,OO, Me- " OH) e DSC (1O°C/min): o pico endotérmico correspondente ao ponto de fu-
W são com um início em 84°C. Exemplo 3: cocristal de solvato de metanol de (+)-tramadol-(R)-naproxeno (1:2) 15 Processo para obter cocristal de solvato de metanol de (+)-tramadol-(R)- naproxeno (1:2): Uma solução de (R)-naproxeno (925 mg, 4,02 mmoles) em 3 mL de metanol foi adicionada a uma solução de (+)-tramadol (530 mg, 2,01 mmoles) em 1 mL de metanol- A mistura foi agitada durante 10 minutos e 20 cerca de metade do solvente foi evaporada. A solução resultante foi deixada repousar em temperatura ambiente e depois de 24 horas um sólido tinha formado. O sólido foi filtrado, o filtrado foi lavado com 2 mL de metanol e se- cado sob vácuo (10 mm de Hg) durante 4 horas para produzir o soIvato de metanol do cocristal de 1:2 de (+)-tramadol-(R)-naproxeno como agulhas 25 brancas cristalinass (610 mg, 42%). CARACTERIZAÇÃO DO COCRISTAL: O cocristal de solvato de metanol de (+)-tramadol-(R)-naproxeno (1:2) obtido de acordo com o exemplo 3 foi totalmente caracterizado por 1H- RMN, FTIR, difração de pó de Raios X, DSC e TG (veja as figuras 5 a 8). 30 O valor da rotação óptica é la]"D= -5° (C=1,OQ MeOi4).
Padrão de difração de pó de raios X (PXRD) de um cocristal de solvato de 2 metanol de (+)-tramadol-(R)-naproxeno (1:2) (veja a figura 5): « -- Os padrões de difração de pó foram adquiridos em um sistema de difração de pó D8 Advance Series 2Theta/Theta usando CuKa-radiação 5 na geometria de transmissão.
O sistema é equipado com um PSD de conta- gem de único fóton VÃNTEC-I, um monocromador de germânio, um estágio de amostra auto permutador de noventa posições, fendas de divergência fixa e radial so//er.
Programas usados: Dados de coleta com DIFFRAC mais XRD Commander V.2.4.1 e avaliação com EVA V.12.0 (veja a figura 5). Os picos 10 expressos em ângulos 2(3 e d-valores são descritos em detalhe na tabela 3: Tabela 3: Lista de picos selecionados obtidos por difração de pó de Raios X de cocristal de solvato de metanol de (+)-tramadol-(R)-naproxeno (1:2). Ângulo Valor-d °/) em Intensi- Ângulo Valor-d °/) em lntensi- 28' 20' dade Relativa (A) dade Relativa 4,118 21,44081 12,1 17,204 5,15004 19,0 6,606 13,37037 1,4 17,610 5,03216 10,4 9,002 9,81544 3,7 18,124 4,89075 100,0 9,190 9,61534 3,2 18,499 4,79232 30,4 10,447 8,46109 49,5 19,080 4,64786 55,8 11,043 8,00578 39,3 19,352 4,58308 12,5 11,547 7,65723 2,5 19,643 4,51573 9,8 12,266 7,21033 7,8 19,898 4,45840 12,6 12,498 7,07682 8,9 20,074 4,41971 9,0 12,671 6,98047 4,1 20,424 4,34491 8,3 13,041 6,78342 4,6 20,881 4,25078 45,4 13,191 6,70672 5,3 21,035 4,22003 28,5 13,778 6,42196 6,0 21,552 4,11988 36,9 14,907 5,93807 19,4 22,023 4,03290 13,3 15,384 5,75499 6,6 22,263 3,98986 33,4 16,195 5,46846 6,3 22,580 3,93462 7,6
'Os valores de 20 foram obtidos usando radiação de cobre (CuKa 1,54060Â)
.. Espectro de 1H-RMN de um cocristal de solvato de metanol de (+)-tramado!- (R)-naproxeno (1:2): a
W As análises de ressonância magnética nuclear de próton foram registradas em metanol deuterado (MeOH-d4) em um espectrômetro de 5 RMN Bruker Avance 400 Ultrashield, equipado com uma sonda de BBO (Broadband Observe) de 5 mm de z-gradiente. Os espectros foram adquiri- dos dissolvendo 2 a 10 mg de amostra em 0,6 mL de solvente deuterado. O espectro de 'H RMN (em d4-metanol em 400 MHz) D mostra picos em 1,41 a 1,93 (m, 8H), 1,51 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,13 (m, IH), 2,52 (m, 7H), 2,87 (dd, J = 10 9 Hz, J = 13 Hz, IH), 3,35 (2 x MeOH), 3,77 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), - 3,88 (s, 6H), 6,81 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, IH), 7,02 (d, J = 7 Hz, IH), 7,09 . (m, 3H), 8 Hz, 2H),7,18 7,66(d, J = 2(m, a 7,74 Hz,6H). 2H), 7,27 (t, J = 8 Hz, IH), 7,45 (dd, J = 1 Hz, J = Espectro de FT-IV de um cocristal de solvato de metanol de (+)-tramadol- 15 (R)-naproxeno (1:2): Os espectros de FTIR (ATR) do cocristal de solvato de metanol de (+)-tramadol-(R)-naproxeno (1:2) foram registrados usando um Bruker Tensor 27, equipado com um sistema de ATR de reflexão única MKII golden gate, uma fonte de mid-infravermelho como a fonte de excitação e um detec- 20 tor de DTGS- Os espectros foram adquiridos em 32 varreduras em uma re- solução de 4 cml A amostra de cocristal de solvato de metanol de (+)- tramadol-(R)-naproxeno (1:2) mostra um espectro de lnfravermelho de Transformada de Fourier (ATR) com faixas de absorção \)m,, em 3523, 3151, 2928, 2861, 2465, 1706, 1632, 1603, 1567, 1485, 1461, 1445, 1417, 1388 e 25 1362 cm"'. Análise de DSC de um cocristal de solvato de metanol de (+)-tramadol-(R)- naproxeno (1:2) (veja a fiqura 6): As análises de DSC foram registradas em um Mettler Toledo DSC822e. As amostras de 1 a 2 mg foram pesadas em caçarolas de alumí- 30 nio de 40 µL com uma tampa de furo de alfinete, e foram aquecidas, sob ni- trogênio (50 mljmin), em 1O°C/min de 30 a 300°C. Os picos endotérmicos do cocristal de solvato de metanol de (+)-tramadol-(R)-naproxeno (1 :2) me-
y - . dido tinham inícios em 44°C e 60°C, veja a figura 6. Análise de TG de um cocristal de cocristal de solvato de metanol de (+)- --' tramadol-(R)-naproxeno (1:2) (veja a fiçjura 7): As análises termogravimétricas foram registradas em um Mettler 5 Toledo SDTA851e. As amostras de 3 a 4 mg foram pesadas em caçarolas de alumínio de 40 µL com uma tampa de furo de alfinete, e aquecidas em 1O°C/min de 30 a 500°C, sob nitrogênio (80 mljmin). A análise de TG do cocristal de solvato de metanol de (+)-tramadol-(R)-naproxeno (1:2) de acor- do com a invenção mostram perda de peso de 7,2°/o entre 40 e 140°C segui- lO do por decomposição iniciano em 160°C (veja a figura 7). Exemplo 4: HCl de (rac)-tramadol·— cocristal de celecoxib (1:1) Processo para obter HCl de (rac)-tramadol·— cocristal de celecoxib (1:1):
B Exemplo 4a: (preparação por meio de moagem assistida por solvente) Um reator de moinho de bola de aço inoxidável de 5mL foi car- 15 regado com duas bolas de aço de 7mm, cloridrato de (rac)-tramadol (48mg, 0,16mmol), celecoxib (61mg, 0,16mmol, leq) e 1 gota de metil isobutil ceto- na. O reator foi agitado em 30HZ durante 45 minutos. Os traços de solvente foram removidos em vácuo fprnecendo HCI de (rac)-tramado1·- cocristal de celecoxib (1:1) como um sólido branco (109 mg, rendimento quantitativo)- 20 Exemplo 4b: (grande escala por meio de cristalização) A um frasco de três gargalos de 1 L equipado com agitador me- cânico, funil de adição e resfriador contendo HCl de tramadol" (26,54 g, 88,5 mmoles) e celecoxib (33,74 g, 88,5 mmoles, 1 eq.), foram adicionados 122 mL de etanol- A suspensão resultante foi aquecida até o refluxo (dissolução 25 completa). Ciclo-hexano (203 mL) foi adicionado lentamente à soIução man- tendo o refluxo (tempo de adição de 20 min) e em seguida, a solução foi res- friada lentamente a temperatura ambiente com agitação. A solução foi se- meada em 55° C com a forma obtida no Exemplo 4a e a cristalização iniciou- se). A mistura foi resfriada 2 h em 0° C. 30 O sólido branco foi filtrado com um funil sinterizado n° 3 e lavado com uma mistura de solvente em 0 a 5° C (1 vol., 60 mL, (0,6 : 1) EtOH / ci- clohexano). Depois da secagem de 2 dias em temperatura ambiente sob
[ e , vácuo, HCl de (rac)-tramadol-— cocristal de celecoxibe (1:1) foi obtido como um sólido branco (54,6 g, 91 °/) de rendimento). --' CARACTERIZAÇÃO DO COCRISTAL: HCl de (rac)-tramadol·- cocristal de celecoxib (1:1) obtido de a- 5 cordo com o exemplo 4 foi totalmente caracterizado por 1H-RMN, FTIR, di- fração de pó de Raios X, DSC e TG (veja as figuras 8 a 10). Padrão de difração de pó de raios X (PXRD) de um HCl de (rac)-tramadol-- cocristal de celecoxib (1:1): (veja a fiqura 8): A análise de PXRD foi desempenhada usando um difratômetro 10 de Philips X'Pert com radiação de Cu K, na geometria de Bragg-8rentano. O sistema é equipado com um detector de faixa múltipla de tempo real mono- dimensional. Os parâmetros de medição foram como segue: a faixa de 2€)
N era 3° a 40° em uma taxa de varredura de 8,8° por minuto (veja a figura 8). Os picos expressados em ângulos 2El e d-valores são descritos em detalhe 15 na tabela 4: Tabela 4: Lista de picos selecionados obtidos por difração de pó de Raios X de HCl de (rac)-tramadol·— cocristal de celecoxib (1:1).
Ângulo Valor-d °/0 em Intensi- Ângulo Valor-d °/) em lntensi- 28' (A) dade Relativa 20' (A) dade Relativa 7,06 12,52 29 23,57 3,78 15 9,32 9,49 1 24,11 3,69 13 10,21 8,67 5 24,36 3,65 10 10,69 8,27 2 25,20 3,53 6 13,64 6,49 10 26,12 3,41 11 13,86 6,39 14 26,58 3,35 2 14,13 6,27 100 26,77 3,33 2 15,53 5,71 3 27,45 3,25 5 16,10 5,51 6 27,94 3,19 4 16,25 5,45 5 28,13 3,17 3 16,85 5,26 44 29,07 3,07 9 17,50 5,07 12 29,91 2,99 3
18.00 4,93 11 30,15 2,96 3
Ângulo Valor-d °/0 em intensi- Ângulo Valor-d °/) em Intensi- 20' (Â) dade Refativa 20' (Â) dade Relativa 19,05 4,66 38 31,11 2,88 3 19,48 4,56 11 31,34 2,85 5 19,91 4,46 25 31,74 2,82 1 20,48 4,34 25 32,49 2,76 3 21,18 4,19 11 32,83 2,73 2 21,27 4,18 11 34,42 2,61 1 21,44 4,14 8 35,04 2,56 2 21,80 4,08 18 35,76 2,51 1 22,14 4,02 3 36,24 2,48 2 22,56 3,94 14 37,19 2,42 1
22.73 3,91 32 'Os valores de 2B foram obtidos usando radiação de cobre (CuKa 1,54060Á) Espectro de 1H-RMN de um cocristal de HCl de (rac)-tramadol e celecoxib (1:1): As análises de ressonância magnética nuclear de próton foram registradas em metanol-d4 em um espectrômetro de Varian Mercury 400, equipado com uma sonda de banda larga ATB 1H/19F/X de 5 mm. Os es- pectros foram adquiridos dissolvendo 5 a 10 mg de amostra em 0,6 mL de solvente deuterado. O espectro de 1H RMN (em d4-metanol em 400 MHz) ô mostra picos em 7,97 a 7,90 (m, 2H); 7,53 a 7,46 (m, 2H); 7,30 (t, J = 8,0 Hz, IH); 7,22 a7,14 (m,4H);7,12 a7,09(m, IH); 7,07(d, J= 7,8 Hz, 1H);6,90(S, IH); 6,83 (dd, J = 2,7 Hz, J = 8,2 Hz, 1H ); 3,80 (s, 3H); 2,98 (dd, J = 9,0 Hz, J= 13,3 Hz, IH); 2,75 a 2,60(m, 8H);2,35 (s, 3H); 2,28 a 2,18(m, IH); 2,00 a 1,46 (m, 8H) ppm. Espectro de FT-IV de um cocristal de HCl de (rac)-tramadol· e celecoxib (1:1): Os espectros de FTIR foram registrados usando um Thermo Ni- colet Nexus 870 FT-IV, equipado com um sistema beamsplitter K8r, um laser t . He-Ne de 35 mW como a fonte de excitação e um detector DTGS K8r. Os espectros foram adquiridos em 32 varreduras em uma resolução de 4 cml
V A amostra (pélete K8r) mostra um espectro de lnfravermelho de Transformada de Fourier com faixas de absorção em 3481,6 (m), 3133,5 5 (m), 2923,0 (m), 2667,7 (m), 1596,0 (m), 1472,4 (m), 1458,0 (m), 1335,1 (m), 1288,7 (m), 1271,8 (m), 1168,7 (S), 1237,3 (m), 1168,7 (S), 1122,6 (S), 1100,9 (m), 1042,2 (m), 976,8 (m), 844,6 (m), 820,1 (m), 786,5 (m) 625,9 (m) cml Análise de DSC de um cocristal de HCl de (rac)-tramadol e celecoxib (1:1) 10 (veja a fiqura 9): . As análises de DSC foram registradas com um Mettler DSC822". Uma amostra de 1,6230 mg foi pesada em caçarola de alumínio de 40 µL com uma tampa de furo de alfinete e foi aquecida, sob nitrogênio (50 mljmin), em 1O°C/min de 30 a 200°C. 15 O novo tipo de cristal da presente invenção é caracterizado pelo fato de que o pico agudo endotérmico correspondente ao ponto de fusão possui um início em 164,44"C (entalpia de fusão -93,56 J/g), medido por a- nálise de DSC (10 °C/min) (veja a figura 9). Análise de TG de um cocristal de HCl de (rac)-tramadol·e celecoxib (1:1) 20 (veja a fiçjura 10): As análises termogravimétricas foram registradas em um anali- sador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851e. Uma amostra de 3,0560 mg foi pesada em uma caçarola de alumina de 70 µL com uma tampa de furo de alfinete e foi aquecida em 1O°C/min de 30 a 200°C, sob nitrogênio 25 (50 mljmin). A análise de TG da forma cristalina de acordo com a invenção mostra insignificante perda de peso entre 30 e 200°C. Análise de XRD de Cristal Único de um cristal único de um cocristal de HCl de (rac)-tramadol e celecoxib (1:1) (veja a fiçjura 11): 30 A estrutura de cristal foi determinada dos dados de difração de raios X de cristal único. O prisma incolor usado (0,33 x 0,16 x 0,11 mm) foi obtido da cristalização de uma solução semeada em heptano e IPA de quan-
t . tidades equimolares de cloridrato de (rac)-tramadol e celecoxib. A análise foi desempenhada em temperatura ambiente usando 0 -- um difratômetro Bruker Smart Apex com radiação Mo Ka monocromada de grafite equipado com um detector CCD. Os dados foram coletados usando 5 varreduras de pi e ômega (programa usado: SMART 5.6). Nenhuma diminui- ção significante de intensidades padrão foi obseNada. Redução de dados (correções de Lorentz e polarização) e correção de absorção foram aplica- das (programa usado: SAINT 5.0). A estrutura foi dissolvida com métodos diretos e o refinamento 10 de quadrados mínimos de F,2 contra todas as intensidades medidas foi rea- lizado (programa usado: SHELXTL-NT 6.1). Todos os átomos de não hidro- gênio foram refinados com parâmetros de remoção anisotrópica. Os dados
W do cristal e refinamento da estrutura para (rac)-tramadol-cocristal de celeco- xib (1:1) são dados na seguinte tabela 5. 15 Tabela 5: Dados estruturais mais relevantes da análise de SCXRD de um cocristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1 :1).
Sistema do cristal Ortorrômbico Grupo de espaço Pna21 a(Â) 11,0323(7) b (Â) 18,1095(12) C(Â) 17,3206(12) Volume (Â3) 3460,5(4) Z 4 D calc. (Mg/m') 1,308 N. de refl. 8336 Refl. com I " 2cr(l) 5240 R (I " 2cj(Í)) 0,0584 A estrutura de cristal é representada na figura 12 (apenas meta- de dos teores de célula unitária é mostrada, os átomos de hidrogênio foram omitidos para clareza; programa usado: MercuÍy 2,2, C.F. Macrae, l.j. Bruno, 20 J.A. Chisholm, P.R. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, L. Rodríguez-Monge, R. Taylor, J. van de Streek e P.A. Wood, J. Appl. Cryst., 41, 2008, 466-470).
Simulação de difratograma XRPD de dados de cristal único pro- L . duz um diagrama quase idêntico àquele experimental apresentado acima. ?
-- Exemplo 4c: Determinação da biodisponibilidade de cocristal de HCl de (rac)-tramadol - celecoxib (1:1) 5 o objetivo é medir a exposição de pIasma em rato de HCl de (rac)-tramadol· e celecoxib por meio de determinação de AUC do cocristal de HCl de (rac)-tramadol· - celecoxibe (1:1) da presente invenção, e comparan- do ela com cada princípio ativo do cocristal e da combinação fixa dos dois princípios ativos. 10 A biodisponibilidade de HCl de (rac)-tramadol - cocristal de cele- coxib é comparada àquela obtida depois da administração de HCl de trama- doPmais celecoxib, combinada e separadamente, aos ratos por rotina oral. « Os produtos com um tamanho de partícula equivalente são oralmente admi- nistrados por meio de cápsulas de roedores em um nível de dose de 15 25mg/kg de cocristal e em um nível de dose equivalente de comparadores (11mg de HCl de tramadol/kg, 14mg de celecoxib/kg). O sangue de ratos é extraído nos seguintes pontos do tempo: pré-dose, 15, 30, 45 min, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8 e 24h.
O plasma é isolado por centrifugação, purificado por SPE e os níveis de plasma são determinados por LC-MS-MS.
Os parâmetros 20 farmacocinéticos são calculados usando análise farmacocinética não com- partimental.
Os resultados mostram um aumento da exposição de celecoxib quando o cocristal HCl de (rac)-tramadol· - celecoxib é administrado compa- rado ao celecoxib sozinho e à combinação de ambos os APl's (a mistura de 25 tramado! e celecoxib).

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES m -
1. Cocristal compreendendo tramadol ou como uma base livre -- ou como um sal fisiologicamente aceitável e pelo menos um NSAID.
2. Cocristal de acordo com a reivindicação 1, compreendendo 5 tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e pelo menos um NSAID, em que o NSAID ou pelo menos um dos NSAIDS possui pelo menos um grupo funcional do grupo consistindo em éter, tioéter, álcool, tiol, aldeído, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster de tiofosfato, éster, tioéster, éster de sulfato, ácido carboxílico, ácido fosfôni- lO co, ácido fosfínico, ácido sulfônico, amida, amina primária, amina secundá- ria, amônia, amina terciária, tiocianato, cianamida, oxima, n itrila, diazo, orga- no-haleto, nitro, anel s-heterocíclico, tiofeno, anel n-heterocíclico, pirrol, anel © o-heterocíclico, furano, epóxido, peróxido, ácido hidroxâmico, imidazol, e piridina; 15 de preferência em que o NSAID possui pelo menos um grupo funcional do grupo consistindo em álcool, tio!, éster, ácido carboxílico, amina primária, amina secundária, amina terciária.
3. Cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, em que o NSAID é escolhido de um tal modo que se comparado a ou tra- 20 madol sozinho, ou a uma mistura de tramadol e o correspondente NSAID, como agente(s) ativo(s): · a solubilidade do cocristal é aumentada; e/ou · a resposta da dose do cocristal é aumentada; e/ou · a eficácia do cocristal é aumentada; e/ou 25 · a dissolução do cocristal é aumentada; e/ou · a biodisponibilidade do cocristal é aumentada; e/ou · a estabilidade do cocristal é aumentada; e/ou · a higroscopicidade do cocristal é diminuída; e/ou · a diversidade da forma do cocristal é diminuída; e/ou 30 · a morfologia do cocristal é modulada.
4. Cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o NSAID é selecionado de:
- Ácido Acetilsalicíhco; - Triflusal; - HTB (ácido 2-h idróxi-4-trifluorometil benzoico); - Diflunisal; 5 - Ácido meclofenâmico; - Ácido mefenâmico; - Ácido niflúmico; - Ácido flufenâmico. - Diclofenac; - Lonazolac; - Acemetacina; - lndometacina; - Tolmetina; - Sulindac - Etodolac; - Ceterolac; - Flurbiprofeno; - (RS)-Flurbiprofeno; - Esflurbiprofeno; - lbuprofeno; - (RS)-lbuprofeno; - S-(")-lbuprofeno; - Cetoprofeno; - (rac)-Cetoprofeno - R-(-)-Cetoprofeno - Bermoprofeno; - Pelubiprofeno; - Tenosal; - Ácido aceneurâmico; - Pirazolac; - Xinoprofeno; - Flobufeno;
- Anirolac; - Zoliprofeno; - Bronfenac; - Pemedolac; 5 - Dexpemedolac; - Bindarit; - Romazarit; - Naproxeno; - (S)-Naproxeno; - (R)-Naproxeno; - Ácido tiaprofênico; - Cetorolac; - Fembufeno; - Fenoprofeno; - Flobufeno; ou - Oxaprozina; ou - Celecoxib, - Etoricoxib, - Lumiracoxib, - Parecoxib, - Rofecoxib, - Valdecoxib, ou - Cimicoxib.
5. Cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o NSAID é naproxeno, seus enantiômeros ou sais dos mesmos.
6. Cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o NSAID é (S)-naproxeno ou (R)-naproxeno.
7. Cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o tramadol é (-)-tramadol ou (+)-tramadol.
8. Cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, selecionado de: · um cocristal compreendendo (-)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e (S)-naproxeno; < - · um cocristal compreendendo (+)-tramadol ou como uma base 0 -- livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e (R)-naproxeno; · uma mistura enantiomérica de cocristais compreendendo (-)- 5 tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e (S)-naproxeno e cocristais compreendendo (+)-tramadol ou como uma ba- se livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e (R)-naproxeno; qualquer um dos cocristais acima sendo cocristais de solvato, de preferência sendo cocristais de solvato de álcool, mais preferivelmente sen- lO do cocristais de solvato de metanol.
9. Cocristal de acordo com a reivindicação 5, em que a relação molecular entre o tramadol e o naproxeno é 1:2. .
10. Cocristal de acordo com a reivindicação 9, compreendendo (-)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisiologicamente acei- 15 tável e (S)-naproxeno ou compreendendo (+) tramadol ou como uma base livre ou como um sai fisiologicamente aceitável e (R)-naproxeno, ou misturas enantioméricas destes cocristais, caracterizado pelo fato de que ele mostra um padrão de Difração de Pó de Raios X com picos de [20] em 4,3, 8,7, 9,5, 10,2, 10,6, 11,3, 12,1, 12,7, 13,2, 13,7, 14,3, 14,6, 14,8, 15,5, 15,7, 16,0, 20 16,2, 17,0, 17,4, 17,9, 18,1, 18,7, 19,1, 19,4, 19,7, 20,1, 20,5, 20,8, 21,1, 21,4, 21,6 e 21,8 [°], com os valores de 20 sendo obtidos usando radiação de cobre (CuKa, 1,54060Â).
11. Cocristal de acordo com a reivindicação 9, compreendendo (-)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisiologicamente acei- 25 tável e (S)-naproxeno ou compreendendo (+)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e (R)-naproxeno, ou mistura de enantiômeros destes cocristais, caracterizado pelo fato de que ele possui uma célula unitária monoclínica com as seguintes dimensões: a = 9,512(2) Â 30 b = 40,5736(11) A c = 10,323(4) Â a = 90°
W B = 96,29(1)° < y = 90°.
V 0 . . . — - -
12. Cocristal de acordo com a relv[ndlcaçao 9, compreendendo (-)-tramadol ou como uma base Iivre ou como um sal fisiologicamente acei- 5 tável e (S)-naproxeno ou compreendendo (+)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e (R)-naproxeno, ou m isturas enantioméricas destes cocristais, caracterizado pelo fato de que o pico agu- do endotérmico correspondente ao ponto de fusão possui um início em 82°C a 84°C.
10
13. Cocristal de acordo com a reivindicação 9, na forma de um solvato de metanol compreendendo (+)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e (R)-naproxeno, caracterizado pelo . fato de que ele mostra um padrão de Difração de PÓ de Raios X com picos de [2El] em 4,1, 6,6, 9,0, 9,2, 10,4, 11,0, 11,5, 12,3, 12,5, 12,7, 13,0, 13,2, 15 13,8, 14,9, 15,4, 16,2, 17,2, 17,6, 18,1, 18,5, 19,1, 19,3, 19,6, 19,9, 20,1, 20,4, 20,9, 21,0, 21,5, 22,0, 22,3 e 22,6 [°], com os valores de 2l3 sendo obti- dos usando radiação de cobre (CuKa1 1,54060Â).
14. Cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o NSAID é celecoxib ou sais do mesmo.
20
15. Cocristal de acordo com a reivindicação 14, selecionado de: · um cocristal compreendendo (rac)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e celecoxib; · um cocristal compreendendo (+)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e celecoxib; 25 · um cocristal compreendendo (-)-tramadol ou como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e celecoxib; ou de preferên- cia · um cocristal compreendendo HCI de (rac)-tramadol· e celeco- xib. 30
16. Processo para a produção de um cocristal como definido na reivindicação 1, compreendendo as etapas de: (a) dissolver ou suspender um NSAID em um solvente; opcio-
nalmente aquecendo a solução ou a dispersão a uma temperatura acima da . temperatura ambiente e abaixo do ponto de ebulição da solução ou disper- . são; (b) dissolver junto com, ou depois, ou antes da etapa (a) trama- 5 dol ou como uma base livre ou como um sal em um solvente, opcionalmente combinado com a etapa (a) por dissolução de tramadol já juntos com o NSAID na etapa (a) (c) opcionalmente adicionar a solução de (b) à soIução de (a) e misturação delas; 10 (d) opcionalmente adicionar um solvente à soIução de (a), (b) ou (C) e misturação delas; (e) resfriar a solução/dispersão misturada da etapa (a), (b), (c)
P ou (d) à temperatura ambiente ou abaixo; (f) opcionalmente evaporar parte ou totalidade do solvente; e 15 (g) filtrar os cocristais resultantes.
17. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que ela . compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do cocristal como de- finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em um meio fisiologica- mente aceitável. 20
18. Uso de um cocristal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para o tratamento de dor, de preferência dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor severa a moderada, hiperalgesia, alodinia ou dor de câncer, incluindo neuropatia diabética ou neuropatia periférica dia- bética e osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite ancilosante, 25 ombro congelado ou ciática.
BRPI0920358-3A 2008-10-17 2009-10-16 cocristais de tramadol e insaids BRPI0920358A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08384012.4 2008-10-17
EP20080384012 EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2008-10-17 Co-crystals of tramadol and NSAIDs
PCT/EP2009/007451 WO2010043412A1 (en) 2008-10-17 2009-10-16 Co-crystals of tramadol and nsaids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0920358A2 true BRPI0920358A2 (pt) 2020-08-11

Family

ID=40673614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0920358-3A BRPI0920358A2 (pt) 2008-10-17 2009-10-16 cocristais de tramadol e insaids

Country Status (27)

Country Link
US (10) US20110257134A1 (pt)
EP (2) EP2177215A1 (pt)
JP (1) JP5645830B2 (pt)
KR (1) KR101679400B1 (pt)
CN (1) CN102186465B (pt)
AU (1) AU2009304235B2 (pt)
BR (1) BRPI0920358A2 (pt)
CA (1) CA2737754C (pt)
CY (1) CY1118374T1 (pt)
DK (1) DK2349238T3 (pt)
ES (1) ES2603962T3 (pt)
HR (1) HRP20161526T1 (pt)
HU (1) HUE030976T2 (pt)
IL (1) IL211785A (pt)
IN (1) IN2012DN01435A (pt)
LT (1) LT2349238T (pt)
MX (1) MX336318B (pt)
MY (1) MY156285A (pt)
NZ (1) NZ591873A (pt)
PL (1) PL2349238T3 (pt)
PT (1) PT2349238T (pt)
RU (1) RU2599717C2 (pt)
SI (1) SI2349238T1 (pt)
SM (1) SMT201600439B (pt)
UA (1) UA109534C2 (pt)
WO (1) WO2010043412A1 (pt)
ZA (1) ZA201102762B (pt)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
EP2392319A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical compositions of co-crystals of tramadol and coxibs
EP2593096A4 (en) * 2010-07-12 2014-02-26 Yung Shin Pharm Ind Co Ltd DICLOFENAC SALT OF TRAMADOL
DE102010063609A1 (de) * 2010-12-20 2012-06-21 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3yl)-carbamidsäureethylester und einer Arylpropionsäure
KR101888852B1 (ko) 2011-12-02 2018-09-21 삼성전자주식회사 휴대용 단말기에서 다이버시티 서비스를 제공하기 위한 장치 및 방법
GB201222287D0 (en) 2012-12-11 2013-01-23 Ct For Process Innovation Ltd Methods for making active crystalline materials
ITMI20130210A1 (it) * 2013-02-14 2014-08-15 Menarini Lab Composizioni farmaceutiche contenenti dexketoprofene e tramadolo
RU2542100C1 (ru) * 2013-12-24 2015-02-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской Академии Наук (ИХС РАН) Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком
WO2016116942A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Anlon Chemical Research Organization Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin
CN104592009B (zh) * 2015-02-09 2017-02-22 黑龙江大学 萘普生药物共晶及其制备方法
US9693949B1 (en) * 2015-12-22 2017-07-04 Revogenex Ireland Ltd Intravenous administration of tramadol
MX2016006464A (es) * 2016-05-18 2017-11-17 Laboratorios Liomont S A De C V Composicion farmaceutica de una combinacion de clorhidrato de tramadol-etoricoxib para el tratamiento del dolor.
AU2018230350A1 (en) * 2017-03-08 2019-09-26 Intercept Pharmaceuticals, Inc Crystalline forms of obeticholic acid
WO2019122982A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Grünenthal GmbH Pharmaceutical combination in a bilayer tablet form comprising ketorolac tromethamine and tramadol hydrochloride, and its use in pain treatment
MX2018013070A (es) 2017-12-29 2019-10-15 Gruenenthal Gmbh Combinación farmacéutica que comprende clorhidrato de tramadol de liberación extendida y etoricoxib de liberación inmediata, y su uso para el tratamiento del dolor.
WO2019227202A1 (en) * 2018-05-31 2019-12-05 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University PHARMACEUTICAL SALTS/CO-CRYSTALS OF PENTOXIFYLLINE, CLONIDINE AND LINSIDOMINE WITH CAFFEIC, PROTOCATECHUIC OR α-LIPOIC ACID AN USE THEREOF FOR TREATMENT OF PAIN
US20210317086A1 (en) * 2018-08-20 2021-10-14 Mylan Laboratories Limited Tramadol HBR-Celecoxib Co-Crystal
WO2020121326A1 (en) 2018-12-13 2020-06-18 Mylan Laboratories Limited Amorphous (rac)-tramadol.hcl-celecoxib (1:1)
EP3968978B1 (en) * 2019-05-14 2025-06-18 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Co-crystal of (rac) tramadol and celecoxib for use in the treatment of pain in patient with an addiction to tramadol
EP3842408A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Dompé farmaceutici S.p.A. Co-crystal of ketoprofen and its preparation, pharmaceutical compositions comprising the same and uses thereof
EP3907214A1 (en) 2020-05-04 2021-11-10 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Co-crystal of ketoprofen, lysine and gabapentin, pharmaceutical compositions and their medical use
EP4169903A1 (en) * 2021-10-25 2023-04-26 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Co-crystals of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, lysine and gabapentin, pharmaceutical compositions and their medical use
KR20240027436A (ko) * 2022-08-23 2024-03-04 대원제약주식회사 펠루비프로펜 및 트라마돌의 이온결합 화합물, 이를 포함하는 조성물, 및 이의 제조 방법
CN116492349B (zh) * 2023-04-11 2025-09-09 东南大学 奥沙普秦和异烟肼低共熔物、药物组合物及其制备方法
KR20240158668A (ko) * 2023-04-27 2024-11-05 대원제약주식회사 펠루비프로펜 및 트라마돌을 포함하는 진통용 약학적 조성물

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3652589A (en) 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
DE122004000032I2 (de) 1991-09-06 2006-02-09 Mcneilab Inc Zusammensetzung die eine Tramadol-Verbindung und Acetaminophen enth{lt, und ihre Verwendung
AU661723B2 (en) * 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5516803A (en) 1991-10-30 1996-05-14 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
RU2139281C1 (ru) 1993-11-30 1999-10-10 Джи Ди Сирл энд Компани Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
UA57002C2 (uk) 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування
BR9708574A (pt) 1996-04-12 1999-08-03 Searle & Co Derivados benzeno sulfonamida substituídos como pródrogas de inibidores cox-2
DE69724788T2 (de) 1996-07-18 2004-08-05 Merck Frosst Canada & Co., Halifax Substituierte pyridine als selektive cyclooxygenase inhibitoren
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
CO4960662A1 (es) 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
EP1156855A1 (en) * 1999-03-01 2001-11-28 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and a selective cox-2 inhibitor drug
DE19927688A1 (de) 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
DE10108122A1 (de) 2001-02-21 2002-10-02 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel auf Basis von Tramadol
ES2351249T3 (es) 2001-07-27 2011-02-02 Astellas Pharma Inc. Composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal.
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
IL163637A0 (en) 2002-02-19 2005-12-18 Adcock Ingram Ltd Pharmaceutical combinations of cox-2 inhibitors and opiates
EP1537258B9 (en) 2002-07-17 2008-10-29 S.O.I.Tec Silicon on Insulator Technologies Method of fabricating substrates, in particular for optics, electronics or optoelectronics----------------------------------------
CN1245968C (zh) 2002-10-09 2006-03-22 新疆特丰药业股份有限公司 一种萘普生钠缓释片剂的制备方法
CA2513064C (en) 2003-01-31 2009-11-10 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate topiramate formulations
CA2514733A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
JP2007516259A (ja) 2003-12-09 2007-06-21 メッドクリスタルフォームズ、エルエルシー 活性剤との混合相共結晶の調製方法
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
DE102006056458A1 (de) * 2006-11-28 2008-05-29 Grünenthal GmbH Arzneimittelzubereitung von Tramadol und Acetaminophen
WO2008085674A1 (en) 2007-01-04 2008-07-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising celecoxib co-crystals
US20080031950A1 (en) * 2007-04-27 2008-02-07 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
EP2022778A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-11 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. A crystalline form of (R,R)-tramadol-(S)-naproxene salt
CA2724877C (en) 2008-05-20 2016-09-13 Neurogesx, Inc. Water-soluble acetaminophen analogs
ES2639019T3 (es) 2008-09-06 2017-10-25 Bionevia Pharmaceuticals Inc. Nuevo cocristal de colina de epalrestat
EP2177215A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
CN102573825B (zh) 2009-10-16 2015-04-22 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 曲马多与昔布类的共晶体
PL2488169T3 (pl) * 2009-10-16 2013-06-28 Esteve Pharmaceuticals Sa Kokryształy tramadolu i koksybów
EP2311446A1 (en) 2009-10-16 2011-04-20 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Compositions comprising Tramadol and Celecoxib in the treatment of pain
BR112012028409A2 (pt) * 2010-05-07 2017-05-23 Carefusion 2200 Inc método para produzir pleurodese em um sujeito mamífero e kit.
EP2392319A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical compositions of co-crystals of tramadol and coxibs
EP3968978B1 (en) * 2019-05-14 2025-06-18 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Co-crystal of (rac) tramadol and celecoxib for use in the treatment of pain in patient with an addiction to tramadol

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010043412A1 (en) 2010-04-22
US9393220B2 (en) 2016-07-19
US11478488B2 (en) 2022-10-25
US20110257134A1 (en) 2011-10-20
UA109534C2 (uk) 2015-09-10
KR101679400B1 (ko) 2016-11-24
MX336318B (es) 2016-01-14
PL2349238T3 (pl) 2017-06-30
CY1118374T1 (el) 2017-06-28
US20120172398A1 (en) 2012-07-05
CN102186465A (zh) 2011-09-14
US20170000806A1 (en) 2017-01-05
US20140350110A1 (en) 2014-11-27
KR20110069860A (ko) 2011-06-23
PT2349238T (pt) 2016-11-24
ES2603962T3 (es) 2017-03-02
AU2009304235B2 (en) 2015-05-07
LT2349238T (lt) 2016-12-27
DK2349238T3 (en) 2016-12-12
IL211785A (en) 2016-07-31
CN102186465B (zh) 2015-09-16
SI2349238T1 (sl) 2017-01-31
RU2599717C2 (ru) 2016-10-10
MX2011003612A (es) 2011-05-10
SMT201600439B (it) 2017-01-10
US20170027965A1 (en) 2017-02-02
US10238668B2 (en) 2019-03-26
US20150196504A1 (en) 2015-07-16
EP2349238B1 (en) 2016-08-24
MY156285A (en) 2016-01-29
HRP20161526T1 (hr) 2016-12-16
US20150196503A1 (en) 2015-07-16
IL211785A0 (en) 2011-06-30
JP5645830B2 (ja) 2014-12-24
US9012440B2 (en) 2015-04-21
HUE030976T2 (en) 2017-06-28
RU2011119608A (ru) 2012-11-27
NZ591873A (en) 2012-12-21
US8598152B2 (en) 2013-12-03
US20140057879A1 (en) 2014-02-27
US10245276B2 (en) 2019-04-02
IN2012DN01435A (pt) 2015-06-05
US20200171055A1 (en) 2020-06-04
CA2737754C (en) 2016-09-20
AU2009304235A1 (en) 2010-04-22
EP2177215A1 (en) 2010-04-21
JP2012505847A (ja) 2012-03-08
US10548909B2 (en) 2020-02-04
ZA201102762B (en) 2011-12-28
US20190231800A1 (en) 2019-08-01
CA2737754A1 (en) 2010-04-22
EP2349238A1 (en) 2011-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0920358A2 (pt) cocristais de tramadol e insaids
US8501802B2 (en) Co-crystals of duloxetine and COX-INHIBITORs for the treatment of pain
KR101471585B1 (ko) 트라마돌 및 콕시브의 공결정
RU2719384C1 (ru) Кристаллы производного циклического амина и их фармацевтическое применение
ES2371848B1 (es) Co-cristales de tramadol y paracetamol.
RU2547830C2 (ru) Сокристаллы трамадола и коксибов
HK1160035B (en) Co-crystals of tramadol and nsaids

Legal Events

Date Code Title Description
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: ESTEVE PHARMACEUTICALS, S.A. (ES)

B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: ESTEVE PHARMACEUTICALS, S.A. (ES)

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]