BRPI0920647B1 - Composto de piperidina, composição farmacêutica e respectivos usos - Google Patents

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Coo-Min Chung
Hyung-Jin Jun
Jin-Sung Kim
Hui-Ho Kim
Hye-Kyung Min
Yong-Gil Kim
Jong-Gil Choi
Hongwook Kim
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Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd
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Abstract

composto de piperidina e composição farmacêutica e respectivo uso e método de tratamento de doença gastrointestinal em mamífero. compostos de piperidina e sais farmaceuticamente úteis dos mesmos, uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade eficaz dos compostos de piperidina racêmicos e enriquecidos enantiomericamente para tratar doenças gastrointestinais e um método de tratar doenças gastrointestinais em um mamífero são fornecidos.

Description

CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção refere-se, em geral, a um composto de piperidina e sais farmaceuticamente úteis do mesmo, uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade eficaz de compostos de piperidina racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos para tratar doenças gastrointestinais e um método de tratar doenças gastrointestinais em um mamífero. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a compostos de piperidina O-carbamoil e hidroxila racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos e sais farmaceuticamente úteis dos mesmos que são úteis para tratar síndrome do intestino irritável (IBS), distúrbio de motilidade gástrica e dor visceral.
FUNDAMENTOS
[002] Muitos relatórios têm revelado que compostos de piperidina são efetivamente utilizados para controlar várias doenças gastrointestinais, especialmente para a síndrome do intestino irritável e os distúrbios de motilidade gástrica.
[003] Por exemplo, cis-4-amino-5-cloro-N-[l-[3-(4-fluorfenóxi)]- propil-3-metóxi-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida (nome geral: Cisapride) tem sido amplamente utilizado na área clínica como intensificador da motilidade gastrointestinal ou como um agente procinético gastrointestinal e outros compostos de piperidina foram divulgados em muitas patentes (WO2005/092882, WO1999/055674, WO2005/021539, WO04/026868, WO04/094418, WO99/02494) como medicamentos terapêuticos para administrar doenças gastrointestinais.
[004] Esforços ativos de pesquisa e desenvolvimento continuam a ser direcionados para a aplicação de compostos de piperidina para o tratamento de doenças gastrointestinais.
SUMÁRIO
[005] Certas modalidades fornecem um composto de piperidina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade eficaz de um composto de piperidina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de uma doença gastrointestinal, e um método de tratamento de doenças em um mamífero, tal como síndrome do intestino irritável (IBS), distúrbio de motilidade gástrica e/ou dor visceral.
[006] Certas modalidades proporcionam um método de tratamento de distúrbios em um mamífero pela administração de uma quantidade eficaz composto de piperidina racêmico ou enantiomericamente enriquecido representado pela seguinte fórmula estrutural (I), em particular, os compostos representados pelas fórmulas estruturais abaixo (IV) e (V), e um transportador farmaceuticamente aceitável a um mamífero em necessidade de terapia de síndrome do intestino irritável (SII) ou distúrbio da motilidade gástrica.
[007] Certas modalidades proporcionam uma utilização de um composto de piperidina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na prevenção e/ou no tratamento de uma doença gastrointestinal em um mamífero, tal como a síndrome do intestino irritável (IBS), distúrbio da motilidade gástrica, constipação e/ou dor visceral.
[008] Certas modalidades proporcionam uma utilização de um composto de piperidina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de uma composição farmacêutica para prevenção e/ou tratamento de uma doença gastrointestinal em um mamífero, tal como a síndrome do intestino irritável (IBS), distúrbio da motilidade gástrica, constipação e/ou dor visceral.
DESCRIÇÃO
[009] Uma consideração mais completa da invenção e muitas das vantagens que acompanham a mesma será prontamente perceptível à medida que a mesma seja mais bem compreendida por referência à seguinte descrição detalhada.
[0010] Em uma modalidade, um composto de piperidina, representado pela seguinte fórmula estrutural (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são fornecidos,
Figure img0001
em que: m é um número inteiro de 1 ou 2; n é um número inteiro de 0 a 2, de preferência 0; A é selecionado do grupo consistindo em um grupo fenila e um grupo benzimidazola, em que o grupo fenila poderá ser substituído por um ou mais grupos idênticos ou diferentes selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado, um grupo alcóxi C1-C6 linear ou ramificado, um grupo amino e um halogênio, e o grupo benzimidazola pode ser substituído por um ou mais grupos idênticos ou diferentes selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado, um grupo alcóxi C1-C6 linear ou ramificado, um grupo alquila cíclico C3-C7, um grupo amino, um halogênio e um grupo oxo; X é um hidróxi ou OCONR1R2, em que R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes e independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado, um grupo benzila e um composto cíclico ou heterocíclico de 5 a 7 membros que pode ser substituído por um ou mais grupos idênticos ou diferentes independentemente selecionados do grupo que consiste em uma alquila C1 a C6, ou R1 e R2 podem formar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros com um átomo de nitrogênio ao qual eles estão fixados; e B é selecionado do grupo consistindo em um grupo fenila, um grupo fenoxi, um grupo tienil e um grupo naftil, em que o grupo fenila, grupo fenoxi, grupo tienila e grupo naftila podem ser substituídos por um ou mais grupos idênticos ou diferentes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, metanosulfonil, trifluormetil, trifluormetoxi, difluormetoxi, fenila, um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado e um grupo alcóxi C1-C6 linear ou ramificado.
[0011] Na definição dos substituintes, o grupo alquila pode ser selecionado do grupo que consiste em uma metila, uma etila, uma propila linear ou ramificada, uma butila linear ou ramificada, uma ciclopropila, uma ciclobutila, uma ciclopentila, uma ciclohexila e uma benzila. O halogênio é selecionado de átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
[0012] Em uma modalidade, o substituinte A na fórmula estrutural (I) pode ser um grupo fenila que pode ser substituído por um ou mais grupos idênticos ou diferentes selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, um halogênio, um grupo amino, um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado ou um grupo alcóxi C1-C6 linear ou ramificado.
[0013] O substituinte A pode ser representado pela fórmula estrutural (II):
Figure img0002
em que R3 é alquila C1-C6 linear ou ramificada.
[0014] Quando o substituinte A na fórmula estrutural (I) tem a fórmula estrutural (II), o composto de piperidina é representado pela seguinte fórmula estrutural (IV):
Figure img0003
em que m, n, X, B e R3 são definidos como acima.
[0015] Exemplos do composto tendo a fórmula química (IV) podem incluir 4-amino-5-cloro-N- [l-(2-hidróxi-2-feniletil)piperidin-4-il]metil]-2 metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [l- [2-(4-fluorfenil)-2-hidróxietil] pipe ridin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [l- [2-hidróxi-2-(4-metilfenil)etil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [l- [2-hidróxi-2-(4-metoxifenil)etil] piperidin-4-il]metil]-2 metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l- [2-(4-clorofenil)-2-hidróxietil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [l- [2-(3,4-diclorofenil)-2-hidróxi etil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [1- [2-hidróxi-2- [4-(trifluormetil) fenil]etil]piperidin-4-il]metil]-2 metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [1- [2-(3,4-difluorfenil)-2-hidróxi etil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 2- [4- [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-1-feniletil]carbamato; cloridrato de [2- [4- [(4-amino-5-cloro-2-methoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-l-(4-fluorfenil)etil]carbamato; cloridrato de [2- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-1-(3,4-diclorofenil)etil]carbamato; cloridrato de [2- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-1-(3,4-difluorfenil)etil]carbamato; cloridrato de [2- [4- [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-1- [4-(trifluormetil)]fenil]etil]carbamato; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperi- din-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(4-fluorfenil)-3-hidróxipro- pil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(3,4-diclorofenil)-3-hidróxi- propil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1-(3-hidróxi-3-tiofen-2-ilpropil) piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [4-(4-fluorfenil)-3-hidróxibutil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [5-(4-fluorfenil)-3-hidróxipen- til] piperidin-4-il]metil-2-metoxibenzamida; cloridrato de [3- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-1-(4-clorofenil) propil] carbamato; cloridrato de [4- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)aminol] metil]piperidin-1-il]-1-(4-fluorfenil)butan-2-il] carbamato; cloridrato de [1- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-5-(4-fluorfenil)pentan-3-il] carbamato; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)pipe ridin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(4-clorofenoxi)-2-hidróxi propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [1- [ [2-hidróxi-3- [4-(trifluormetil) fenoxi]propil]piperidin-4-il metil]]-2-metoxibenzamida; cloridrato de [1- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-fenoxipropan-2-il] carbamato; cloridrato de [1- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-(4-fluorfenóxi)propan-2-il] 3,5-dimetilpiperidina- 1-carboxilato; cloridrato de [1- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] metil]piperidin-1-il]-3-(4-metoxifenoxi) propan-2-il] carbamato; cloridrato de [1- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] metil]piperidin-1-il]-3-(2,3-diclorofenóxi)propan-2-il]azepano-1- carboxilato; 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [(2S)-2-hidróxi-2-feniletil]piperidin-4-il]me- til]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [(2R)-2-hidróxi-2-feniletil]piperidin-4-il]me- til]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(4-clorofenil)-3-hidróxipropil]piperidin-4- il]metil]-2-metoxibenzamida; [3- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]metil]piperidin-l- il]-1-(4-fluorfenil)propil]carbamato; (R)- [3- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]metil]piperidin- l-il]-1-(4-fluorfenil)propil] carbamato; (S)- [3- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]metil]piperidin- 1-il]-l-(4 - fluorfenil)propil] carbamato; 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [2-hidróxi-3-(4-metoxifenóxi)propil]piperi- din-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; [l- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]metil]piperidin-l-il]- 3-fenoxipropan-2-il] piperidina-1-carboxilato; e 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(2,5-diclorofenóxi)-2-hidróxipropil]pipe- ridin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida.
[0016] Em outra modalidade, o substituinte A pode ser um grupo benzimidazola que pode ser substituído por um ou mais grupos idênticos ou diferentes selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado, um grupo alcóxi C1-C6 linear ou ramificado, um grupo alquila cíclico C3-C7, um grupo amino, um halogênio e um grupo oxo.
[0017] O substituinte A na fórmula estrutural (I) é representada pela fórmula estrutural (III):
Figure img0004
em que R4 é Grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado ou uma alquila cíclica C3-C7 que pode ser substituída ou insubstituída.
[0018] Quando o substituinte A na fórmula estrutural (I) tem a fórmula estrutural (III),
Figure img0005
o composto de piperidina é representado pela seguinte fórmula estrutural (V):
[0019] Os exemplos do composto tendo a fórmula química (V) podem incluir [l-(2-metilfenóxi)-3- [4- [ [(2-oxo-3-propan-2- ilbenzimidazola-1-carbonil)amino]metil]piperidin-1-il]propan-2-il] carbamato; cloridrato de N- [ [1- [2-hidróxi-3-(4-nitrofenóxi)propil]piperidin-4-il] metil]]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida; cloridrato de N- [ [l- [2-hidróxi-3-(4-metoxifenóxi)propil]piperidin-4- il]metil]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-l-carboxamida; cloridrato de N- [ [1- [3-(4-fluorfenóxi)-2-hidroxipropil]piperidin-4-il] metil] -3-metil-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida; cloridrato de 3-etil-N- [ [1- [2-hidróxi-3-(4-metoxifenóxi)propil]piperi- din-4-il]metil]--2-oxobenzimidazola-1-carboxamida; [1- [4- [ [(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-l-carbonil)amino]metil] piperidin-l-il]-3-fenoxipropan-2-il] carbamato clorídrico; cloridrato de [1-(4-fluorfenóxi)-3- [4- [ [(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimi- dazola-1-carbonil)amino]metil]piperidin-l-il]propan-2-il]carbamato; cloridrato de [1-(4-metoxifenóxi)-3- [4- [ [(3-metil-2-oxobenzimidazo- la-1-carbonil)amino]metil]piperidin-l-ium-l-il]propan-2-il] carbamato; cloridrato de [1- [4- [ [(3-etil-2-oxobenzimidazola-1-carbonil)amino] metil]piperidin-1-il-3-fenóxipropan-2-il] carbamato; cloridrato de [1-(4-clorofenóxi)-3- [4- [ [(3-etil-2-oxobenzimidazola-1- carbonil) amino]metil]piperidin-l-il]propan-2-il] carbamato; cloridrato de 3-ciclopropil-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin- 4-il]meti]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida; cloridrato de 3-ciclopropil-N- [ [1- [3-(4-fluorfenil)-3-hidroxipropil] piperidin-l-ium-4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-l-carboxamida; cloridrato de [3- [4- [ [(3-ciclopropil-2-oxobenzimidazola-l-carbonil) amino] metil]piperidin-l-ium-l-il]-l-fenilpropil] carbamato; cloridrato de [l-(4-fluorfenil)-3- [4- [ [(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimida- zola-l-carbonil)amino]metil]piperidin-l-ium-l-il]propil] carbamato; cloridrato de [1-(4-metoxifenil)-3- [4- [ [(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimi- dazola-l-carbonil)amino]metil]piperidin-l-ium-l-il]propil] carbamato; cloridrato de N- [ [l- [2-(4-fluorfenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-il]me- til] -2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida; cloridrato de [1-(4-fluorfenil)-2- [4- [ [(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimi- dazola-1-carbonil)amino]metil]piperidin-l-ium-l-il]etil] carbamato; cloridrato de [ [2- [4- [ [(3-ciclopropil-2-oxobenzimidazola-l-carbonil) amino] metil]piperidin-l-ium-l-il]-l-(3-metoxifenil)etil] carbamato; [1- [4- [ [(3-metil-2-oxobenzimidazola-1-carbonil) amino]metil]pipe- ridin-1-il]-3-fenoxipropan-2-il] carbamato; N- [ [l-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3-pro- pan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida; e [3- [4- [ [(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carbonil)amino] metil]piperidin-1-il]-1-fenilpropil] carbamato.
[0020] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o composto representado pela fórmula estrutural (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo podem ser preparados através das seguintes etapas, partindo de compostos de amino álcool representados pela seguinte fórmula estrutural geral (VI):
Figure img0006
em que A, B, m e n são como descritos acima.
[0021] O método para a preparação de compostos O-carbamoil representados pela seguinte fórmula estrutural geral (VII) será descrito em detalhes abaixo:
Figure img0007
em que A, B, Rl, R2, m e n são descritos como acima.
[0022] Os compostos O-carbamoil representados pela fórmula estrutural geral (VII) são preparados por reação de um amino álcool representado pela fórmula estrutural geral (VI) com 1,1’- carbonildiimidazola (CDI) e, em seguida, com uma base de amina representada pela seguinte fórmula estrutural geral (VIII): NH R1R2 (VIII) onde Rl e R2 são descritos como acima. Este procedimento é resumido conforme estabelecido no Esquema de Reação 1 abaixo. Esquema de Reação I
Figure img0008
[0023] As condições de reação descritas no Esquema de Reação I são descritas em detalhes a seguir. Para a conversão do composto (VI) no composto (VII), a concentração do material de partida (VI) é de cerca de 0,005-0,1 moles com 1,1’-carbonildiimidazola (CDI) variando de cerca de 2,0 a 3,0 equivalentes. Esta reação é feita preferencialmente a uma temperatura de 10 a 30°C. Sem purificação, o intermediário resultante é tratado com 1 a 1000 equivalentes de uma base de amina representada pela fórmula estrutural geral (VIII) a uma temperatura de 10 a 30°C para dar o composto da fórmula estrutural geral (VII). Para esta carbamoilação, podem ser utilizados solventes etéreos, tal como éter dietílico e tetrahidrofurano, um solvente de hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano e clorofórmio, ou uma mistura dos mesmos.
[0024] No Esquema de Reação I, HX representa um ácido que é capaz de formar um sal farmaceuticamente útil com o átomo de nitrogênio básico. Exemplos específicos do ácido utilizado para a preparação do composto (IX) a partir do composto (VII) incluem o ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido malônico, ácido salicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido lático, ácido glucônico, ácido ascórbico, ácido maléico, ácido aspártico, ácido benzeno sulfônico, ácido metano sulfônico, ácido etano sulfônico, ácido hidroximetano sulfônico, ácido hidróxietano sulfônico e similares. Ácidos adicionais podem ser encontrados consultando “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci, 1977; 66 (1): 1-19. Esta preparação é executada em um meio de reação que pode ser exemplificado por um solvente etéreo tal como tetrahidrofurano, um solvente alcoólico tal como metanol, um solvente de éster tal como acetato de etila, um solvente de hidrocarboneto halogenado e suas misturas. Um solvente etéreo é recomendado como uma solução de adição, incluindo éter etílico, éter propílico, éter isopropílico, éter butílico, éter isobutílico. A concentração do composto (VII) é da ordem de cerca de 0,01 a 5 moles.
[0025] Os compostos de piperidina da fórmula estrutural (I) podem ter todas as formas isoméricas possíveis, tal como as formas racêmica, enantiomérica e diastereoisomérica e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos ou com bases inorgânicas e/ou orgânicas do dito composto da fórmula estrutural (I), para a preparação de medicamentos destinados à prevenção ou ao tratamento de doenças do trato gastrointestinal, tal como síndrome do intestino irritável (IBS), distúrbio de motilidade gástrica e/ou dor visceral.
[0026] O método para a preparação de compostos benzamida de amino álcool representados pela seguinte fórmula estrutural (X) será descrito em detalhes abaixo:
Figure img0009
onde B, m e n são conforme descrito acima.
[0027] Os compostos de amino álcool benzamida representados pela fórmula estrutural geral (X) são preparados reagindo benzamida piperidina representada pela fórmula estrutural geral (XI) com um haleto de alquila representado pela seguinte fórmula estrutural geral (XII), um epóxido representado pela seguinte fórmula estrutural geral (XIII), ou uma amida Weinreb representada pela seguinte fórmula estrutural geral (XIV):
Figure img0010
em que m é um número inteiro de 1 ou 2, Z é um halogênio e B é o mesmo como definido acima;
Figure img0011
em que n é um inteiro de 0 a 2, de preferência 0, e B é o mesmo como definido acima;
Figure img0012
e u (XIV) em que n é um inteiro de 0 a 2, de preferência 0, e B é o mesmo como acima definido.
[0028] Este procedimento é resumido conforme estabelecido no Esquema de Reação II abaixo.
Figure img0013
[0029] Nesta etapa, o composto desejado piperidina de fórmula estrutural (XV) é preparado pela alquilação de um composto de fórmula estrutural (XI) com um haleto de alquila (XII) e redução da cetona resultante. Detalhes das condições de reação descritas na Etapa II-1 são os seguintes. Para a conversão dos compostos (XI) nos compostos (XV), a concentração do material de partida (XI) é de cerca de 0,005-0,1 moles com o composto (XII-I) variando de cerca de 1,1 a 3,0 equivalentes e uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de césio e trietilamina variando de cerca de 1,5 a 5,0 equivalentes. Esta reação é feita preferencialmente a uma temperatura de 20 a 80°C. Sem purificação, o intermediário resultante cetona é tratado com 1,0 a 10,0 equivalentes de NaBH4 a uma temperatura de 0 a 30°C para dar o composto da fórmula estrutural geral (XV).
[0030] Para uma conversão alternativa do composto (XI) para o composto (XV), na qual haleto de alquila é representado pela fórmula estrutural (XII-2), a concentração do material de partida (XI) é de cerca de 0,005-0,1 moles com o composto (XII-2) variando de cerca de 1,1 a 3,0 equivalentes e uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de césio e trietilamina variando de cerca de 1,5 a 5,0 equivalentes. Esta reação é preferencialmente realizada a uma temperatura de 20 a 80°C. Para esta reação, um solvente etéreo, tal como éter dietílico e tetrahidrofurano, um solvente de hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano e clorofórmio, um solvente de álcool, tal como metanol, etanol e isopropanol, ou acetonitrila podem ser usados. Etapa II-2
[0031] Nesta etapa, o composto de piperidina (XVI) é preparado pela reação de abertura do anel epóxido.
[0032] Detalhes das condições de reação descritas na Etapa II-2 são os seguintes. Para a conversão do composto (XI) no composto (XVI), a concentração do material de partida (XI) é de cerca de 0,005 a 0,1 mole com o composto (XIII) variando de cerca de 1,1 a 3,0 equivalentes. Esta reação é feita preferencialmente a uma temperatura de 20 a 80°C. Para esta reação, solventes etéreos, tal como éter dietílico e tetrahidrofurano, um solvente de hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano e clorofórmio, um solvente de álcool, tal como metanol, etanol e isopropanol ou acetonitrila podem ser utilizados. Etapa II-3
[0033] Nesta etapa, o composto de piperidina (XVIII) é preparado por uma reação de acoplamento de um composto de fórmula estrutural (XI) com um composto de amida Weinreb de fórmula estrutural (XIV), e redução de um composto de cetona resultante de fórmula estrutural (XVII). Detalhes das condições de reação descritas na Etapa II-3 são os seguintes. Para a conversão dos compostos (XI) nos compostos (XVIII), a concentração de amido Weinreb (XIV) é de cerca de 0,005 a 0,1 mole com brometo de vinil magnésio variando de cerca de 1,1 a 2,0 equivalentes. Em seguida, o intermediário resultante é tratado com um composto de piperidina representado pelo composto geral (XI) e excesso de água a uma temperatura de 0 a 30°C para dar o composto da fórmula estrutural geral (XVII). Sem purificação, o intermediário resultante de cetona é tratado com 1,0 a 10,0 equivalentes de NaBH4 a uma temperatura de 0 a 30°C para dar o composto de fórmula estrutural geral (XVIII). Para esta reação, um solvente etéreo, tal como éter dietílico e tetrahidrofurano, um solvente de hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano e clorofórmio, um solvente de álcool, tal como metanol, etanol e isopropanol ou acetonitrila podem ser utilizados.
[0034] O método para preparar os compostos de amino álcool benzimidazola representado pela seguinte fórmula estrutural geral (XIX) será descrito abaixo em detalhes.
Figure img0014
Nete documento, B, R4, m e n são como definidos acima.
[0035] Os compostos de amino álcool benzimidazola representados pela fórmula estrutural geral (XIX) são preparados por reação de benzimidazola piperidina representada pela fórmula estrutural geral (XX) com um haleto de alquila representado pela seguinte fórmula estrutural geral (XII) ou um epóxido representado pela seguinte fórmula estrutural geral (XIII):
Figure img0015
em que m é um inteiro de 1 ou 2, Z é um halogênio e B é o mesmo como definido acima; e (XIII)
Figure img0016
em que n é um inteiro de 0 a 2 e B é o mesmo como acima definido.
[0036] Este procedimento é resumido conforme estabelecido no Esquema de Reação III abaixo. Esquema de Reação III Etapa III-1
Figure img0017
[0037] Nesta etapa, o composto de piperidina de fórmula estrutural (XXI) é preparado pela alquilação de um composto de fórmula estrutural (XX) com um haleto de alquila e redução. A reação pode ser realizada nas mesmas condições, conforme descrito na Etapa II-1. Etapa III-2
[0038] Nesta etapa, o composto de piperidina de fórmula estrutural (XXII) é preparado pela reação de abertura do anel epóxido. A reação pode ser realizada nas mesmas condições, conforme descrito na Etapa II-2.
[0039] Note-se que a estereoquímica do produto (I, IV ou V) depende unicamente daquela do material de partida (XII ou XIII); um material de partida (XII ou XIII), com um (S)-enantiômero rende apenas um produto com um (S)-enantiômero, e um material de partida (XII ou XIII) com um (R)-enantiômero rende apenas um produto com um (R)- enantiômero.
[0040] Com base nas atividades terapêuticas dos novos compostos de piperidina, como mostrado nos exemplos a seguir, outra modalidade fornece uma composição farmacêutica incluindo os compostos de piperidina representados pela fórmula estrutural (I), em particular, os compostos representados pelas fórmulas estruturais (IV) e (V), como um ingrediente ativo.
[0041] Em outra modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade eficaz de compostos de piperidina representados pela fórmula estrutural (I), em particular, os compostos representados pelas fórmulas estruturais (IV) e (V), para tratar distúrbios do trato gastrointestinal, tal como síndrome do intestino irritável, distúrbio de motilidade gastrointestinal (por exemplo, distúrbio de motilidade gástrica), constipação, dor visceral e similares.
[0042] Outra modalidade proporciona um método de tratamento de distúrbios do trato gastrointestinal, tal como síndrome do intestino irritável (IBS), distúrbio da motilidade gastrointestinal (por exemplo, distúrbio de motilidade gástrica), constipação e dor visceral, em um mamífero, incluindo a administração da composição do composto de fórmula estrutural (I) a um mamífero em necessidade de terapia de distúrbio do trato gastrointestinal.
[0043] Os compostos de fórmula estrutural (I) são úteis no tratamento da IBS, especificamente IBS predominante em constipação, constipação e outros distúrbios gastrointestinais associados ao distúrbio de motilidade gastrointestinal, pois eles podem aumentar a motilidade gastrointestinal.
[0044] Além disso, os compostos da fórmula estrutural (I) são úteis para aliviar a dor visceral causada pela IBS e/ou outros distúrbios gastrointestinais, porque eles podem reduzir a dor visceral e desconforto associado com a síndrome e afins.
[0045] Os compostos de fórmula estrutural (I) podem ser administrados oralmente ou parenteralmente e sozinhos ou em combinação com transportadores farmacêuticos convencionais. Transportadores sólidos aplicáveis podem incluir uma ou mais substâncias que podem também agir como agentes aromatizantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, enchimentos, glidantes, auxiliares de compressão, aglutinantes, agentes de desintegração de comprimidos ou materiais encapsulantes. Em pós, o transportador pode ser um sólido finamente dividido que está em mistura com o ingrediente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o ingrediente ativo é misturado com um transportador que tem as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e no tamanho desejados. Os pós e comprimidos podem conter até 99% do ingrediente ativo.
[0046] Transportadores sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidina, ceras de baixa fusão e resinas de troca iônica. Transportadores líquidos podem ser utilizados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires.
[0047] O ingrediente ativo pode ser dissolvido ou suspenso em um transportador líquido farmaceuticamente aceitável, tal como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos, ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O transportador líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados, tal como solubilizantes, emulsificantes, tampões, conservantes, adoçantes, aromatizantes, agentes de suspensão, espessantes, cores, reguladores de viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores. Exemplos apropriados de transportadores líquidos para administração oral e parenteral incluem água (principalmente contendo aditivos como acima, por exemplo, derivados de celulose, de preferência uma solução de carboximetilcelulose de sódio), álcoois (incluindo monoálcoois e poliálcoois, por exemplo, glicóis) e seus derivados e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim).
[0048] Para administração parenteral, o transportador também pode ser um éster de óleo, tal como oleato de etila e miristato de isopropila. Transportadores líquidos estéreis são usados em composições de forma líquida estéreis para administração parenteral. Composições farmacêuticas líquidas que são soluções ou suspensões estéreis podem ser utilizadas, por exemplo, por injeção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis também podem ser administradas intravenosamente.
[0049] A administração oral pode ser tanto na forma de composição líquida ou sólida. Preferencialmente, as composições farmacêuticas contendo os compostos presentes estão na forma de dosagem unitária, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas. Nessa forma, a composição é subdividida em doses unitárias contendo quantidades adequadas dos ingredientes ativos. As formas de dosagem unitária podem ser composições embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringas precarregadas ou sachês contendo líquidos. Alternativamente, a forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsula ou comprimido em si, ou ela pode ser um número adequado de qualquer dessas composições em forma embalada. A dose terapeuticamente eficaz a ser utilizada pode ser variada ou ajustada pelo médico de administração e geralmente varia de 0,5 mg a 750 mg, de acordo com a condição específica sendo tratada e o tamanho, a idade e o padrão de resposta do paciente.
[0050] Os compostos de fórmula estrutural (I) podem ser administrados aos pacientes a uma dosagem de 0,7 a 7000mg por dia. Para um adulto humano normal, com peso corporal de aproximadamente 70 kg, a quantidade de administração é traduzida em uma dose diária de 0,01 a l00mg por kg de peso corporal. A dosagem específica empregada, entretanto, pode variar dependendo das necessidades do paciente, da gravidade da condição do paciente e a atividade do composto. A determinação das doses ótimas para uma situação particular deve ser feita clinicamente e está dentro da habilidade da técnica.
[0051] Outra modalidade prevê uma utilização de um composto de piperidina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na prevenção e/ou no tratamento de uma doença gastrointestinal em um mamífero, tal como a síndrome do intestino irritável (IBS), distúrbio da motilidade gástrica, constipação e/ou dor visceral. Ainda outra modalidade prevê a utilização de um composto de piperidina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção e/ou o tratamento de uma doença gastrointestinal em um mamífero, tal como a síndrome do intestino irritável (IBS), distúrbio da motilidade gástrica, constipação e/ou dor visceral.
[0052] Uma melhor compreensão da presente invenção pode ser obtida em função dos seguintes exemplos que são estabelecidos para ilustrar, mas não devem ser interpretados para limitar a presente invenção. EXEMPLO 1 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l-(2-hidróxi-2-feniletil)metil] piperidin-4-il]-2-metoxibenzamida
[0053] Uma mistura de 4-amino-5-cloro-2-metóxi-N-((piperidin-4- il)metil)benzamida (5,0mmol), 2-bromoacetofenona (6,0mmol) e carbonato de potássio (7,6 mmol) foi agitada em 15 mL de acetonitrila por 2h. Esta solução foi, então, concentrada em um evaporador rotativo e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi, então, lavada com salmoura e a camada orgânica resultante foi secada e purificada por cromatografia de coluna. Esta foi dissolvida em etanol (10mL) e foi adicionada a borohidreto de sódio (10,0mmol) a 0°C e agitada a 25°C por 2h. Esta solução foi concentrada em um evaporador rotativo e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura, secada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna. O 4-amino-5-cloro-N-((l-(2-hidróxi-2- feniletil)piperidin-4-il)metil)-2-metoxibenzamida resultante foi dissolvido em cloreto de metileno (MC) e a solução foi tratada com uma solução de HCl em éter. O precipitado resultante foi filtrado para dar o composto do título.
[0054] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4 7,2 (m, 5H), 6,35 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4-3,3 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 3H), 1,6-1,4 (m, 2H). EXEMPLO 2 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l- [2-(4-fluorfenil)-2-hidróxietil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[0055] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido usando 2- bromo-4’-fluoracetofenona como um reagente em vez de 2- bromoacetofenona para dar o composto do título.
[0056] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4 7,15 (m, 2H), 7,1-6,95 (m, 2H), 6,35 s (, 1H ), 4,9 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (m, 3H), 3,4-3,2 (m, 3H), 3,1-2,9 (m, 1H), 2,6-2,3 (m, 3H), 2,3-2,1 (m, 1H), 1,9-1,7 (m, 3H), 1,6-1,4 (m, 2H). EXEMPLO 3 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-1 [ [1- [2-hidróxi-2-(4-metilfenil)etil] piperidin-4-il]metil]-2 metoxibenzamida
[0057] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido usando 2- bromo-4’-metylacetofenona como reagente, em vez de 2-bromo acetofenona, para dar o composto do título.
[0058] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,.1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,3-7,1 (m, 4H), 6,35 (s, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (m, 3H), 3,5-3,3 (m, 3H), 3,3-3. l (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,6-2,5 (m, 1H), 2,4 (m, 4H), 1,9-1,7 (m, 3H), 1,6-1,5 (m, 2H). EXEMPLO 4 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [2-hidróxi-2-(4-metoxifenil) etil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[0059] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido usando 2- bromo-4’-metoxiacetofenona como um reagente, em vez de 2- bromoacetofenona, para dar o composto do título.
[0060] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4-7,2 (m, 2H), 6,95-6,85 (m, 2H), 6,35 (s, 1H) , 4,9 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 3H), 3,1-3,0 (m, 1H), 2,6 (m , 2H), 2,5 (m, 1H), 2,3-2,1 (m, 1H), 1,9-1,7 (m, 3H), 1,6-1,4 (m, 2H). EXEMPLO 5 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l- [2-(4-cianofenil)-2-hidróxietil] piperidin-4-il]metil]-2 metoxibenzamida
[0061] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido usando 2- bromo-4'-cianoacetofenona como um reagente, em vez de 2- bromoacetofenona, para dar o composto do título.
[0062] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 4,9 ( m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,9 (m, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,7-2,33 (m, 3H), 2,2 (1H m), 1,9-1,7 (m, 3H), 1,6-1,4 (m, 2H). EXEMPLO 6 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [2-(4-clorofenil)-2-hidróxietil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[0063] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido usando 2- bromo-4'-cloroacetofenona como um reagente, em vez de 2- bromoacetofenona, para dar o composto do título.
[0064] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,3 (m, 4H), 6,35 (s, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,4 ( s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 3H), 3,05-2,9 (m, 1H), 2,6-2,3 (m, 3H), 2,2 (m, 1H), 1,9-1,6 ( m, 3H), 1,6-1,4 (m, 2H). EXEMPLO 7 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [2-hidróxi-2-(4-fenilfenil)etil] piperidin-4-il]metil]]-2-metoxibenzamida
[0065] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido usando 2- bromo-4'-fenilacetofenona como um reagente, em vez de 2- bromoacetofenona, para dar o composto do título.
[0066] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,6 7,3 (m, 9H), 6,35 (s, 1H), 5,3 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,8-3,4 (m, 4H), 3,2-3,0 (m, 2H), 3,0-2,7 (m, 2H), 2,4-1,6 (m, 3H), 1,6-1,4 (m, 2H). EXEMPLO 8 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [2-hidróxi-2-(2-metoxifenil) etil]piperidin-4il]metil]-2-metoxibenzamida
[0067] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido usando 2- bromo-2'-metoxiacetofenona como um reagente, em vez de 2- bromoacetofenona, para dar o composto do título.
[0068] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,6 (m, LH), 7,3 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,1-3,0 (m, 2H), 2,9-2,7 (m, 4H), 1,9-1,7 (m, 3H), 1,7-1,4 (m, 2H). EXEMPLO 9 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [2-hidróxi-2-(3-metoxifenil) etil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[0069] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido usando 2- bromo-3’-metoxiacetofenona como um reagente, em vez de 2-bromoace- tofenona, para dar o composto do título.
[0070] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,3 7,2 (m, LH) ,7.0 1H-6 0,9 (m, 2H), 6,85 m (, ), 6,35 (s, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 3H), 3,0 m (, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 3H), 1,6-1,4 (m, 2H). EXEMPLO 10 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l- [2-(3,4-diclorofenil)-2-hidróxi etil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[0071] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido usando 2- bromo-3',4'-dicloroacetofenona como um reagente, em vez de 2-bromo- acetofenona, para dar o composto do título.
[0072] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,3-3,2 (m, 1H), 3,0 (m 1H), 2,6 -2,3 (m, 3H), 2,2 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 3H), 1,6-1,3 (m, 2H). EXEMPLO 11 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [2-(2,4-difluorfenil)-2-hidróxi etil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[0073] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido usando 2- bromo-2',4'-difluoracetofenona como um reagente, em vez de 2- bromoacetofenona, para dar o composto do título.
[0074] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,0-6,7 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,3 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,9-2,2 (m, 4H), 2,7-2,4 (m, 2H), 2,0-1,8 (m, 3H), 1,8-1,6 (m, 2H). EXEMPLO 12 Cloridrato de 4-amino-N- [ [1- [2-(4-terc-butilfenil)-2-hidróxietil] piperidin-4-il]metil]-5-cloro-2 metoxibenzamida
[0075] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido usando 2- bromo-4'-terc-butilacetofenona como um reagente, em vez de 2- bromoacetofenona, para dar o composto do título.
[0076] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 7,45 7,3 (m, 4H), 6,35 (s, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 1H 2,15 m (, ), 1,9-1,6 (m, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,3 (s, 9H). EXEMPLO 13 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [2-(2-clorofenil)-2-hidróxietil] piperidin-4-il]metil]-2 metoxibenzamida
[0077] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido usando 2- bromo-2'-cloroacetofenona como um reagente, em vez de 2-bromo- acetofenona, para dar o composto do título.
[0078] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8.15 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 6,35 (s, 1H), 5,3 ( m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 2,3 (m , 1H), 1,91,7 m (3 horas), 1,6 (m, 2H). EXEMPLO 14 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l- [2-(2,4-dimetilfenil)-2-hidróxi etil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[0079] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido usando 2- bromo-2',4'-dimetilacetofenona como um reagente, em vez de 2- bromoacetofenona, para dar o composto do título.
[0080] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4-3,3 (m, 3H) , 3,0 (m, 1H), 2,6-2,4 (m 3H), 2,35 (m, 6h), 2,2 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 3H), 1,55 (m, 2H). EXEMPLO 15 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [2-(2,5-dimetoxifenil)-2-hidró- xi etil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[0081] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido usando 2- bromo-2',5'-dimetoxiacetofenona como um reagente, em vez de 2 bromoacetofenona, para dar o composto do título.
[0082] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 6,8 s (,2H), 6,35 (1H m), 1H, 5,2 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,8 (m, 6H), 3,35 (m, 2H), 3,0 m (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,55 (m 2H), 1H 2,2 m (m, 1H), 1,9-1,7 m (3 horas), 1,5 (m 2H). EXEMPLO 16 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [2- [4-(difluormetoxi(fenil]-2- hidróxi etil]piperidin-4-il]metil]-metoxibenzamida
[0083] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido usando 2- bromo-4'-(difluormetoxi)acetofenona como um reagente, em vez de 2- bromoacetofenona, para dar o composto do título.
[0084] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 6,35 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 3H), 3,0 (m, 1H) , 2,7-2,4 (m, 3H), 2.2 (1H m), 1,9-1,7 (m, 3H), 1,5 (m 2H). EXEMPLO 17 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l- [2-(3,4-difluorfenil)-2-hidróxi etil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[0085] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido usando 2- bromo-3',4'-difluoracetofenona como um reagente, em vez de 2- bromoacetofenona, para dar o composto do título.
[0086] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,3-7,l (m, 3H), 6,35 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,5-3,2 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 2,7-2,4 (m, 3H), 2,2 (1H m), 1,9-1,7 (m, 3H), 1,5 (m 2H). EXEMPLO 18 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [2-hidróxi-2- [-4(trifluormetil) fenil]etil]piperidin-4-il]-2-metoxibenzamida
[0087] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido usando 2- bromo-4’-(trifluormetil)acetofenona como um reagente, em vez de 2- bromoacetofenona, para dar o composto do título.
[0088] 1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ8,15(s, 1H), 7,8(m, 1H), 7,6(m, 2H), 7,5(m, 2H), 6,35(m, 1H), 4,9(m, 1H), 4,45(s, 2H), 3,9(s, 3H), 3,4(m, 2H), 3,3(m, 1H), 3,0(m, 1H), 2,7-2,3(m, 3H), 2,2(m 1H), 1,9-1,7(m, 3H), 1.5(m 2H). EXEMPLO 19 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [2-(2,4-diclorofenil)-2-hidróxi etil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[0089] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido usando 2- bromo-2’,4’-dicloroacetofenona como um reagente, em vez de 2 bromoacetofenona, para dar o composto do título.
[0090] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 6,35 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,6-2,2 (m, 3H), 1,9 -1,7 (m, 3H), 1,5 (m 2H). EXEMPLO 20 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l- [(2S)-2-hidróxi-2-feniletil]pipe- ridin-4-il]metil]-2 metoxibenzamida
[0091] Uma mistura de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-((piperidin-4- il)metil)benzamida (5,0mmol), (S)-estireno óxido (6,0mmol) foi refluxada em 30ml de isopropanol por 4h. Esta solução, foi então, concentrada em um evaporador rotativo e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi, então, lavada com salmoura e a camada orgânica resultante foi secada e purificada por cromatografia de coluna. O 4-amino-5-cloro-N- [ [l- [(2S)-2-hidróxi-2-feniletil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida resultante foi dissolvido em MC e a solução tratada com uma solução de HCl em éter. O precipitado resultante foi filtrado para dar o composto do título.
[0092] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (m, 1H), 8,0-7,9 (br, 1H), 7,5-7,3 (m, 5H), 6,35 (s, 1H), 5,45 (br, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 s (3H), 3,52,7 (m, 6H), 2,2-2,0 (m, 2H), 1,9-1,4 (m, 5H). EXEMPLO 21 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l- [(2R)-2-hidróxi-2-feniletil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[0093] O procedimento dado no Exemplo 20 foi seguido usando óxido de (R)-estireno como um reagente, em vez de óxido de (S)-estireno, para dar o composto do título.
[0094] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (, 1H), 8,0-7,9 (br, 1H), 7,5-7,3 (m, 5H), 6,35 (s, 1H), 5,2 (br, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,52,7 (m, 6H), 2,2-2,0 (m, 2H), 1,9-1,4 (m, 5H). EXEMPLO 22 Cloridrato de [2- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-1-feniletil] carbamato
[0095] 4-amino-5-cloro-N- [ [l-(2-hidróxi-2-feniletil)piperidin-4- il]metil]-2-metoxibenzamida (1,5mmol) do Exemplo 1 foi dissolvido em 10mL de THF e acrescido de 1, l’-carbonil diimidazola (12mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2h, seguida pela adição de hidróxido de amônio em excesso (3 ml) a temperatura ambiente. Depois de 2h de agitação a temperatura ambiente, foi adicionada água para finalizar a reação. A camada orgânica foi extraída três vezes com diclorometano, secada e concentrada a vácuo. O carbamato resultante foi dissolvido em MC e a solução tratada com uma solução de HCl em éter. O precipitado resultante foi filtrado para dar o composto do título.
[0096] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 6,35 (s, 1H), 5,9 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (m, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,1-2,8 (m, 3H), 2,6-2,5 (m, 1H), 2,2-2,0 (m, 2H), 1,8-1,3 (m, 5H). EXEMPLO 23 Cloridato de [2- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-1-(4-fluorfenil)etil] carbamato
[0097] O procedimento dado no Exemplo 22 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [l- [2-(4-fluorfenil)-2-hidróxietil]piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida do Exemplo 2 como um reagente, em vez de 4-amino- 5-cloro-N- [ [l-(2-hidróxi-2-feniletil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida, para dar o composto do título.
[0098] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4-7,2 (m, 2H), 7,15-7,0 (m, 2H), 6,35 s (, 1H ), 5,9-5,8 (m, 1H), 5,1-4,8 (br, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (m, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,3-3,0 (m, 3H), 2,8-2,6 (m, 2H), 2,5-2,3 (m, 2H), 1,9-1,5 (m, 5H). EXEMPLO 24 Cloridrato de [2- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-l-(4-metilfenil)etil] carbamato
[0099] O procedimento dado no Exemplo 22 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [l- [2-hidróxi-2-(4-metilfenil)etil]piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida do Exemplo 3 como um reagente, em vez de 4-amino- 5-cloro-N- [ [l-(2-hidróxi-2-feniletil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida, para dar o composto do título.
[00100] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,3-7,1 (m, 4H), 6,35 (s, 1H), 5,9-5,8 m (, 1H), 4,9 (m, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (m, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,2-2,9 (m, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,3-2,1 (m, 2H), 1,9-1,5 (m, 5H). EXEMPLO 25 Cloridrato de [2- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-l-(4-cianofenil)etil] carbamato
[00101] O procedimento dado no Exemplo 22 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [l- [2-(4-cianofenil)-2-hidróxietil]piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida do Exemplo 5 como um reagente em vez de 4-amino- 5-cloro-N- [ [l-(2-hidróxi-2-feniletil)]piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00102] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,9-5,8 (m, 1H), 5,0-4,8 (br, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (m, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,1-2,9 (m, 3H), 2,7-2,6 (m, 1H), 2,4-2,2 (m, 2H), 1,9-1,7 (m, 3H), 1,5 (m, 2H.) EXEMPLO 26 Cloridrato de [2- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-l-(4-fenilfenil)etil] carbamato
[00103] O procedimento dado no Exemplo 22 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [l- [2-hidróxi-2-(4-fenilfenil)etil]piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida do Exemplo 7 como um reagente em vez de 4-amino- 5-cloro-N- [ [l-(2-hidróxi-2-feniletil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00104] 1H RMN (DMSO-d6, 200MHz) δ10.2 (br, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,7 (m, 5H), 7,5-7,3 (m, 4H), 6,9-6,8 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,05 (m 1H), 3,9 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,4 (m, 3H), 3,2 (m 1H), 3,0 (m, 2H), 1,9-1,4 (m, 5H). EXEMPLO 27 Cloridrato de [2- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-l-(3-metoxifenil)etil] carbamato
[00105] O procedimento dado no Exemplo 22 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [l- [2-hidróxi-2-(3-metoxifenil)etil]piperidin-4-il]metil]- 2-metoxibenzamida do Exemplo 9 como um reagente, em vez de 4- amino-5-cloro-N- [ [l-(2-hidróxi-2-feniletil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00106] 1H RMN (DMSO-d6, 200MHz) δ10,1 (br, 1H), (1H s), 8,05, 7,65 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 1H), 7,0-6,8 (m, 5H), 6,5 (s, 1H), 6,0 (m 1H), 3,9 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,4 (m, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 1,9-1,4 m (5H). EXEMPLO 28 Cloridrato de [2- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-l-(3,4-diclorofenil)etil] carbamato
[00107] O procedimento dado no Exemplo 22 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [l- [2-(3,4-diclorofenil)-2-hidróxietil]piperidin-4- il]metil]-2-metoxibenzamida do Exemplo 10 como um reagente em vez de 4-amino-5-cloro-N- [ [l-(2-hidróxi-2-feniletil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00108] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,95 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,3-3,0 (m, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,6-2,3 (m, 2H), 1,9-1,6 (m, 5H). EXEMPLO 29 Cloridrato de [2- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-l-(2-clorofenil)etil] carbamato
[00109] O procedimento dado no Exemplo 22 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [l- [2-(2-clorofenil)-2-hidróxietil]piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida do Exemplo 13 como um reagente em vez de 4-amino- 5-cloro-N- [ [l-(2-hidróxi-2-feniletil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00110] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), (1H m) 7,8, 7,5-7,2 (m, 4H), 6,35 (m, 1H), 6,3 (m, 1H), 5,1 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 2,9 (1H m), 2,7 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 1,91,6 (m, 3H), 1,55 (m, 2H). EXEMPLO 30 Cloridrato de [2- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-1-(2,4-dimetilfenil)etil] carbamato
[00111] O procedimento dado no Exemplo 22 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [l- [2-(2,4-dimetilfenil)-2-hidróxietil]piperidin-4-il] me- til]-2-metoxibenzamida do Exemplo 14 como um reagente em vez de 4- amino-5-cloro-N- [ [l-(2-hidróxi-2-feniletil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00112] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,1 (m, 1H), 4,9 (br, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,2 (1H m), 3,05-2,9 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,52,1 (m, 7H), 1,9-1,5 (m, 5H). EXEMPLO 31 Cloridrato de [2- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-1-(2,5-dimetoxifenil)etil] carbamato
[00113] O procedimento dado no Exemplo 22 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [l- [2-(2,5-dimetoxifenil)-2-hidróxietil]piperidin-4-il]me- til]-2-metoxibenzamida do Exemplo 15 como um reagente, em vez de 4- amino-5-cloro-N- [ [l-(2-hidróxi-2-feniletil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00114] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,8 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,3 (1H m), 4,95 (br, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,8 (d, 6H), 3,4-3,2 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,4-2,2 (m, 2H), 1,9-1,7 (m, 3H), 1,5 (m 2H). EXEMPLO 32 Cloridrato de [2- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-1- [4-(difluormetoxi)fenil]etil] carbamato
[00115] O procedimento dado no Exemplo 22 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [l- [2- [4-(difluormetoxi)fenil]-2-hidróxietil]piperidin-4- il]metil]-2-metoxibenzamida do Exemplo 16 como reagente, em vez de 4- amino-5-cloro-N- [ [l-(2-hidróxi-2-feniletil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00116] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,9 (m, 1H), 5,1-4,8 (br, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,9 (s, 3H) , 3,4-3,2 (m, 2H), 3,3-3,0 (m, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,5-2,2 (m, 2H), 1,9-1,5 (m, 5H). EXEMPLO 33 Cloridrato de [2- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-1-(3,4-difluorfenil)etil] carbamato
[00117] O procedimento dado no Exemplo 22 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [l- [2-(3,4-difluorfenil)-2-hidróxietil]piperidin-4-il]metil]- 2-metoxibenzamida do Exemplo 17 como reagente em vez de 4-amino- 5-cloro-N- [ [l-(2-hidróxi-2-feniletil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00118] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,3 7,0 (m, 3H), 6,35 (s, 1H), 5,8 (m, 1H), 5,1-4,8 (br, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,2-2,9 (m, 2H), 2,6 (h, m), 2,4-2,l (m, 3H), 1,9-1,4 (m, 5H). EXEMPLO 34 Cloridrato de [2- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-1- [4-(trifluormetil)fenil]etil] carbamato
[00119] O procedimento dado no Exemplo 22 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [l- [2-hidróxi-2- [4-trifluormetil)fenil]etil]piperidin-4- il]metil]-2-metoxibenzamida do Exemplo 18 como reagente em vez de 4- amino-5-cloro-N- [ [l-(2-hidróxi-2-feniletil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00120] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,9 (m, 1H), 5,1-4,8 (br, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,2-2,9 m (3H), 2,6 (m, H), com 2,4 -2,l (m, 2H), 1,9-1,4 (m, 5H). EXEMPLO 35 Cloridrato de [2- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-l-(2,4-diclorofenil)etil] carbamato
[00121] O procedimento dado no Exemplo 22 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1- [2-(2,4-diclorofenil)-2-hidróxietil]piperidin-4-il]me- til]-2-metoxibenzamida do Exemplo 19 como reagente em vez de 4- amino-5-cloro-N- [ [l-(2-hidróxi-2-feniletil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00122] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,5 7,2 (m, 3H), 6,35 (s, 1H), 6,2 (m, 1H), 5,1-4,8 (br, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,9-1,4 (m, 5H). EXEMPLO 36 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l-(3-hidróxi-3-fenilpropil)pipe- ridin-4-il]metil-2-metoxibenzamida
[00123] Uma mistura de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-((piperidin-4- il)metil)benzamida (5,0mmol), 3-cloropropiofenona (6,0 mmol), carbonato de potássio (7,6mmol ) e iodeto de potássio 7,6mmol foi refluída em 15mL de acetonitrila por 12h. Esta solução foi, então, concentrada em um evaporador rotativo e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi, então, lavada com salmoura e a camada orgânica resultante foi secada e purificada por cromatografia de coluna. Esta foi dissolvida em etanol (10mL) e foi adicionado borohidreto de sódio (10,0mmol) a 0°C e agitada a 25°C por 2h. Esta solução foi concentrada em um evaporador rotativo e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura, secada concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna. O 4-amino-5-cloro-N- [ [l-(3- hidróxi-3-fenilpropil)piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida resultante foi dissolvido em MC e a solução tratada com uma solução de HCl em éter. O precipitado resultante foi filtrado para dar o composto do título.
[00124] 1H RMN (CDCB, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4 7,2 (m, 5H), 6,35 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4-3. l (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,3-1,7 (m, 7H), 1,5 (m, 2H). EXEMPLO 37 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(4-fluorfenil)-3-hidróxipro- pil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00125] O procedimento dado no Exemplo 36 foi seguido usando 3- cloro-4'-fluorpropiofenona como reagente em vez de 3-cloropropiofenona para dar o composto do título.
[00126] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,1-7,0 (m, 2H), 6,35 (s, 1H ), 4,9 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4-3,l (m, 4H), 2,9-2,7 (m, 2H), 2,4-2,0 (m, 2H), 1,9-1,7 (m, 5H), 1,7-1,5 (m, 2H). EXEMPLO 38 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l- [3-(4-clorofenil)-3-hidróxipro- pil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00127] O procedimento dado no Exemplo 36 foi seguido usando 3- cloro-4'-cloropropiofenona como reagente em vez de 3-cloropropiofenona para dar o composto do título.
[00128] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4 7,35 (m, 2H), 7,1-6,9 (m, 2H), 6,35 (s, 1H ), 4,9 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,3-3,l (m, 2H), 2,8-2,6 (m, 2H), 2,3-1,7 (m, 7H), 1,5 (m, 2H). EXEMPLO 39 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1-3-hidróxi-3-4-(4-metilfenil) propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00129] O procedimento dado no Exemplo 36 foi seguido usando 3- cloro-4'-metilpropiofenona como reagente em vez de 3-cloropropiofeno- na para dar o composto do título.
[00130] 1H RMN (CDCB, 200MHz) δ8,15 (m, 1H), 7,85 (1H m), 7,3 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 4,95 (t, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,8-2,7 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,2 (1H m), 2,05- 1,7 (m, 6H), 1,4-1,2 (m, 2H). EXEMPLO 40 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l- [3-hidróxi-3-(4-metoxifenil) propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00131] O procedimento dado no Exemplo 36 foi seguido usando 3- cloro-4'-metoxipropiofenona como reagente em vez de 3-cloropro- piofenona para dar o composto do título.
[00132] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 4,95 (t, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,3-3,1 (m, 2H), 2,8-2,6 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,2-1,7 (m, 6H), 1,6-1,4 (m, 2H). EXEMPLO 41 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(2-clorofenil)-3-hidróxi propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00133] Uma mistura de ácido 2-clorobenzóico (5 mmol) e l,l’- carbonil diimidazola foi agitada em 30ml de THF por 30min e cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (6,5mmol) e trietilamina (5mmol) foram adicionados. Após 12h de agitação à temperatura ambiente, foi adicionada água para finalizar a reação. A camada orgânica foi extraída duas vezes com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com solução de HCl 5% e salmoura, secada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi dissolvido em THF (30ml) e acrescido de solução 1M de brometo de vinilmagnésio (5,5mmol) em THF a 0°C. Após 10 minutos de agitação, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1h, seguida pela adição de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-((piperidin- 4-il)metil) bem-zamida (7,5 mmol) e água (7,5 ml) a temperatura ambiente. Após 30min de agitação à temperatura ambiente, água e acetato de etila foram acrescentados e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna. Esta foi dissolvida em etanol (10mL) e foi adicionado borohidreto de sódio (10,0mmol) a 0°C e agitada a 25°C por 2h. Esta solução foi concentrada em um evaporador rotativo e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura, secada e concentrada a vácuo. O 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(2-clorofenil)-3- hidróxipropil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida resultante foi dissolvido em MC e a solução tratada com uma solução de HCl em éter. O precipitado resultante foi filtrado para dar o composto do título.
[00134] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,05 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7.4-7,1 (m, 3H), 5,3 (s, 1H), 4,5 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,2-1,6 (m, 7H), 1,5-1,3 (m, 2H). EXEMPLO 42 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l- [3-(3-clorofenil)-3-hidróxi propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00135] O procedimento dado no Exemplo 41 foi seguido usando ácido 3-clorobenzóico como reagente em vez de ácido 2-clorobenzóico para dar o composto do título.
[00136] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,05 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,3-7,1 (m, 3H), 6,3 (s, 1H), 4.9 (1H m), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,1-1,9 (m, 1H), 1,9-1,5 (m, 6H), 1,5-1,3 (m, 2H). EXEMPLO 43 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l- [3-(2-fluorfenil)-3-hidróxipro- pil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00137] O procedimento dado no Exemplo 41 foi seguido usando ácido 2-fluorbenzóico como reagente em vez de ácido 2-clorobenzóico para dar o composto do título.
[00138] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,05 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,3 (s, 1H), 5,2 (m 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,2-1,5 (m, 7H), 1,5-l,l (m, 2H). EXEMPLO 44 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l- [3-(3-fluorfenil)-3-hidróxipro- pil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00139] O procedimento dado no Exemplo 41 foi seguido usando ácido 3-fluorbenzóico como reagente em vez de ácido 2-clorobenzóico para dar o composto do título.
[00140] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,05 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,9 (m, 1H), 6,3 (s, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,6 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,2-1,5 (m, 7H), 1,5-1,2 (m, 2H). EXEMPLO 45 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l- [3-(2,3-diclorofenil)-3-hidróxi propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00141] O procedimento dado no Exemplo 41 foi seguido usando ácido 2,3-diclorobenzóico como reagente em vez de ácido 2- clorobenzóico para dar o composto do título.
[00142] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,3 (m,4H), 6,35 (s, 1H), 5,2 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,8-2,5 (m, 2H), 2,2-1,6 (m, 7H), 1,4 (m, 2H). EXEMPLO 46 Cloridato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(2,4-diclorofenil)-3-hidroxi propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00143] O procedimento dado no Exemplo 41 foi seguido usando ácido 2,4-diclorobenzóico como reagente em vez de ácido 2- clorobenzóico para dar o composto do título.
[00144] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4-7,2 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,3 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,8-2,5 (m, 2H), 2,2-1,6 (m, 7H), 1,4 (m, 2H). EXEMPLO 47 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l- [3-(3,4-diclorofenil)-3-hidróxi propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00145] O procedimento dado no Exemplo 41 foi seguido usando ácido 3,4-diclorobenzóico como reagente em vez de ácido 2- clorobenzóico para dar o composto do título.
[00146] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,5-7,3 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,8-2,6 (m, 2H), 2,2-1,6 (m, 7H), 1,5 (m, 2H). EXEMPLO 48 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l- [3-(4-isopropilfenil)-3-hidróxi propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00147] O procedimento dado no Exemplo 41 foi seguido usando ácido 4-isopropilbenzóico como reagente em vez de ácido 2-cloro benzóico para dar o composto do título.
[00148] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,3 7,15 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 6,3 (s, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,2 -1,6 (m, 7H), 1,4 (m, 2H), 1,3 (m, 6H). EXEMPLO 49 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(3-metoxifenil)-3-hidróxi propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00149] O procedimento dado no Exemplo 41 foi seguido usando ácido 3-metoxibenzóico como reagente em vez de ácido 2-clorobenzóico para dar o composto do título.
[00150] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,3 (s, 1H), 5,7 (br, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 3H), 1,45 (m, 2H). EXEMPLO 50 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l-(3-hidróxi-3-tiofen-2-ilpropil) piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00151] O procedimento dado no Exemplo 41 foi seguido usando ácido 2-tiofenocarboxílico como reagente em vez de ácido 2- clorobenzóico para dar o composto do título.
[00152] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,3 (s, 1H), 5,2 (m, 1H), 4,9 (br, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,1 (m, 3H), 1,9-1,6 (m, 3H), 1,45 (m, 2H). EXEMPLO 51 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l- [4-(4-fluorfenil)-3-hidroxibu- til]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00153] O procedimento dado no Exemplo 41 foi seguido usando ácido 4-fluorfenilacético como reagente em vez de ácido 2-clorobenzóico para dar o composto do título.
[00154] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,1 (s, 1H), 7,8 (m 1H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 6,3 (s, 1H), 4,4 (s , 2H), 4,0 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,9-2,6 (m, 4H), 2,3-1,3 (m, 11H). EXEMPLO 52 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [5-(4-fluorfenil)-3-hidroxipen- til]piperidin-4-il]metil]]-2-metoxibenzamida
[00155] O procedimento dado no Exemplo 41 foi seguido usando ácido 3-(4-fluorfenil)propiônico como reagente em vez de ácido 2- clorobenzóico para dar o composto do título.
[00156] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 6,3 (s, LH), 4,4 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 3,3 (m, H), 3,2 (m, 1H), 3,0-2,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,0 -1,6 (m, 4H), 1,6-1,3 (m, 2H). EXEMPLO 53 Cloridrato de [3- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-l-fenilpropil] carbamato
[00157] 4-amino-5-cloro-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin-4- il]metil]-2-metoxibenzamida (1,5mmol) do Exemplo 34 foi dissolvido em 10mL de THF e acrescido de 1, l’-carbonil diimidazola (12mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4h, seguida pela adição de hidróxido de amônio em excesso (3 ml) a 0°C. Depois de 2h de agitação à temperatura ambiente, foi adicionada água para finalizar a reação. A camada orgânica foi extraída três vezes com diclorometano, secada e concentrada a vácuo. O carbamato resultante foi dissolvido em diclorometano e a solução tratada com uma solução de HCl em éter. O precipitado resultante foi filtrado para dar o composto do título.
[00158] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,4 7,3 (m, 5H), 6,3 (s, 1H), 5,7 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,4-2,3 (m, 2H), 2,0-1,8 (m, 2H), 1,8-1,5 (m, 3H), 1,4-1,2 (m, 2H). EXEMPLO 54 Cloridrato de [3- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-1-(4-fluorfenil)propil] carbamato
[00159] O procedimento dado no Exemplo 53 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [l- [3-(4-fluorfenil)-3-hidróxipropil]piperidin-4-il]metil]- 2-metoxibenzamida do Exemplo 35 como reagente em vez de 4-amino- 5-cloro-N- [ [l-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00160] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4-7,2 (m, 2H), 7,1-7,0 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,7 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 2H), 3,0-2,8 (m, 2H), 2,4-2,1 (m, 4H), 2,01,5 (m, 5H), 1,5-1,3 (m, 2H). EXEMPLO 55 Cloridrato de [3- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-1-(4-clorofenil)propil] carbamato
[00161] O procedimento dado no Exemplo 53 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(4-clorofenil)-3-hidróxipropil]piperidin-4-il]metil]- 2-metoxibenzamida do Exemplo 36 como reagente em vez de 4-amino- 5-cloro-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00162] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4 7,2 (m, 2H), 7,1-7,0 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,7 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,1-2,9 (m, 2H), 2,4(m, 2H), 2,3-1,6 (m, 7H), 1,5-1,3 (m, 2H). EXEMPLO 56 Cloridrato de [3- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-1-(2-clorofenil)propil] carbamato
[00163] O procedimento dado no Exemplo 53 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [l- [3-(2-clorofenil)-3-hidróxipropil]piperidin-4-il]metil]- 2-metoxibenzamida do Exemplo 39 como reagente em vez de 4-amino- 5-cloro-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)]piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00164] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,5-7,1 (m, 4H), 6,3 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,0 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,8-1,2 (m, 5H), 0,9 (m, 2H). EXEMPLO 57 Cloridrato de [3- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-1-(2-fluorfenil)propil] carbamato
[00165] O procedimento dado no Exemplo 53 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(2-fluorfenil)-3-hidróxipropil]piperidin-4-il]metil]- -2-metoxibenzamida do Exemplo 41 como reagente em vez de 4-amino- 5-cloro-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00166] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4-6,9 (m, 4H), 6,3 (s, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,0 (s, 2H), 4,5 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,8-1,2 (m, 5H), 0,9 (m, 2H). EXEMPLO 58 Cloridrato de [3- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil] piperidin-l-il]-l-(3-fluorfenil)propil] carbamato
[00167] O procedimento dado no Exemplo 53 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(3-fluorfenil)-3-hidróxipropil]piperidin-4-il]metil]- 2-metoxibenzamida do Exemplo 42 como reagente em vez de 4-amino- 5-cloro-N- [ [l-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin-4-il]metil-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00168] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1-6,9 (m, 3H), 6,3 (s, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,9 (s, 2H), 4,5 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,2-1,8 (m, 2H), 1,81,2 (m, 5H), 0,9 (m, 2H). EXEMPLO 59 Cloridrato de [3- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-1-(2,3-diclorofenil)propil] carbamato
[00169] O procedimento dado no Exemplo 53 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(2,3-diclorofenil)-3-hidróxipropil]piperidin-4-il] metil]-2-metoxibenzamida do Exemplo 43 como reagente em vez de 4- amino-5-cloro-N- [ [l-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00170] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4 7,15 (m, 3H), 6,3 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,1-1,8 (m, 4H), 1,8-1,5 (m, 3H), 1,3 (m, 2H). EXEMPLO 60 Cloridrato de [3- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-1-(2,4-diclorofenil)propil] carbamato
[00171] O procedimento dado no Exemplo 53 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(2,4-diclorofenil)-3-hidróxipropil]piperidin-4- il]metil]-2-metoxibenzamida do Exemplo 44 como reagente em vez de 4- amino-5-cloro-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00172] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4 7,15 (m, 3H), 6,3 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,05 (br, 2H), 4,5 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,1-1,8 (m, 4H), 1,8-1,5 (m, 3H), 1,3 (m, 2H). EXEMPLO 61 Cloridrato de [3- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-1-(3,4-diclorofenil)propil] carbamato
[00173] O procedimento dado no Exemplo 53 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(3,4-diclorofenil)-3-hidróxipropil]piperidin-4-il] metil]-2-metoxibenzamida do Exemplo 45 como reagente em vez de 4- amino-5-cloro-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin-4-il]metil]-2-me- toxibenzamida para dar o composto do título.
[00174] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 6,3 (s, 1H), 5,6 (m, 1H), 4,95 (br, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,3 (m, 4H), 2,2-1,5 (m, 5H), 1,3 (m, 2H). EXEMPLO 62 Cloridrato de [3- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-1-(4-isopropilfenil)propil] carbamato
[00175] O procedimento dado no Exemplo 53 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(4 isopropilfenil)-3-hidróxipropil]piperidin-4-il]me til]-2-metoxibenzamida do Exemplo 46 como reagente em vez de 4- amino-5-cloro-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin-4-il]metil]-2-meto- xibenzamida para dar o composto do título.
[00176] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,3-7,1 (m, 4H), 6,3 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,5 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,1-2,8 (m, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,2-1,8 (m, 4H), 1,8-1,5 (m, 3H), 1,4-1,2 (m, 8H). EXEMPLO 63 Cloridrato de [3- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-1-(3-metoxifenil)propil] carbamato
[00177] O procedimento dado no Exemplo 53 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(3-metoxifenil)-3-hidróxipropil]piperidin-4- il]metil]-2-metoxibenzamida do Exemplo 47 como reagente em vez de 4- amino-5-cloro-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin-4-il]metil]-2-me- toxibenzamida para dar o composto do título.
[00178] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 6,3 (s, 1H), 5,7 (m, 1H), 4,9 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,2-1,9 (m, 4H), 1,8-1,5 (m, 3H), 1,45-1,2 (m, 2H). EXEMPLO 64 Cloridrato de [3- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-l-tiofen-2-ilpropil] carbamato
[00179] O procedimento dado no Exemplo 53 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1-(3-hidróxi-3-tiofen-2-ilpropil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida do Exemplo 48 como reagente em vez de 4-amino-5- cloro-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00180] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1-6,9 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,5-2,0 (m, 5H), 1,9-1,2 (m, 5H). EXEMPLO 65 Cloridrato de [4- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-1-(4-fluorfenil)butan-2-il] carbamato
[00181] O procedimento dado no Exemplo 53 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1- [4-(4-fluorfenil)-3-hidroxibutil]piperidin-4-il]metil]- 2-metoxibenzamida do Exemplo 51 como reagente em vez de 4-amino- 5-cloro-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin-4-il]-2-metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00182] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,75 (m 1H), 7,15 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 6,3 (s, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 4,5 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 2,9-2,8 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,81,5 (m, 5H), 1,3 (m, 2H). EXEMPLO 66 Cloridrato de [1- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-5-(4-fluorfenil)pentan-3-il] carbamato
[00183] O procedimento dado no Exemplo 53 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1- [5-(4-fluorfenil)-3-hidroxipentil]piperidin-4-il]metil]- 2-metoxibenzamida do Exemplo 52 como reagente em vez de 4-amino- 5-cloro-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)]piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00184] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,75 (m 1H), 7,15 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,3 (s, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,01,5 (m, 9H), 1,3 (m, 2H). EXEMPLO 67 Cloridrato de (S)-4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(4-fluorfenil)-3-hidróxi propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00185] Uma solução de 3-cloro-4’-fluorpropiofenona (5,4mmol) foi adicionada lentamente à solução 1,6M de (-)-clorodiisopinocanfeilbo- rano em Hexano (8,1mmol) a -25°C. Esta mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16h. Após 16h de agitação a -25°C, MeOH foi adicionado para finalizar a reação, então, ela foi lavada com salmoura e a camada orgânica resultante foi secada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi dissolvido em 20mL de acetonitrila e foi adicionado 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N- [(piperidin-4-il)metil]benzamida (3,6mmol), carbonato de potássio (5,4mmol) e iodeto de potássio (5,4mmol) a 25°C. A mistura de reação foi refluída por 12h. Esta solução foi, então, concentrada em um evaporador rotativo e diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, a camada orgânica resultante foi secada e purificada por cromatografia de coluna. O (S)-4- amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(4-fluorfenil)-3-hidróxipropil]piperidin-4- il]metil]]-2-metoxibenzamida resultante foi dissolvido em MC e a solução tratada com uma solução de HCl em éter. O precipitado resultante foi filtrado para dar o composto do título.
[00186] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,1-7,0 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4-3,l (m, 4H), 2,9-2,7 (m, 2H), 2,4-2,0 (m, 2H), 1,9-1,7 (m, 5H), 1,7-1,5 (m, 2H). EXEMPLO 68 Cloridrato de (S)- [3- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-1-(4-fluorfenil)propil] carbamato
[00187] (S)-4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(4-fluorfenil)-3-hidróxipropil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida (1,5mmol) do Exemplo 62 foi dissolvido em 10mL de THF e acrescido de l,l’-carbonildiimidazola (12mmol) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4h, seguida pela adição de hidróxido de amônio em excesso (3 ml) a 0°C. Depois de 2h de agitação à temperatura ambiente, foi adicionada água para finalizar a reação. A camada orgânica foi extraída três vezes com diclorometano, secada e concentrada a vácuo. O (S)- [3- [4- [ [(4-amino-5- cloro-2-metoxibenzoil)amino]metil]piperidin-l-il]-1-(4-fluorfenil)propil] carbamato resultante foi dissolvido em MC e a solução foi tratada com uma solução de HCl em éter. O precipitado resultante foi filtrado para dar o composto do título.
[00188] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4-7,2 (m, 2H), 7,1-7,0 (m, 2H), 6,3 (s, 1H), 5,7 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4-3,l (m, 4H), 2,8-2,6 (m, 2H), 2,3-2,0 (m, 2H), 2,01,6 (m, 5H), 1,5-1,3 (m, 2H). EXEMPLO 69 Cloridrato de (R)-4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(4-fluorfenil)-3-hidroxi- propil] piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida
[00189] O procedimento dado no Exemplo 67 foi seguido usando (+)- clorodiisopinocanfeilborano como reagente em vez de (-)-clorodiisso- pinocanfeilborano para dar o composto do título.
[00190] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,1-7,0 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4-3,l (m, 4H), 2,9-2,7 (m, 2H), 2,4-2,0 (m, 2H), 1,9-1,7 (m, 5H), 1,7-1,5 (m, 2H). EXEMPLO 70 Cloridrato de (R)- [3- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidina-1-il]-1-(4-fluorfenil)propil] carbamato
[00191] O procedimento dado no Exemplo 68 foi seguido usando (R)-4-amino-5-cloro-N- [ [1-3-(4-fluorfenil)-3-hidróxipropil]piperidin-4-il] metil]-2-metoxibenzamida como reagente em vez de (S)-4-amino-5-cloro- N- [ [1- [3-(4-fluorfenil)-3-hidróxipropil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxiben- zamida para dar o composto do título.
[00192] 1H-RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4 7,3 (m, 4H), 6,35 (s, 1H), 4,9 (m, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,3-3,l (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,1-1,6 (m, 6H), 1,5-1,3 (m, 2H). EXEMPLO 71 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil) piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00193] Uma mistura de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N- [(piperidin-4- il)metil]benzamida (3mmol) e l,2-epóxi-3-fenoxipropano (3mmol) foi refluída em 10mL de isopropanol por 3h. Esta solução foi concentrada em um evaporador rotativo e a mistura foi purificada por cromatografia de coluna. O 4-amino-5-cloro-N-((1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin- 4-il)metil)-2-metoxibenzamida foi dissolvido em MC e a solução tratada com uma solução de HCl em éter. O precipitado resultante foi filtrado para dar o composto do título.
[00194] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (HCl forma de sal) 9,75 (br, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,96 (m, 3H), (1H s), 6,48, 5,96 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,83 (m, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,17 ( m, 4H), 3,0 (m, 2H), 1,9-1,5 (m, 5H). EXEMPLO 72 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(4-fluorfenóxi)-2-hidróxi propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00195] O procedimento dado no Exemplo 71 foi seguido utilizando 4-fluorofenilglicidil éter como reagente em vez de 1,2-epóxi-3-fenoxi propano para dar o composto do título.
[00196] 1H RMN (DMSO, 500MHz), ppm (δ): (HCl forma de sal) 9,3 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), (1H s), 6,48, 5,93 (s, 2H), 4.3 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,3-3,2 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 1,77 (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,5 (m, 1H). EXEMPLO 73 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [l- [3-(4-clorofenoxi)-2-hidróxi propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00197] O procedimento dado no Exemplo 71 foi seguido utilizando 4-clorofenil glicidil éter como reagente em vez de 1,2-epóxi-3- fenoxipropano para dar o composto do título.
[00198] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (forma livre de amina) 7,9 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,46 (1H, s), 5,93 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,0-3,8 (m, 5H), 3,3-3,l (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,7-1,4 (m, 3H), 1,2 (m, 2H). EXEMPLO 74 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [2-hidróxi-3-(4-metoxi fenóxi)propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00199] O procedimento dado no Exemplo 71 foi seguido usando glicidil 4-metoxifenil éter como reagente em vez de 1,2-epóxi-3-fenoxi propano para dar o composto do título.
[00200] 1H RMN (DMSO, 500MHz), ppm (δ): (forma de sal HCl) 9,4 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,86 (m, 4H), 6,48 (m, 1H), 5,91 (m, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,47 (m, 1H). EXEMPLO 75 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(2,3-diclorofenoxi)-2- hidróxi propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00201] O procedimento dado no Exemplo 71 foi seguido usando 2,3-diclorofenil glicidil éter como reagente em vez de 1,2-epóxi-3- fenoxipropano para dar o composto do título.
[00202] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,9-7.85 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20-7,05 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,9 (s, 3H) , 3,3 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,97-1,8 (m, 3H ), 1,6-1,4 (m, 2H). EXEMPLO 76 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(2,4 diclorofenoxi)-2- hidróxi propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00203] O procedimento dado no Exemplo 71 foi seguido usando 2,4-diclorofenil glicidil éter como reagente em vez de 1,2-epóxi-3- fenoxipropano para dar o composto do título.
[00204] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,9-7,85 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,9-1,65 (m, 3H), 1,6-1,25 (m, 2H). EXEMPLO 77 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1-(2,5-diclorofenoxi)-2-hidróxi propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00205] O procedimento dado no Exemplo 71 foi seguido usando 2,5-diclorofenil glicidil éter como reagente em vez de 1,2-epóxi-3- fenoxipropano para dar o composto do título.
[00206] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7.3 (M, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,3 (s, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4 (t, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,9-1,8 (m, 3H), 1,5-1,3 (m, 2H). EXEMPLO 78 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(2,6-diclorofenoxi)-2-hidró- xi propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00207] O procedimento dado no Exemplo 71 foi seguido usando 2,6-diclorofenil glicidil éter como reagente em vez de 1,2-epóxi-3- fenoxipropano para dar o composto do título.
[00208] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,8 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,3 (2H), 7,0 (t, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,2 (s, 1H), 4,1 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,4 (t, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,8 (m, 3H), 1,6-1,3 (m, 2H). EXEMPLO 79 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(3,4-diclorofenoxi)-2-hidró xi propil]piperidin-4-il]metil]]-2-metoxibenzamida
[00209] O procedimento dado no Exemplo 71 foi seguido usando 3,4-diclorofenil glicidil éter como reagente em vez de 1,2-epóxi-3- fenoxipropano para dar o composto do título.
[00210] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,15 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 6.3 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,0-3,9 (m, 5H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,2-2,05 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 3H), 1,5-1,3 (m, 2H). EXEMPLO 80 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(2-clorofenoxi)-2-hidróxi propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00211] O procedimento dado no Exemplo 71 foi seguido usando 2- clorofenil glicidil éter como reagente em vez de 1,2-epóxi-3-feno- xipropano para dar o composto do título.
[00212] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4-7,2 (m, 2H), 7,0-6,9 (m, 2H), 6,9-6,8 (m, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,5-4,4 (m, 2H), 4,3-4,1 (m, 3H), 3,9 (m, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,1 (m, 1H) 1,9-1,6 (m, 3H), 1,5-1,3 (m, 2H). EXEMPLO 81 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(4-metilfenóxi)-2-hidróxi propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00213] O procedimento dado no Exemplo 71 foi seguido usando glicidil 4-metilfenil éter como reagente em vez de 1,2-epóxi-3-feno- xipropano para dar o composto do título.
[00214] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,15 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 6,4 (s, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,0-3,9 (m, 5H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,3 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 3H), 1,4 (m, 2H). EXEMPLO 82 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(3,4-difluorfenóxi)-2-hidró xi propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00215] O procedimento dado no Exemplo 71 foi seguido usando 3,4-difluorfenil glicidil éter como reagente em vez de 1,2-epóxi-3 fenoxipropano para dar o composto do título.
[00216] 1H RMN (CDCB, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,2 7,0 (m, 1H), 6,9-6,6 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,9 (m, 5H), 3,4 (m, 2H), 3,1-2,9 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 3H), 1,5-1,3 (m, 2H). EXEMPLO 83 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [2-hidróxi-3- [4-(trifluormetil) fenoxi]propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00217] O procedimento dado no Exemplo 71 foi seguido usando glicidil 4-trifluormetilfenil éter como reagente em vez de 1,2-epóxi-3- fenoxipropano para dar o composto do título.
[00218] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,6 7,5 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 6,3 (s, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,2-4,0 (m, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 3H), 1,5-1,3 (m, 2H). EXEMPLO 84 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [2-hidróxi-3-(4-fenilfenoxi) propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00219] O procedimento dado no Exemplo 71 foi seguido usando glicidil 4-fenilfenil éter como reagente em vez de 1,2-epóxi-3- fenoxipropano para dar o composto do título.
[00220] 1H RMN (CDCB, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,5 6,9 (m, 9H), 6,3 (s, 1H), 5,7 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,4-2,3 (m, 2H), 2,0-1,8 (m, 2H), 1,8-1,5 (m, 3H), 1,4-1,2 (m, 2H). EXEMPLO 85 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1-(2-hidróxi-3-naftalen-2-iloxi- propil) piperidin-4-il]metil]-2 metoxibenzamida
[00221] O procedimento dado no Exemplo 71 foi seguido usando 2- (naftalen-2-iloximetil-2)-oxirano como reagente em vez de 1,2-epóxi-3- fenoxipropano para dar o composto do título.
[00222] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,6 7,3 (m, 5H), 7,0 (m, 2H), 6,3 (s, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,1-4,0 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 3H), 1,6-1,4 (m, 2H). EXEMPLO 86 Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenilpropil) piperidin-1-ium-4-il]metil]-2-metoxibenzamida
[00223] O procedimento dado no Exemplo 71 foi seguido usando (2,3-epoxipropil)benzeno como reagente em vez de 1,2-epóxi-3 fenoxipropano para dar o composto do título.
[00224] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,3 (m, 5H), 6,35 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,5-2,3 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 1,81,6 (m, 3H), 1,4 (m, 2H). EXEMPLO 87 Cloridrato de [1- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-fenoxipropan-2-il] carbamato
[00225] 4-amino-5-cloro-N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4- il]metil]-2-metoxibenzamida (lmmol) foi dissolvido em 10mL de THF e acrescentado 1,1’-carbonil diimidazola (1,5mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2h, seguida pela adição de hidróxido de amônio em excesso (3mL) a temperatura ambiente. Depois de 2h de agitação a temperatura ambiente, foi adicionada água para finalizar a reação. A camada orgânica foi extraída três vezes com diclorometano, secada e concentrada a vácuo. O carbamato resultante foi dissolvido em MC e a solução tratada com uma solução de HCl em éter. O precipitado resultante foi filtrado para dar o composto do título.
[00226] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (forma de sal HCl) 8,0 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,35 (1H m), 4,15 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,3-2,1 (m, 6h), 3,0 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,5 (m, 2H). EXEMPLO 88 Cloridrato de [1- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-fenoxipropan-2-il] piperidina-1-carboxilato
[00227] O composto do título foi obtido pelo método descrito no Exemplo 87, exceto pelo uso de piperidina (2mmol) em vez de hidróxido de amônio.
[00228] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (forma de sal HCl) 9,95 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7.3 l (m, 2H), 6,96 (m, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,0 (br, 2H), 5,4 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,7-3,4 (m, 6H), 3,18 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 1,77 (m, 3H), 1,7-1,3 (m, 8H). EXEMPLO 89 Cloridrato de [1- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-(4-fluorfenóxi)propan-2-il] 3,5-dimetilpiperidina-l- carboxilato
[00229] 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(4-fluorfenóxi)-2-hidróxipropil] piperidin-4-il]metil]]-2-metoxibenzamida (1mmol) foi dissolvido em 10mL de THF e acrescido de 1, l’-carbonil diimidazola (1,5mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2h, seguida pela adição de 3,5-dimetilpiperidina (2mmol) a temperatura ambiente. Depois de 2h de agitação a temperatura ambiente, foi adicionada água para finalizar a reação. A camada orgânica foi extraída três vezes com diclorometano, secada e concentrada a vácuo. O carbamato resultante foi dissolvido em MC e a solução tratada com uma solução de HCl em éter. O precipitado resultante foi filtrado para dar o composto do título.
[00230] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (forma de sal HCl) 8,0 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,35 (br, 1H), 4.17 (s, 2H), 4,0-3,8 (m, 7H), 3,46 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,9-1,3 (m, 7H), 0,81 (m, 6H). EXEMPLO 90 Cloridrato de [1- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-3-(4-clorofenoxi)propan-2-il] 3,5-dimetilpiperidina-1- carboxilato
[00231] O composto do título foi obtido pelo método descrito no Exemplo 89, exceto que [4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(4-clorofenoxi)-2- hidroxipropil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida foi utilizado como material de partida em vez de 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(4-fluorfenóxi)-2- hidróxipropil]piperidin-4 -il]metil]-2 metoxibenzamida.
[00232] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (forma de sal HCl) 10,1 (br, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,35 (1H m), 4,2 (m, 2H), 4,0-3,7 (m, 7H), 3,6-3,4 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,9-1,2 (m, 7H), 0,9-0,6 (m, 6H). EXEMPLO 91 Cloridrato de [1- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-(4-metoxifenóxi)propan-2-il] carbamato
[00233] O procedimento dado no Exemplo 87 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(4-metoxifenóxi)-2-hidróxipropil]piperidin-4-il] metil]-2-metoxibenzamida do Exemplo 74 como reagente em vez de 4- amino-5-cloro-N- [ [l-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)]piperidin-4-il]metil-2-me- toxibenzamida para dar o composto do título.
[00234] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (HCl forma de sal) 9,95 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,88 (m, 6H), 6,48 (1H, s), 5,35 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,83 s (, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,25 (m, 5H), 3,0 (m, 2H), 2,0-1,5 (m, 5H). EXEMPLO 92 Cloridrato de [1- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-(2,3-diclorofenoxi)propan-2-il] carbamato
[00235] O procedimento dado no Exemplo 87 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(2,3-diclorofenoxi)-2-hidróxipropil]piperidin-4-il] metil]-2-metoxibenzamida do Exemplo 75 como reagente em vez de 4- amino-5-cloro-N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00236] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,3 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 3,95 (m, 3H), 3,8 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,3-2,2 (m, 2H), 1,9-1,3 (m, 5H). EXEMPLO 93 Cloridrato de [1- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-(2,3-diclorofenoxi)propan-2-il] pirrolidina-1- carboxi-lato
[00237] 4-amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(2,3-diclorofenoxi)-2-hidróxipro-pil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida (lmmol) foi dissolvido em 10mL de THF e acrescido de l,l’-carbonil diimidazola (1,5mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2h, seguida pela adição de pirrolidina (2mmol) a temperatura ambiente. Depois de 2h de agitação a temperatura ambiente foi adicionada água para finalizar a reação. A camada orgânica foi extraída 3 vezes com diclorometano, secada e concentrada a vácuo. O carbamato resultante foi dissolvido em MC e a solução tratada com uma solução de HCl em éter. O precipitado resultante foi filtrado para dar o composto do título.
[00238] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,9 (m 1H), 7,2-7,1 (m, 2H), 7,0-6,9 (m, 1H), 6,4 (s, 1H), 5,6 (m, 1H), 4,5-4,3 (m, 2H), 3,9 (m, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,55-3,3 (m, 5H), 2,8 (m, 2H), 2,55 (m, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,0-1,8 (m, 7H), 1,4-1,2 (m, 2H). EXEMPLO 94 Cloridrato de [l- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-(2,3-diclorofenoxi)propan-2-il] piperidina-1- carboxi-lato
[00239] O composto do título foi obtido pelo método descrito no Exemplo 93, exceto pelo uso de piperidina em vez de pirrolidina.
[00240] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,2-7,1 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 6,4 (s, 1H), 5,6 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,9 (m, 3H), 33,6 (m, 1H), 3,5-3,3 (m, 5H), 2,9-2,7 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,2-1,9 (m, 4H), 1,8-1,5 (m, 7H). EXEMPLO 95 Cloridrato de [1- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-3-(2,3-diclorofenoxi)propan-2-il] azepano-1- carboxilato
[00241] O composto do título foi obtido pelo método descrito no Exemplo 93, exceto pelo uso de hexametilenoamina em vez de pirrolidina.
[00242] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,9 (m 1H), 7,3 (m, 1H), 7,2-7,1 (m, 2H), 7,0-6,9 (m, 1H), 6,4 (s, 1H), 5,6 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,2-4,0 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,7-3,3 (m, 6H), 2,8 (m, 2H), 2,7-2,4 (m, 4H), 2,2-1,8 (m, 4H), 1,8-1,5 (m, 9H). EXEMPLO 96 Cloridrato de [1- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-3-(2,4-diclorofenoxi)propan-2-il] carbamato
[00243] O procedimento dado no Exemplo 87 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(2,4-diclorofenoxi)-2-hidróxipropil]piperidin-4-il] metil]-2-metoxibenzamida do Exemplo 76 como reagente em vez de 4- amino-5-cloro-N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil-2-me- toxibenzamida para dar o composto do título.
[00244] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8, l (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 4,8 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,9 (m, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,9-1,5 (m, 3H), 1,5-1,3 (m, 2H). EXEMPLO 97 Cloridrato de [l- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-(2,5-diclorofenoxi)propano-2-il] carbamato
[00245] O procedimento dado no Exemplo 87 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(2,5-diclorofenoxi)-2-hidróxipropil]piperidin-4- il]metil]-2-metoxibenzamida do Exemplo 77 como reagente em vez de 4- amino-5-cloro-N- [ [l-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00246] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,0-6,9 (m, 2H), 6,3 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 4,8 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,3-4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,0 (m, 2H) , 2,7 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,9-1,6 (m, 3H), 1,4-1,3 (m, 2H). EXEMPLO 98 Cloridrato de [1- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-(2,6-diclorofenoxi)propan-2-il] carbamato
[00247] O procedimento dado no Exemplo 87 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(2,6 diclorofenoxi)-2-hidróxipropil]piperidin-4-il] metil]-2-metoxibenzamida do Exemplo 78 como reagente em vez de 4- amino-5-cloro-N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2-me- toxibenzamida para dar o composto do título.
[00248] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,1 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,4 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,9 (m, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,8-1,5 (m, 3H), 1,4-1,2 (m, 2H). EXEMPLO 99 Cloridrato de [l- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-3-(3,4-diclorofenoxi)propano-2-il] carbamato
[00249] O procedimento dado no Exemplo 87 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1- [3-(3,4 diclorofenoxi)-2-hidróxipropil]piperidin-4-il] metil]-2-metoxibenzamida do Exemplo 79 como reagente em vez de 4- amino-5-cloro-N- [ [l-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00250] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,2 (m, 1H), 4,8 (2H m), 4,4 (m, 2H), 4,2-4,0 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,1-2,9 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,2-2,1 (m, 2H), 1,8-1,5 (m, 3H), 1,4 1,2 (m, 3H). EXEMPLO 100 Cloridrato de [1- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil] piperidin-1-il]-3- [4-(trifluormetil)fenoxi]propan-2-il] carbamato
[00251] O procedimento dado no Exemplo 87 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1- [2-hidróxi-3- [4-(trifluormetil)fenoxi]propil]piperidin- 4-il]metil]-2-metoxibenzamida do Exemplo 83 como reagente em vez de 4-amino-5-cloro-N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00252] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,7 7,5 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 6,3 (s, 1H), 5,2 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,7 -2,6 (m, 2H), 2,2-2,05 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 1,4-1,2 (m, 2H). EXEMPLO 101 Cloridrato de [1- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-(4-fenilfenoxi)propan-2-il] carbamato
[00253] O procedimento dado no Exemplo 87 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1- [2-hidróxi-3-(4-fenilfenoxi)propil]piperidin-4- il]metil]-2-metoxibenzamida do Exemplo 84 como reagente em vez de 4- amino-5-cloro-N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2- metoxibenzamida para dar o composto do título.
[00254] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,15 (s, 1H), 7,8-7,7 (m, 5H), 7,5-7,1 (m, 5H), 6,3 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 4,4-4,2 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,1-2,9 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,2-2,1 (m, 2H), 1,8-1,5 (m, 3H), 1,4-1,2 (m, 2H). EXEMPLO 102 Cloridrato de [1- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-naftalen-2-iloxipropan-2-il] carbamato
[00255] O procedimento dado no Exemplo 87 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1-(2-hidróxi-3-naftalen-2-iloxipropil)piperidin-4-il] metil]-2-metoxibenzamida do Exemplo 85 como reagente em vez de 4- amino-5-cloro-N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2-me- toxibenzamida para dar o composto do título.
[00256] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,6 7,3 (m, 5H), 7,0 (m, 2H), 6,3 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,9-4,7 (br, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,4-3,3 (m, 2H), 3,2-3,l (m, 2H), 2,9-2,8 (m, 2H), 2,4-2,15 (m, 2H), 1,9-1,6 (m, 3H), 1,6-1,4 (m, 2H). EXEMPLO 103 Cloridrato de [1- [4- [ [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-fenilpropan-2-il] carbamato
[00257] O procedimento dado no Exemplo 87 foi seguido usando 4- amino-5-cloro-N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin-1-ium-4-il]metil]- 2-metoxibenzamida do Exemplo 86 como reagente em vez de 4-amino- 5-cloro-N- [ [l-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2-metoxiben- zamida para dar o composto do título.
[00258] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,3-7,1 (m, 5H), 6,3 (s, 1H), 5,1 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,0-2,6 (m, 4H), 2,5-2,2 (m, 2H), 2,1-1,9 (m, 2H), 1,8-1,5 (m, 3H), 1,3 (m, 2H). EXEMPLO 104 Cloridrato de N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]- 2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida
[00259] Uma mistura de ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzi- midazola-l-carboxílico (piperidin-4-ilmetil)-amida (3mmol) e 1,2-epóxi-3- fenoxipropano (3mmol) foi um refluída em 10mL de isopropanol por 3h. Esta solução foi concentrada em um evaporador rotativo e a mistura foi purificada por cromatografia de coluna. O N- [ [l-(2-hidróxi-3-fenoxi- propil)piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxa- mida resultante foi dissolvido em MC e a solução tratada com uma solução de HCl em éter. O precipitado resultante foi filtrado para dar o composto do título.
[00260] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (forma amina livre) 8,83 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,4-7, l (m, 4H), 6,93 (m, 3H), 4,84 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,64 (m, 3H), 1,48 (m, 6H), 1,22 (m, 2H). EXEMPLO 105 Cloridrato de N- [ [1- [2-hidróxi-3-(4-nitrofenóxi)propil]piperidin-4- il]metil]]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida
[00261] O procedimento dado no Exemplo 104 foi seguido usando glicidil 4-nitrofenil como reagente em vez de 1,2-epóxi-3-fenoxipropano para dar o composto do título.
[00262] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ9,0 (m, 1H), 8,35-8,2 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,2-4,05 (m, 3H), 3,4 (t, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 1,6 (d, 6H), 1,4 (m, 2H). EXEMPLO 106 Cloridrato de N- [ [1- [2-hidróxi-3-(4-metoxifenóxi)propil]piperidin-4- il]metil]]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida
[00263] O procedimento dado no Exemplo 104 foi seguido usando glicidil 4-metoxifenil éter como reagente em vez de 1,2-epóxi-3-fenoxi- propano para dar o composto do título.
[00264] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (forma amina livre) 8,83 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,85 (m, 4H), 4,78 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,91-3,77 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,48 (m, 7H), 1,23 (m, 2H). EXEMPLO 107 Cloridrato de N- [ [1- [3-(4-fluorfenóxi)-2-hidróxipropil]piperidin-4- il]metil]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-l-carboxamida
[00265] O procedimento dado no Exemplo 104 foi seguido utilizando 4-fluorfenil glicidil éter como reagente em vez de 1,2-epóxi-3-fenoxi- propano para dar o composto do título.
[00266] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (forma de sal HCl) 9,65 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,45 (m, LH), 7,16 (m, 4H), 6,96 (m, 2H), 5,96 (m, 1H), 4,67 (1H m), 4,34 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 1,86 (m, 3H), 1,7 1,4 (m, 8H). EXEMPLO 108 Cloridrato de N- [ [1 - [2-hidróxi-3 - (2-metilfenóxi) propil] piperidin- 4-il metil]]-2-oxo-3 - propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida;
[00267] A procedimento dado no Exemplo 104 foi seguido usando dois glicidila - éter metilfenil como reagente, em vez de l ,2-epóxi-3 fenoxipropano, para dar o composto do título.
[00268] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (forma de sal HCl) 9,3 (m, 1H), 8,87 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,18 (m, 5H), 6,90 (m, 2H), 5,94 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,4-2,8 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,87 (m, 3H), 1,7-1,4 (m, 8H). EXEMPLO 109 Cloridrato de N- [ [1- [3-(4 clorofenoxi)-2-hidróxipropil]piperidin-4- il]metil]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida
[00269] O procedimento dado no Exemplo 104 foi seguido utilizando 4-clorofenil glicidil éter como reagente em vez de 1,2-epóxi-3- fenoxipropano para dar o composto do título.
[00270] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (HCl forma de sal) 9,5 (m, 1H), 8,87 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,5-6,9 (m, 6H), 5,97 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 1,7-1,4 (m, 8H). EXEMPLO 110 Cloridrato de N- [ [1- [3- [-(4-terc-butilfenóxi)-2-hidróxipropil] piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-l-carboxamida
[00271] O procedimento dado no Exemplo 104 foi seguido usando 4-terc-butilfenil glicidil éter como reagente em vez de 1,2-epóxi-3- fenoxipropano para dar o composto do título.
[00272] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (forma de sal HCl) 9,32 (m, 1H), 8,87 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,5-3,l (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 1,7-1,47 (m, 8H), 1,25 (s, 9H). EXEMPLO 111 Cloridrato de N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]- 3-metil-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida
[00273] O procedimento dado no Exemplo 104 foi seguido usando ácido 3-metil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-l-carboxílico (piperidin-4- ilmetil)-amida como reagente em vez de ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3- diidro-benzimidazola-l-carboxílico (piperidin-4-ilmetil)-amida para dar o composto do título.
[00274] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (forma de sal HCl) 9,3 (m, 1H), 8,83 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,29-7,16 (m, 5H), 6,97 (m, 3H), 5,98 (m, 1H), 4,30 (m, 1H) , 3,96 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,5-3,l (m, 5H), 2,93 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 1,6 (m, 2H). EXEMPLO 112 Cloridrato de N- [ [1- [3-(4 clorofenoxi)-2-hidróxipropil]piperidin-4- il]metil]-metil-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida
[00275] O procedimento dado no Exemplo 104 foi seguido usando ácido 3-metil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-l-carboxílico (piperidin-4- ilmetil)-amida e 4-clorofenil glicidil éter como um reagente em vez de ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-1-carboxílico (piperidin-4-ilmetil)-amida e 1,2-epóxi-3-fenoxipropano para dar o composto do título.
[00276] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (HCl forma de sal) 9,6 (m, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,4-6,9 (m, 7H) , 5,98 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,4-2,9 (m, 9H), 1,87 (m, 3H), 1,63 (m, 2H ). EXEMPLO 113 Cloridrato de N- [ [1- [3-(4-terc butilfenóxi)-2-hidróxipropil] piperidin-4-il]metil]-3-metil-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida
[00277] O procedimento dado no Exemplo 104 foi seguido usando ácido 3-metil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-l-carboxílico (piperidin-4- ilmetil)-amida e 4-terc-butilfenil glicidil éter como um reagente em vez de ácido 3-isopropil-oxo-2-2,3-diidro-benzimidazola-1-carboxílico (piperidin-4-ilmetil)-amida e 1,2-epóxi-3-fenoxipropano para dar o composto do título.
[00278] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (HCl forma de sal) 9,64 (m, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,4-7,12 (m, 5H), 6,87 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,5-3,l (m, 7H), 3,0 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,25 (s, 9H). EXEMPLO 114 Cloridrato de N- [ [1- [2-hidróxi-3-(4-metoxifenóxi)propil]piperidin-4- il]metil]-3-metil-2-oxobenzimidazola-l-carboxamida
[00279] O procedimento dado no Exemplo 104 foi seguido usando ácido 3-metil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-l-carboxílico (piperidin-4- ilmetil)-amida e glicidil 4-metoxifenil éter como reagente em vez de ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-1-carboxílico (piperidin-4- ilmetil)-amida e 1,2-epóxi-3-fenoxipropano, para dar o composto do título.
[00280] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (HCl forma de sal) 9,45 (m, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,35-7, l (m, 3H), 6,88 (m, 4H), 5,95 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,6-3,l (m, 7H), 2,99 (m, 4H), 1,87 (m, 3H), 1,6 (m, 2H). EXEMPLO 115 Cloridrato de N- [ [1- [3-(4-fluorfenóxi)-2-hidróxipropil]piperidin-4-il] metil]-3-metil-2-oxobenzimidazola-l-carboxamida
[00281] O procedimento dado no Exemplo 104 foi seguido usando ácido 3-metil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-l-carboxílico (piperidin-4- ilmetil)-amida e 4-fluorfenil glicidil éter como reagente em vez de ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-1-carboxílico (piperidin-4- ilmetil)-amida e 1,2-epóxi-3-fenoxipropano para dar o composto do título.
[00282] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (HCl forma de sal) 9,5 (m, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,35-7,05 (m, 5H), 6,98 (m, 2H), 5,94 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,5-3,l (m, 7H), 2,98 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 1,6 (m, 2H). EXEMPLO 116 Cloridrato de 3-etil-N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il] metil]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida
[00283] O procedimento dado no Exemplo 104 foi seguido usando ácido 3-etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-l-carboxílico (piperidin-4- ilmetil)-amida como reagente em vez de ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3- diidro-benzimidazola-l-carboxílico (piperidin-4-ilmetil)-amida para dar o composto do título.
[00284] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,95 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,4 7,15 (m, 3H), 7,1-6,9 (m, 5H), 4,1 (m, 2H), 4,0 m (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,4 (t, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 3H), 1,5-1,3 (m, 5H). EXEMPLO 117 Cloridrato de 3-etil-N- [ [1- [2-hidróxi-3-(4-metoxifenóxi)propil] piperidin-4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-l-carboxamida
[00285] O procedimento dado no Exemplo 104 foi seguido usando ácido 3-etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-l-carboxílico (piperidin-4- ilmetil)-amida e glicidil 4-metoxifenil éter como reagente em vez de ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-1-carboxílico (piperidin-4-il- metil)-amida e 1,2-epóxi-3-fenoxipropano para dar o composto do título.
[00286] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,95 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 7,3 7,0 (m, 3H), 6,8 (m, 4H), 4,25 (m, 1H), 4,0 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,5-3,3 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,8-1,6 (m, 3H), 1,4 (t, 3H). EXEMPLO 118 Cloridrato de 3-etil-N- [ [1- [2-hidróxi-3-(2-metilfenóxi)propil] piperidin-4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida
[00287] O procedimento dado no Exemplo 104 foi seguido usando ácido 3-etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-l-carboxílico (piperidin-4- ilmetil)-amida e glicidil 2-metilfenil éter como reagente em vez de ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-1-carboxílico (piperidin-4-il metil)-amida e 1,2-epóxi-3 fenoxipropano para dar o composto do título.
[00288] 1H RMN (CDCB, 200MHz) δ 8,95 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,3 7,0 (m, 6H), 6,85 (m, 2H), 4,3-3,9 (m, 5H), 3,4 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,6-1,3 (m, 5H). EXEMPLO 119 Cloridrato de N- [ [1- [3-(4-clorofenoxi)-2-hidróxipropil]piperidin-4- il]metil]-3-etil-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida
[00289] O procedimento dado no Exemplo 104 foi seguido usando ácido 3-etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-l-carboxílico (piperidin-4- ilmetil)-amida e 4-clorofenil glicidil éter como um reagente em vez de ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-1-carboxílico (piperidin-4-ilmetil)-amida e 1,2-epóxi-3-fenoxipropano para dar o composto do título.
[00290] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,95 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,2 7,0 (m, 4H), 7,05 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,0 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,0-1,7 (m, 3H), 1,6-1,3 (m, 5H). EXEMPLO 120 Cloridrato de [1- [4- [ [(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-l-carbonil) amino]metil]piperidin-l-il]-3-fenoxipropan-2-il] carbamato
[00291] N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3- propan-2-ilbenzimidazola-l-carboxamida (lmmol) foi dissolvido em 10mL de THF e acrescido de 1,l’-carbonil diimidazola (1,5mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2h, seguida pela adição de hidróxido de amônio em excesso (3mL) a temperatura ambiente. Depois de 2h de agitação a temperatura ambiente, foi adicionada água para finalizar a reação. A camada orgânica foi extraída 3 vezes com diclorometano, secada e concentrada a vácuo. O carbamato resultante foi dissolvido em MC e a solução tratada com uma solução de HCl em éter. O precipitado resultante foi filtrado para dar o composto do título.
[00292] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (HCl forma de sal) 10,2 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,6-6,8 (m, 10H) , 5,34 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 1,85 (m, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,48 (m, 6H). EXEMPLO 121 Cloridrato de [l-(4-metoxifenóxi)-3- [4- [ [(2-oxo-3-propan-2-ilbenzi- midazola-l-carbonil)amino]metil]piperidina-1-il]propan-2-il] carbamato
[00293] O procedimento dado no Exemplo 120 foi seguido usando N- [ [1- [2-hidróxi-3-(4-metoxifenóxi)propil]piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3- propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 106 como reagente em vez de N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2- oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00294] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (forma de sal HCl) 9,7 (m, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,88 (m, 4H), 5,28 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,5-3,2 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 1,86 (m, 3H), 1,49 (m, 8H). EXEMPLO 122 Cloridrato de [1-(4-fluorfenóxi)-3- [4- [ [(2-oxo-3-propan-2-ilbenzi- midazola-l-carbonil)amino]metil]piperidin-1-il]propan-2-il] carbamato
[00295] O procedimento dado no Exemplo 120 foi seguido usando N- [ [1- [3-(4-fluorfenóxi)-2-hidróxipropil]piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3- propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 107 como reagente em vez de N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2- oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00296] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (forma de sal HCl) 9,5 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,45 (m, LH), 7,16 (m, 4H), 7,0-6,8 (m, 4H), 5,31 (m, 1H ), 4,66 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,5-3,2 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 1,7-1,4 (m, 8H). EXEMPLO 123 Cloridrato de [1-(2-metilfenóxi)-3- [4- [ [(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimi- dazola-1-carbonil)amino]metil]piperidin-1-il]propan-2-il] carbamato
[00297] O procedimento dado no Exemplo 120 foi seguido usando N- [ [1- [2-hidróxi-3-(2-metilfenóxi)propil]piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3-pro- pan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 108 como reagente em vez de N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3- propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00298] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (forma de sal HCl) 9,8 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,18 (m, 5H), 6,90 (m, 4H), 5,35 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,4-2,9 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,86 (m, 3H), 1,7-1,4 (m, 8H). EXEMPLO 124 Cloridrato de [1-(4-clorofenoxi)-3- [4- [ [(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimi- dazola-l-carbonil)amino]metil]piperidin-1-il]propan-2-il] carbamato
[00299] O procedimento dado no Exemplo 120 foi seguido usando N- [ [1- [3-(4-clorofenoxi)-2-hidróxipropil]piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3-pro- pan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 109 como reagente em vez de N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3- propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00300] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (HCl forma de sal) 9,35 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,5-6,9 (m, 9H), 5,3 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,0 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 1,7-1, l (m, 8H). EXEMPLO 125 Cloridrato de [1-(4-terc-butilfenoxi)-3- [4- [ [(3-metil-2-oxobenzimi- dazola-1-carbonil)amino]metil]piperidin-1-il]propan-2-il] carbamato
[00301] O procedimento dado no Exemplo 120 foi seguido usando N- [ [1- [3-(4-terc butilfenoxi)-2-hidróxipropil]piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3- propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 110 como reagente em vez de N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2- oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00302] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (HCl forma de sal) 9,64 (m, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,3-7,l (m, 5H), 6,87 (m, 4H), 5,35 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,5-3,l (m, 7H), 3,0 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,25 (s, 9H). EXEMPLO 126 Cloridrato de [1- [4- [ [(3-metil-2-oxobenzimidazola-l-carbonil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-fenoxipropan-2-il] carbamato
[00303] O procedimento dado no Exemplo 120 foi seguido usando N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)]piperidin-4-il]metil]-3-metil-2-oxobenzi- midazola-l-carboxamida do Exemplo 111 como reagente em vez de N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3-propan-2- ilbenzimidazola-l-carboxamida para dar o composto do título.
[00304] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (forma de sal HCl) 9,3 (m, 1H), 8,83 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,4-6,8 (m, 8H), 5,31 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,5-2,81 (m, 7H), 2,4-2,1 (m, 2H), 1,81 (m, 3H), 1,52 (m, 2H). EXEMPLO 127 Cloridrato de [1-(4-clorofenoxi)-3- [4- [ [(3-metil-2-oxobenzimidazola- 1-carbonil)amino]metil]piperidin-1-il]propan-2-il] carbamato
[00305] O procedimento dado no Exemplo 120 foi seguido usando N- [ [1- [3-(4-clorofenoxi)-2-hidróxipropil]piperidin-4-il]metil]-3-metil-2- oxo-benzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 112 como um reagente em vez de N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3- propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00306] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (HCl forma de sal) 9,5 (m, 1H), 8,83 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,4-6,9 (m, 7H), 6,87 (m, 2H), 5,3 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,4-3,l (m, 5H), 3,0 (m, 4H), 1,87 (m, 3H), 1,63 (m, 2H). EXEMPLO 128 Cloridrato de [1-(4-terc-butilfenoxi)-3- [4- [ [(3-metil-2-oxobenzimi- dazola-1-carbonil)amino]metil]piperidin-1-il]propan-2-il] carbamato
[00307] O procedimento dado no Exemplo 120 foi seguido usando N- [ [1- [3-(4-terc-butifenoxi)-2-hidróxipropil]piperidin-4-il]metil]-3-metil- 2-oxobenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 113 como um reagente em vez de N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3- propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00308] 1H RMN (DMSO-d6, 200 MHZ, forma HCl) δ9,64 (m, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,3-7,1 (m, 5H), 6,87 (m, 4H), 5,35 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,5-3,l (m, 7H), 3,0 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,25 (s, 9H). EXEMPLO 129 Cloridrato de [1-(4-metoxifenóxi)-3- [4- [ [(3-metil-2-oxobenzimida- zola-1-carbonil)amino]metil]piperidin-1-ium-1-il]propan-2-il] carbamato
[00309] O procedimento dado no Exemplo 120 foi seguido usando N- [ [1- [2-hidróxi-3-(4-metoxifenóxi)propil]piperidin-4-il]metil]-3-metil-2- oxobenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 114 como reagente em vez de N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]]-2-oxo-3- propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00310] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (forma de sal HCl) 9,65 (m, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,35-7,l (m, 3H), 6,88 (m, 6H), 5,35 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,6-3,l (m, 7H), 3,04 (m, 4H), 1,87 (m, 3H), 1,6 (m, 2H). EXEMPLO 130 Cloridrato de [1-(4-fluorfenóxi)-3- [4- [ [(3-metil-2-oxobenzimidazola- 1-carbonil)amino]metil]piperidin-1-il]propan-2-il] carbamato
[00311] O procedimento dado no Exemplo 120 foi seguido usando N- [ [1- [3-(4-fluorfenóxi)-2-hidróxipropil]piperidin-4-il]metil]-3-metil-2- oxobenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 115 como reagente em vez de N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3- propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00312] 1H RMN (DMSO, 200MHz), ppm (δ): (forma de sal HCl) 9,45 (m, 1H), 8,83 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,35-7,05 (m, 5H), 6,99 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 5,35 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,5-3,l (m, 7H), 3,04 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 1,49 (m, 2H). EXEMPLO 131 Cloridrato de [1- [4- [ [(3-etil-2-oxobenzimidazola-l-carbonil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-fenoxi-2-il]-carbamato]
[00313] O procedimento dado no Exemplo 120 foi seguido usando 3-etil-N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2-oxobenzimi- dazola-l-carboxamida do Exemplo 116 como reagente em vez de N- [ [1- (2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzi- midazola-l-carboxamida para dar o composto do título.
[00314] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,9 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,4 6,9 (m, 8H), 5,3 (s, 2H), 5,2 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,5-1,2 (m, 5H). EXEMPLO 132 Cloridrato de [1- [4- [ [(3-etil-2-oxobenzimidazola-l-carbonil)amino metil]piperidin-l-ium-l-il]-3-(4-metoxifenóxi)propan-2-il] carbamato
[00315] O procedimento dado no Exemplo 120 foi seguido usando 3-etil-N- [ [1- [2-hidróxi-3-(4-metoxifenóxi)propil]piperidin-4-il]metil]]-2- oxobenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 117 como reagente em vez de N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3- propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00316] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,9 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,85 (m, 4H), 5,15 (m, 1H), 5,0 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,5-1,2 (m, 5H). EXEMPLO 133 Cloridrato de [1- [4- [ [(3-etil-2-oxobenzimidazola-l-carbonil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-(2-metilfenóxi)propan-2-il] carbamato
[00317] O procedimento dado no Exemplo 120 foi seguido usando 3-etil-N- [ [1- [2-hidróxi-3-(2-metilfenóxi)propil]piperidin-4-il]metil]-2- oxobenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 118 como reagente em vez de N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3- propan-2-ilbenzimidazola-l-carboxamida para dar o composto do título.
[00318] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,9 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,3 7,0 (m, 5H), 6,85 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,7 (d, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,1 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,5-1,2 (m, 5H). EXEMPLO 134 Cloridrato de [1-(4-clorofenoxi)-3- [4- [ [(3-etil-2-oxobenzimidazola- 1-carbonil)amino]metil]piperidin-1-il]propan-2-il] carbamato
[00319] O procedimento dado no Exemplo 120 foi seguido usando N- [ [l- [3-(4-clorofenoxi)-2-hidróxipropil]piperidin-4-il]metil]-3-etil-2- oxobenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 119 como reagente em vez de N- [ [1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]]-2-oxo-3- propan-2-ilbenzimidazola-l-carboxamida para dar o composto do título.
[00320] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ8,9 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,3 7,0 (m, 5H), 6,9 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 5,0 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,6 (d, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,5-1,2 (m, 5H). EXEMPLO 135 Cloridrato de 3-ciclopropil-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin- 4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida
[00321] Uma mistura de ácido 3-ciclopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzi- midazola-l-carboxílico (piperidin-4-ilmetil)-amida (5,0mmol), 3- cloropropiofenona (6,0mmol), carbonato de potássio (7,6mmol) e iodeto de potássio (7,6mmol) foi refluída em 15mL de acetonitrila por 12h. Esta solução foi, então, concentrada em um evaporador rotativo e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi, então, lavada com salmoura e a camada orgânica resultante foi secada e purificada por cromatografia de coluna. Esta foi dissolvida em etanol (10mL) e foi adicionado borohidreto de sódio (10,0mmol) a 0°C e agitada a 25°C por 2h. Esta solução foi concentrada em um evaporador rotativo e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura, secada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna. O 3-ciclopropil-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin-4- il]metil]-2-oxobenzimidazola-l-carboxamida resultante foi dissolvido em MC e a solução tratada com uma solução de HCl em éter. O precipitado resultante foi filtrado para dar o composto do título.
[00322] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,95 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,5 7,1 (m, 9H), 4,95 (m, 1H), 3,35-3,l (m, 4H), 2,9 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,1-1,6 (m, 5H), 1,5 (m, 2H), 1,3-1,0 (m, 5H). EXEMPLO 136 Cloridrato de N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin-4-il]metil]]-2- oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida
[00323] O procedimento dado no Exemplo 135 foi seguido usando ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-l-carboxílico (piperidin-4-ilmetil)-amida como reagente em vez de ácido 3-ciclopropil- 2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-l-carboxílico (piperidin-4-ilmetil)-amida para dar o composto do título.
[00324] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 9,0 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,5 7,1 (m, 9H), 4,95 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,82,55 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,9 (m, 4H), 1,8-1,4 (m, 10H). EXEMPLO 137 Cloridrato de N- [ [1- [3-(4-fluorofenil)-3-hidróxipropil]piperidin-1- ium-4-il]metil]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-l-carboxamida
[00325] O procedimento dado no Exemplo 135 foi seguido usando ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-l-carboxílico (piperidin- 4-ilmetil)-amida e ácido 3-cloro-4’-fluorpropiofenona como reagente em vez de ácido 3-ciclopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-1-carboxílico (piperidin-4-ilmetil)-amida e 3-cloropropiofenona para dar o composto do título.
[00326] 1H RMN (CDCl3, 500MHz) δ 9,00 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,03 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1,93 (m, 4H), 1,79 (m, 1H), 1,58 (m, 8H). EXEMPLO 138 Cloridrato de 3-ciclopropil-N- [ [1- [3-(4-fluorfenil)-3-hidroxipropil] piperidin-1-ium-4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-l-carboxa-mida
[00327] O procedimento dado no Exemplo 135 foi seguido usando 3-cloro-4’-fluorpropiofenona como reagente em vez de 3-cloropropiofe- nona para dar o composto do título.
[00328] 1H RMN (CDCl3, 500MHz) δ 9,00 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 4,96 (m, 1H), 3,37 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,05 (m, 2H). EXEMPLO 139 Cloridrato de N- [ [1- [3-(4-clorofenil)-3-hidróxipropil]piperidin-l- ium-4-il]metil]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida
[00329] O procedimento dado no Exemplo 135 foi seguido usando ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-l-carboxílico (piperidin- 4-ilmetil)-amida e 3-cloro-4’-cloropropiofenona como um reagente em vez de ácido 3-ciclopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-1-carboxílico (piperidin-4-ilmetil)-amida e 3-cloropropiofenona para dar o composto do título.
[00330] 1H RMN (CDCl3, 500MHz) δ 9,00 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,18 (m, 3H), 4,96 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,37 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,87-2,70 (m, 2H), 2,40 (m, LH), 2,13 (m, 1H), 1,95 (m, 5H), 1,78 (m, 2H), 1,58 (m, 6H). EXEMPLO 140 Cloridrato de N- [ [1- [3-(4-clorofenil)-3-hidróxipropil]piperidin-l-ium -4-il]metil]-3-ciclopropil-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida
[00331] O procedimento dado no Exemplo 135 foi seguido usando 3-cloro-4’-cloropropiofenona como reagente em vez de 3- cloropropiofenona para dar o composto do título.
[00332] 1H RMN (CDCl3, 500MHz) δ 8,94 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,33-7,19 (m, 7H), 4,96 (m, 1H), 3,37 (m, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,95 (m, 4H), 1,77 (m, 2H), 1,62 (m, 3H), 1,18 (m, 2H), 1,05 (m, 2H). EXEMPLO 141 Cloridrato de N- [ [1- [3-hidróxi-3-(4-metilfenil)propil]piperidin-l- ium-4-il]metil]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-l-carboxamida
[00333] O procedimento dado no Exemplo 135 foi seguido usando ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-l-carboxílico (piperidin-4-ilmetil)-amida e 3-cloro-4’-metilpropiofenona como reagente em vez de ácido 3-ciclopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-1- carboxílico (piperidin-4-ilmetil)-amida e 3-cloropropiofenona para dar o composto do título.
[00334] 1H RMN (CDCl3, 500MHz) δ 9,01 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,37-7,15 (m, 7H), 4,95 (1H m), 4,75 (m, 1H), 3,38 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,10-1,65 (m, 9H), 1,60 (m, 6H). EXEMPLO 142 Cloridrato de 3-ciclopropil-N- [ [l- [3-hidróxi-3-(4-metilfenil)propil] piperidin-l-ium-4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-l-carboxamida
[00335] O procedimento dado no Exemplo 135 foi seguido usando 3-cloro-4’-metilpropiofenona como reagente em vez de 3-cloropropio fenona para dar o composto do título.
[00336] 1H RMN (CDCl3, 500MHz) δ 8,95 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,42-7,13 (m, 7H), 4,75 (m 1H), 3,42-3,20 (m, 4H), 2,90 m (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,32 (m, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,95 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,06 (m, 2H). EXEMPLO 143 Cloridrato de N- [ [1- [3-hidróxi-3-(4-metoxifenil)propil]piperidina-l- ium-4-il]metil]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-l-carboxamida
[00337] O procedimento dado no Exemplo 135 foi seguido usando ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-l-carboxílico (piperidin-4-ilmetil)-amida e 3-cloro-4’-metoxipropiofenona como reagente em vez de ácido 3-ciclopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola- 1-carboxílico (piperidin-4-ilmetil)-amida e 3-cloropropiofenona para dar o composto do título.
[00338] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 9,05 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 6,9 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 3,85 (s, 3H) e 3,7 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,0 (m, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,6 (m, 6H). EXEMPLO 144 Cloridrato de 3-ciclopropil-N- [ [1- [3-hidróxi-3-(4-metoxifenil)propil] piperidin-1-ium-4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-l-carboxamida
[00339] O procedimento dado no Exemplo 135 foi seguido usando 3-cloro-4’-metoxipropiofenona como reagente em vez de 3 cloropropiofenona para dar o composto do título.
[00340] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,95 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 7,4 7,2 (m, 5H), 6,9 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,3-2,0 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 1,7 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,2-1,0 (m, 4H). EXEMPLO 145 Cloridrato de [3- [4- [ [(3-ciclopropil-2-oxobenzimidazola-1-carbonil) amino] metil]piperidin-l-ium-1-il]-l-fenilpropil]carbamato
[00341] 3-ciclopropil-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin-4-il] metil]-2-oxobenzimidazola-l-carboxamida (1mmol) foi dissolvido em 10mL de THF e acrescentado com l,l’-carbonil diimidazola (1,5mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2h, seguida pela adição de hidróxido de amônio em excesso (3mL) a temperatura ambiente. Depois de 2h de agitação a temperatura ambiente foi adicionada água para finalizar a reação. A camada orgânica foi extraída três vezes com diclorometano, secada e concentrada a vácuo. O carbamato resultante foi dissolvido em MC e a solução tratada com uma solução de HCl em éter. O precipitado resultante foi filtrado para dar o composto do título.
[00342] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 9,00 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,31-7,18 (m, 8H), 5,71 (m, 1H), 4,73 (br, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,12 (br, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,75 ( m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,05 (m, 2H). EXEMPLO 146 Cloridrato de [3- [4- [ [(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carbo- nil) amino]metil]piperidin-1-il]-1-fenilpropil] carbamato
[00343] O procedimento dado no Exemplo 145 foi seguido usando N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3-propan-2- ilbenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 136 como um reagente em vez de 3-ciclopropil-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin-4-il]metil]]-2- oxobenzimidazols-1-carboxamida para dar o nome composto.
[00344] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 9,0 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4-7,1 (m, 9H), 5,75 (m, 1H), 4,8-4,6 (m, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,55 (m, 3H), 2,4-2,0 (m, 5H), 1,9-1,6 (m, 4H), 1,5 (m , 6H). EXEMPLO 147 Cloridrato de [1-(4-fluorfenil)-3- [4- [ [(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimi- dazola-1-carbonil)amino]metil]piperidin-l-ium-l-il]propil] carbamato
[00345] O procedimento dado no Exemplo 145 foi seguido usando N- [ [1- [3-(4-fluorfenil)-3-hidróxipropil]piperidin-l-ium-4-il]metil]-2-oxo-3- propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 137 como reagente em vez de 3-ciclopropil-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin- 4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00346] 1H RMN (CDCl3, 500MHz) δ 9,00 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 5,69 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 1,93 (m, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,58 (m, 6H). EXEMPLO 148 Cloridrato de [3- [4- [ [(3-ciclopropil-2-oxobenzimidazola-l-carbonil) amino] metil]piperidin-1-ium-1-il]-1-(4-fluorfenil)propil] carbamato
[00347] O procedimento dado no Exemplo 145 foi seguido usando 3-ciclopropil-N- [ [1- [3-(4-fluorfenil)-3-hidróxipropil]piperidin-1-ium-4-il] metil]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 138 como reagente em vez de 3-ciclopropil-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin- 4-il]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00348] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,89 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,35-7,19 (m, 5H), 7,03 (m, 2H), 5,68 (m, 1H), 4,78 (br, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,06 (m, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,45 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,05 (m, 2H). EXEMPLO 149 Cloridrato de [1-(4-clorofenil)-3 [4- [ [2-oxo-3-propan-2-ilbenzimida- zola-1-carbonil)amino]metil]piperidin-1-ium-4-il]propil] carbamato
[00349] O procedimento dado no Exemplo 145 foi seguido usando N- [ [1- [3-(4-clorofenil)-3-hidróxipropil]piperidina-1-ium-4-il]metil]-2-oxo- 3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 139 como reagente em vez de 3-ciclopropil-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin- 4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00350] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,98 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,34-7,17 (m, 7H), 5,67 (m 1H), 4,72 (m, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,12 (m, 1H ), 2,05 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,58 (m, 6H), 1,28 (m, 2H). EXEMPLO 150 Cloridrato de [l-(4-clorofenil)-3- [4- [ [(3-ciclopropil-2-oxobenzimida- zola-l-carbonil)amino]metil]piperidin-l-ium-l-il]propil] carbamato
[00351] O procedimento dado no Exemplo 145 foi seguido usando N- [ [1- [3-(4-clorofenil)-3-hidróxipropil]piperidin-l-ium-4-il]metil]-3-ciclo- propil-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 140 como reagente em vez de 3-ciclopropil-N- [ [l-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin- 4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00352] 1H RMN (CDCl3, 500MHz) δ 8,93 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,35-7,20 (m, 7H), 5,68 (m, 1H), 4,78 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,63 (m, 3H), 1,19 (m, 2H), 1,06 (m, 2H). EXEMPLO 151 Cloridrato de [1-(4-metilfenil)-3- [4- [ [(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimi- dazola-l-carbonil)amino]metil]piperidin-1-ium-1-il]propil] carbamato
[00353] O procedimento dado no Exemplo 145 foi seguido usando N- [ [l- [3-hidróxi-3-(4-metilfenil)propil]piperidin-l-ium-4-il]metil]-2-oxo-3- propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 141 como reagente em vez de 3-ciclopropil-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin- 4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00354] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,97 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,30-7,13 (m, 7H), 5,67 (m, 1H), 4,73 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,37 (m, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 3H), 1,85 (m, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,58 (m, 6H). EXEMPLO 152 Cloridrato de [3- [4- [ [(3-ciclopropil-2-oxobenzimidazola-l-carbonil) amino] metil]piperidin-1-ium-1-il]-1-(4-metilfenil)propil] carbamato
[00355] O procedimento dado no Exemplo 145 foi seguido usando 3-ciclopropil-N- [ [1- [3-hidróxi-3-(4-metilfenil)propil]piperidin-l-ium-4- il]metil]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 142 como reagente em vez de 3-ciclopropil-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin- 4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00356] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,90 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,32-7,13 (m, 7H), 5,66 (m, 1H), 4,73 (br, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,06 (m, 2H). EXEMPLO 153 [1-(4-metoxifenil)-3- [4- [ [(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-l-car- bonil)amino]metil]piperidin-1-ium-1-ilpropil] carbamato
[00357] O procedimento dado no Exemplo 145 foi seguido usando N- [ [1- [3-hidróxi-3-(4-metoxifenil)propil]piperidin-1-ium-4-il]metil]-2-oxo- 3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 143 como reagente em vez de 3-ciclopropil-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin- 4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00358] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 9,0 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 6,9 (m, 2H), 5,65 (m, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,4-2,l (m, 4H), 1,9 (m, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,6 (m, 6H). EXEMPLO 154 Cloridrato de [3- [4- [ [(3-ciclopropil-2-oxobenzimidazola-l-carbonil) amino] metil]piperidin-1-ium-1-il]-l-(4-metoxifenil)propil] carbamato
[00359] O procedimento dado no Exemplo 145 foi seguido usando 3-ciclopropil-N- [ [1- [3-hidróxi-3-(4-metoxifenil)propil]piperidin-1-ium-4- il] metil]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 144 como reagente em vez de 3-ciclopropil-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin- 4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00360] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,95 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 7,4 7,2 (m, 5H), 6,95 (m, 2H), 5,65 (m, 1H), 4,8 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,5-2,1 (m, 4H), 1,9 (m, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,4-1,0 (m, 4H). EXEMPLO 155 Cloridrato de N- [ [1- [2-(4-fluorfenil)-2-hidróxietil]piperidin-4-il]me- til]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida
[00361] Uma mistura de ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-diidro- benzimidazola-l-carboxílico (piperidin-4-ilmetil)-amida (5,0mmol), 2- bromo-4’-fluoracetofenona (6,0mmol) e carbonato de potássio (7,6mmol) foi agitada em 15 mL de acetonitrila por 2h. Esta solução foi, então, concentrada em um evaporador rotativo e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi, então, lavada com salmoura e a camada orgânica resultante foi secada e purificada por cromatografia de coluna. Esta foi dissolvida em etanol (10mL) e foi adicionada a borohidreto de sódio (10,0mmol) a 0°C e agitada a 25°C por 2h. Esta solução foi concentrada em um evaporador rotativo e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura, secada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna. O N- [ [1- [2-(4-fluorfenil)-2- hidróxietil]piperidin-l-ium-4-il]metil]]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola- l-carboxamida resultante foi dissolvido em MC e a solução tratada com uma solução de HCl em éter. O precipitado resultante foi filtrado para dar o composto do título.
[00362] 1H RMN (CDCl3, 500MHz) δ 9,01 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 4,90 (br, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,59 (m, 8H). EXEMPLO 156 Cloridrato de N- [ [1- [2-hidróxi-2-(3-metoxifenil)etil]piperidin-1-ium -4-il]metil]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida
[00363] O procedimento dado no Exemplo 155 foi seguido usando 2-bromo-3’-metoxiacetofenona como reagente em vez de 2-bromo-4’- fluoracetofenona para dar o composto do título.
[00364] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 9,05 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 7,35 7,1 (m, 5H), 7,0 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,4 (m, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 1,95-1,8 (m, 3H), 1,6-1,5 (m, 8H). EXEMPLO 157 Cloridrato de 3-ciclopropil-N- [ [1- [2-hidróxi-2-(3-metoxifenil)etil] piperidin-1-ium-4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida
[00365] O procedimento dado no Exemplo 155 foi seguido usando ácido 3-ciclopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-1-carboxílico (piperi- din-4-ilmetil)-amida e 2-bromo-3’-metoxiacetofenona como reagente em vez de ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazola-1-carboxílico (piperidin-4-ilmetil)-amida e 2-bromo-4’-fluoracetofenona para dar o composto do título.
[00366] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 8,95 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,35-7,2 (m, 4H), 7,0 (m, 2H), 6,85(m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,35 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 1,3-1,0 (m, 4H). EXEMPLO 158 Cloridrato de [1-(4-fluorfenil)-2- [4- [ [(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimi- dazola-1-carbonil)amino]metil]piperidin-l-ium-l-il]etil] carbamato
[00367] O procedimento dado no Exemplo 145 foi seguido usando N- [ [1- [2-(4-fluorfenil)-2-hidróxietil]piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3-propan- 2-ilbenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 155 como reagente em vez de 3-ciclopropil-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin-4-il]metil]-2- oxobenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00368] 1H RMN (CDCl3, 500MHz) δ 8,97 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 5,82 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,15-2,95 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,58 (m, 6H). EXEMPLO 159 Cloridrato de [1-(3-metoxifenil)-2- [4- [ [(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimi- dazola-l-carbonil)amino]metil]piperidin-1-ium-1-il]etil] carbamato
[00369] O procedimento dado no Exemplo 145 foi seguido usando N- [ [1- [2-hidróxi-2-(3-metoxifenil)etil]piperidin-1-ium-4-il]metil]-2-oxo-3- propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 156 como reagente em vez de 3-ciclopropil-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin- 4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00370] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 9,05 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,35-7,l (m, 4H), 7,0-6,85 (m, 3H), 5,9 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,5-3,l (m, 4H), 2,8 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 2,1-1,85 (m, 6H), 1,6 (m, 6H). EXEMPLO 160 Cloridrato de [ [2- [4- [ [(3-ciclopropil-2-oxobenzimidazola-l-carbo- nil)amino]metil]piperidin-1-ium-1-il]-1-(3-metoxifenil)etil] carbamato
[00371] O procedimento dado no Exemplo 145 foi seguido usando 3-ciclopropil-N- [ [1- [2-hidróxi-2-(3-metoxifenil)etil]piperidin-l-ium-4- il]metil]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida do Exemplo 157 como reagente em vez de 3-ciclopropil-N- [ [1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin- 4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida para dar o composto do título.
[00372] 1H RMN (CDCl3, 200MHz) δ 9,0 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 7,4 7,2 (m, 4H), 7,05-6,9 (m, 3H), 5,95 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,6-3,4 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,2-1,8 (m, 5H), 1,7 (m, 2H), 1,4-1,0 (m, 4H). EXEMPLO 161: Atividade de Intensificação de Esvaziamento
[00373] Camundongos machos da cepa ICR CD (peso corporal, 25 ~ 30g; oito camundongos por um grupo) foram mantidos em jejum por 24h, mas permitido o acesso livre a água até 3 horas antes do teste.
[00374] Compostos a serem testados para promover a motilidade GI foram injetados via intraperitoneal ou dados oralmente a 30min ou 60min antes da administração de refeição vermelha de fenol. Quinze (15) minutos após a administração de uma refeição de prova (0,5% vermelho de fenol em solução de metilcelulose a 1,5%), os camundongos foram sacrificados e o estômago (piloros-cardia) foi retirado e recolhido ao frasco. O estômago foi homogeneizado com o seu conteúdo em NaOH 0,1N e a mistura foi centrifugada (700*g) por 20min. 2,5 mL do sobrenadante foram adicionados a 0,25 mL de solução de ácido tricloroacético (20% p/v) para precipitar proteínas. Após a centrifugação (2600*g) por 20min, 0,5 mL do sobrenadante foi adicionado a 0,25 mL de NaOH 1N. A mistura foi homogeneizada e sua absorbância (Abs) foi lida a 560nm.
[00375] Em cada experimento, um grupo foi sacrificado logo após a administração da refeição de prova e foi considerado como um padrão (esvaziamento 0%). O esvaziamento gástrico (GE) no período de 15min. foi calculado de acordo com a seguinte fórmula. GE (%) = (1 -Abstest/Absstandard) x 100 Aumento (%) = (GE%teste — GE%veículo)/GE%veículo * 100
[00376] Como demonstrado na Tabela 1, a maioria dos compostos desta invenção exibiu um potente efeito de intensificação de esvaziamento gástrico a uma dose de 3 mg/kg.
[00377] Como é claro a partir do resultado experimental acima, os compostos da fórmula estrutural (I) e sais farmaceuticamente úteis têm atividade de intensificação de motilidade gastrointestinal e, daí, são úteis para tratar as doenças do trato gastrointestinal, tal como síndrome do intestino irritável (IBS), IBS especificamente predominante de constipação e distúrbio da motilidade gástrica.
[00378] 5-Hidroxitriptamina (5-HT) liberada das células enterocromafins regulam a função gastrointestinal em qualquer forma excitatória ou inibitória. A atividade de intensificação de motilidade gastrointestinal é característica de agonismo em receptores 5-HT4. Agonistas de receptor 5-HT4 podem estimular a motilidade intestinal superior ou inferior enquanto antagonistas de 5-HT4 inibem a motilidade intestinal reforçada pelos agonistas 5-HT4.
[00379] Os compostos da fórmula estrutural (I) possuem atividade de ligação ao receptor 5-HT4 e estimulam a motilidade intestinal (ver Tabela 1). Portanto, acredita-se que a intensificação da motilidade intestinal dos compostos da fórmula estrutural (I) é mediada por agonismo nos receptores 5-HT4.
Figure img0018
.
[00380] A hipersensibilidade à distensão colorretal é comum em pacientes com IBS e pode ser responsável pelo principal sintoma de dor visceral. Ambos os modelos animais inflamatório e não inflamatório de hiperalgesia visceral à distensão, como será descrito nos Exemplos 162 e 163, respectivamente, foram desenvolvidos para investigar o efeito de um composto sobre a dor visceral em IBS. EXEMPLO 162: Teste de Hipersensibilidade Colorretal Induzida por TNBS
[00381] Ratos Wistar (peso corporal, 200 a 225g, 8 a 10 ratos por grupo) foram cirurgicamente preparados para registro eletromiográfico com uma técnica previamente descrita (Morteau et al., Dig Dis Sci, 1994, 39(6): 1239-1248). Após laparotomia, três grupos de três eletrodos foram implantados nos músculos estriados do abdômen. Eletrodos foram exteriorizados na região posterior do pescoço e protegidos por um tubo de vidro fixado à pele.
[00382] A distensão colorretal (CRD) foi realizada com balão inflado por etapas de 5 min de 15 mmHg de 0 a 60mmHg conectando o balão a barostato computadorizado. Os ratos foram submetidos a CRD 1 dia antes (condição basal) e três dias após administração intrarretal de ácido trinitrobenzeno sulfônico (TNBS 80 mg/kg intrarretalmente). A pressão colônica e o volume do balão foram monitorados continuamente em um registrador potenciométrico (L6514, Linseis, Selb, Alemanha) com uma velocidade de papel de 1 cm.min-1.
[00383] Cinco após a administração de TNBS, os ratos foram tratados com artigo de teste ou seu veículo (carboximetilcelulose 0,5%, 1mL po) uma hora antes da distensão. O número de explosões de pico que correspondem às contrações abdominais foi determinado por períodos de 5 min. Os valores estão expressos como média ± SEM. A análise estatística foi realizada utilizando o teste “t” de Student e o critério para significância estatística foi p<0,05.
[00384] A Tabela 2 resume o resultado da atividade do composto obtido no Exemplo 68 como um composto de teste no modelo de hipersensibilidade colorretal induzida por TNBS. Reduções significativas na contração abdominal são observadas em 10mg/kg e 30mg/kg de composto de teste. Este resultado mostra que o composto de acordo com uma modalidade da presente invenção tem atividade de redução de dor visceral em modelo preclínico de ratos. Tabela 2: Efeito de um composto de teste na hipersensibilidade colorretal induzida por TNBS em ratos
Figure img0019
a)Pressão de distensão. * p<0,05 significativamente diferente de “TNBS + Veículo” EXEMPLO 163: Teste de Hipersensibilidade Colorretal Induzida por PRS (estresse por restrição parcial)
[00385] Ratos Wistar adultos fêmeas (peso corporal, 225 a 25Og; 6 a 7 ratos por grupo) foram preparados para eletromiografia. Após anestesia, três pares de eletrodos de fio níquel cromo foram implantados bilateralmente nos músculos estriados a 3 cm lateralmente da linha mediana. As extremidades livres dos eletrodos foram exteriorizadas na região posterior do pescoço e protegidas por um tubo de vidro fixado à pele.
[00386] PRS, uma tensão relativamente leve, foi realizada conforme descrito anteriormente em Bradesi S, Eutamene H, Garcia Villar R, Fioramonti J, Bueno L; “Acute and chronic stress differently affect visceral sensitivity to rectal distension in female rats”, Neurogastroenterol. Mot. (2002) 14, 75-82.
[00387] Os ratos foram colocados em um túnel de plástico, onde não são permitidos se mover ou escapar vários dias antes de distensão colorretal (CRD). O balão, conectado a um barostato foi inflado progressivamente por etapas de 15 mmHg, a partir de 0, 15, 30, 45 e 60 mmHg, cada etapa de inflação durando até 5 min. Para determinar o efeito antinoiciceptivo de um composto de teste na hipersensibilidade visceral induzida por PRS o composto de teste ou veículo (CMC 0,5%) foi administrado oralmente (PO), 1 h e 15min. após o início da PRS. Três horas antes e 15 min. após a sessão de tensão uma CRD foi realizada.
[00388] O número de explosões de pico correspondente às contrações abdominais por períodos de 5 min. foi determinado para cada volume de distensão. Pressão colônica e volume de balão foram monitorados continuamente em um registrador potenciométrico (L6514, Linseis, Selb, Alemanha). Os valores estão expressos em média ± SEM.
[00389] A análise estatística foi realizada por uma análise de uma maneira de variância (ANOVA) seguida pelo teste de Dunnett. p<0,05 foi considerado significativo.
[00390] A Tabela 3 resume os resultados da atividade do composto obtido no Exemplo 68 como um composto de teste no modelo de hipersensibilidade colorretal induzida por PRS. Diminuições significativas na contração abdominal são observadas a 30mg/kg. Este resultado mostra que o composto de acordo com uma modalidade da presente invenção tem atividade de redução de dor visceral. Tabela 3: Efeito de um composto de teste na hipersensibilidade colorretal induzida por PRS em ratos
Figure img0020
a)Pressão de distensão.

Claims (8)

1. Composto de Piperidina, caracterizado por que é selecionado de compostos de fórmula estrutural (I):
Figure img0021
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; em que m é um número inteiro de 1 ou 2; n é um inteiro de 0 a 2; A é selecionado de um grupo fenil representado pela fórmula estrutural (II) onde R3 é uma alquila Cl-C6 linear ou ramificado e um grupo benzimidazol representado pela fórmula estrutural (III) onde R4 é um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado ou uma alquila C3- C7cíclico,
Figure img0022
X é um hidróxi ou OCONR1R2, em que R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, um grupo alquila C1C6 linear ou ramificado, um grupo benzila e um composto cíclico ou heterocíclico de 5 a 7 membros que é substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de uma alquila C1-C6 e R1 e R2 formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles estão fixados; e B é selecionado de um grupo fenil, um grupo fenóxi, um grupo tienila e um grupo naftila, em que o grupo fenil, grupo fenóxi, grupo tienila ou grupo naftila é substituído por um ou mais grupos selecionados independentemente de hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, metanosulfonil, trifluormetil, trifluormetóxi, difluormetóxi, fenila, um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado e um grupo alcóxi C1-C6 linear ou ramificado.
2. Composto de Piperidina, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que o dito composto é selecionado a partir do grupo que consiste em 4-amino-5-cloro-N-[[l-(2-hidróxi-2-feniletil)piperidin-4- il]metil]-2 metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[l-[2-(4-fluorfenil)-2-hidróxietil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[l-[2-hidróxi-2-(4-metilfenil)etil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[l-[2-hidróxi-2-(4-metoxifenil)etil] piperidin-4-il]metil]-2 metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[l-[2-(4-clorofenil)-2-hidróxietil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[l-[2-(3,4-diclorofenil)-2-hidróxi etil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[1-[2-hidróxi-2-[4-(trifluormetil) fenil]etil]piperidin-4-il]metil]-2 metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[1-[2-(3,4-difluorfenil)-2-hidróxi etil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 2-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino]metil]piperidin-1-il]-1-feniletil]carbamato; cloridrato de [2-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-methoxibenzoil) amino]metil]piperidin-l-il]-l-(4-fluorfenil)e til]carbamato; cloridrato de [2-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] metil]piperidin-1-il]-1-(3,4-diclorofenil)etil]carbamato; cloridrato de [2-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] metil]piperidin-1-il]-1-(3,4-difluorfenil)etil]carbamato; cloridrato de [2-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-1-[4-(trifluormetil)]fenil]etil]carbamato; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)pipe- ridin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[1-[3-(4-fluorfenil)-3-hidróxipro- pil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[1-[3-(3,4-diclorofenil)-3-hidróxi- propil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[1-(3-hidróxi-3-tiofen-2-ilpropil) piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[1-[4-(4-fluorfenil)-3-hidróxibutil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[1-[5-(4-fluorfenil)-3-hidróxipen- til] piperidin-4-il]metil-2-metoxibenzamida; cloridrato de [3-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] metil]piperidin-1-il]-1-(4-clorofenil) propil] carbamato; cloridrato de [4-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)aminol] metil]piperidin-1-il]-1-(4-fluorfenil)butan-2-il] carbamato; cloridrato de [1-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-5-(4-fluorfenil)pentan-3-il] carbamato; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[1-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)pipe- ridin-4-il] metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[1- [3-(4-clorofenoxi)-2-hidróxi propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[1-[[2-hidróxi-3-[4-(trifluormetil) fenoxi]propil]piperidin-4-il metil]]-2-metoxibenzamida; cloridrato de [1-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-fenoxipropan-2-il] carbamato; cloridrato de [1-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-(4-fluorfenóxi)propan-2-il] 3,5-dimetilpiperidina- 1-carboxilato; cloridrato de [1-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-(4-metoxifenoxi) propan-2-il] carbamato; cloridrato de [1-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-3-(2,3-diclorofenóxi)propan-2-il]azepano-1- carboxilato; 4-amino-5-cloro-N-[[1-[(2S)-2-hidróxi-2-feniletil]piperidin-4-il]me- til]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[[1-[(2R)-2-hidróxi-2-feniletil]piperidin-4-il]me- til]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[[1-[3-(4-clorofenil)-3-hidróxipropil]piperidin-4- il] metil]-2-metoxibenzamida; [3-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]metil]piperidin-l-il] -1-(4-fluorfenil)propil]carbamato; (R)-[3-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]metil]piperidin- l-il] -1-(4-fluorfenil)propil] carbamato; (S)-[3-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]metil]piperidin- 1-il]-l-(4 - fluorfenil)propil] carbamato; 4-amino-5-cloro-N-[[1-[2-hidróxi-3-(4-metoxifenóxi)propil]piperi- din -4-il]metil]-2-metoxibenzamida; [l-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]metil]piperidin-l-il]- 3-fenoxipropan-2-il] piperidina-1-carboxilato; e 4-amino-5-cloro-N-[[1-[3-(2,5-diclorofenóxi)-2-hidróxipropil]piperi din-4-il]metil]-2-metoxibenzamida.
3. Composto de Piperidina, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que o composto é selecionado do grupo que consiste em [l-(2-metilfenóxi)-3-[4-[[(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1- carbonil)amino]metil]piperidin-1-il]propan-2-il] carbamato; cloridrato de N-[[1-[2-hidróxi-3-(4-nitrofenóxi)propil]piperidin-4- il]metil]]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida; cloridrato de N-[[l-[2-hidróxi-3-(4-metoxifenóxi)propil]piperidin-4- il]metil]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-l-carboxamida; cloridrato de N-[[1-[3-(4-fluorfenóxi)-2-hidroxipropil]piperidin-4-il] metil]-3-metil-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida; cloridrato de 3-etil-N-[[1-[2-hidróxi-3-(4-metoxifenóxi)propil] piperidin-4-il]metil]--2-oxobenzimidazola-1-carboxamida; [1-[4-[[(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-l-carbonil)amino]metil] piperidin-l-il]-3-fenoxipropan-2-il] carbamato clorídrico; cloridrato de [1-(4-fluorfenóxi)-3-[4-[[(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimi- dazola-1-carbonil)amino]metil]piperidin-l-il]propan-2-il]carbamato; cloridrato de [1-(4-metoxifenóxi)-3-[4-[[(3-metil-2-oxobenzimida- zola-1-carbonil)amino]metil]piperidin-l-ium-l-il]propan-2-il] carbamato; cloridrato de [1-[4-[[(3-etil-2-oxobenzimidazola-1-carbonil)amino] metil]piperidin-1-il-3-fenóxipropan-2-il] carbamato; cloridrato de [1-(4-clorofenóxi)-3-[4-[[(3-etil-2-oxobenzimidazola-1- carbonil)amino] metil]piperidin-l-il]propan-2-il] carbamato; cloridrato de 3-ciclopropil-N-[[1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin- 4-il]meti]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida; cloridrato de 3-ciclopropil-N-[[1-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroxipropil] piperidin-l-ium-4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-l-carboxamida; cloridrato de [3-[4-[[(3-ciclopropil-2-oxobenzimidazola-l-carbonil) amino] metil]piperidin-l-ium-l-il]-l-fenilpropil] carbamato; cloridrato de [l-(4-fluorfenil)-3-[4-[[(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimida- zola-l-carbonil)amino]metil]piperidin-l-ium-l-il]propil] carbamato; cloridrato de [1-(4-metoxifenil)-3-[4-[[(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimi- dazola-l-carbonil)amino]metil]piperidin-l-ium-l-il]propil] carbamato; cloridrato de N-[[l-[2-(4-fluorfenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-il]metil] -2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida; cloridrato de [1-(4-fluorfenil)-2-[4-[[(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimi- dazola-1-carbonil)amino]metil]piperidin-l-ium-l-il]etil] carbamato; cloridrato de [[2-[4-[[(3-ciclopropil-2-oxobenzimidazola-l-carbonil) amino] metil]piperidin-l-ium-l-il]-l-(3-metoxifenil)etil] carbamato; [1-[4-[[(3-metil-2-oxobenzimidazola-1-carbonil)amino]metil]piperi- din-1-il]-3-fenoxipropan-2-il] carbamato; N-[[l-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3-propan -2-ilbenzimidazola-1-carboxamida; e [3-[4-[[(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carbonil)amino]metil] piperidin-1-il]-1-fenilpropil] carbamato.
4. Composição Farmacêutica, caracterizada por que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de piperidina conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizada por que o composto é selecionado do grupo que consiste em 4-amino-5-cloro-N-[[l-(2-hidróxi-2-feniletil)piperidin-4-il]metil]-2 metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[l-[2-(4-fluorfenil)-2-hidróxietil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[l-[2-hidróxi-2-(4-metilfenil)etil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[1-[2-hidróxi-2-(4-metoxifenil)etil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[l-[2-(4-clorofenil)-2-hidróxietil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[l-[2-(3,4-diclorofenil)-2-hidróxi etil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5- cloro-N-[[1-[2-hidróxi-2-[4-(trifluormetil) fenil] etil]piperidin-4-il]metil]-2metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[1-[2-(3,4-difluorfenil)-2-hidróxi etil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de [2-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]metil] piperidin-l-il]-1-feniletil]carbamato; cloridrato de [2-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-l-(4-fluorfenil)etil]carbamato; cloridrato de [2-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]metil] piperidin-l-il]-l-(3,4-diclorofenil)etil]carbamato; cloridrato de [2-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-1-(3,4-difluorfenil)etil]carbamato; cloridrato de [2-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-1-[4-(trifluormetil)fenil]etil] carbamato; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[l-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperi- din-4-il] metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[l-[3-(4-fluorfenil)-3-hidróxipro- pil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[1-[-3(3,4-diclorofenil)-3-hidróxi propil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[l-(3-hidróxi-3-tiofen-2-ilpropil) piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[1-[4-(4-fluorfenil)-3-hidroxibutil] piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[1-[5-(4-fluorfenil)-3-hidróxipen- til] piperidin-4-il]metil-2-metoxibenzamida; cloridrato de [3-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-1-(4-clorofenil)propil] carbamato; cloridrato de [4-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-l-(4-fluorfenil)butan-2-il] carbamato; cloridrato de [1-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-1-il]-5-(4-fluorfenil)pentan-3-il] carbamato; cloridrato de 4 -amino-5-cloro-N-[[l-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)pipe- ridin-4-il] metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[1-[3-(4-clorofenoxi)-2-hidróxi propil] piperidin-4-il metil]-2 metoxibenzamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[[1-[2-hidróxi-3-[4-(trifluormetil) fenoxi] propil]piperidin-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; cloridrato de [1-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-3-fenoxipropan-2-il] carbamato; cloridrato de [1-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino] metil]piperidin-l-il]-3-(4-fluorfenóxi)propan-2-il]3,5-dimetilpiperidina-1- carboxilato; cloridrato de [1-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]metil] piperidin-l-il]-3-(4-metoxifenóxi)propan-2-il] carbamato; cloridrato de [1-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]metil] piperidin-1-il]-3-(2,3-diclorofenóxi)propan-2-il]azepano-1-carboxilato; 4-amino-5-cloro-N-[[1-[(2S)-2-hidróxi-2-feniletil]piperidin-4-il]me- til-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[l-[[(2R)-2-hidróxi-2-feniletil]piperidin-4-il]me- til]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[[1-[3-(4-clorofenil)-3-hidróxipropil]piperidin-4- il]metil]-2-metoxibenzamida; [3-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]metil]piperidin-l-il- l-(4-fluorfenil)propil] carbamato; (R)-[3-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]metil]piperidin- l-il]-1-(4-fluorfenil)propil] carbamato; (S)-[3-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]metil]piperidin- l-il]-1-(4-fluorfenil)propil] carbamato; 4-amino-5-cloro-N-[[1-[2-hidróxi-3-(4-metoxifenóxi)propil]piperi- din-4-il]metil]-2-metoxibenzamida; [1-[4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]metil]piperidin-l-il] -3-fenoxipropan-2-il] piperidina-1-carboxilato; e 4-amino-5-cloro-N-[[1-[3-(2,5-diclorofenoxi)-2-hidróxipropil]piperi- din-4-il]metil]-2-metoxibenzamida.
6. Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizada por que o referido composto é selecionado do grupo que consiste em [l-(2-metilfenóxi)-3-[4-[[(2-oxo-3-propan-2-ilbenzi-midazola- 1-carbonil)amino]metil]piperidin-1-il] carbamato; cloridrato de N-[[1-[2-hidróxi-3-(4-nitrofenóxi)propil]piperidin-4-il] metil]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida; cloridrato de N-[[l-[2-hidróxi-3-(4-metoxifenóxi)propil]piperidin-4- il] metil]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-l-carboxamida; cloridrato de N-[[1-[3-(4-fluorfenóxi)-2-hidróxipropil]piperidin-4-il] metil]-3-metil-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida; cloridrato de 3-etil-N-[[1-[2-hidróxi-3-(4-metoxifenóxi)propil]pipe- ridin-4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida; cloridrato de [1-[4-[[(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-l-carbonil) amino]metil]piperidin-l-il]-3-fenoxipropan-2-il] carbamato clorídrico; cloridrato de [l-(4-fluorfenóxi)-3-[4-[[(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimi- dazola-l-carbonil)amino]metil]piperidin-l-il]propan-2-il] carbamato; cloridrato de [1-(4-metoxifenóxi)-3-[4-[[(3-metil-2-oxobenzimi- dazola-1-carbonil)amino]metil]piperidin-l-ium-l-il]propan-2-il] carbamato; cloridrato de [1-[4-[[(3-etil-2-oxobenzimidazola-l-carbonil)amino] metil]piperidin-l-il]-3-fenoxipropan-2-il] carbamato; cloridrato de [1-(4-clorofenoxi)-3-[4-[[(3-etil-2-oxobenzimidazola-1- carbonil)amino]metil]piperidin-l-il]propan-2-il] carbamato; cloridrato de 3-ciclopropil-N-[[1-(3-hidróxi-3-fenilpropil)piperidin- 4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-1-carboxamida; cloridrato de 3-ciclopropil-N-[[l-[3-(4-fluorofenil)-3-hidróxipropil] piperidin-l-ium-4-il]metil]-2-oxobenzimidazola-l-carboxamida; cloridrato de [3-[4-[[(3-ciclopropil-2-oxobenzimidazola-l-carbonil) amino] metil]piperidin-l-ium-l-il]-l-fenilpropil] carbamato; cloridrato de [1-(4-fluorfenil)-3-[4-[[(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimi- dazola-l-carbonil)amino]metil]piperidin-l-ium-l-il]propil] carbamato; cloridrato de [1-(4-metoxifenil)-3-[4-[[(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimi- dazola-l-carbonil)amino]metil]piperidin-l-ium-l-il]propil] carbamato; cloridrato de N-[[l-[2-(4-fluorfenil)-2-hidróxietil]piperidin-4- il]metil]-2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-1-carboxamida; cloridrato de [1-(4-fluorfenil)-2-[4-[[(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimi- dazola-1-carbonil)amino]metil]piperidin-l-ium-l-il]etil] carbamato; cloridrato de [[2-[4-[[(3-ciclopropil-2-oxobenzimidazola-l-carbonil) amino] metil]piperidin-l-ium-l-il]-1-(3-metoxifenil)etil carbamato; [1-[4-[[(3-metil-2-oxobenzimidazola-l-carbonil)amino]metil] piperidin-l-il]-3-fenoxipropan-2-il] carbamato; N-[[l-(2-hidróxi-3-fenoxipropil)piperidin-4-il]metil]-2-oxo-3-propan -2-ilbenzimidazola-1-carboxamida; e [3-[4-[[(2-oxo-3-propan-2-ilbenzimidazola-l- carbonil)amino]metil]piperidin-l-il]-1-fenilpropil] carbamato.
7. Uso de Composto de Piperidina, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 3, ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que é na preparação de uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença gastrointestinal.
8. Uso de Composto de Piperidina ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 9, caracterizado por que a doença gastrointestinal compreende pelo menos um distúrbio selecionado de síndrome do intestino irritável (IBS), distúrbio de motilidade gástrica, constipação e dor visceral.
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