ES2603962T3 - Co-cristales de tramadol y AINE - Google Patents

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naproxen
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Lluis Solà Carandell
Jordi Benet Buchholz
Jordi Carles Cerón Bertran
Carlos Ramon Plata Salaman
Nicolas Tesson
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Abstract

Un co-cristal que comprende tramadol bien como una base libre o bien como una sal fisiológicamente aceptable y naproxeno, sus enantiómeros o sales del mismo, en el que la relación molecular entre el tramadol y el naproxeno es 1:2.

Description

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DESCRIPCION
Co-cristales de tramadol y AINE
La presente invention se refiere a co-cristales de tramadol y naproxeno, a los procedimientos para la preparation de los mismos y sus usos como medicamentos o en formulaciones farmaceuticas, mas particularmente para el tratamiento del dolor.
El dolor es una respuesta compleja que se ha categorizado funcionalmente en componentes sensoriales, autonomicos, motrices y emocionales. El aspecto sensorial incluye information acerca de la ubicacion del estimulo e intensidad mientras que el componente de adaptation puede considerarse que es la activation de la modulation de dolor endogena y la planificacion motriz para las respuestas de escape. El componente emocional parece incluir la evaluation de lo desagradable del dolor y la amenaza del estimulo asi como tambien las emociones negativas activadas por la memoria y el contexto del estimulo doloroso.
En general, las condiciones de dolor pueden dividirse en cronico y agudo. El dolor cronico incluye dolor neuropatico y dolor inflamatorio cronico, por ejemplo artritis, o dolor de origen desconocido, como fibromialgia. El dolor agudo generalmente sigue una lesion del tejido no-neuronal, por ejemplo dano del tejido por cirugia o inflamacion, o migrana.
Existen muchos farmacos que se conocen por su utilidad en el tratamiento o manejo del dolor. Los opioides se usan con frecuencia como analgesicos en dolor. Los derivados de la morfina estan indicados para el tratamiento del dolor moderado a agudo en seres humanos. El efecto analgesico se obtiene a traves de su action en los receptores morfmicos, preferentemente los receptores ^. Entre estos derivados de morfina, pueden mencionarse morfina, codema, petidina, dextropropoxifenometadona, lenefopan y otros.
Uno de los derivados morfmicos que ha mostrado muy buenos resultados cuando se administra por via oral y que se encuentra ampliamente comercializado, es Tramadol, tambien disponible como una sal fisiologicamente aceptable, particularmente como un clorhidrato. El tramadol, cuyo nombre qmmico es 2-(dimetilaminometil)-1-(3- metoxifenil)ciclohexanol, tiene la siguiente formula:
imagen1
Esta estructura muestra dos centros quirales diferentes y de esta manera puede existir en diferentes diastereoisomeros entre los cuales el tramadol es el diastereoisomero cis: (1R,2R), o (1S,2S), ambos tambien conocidos como (+)-tramadol y (-)-tramadol y ambos de los cuales contribuyen en diferentes formas a su actividad.
A partir de la tecnica parece que este compuesto no es ni completamente de tipo opioide, ni de tipo no-opioide. Algunos estudios han demostrado que tramadol es un agonista opioide, mientras que las experiencias clmicas senalan que carece de muchos de los efectos secundarios tipicos de los agonistas opioides, por ejemplo depresion respiratoria, constipation o tolerancia.
Debido a sus desventajas, los opioides no pueden siempre darse repetidamente o a dosis mas altas como analgesicos para tratar el dolor. Los efectos secundarios de los opioides se conocen en la tecnica incluyendo por ejemplo J. Jaffe en “Goodman and Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 8a edition; Gilman y col.; Pergamon Press, Nueva York, 1990, Caprtulo 22, paginas 522-573.
En consecuencia se ha propuesto combinar los opioides con otros farmacos que no son agentes analgesicos opioides, a fin de disminuir la cantidad de opioides necesaria para producir un grado equivalente de analgesia. Entre estas combinaciones, la asociacion de tramadol con farmacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) se ha informado ser de particular interes (documento EP-0 546 676).
Por lo tanto fue el objeto de la presente invencion proporcionar medios nuevos para mejorar las propiedades del tramadol, especialmente con respecto al tratamiento del dolor, proporcionando nuevas formas de tramadol.
Las mejoras/ventajas especialmente deseables de la nueva forma que pueda volverse un farmaco incluirian:
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• mejora de las propiedades fisicoqmmicas para facilitar la formulacion, la elaboracion, o para mejorar la absorcion y/o la biodisponibilidad:
de esta manera
• siendo mas activo en comparacion con tramadol base o sal de clorhidrato; o
• proporcionando una forma de tramadol con un principio activo adicional que tiene un efecto farmacologico beneficioso en sf mismo, permitiendo de esta forma una relacion dosis/peso altamente eficaz del principio activo final o incluso
• permitiendo el uso de una dosis terapeutica mas baja bien de tramadol como de principio activo adicional, y AINE, o de ambos;
• teniendo un efecto sinergico a traves de la combinacion de tramadol y el principio activo adicional, y un AINE, en la misma nueva forma susceptible de ser modulada por un farmaco; o
ademas
• retirando o mejorando el sabor amargo de tramadol;
• siendo de facil obtencion, de facil elaboracion o
• permitiendo mas flexibilidad en la formulacion, o facilitando su formulacion,
• siendo altamente soluble, permitiendo de este modo mejores tasas de disolucion, especialmente si se disuelve en un entorno fisiologico acuoso, o
• mejorando la estabilidad del co-cristal en comparacion con la mezcla ffsica de Tramadol/Principio Activo (un AlNE) en la misma proporcion;
• permitiendo nuevas vfas de administracion; tambien
• permitiendo - si es necesario - combinar tramadol con un principio activo qmmico normalmente no compatible en la misma formulacion o incluso en contacto inmediato, sin tener que aislar el tramadol;
o finalmente
• minimizar/reducir los efectos secundarios, especialmente los efectos secundarios graves, asignados al tramadol.
Otras mejoras/ventajas deseables de la nueva forma susceptible de ser modulada por un farmaco incluinan ser activo en enfermedades o smtomas en los cuales el tratamiento actual es insuficiente como ciatica u hombro congelado.
Mas deseablemente las nuevas formas susceptibles de ser moduladas por un farmaco deben combinar mas de una, o la mayona de estas ventajas.
Este objeto se logro proporcionando nuevos co-cristales de tramadol. Se descubrio que el tramadol era capaz de formar co-cristales con AlNE. Estos co-cristales muestran propiedades mejoradas si se las compara con tramadol solo, y tambien buena actividad analgesica. Los co-cristales obtenidos de este modo tienen una estequiometria espedfica que depende de la estructura de cada AINE. Bajo la circunstancia apropiada es tambien otra ventaja de estas nuevas formas solidas susceptibles de ser moduladas por un farmaco lograr posiblemente alguna modulacion de los efectos farmacologicos. Mientras que los API (siglas en ingles para Ingredientes Farmaceuticos Activos) como tramadol en general se han reconocido por formar polimorfos cristalinos, solvatos, hidratos y formas amorfas durante un numero de anos, existe poco conocimiento acerca de que API formaran co-cristales. Los co-cristales son un tipo espedfico de forma cristalina que proporciona una nueva ruta para modular la forma API y de este modo modular las propiedades API. Los co-cristales contienen un API y al menos un otro componente que cristalizan juntos. La seleccion del otro componente ayuda a determinar si bien un co-cristal se formara y que propiedades tendra el co- cristal. Al igual que un polimorfo, solvato, hidrato o forma amorfa de un API puede modular estabilidad, solubilidad, e higroscopicidad, un co-cristal puede modular esas mismas propiedades.
De este modo el objeto principal de la presente invencion es un co-cristal que comprende tramadol ya sea como una base libre o como una sal fisiologicamente aceptable y al menos un AINE.
“La forma susceptible de ser modificada por un farmaco (de tramadol)” como se usa en el presente documento se define como cualquier forma (sal, cristal amorfo, solucion, dispersion, mezcla etc.,) que podna tomar tramadol que todavfa puede formularse en una formulacion farmaceutica que se utilice como un medicamento para tratar una enfermedad o un smtoma, en especial dolor.
“Co-Cristal” como se usa en el presente documento se define como un material cristalino que comprende dos o mas compuestos a temperatura ambiente (20 a 25 °C, preferentemente 20 °C), de los cuales al menos dos se mantienen juntos por una interaccion debil, en el que al menos uno de los compuestos es un formador de co-cristal. La interaccion debil se define como una interaccion que no es ionica ni covalente e incluye por ejemplo: puentes de hidrogeno, fuerzas de van der Waals, e interacciones n-n. Los solvatos de tramadol que no comprenden adicionalmente un formador de co-cristal no son co-cristales de acuerdo con la presente invencion. Los co-cristales pueden sin embargo, incluir una o mas moleculas de solvato en la red cristalina. Simplemente por razones de claridad la distincion entre sal cristalina y un co-cristal debe ser acentuada aqm. Un enlace API a otro compuesto que forma una sal por medio de interaccion ionica puede considerarse como un “compuesto” de acuerdo con la presente invencion, pero no puede considerarse como dos compuestos por sf mismo.
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En la bibliograffa cientifica existe actualmente debate respecto al uso correcto de la palabra co-cristal (vease por ejemplo Desiraju, Cryst. Eng. Comm., 2003, 5(82), 466-467 y Dunitz, Cryst. Eng. Comm., 2003, 5(91), 506). Un artmulo reciente por Zawarotko (Zwarotko, Cristal Growth & Design, Vol. 7, N.° 1, 2007, 4-9) da una definicion de co- cristal que se encuentra en lmea con la definicion que se da con anterioridad y por lo tanto tambien es una definicion de “co-cristal” de acuerdo con la presente invencion. De acuerdo con este artmulo “un co-cristal es un cristal de componente multiple en el que todos los componentes son solidos en condiciones ambientales cuando se encuentran en su forma pura. Estos componentes consisten en una molecula o ion diana y un formador o formadores de co-cristales moleculares; cuando estan en un co-cristal, coexisten a un nivel molecular dentro de un unico cristal’.
"Formador de co-cristal" como se usa en el presente documento se define como una molecula que es un principio activo seleccionado de AINE, y con el cual tramadol es capaz de formar co-cristales.
”Principios activos” son API que muestran un efecto farmaceutico y de este modo pueden identificarse siendo farmaceuticamente activos. En un sentido mas estrecho esta definicion abarca todos los API que se comercializan o en ensayo clmico para el tratamiento de enfermedades. ”Los principios activos con actividad analgesica” son API (Ingredientes Farmaceuticos Activos) que muestran eficiencia en modelos de dolor en animales bien conocidos y por lo tanto pueden identificarse como analgesicos. En un sentido mas estrecho esta definicion abarca todos los API que se comercializan o en ensayo clmico para etiquetarse incluyendo una indicacion que esta dentro de la definicion de dolor, incluyendo tambien migrana. Estas indicaciones podnan incluir dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, hiperalgesia, alodinia o dolor por cancer, incluyendo neuropatfa diabetica o neuropatfa diabetica periferica, osteoartritis o fibromialgia y todas sus subformas. Los ejemplos de “principios activos con actividad analgesica” incluyen AINE como naproxeno o ibuprofeno, pregabalina o tramadol y sus N-desmetil-metabolitos.
“Dolor” se define por la International Association for the Study of Pain (IASP) como “una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada al dano tisular real o posible, o descrita en terminos de tal dano (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edicion, IASP Press (2002), 210). Incluso cuando el dolor es siempre subjetivo sus causas o smdromes pueden clasificarse.
De acuerdo con la IASP “alodinia” se define como “un dolor debido a un estfmulo que normalmente no provoca dolor” (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edicion, IASP Press (2002), 210). Incluso cuando los smtomas de alodinia se asocian mas probablemente como smtomas de dolor neuropatico este no es necesariamente el caso de modo que hay smtomas de alodinia no conectados al dolor neuropatico aunque lo convierten en alodinia en algunas areas mas amplias que el dolor neuropatico.
La IASP ademas traza la siguiente diferencia entre “alodinia”, “hiperalgesia” e “hiperpatfa” (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edicion, IASP Press (2002), 212):
Alodinia
Umbral disminuido El modo de respuesta y el estfmulo difieren
Hiperalgesia
Respuesta aumentada El mdice de respuesta y el estfmulo son iguales
Hiperpatfa
Umbral elevado; Respuesta aumentada El mdice de respuesta y el estfmulo pueden ser iguales o diferentes
De acuerdo con la IASP “neuropatfa” se define como “una lesion primaria o disfuncion en el sistema nervioso” (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edicion, IASP Press (2002), 211). El dolor neuropatico puede tener origen central o periferico.
La “Ciatica” o la “neuritis ciatica” se definen en el presente documento como un conjunto de smtomas incluyendo dolor que derivan de la irritacion del nervio ciatico o sus raroes.
“Hombro congelado” o “capsulitis adhesiva” se definen en el presente documento como un smtoma en el que el tejido conectivo que rodea la articulacion del hombro o la capsula del hombro en sf, provoca dolor cronico, tornandose inflamado y ngido.
“Espondilitis anquilosante” o “Morbus Bechterew” es una artritis cronica, inflamatoria y una enfermedad autoinmune. Principalmente afecta las articulaciones en la columna vertebral y el sacroilium en la pelvis, ocasionando la fusion eventual de la columna vertebral.
El co-cristal de acuerdo con la presente invencion, el AINE o los AINE se elige o eligen de tal manera que si se comparan tanto con tramadol solo, como con una mezcla de tramadol y el principio o principios activos correspondientes:
• la solubilidad del co-cristal se aumenta; y/o
• la respuesta de dosis del co-cristal se aumenta; y/o
• la eficiencia del co-cristal se aumenta; y/o
• la disolucion del co-cristal se aumenta; y/o
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la biodisponibilidad del co-cristal se aumenta; y/o la estabilidad del co-cristal se aumenta; y/o la higroscopicidad del co-cristal se aumenta; y/o la diversidad de formas del co-cristal se aumenta; y/o la morfologia del co-cristal se modula.
La “mezcla de tramadol y correspondiente principio o principios activos” se define como una mezcla del principio o principios activos en cuestion (el o los AINE) con tramadol que es solamente una mezcla fisica sin fuerzas de apareamiento entre los compuestos y por lo tanto tampoco incluye sales ni otro co-cristal.
Los AINE tienen actividad analgesica en un numero de smtomas de dolor, el acido acetil salicflico conocido en su marca comercial aspirina - a pesar de tener mas de 100 anos - siendo un producto farmaceutico notablemente utilizado. Ademas de la aspirina otros AINE (e inhibidores de COX) cuyo uso se centra generalmente en la action antiinflamatoria como ibuprofeno, naproxeno o diclofenaco estan entre los compuestos farmaceuticos mas frecuentemente aplicados en el mundo. La base de su actividad es la inhibition de la ciclooxigenasa (COX), una de las dos actividades de la prostaglandina endoperoxido sintasa (PGHS). Es una enzima clave en la ruta de la prostaglandina. Los AINE preferidos son aquellos con una funcion de acido carboxflico. Los ejemplos preferidos incluyen salicilatos, antranilatos, acidos arilaceticos/acidos arilalcanoicos y acidos arilpropionicos.
En la bibliograffa se debate si el paracetamol/acetaminofeno ha de considerarse un AINE. Por lo tanto - en una realization de la presente invention - el paracetamol/acetaminofeno no se considera un AINE y por lo tanto se excluye de (la lista de) los AINE (formadores de co-cristales) de acuerdo con la presente invencion.
El termino “sal” debera entenderse como que significa cualquier forma de tramadol o el AINE de acuerdo con la presente invencion en la que asuma una forma ionica o este cargado y este acoplado a un contraion (un cation o anion) o este en solution. Por esto debera tambien entenderse complejos de tramadol o el AINE con otras moleculas e iones, en particular complejos que complejan a traves de interacciones ionicas. Esto incluye tambien la sal fisiologicamente aceptable.
El termino “solvato” de acuerdo con la presente invencion debera entenderse como que significa cualquier forma del tramadol o AINE en la que el compuesto se ha unido al mismo a traves de un enlace no covalente a otra molecula (mas probablemente un disolvente polar) especialmente incluyendo hidratos y solvatos de alcohol, por ejemplo solvato de metanol.
Un AINE altamente interesante para ser el formador del co-cristal con tramadol es el farmaco comercializado naproxeno. El nombre qmmico de su (S)-enantiomero, el comercializado (S)-naproxeno, es acido (S)-(6-metoxi-2- naftilpropionico y que tambien se describe como una sal fisiologicamente aceptable. Tiene una formula emprnca de Ci4Hi4O3, un Pf de 153 °C y un pKa de 4,2.
imagen2
El (R)-enantiomero, el (R)-naproxeno, cuyo nombre quimico es acido (R)-(6-metoxi-2-naftilpropionico, que tiene la misma formula de C14H14O3, un Pf de 153 °C y un pKa de 4,2, muestra la siguiente formula.
imagen3
Por lo tanto, la presente invencion se refiere a un co-cristal de acuerdo con la presente invencion, en la que el AINE es naproxeno, sus enantiomeros o sales del mismo. Especialmente se refiere a un co-cristal de acuerdo con la presente invencion, en la que el AINE es (S)-naproxeno o (fl)-naproxeno.
Otra realizacion de la invencion se refiere a un co-cristal de acuerdo con la presente invencion, en la que el tramadol es (-)-tramadol o (+)-tramadol.
Como se ilustra en mayor detalle mas adelante el tramadol y especialmente sus enantiomeros (+)-tramadol y (-)- tramadol forman co-cristales con naproxeno, especialmente con (S)-naproxeno y (R)-naproxeno. Generalmente los
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co-cristales obtenidos tienen una estequiometria espedfica que depende de la estructura de cada co-cristal que forma el AINE. En este caso espedfico del co-cristal entre tramadol y naproxeno siendo el formador del co-cristal la relacion molecular entre tramadol y naproxeno es 1 a 2.
En una realizacion adicional preferida de la invencion, co-cristal de acuerdo con la presente invencion, se selecciona de
• un co-cristal que comprende (-)-tramadol tanto como una base libre o como una sal fisiologicamente aceptable y (S)-naproxeno;
• un co-cristal que comprende (+)-tramadol tanto como una base libre o como una sal fisiologicamente aceptable y (R)-naproxeno;
• una mezcla de enantiomeros de co-cristales que comprenden (-)-tramadol tanto como una base libre o como una sal fisiologicamente aceptable y (S)-naproxeno y co-cristales que comprenden (+)-tramadol tanto como una base libre o como una sal fisiologicamente aceptable y (R)-naproxeno
• cualquiera de los co-cristales anteriormente mencionados siendo co-cristales de solvato, preferentemente siendo co-cristales de solvato de alcohol, mas preferentemente siendo co-cristales de solvato de metanol.
La relacion molecular entre el tramadol y naproxeno es 1:2.
En una realizacion preferida de un co-cristal con una relacion molecular entre tramadol y naproxeno de 1:2 de acuerdo con la presente invencion que comprende (-)-tramadol tanto como una base libre o como una sal fisiologicamente aceptable y (S)-naproxeno o que comprende (+)-tramadol tanto como una base libre o como una sal fisiologicamente aceptable y (R)-naproxeno, o mezcla de enantiomeros de estos co-cristales, el co-cristal muestra un patron de Difraccion de Polvo de Rayos X con picos [20] en 4,3; 8,7; 9,5; 10,2; 10,6; 11,3; 12,1; 12,7; 13,2; 13,7; 14,3; 14,6; 14,8; 15,5; 15,7; 16,0; 16,2; 17,0; 17,4; 17,9; 18,1; 18,7; 19,1; 19,4; 19,7; 20,1; 20,5; 20,8; 21,1; 21,4; 21,6 y 21,8 [°].
Los valores 20 se obtuvieron usando radiacion de cobre (CuKa1 1,54060A).
En una realizacion preferida de un co-cristal con una relacion molecular entre tramadol y naproxeno de 1:2 de acuerdo con la presente invencion que comprende (-)-tramadol tanto como una base libre o como una sal fisiologicamente aceptable y (S)-naproxeno o que comprende (+)-tramadol tanto como una base libre o como una sal fisiologicamente aceptable y (R)-naproxeno, o mezcla de enantiomeros de estos co-cristales, el co-cristal muestra un patron infrarrojo por Transformada de Fourier con bandas de absorcion en 3247, 2942, 1699, 1633, 1605, 1583, 1485, 1380, 1271, 1223, 1160, 1029, 851, 789 y 704 cm'1.
En una realizacion preferida de un co-cristal con una relacion molecular entre el tramadol y naproxeno de 1:2 de acuerdo con la presente invencion que comprende (-)-tramadol tanto como una base libre o como una sal fisiologicamente aceptable y (S)-naproxeno o que comprende (+)-tramadol tanto como una base libre o como una sal fisiologicamente aceptable y (R)-naproxeno, o mezcla de enantiomeros de estos co-cristales, el co-cristal tiene una celda unitaria ortorrombica con las siguientes dimensiones:
a = 9,512(2) A b = 40,5736(11) A c = 10,323(4) A a = 90°
P = 96,29(1)°
Y = 90°
En una realizacion preferida de un co-cristal con una relacion molecular entre tramadol y naproxeno de 1:2 de acuerdo con la presente invencion que comprende (-)-tramadol tanto como una base libre o como una sal fisiologicamente aceptable y (S)-naproxeno o que comprende (+)-tramadol tanto como una base libre o como una sal aceptable fisiologicamente y (R)-naproxeno, o mezcla de enantiomeros de estos co-cristales, el pico endotermico agudo del co-cristal que corresponde al punto de fusion tiene un inicio a 82 °C.
En otra realizacion preferida de un co-cristal con una relacion molecular entre tramadol y naproxeno de 1:2 de acuerdo con la presente invencion que comprende (-)-tramadol tanto como una base libre o como una sal fisiologicamente aceptable y (S)-naproxeno o que comprende (+)-tramadol tanto como una base libre o como una sal fisiologicamente aceptable y (R)-naproxeno, o mezcla de enantiomeros de estos co-cristales, el pico endotermico agudo del co-cristal que corresponde al punto de fusion tiene un inicio de 82 °C a 84 °C.
En otra realizacion preferida un co-cristal con una relacion molecular entre tramadol y naproxeno de 1:2 de acuerdo con la presente invencion que comprende (+)-tramadol tanto como una base libre o como una sal fisiologicamente aceptable y (R)-naproxeno esta en forma de solvato de metanol.
En una realizacion preferida de un co-cristal con una relacion molecular entre tramadol y naproxeno de 1:2 de acuerdo con la presente invencion en forma de solvato de metanol que comprende (+)-tramadol tanto como una base libre o como una sal fisiologicamente aceptable y (R)-naproxeno, el co-cristal muestra un patron de Difraccion
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de Polvo de Rayos X con picos [20] en 4,1; 6,6; 9,0; 9,2; 10,4; 11,0; 11,5; 12,3; 12,5; 12,7; 13,0; 13,2; 13,8; 14,9; 15,4; 16,2; 17,2; 17,6; 18,1; 18,5; 19,1; 19,3; 19,6; 19,9; 20,1; 20,4; 20,9; 21,0; 21,5; 22,0; 22,3 y 22,6 [°].
Los valores 20 se obtuvieron usando radiacion de cobre (CuKa1 1,54060A).
En otra realizacion preferida de un co-cristal con una relacion molecular entre tramadol y naproxeno de 1:2 de acuerdo con la presente invencion en forma de solvato de metanol que comprende (+)-tramadol tanto como una base libre o como una sal fisiologicamente aceptable y (R)-naproxeno, el co-cristal muestra un patron infrarrojo por Transformada de Fourier con bandas de absorcion en 3523, 3151, 2928, 2861, 2465, 1706, 1632, 1603, 1567, 1485, 1461, 1445, 1417, 1388 y 1362 cm-1.
Como se ilustra en mayor detalle a continuacion el tramadol forma co-cristales con (S)-naproxeno. En general los co- cristales obtenidos tienen una estequiometria espedfica que depende de la estructura de cada formador de co- cristal. En este caso espedfico del co-cristal con (S)-naproxeno siendo el AINE la relacion molecular entre tramadol y (S)-naproxeno es 1 a 2.
Otra realizacion de la presente invencion se refiere a un procedimiento para la produccion de un co-cristal de acuerdo con la presente invencion segun se describio anteriormente que comprende las etapas de:
(a) disolver o suspender naproxeno en un disolvente; opcionalmente calentar la solucion o dispersion a una temperatura por encima de temperatura ambiente y por debajo del punto de ebullicion de la solucion o dispersion;
(b) disolver junto con, o despues de, o antes de la etapa (a) tramadol ya sea como una base libre o como una sal en un disolvente,
(c) anadir la solucion de (b) a la solucion de (a) y mezclarlas;
(d) enfriar la solucion/dispersion mezclada de la etapa (c) a temperatura ambiente;
(e) opcionalmente evaporar parte o todo el disolvente; y
(f) recoger por filtracion los co-cristales resultantes.
Otra realizacion de la presente invencion se refiere a un procedimiento para la produccion de un co-cristal de acuerdo con la presente invencion segun se describio anteriormente que comprende las etapas de:
(a) disolver o suspender naproxeno en un disolvente; opcionalmente calentar la solucion o dispersion a una temperatura por encima de temperatura ambiente y por debajo del punto de ebullicion de la solucion o dispersion;
(b) disolver junto con, o despues de, o antes de la etapa (a) tramadol ya sea como una base libre o como una sal en un disolvente, opcionalmente combinado con la etapa (a) disolviendo tramadol ya junto con el AINE de la etapa (a)
(c) opcionalmente anadir la solucion de (b) a la solucion de (a) y mezclarlas;
(d) opcionalmente anadir un disolvente a la solucion de (a), (b) o (c) y mezclarlas;
(e) enfriar la solucion/dispersion mezclada del paso (a), (b), (c) o (d) a temperatura ambiente o por debajo;
(f) opcionalmente evaporar parte o todo el solvente; y
(g) recoger por filtracion los co-cristales resultantes.
“Temperatura ambiente” se define en el presente documento como una temperatura entre 20 y 25 °C, siendo preferentemente 20 °C.
Los disolventes utilizables en estos procedimientos incluyen agua o disolventes organicos, preferentemente disolventes seleccionados de acetona, acetato de isobutilo, acetonitrilo, acetato de etilo, 2-butanol, dimetilcarbonato, clorobenceno, butil eter, diisopropil eter, dimetilformamida, etanol, agua, hexano (tambien ciclohexano), isopropanol, metil etil cetona (tambien metil isobutil-cetona), metanol, metil t-butil eter, 3-pentanona, tolueno y 1,1,1-tricloroetano, mas preferentemente incluyendo alcoholes, como etanol. Es preferible - pero no necesario - que los disolventes en las etapas (a) y (c) sean identicos.
La relacion molecular entre tramadol y el AINE es 1:2.
Preferentemente la solucion de tramadol en la etapa (b) tiene una concentracion de entre 3 M y 0,01 M.
Las partes del co-cristal de acuerdo con la presente invencion son farmacos bien conocidos con propiedades analgesicas a veces usadas durante mucho tiempo mundialmente. Debido a esto un objeto adicional de la presente invencion es un medicamento que comprende un co-cristal de acuerdo con la presente invencion.
Por lo tanto la presente invencion tambien se refiere a un medicamento que comprende al menos un co-cristal de acuerdo con la presente invencion como se describio anteriormente y opcionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
La invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del co-cristal de acuerdo con la presente invencion en un medio fisiologicamente aceptable.
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La asociacion de dos principios activos en el mismo cristal presenta varias ventajas. Estando ligado, se comportan con frecuencia como una entidad qmmica unica, facilitando de este modo los tratamientos, formulacion, dosificacion etc. Ademas de eso, con ambos tramadol y los AINE siendo analgesicos activos estos co-cristales son sumamente utiles en el tratamiento del dolor, en especial tambien sin perder ninguna actividad/peso mediante el agregado de contraiones sin utilidad farmacologica como en sales sin API. Ademas los dos principios activos se complementan entre sf en el tratamiento en especial del dolor, pero posiblemente tambien de diversas otras enfermedades o smtomas. Por lo tanto, los co-cristales de acuerdo con la presente invencion combinan un alto numero de ventajas sobre el estado de la tecnica.
Otra ventaja es que la asociacion de dos principios activos en una especie unica permite la posibilidad de una mejor Farmacocinetica/Farmacodinamica (FCFd) incluyendo tambien una mejor penetracion de la barrera hematoencefalica, que ayuda en el tratamiento del dolor.
En general, en la mayona de las realizaciones en las que se usan los co-cristales de tramadol (por ejemplo para el tratamiento del dolor etc.), estos co-cristales se formulanan en una formulacion farmaceutica conveniente o un medicamento. En consecuencia, una ventaja deseable de un co-cristal de tramadol, mostrana propiedades y caractensticas farmaceuticas mejoradas, en especial cuando se compara con la base libre o clorhidrato de tramadol. Por lo tanto, el co-cristal de tramadol de acuerdo con la presente invencion debe mostrar deseablemente al menos una, preferentemente mas, de las siguientes caractensticas:
tener un tamano de partfcula muy pequeno, por ejemplo desde 300 pm o menor; o estar y/o permanecer esencialmente libre de aglomerados; o ser menos o no muy higroscopico; o
ayudar en la formulacion de formulaciones de liberacion controlada o liberacion inmediata; o tener una estabilidad qmmica alta; o si se da a un paciente
disminuir la variabilidad inter- e intra-sujeto en los niveles sangurneos; o
mostrar una buena tasa de absorcion (por ejemplo aumentos en niveles en plasma o AUC); o
mostrar una concentracion maxima de plasma alta (por ejemplo Cmax); o
mostrar un tiempo disminuido para concentraciones pico de farmaco en plasma (tmax); o
mostrar cambios en la vida media del compuesto (ti/2), en cualquier direccion que se dirija preferentemente este cambio.
El medicamento o composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicacion a seres humanos y/o animales, preferentemente seres humanos incluyendo bebes, ninos y adultos y puede producirse mediante procedimientos convencionales conocidos por aquellos expertos en la materia. El medicamento de la presente invencion puede por ejemplo administrarse parenteralmente, incluyendo aplicacion intramuscular, intraperitoneal, o inyeccion intravenosa, transmucosa o sublingual; u oralmente, incluyendo la administracion como comprimidos, bolitas, granulos, capsulas, pastillas, soluciones acuosas u oleaginosas, suspensiones, emulsiones, pulverizadores o en forma de polvo seco reconstituido con un medio lfquido.
Tfpicamente, los medicamentos de acuerdo con la presente invencion pueden contener del 1-60 % en peso de uno o mas de los co-cristales como se definen en el presente documento y del 40-99 % en peso de una o mas sustancias adicionales (aditivos/excipientes).
Las composiciones de la presente invencion tambien pueden administrarse por via topica o a traves de un supositorio.
La dosificacion diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de los factores que tienen sus bases en la especie respectiva u otros factores, tales como edad, sexo, peso o grado de enfermedad y asf sucesivamente. La dosificacion diaria para seres humanos esta preferentemente en el intervalo de 5 a 500 miligramos de tramadol a administrarse durante una a varias ingestas al dfa.
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere al uso de un co-cristal de acuerdo con la presente invencion como se describe anteriormente para el tratamiento del dolor, preferentemente dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, hiperalgesia, alodinia o dolor por cancer, incluyendo neuropatfa diabetica u osteoartritis o fibromialgia. La invencion por lo tanto se refiere tambien al uso de un co-cristal de acuerdo con la invencion como se describe anteriormente para el tratamiento del dolor, preferentemente dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor grave a moderado, hiperalgesia, alodinia o dolor por cancer, incluyendo neuropatfa diabetica, osteoartritis, fibromialgia; artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, hombro congelado o ciatica. Preferentemente estos usos se proporcionan en forma de un medicamento o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion como se describe anteriormente.
La presente invencion se ilustra a continuacion con la ayuda de las siguientes figuras y ejemplos. Estas ilustraciones se dan solamente a modo de ejemplo y no limitan la invencion.
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Breve descripcion de las figuras
Figura 2: Analisis DSC del co-cristal de (-)-tramadol-(S)-naproxeno 1:2.
Figura 3: Analisis TG del co-cristal de (-)-tramadol-(S)-naproxeno 1:2.
Figura 4: Estructura de la celda unitaria del co-cristal de (-)-tramadol-(S)-naproxeno 1:2 obtenido mediante analisis SCXRD mostrando cuatro moleculas de (S)-naproxeno y dos moleculas de (-)-tramadol.
Figura 5: Patron de difraccion de polvo de rayos X del solvato de metanol del co-cristal de (+)-tramadol-(R)- naproxeno 1:2.
Figura 6: Analisis DSC del solvato de metanol del co-cristal de (+)-tramadol-(R)-naproxeno 1:2.
Figura 7: Analisis TG del solvato de metanol del co-cristal de (+)-tramadol-(R)-naproxeno 1:2.
Figura 8: Patron de difraccion de polvo de rayos X del co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib 1:1.
Figura 9: Analisis DSC del co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib 1:1.
Figura 10: Analisis TG del co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib 1:1.
Figura 11: Estructura de la celda unitaria del co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib 1:1 obtenido mediante analisis SCXRD mostrando dos moleculas de celecoxib y dos moleculas de tramadol.
Ejemplos
Ejemplo 1a: Procedimiento para obtener co-cristal de (-)-tramadol-(S)-naproxeno (1:2).
Se anadio una solucion de (S)-naproxeno (2,14 g, 9,3 mmol) en 20 ml de metanol en 10 minutos a una solucion agitada de (-)-tramadol (2,45 g, 9,3 mmol) en 10 ml de metanol. La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y el disolvente se evaporo al vado produciendo un aceite amarillo claro. El aceite se enfrio a -197 °C y se dejo calentar a temperatura ambiente para dar la sal amorfa de (-)-tramadol-(S)-naproxeno como un solido blanco (4,59 g, 100 %).
Procedimiento: La sal amorfa de (-)-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) (2,2 g, 4,46 mmol) obtenida anteriormente se suspendio en 10 ml de eter de diisopropilo y se agito durante 7 dfas a temperatura ambiente. La suspension resultante se filtro. El filtrado se lavo con ca. 2 ml de eter de diisopropilo y se seco al vado a 40 °C (10 mm Hg) durante 24 horas para dar un co-cristal de (-)-tramadol-(S)-naproxeno en una proporcion de 1:2 como un solido blanco cristalino (1,37 g, 85 % de rendimiento se refiere al contenido de (S)-naproxeno de la mezcla inicial).
Ejemplo 1b: procedimiento para obtener co-cristal de (-)-tramadol-(S)-naproxeno (1:2):
Una solucion de (-)-tramadol (0,58 g, 2,20 mmol) en 2 ml de isopropanol se anadio a una suspension agitada de (S)- naproxeno (11,02 g, 4,43 mmol, 2 eq) en 2 ml de isopropanol a 60 °C. La solucion resultante se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo una tercera parte del disolvente. La solucion se sembro con 5 - 10 mg de un co-cristal cristalino de (-)-tramadol-(S)-naproxeno (1:2) y se dejo reposar a temperatura ambiente durante 48 horas sin agitacion. La suspension resultante se filtro, el filtrado se lavo con ca. 1 ml de isopropanol y se seco al vado (10 mm Hg) a 60 °C durante 24 horas para dar el co-cristal de (-)-tramadol-(S)-naproxeno en una relacion de 1:2 como un solido blanco (1,31 g, 81 %).
CARACTERIZACION DEL CO-CRISTAL:
El co-cristal (-)-tramadol-(S)-naproxeno (1:2) obtenido de acuerdo con el ejemplo 1 se caracterizo completamente por RMN 1H, FTIR, difraccion de polvo de rayos X, difraccion de rayos X de un solo cristal, DSC y TG (vease figuras 1 a 4).
El valor de rotacion optica es [a]23D =+ 6 ° (c=1,00, MeOH)
Patron de difraccion de polvo de rayos X (PXRD) de un co-cristal de (-)-tramadol y (S)-naproxeno (1:2) (vease la Figura 1):
Los patrones de difraccion de polvo se adquirieron en un sistema de difraccion de polvo D8 Advance Series 2 Theta/Theta usando radiacion Cuko en geometna de transmision. El sistema se equipo con un PSD de conteo de fotones VANTEC-1, un monocromador Germanium, cambiador de muestras automatico de noventa posiciones, ranuras de divergencia fijas y soller radial. Programas utilizados: recoleccion de datos con DIFFRAC mas XRD Commander V.2.4.1 y evaluacion con EVA V.12.0 (vease la figura 1). Los picos expresados en angulos 20 y valores d se describen en detalle en la tabla 1:
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Angulo 261
Valor d (A) Intensidad Relativa % Angulo 261 Valor d (A) Intensidad Relativa %
4,296
20,55171 8,9 16,176 5,47506 4,0
8,659
10,20397 20,0 17,033 5,20140 9,1
9,458
9,34300 36,6 17,449 5,07826 4,2
10,209
8,65740 10,4 17,882 4,95625 3,1
10,634
8,31301 12,5 18,131 4,88881 7,3
11,302
7,82251 16,4 18,700 4,74132 100,0
12,118
7,29783 9,3 19,060 4,65259 29,6
12,693
6,96824 28,2 19,407 4,57012 15,7
13,241
6,68136 9,4 19,705 4,50167 32,7
13,754
6,43322 21,3 20,115 4,41077 41,6
14,278
6,19841 2,4 20,525 4,32376 11,6
14,626
6,05175 6,3 20,795 4,26805 12,1
14,790
5,98498 7,3 21,097 4,20773 16,5
15,551
5,69362 4,3 21,409 4,14714 13,2
15,711
5,63613 4,3 21,579 4,11476 13,8
16,015
5,52985 9,6 21,855 4,06355 8,4
1Los valores 20 se obtuvieron usando radiacion de cobre (CuKa 1,54060A)
Espectro RMN 1H de un co-cristal de (-)-tramadol y (S)-naproxeno (1:2):
Los analisis de resonancia magnetica nuclear por proton fueron registrados en metanol deuterado (n) en un espectrometro Bruker Avance 400 Ultrashield, equipado con una sonda de 5 mm de gradiente z BBO (Broadband Observe). Los espectros se adquirieron disolviendo 2-10 mg de muestra en 0,6 ml de disolvente deuterado.
Espectro de RMN 1H (en metanol d4 a 400 MHz) 8 muestra picos a 1,47-1,96 (m, 8H); 1,51 (d, J= 7 Hz, 6H), 2,17 (m, 1H), 2,55 (dd, J= 2 Hz, J = 13 Hz, 1H), 2,57 (s, 6H), 2,88 (dd, J= 9 Hz, J= 13 Hz, 1H), 3,78 (q, J= 7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3 H) 3,89 (s, 6H), 6,82 (dd, J=2 Hz, J= 8Hz, 1H), 7,07 (m 4H), 7,19 (d, J= 2 Hz, 2H), 7,29 (t, J= 8Hz, 1 H), 7,45 (dd, J=2 Hz, J=8 Hz, 2H), 7,70 (m, 6H).
Espectro FT-IR de un co-cristal de (-)-tramadol y (S)-naproxeno (1:2):
Los espectros FTIR (ATR) del co-cristal de (-)-tramadol y (S)-naproxeno se registraron usando un bruker Tensor 27, equipado con un sistema ATR de reflejo simple MKII golden gate, una fuente de medio infrarrojo como fuente de excitacion y un detector DTGS. Los espectros se adquirieron en 32 barridos a una resolucion de 4 cm'1.
La muestra co-cristal de (-)-tramadol y (S)-naproxeno muestra un espectro infrarrojo por Transformada de Fourier (ATR) con bandas de absorcion Vmax a 3247, 2942, 1699, 1633, 1605, 1583, 1485, 1380, 1271, 1223, 1160, 1029, 851, 789 y 704 cm-1.
Analisis DSC de un co-cristal de (-)-tramadol y (S)-naproxeno (1:2) (vease la Figura 2):
Los analisis DSC se registraron con una Mettler Toledo DSC822e. Se pesaron muestras de 1-2 mg en un recipiente de aluminio de 40 pl con una tapa con perforacion y se calento, en nitrogeno (50 ml/min), a 10 °C/min de 30 a 300 °C.
El pico endotermico del analisis del co-cristal de (-)-tramadol y (S)-naproxeno (1:2) corresponde al punto de fusion con un inicio a 82 °C, vease la figura 2.
Los analisis termogravimetricos se registraron en un Mettler Toledo SDTA851e. Se pesaron muestras de 3-4 mg en un recipiente de aluminio de 40 |jl con una tapa perforada y se calento a 10 °C/min de 30 a 500 °C, en nitrogeno (80 ml/min).
5 El analisis TG de un co-cristal (-)-tramadol y (S)-naproxeno (1:2) de acuerdo con la presente invencion muestra perdida de peso a temperaturas por debajo del punto de fusion (vease la figura 3).
Analisis de Cristal Unico XRD de un cristal unico de un co-cristal de (-)-tramadol y (S)-naproxeno (1:2) (vease la Figura 4):
La estructura de cristal se determino a partir de datos de difraccion de rayos X de cristal unico. El cristal medido 10 obtenido de la preparacion segun el ejemplo 1 se selecciono usando un estereomicroscopio Zeiss con luz polarizada y se preparo en condiciones inertes inmerso en perfluoropolieter como aceite protector para la manipulacion. La determinacion de la estructura del cristal se realizo usando un difractrometro Bruker-Nonius equipado con un detector de area APPEX 2 4K CCD, un anodo giratorio FR591, con radiacion MoKa, espejos Montel como monocromadores y un dispositivo de baja temperatura Kryoflex (T= -173,15 °C). Barridos omega y phi de recoleccion 15 de datos de esfera completa. Programas usados: recoleccion de datos Apex2 V. 1.0-22 (Bruker-Nonius 2004), reduccion de datos Saint + Version 6.22 (Bruker-Nonius 2004) y correccion de absorcion SAdAbS V. 2.10 (2003). La solucion de estructura del cristal se logro usando procedimientos directos como los implantados en SHELXTL Version 6.10 (Sheldrick, Universitat Gottingen (Alemania), 2000) y se visualizo usando un programa XP. Los atomos faltantes se localizaron posteriormente por smtesis de Fourier diferencias y se agregaron a la lista de atomos. El 20 refinamiento por mmimos cuadrados de Fo2 usando todas las intensidades medidas se realizo usando el programa SHELXTL-Version 6.10 (Sheldrick, Universitat Gottingen (Alemania), 2000)). Todos los atomos que no son hidrogeno se refinaron con parametros de desplazamiento anisotropico. En la figura 4 se muestra la estructura del co-cristal. Los datos de cristal y refinamiento de estructura para el co-cristal de (-)-tramadol y (S)-naproxeno (1:2) se da en la siguiente tabla 2.
25 Tabla 2: Los datos estructurales mas relevantes del analisis SCXRD de un co-cristal de (-)-tramadol y (S)-naproxeno
(1:2).
Sistema de cristal
Monoclmica
Grupo espacial.
P21
A (A)
9,512 (2)
B (A)
40,5736(11)
C (A)
10,323 (4)
a (°)
90
P (°)
96,29 (1)
Y (°)
90
Z
2
Volumen (A3)
3959,9 (16)
Ejemplo 2: co-cristal de (+)-tramadol-(R)-naproxeno (1:2)
Procedimiento para obtener co-cristal de (+)-tramadol-(R)-naproxeno (1:2)
30 Se anadio una solucion de (R)-naproxeno (751 g, 3,26 mmol) en 4 ml de metanol a una solucion de (+)-tramadol (430 g, 1,63 mmol) en 1 ml de metanol. La mezcla se agito durante 30 minutos y el disolvente se evaporo al vado produciendo un aceite, que solidifico al enfriarse a -197 °C. El solido resultante se suspendio en 10 ml de diisopropil eter y se agito durante 7 dfas a temperatura ambiente. La suspension resultante se filtro. El filtrado se lavo con 5 ml de diisopropil eter y se seco al vado a 40 °C (10 mm Hg) durante 16 horas para dar un co-cristal de (+)-tramadol- 35 (R)-naproxeno en una relacion de 1:2 como un solido blanco cristalino (620 mg, 53 %).
CARACTERIZACION DEL CO-CRISTAL:
El co-cristal (+)-tramadol-(R)-naproxeno (1:2) obtenido de acuerdo con el ejemplo 2 fue completamente caracterizado por RMN 1H, FTIR, difraccion de polvo de rayos X, DSC y TG.
Todos los datos obtenidos fueron identicos a los datos obtenidos para su enantiomero el co-cristal de (-)-tramadol- 40 (S)-naproxeno (1:2) del Ejemplo 1, la unica diferencia fue que el valor de rotacion optica de [a]23D =7° (c=1,00, MeOH) y DSC (10 °C/min), el pico endotermico correspondiente al punto de fusion con un inicio a 84 °C.
Procedimiento para obtener co-cristal de solvato de metanol de (+)-tramadol-(R)-naproxeno (1:2):
Se anadio una solucion de (R)-naproxeno (925 g, 4,02 mmol) en 3 ml de metanol a una solucion de (+)-tramadol (530 g, 2,01 mmol) en 1 ml de metanol. La mezcla se agito durante 10 minutos y aproximadamente la mitad del 5 disolvente se evaporo. La solucion resultante se dejo reposar a temperatura ambiente y despues de 24 horas se formo un solido. El solido se filtro, el filtrado se lavo con 2 ml de metanol y se seco al vado a 40 °C (10 mm Hg) durante 4 horas para dar solvato de metanol del co-cristal de (+)-tramadol-(R)-naproxeno 1:2 como agujas blancas cristalinas (610 mg, 42 %).
CARACTERIZACION DEL CO-CRISTAL:
10 El co-cristal (+)-tramadol-(R)-naproxeno (1:2) solvato de metanol obtenido de acuerdo con el ejemplo 3 fue completamente caracterizado por RMN 1H, FTIR, difraccion de polvo de rayos X, DSC y TG (vease figuras 5 a 8).
El valor de rotacion optica es [a]23D = -5° (c=1,00, MeOH).
Patron de difraccion de polvo de rayos X (PXRD) de un co-cristal de solvato de metanol de (+)-tramadol y (R)- naproxeno (1:2) (vease la Figura 5):
15 Los patrones de difraccion de polvo se adquirieron en un sistema de difraccion de polvo D8 Advance Series 2 Theta/Theta usando radiacion Cuko en geometna de transmision. El sistema se equipo con un PSD de conteo de fotones VANTEC-1, un monocromador Germanium, cambiador de muestras automatico de noventa posiciones, ranuras de divergencia fijas y soller radial. Programas utilizados: recoleccion de datos con DIFFRAC mas XRD Commander V.2.4.1 y evaluacion con EVA V.12.0 (ver figura 5). Los picos expresados en angulos 20 y valores d se 20 describen en detalle en la tabla 3:
Tabla 3: Lista de picos seleccionados obtenidos por difraccion de rayos X de un co-cristal de solvato de metanol de (+)-tramadol y (R)-naproxeno (1:2).
Angulo 201
Valor d (A) Intensidad Relativa % Angulo 201 Valor d (A) Intensidad Relativa %
4,118
21,44081 12,1 17,204 5,15004 19,0
6,606
13,37037 1,4 17,610 5,03216 10,4
9,002
9,81544 3,7 18,124 4,89075 100,0
9,190
9,61534 3,2 18,499 4,79232 30,4
10,447
8,46109 49,5 19,080 4,64786 55,8
11,043
8,00578 39,3 19,352 4,58308 12,5
11,547
7,65723 2,5 19,643 4,51573 9,8
12,266
7,21033 7,8 19,898 4,45840 12,6
12,498
7,07682 8,9 20,074 4,41971 9,0
12,671
6,98047 4,1 20,424 4,34491 8,3
13,041
6,78342 4,6 20,881 4,25078 45,4
13,191
6,70672 5,3 21,035 4,22003 28,5
13,778
6,42196 6,0 21,552 4,11988 36,9
14,907
5,93807 19,4 22,023 4,03290 13,3
15,384
5,75499 6,6 22,263 3,98986 33,4
16,195
5,46846 6,3 22,580 3,93462 7,6
1Los valores 20 se obtuvieron usando radiacion de cobre (Cuko 1,54060A)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Los analisis de resonancia magnetica nuclear por proton fueron registrados en metanol deuterado (MeOH-d^ en un espectrometro Bruker Avance 400 Ultrashield, equipado con una sonda de 5 mm de gradiente z BBO (Broadband Observe). Los espectros fueron adquiridos disolviendo 2-10 mg de muestra en 0,6 ml de disolvente deuterado. Espectro RMN 1H (en metanol d4 a 400 MHz) 8 muestra picos a 1,41-1,93 (m, 8H); 1,51 (d, J= 7 Hz, 6H), 2,13 (m, 1H), 2,52 (m, 7H), 2,87 (dd, J= 9 Hz, J= 13 Hz, 1H), 3,35 (2 x MeOH), 3,77 (q, J= 7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3 H) 3,88 (s, 6H), 6,81 (dd, J=2 Hz, J= 8Hz, 1H), 7,02 (d, J= 1 Hz, 1H), 7,09 (m, 3H), 7,18 (d, J= 2 Hz, 2H), 7,27 (t, J= 8 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 2 H), 7,66 - 7,74 (m, 6H).
Espectro FT-IR de un co-cristal de solvato de metanol DE (+)-tramadol y (R)-naproxeno (1:2)
Espectros FTIR (ATR) del co-cristal de (+)-tramadol y (R)-naproxeno (1:2) solvato de metanol se registraron usando un Bruker Tensor 27, equipado con un sistema aTr de reflejo simple MKII golden gate, una fuente de medio infrarrojo como fuente de excitacion y un detector DTGS. Los espectros fueron adquiridos en 32 barridos a una resolucion de 4 cm'1. La muestra co-cristal de solvato de metanol de (+)-tramadol y (R)-naproxeno (1:2) muestra un espectro infrarrojo por Transformada de Fourier (ATR) con bandas de absorcion Vmax a 3523, 3151, 2928, 2861, 2465, 1706, 1632, 1603, 1567, 1485, 1461, 1445, 1417, 1388 y 1362 cm-1.
Analisis DSC de un co-cristal de solvato de metanol de (+)-tramadol y (R)-naproxeno (1:2) (vease Fig. 6):
Analisis DSC se registraron con una Mettler Toledo DSC822e. Se pesaron muestras de 1-2 mg en un recipiente de aluminio de 40 pl con una tapa con perforacion y se calento, bajo nitrogeno (50 ml/min), a 10 °C/min desde 30 a 300 °C. Los picos endotermicos del analisis del co-cristal de solvato de metanol de (+)-tramadol y (R)-naproxeno (1:2) medidos tuvieron inicios a 44 °C y 60 °C, vease figura 6.
Analisis TG de un co-cristal de (+)-tramadol y (R)-naproxeno solvato de metanol (1:2) (vease Fig. 7):
Analisis termogravimetricos fueron registrados en un Mettler Toledo SDTA851e. Se pesaron muestras de 3-4 mg en un recipiente de aluminio de 40 pl con una tapa perforada y se calento a 10 °C/min desde 30 a 500 °C, en nitrogeno (80 ml/min). El analisis TG de un co-cristal de solvato de metanol de (+)-tramadol y (R)-naproxeno (1:2) de acuerdo con la presente invencion muestra perdida de peso del 7,2 % entre 40 y 140 °C seguido de descomposicion que comenzo a 160 °C (vease la figura 7).
Ejemplo 4: co-cristal de (rac)-tramadol-HCl - celecoxib (1:1) (Ejemplo de referencia)
Procedimiento para obtener co-cristal de (rac)-tramadol-HCl - celecoxib (1:1):
Ejemplo 4a: (preparacion a traves de trituracion asistida por disolvente)
Un reactor de molino de bolas de acero inoxidable de 5 ml se cargo con dos bolas de acero de 7 mm, clorhidrato de (rac)-tramadol (48 mg, 0,16 mmol), celecoxib (61 mg, 0,16 mmol, 1 eq) y 1 gota de metil isobutil cetona. El reactor se agito a 30 Hz durante 45 minutos. Se retiraron las trazas de disolvente al vacfo proporcionado un co-cristal de (rac)- tramadolHCl - celecoxib (1:1) como un solido de color blanco (109 mg, rendimiento cuantitativo).
Ejemplo 4b: (a gran escala a traves de cristalizacion)
A un matraz de tres cuellos de 1 l equipado con agitador mecanico, embudo de adicion y refrigerante que contiene tramadolHCl (26,54 g, 88,5 mmol) y celecoxib (33,74 g, 88,5 mmol, 1 eq.), se anadieron 122 ml etanol. La suspension resultante se calento hasta reflujo (disolucion completa). Se anadio ciclohexano (203 ml) lentamente a la solucion manteniendo el reflujo (tiempo de adicion 20 min) y despues, la solucion se enfrio lentamente a temperatura ambiente con agitacion. La solucion se sembro a 55° C con la forma obtenida en el Ejemplo 4a y comenzo la cristalizacion). La mezcla se enfrio 2 h a 0 °C.
El solido de color blanco se filtro con un embudo sinterizado n.° 3 y se lavo con una mezcla de disolvente a 0-5 °C (1 vol., 60 ml, (0,6 : 1) EtOH / ciclohexano). Despues de secar 2 dfas a temperatura ambiente al vacfo, se obtuvo un co- cristal de (rac)-tramadolHCl - celecoxib (1:1) como un solido de color blanco (54,6 g, 91 % rendimiento).
CARACTERIZACION DEL CO-CRISTAL:
El co-cristal de (rac)-TramadolHCl - celecoxib (1:1) obtenido de acuerdo con el ejemplo 4 fue completamente caracterizado por RMN 1H, FTIR, difraccion de polvo de rayos X, DSC y TG (vease figuras 8 a 10).
Patron de difraccion de polvo de rayos X (PXRD) de un co-cristal de (rac)-tramadol-HCl - celecoxib (1:1) (vease la Figura 8):
El analisis PXRD se realizo usando un difractometro Philips X'Pert con radiacion CuKa en geometria Bragg-Brentano. El sistema se equipo con un detector de bandas multiples, monodimensional, de tiempo real. Los parametros de medicion fueron de la siguiente manera: el intervalo de 20 fue 3° a 40° a un mdice de barrido de 8,8° por minuto
(vease figura 8). Los picos expresados en angulos 20 y los valores d se describen en detalle en la tabla 4:
Tabla 4: Lista de picos seleccionados obtenidos por difraccion de rayos X de un co-cristal de (rac)-
tramadolHCl - celecoxib (1:1).
Angulo 261
Valor d (A) Intensidad Relativa % Angulo 261 Valor d (A) Intensidad Relativa %
7,06
12,52 29 23,57 3,78 15
9,32
9,49 1 24,11 3,69 13
10,21
8,67 5 24,36 3,65 10
10,69
8,27 2 25,20 3,53 6
13,64
6,49 10 26,12 3,41 11
13,86
6,39 14 26,58 3,35 2
14,13
6,27 100 26,77 3,33 2
15,53
5,71 3 27,45 3,25 5
16,10
5,51 6 27,94 3,19 4
16,25
5,45 5 28,13 3,17 3
16,85
5,26 44 29,07 3,07 9
17,50
5,07 12 29,91 2,99 3
18,00
4,93 11 30,15 2,96 3
19,05
4,66 38 31,11 2,88 3
19,48
4,56 11 31,34 2,85 5
19,91
4,46 25 31,74 2,82 1
20,48
4,34 25 32,49 2,76 3
21,18
4,19 11 32,83 2,73 2
21,27
4,18 11 34,42 2,61 1
21,44
4,14 8 35,04 2,56 2
21,80
4,08 18 35,76 2,51 1
22,14
4,02 3 36,24 2,48 2
22,56
3,94 14 37,19 2,42 1
22,73
3,91 32
1Los valores 20 se obtuvieron usando radiacion de cobre (CuKa 1,54060A)
5
Espectro RMN 1H de un co-cristal de (rac)-tramadolHCl y celecoxib (1:1):
Los analisis de resonancia magnetica nuclear por proton fueron registrados en metanol-d4 en un espectrometro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Los espectros fueron adquiridos disolviendo 5-l0 mg de muestra en 0,6 ml de solvente deuterado.
10 El espectro RMN 1H (en metanol d4 a 400 MHz) 8 muestra picos a 7,97-7,90 (m, 2H); 7,53-7,46 (m, 2H); 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,22-7,14 (m, 4H); 7,12-7,09 (m, 1H); 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,90 (s, 1H); 6,83 (dd, J = 2,7 Hz, J = 8,2 Hz, 1H ); 3,80 (s, 3H); 2,98 (dd, J = 9,0 Hz, J = 13,3 Hz, 1H); 2,75-2,60 (m, 8H); 2,35 (s, 3H); 2,28-2,18 (m, 1H); 2,001,46 (m, 8H) ppm.
Espectro FT-IR de un co-cristal de (rac)-tramadolHCl y celecoxib (1:1):
15 Espectros FTIR fueron registrados usando un Thermo Nicolet Nexus 870 FT-IR, equipado con un sistema divisor de haz KBr, un laser 35 mW He-Ne como la fuente de excitacion y detector DTGS KBr. Los espectros fueron adquiridos en 32 barridos a una resolucion de 4 cm'1.
La muestra (miniesfera KBr) muestra un espectro infrarrojo por Transformada de Fourier con bandas de absorcion a 3481,6 (m), 3133,5 (m), 2923,0 (m), 2667,7 (m), 1596,0 (m), 1472,4 (m), 1458,0 (m), 1335,1 (m), 1288,7 (m), 1271,8 20 (m), 1168,7 (s), 1237,3 (m), 1168,7 (s), 1122,6 (s), 1100,9 (m), 1042,2 (m), 976,8 (m), 844,6 (m), 820,1 (m), 786,5
(m) 625,9 (m) cm-1.
5
10
15
20
25
30
35
Analisis DSC se registraron con una Mettler DSC822e. Una muestra de 1,6230 mg se peso en un recipiente de aluminio de 40 |jl con una tapa con perforacion y se calento, en nitrogeno (50 ml/min), a 10 °C/min desde 30 a 200 °C.
El novedoso tipo de cristal de la presente invencion se caracteriza porque el pico endotermico agudo que corresponde al punto de fusion tiene un inicio en 164,44 °C (entalpfa de fusion -93,56 J/g), medido por analisis DSC (10 °C/min) (vease la figura 9).
Analisis TG de un co-cristal de (rac)-tramadol-HCl y celecoxib (1:1) (vease la Figura 10):
Los analisis termogravimetricos fueron registrados en un analizador termogravimetrico Mettler TGA/SDTA851e. Una muestra de 3,0560 mg se peso en un crisol de alumina de 70 jl con una tapa perforada y se calento a 10 °C/min de 30 a 200 °C, en nitrogeno (50 ml/min).
El analisis TG de la forma cristalina de acuerdo con la presente invencion muestra una perdida de peso insignificante entre 30 y 200 °C.
Analisis de Cristal Unico XRD de un cristal unico de un co-cristal de (rac)-tramadol-HCl y celecoxib (1:1) (vease la Figura 11):
La estructura de cristal se determino a partir de datos de difraccion de rayos X de cristal unico. El prisma incoloro usado (0,33 * 0,16 * 0,11 mm) se obtuvo a partir de la cristalizacion de una solucion sembrada en heptano e IPA de cantidades equimolares de clorhidrato de (rac)-tramadol y celecoxib.
El analisis se realizo a temperatura ambiente usando un difractometro Bruker Smart Apex con radiacion de grafito monocromado MoKa equipado con un detector CCD. Los datos fueron recogidos usando barridos phi y omega (programa usado: SMART 5.6). Se observo una cafda no significativa de intensidades convencionales. Se aplicaron la reduccion de datos (correcciones de Lorentz y polarizacion) y la correccion de absorcion (programa usado: SAINT 5.0).
La estructura se resolvio con procedimientos directos y se llevo a cabo refinamiento por mmimos cuadrados de Fo2 contra todas las intensidades medidas (programa usado: SHELXTL-NT 6.1). Todos los atomos que no son hidrogeno fueron refinados con parametros de desplazamiento anisotropico. Los datos de cristal y refinamiento de estructura para el co-cristal de (rac)-tramadol-celecoxib (1:1) se dan en la siguiente tabla 5.
Tabla 5: Los datos estructurales mas relevantes del analisis SCXRD de un co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib
(1:1).
Sistema de cristal
Ortorrombica
Grupo espacial
Pna21
a (A)
11,0323(7)
b (A)
18,1095(12)
c (A)
17,3206(12)
Volumen (A3)
3460,5(4)
Z
4
D Calc. (Mg/m3)
1,308
N. de refl.
8336
Refl. con I > 2a(I)
5240
R (I > 2a(I))
0,0584
La estructura de cristal se ilustra en la figura 12 (se muestra solamente mitad de los contenidos de celda unidad, atomos de hidrogeno han sido omitidos por razones de claridad; programa usado: Mercury 2.2, C.F. Macrae, I.J. Bruno, J.A. Chisholm, P.R. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, L. Rodnguez-Monge, R. Taylor, J. van de Streek y P.A. Wood, J. Appl. Cryst., 41, 2008, 466-470).
La estimulacion de difractograma XRPD de datos de cristal unico da un diagrama casi identico a aquel experimental presentado con anterioridad.
El objeto es medir la exposicion en plasma de (rac)-tramadolHCl y celecoxib en rata por medio de determinacion AUC del co-cristal de (rac)-tramadol-HCl - celecoxib (1:1) de la presente invencion, y compararlo con cada principio activo del co-cristal y la combinacion fija de los dos principios activos.
5 La biodisponibilidad del co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib se compara con aquellos que se obtuvieron despues de la administracion de (rac)-tramadol-HCl mas celecoxib, combinado y separadamente, a ratas por via oral. Los productos con un tamano de partfcula equivalente fueron administrados oralmente por medio de capsulas a un nivel de dosis de 25 mg/kg de co-cristal y a un nivel de dosis equivalente de comparadores (11 mg tramadol/kg, 14 mg celecoxib/kg). Se extrae sangre de las ratas a los siguientes tiempos espedficos: predosis, 15, 30, 45 min; 1, 10 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8 y 24 h. El plasma se afsla mediante centrifugacion, se purifica mediante SPE y se determinan los
niveles mediante LC-EM-EM. Los parametros farmacocineticos se calculan usando un analisis farmacocinetico no- compartimental.
Los resultados muestran una exposicion aumentada de celecoxib cuando el co-cristal (rac)-tramadol-HCl - celecoxib se administro en comparacion con celecoxib solo y a la combinacion de ambas API (la mezcla de tramadol y 15 celecoxib).

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Un co-cristal que comprende tramadol bien como una base libre o bien como una sal fisiologicamente aceptable y naproxeno, sus enantiomeros o sales del mismo, en el que la relacion molecular entre el tramadol y el naproxeno es 1:2.
  2. 2. Un co-cristal de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el naproxeno se elige de tal manera que si se compara bien con tramadol solo, o con una mezcla de tramadol y el correspondiente AINE, como principio o principios activos:
    • la solubilidad del co-cristal se aumenta; y/o
    • la respuesta de dosis del co-cristal se aumenta; y/o
    • la eficiencia del co-cristal se aumenta; y/o
    • la disolucion del co-cristal se aumenta; y/o
    • la biodisponibilidad del co-cristal se aumenta; y/o
    • la estabilidad del co-cristal se aumenta; y/o
    • la higroscopicidad del co-cristal se disminuye; y/o
    • la diversidad de forma del co-cristal se disminuye; y/o
    • la morfologfa del co-cristal se modula.
  3. 3. El co-cristal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el AINE es (S)-naproxeno o (R)- naproxeno o sales de los mismos.
  4. 4. El co-cristal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el tramadol es (-)-tramadol o (+)- tramadol.
  5. 5. Un co-cristal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionado de:
    • un co-cristal que comprende (-)-tramadol bien como una base libre o bien como una sal fisiologicamente aceptable y (S)-naproxeno;
    • un co-cristal que comprende (+)-tramadol bien como una base libre o bien como una sal fisiologicamente aceptable y (R)-naproxeno;
    • una mezcla enantiomerica de co-cristales que comprenden (-)-tramadol bien como una base libre o bien como una sal fisiologicamente aceptable y (S)-naproxeno y co-cristales que comprenden (+)-tramadol bien como una base libre o bien como una sal fisiologicamente aceptable y (R)-naproxeno;
    • cualquiera de los co-cristales anteriores siendo co-cristales de solvato, preferentemente siendo co-cristales de solvato de alcohol, mas preferentemente siendo co-cristales de solvato de metanol.
  6. 6. Un co-cristal de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende (-)-tramadol bien como una base libre o bien como una sal aceptable fisiologicamente y (S)-naproxeno o que comprende (+)-tramadol bien como una base libre o bien como una sal aceptable fisiologicamente y (R)-naproxeno, o mezclas enantiomericas de estos co-cristales, caracterizado porque muestra un patron de Difraccion de Polvo de Rayos X con picos [20] en 4,3; 8,7; 9,5; 10,2; 10,6; 11,3; 12,1; 12,7; 13,2; 13,7; 14,3; 14,6; 14,8; 15,5; 15,7; 16,0; 16,2; 17,0; 17,4; 17,9; 18,1; 18,7; 19,1; 19,4; 19,7; 20,1; 20,5; 20,8; 21,1; 21,4; 21,6 y 21,8 [°], obteniendose los valores 20 que usando radiacion de cobre (CuKa1 1,54060A),
    o el co-cristal esta en forma de solvato de metanol que comprende (+)-tramadol bien como una base libre o bien como una sal fisiologicamente aceptable y (R)-naproxeno, caracterizado porque muestra un patron de Difraccion de Polvo de Rayos X con picos [20] en 4,1; 6,6; 9,0; 9,2; 10,4; 11,0; 11,5; 12,3; 12,5; 12,7; 13,0; 13,2; 13,8; 14,9; 15,4; 16,2; 17,2; 17,6; 18,1; 18,5; 19,1; 19,3; 19,6; 19,9; 20,1; 20,4; 20,9; 21,0; 21,5; 22,0; 22,3 y 22,6 [°], obteniendose los valores 20 usando radiacion de cobre (CuKa1 1,54060A).
  7. 7. Un co-cristal de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende (-)-tramadol bien como una base libre o bien como una sal fisiologicamente aceptable y (S)-naproxeno o que comprende (+)-tramadol bien como una base libre o bien como una sal fisiologicamente aceptable y (R)-naproxeno, o la mezcla de enantiomeros de estos co-cristales, caracterizado porque tiene una celda unitaria monoclmica con las siguientes dimensiones:
    a = 9,512(2) A b = 40,5736(11) A c = 10,323(4) A a = 90°
    P = 96,29(1)°
    Y = 90°
    o el co-cristal comprende (-)-tramadol bien como una base libre o bien como una sal fisiologicamente aceptable y (S)-naproxeno o que comprende (+)-tramadol bien como una base libre o bien como una sal fisiologicamente aceptable y (R)-naproxeno, o mezclas enantiomericas de estos co-cristales, caracterizado porque el pico endotermico agudo que corresponde al punto de fusion tiene un inicio de 82 °C a 84 °C.
  8. 8. Procedimiento para la produccion de un co-cristal de acuerdo con reivindicacion 1, que comprende las etapas de:
    (a) disolver o suspender naproxeno en un disolvente; opcionalmente calentar la solucion o dispersion a una temperature por encima de temperature ambiente y por debajo del punto de ebullicion de la solucion o dispersion;
    5 (b) disolver junto con, o despues de, o antes de la etapa (a) tramadol bien como una base libre o bien como una
    sal en un disolvente, opcionalmente combinado con la etapa (a) disolviendo tramadol ya junto con el naproxeno de la etapa (a)
    (c) opcionalmente anadir la solucion de (b) a la solucion de (a) y mezclarlas;
    (d) opcionalmente anadir un disolvente a la solucion de (a), (b) o (c) y mezclarlas;
    10 (e) enfriar la solucion/dispersion mezclada de la etapa (a), (b), (c) o (d) a temperatura ambiente o por debajo;
    (f) opcionalmente evaporar parte o todo el disolvente; y
    (g) filtrar los co-cristales resultantes.
  9. 9. Composicion farmaceutica caracterizada porque comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del co-cristal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en un medio fisiologicamente aceptable.
    15 10. Co-cristal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento del dolor,
    preferentemente dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor grave a moderado, hiperalgesia, alodinia o dolor por cancer, incluyendo neuropatfa diabetica o neuropatfa diabetica periferica y osteoartritis, fibromialgia; artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, hombro congelado o ciatica.
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