BRPI0920966B1 - Derivado de piridina-3-carboxiamida, seu uso, inibidor de jak3 e composição farmacêutica - Google Patents

Derivado de piridina-3-carboxiamida, seu uso, inibidor de jak3 e composição farmacêutica Download PDF

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Takahiro Kitamura
Hajime Yamada
Shunji Takemura
Masanori Ashikawa
Yoshiharu Miyake
Akiyasu Kouketsu
Seiichi Sato
Hiroyuki Ishiwata
Yuichiro Tabunoki
Manabu Shibasaki
Ryota Shigemi
Takeshi Doi
Masahiro Tamura
Tetsuya Ishikawa
Takatoshi Ozawa
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Kowa Company Ltd
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Abstract

derivado de piridlna-3-carboxlamlda. fornecer um novo inibidor de jak3 que é útil como um agente preventivo e/ou terapêutico para rejeição e doença do enxerto versus hospedeiro (gvhd) em transplante de órgão, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome sjögren, doença de behcet, diabetes melito tipo i, tireoide autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, colite ulcerativa, doença de crohn, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária, eczema, psoríase, conjuntivite alérgica, uveíte, câncer, ieucemia e similares. o derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fórmula geral (1): ou seu sal ou um solvato do mesmo.

Description

Campo da Invenção
[001] A presente invenção refere-se a um novo composto útil como inibidor Janus tirosina cinase (JAK3), um método para preparar o mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o uso do mesmo.
Antecedente da Invenção
[002] Proteína cinase JAK (Janus cinase) é uma enzima de fosfo- rilação da proteína-tirosina presente no citoplasma que regula funções envolvidas no crescimento e sobrevivência de células no sistema linfo- ematopoiético. JAK é ativada por estimulação por meio de um receptor de citocina, e induz a fosforilação de resíduos de tirosina de proteína STAT (ativadores de transdutores de sinal de transcrição). As STATs fosforiladas dimerizam-se e translocam-se do citoplasma para o núcleo onde eles ligam-se a sequências de DNA específicas que induzem à ativação transcricional de genes (Gene, 285, 1-24, 2002).
[003] A família JAK é conhecida ser composta de quatro membros: JAK1, JAK2, JAK 3 e Tyk2. Enquanto Jak1, Jak2 e Tyk2 são expressas relativamente ubiquamente, a expressão de Jak3 é localizada. JAK3 é constantemente expressa em células NK, células tímicas, mas- tócitos, células plaquetárias etc., ao passo que em células T e células B sua expressão é induzida seguindo a ativação das células. JAK3 é especificamente associada com a cadeia yc do receptor de interleucina (IL)-2 e é ativada por ada estimulação de citocina por meio de cada receptor de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15 e IL-21 (Curr. Pharm. Design., 10, 1767-1784, 2004). É demonstrado que a JAK3 está também envolvida em produção de IL-2 de células T e ativação de célula T por associação com o complexo de receptor de célula T cell/CD3 (J. Immunol., 163, 5411-5417, 1999; J. Biol. Chem., 276, 25378-25385, 2001). Além disso, em alguns pacientes com doença da imunodeficiência combinada severa (SCID), a expressão reduzida da proteína JAK3 devido à mutação do gene JAK3 pode ser observada, e em pacientes com Doença da imunodeficiência combinada severa ligada a X (XSCID), defeito de gene na cadeia yc foi reportado sugerindo que o bloqueio de transdução de sinal relacionada com JAK3 pode inibir o sistema imune (Nature, 377, 65-68, 1995; Science 266, 1042-1045, 1994). Além disso, é reportado que em camundongos deficientes de JAK3, o início de diabetes melito autoimune induzida por estreptozoto- cina pode ser suprimido (Curr. Pharm. Design., 10, 1767-1784, 2004).
[004] Visto que a JAK3 é expressa em muitas células linfáticas, envolvidas na ativação e propagação de células T, e foi implicada em doenças autoimunes de animais modelo, como descrito acima, é suposta fornecer um alvo seletivo para descoberta do fármaco e o desenvolvimento de um agente para especificamente inibir a JAK3 foi pesquisado a seguir.
[005] Por outro lado, um estudo sobre camundongos deficientes de gene sugeriu que a JAK3 está envolvida em desgranulação e liberação de mediadores químicos induzidos por estimulação de IgE/antígeno, JAK3 é também promissora como um alvo para descoberta de fármaco destinada a inibir reações alérgicas associadas com mastócitos (Bio- chem. Biophys. Res. Commun., 257, 807-813, 1999).
[006] Consequentemente, é suposto que a inibição de JAK3 pode induzir a prevenção e tratamento de rejeição e doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD) em transplante de órgão, artrite reumatóide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, Sjogren síndrome, doença de Behcet, diabetes melito tipo I, tireoide autoimune, púrpura trombocitopê- nica idiopática, colite ulcerativa, doença de Crohn, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária, eczema, psoríase, con- juntivite alérgica, uveíte, câncer, leucemia e similares.
[007] Sob estas circunstâncias, inibidores de baixo peso molecular para JAK3 destinados para produtos farmacêuticos foram reportados. Por exemplo, um derivado de pirrolo-pirimidina (WO2000/142246; Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, 1250-1253, 2007), um derivado de pirro- lo-piridina (WO2007/007919), um derivado de indolona (Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 3105-3110, 2003), um derivado de purina (WO2006/108103), um derivado de benzoxazol (panfleto WO2008/031594), um derivado de quinazolina (WO2000/010981), um derivado de quinolina (WO2005/075429), um composto de anel altamente fundido (WO2007/145957; Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, 32631, 2007), um derivado de pirimidina (WO2008/009458; WO2006/133426) e similares.
[008] Além disso, existe um relato sobre um derivado de piridina tendo um inibidor de atividade de JAK3 (WO2007/062459), que descreve a seguinte fórmula geral:
Figure img0001
[veja a descrição para definição de símbolos]
[009] Entretanto, o derivado de piridina descrito nesta referência é diferente do derivado de piridina da presente invenção no tipo e na posição de ligação de grupo funcional, e a concentração de inibição de 50% para o inibidor de atividade de JAK3 descrita no exemplo é em torno de 20 μM (veja a descrição da presente invenção nas páginas 49 a 50). Não existe nenhum outro relato sobre o inibidor de JAK3 do tipo piridina, e desse modo derivados de piridina tendo uma excelente atividade inibitória de JAK3 estão ainda em grande necessidade.
Descrição da Invenção
[0010] O problema a ser solucionado pela presente invenção é fornecer um composto tendo uma excelente atividade inibitória de JAK3 e fornecer um agente preventivo e terapêutico para doenças associadas com JAK3.
[0011] Após intensiva e extensiva pesquisa para atingir o objetivo acima, os presentes inventores descobriram que um derivado de piri- dina-3-carboxiamida representado pela seguinte fórmula geral (1) tem uma excelente atividade inibitória de JAK3 e desse modo completaram a presente invenção.
[0012] Desse modo, a presente invenção é:
[0013] [1] Um derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fórmula geral (1):
Figure img0002
[0014] em que
[0015] R1 é um grupo selecionado de uma das seguintes fórmulas i a iv:
Figure img0003
[0016] em que
[0017] R6 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila e um grupo acl opcionalmente substi-tuído,
[0018] R7, R8, R9, R10 e R11, que podem ser iguais ou diferentes, são selecionados do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substitu- ído, um grupo ciano, grupo C3-8 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-6 alcoxicarbonila, um grupo C1-6 alquilcarbonila opcional-mente substituído, um grupo C3-8 cicloalquilcarbonila, um grupo car- bamoíla, um grupo carboxila, um grupo C1-6 alquiltio, um grupo C1-6 al- quilsulfinila, um grupo C1-6 alquilsulfonila, um grupo (heterocíclico)- sulfonila de 5-11-membros, um grupo heterocíclico de 5 a 11 membros opcionalmente substituído, um grupo sulfamoíla opcionalmente substi-tuído, -O-R21 (em que R21 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo piperazinila que pode ser substituído com um grupo C1-6 alquila), -NR22R23 (em que R22 e R23, que podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, um grupo C2-6 al- quenilsulfonila ou um grupo heterocíclico de 5 a 11 membros opcionalmente substituído) e -NR24COR25 (em que R24 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila e R25 representa um grupo amino, um grupo mono(C1-6 alquil) amino, um grupo di(C1-6 alquil) amino ou um grupo heterocíclico de 5 a 11 membros opcionalmente substituído),
[0019] R12 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo sulfo nila, e
[0020] R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 e R20, que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de ha- logênio, um grupo ciano ou um grupo morfolino,
[0021] R2 representa a grupo selecionado de uma das seguintes fórmulas v a x:
Figure img0004
[0022] R26 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C6-10 aril C1-6 alquila ou um grupo C1-6 alquilcarbonila,
[0023] R27 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila,
[0024] R28, R29, R30, R31 e R32, que podem ser iguais ou diferentes, são selecionados do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo halo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo carboxila, um grupo C1-6 alcoxi- carbonila, um grupo carbamoíla, um grupo nitro, um grupo piperazinila que pode ser substituído com um grupo C1-6 alquila, um grupo amino, um grupo mono(C1-6 alquil) amino, um grupo di(C1-6 alquil) amino, um grupo C1-6 alquilcarbonilamino, -N(R34)SO2R35 (em que R34 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila e R35 representa um grupo C1-6 alquila ou um grupo C2-6 alquenila) e -SO2NR36R37 (em que R36 e R37, que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila), ou R28 e R29 ou R29 e R30 podem juntos formar um anel benzeno,
[0025] R33 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila,
[0026] m representa um número inteiro de 1 a 6,
[0027] n representa 0 ou 1,
[0028] R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, e
[0029] R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, são selecionados do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo amino e um grupo hidróxi],
[0030] ou seu sal ou um solvato do mesmo.
[0031] [2] O derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com o acima [1], em que R28, R29, R30, R31 e R32, que podem ser iguais ou diferentes, são selecionados do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo halo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo carboxila, um grupo C1-6 alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo nitro, um grupo piperazinila que pode ser substituído com um grupo C1-6 alquila, -N(R34)SO2R35 (em que R34 e R35 representam os mesmos grupos como descrito acima) e -SO2NR36R37 (em que R36 e R37 representam os mesmos grupos como descrito acima), ou R28 e R29 ou R29 e R30 podem juntos formar um anel benzeno,
[0032] ou seu sal ou um solvato do mesmo.
[0033] [3] O derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com o acima [1] ou [2], em que o grupo heterocíclico de 5 a 11 membros op-cionalmente substituído em R7, R8, R9, R10 e R11 é selecionado do grupo que consiste em um grupo morfolinila opcionalmente substituído, um grupo piperazinila opcionalmente substituído, um grupo piperidinila opcionalmente substituído, um grupo hexa-hidro-1H-1,4-diazepinila opcionalmente substituído, um grupo 1,1-dioxoisotiazolidinila opcio-nalmente substituído, um grupo oxolanila opcionalmente substituído e um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído,
[0034] ou seu sal ou um solvato do mesmo.
[0035] [4] O derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com o acima [1] a [3], em que o composto representado pela fórmula geral (1) é, 4-(benzilamino)-6-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)óxi] fenil}amino) piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperidino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil] piperidino}fenil) amino] piri- dina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-cianoetil)piperidino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino)piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(2-morfolinoetil) amino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[metil(2-morfolinoetil) amino] fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2-metoxibenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(2-metilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(3-metilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(2-clorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(3-clorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-{[3-flúor-5-(trifluorometil) ben- zil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(5-flúor-2-metoxibenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina- 3-carboxiamida, 4-[(3-flúor-2-metilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(3-carbamoilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(3-ciano-4-morfolinofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridi- na-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-metil-4-morfolinofenil) amino] piridi- na-3-carboxiamida, 6-[(3-cloro-4-morfolinofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridi- na-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-metóxi-4-morfolinofenil) amino] piri- dina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(3S)-3-metilmorfolino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il) fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida, 4-[(2-metoxibenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-({2-[(metilsulfonil) ami- no]etil}amino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(propilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(propan-2-ilsulfonil) amino] fenil}amino)piridina- 3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[(propan-2-ilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(metilsulfonil)piperidin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(metilsulfonil)piperidin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[4-(propan-2-ilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[(2-hidróxi)carbamoil] piperidino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperidino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperidino] fenil} amino) -4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2-metilbenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina- 3-carboxiamida, 4-[(2-clorobenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina- 3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-metoxipiperidino) fe- nil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil] ami- no}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-oxopiperidino)fenil] ami- no}piridina-3-carboxiamida, 6-{[4-(3-aminopropil)fenil]amino}-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-{3-[(metanossulfonil) ami- no]propil}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1-il) fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[3-(piperazin-1-il)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(1,4-diazepan-1-il)fenil] amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2-metoxietil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2-hidroxietil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il}fenil) amino]-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil] piperazin-1-il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il}fenil) amino]-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(3-{4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il} fenil) amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-({4-{4-(2-cianoetil)piperazin-1-il] fenil} amino)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzil)-6-({4-[4-(2-cianoetil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 6-({4-{4-(3-cianopropil)piperazin-1-il]fenil} amino)-4-[(3-nitrobenzilamino)piridina- 3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il] fenil} amino)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-{2-[(metilsulfonil) ami- no]etil}piperazin-1-il)fenil]amino} piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-{4-[2-(metilamino)etil]piperazin-1- il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-{[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida, 6-{[4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)fenil]amino}-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-butanoilpiperazin-1-il)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-metilpropanoil) piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(2,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(2,6-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-({3-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(cianoacetil)-1,4-diazepan-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(N,N-dietilglicil) piperazin-1-il] fenil} amino) pi- ridina-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(N,N-dietilglicil)piperazin-1-il]fenil} amino)-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[1-(N,N-dietilglicil) piperidin-4-il] fenil} amino) piri- dina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(dietilcarbamoil) amino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(4-dietilcarbamoil) piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{[4-(propan-2-il)carbamoil] piperazin-1-il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-[(4-{[4-(propan-2-il)carbamoil]piperazin-1- il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(morfolinocarbonil) piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(piperidin-4-ilamino)fenil] amino}piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{[1-(dietilcarbamoil) piperidin-4-il]amino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{[1-(propan-2-ilcarbamoil) piperidin-4- il]amino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(metilsulfonil)-1,4-diazepan-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[bis(metilsulfonil) amino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(propan-2-ilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-{[4-({[2-(dietilamino)etil]sulfonil}amino)fenil]amino}-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-{[(2-aminoetil)sulfonil]amino}fenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{{4-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2-il)fenil]amino}piridina- 3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(piperidin-4-ilcarbonil) amino] fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(piperidin-4-ilcarbamoil) amino] fe- nil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(L-prolilamino)fenil]amino} piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(L-prolilamino) fenil]amino}piridina- 3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] amino}piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-acetilfenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[(4-trifluoroacetil)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2-metoxietil)sulfamoil] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-carboxifenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-ciclo-hexilamino-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-ciclo-hexilamino-6-({4-[4-(metilsulfonil) piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-ciclo-hexilamino-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 4-ciclo-hexilamino-6-[(3,5-difluorofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2-metilciclo-hexil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-(triciclo [3,3,1,13,7]deca-2- ilamino)piridina-3-carboxiamida, 4-(3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-ilamino)-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-ilamino)-6-({4-[4-(propan-2-ilsulfonil)- piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(piridin-3-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(piridin-3-ilmetil) amino]-6-({4-[4-(trifluoroacetil)piperazin-1-il]fenil) amino)piridina-3-carboxiamida, 6-{[4-(piperazin-1-il)fenil]amino}-4-[(piridin-3-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(piridin-3-ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-{[(1-benzilpirrolidin-2-il)metil]amino}-6-[(4-morfolinofenil) amino] piri- dina-3-carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(pirrolidin-2-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-{[(1-metilpirrolidin-2-il)metil]amino}-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridi- na-3-carboxiamida, amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- amino]-4-[(piridin-2-ilmetil) amino] piridina-3- 4-{[(1-acetilpirrolidin-2-il)metil]amino}-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridi- na-3-carboxiamida, 4-[(ciclo-hexilmetil) carboxiamida, 4-[(ciclopropilmetil) carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) carboxiamida, 6-(5-cloro-1H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida, 6-(6-cloro-1H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida, 6-(1H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-(6-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida, 6-(5-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(6-morfolino-1H-benzimidazol-1- il)piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(5-morfolino-1H-benzimidazol-1- il)piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{1-[(4-metilfenil) sulfonil]-1H-piloro[2,3- b]piridin-3-il}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(1H-piloro[2,3-b]piridin-3-il)piridina-3- carboxiamida, 4-benzilamino-6-(piridin-4-ilamino)piridina-3-carboxiamida, ou 4-benzilamino-6-[(6-morfolinopiridin-3-il) amino] piridina-3- carboxiamida,
[0036] ou seu sal ou um solvato do mesmo.
[0037] [5] Um fármaco que compreende, como um ingrediente ati vo, o derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com os acima [1] a [4] ou seus sais ou um solvato dos mesmos.
[0038] [6] O fármaco de acordo com o acima [5] que é um agente preventivo e/ou terapêutico para rejeição e enxerto e doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD) em transplante de órgão, artrite reuma- toide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, doença de Behcet, diabetes melito tipo I, tireoide autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, colite ulcerativa, doença de Crohn, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária, eczema, psoríase, conjuntivite alérgica, uveíte, câncer e leucemia.
[0039] [7] Um Inibidor de JAK3 compreendendo, como um ingredi ente ativo, o derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com os acima [1] a [4] ou seu sal ou um solvato dos mesmos.
[0040] [8] A composição farmacêutica compreendendo o derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com os acima [1] a [4] ou seus sais ou um solvato dos mesmos e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0041] [9] Um método de prevenir e/ou tratar rejeição e doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD) em transplante de órgão, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, Sjogren síndrome, doença de Behcet, diabetes melito tipo I, tireoide autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, colite ulcerativa, doença de Crohn, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária, eczema, psoríase, conjuntivite alérgica, uveíte, câncer e leucemia, o referido método compreendendo administrar aos pacientes em necessidade deste, uma quantidade eficaz do derivado de piridina- 3-carboxiamida de acordo com os acima [1] a [4] ou seus sais ou um solvato dos mesmos.
[0042] [10] O uso do derivado de piridina-3-carboxiamida de acor do com os acima [1] a [4] ou seus sais ou um solvato dos mesmos, na preparação de uma preparação farmacêutica para prevenir e/ou tratar rejeição e doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD) em transplante de órgão, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, Sjogren síndrome, doença de Behcet, diabetes melito tipo I, tireoide autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, colite ulcerati- va, doença de Crohn, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária, eczema, psoríase, conjuntivite alérgica, uveíte, câncer e leucemia.
Efeito da Invenção
[0043] O derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com a presente invenção ou seu sal ou um solvato do mesmo tem uma excelente atividade inibitória de JAK3, e é útil como um agente preventivo e terapêutico para doenças associadas com JAK3, tais como rejeição e doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD) em transplante de órgão, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, Sjogren síndrome, doença de Behcet, diabetes melito tipo I, tireoide autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, colite ulcerativa, doença de Crohn, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária, eczema, psoríase, conjuntivite alérgica, uveíte, câncer e leucemia.
Modo para Realizar a Invenção
[0044] A definição de termos usados na presente invenção é como descrito abaixo.
[0045] Como usado aqui átomo de "halogênio" refere-se a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou similares.
[0046] Como usado aqui "grupo C1-6 alquila" refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado de 1 - 6 átomos de carbono. Especificamente neste contexto podem ser mencionados, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo iso-propila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc- butila, um grupo n-pentila, um grupo isopentila, um grupo neopentila, um grupo 2-metilbutila, um grupo 1-metilbutila, um grupo 1-etilpropila, um grupo 2,2-dimetilpropila, grupo n-hexila, um grupo iso-hexila, um grupo 3-metilpentila, um grupo 2-metilpentila, um grupo 1-metilpentila, um grupo 3,3-dimetilbutila, um grupo 2,2-dimetilbutila, um grupo 1,1- dimetilbutila, um grupo 1,2-dimetilbutila, um grupo 1,3-dimetilbutila, um grupo 2,3-dimetilbutila, um grupo 1-etilbutila, um grupo 2-etilbutila e similares.
[0047] Como usado aqui, "grupo C3-8 cicloalquila" refere-se a um grupo alquila cíclico de 3 - 8 átomos de carbono. Especificamente, por exemplo, um grupo ciclopropila, um grupo ciclo-heptila, um grupo ci- clopentila, um grupo ciclo-hexila, um grupo ciclo-heptila, um grupo ci- clooctila e similares podem ser mencionados.
[0048] Como usado aqui "grupo C2-6 alquenila" refere-se a um grupo alquenila linear ou ramificado de 2 - 6 átomos de carbono tendo uma ligação dupla carbono-carbono em uma ou mais posições em uma cadeia alquila. Especificamente, neste contexto podem ser men-cionados, por exemplo, um grupo etenila (vinila), um grupo prop-1-en- 1-ila, um grupo prop-2-en-1-ila, um grupo prop-1-en-2-ila, um grupo but-1-en-1-ila, um grupo but-2-en-1-ila, um grupo but-3-en-1-ila, um grupo but-1-en-2-ila, um grupo but-3-en-2-ila, um grupo pent-1-en-1-ila, um grupo pent-2-en-1-ila, um grupo pent-3-en-1-ila, um grupo pent-4- en-1-ila, um grupo pent-1-en-2-ila, um grupo pent-4-en-2-ila, um grupo 3-metilbut-1-en-1-ila, um grupo 3-metilbut-2-en-1-ila, um grupo 3- metilbut-3-en-1-ila, um grupo hex-1-en-1-ila, um grupo hex-5-en-1-ila, um grupo 4-metilpent-3-en-1-ila e similares.
[0049] Como usado aqui "grupo C2-6 alquinila" refere-se a um grupo alquinila linear ou ramificado de 2 - 6 átomos de carbono tendo uma ligação tripla carbono-carbono em uma ou mais posições em uma cadeia alquila. Especificamente, neste contexto podem ser mencionados, por exemplo, um grupo etinila, um grupo prop-1-in-1-ila, um grupo prop-2-in-1-ila, um grupo but-1-in-1-ila, um grupo but-3-in-1-ila, um grupo 1-metilprop-2-in-1-ila, um grupo pent-1-in-1-ila, um grupo pent-4- in-1-ila, um grupo hex-1-in-1-ila, um grupo hex-5-in-1-ila e similares.
[0050] Como usado aqui "haloalquila" refere-se a um grupo alquila substituído com um a um número máximo dos mesmos ou diferentes átomos de halogênio. Desse modo, como "grupo halo C1-6 alquila", neste contexto podem ser especificamente mencionados, por exemplo, um grupo monofluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluo- rometila, um grupo monoclorometila, um grupo monoburomometila, um grupo monoiodometila, um grupo 2,2,2-trifluoroetila e similares.
[0051] Como usado aqui "grupo C1-6 alcóxi" refere-se a um grupo (grupo C1-6 alquilóxi) em que o acima "grupo C1-6 alquila" é ligado por meio de um átomo de oxigênio. Especificamente neste contexto podem ser mencionados, por exemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um gru- po isobutóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo n- pentóxi, um grupo isopentóxi, um grupo neopentóxi, um grupo 2- metilbutóxi, um grupo 1-metilbutóxi, um grupo 1-etilpropóxi, um grupo 2,2-dimetilpropóxi, um grupo n-hexilóxi, um grupo isoexilóxi, um grupo 3-metilpentóxi, um grupo 2-metilpentóxi, um grupo 1-metilpentóxi, um grupo 3,3-dimetilbutóxi, um grupo 2,2-dimetilbutóxi, um grupo 1,1- dimetilbutóxi, um grupo 1,2-dimetilbutóxi, um grupo 1,3-dimetilbutóxi, um grupo 2,3-dimetilbutóxi, um grupo 1-etilbutóxi, um grupo 2-etilbutóxi e similares.
[0052] Como usado aqui "grupo C1-6 alcoxicarbonila" refere-se a um grupo em que o acima "grupo C1-6 alcóxi" é ligado por meio de um grupo carbonila. Especificamente neste contexto podem ser mencionados, por exemplo, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo n-propoxicarbonila, um grupo isopropoxicarbonila, um grupo n- butoxicarbonila, um grupo isobutoxicarbonila, um grupo sec- butoxicarbonila, um grupo terc-butoxicarbonila, um grupo n- pentoxicarbonila, um grupo isopentoxicarbonila, um grupo neopentoxi- carbonila, um grupo 2-metilbutoxicarbonila, um grupo 1- metilbutoxicarbonila, um grupo 1-etilpropoxicarbonila, um grupo 2,2- dimetilpropoxicarbonila, um grupo n-hexiloxicarbonila, um grupo isoexi- loxicarbonila, um grupo 3-metilpentoxicarbonila, um grupo 2- metilpentoxicarbonila, um grupo 1-metilpentoxicarbonila, um 3 grupo,3- dimetilbutoxicarbonila, um grupo 2,2-dimetilbutoxicarbonila, um grupo 1,1-dimetilbutoxicarbonila, um grupo 1,2-dimetilbutoxicarbonila, um grupo 1,3-dimetilbutoxicarbonila, um grupo 2,3-dimetilbutoxicarbonila, um grupo 1-etilbutoxicarbonila, um grupo 2-etilbutoxicarbonila e similares.
[0053] Como usado aqui "grupo C6-10 arila" refere-se a um grupo arila monocíclico ou cíclico fundido de 6-10 átomos de carbono. Espe-cificamente, por exemplo, um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo azulenila e similares podem ser mencionados.
[0054] Como usado aqui "grupo C1-6 alquiltio" refere-se a um grupo em que o acima "grupo C1-6 alquila" é ligado por meio de um átomo de enxofre. Especificamente neste contexto podem ser mencionados, por exemplo, um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo n-propiltio, um grupo isopropiltio, um grupo n-butiltio, um grupo isobutiltio, um grupo sec-butiltio, um grupo terc-butiltio, um grupo n-pentiltio, um grupo iso- pentiltio, um grupo neopentiltio, um grupo 2-metilbutiltio, um grupo 1- metilbutiltio, um grupo 1-etilpropiltio, um grupo 2,2-dimetilpropiltio, um grupo n-hexiltio, um grupo isoexiltio, um grupo 3-metilpentiltio, um grupo 2-metilpentiltio, um grupo 1-metilpentiltio, um grupo 3,3- dimetilbutiltio, um grupo 2,2-dimetilbutiltio, um grupo 1,1-dimetilbutiltio, um grupo 1,2-dimetilbutiltio, um grupo 1,3-dimetilbutiltio, um grupo 2,3- dimetilbutiltio, um grupo 1-etilbutiltio, um grupo 2-etilbutiltio e similares.
[0055] Como usado aqui "grupo C1-6 alquilsulfinila" refere-se a um grupo em que o acima "grupo C1-6 alquila" é ligado por meio de um grupo sulfinila (-S(O)-). Especificamente neste contexto podem ser mencionados, por exemplo, um grupo metilsulfinila, um grupo etilsulfi- nila, um grupo n-propilsulfinila, um grupo isopropilsulfinila, um grupo n- butilsulfinila, um grupo isobutilsulfinila, um grupo sec-butilsulfinila, um grupo terc-butilsulfinila, um grupo n-pentilsulfinila, um grupo isopen- tilsulfinila, um grupo neopentilsulfinila, um grupo 2-metilbutilsulfinila, um grupo 1-metilbutilsulfinila, um grupo 1-etilpropilsulfinila, um grupo 2,2-dimetilpropilsulfinila, um grupo n-hexilsulfinila, um grupo isoexilsul- finila, um grupo 3-metilpentilsulfinila, um grupo 2-metilpentilsulfinila, um grupo 1-metilpentilsulfinila, um grupo 3,3-dimetilbutilsulfinila, um grupo 2,2-dimetilbutilsulfinila, um 1 grupo,1-dimetilbutilsulfinila, um grupo 1,2- dimetilbutilsulfinila, um grupo 1,3-dimetilbutilsulfinila, um grupo 2,3- dimetilbutilsulfinila, um grupo 1-etilbutilsulfinila, um grupo 2- etilbutilsulfinila e similares.
[0056] Como usado aqui "grupo sulfonila" refere-se a um "grupo C1-6 alquilsulfonila" em que um grupo alquila é ligado por meio de sul- fonil (-SO2-), um "grupo C2-6 alquenilsulfonila" em que um grupo alque- nila é ligado por meio de sulfonila, um "grupo halo C1-6 alquilsulfonila" em que um grupo haloalquila é ligado por meio de sulfonila, um "grupo C6-10 arilsulfonila" em que um grupo arila é ligado por meio de sulfonila, um "grupo C6-10 arilsulfonila alquilado" em que um grupo arila alquilado é ligado por meio de sulfonila, um "grupo C6-10 arilsulfonila halogenado" em que um grupo arila halogenado é ligado por meio de sulfonila e similares.
[0057] Como usado aqui "grupo C1-6 alquilsulfonila" refere-se es-pecificamente a, por exemplo, um grupo metilsulfonila, um grupo etilsulfonila, um grupo n-propilsulfonila, um grupo isopropilsulfonila, um grupo n-butilsulfonila, um grupo isobutilsulfonila, um grupo sec- butilsulfonila, um grupo terc-butilsulfonila, um grupo n-pentilsulfonila, um grupo isopentilsulfonila, um grupo neopentilsulfonila, um grupo 2- metilbutilsulfonila, um grupo 1-metilbutilsulfonila, um grupo 1- etilpropilsulfonila, um grupo 2,2-dimetilpropilsulfonila, um grupo n- hexilsulfonila, um grupo isoexilsulfonila, um grupo 3-metilpentilsulfonila, um grupo 2-metilpentilsulfonila, um grupo 1-metilpentilsulfonila, um grupo 3,3-dimetilbutilsulfonila, um grupo 2,2-dimetilbutilsulfonila, um grupo 1,1-dimetilbutilsulfonila, um grupo 1,2-dimetilbutilsulfonila, um grupo 1,3-dimetilbutilsulfonila, um grupo 2,3-dimetilbutilsulfonila, um grupo 1-etilbutilsulfonila, um grupo 2-etilbutilsulfonila e similares.
[0058] Como usado aqui "grupo C2-6 alquenilsulfonila" refere-se especificamente a, por exemplo, um grupo vinilsulfonila, um grupo prop-1-en-1-ilsulfonila, um grupo prop-2-en-1-ilsulfonila, um grupo prop-1-en-2-ilsulfonila, um grupo but-1-en-1-ilsulfonila, um grupo but-2- en-1-ilsulfonila, um grupo but-3-en-1-ilsulfonila, um grupo but-1-en-2- ilsulfonila, um grupo but-3-en-2-ilsulfonila, um grupo pent-1-en-1- ilsulfonila, um grupo pent-2-en-1-ilsulfonila, um grupo pent-3-en-1- ilsulfonila, um grupo pent-4-en-1-ilsulfonila, um grupo pent-1-en-2- ilsulfonila, um grupo pent-4-en-2-ilsulfonila, um grupo 3-metilbut-1-en- 1-ilsulfonila, um grupo 3-metilbut-2-en-1-ilsulfonila, um grupo 3- metilbut-3-en-1-ilsulfonila, um grupo hex-1-en-1-ilsulfonila, um grupo hex-5-en-1-ilsulfonila, um grupo 4-metilpent-3-en-1-ilsulfonila e similares.
[0059] Como usado aqui "grupo C1-6 haloalquilsulfonila" refere-se especificamente a, por exemplo, um grupo monofluorometilsulfonila, um grupo difluorometilsulfonila, um grupo trifluorometilsulfonila, um grupo monoclorometilsulfonila, um grupo monobromometilsulfonila, um grupo monoiodometilsulfonila, um grupo 2,2,2-trifluoroetilsulfonila e similares.
[0060] Como usado aqui "grupo C6-10 arilsulfonila" refere-se espe-cificamente a, por exemplo, um grupo fenilsulfonila, um grupo naftilsul- fonila, um grupo azulenilsulfonila e similares.
[0061] Como usado aqui "grupo C6-10 arilsulfonila alquilado" refere- se especificamente a, por exemplo, um grupo toluenossulfonila, um grupo etilfenilsulfonila, um grupo n-propilfenilsulfonila, um grupo iso- propilfenilsulfonila, um grupo n-butilfenilsulfonila, um grupo isobutilfe- nilsulfonila, um grupo sec-butilfenilsulfonila, um grupo terc- butilfenilsulfonila, um grupo n-pentilfenilsulfonila, um grupo isopentilfe- nilsulfonila, um grupo neopentilfenilsulfonila, um grupo 2- metilbutilfenilsulfonila, um grupo 1-metilbutilfenilsulfonila, um grupo 1- etilpropilfenilsulfonila, um grupo 2,2-dimetilpropilfenilsulfonila, um grupo n-hexilfenilsulfonila, um grupo isoexilfenilsulfonila, um grupo 3- metilpentilfenilsulfonila, um grupo 2-metilpentilfenilsulfonila, um grupo 1-metilpentilfenilsulfonila, um grupo 3,3-dimetilbutilfenilsulfonila, um grupo 2,2-dimetilbutilfenilsulfonila, um grupo 1,1-dimetilbutilfenila, um grupo 1,2-dimetilbutilfenila, um grupo 1,3-dimetilbutilfenila, um grupo 2,3-dimetilbutilfenilsulfonila, um grupo 1-etilbutilfenilsulfonila, um grupo 2-etilbutilfenilsulfonila, um grupo xililsulfonila, um grupo mesitilsulfonila, um grupo cumenilsulfonila, um grupo metilnaftilsulfonila, um grupo di- metilnaftilsulfonila, um grupo terc-butilnaftilsulfonila, um grupo metila- zulenilsulfonila, um grupo etilazulenilsulfonila, um grupo n- propilazulenilsulfonila, um grupo isopropilazulenilsulfonila, um grupo dimetilazulenilsulfonila, um grupo trimetilazulenilsulfonila, um grupo dimetilisopropilazulenilsulfonila e similares.
[0062] Como usado aqui "grupo C6-10 arilsulfonila halogenado" refere-se especificamente a, por exemplo, um grupo 4- fluorofenilsulfonila, um grupo 4-clorofenilsulfonila, um grupo 4- bromofenilsulfonila, um grupo 4-iodofenilsulfonila, um grupo 3,4- difluorofenilsulfonila, um grupo 3,4-diclorofenilsulfonila, um grupo 3,4,5- trifluorofenilsulfonila e similares.
[0063] Como usado aqui "grupo heterocíclico de 5 a 11 membros" refere-se a um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre além de átomos de carbono como átomos constituindo anel, ou um anel heterocíclico fundido em que tal anel heterocíclico e um anel benzeno foram fundidos. Como um anel heteocíclico saturado de 5 a 7 membros, neste contexto podem ser mencionados, por exemplo, um grupo pirrolidinila (grupo pirrolidin-1-ila etc.), um grupo pirazolidinila, um grupo imidazoli- dinila, um grupo oxazolidinila, um grupo tiazolidinila, um grupo oxolani- la (um grupo oxolan-4-ila etc.), um grupo morfolinila (um grupo morfoli- no etc.), um grupo piperazinila (um grupo piperazin-1-ila etc.), um grupo piperidinila (um grupo piperidino, um grupo piperidin-3-ila, um grupo piperidin-4-ila etc.), um grupo hexaidro-1H-1,4-diazepinila (um grupo hexaidro-1H-1,4-diazepin-1-ila etc.), um grupo 1,1-dioxoisotiazolidinila (um grupo 1,1-dioxoisotiazolidin-2-ila etc.) e similares. Como um anel heterocíclico insaturado de 5 a 7 membros, neste contexto podem ser mencionados, por exemplo, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo imidazolila, um grupo oxazolila, um grupo tiazoli- la, um grupo pirazolila (um grupo pirazol-1-ila etc.), um grupo isoxazoli- la, um grupo isotiazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo 1,2,3-triazolila, um grupo 1,2,4-triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo piridila, um grupo pirazinila, um grupo pirimidinila (um grupo pirimidin-2-ila etc.), um grupo piridazinila e similares. Como um anel heterocíclico fundido, neste contexto podem ser mencionados, por exemplo, um grupo benzofuranila, um grupo isobenzofuranila, um grupo benzotiofenila, um grupo indolila, um grupo indolinila, um grupo isoindolila, um grupo indazolila, um grupo benzoimidazolila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzoisoxazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzoisotiazolila, um grupo benzotriazolila, um grupo cro- menila, um grupo quinolila, um grupo isoquinolila, um grupo 1,2,3,4- tetra-hidroquinolila, um grupo 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolila, um grupo cinolinila, um grupo quinazolinila, um grupo quinoxalinila, um grupo ftalazinila, um grupo naftiridinila, um grupo purinila, um grupo pteri- dinila, um grupo carbazolila, um grupo carbolinila, um grupo acridinila, um grupo fenoxadinila, um grupo fenotiazinila, um grupo fenazinila e similares.
[0064] Como usado aqui "grupo acila" refere-se a um grupo formila, um "grupo alquilcarbonila" em que um grupo alquila linear ou ramificado é ligado por meio de carbonila (C=O), um "grupo cicloalquilcar- bonila" em que um grupo alquila cíclico é ligado por meio de carbonila (C=O), um "grupo arilcarbonila" em que um grupo arila é ligado por meio de carbonila (C=O), ou um "grupo carbonila heterocíclico" em que um anel heterocíclico saturado ou insaturado é ligado por meio de carbonila (C=O). Como "grupo alquilcarbonila" neste contexto podem ser especificamente mencionados, por exemplo, um "grupo C1-6 alquil- carbonila" tal como um grupo acetila, um grupo propionila, um grupo butilila, um grupo isobutilila, um grupo valerila, um grupo isovalerila e um grupo pivaloíla. Como "grupo cicloalquilcarbonila", neste contexto podem ser especificamente mencionados, por exemplo, um "grupo C3-8 cicloalquilcarbonila" tal como um grupo ciclopropilcarbonila, um grupo ciclobutilcarbonila, um grupo ciclopentilcarbonila e um grupo ciclo- hexilcarbonila. Como "grupo arilcarbonila", neste contexto podem ser especificamente mencionados, por exemplo, um "grupo C6-10 arilcarbo- nila" tal como um grupo benzoíla, um grupo naftoíla e um grupo azule- nilcarbonila. Como "grupo carbonila heterocíclico", neste contexto podem ser mencionados um "grupo carbonila heterocíclico de 5 a 14 membros" tal como um grupo pirrolidinilcarbonila, um grupo imidazoli- dinilcarbonila, um grupo oxazolidinilcarbonila, um grupo tiazolidinilcar- bonila, um grupo oxolanilcarbonila, um grupo morfolinilcarbonila (grupo morfolinocarbonila etc.), um grupo piperazinilcarbonila, um grupo pipe- ridinilcarbonila, um grupo hexaidro-1H-1,4-diazepinilcarbonila, um grupo furoíla, um grupo tenoíla, um grupo pirrolilcarbonila, um grupo piri- dilcarbonila (grupo nicotinoíla etc.), um grupo pirazinilcarbonila, um grupo pirimidinilcarbonila, um grupo piridazinilcarbonila, um grupo imi- dazolilcarbonila, um grupo pirazolilcarbonila, um grupo tiazolilcarbonila, um grupo oxazolilcarbonila, um grupo isoxazolilcarbonila, um grupo tiadiazolilcarbonila, um grupo 1,2,3-triazolilcarbonila, um grupo 1,2,4- triazolilcarbonila, um grupo tetrazolilcarbonila, um grupo benzofuranil- carbonila, um grupo isobenzofuranilcarbonila, um grupo benzotiofenil- carbonila, um grupo indolilcarbonila, um grupo indolinilcarbonila, um grupo isoindolilcarbonila, um grupo indazolilcarbonila, um grupo ben- zoimidazolilcarbonila, um grupo benzoxazolilcarbonila, um grupo ben- zoisoxazolilcarbonila, um grupo benzotiazolilcarbonila, um grupo ben- zoisotiazolilcarbonila, um grupo benzotriazolilcarbonila, um grupo cro- menil carbonila, um grupo quinolilcarbonila, um grupo isoquinolilcarbo- nila, um grupo 1,2,3,4-tetra-hidroquinolilcarbonila, um grupo 1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolilcarbonila, um grupo cinolinilcarbonila, um grupo quinazolinilcarbonila, um grupo quinoxalinilcarbonila, um grupo ftaala- zinil carbonila grupo, um grupo naftiridinilcarbonila, um grupo purinil- carbonila, um grupo pteridinilcarbonila, um grupo carbazolilcarbonila, um grupo carbolinilcarbonila, um grupo acridinilcarbonila, um grupo fenoxadinilcarbonila, um grupo fenotiadinilcarbonila e um grupo fena- dinilcarbonila.
[0065] Como usado aqui "grupo acilamino" refere-se a um "grupo alquilcarbonilamino", um "grupo cicloalquilcarbonilamino", um "grupo arilcarbonilamino" e um "grupo carbonil amino heterocíclico" em que o acima grupo acila é ligado por meio de um grupo amino. Especificamente neste contexto podem ser mencionados, por exemplo, um grupo acetilamino, um grupo ciclo-hexilcarbonilamino, um grupo benzoilami- no, um grupo pirrolidinilcarbonilamino, um grupo oxolanilcarbonilamino, um grupo morfolinocarbonilamino, um grupo piperazinilcarbonilamino, um grupo piperidinilcarbonilamino, um grupo hexa-hidro-1H-1,4- diazepinilcarbonilamino e similares.
[0066] Como usado aqui "grupo mono(C1-6 alquil) amino" refere-se a um grupo em que o acima "grupo C1-6 alquila" é ligado por meio de um grupo amino (-NH-). Especificamente neste contexto podem ser mencionados, por exemplo, um grupo metilamino, um grupo etilamino, um grupo n-propilamino, um grupo isopropilamino, um grupo n- butilamino, um grupo sec-butilamino, um grupo terc-butilamino, um grupo n-pentilamino, um grupo isopentilamino, um grupo neopentilami- no, um grupo 2-metilbutilamino, um grupo 1-metilbutilamino, um grupo 1-etilpropilamino, um grupo 2,2-dimetilpropilamino, um grupo n- hexilamino, um grupo iso-hexilamino, um grupo 3-metilpentilamino, um grupo 2-metilpentilamino, grupo 1-metilpentilamino, um grupo 3,3- dimetilbutilamino, um grupo 2,2-dimetilbutilamino, um grupo 1,1- dimetilbutilamino, um grupo 1,2-dimetilbutilamino, um grupo 1,3- dimetilbutilamino, um grupo 2,3-dimetilbutilamino, um grupo 1- etilbutilamino, um grupo 2-etilbutilamino e similares.
[0067] Como usado aqui "grupo di(C1-6 alquil) amino" refere-se a um grupo em que dois "grupos C1-6 alquila" descritos acima são ligados a um átomo de nitrogênio. Especificamente neste contexto podem ser mencionados, por exemplo, um grupo dimetilamino, um grupo meti- letilamino, um grupo dietilamino, um grupo metil-n-propilamino, um grupo etil-n-propilamino, um grupo di-n-propilamino, um grupo metili- sopropilamino, um grupo etilisopropilamino, um grupo di- isopropilamino, um grupo metil-n-butilamino, um grupo etil-n- butilamino, um grupo n-propil-n-butilamino, um grupo di-n-butilamino, um grupo di-sec-butilamino, um grupo di-terc-butilamino, um grupo dibenzilamino, um grupo di-hexilamino e similares.
[0068] Como usado aqui, como "grupo substituinte" em "opcionalmente substituído grupo C1-6 alquila", "opcionalmente substituído grupo C3-8 cicloalquila", "opcionalmente substituído grupo acila", "opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros", "opcionalmente substituído grupo sulfamoíla", "opcionalmente substituído grupo C1-6 alquilsulfonila" e similares, neste contexto podem ser mencionados um átomo de halogênio, um opcionalmente substituído ou não substituído grupo C1-6 alquila, um opcionalmente substituído ou não substituído grupo C1-6 alquenila, um opcionalmente substituído ou não substituído grupo C1-6 alquinila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo halo C1-6 alcóxi, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um opcionalmente substituído ou não substituído grupo C6-10 arila, um opcionalmente substituído ou não substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros, um grupo C1-6 alquilsulfonila, um grupo amino, um grupo mono(C1-6 alquil) amino, um grupo di(C1-6 alquil) amino, um grupo C1-6 alquilsulfonilami- no, um grupo C1-6 alquenilsulfonilamino, um opcionalmente substituído ou não substituído grupo acilamino, um grupo C1-6 alcoxicarbonila, um grupo (heterocíclico de 5 a 11 membros)-carbonila grupo, um opcio-nalmente substituído ou não substituído grupo carbamoíla, um grupo oxo e similares. O número de substituintes não é especificamente limitado e pode ter um ao máximo número substituível que pode ser permitido. Quando existem dois ou mais substituintes, eles podem ser o mesmo ou diferentes.
[0069] Para grupos que não são definidos aqui, comumente usadas definições são usadas.
[0070] Modalidades preferidas de uma presente invenção incluem o seguinte:
[0071] Como o grupo C1-6 alquila em R3 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila é mais preferido.
[0072] Como o grupo C1-6 alquila em R4 e R5 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila e um grupo etila são mais preferidos.
[0073] Como o grupo C1-6 alcóxi em R4 e R5 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alcóxi é preferido, e um grupo metóxi é mais preferido.
[0074] Como o grupo C1-6 alquila em R6 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila é mais preferido.
[0075] Como o grupo acila em R6 na fórmula geral (1), um grupo C1-6 alquilcarbonila e um grupo carbonila heterocíclico de 5 a 7 membros são preferidos, e um grupo acetila e um grupo morfolino carbonila são mais preferidos.
[0076] Como o átomo de halogênio em R7, R8, R9, R10 e R11 na fórmula geral (1), um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromo são preferidos, com um átomo de cloro e um átomo de bromo sendo mais preferidos.
[0077] Como o grupo alquila em "um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquila" em R7, R8, R9, R10 e R11 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila, um grupo etila e um grupo n-propila são mais preferidos. Como o substituinte do grupo alquila, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo azida, um grupo mono(C1-6 alquil) amino, um grupo di(C1-6 alquil) amino, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquilsulfonilóxi, um grupo C1-6 alquilsulfonilamino e um grupo heterocíclico de 5 um 11 membros são preferidos, um grupo hi- dróxi, um grupo amino, um grupo azida, um grupo di(C1-4 alquil) amino, um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquilsulfonilóxi, um grupo C1-4 alquilsulfonilamino, um grupo heterocíclico insaturado de 5 a 7 membros são mais preferidos, e um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo azida, um grupo dimetilamino, um grupo metilsulfonilóxi, um grupo me- tilsulfonilamino e um grupo morfolino são ainda mais preferidos.
[0078] Como o grupo C3-8 cicloalquila em "um opcionalmente substituído grupo C3-8 cicloalquila" em R7, R8, R9, R10 e R11 na fórmula geral (1), um grupo C3-8 cicloalquila opcionalmente substituído com um grupo C1-6 alquilsulfonilamino é preferido, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído com um grupo C1-6 alquilsulfonilamino é mais preferido, e um grupo ciclo-hexila e um grupo metilsulfonil aminociclo-hexila são os mais preferidos.
[0079] Como o grupo C1-6 alcoxicarbonila em R7, R8, R9, R10 e R11 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alcoxicarbonila é preferido, e um grupo metoxicarbonila e um grupo etoxicarbonila são mais preferidos.
[0080] Como o opcionalmente substituído grupo acila em R7, R8, R9, R10 e R11 na fórmula geral (1), um grupo C1-6 alquilcarbonila é preferido, e um grupo acetila, um grupo isobutilila, um grupo ciclopropil- carbonila e um grupo trifluoroacetila são mais preferidos.
[0081] Como o grupo C1-6 alquiltio em R7, R8, R9, R10 e R11 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquiltio é preferido, e um grupo metiltio é mais preferido.
[0082] Como o grupo C1-6 alquilsulfinila em R7, R8, R9, R10 e R11 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquilsulfinila é preferido e um grupo metilsulfinila é mais preferido.
[0083] Como o grupo C1-6 alquilsulfonila em R7, R8, R9, R10 e R11 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquilsulfonila é preferido, e um grupo metilsulfonila é mais preferido.
[0084] Como o grupo (heterocíclico de 5 a 11 membros)-sulfonila grupo em R7, R8, R9, R10 e R11 na fórmula geral (1), um grupo (hetero- cíclico de 5 a 7 membros saturado)-sulfonila grupo é preferido, e um grupo morfolilsulfonila é mais preferido.
[0085] Como o opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros em R7, R8, R9, R10 e R11 na fórmula geral (1), um opcionalmente substituído grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros é preferido, e um opcionalmente substituído grupo morfolinila, um opcionalmente substituído grupo piperazinila, um opcionalmente substituído grupo piperidinila, um opcionalmente substituído grupo hexa-hidro-1H- 1,4-diazepinila, um opcionalmente substituído grupo pirrolidinila, um grupo 1,1-dioxoisotiazolidinila, um grupo oxolanila e um opcionalmente substituído grupo pirrolidinila são mais preferidos. Como o opcionalmente substituído grupo morfolinila, um grupo morfolino (grupo 4- morfolinila), um grupo 3-metilmorfolino e um grupo 2,6-dietilmorfolino são preferidos. Como o grupo piperazinila, um grupo 1-piperazinila é preferido. Como o grupo substituinte para o grupo piperazinila, um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquila, um grupo acila, um opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros, um opcionalmente substituído grupo carbamoíla, um grupo C1-6 alquilsulfonila e um grupo C1-6 alcoxicarbonila são preferidos. Como o grupo substi- tuinte para o grupo piperidila, um grupo piperidino (grupo 1-piperidila) e um grupo 4-piperidila são preferidos. Como o grupo substituinte para o grupo piperidila, um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquila, um grupo acila, um opcionalmente substituído grupo carbamoíla, um gru- po,C1-6 alcóxi um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo oxo, um grupo heterocíclico de 5 a 11 membros, um grupo C1-6 alcoxicarbonila, um grupo C1-6 alquilsulfonila, um grupo C1-6 alquilsulfonilamino e um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquilcarbonilamino são preferidos. Como o grupo hexa-hidro-1H-1,4-diazepinila, um grupo hexa- hidro-1H-1,4-diazepin-1-ila é preferido. Como o grupo substituinte para o grupo hexaidro-1H-1,4-diazepinila, um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquila, um opcionalmente substituído grupo acila e um grupo C1-6 alquilsulfonila são preferidos. Como o grupo oxolanila, um grupo 4-oxolanila é preferido. Como o grupo pirrolidinila, um grupo pirroli- din-1-ila é preferido. Como o grupo substituinte para o grupo pirrolidini- la, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído com um grupo C1-6 alquila é preferido.
[0086] Como o opcionalmente substituído grupo sulfamoíla em R7, R8, R9, R10 e R11 na fórmula geral (1), um não substituído grupo sul- famoíla, um grupo sulfamoíla opcionalmente substituído com um grupo C1-6 alquila e um grupo sulfamoíla opcionalmente substituído com um grupo (C1-6 alcóxi) C1-6 alquila são preferidos, e um grupo N- metilsulfamoíla e um grupo N-(2-metoxietil)sulfamoíla são mais preferidos.
[0087] Como o grupo sulfonila em R12 na fórmula geral (1), um grupo C6-10 arilsulfonila alquilado é preferido, e um grupo toluenossul- fonila é mais preferido.
[0088] Como o átomo de halogênio em R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 e R20 na fórmula geral (1), um átomo de cloro é preferido.
[0089] Como o opcionalmente substituído grupo C1-6 alquila em R21 na fórmula geral (1), um opcionalmente substituído grupo C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila, um grupo etila, um grupo 2- metoxietila, um grupo 2-hidroxietila, um grupo morfolinoetila e um grupo trifluorometila são mais preferidos.
[0090] Como o opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros em R21 na fórmula geral (1), um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente substituído com um grupo C1-6 alquila é preferido, e um grupo 1-metilpiperidin-4-ila é mais preferido.
[0091] Como o opcionalmente substituído grupo C1-6 alquila em R22 e R23 na fórmula geral (1), um opcionalmente substituído grupo C14 alquila é preferido, e um grupo etila e um grupo n-propila são mais preferidos. Como o grupo substituinte para o grupo alquila, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C1-6 acilamino, um grupo diC1-6 alquilamino, um grupo C1-6 alqui- lsulfonilamino e um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros são preferidos, e um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo ciano, um grupo metóxi, um grupo 2-trifluoroacetilamino, um grupo dietilami- no, um grupo metilsulfonilamino e um grupo morfolino são mais preferidos.
[0092] Como o opcionalmente substituído grupo C1-6 alquilsulfonila em R22 e R23 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquilsulfonila é preferido, e um grupo metanossulfonila, um grupo n-propilsulfonila, um grupo isopropilsulfonila são mais preferidos. Como o grupo substituinte para o grupo alquilsulfonila, um grupo amino, um átomo de halogênio e um grupo di(C1-6 alquil) amino são preferidos. Como o grupo di(C1-6 alquil) amino, um grupo di(C1-4 alquil) amino é mais preferido, e um grupo dietilamino é o mais preferido.
[0093] Como o grupo C2-6 alquenilsulfonila em R22 e R23 na fórmula geral (1), um grupo vinilsulfonila é preferido.
[0094] Como o opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros em R22 e R23 na fórmula geral (1), um opcionalmente substituído grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros é preferido, e um opcionalmente substituído grupo 4-piperidinila é mais preferido, e um grupo piperidin-4-ila, um grupo 1-(dietilcarbamoil)piperidin-4-ila, um grupo 1-(N-isopropilcarbamoil)piperidin-4-ila e um grupo 1-(N-t- butoxicarbonil)piperidin-4-ila são mais preferidos.
[0095] Na fórmula geral (1), R24 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0096] Como o opcionalmente substituído grupo C1-6 alquila em R25 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila é preferido.
[0097] Como o grupo mono(C1-6 alquil) amino em R25 na fórmula geral (1), um grupo mono(C1-4 alquil) amino é preferido, e um grupo isopropilamino é mais preferido.
[0098] Como o grupo di(C1-6 alquil) amino em R25 na fórmula geral (1), um grupo di(C1-4 alquil) amino é preferido, e um grupo dietilamino é mais preferido.
[0099] Como o opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros em R25 na fórmula geral (1), um opcionalmente substituído grupo piperidinila e um opcionalmente substituído grupo pirrolidinila são preferidos, e um grupo piperidinila opcionalmente substituído com um grupo C1-6 alcoxicarbonila é mais preferido, um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído com um grupo C1-4 alcoxicarbonila é ainda mais preferido, e um grupo piperidin-3-ila, um grupo piperidin-4-ila, um grupo 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-ila, um grupo 1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-ila, um grupo pirrolidin-2-ila e um grupo 1- (terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-ila são os mais preferidos.
[00100] Como o grupo C1-6 alquila em R26 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila é mais preferido.
[00101] Como o grupo C6-10 arila C1-6 alquila em R26 na fórmula geral (1), um grupo fenila C1-4 alquila grupo é preferido, e um grupo benzila é mais preferido.
[00102] Como o grupo C1-6 alquilcarbonila em R26 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquilcarbonila é preferido, e um grupo acetila é mais preferido.
[00103] Como o grupo C1-6 alquila em R27 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila é mais preferido.
[00104] Como o átomo de halogênio em R28, R29, R30, R31 e R32 na fórmula geral (1), um átomo de flúor e um átomo de cloro são preferidos.
[00105] Como o grupo C1-6 alquila em R28, R29, R30, R31 e R32 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquila é mais preferido, e um grupo metila e um grupo etila são mais preferidos.
[00106] Como o grupo C1-6 alquila em R28, R29, R30, R31 e R32 na fórmula geral (1), um grupo halo C1-4 alquila é mais preferido e um grupo trifluorometila é o mais preferido.
[00107] Como o grupo C1-6 alcóxi em R28, R29, R30, R31 e R32 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alcóxi é preferido e um grupo metóxi é mais preferido.
[00108] Como o grupo halo C1-6 alcoxicarbonila em R28, R29, R30, R31 e R32 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alcóxi é preferido e um grupo metoxicarbonila e um grupo etoxicarbonila são mais preferidos.
[00109] Como o grupo piperazinila opcionalmente substituído um grupo C1-6 alquila em R28, R29, R30, R31 e R32 na fórmula geral (1), um grupo piperazinila opcionalmente substituído um grupo C1-4 alquila é preferido e um grupo 4-metilpiperazinila é mais preferido.
[00110] Como o grupo di(C1-6 alquil) amino em R28, R29, R30, R31 e R32 na fórmula geral (1), um grupo di(C1-4 alquil) amino é preferido e um grupo dimetilamino é mais preferido.
[00111] Como o grupo acilamino em R28, R29, R30, R31 e R32 na fórmula geral (1), um grupo C1-6 alquilcarbonilamino é preferido, um grupo C1-4 alquilcarbonilamino é mais preferido, e um grupo acetilamino é o mais preferido.
[00112] Como o grupo C1-6 alquila em R33 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila é mais preferido.
[00113] Como o grupo C1-6 alquila em R34 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila é mais preferido.
[00114] Como o grupo C1-6 alquila em R35 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila é mais preferido.
[00115] Como o grupo C1-6 alquila em R36 e R37 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila é mais preferido.
[00116] Como outras modalidades preferidas da fórmula geral (1), as seguintes combinações podem ser mencionadas.
[00117] Um derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fórmula geral (1) [em que R28, R29, R30, R31 e R32, que podem ser iguais ou diferentes, são selecionados do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo halo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo carbamoíla e um grupo nitro, e R7, R8, R9, R10 e R11, que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquila, um grupo ciano, um opcionalmente substituído grupo acila, um grupo carboxila, um opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros, um opcionalmente substituído grupo sulfamoíla, O-R21 (em que, R21 representa um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquila, ou um grupo pipera- zinila opcionalmente substituído com um grupo C1-6 alquila), -NR22R23 (em que, R22 e R23, que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquila, um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquilsulfo- nila ou um opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros), -NHCOR25 (em que, R25 representa um grupo amino, um grupo (C1-6 alquil) amino, um grupo di(C1-6 alquil) amino ou um opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros), e R3, R4, R5, R20 e R33 representam um átomo de hidrogênio].
[00118] Como modalidades preferidas da fórmula geral (1), os seguintes compostos podem ser mencionados. 4-(benzilamino)-6-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)óxi] fenil} amino)piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperidino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil] piperidino}fenil) amino] piri- dina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-cianoetil)piperidino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino)piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(2-morfolinoetil) amino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[metil(2-morfolinoetil) amino] fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2-metoxibenzil) carboxiamida, amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- 4-[(2-metilbenzil) carboxiamida, amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- 4-[(3-metilbenzil) carboxiamida, amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- 4-[(2-clorobenzil) carboxiamida, amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- 4-[(3-clorobenzil) carboxiamida, amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) carboxiamida, amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-{[3-flúor-5-(trifluorometil) benzil]amino}piridina- 3-carboxiamida, 4-[(5-flúor-2-metoxibenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina- 3-carboxiamida, 4-[(3-flúor-2-metilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(3-carbamoilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(3-ciano-4-morfolinofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridi- na-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-metil-4-morfolinofenil) amino] piridi- na-3-carboxiamida, 6-[(3-cloro-4-morfolinofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridi- na-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-metóxi-4-morfolinofenil) amino] piri- dina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(3S)-3-metilmorfolino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida, 4-[(2-metoxibenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-({2-[(metilsulfonil) ami- no]etil}amino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(propilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(propan-2-ilsulfonil) amino] fenil}amino)piridina- 3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[(propan-2-ilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(metilsulfonil)piperidin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(metilsulfonil)piperidin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[4-(propan-2-ilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[(2-hidróxi)carbamoil] piperidino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperidino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperidino] fenil} amino)-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2-metilbenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina- 3-carboxiamida, 4-[(2-clorobenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina- 3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-metoxipiperidino)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-oxopiperidino)fenil]amino}piridina- 3-carboxiamida, 6-{[4-(3-aminopropil)fenil]amino}-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-{3-[(metanossulfonil) amino]propil}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1-il)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1-il)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1-il)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1-il)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[3-(piperazin-1-il)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(1,4-diazepan-1-il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2-metoxietil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2-hidroxietil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il}fenil) amino]-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil] piperazin-1-il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il}fenil) amino]-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(3-{4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il} fenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-({4-{4-(2-cianoetil)piperazin-1-il] fenil} amino)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzil)-6-({4-[4-(2-cianoetil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 6-({4-{4-(3-cianopropil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3- nitrobenzilamino)piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il] fenil} amino)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-{2-[(metilsulfonil) ami- no]etil}piperazin-1-il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-{4-[2-(metilamino)etil]piperazin-1- il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-{[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida, 6-{[4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)fenil]amino}-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-butanoilpiperazin-1-il)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-metilpropanoil)piperazin-1-il]fenil}amino)piri- -dina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il]fenil}amino) piridina- 3-carboxiamida, 6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il]fenil}amino)-4-[(2,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(2,6-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-({3-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(cianoacetil)-1,4-diazepan-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(N,N-dietilglicil) piperazin-1-il] fenil} amino) pi- ridina-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(N,N-dietilglicil)piperazin-1-il] fenil} amino)-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[1-(N,N-dietilglicil) piperidin-4-il] fenil} amino) piri- dina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(dietilcarbamoil) amino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(4-dietilcarbamoil) piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{[4-(propan-2-il)carbamoil] piperazin-1-il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-[(4-{[4-(propan-2-il)carbamoil]piperazin-1- il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(morfolinocarbonil) piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(piperidin-4-ilamino)fenil] amino}piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{[1-(dietilcarbamoil) piperidin-4-il]amino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{[1-(propan-2-ilcarbamoil) piperidin-4-il]amino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(metilsulfonil)-1,4-diazepan-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[bis(metilsulfonil) amino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(propan-2-ilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-{[4-({[2-(dietilamino)etil]sulfonil}amino) fenil]amino}-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-{[(2-aminoetil)sulfonil]amino}fenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{{4-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2-il)fenil]amino}piridina- 3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(piperidin-4-ilcarbonil) amino] fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(piperidin-4-ilcarbonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(L-prolilamino)fenil]amino} piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(L-prolilamino) fenil]amino}piridina- 3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] amino}piridina-3- carboxiamida, 6-[(4-acetilfenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[(4-trifluoroacetil)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2-metoxietil)sulfamoil] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-carboxifenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-ciclo-hexilamino-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-ciclo-hexilamino-6-({4-[4-(metilsulfonil) piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-ciclo-hexilamino-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4-ciclo-hexilamino-6-[(3,5-difluorofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2-metilciclo-hexil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-(triciclo[3,3,1,13,7] deca-2- ilamino)piridina-3-carboxiamida, 4-(3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-ilamino)-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-ilamino)-6-({4-[4-(propan-2-ilsulfonil)- -piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(piridin-3-ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(piridin-3-ilmetil) amino]-6-({4-[4-(trifluoroacetil)piperazin-1-il]fenil) amino)piridina-3-carboxiamida, 6-{[4-(piperazin-1-il)fenil]amino}-4-[(piridin-3-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(piridin-3-ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-{[(1-benzilpirrolidin-2-il)metil]amino}-6-[(4-morfolinofenil) amino] piri- dina-3-carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(pirrolidin-2-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-{[(1-metilpirrolidin-2-il)metil]amino}-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridi- na-3-carboxiamida, 4-{[(1-acetilpirrolidin-2-il)metil]amino}-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridi- na-3-carboxiamida, 4-[(ciclo-hexilmetil) carboxiamida, 4-[(ciclopropilmetil) carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) carboxiamida, 6-(5-cloro-1H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida, 6-(6-cloro-1H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida, 6-(1H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-(6-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida, amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(piridin-2-ilmetil) amino] amino] amino] piridina-3- piridina-3- piridina-3- 6-(5-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(6-morfolino-1H-benzimidazol-1- il)piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(5-morfolino-1H-benzimidazol-1- il)piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{1-[(4-metilfenil) sulfonil]-1H-piloro[2,3- b]piridin-3-il}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(1H-piloro[2,3-b]piridin-3-il)piridina-3- carboxiamida, 4-benzilamino-6-(piridin-4-ilamino)piridina-3-carboxiamida, ou 4-benzilamino-6-[(6-morfolinopiridin-3-il) amino] piridina-3- carboxiamida.
[00119] Sais do derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fórmula geral (1) não são especificamente limitado contanto que eles sejam farmaceuticamente aceitáveis. Quando o composto é manipulado como um composto básico, neste contexto pode ser mencionado um sal de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico, e um sal de ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido málico, ácido tartári- co, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido aspártico e ácido glutâmico. Quando o composto é manipulado como um composto ací- dico, neste contexto, podem ser mencionados sais inorgânicos tais como sais de sódio, potássio, lítio, bário, sódio, potássio, lítio, bário, cálcio e magnésio, e sais orgânicos tais como sais de piridínio, picolí- nio e trietilamônio. Entre eles, sais de ácido clorídrico e ácido meta- nossulfônico são preferidos. Como solvatos do derivado de piridina-3- carboxiamida representado pela fórmula geral (1), um hidrato etc. podem ser mencionados.
[00120] Quando um átomo de carbono assimétrico está presente em um derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fórmula geral (1), o composto tem isômeros óticos. A presente invenção abrange todos os isômeros óticos e misturas racêmicas dos mesmos.
[00121] Um derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fórmula geral (1) pode ser preparado por uma variedade de métodos conhecidos, que incluem, porém não estão limitados a métodos descritos abaixo. Na presente invenção, os métodos de aquecimento não são especificamente limitados, e uma variedade de métodos de aquecimento, tal como aquecimento com radiação de micro-ondas podem ser aplicados. Método A
[00122] Um método de preparação de um composto em que R1 é representado pela formula i
Figure img0005
[00123] [em que, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 representam um grupo como definido acima, e X e Y são um grupo de saída, tal como um átomo de halogênio e um grupo sulfonilóxi].
[00124] A etapa 1 representa um processo para a preparação de um composto (IV) de um derivado de piridina (II) e um derivado de amina (III). Em (II), X e Y representam grupo flúor, cloro, bromo, iodo ou um trifluorometanossulfonila, com o cloro sendo especificamente preferido. Esta reação pode ser realizada sem um solvente, ou em um solvente orgânico, incluindo um álcool tal como metanol, etanol e 2- propanol, um éter tal como dietiléter, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano, um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno e xileno, um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio e 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona, acetonitrila ou acetato de etila, e podem preferivelmente ser realizados sem um solvente ou em um álcool como o solvente. Se desejado, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, tributilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-di-isopropil etilamina, piridina e N,N-dimetilaminopiridina, ou uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e hidróxido de sódio. A relação de alimentação por mol do composto (II) é de 0,5 a 10 mols, preferivelmente 0,5 a 2 mols, do derivado de amina (III). A temperatura de reação é de 0 a 300°C, preferivelmente 0 a 150°C, e o tempo de reação é de 1 a 24 horas, preferivelmente 2 a 6 horas.
[00125] A Etapa 2 representa uma etapa para a preparação do composto (II) do composto (IV) e um composto (Vi) usando uma reação de catalisador de metal ou catalisador de ácido. Um catalisador de metal ou um composto contendo cobre ou paládio como um precursor do mesmo pode ser usado. Metal cobre, óxido de cobre (II), cloreto de cobre (I) e iodeto de cobre (I) no caso de um composto de cobre, e acetato de paládio (II), tris(dibenzilideno acetona)bispaládio (0) etc. no caso de paládio são os preferidos. Quando necessário, uma base tal como carbonato de césio e fosfato de potássio pode ser usada. Quando um composto de paládio é usado como um catalisador, um ligante tal como ferroceno de difenilfosfino e 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil e uma base tal como t-butóxido de sódio e hexametildisilazida de sódio podem ser preferivelmente adicionados. Quando um composto de cobre é usado como um catalisador de metal, a reação pode preferivelmente ser realizada sem um solvente ou usando um solvente tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tetra- hidrofurano e 1,4-dioxano a 0 a 30°C, preferivelmente 50 a 150°C. Quando um composto de paládio é usado como um catalisador de metal, a reação pode preferivelmente ser realizada usando 1,4-dioxano, tolueno ou xileno como um solvente a 0 a 300°C, preferivelmente 50 a 150°C. Para o uso de um composto de cobre como um catalisador de metal, referência pode ser feita a, por exemplo, Y. -J. Chen, H. -H. Chen, Org. Lett. 2006, 8, 5609-5612, e quando um composto de paládio é usado, referência pode ser feita a, por exemplo, John F. Hartwig e outro, J. Am Chem. Soc. 1996, 118, 7217-7218.
[00126] Quando um catalisador de ácido é usado, nenhum solvente ou um solvente tal como difeniléter pode ser usado, e como o catalisador de ácido um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido sulfú- rico ou um ácido orgânico tal como ácido metanossulfônico e um ácido benzenossulfônico podem ser usados. A relação de alimentação por mol do composto (IV) é de 0,5 a 10 mols, preferivelmente de 0,5 a 3 mols, do composto (Vi). O ácido por mol do composto (IV) é de 0,1 a 10 mols, preferivelmente de 0,5 a 3 mols. A temperatura de reação é de 100 a 200°C, preferivelmente de 150 a 200°C, e o tempo de reação é de 5 minutos a 8 horas, preferivelmente de 10 minutos a duas horas. O composto (Ii) da presente invenção pode ser obtido por um método padrão de preparação após a reação, e pode ser purificado, quando necessário, usando um método padrão tal como recristalização e cro- matografia de coluna. Método B
[00127] Um método de preparação de um composto em que R1 é representado pela fórmula i
Figure img0006
[00128] [em que, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X e Y representa um grupo como acima definido, e Za representa um grupo C16 alquila opcionalmente substituído, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo benzila, etc.]
[00129] Para a etapa 3 e etapa 4, condições de reação similares àquelas descritas na etapa 1 e etapa 2, respectivamente, de método A podem ser aplicadas.
[00130] A etapa 5 representa um processo para a preparação de um composto (IXi) de um composto (VIIIi) na presença de um catalisador. Por exemplo, uma condição padrão para hidrólise de éster pode ser aplicada. Por exemplo, uma base tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e um solvente misto tal como água-metanol e água-etanol pode ser usada, e a temperatura de reação é de 0 a 200°C, preferivelmente de 0 a 100°C, e o tempo de reação é de 0,5 a 24 horas, preferivelmente de 0,5 a 6 horas. Quando Za é um grupo benzila, ele pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com um catalisador de paládio em adição à condição de reação acima.
[00131] A etapa 6 é um processo para a preparação de um composto (Ii) de um composto (IXi) e uma amina (X). Nesta etapa, uma condição padrão para a preparação de uma amida de um ácido carbo- xílico pode ser aplicada. Neste caso, um método de uso de um ácido carboxílico diretamente, ou um método de preparação que usa um ha- leto de ácido, um anidrido misto com ácido piválico, ou um derivado reativo de um ácido carboxílico tal como éster de p-nitrofenila pode ser usado. Quando um ácido carboxílico é diretamente usado, um agente de condensação tal como N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC), dicarbonilimidazol, cianeto de dietilfosfato e uma azida de difenilfosforila podem ser usados. Quando um derivado reativo de um ácido carboxílico é usado, coexistência de uma base é preferida. Como a base, uma base inorgânica tal como carbonato de sódio e bicarbonato de sódio, ou uma base orgânica tal como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina e piridina e um derivado dos mesmos podem ser usados. Como o solvente, um hidrocar- boneto tal como tolueno, um hidrocarboneto halogenado tal como di- clorometano, clorofórmio e dicloroetano, ou um éter tal como tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, e etilenoglicol metil éter pode ser usado. A temperatura de reação pode ser realizada a -100 a 200°C, preferivelmente 0 a 50°C.
[00132] Método C
[00133] Um método de preparação de um composto em que R1 é representado pela fórmula ii
Figure img0007
[00134] [em que, R2, R3, R4, R5, R12, R13 e R14 representa um grupo como acima definido, e X e Y representa um grupo de saída tal como um átomo de halogênio e um grupo sulfonilóxi, B(Zb)2 representa ácido borônico ou um grupo de éster de ácido borônico, e Zb representa hi-drogênio, um grupo alquila inferior, um resíduo de etileno glicol, um resíduo de pinacol, um resíduo de propanodiol ou resíduo de 2,2- dimetil-1,3-propanodiol].
[00135] A etapa 1 é idêntica à etapa 1 no método A.
[00136] A etapa 7 representa um processo para a preparação de um composto (Iii) por uma reação de acoplamento cruzado usando o composto (IV) e um ácido borônico ou um éster de ácido borônico (Vii) na presença de um catalisador de metal e uma base. Como o éster de ácido borônico, dimetil éster de ácido borônico, dietil éster de ácido borônico, dipropil éster de ácido borônico, éster de pinacol de ácido borônico, éster de propanodiol de ácido borônico, éster de 2,2- dimetil-1,3-propanodiol de ácido borônico etc. podem ser usados, com o uso de ácido borônico sendo preferido. Como a base, uma base inorgânica ou uma base orgânica pode ser usada. Como a base inorgânica, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de rubídio, carbonato de césio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, carbonato de bário, fosfato de lítio, fosfato de sódio, fosfato de potássio etc. podem ser usados. Como a base orgânica, metóxido de sódio, etóxido de sódio, fenóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxi- do de potássio, fenóxido de potássio, fenóxido de lítio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, tributilamina, tripropilamina, triisopropilami- na, triciclo-hexilamina, acetato de sódio, acetato de potássio etc. podem ser usados. Entre eles, um carbonato e um fosfato são os preferidos, e carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e fosfato de potássio são mais preferidos. Como o solvente, um hidrocarboneto alifático tal como pentano, hexano, heptano, octano, cicloexano e metil cicloexano, um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno e xileno, um éter tal como dietiléter, di-isopropiléter, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, dioxano e dioxolano, e acetonitrila, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, hexametil fosforamida etc. podem ser usados com um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, to- lueno e xileno, e um éter tal como dietiléter, dimetoxietano, tetra- hidrofurano e dioxano sendo preferido. A relação de alimentação por mol do composto (IV) é de 0,5 a 10 mols, preferivelmente de 0,5 a 3 mols, de ácido borônico ou o composto de éster de ácido borônico (Vii). Como o catalisador de metal, um composto de paládio tal como acetato de paládio (II) e tris(dibenzilideno acetona)bispaládio (0) podem ser usados. A quantidade do catalisador por mol do composto (IV) é de 0,001 a 0,5 mol, preferivelmente 0,01 a 0,1 mol. A quantidade da base por mol do composto (IV) é 0,1 a 20 mols, preferivelmente 1 a 5 mols. A temperatura de reação é de 0 a 200°C, preferivelmente 50 a 120°C, e o tempo de reação é de 5 minutos a 48 horas, preferivelmente de 10 minutos a 24 horas. O composto (Iii) da presente invenção pode ser obtido por um método padrão de preparação após a reação, e pode ser purificado, quando necessário, usando um método padrão tal como recristalização e cromatografia de coluna. Como uma referência para a reação de acoplamento usando um composto de paládio como neste processo, Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 pode ser mencionado. 4. Método D
[00137] Um método de preparação de um composto em que R1 é representado pela fórmula iii
Figure img0008
[00138] [em que, R2, R3, R4, R5, R15, R16 e R17 representa um grupo como acima definido].
[00139] Etapa 8 representa um processo para a preparação de um composto (Iiii) do composto (IV) e um derivado de benzimidazol (Viii) usando um catalisador de metal, um ácido ou a base. Um catalisador de metal ou um composto contendo cobre ou paládio como um precursor do mesmo pode ser usado. Metal cobre, óxido de cobre (II), cloreto de cobre (I) e iodeto de cobre (I) no caso de um composto de cobre e acetato de paládio (II), tris(dibenzilideno acetona)bispaládio (0) etc. no caso de paládio são os preferidos, e, quando necessário, uma base tal como carbonato de césio e fosfato de potássio pode ser adicionada. Quando um composto de paládio é usado como um catalisador, um ligante tal como ferroceno de difenilfosfino e 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftila, e uma base tal como t-butóxido de sódio e hexametildissilazi- da de sódio podem ser preferivelmente adicionados. Quando um composto de cobre é usado como o catalisador de metal, a reação pode preferivelmente ser realizada sem um solvente ou com um solvente tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano, e a temperatura de reação é de 0 a 300°C, preferivelmente 50 a 150°C. Quando um composto de paládio é usado como o catalisador de metal, a reação pode preferivelmente ser realizada em um solvente tal como tolueno e xile- no, e a temperatura de reação é de 0 a 300°C, preferivelmente 50 a 150°C. Para o uso de um composto de cobre. Como o catalisador de metal, referência pode ser feita a, por exemplo, Y. -J. Chen, H. -H. Chen, Org. Lett. 2006, 8, 5609-5612, e quando um composto de paládio é usado, referência pode ser feita a, por exemplo, John F. Hartwig e outro, J. Am Chem. Soc. 1996, 118, 7217-7218.
[00140] A reação sob uma condição acídica pode ser realizada sem um solvente ou em um solvente tal como difeniléter. Como o ácido, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido benze- nossulfônico etc. podem ser usados. A relação de alimentação por mol do composto (IV) é de 0,5 a 10 mols, preferivelmente de 0,5 a 3 mols, do derivado de benzimidazol (Viii), e a quantidade do ácido por mol do composto (IV) é de 0,1 a 10 mols, preferivelmente de 0,5 a 3 mols. A temperatura de reação é de 100 a 200°C, preferivelmente de 150 a 200°C, e o tempo de reação é de 5 minutos a 8 horas, preferivelmente de 10 minutos a duas horas.
[00141] No caso de uma reação sob uma condição básica, uma base inorgânica ou base orgânica pode ser usada. Como a base inorgânica, por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de rubídio, carbonato de césio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, car-bonato de bário, fosfato de lítio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, etc. podem ser usados. Como a base orgânica, metóxido de sódio, etóxido de sódio, fenóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, fenóxido de potássio, fenóxido de lítio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, N,N-di- isopropiletilamina etc. podem ser usados. Entre eles, hidreto de sódio, hidreto de potássio, um carbonato, trietilamina e N,N- diisopropiletilamina são os preferidos. Como o solvente, um álcool tal como metanol, etanol, 1-propanol e 2-propanol, um éter tal como dieti- léter, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano, um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno e xileno, um composto de amida tal como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetila etc. podem ser usados, e solventes preferidos são um álcool, um hidrocarboneto aromático, um composto de amida e sulfóxido de dimetila. A relação de alimentação por mol do composto (IV) é de 0,5 a 10 mols, preferivelmente de 0,5 a 3 mols, do composto (Viii), e a quantidade da base por mol do composto (IV) é de 0,1 a 10 mols, preferivelmente de 0,5 a 3 mols. A temperatura de reação é de -20 a 200°C, preferivelmente 60 a 200°C, e o tempo de reação é de 5 minutos a 48 horas, preferivelmente 3 horas a 24 horas. O composto (Iiii) pode ser obtido por um método padrão de preparação após a reação, e pode ser purificado, quando necessário, usando um método padrão tal como recristalização e cromatografia de coluna. 5. Método E
[00142] Um método de preparação de um composto em que R1 é representado pela fórmula iii
Figure img0009
[00143] [em que, R2, R3, R4, R5, R15, R16 e R17 representa um grupo como acima definido].
[00144] A etapa 9 representa um processo para a preparação de um composto (XII) do composto (IV) e um derivado de anilina (XI), e pode ser realizada de uma maneira similar à etapa 2 no método A ou etapa 8 no método D.
[00145] A etapa 10 representa um processo para a preparação de um composto (Iiii) do composto (XII). A reação pode ser realizada usando um catalisador de ácido e um éster de ácido ortocarboxílico. Como o catalisador de ácido, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido me- tanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, complexo de éter de trifluo- reto de boro, cloreto de alumínio etc. podem ser usados, ácido meta- nossulfônico e ácido p-toluenossulfônico são os preferidos, e ácido p- toluenossulfônico é o mais preferido. Como o éster de ácido ortocarbo- xílico, por exemplo, ortoformiato de metila, ortoformiato de trietila, orto- formiato de tri-n-propila, ortoformiato de triisopropila, ortoformiato de tri-n-butila etc. podem ser mencionados, com ortoformiato de trietila sendo o preferido. Como o solvente, um álcool tal como metanol, eta- nol, 1-propanol e 2-propanol, um éter tal como dietiléter, tetra- hidrofurano e 1,4-dioxano, um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno e xileno pode ser usado, e um álcool tal como metanol, etanol, 1-propanol e 2-propanol é preferido. A quantidade do catalisador de ácido base por mol do composto (XII) é de 0,005 a 1 mol, preferivelmente 0,01 a 0,5 mol, e a quantidade do éster de ácido ortocarbo- xílico por mol do composto (XII) é de 1 a 50 mols, preferivelmente 1 a 10 mols. A temperatura de reação é de -20 a 200°C, preferivelmente de 0 a 100°C, e o tempo de reação é de 0,5 a 48 horas, preferivelmente uma hora a 12 horas. O composto (Iiii) pode ser obtido por um método padrão de preparação após a reação, e pode ser purificado, quando necessário, usando um método padrão tal como recristaliza- ção e cromatografia de coluna. 6. Método F
[00146] Um método de preparação de um composto em que R1 é representado pela fórmula iii
Figure img0010
[00147] [em que, R2, R3, R4, R5, R15, R16 e R17 são como acima de-finidos].
[00148] A Etapa 11 representa um processo para a preparação de um composto (XIV) do composto (IV) obtido na etapa 1 no método A e um derivado de anilina (XIII), e pode ser realizada de uma maneira similar à etapa 2 no método A ou etapa 8 no método D.
[00149] A etapa 12 representa um processo para a preparação do composto (XII) por redução do grupo nitro do composto (XIV) em um grupo amino. Uma reação de redução que emprega uma reação de hidrogenação catalítica com um catalisador de metal ou uma reação de redução que emprega um metal ou um sal de metal sob uma condição acídica pode ser aplicada. Quando uma reação de hidrogenação catalítica com um catalisador de metal é realizada, um solvente tal como um ácido orgânico tal como água, ácido acético e ácido propiônico, um álcool tal como metanol, etanol, 1-propanol e 2-propanol, um éter tal como tetra-hidrofurano, dioxano e dimetiléter de dietilenoglicol, e um éster tal como acetato de metila e acetato de etila pode ser usado sozinho ou em combinação quando apropriado. Como o catalisador de metal, neste contexto pode ser usado paládio, paládio negro, paládio- carbono, sulfato de paládio-bário, hidróxido de paládio, hidróxido de paládio-carbono, platina, ródio-alumina, óxido de platina, cromito de cobre, Níquel Raney e similares. Quando necessário, um ácido inorgâ-nico tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fos-fórico podem ser adicionados à mistura reacional. A relação de peso do catalisador para o composto (XIV) é de 0,0001 a 1 vez, preferivelmente 0,03 a 0,5 vez, e a pressão de hidrogênio é de 1 a 50 atm, pre-ferivelmente 1 a 3 atm. A temperatura de reação é de -20 a 200°C, preferivelmente 20 a 100°C, e o tempo de reação é de 10 minutos a 48 horas, preferivelmente 30 minutos a 6 horas. Como uma reação de re-dução com um metal ou um sal de metal sob uma condição acídica, neste contexto pode ser mencionado um método que emprega zinco, ferro, estanho, cloreto de estanho (II) etc., e suas condições específicas são também descritas em tal referência como "Fourth Edition, Chemical Experiment Series, Vol. 15, Oxidation e Reduction (II)", editado por The Chemical Society of Japan (Maruzen, 1991).
[00150] O composto (XII) pode ser convertido no composto (Iiii) sob a condição descrita na etapa 10 no método E. O composto (Iiii) pode ser obtido por um método padrão de preparação após a reação, e pode ser purificado, quando necessário, usando um método padrão tal como recristalização e cromatografia de coluna. 7. Método G
[00151] Um método de preparação de um composto em que R1 é representado pela fórmula iv
Figure img0011
[00152] [em que, R2, R3, R4, R5, R18, R19 e R20 são como acima de-finidos].
[00153] A etapa 13 representa um processo para a preparação de um composto (Iiv) do composto (IV) e um derivado de aminopiridina (XV), e pode ser realizada de uma maneira similar à etapa 2 no método A ou etapa 8 no método D. O composto (Iiv) pode ser obtido por um método padrão de preparação após a reação, e pode ser purificado, quando necessário, usando um método padrão tal como recristaliza- ção e cromatografia de coluna. 8. Método H
[00154] Um método de preparação de um composto em que R1 é representado pela fórmula iv
Figure img0012
[00155] [em que, R3, R4, R5, R18, R19, R20, R28, R29, R30, R31, R32, R33 e Y são como acima definidos, P0 representa o grupo de proteção do grupo carboxila, e P1 e P2 representa o grupo de proteção do grupo amino].
[00156] A etapa 14 representa um processo para proteção do grupo amino de um composto disponível (XVI) (por exemplo, Y=Cl, P0=Et). P1 não é especificamente limitado, contanto que ele seja um grupo de proteção comumente usado na proteção do grupo amino. Na seleção de um grupo de proteção, referência pode ser feita a Protective Grupos in Organic Synthesis, 2a Ed., John Wiley & Sons Pub., 1990, pp. 309385, etc., e por exemplo um grupo formila, um grupo acetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo terc-butilcarbamato, preferivelmente um grupo trifluoroacetila podem ser usados.
[00157] A etapa 15 representa um processo para a preparação de um composto (XIX) de um composto (XVII) e um derivado de aminopi- ridina (XVIII). A reação pode ser realizada de uma maneira similar à etapa 2 no método A ou etapa 8 no método D. Veja a referência acima para a seleção de um grupo de proteção P2 do grupo amino do composto (XVIII), e por exemplo um grupo benzila, um grupo 4- metoxibenzila e um grupo terc-butila, preferivelmente um grupo 4- metoxibenzila pode ser usado.
[00158] A etapa 16 representa um processo para a preparação de um composto (XX) removendo o grupo de proteção P1 do grupo amino do composto (XIX). Uma condição comum para proteção de grupo amino pode ser aplicada, e quando o grupo de proteção é um grupo trifluo-roacetila, por exemplo, uma base inorgânica ou uma base orgânica pode ser usada para obter o composto (XX). Como a base inorgânica, neste contexto pode ser usada, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potásio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, hidróxido de bário, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, potassium bicarbonato, acetato de sódio, acetato de potássio, amônia etc. Como a base orgânica, neste contexto pode ser usada, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, tripro- pilamina, tributilamina, piridina, cloropiridina, lutidina, collidina, dimetila- minopiridina etc. Nesta reação, água, solventes incluindo, por exemplo, um álcool tal como metanol, etanol, 1-propanol e 2-propanol, um éter tal como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano e dimetiléter de eti- lenoglicol, e um composto de amida tal como dimetilformamida, dimeti- lacetamida, N-metilpirrolidona, acetonitrila e sulfóxido de dimetila etc. podem ser usados sozinhos ou em combinação. A temperatura de reação é de -40 a 200°C, preferivelmente de 0 a 100°C, e o tempo de reação é de 0,5 a 48 horas, preferivelmente 0,5 a 6 horas.
[00159] A etapa 17 representa um processo para a preparação de um composto (XXII) do composto (XX) e um composto (XXI) por uma reação de aminação redutiva. Por esta reação, um agente de redução tal como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio e triacetoxibo- roidreto de sódio pode ser usada. Como o solvente, por exemplo, um éter tal como dietiléter, 1,4-dioxano e tetra-hidrofurano, e um álcool tal como metanol, etanol, 1-propanol e 2-propanol podem ser usados. A relação de alimentação por mol do composto (XX) é de 0,5 a 10 mols, preferivelmente 0,5 a 2 mols, do composto (XXI). A quantidade do agente de redução por mol do composto (XX) é de 0,5 a 10 mols, preferivelmente 0,5 a 2 mols. A temperatura de reação é de 20 a 120°C, preferivelmente de 0 a 100°C, e o tempo de reação é de 0,5 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 12 horas. Referências por esta razão são R.F. Borch, M.D. Bernstein, H.D. Durst, J. Am Chem. Soc., 1971, 93, 2897-2904., Ahmed F. Abdel-Magid, Cyntia A. Maryanoff, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5595-5598 e similares. Uma reação de aminação redu- tiva com um catalisador de estanho usando hidrosilano como uma fonte de hidrogênio pode também ser aplicada. Como o hidrossilano, neste contexto pode ser usado, por exemplo, trietilsilano, trimetilsilano, trifenilsilano, dietilsilano, dimetilsilano, difenilsilano, fenilsilano etc., com fenilsilano sendo preferido. Como o catalisador de estanho, neste contexto pode ser usado, por exemplo, tetrafenilestanho, tetrabutiles- tanho, cloreto de tripropilestanho, cloreto de tripentilestanho, cloreto de trifenilestanho, cloreto de tributilestanho, dicloreto de difenilestanho, dicloreto de dibutilestanho, tricloreto de butilestanho, tricloreto de feni- lestanho etc., com dicloreto de dibutilestanho sendo preferido. Como o solvente, neste contexto pode ser usado um éter tal como tetra- hidrofurano, dioxano e dimetiléter de dietilenoglicol, e um hidrocarbo- neto aromático tal como benzeno, tolueno e xileno, com tetra- hidrofurano sendo o preferido. A relação de alimentação relativa ao composto (XX) é de 0,5 a 10 mols, preferivelmente 0,5 a 4 mols, do derivado de aldeído (XXI). A relação de peso do hidrossilano relativo ao composto (XX) é de 0,5 a 10 vezes, preferivelmente 1 a 5 vezes. A quantidade do catalisador de estanho por mol do composto (XX) é 0,0001 a 10 mols, preferivelmente 0,01 a 5 mols. A temperatura de reação é de -40 a 200°C, preferivelmente de 0 a 100°C, e o tempo de reação é de 30 minutos a 120 horas, preferivelmente 24 a 72 horas. Referências por esta razão são R. Apodaca, W. Xiao, Org. Lett., 2001, 3, 1745-1748., H. Kato, I. Shibata, S. Yasaka, S. Tsunoi, M. Yasuda, A. Baba, Chem. Commun. 2006, 4189-4191 e similares.
[00160] A etapa 18 representa um processo para a preparação de um derivado de ácido carboxílico (XXIII) por desproteção do grupo de proteção P0 do grupo carboxila de um composto (XXII). Por esta reação, uma condição de hidrólise comum para ésteres pode ser aplicada. Por exemplo, como a base, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio etc. podem ser usados, e, como o solvente, um solvente misto tal como água-metanol e água-etanol pode ser usado. A temperatura de reação é de 0 a 200°C, preferivelmente de 0 a 100°C, e o tempo de reação é de 0,5 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 6 horas. P0s não está limitado ao grupo etila, e outro grupo tal como um grupo benzila pode também ser usado. Quando P0 é um grupo benzila, ele pode ser removido por hidrólise etc. com um catalisador de paládio em adição à condição de reação acima.
[00161] A etapa 19 representa um processo para a preparação de um derivado de amida (XXIV) de um derivado de ácido carboxílico (XXIII). Por esta reação, uma condição similar àquela na etapa 6 no método B pode ser aplicada.
[00162] A etapa 20 representa um processo para a preparação de um composto (Iiv) por desproteção do grupo de proteção P2 do grupo amino do derivado de amida (XXIV). A condição de reação pode ser selecionada quando apropriado dependendo do grupo de proteção usado, e referências descritas com relação à etapa 14 podem ser referidas. Quando P2 é um grupo 4-metoxibenzila, uma reação de desproteção usando ácido trifluoroacético como o catalisador de ácido pode ser realizada em diclorometano ou sem um solvente. A temperatura de reação é de -78 a 150°C, preferivelmente de 0 a 100°C, e o tempo de reação é de 0,5 a 48 horas, preferivelmente 0,5 a 6 horas. O composto (Iiv) pode ser obtido por um método padrão de preparação após a reação, e pode ser purificado, quando necessário, usando um método padrão tal como recristalização e cromatografia de coluna.
[00163] No método H acima, os compostos (Vi), (Vii), (Viii), (XI), (XIII) ou (XV) em lugar do composto (XVIII), um composto representado pela seguinte fórmula:
Figure img0013
[00164] [em que, R27, m e n são como acima definidos], em lugar do composto (XXI) pode ser similarmente reagido para preparar os com-postos (Ii), (Iii), (Iiii) e (Iiv) da presente invenção.
[00165] O composto (I) da presente invenção tendo um grupo alqui- lamino, um grupo amida, um grupo ureído etc. como R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R28, R29, R30, R31 e R32 pode ser preparado sintetizando-o usando o composto (II) ou composto (VI) tendo estes grupos funcionais nas correspondentes posições substi- tuintes, ou usando o composto (I) da presente invenção tendo um grupo amida nas correspondentes posições substituintes como o material de alimentação e aplicando um método de preparação que é óbvio ou conhecido por uma pessoa versada na técnica ou uma modificação do mesmo.
[00166] A fim de obter o composto (I) da presente invenção tendo um grupo alquilamino do composto (I) da presente invenção tendo um grupo amino, o grupo amino desejado pode ser alquilado com uma alquila halogenada tal como cloreto de alquila, brometo de alquila e iode- to de alquila, e um agente de alquilação tal como trifluorometanossul- fonato de alquila, metanossulfonato de alquila, benzenossulfonato de alquila e toluenossulfonato de alquila. Nesta reação, quando necessário, uma base inorgânica tal como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e hidreto de sódio, ou uma base orgânica tal como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina e piridina ou seu derivado pode ser usada. Como o solvente, um éter tal como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, di- metoxietano e etilenoglicol dimetiléter, e um solvente orgânico, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e acetonitrila pode ser usado, e a temperatura de reação é de cerca de - 50 a 200°C, preferivelmente de 0 a 100°C.
[00167] A fim de obter o composto (I) da presente invenção tendo um grupo amida do composto (I) da presente invenção tendo um grupo amino, a condição descrita na etapa 6 no método B pode ser aplicada para condensar o grupo amino desejado e ácido carboxílico. Como o ácido carboxílico, ácido carboxílico de per si ou um derivado reativo do mesmo, tal como um haleto de ácido, um anidrido de ácido misto com ácido piválico ou éster de p-nitrofenila pode ser usado na reação. Al-ternativamente, o derivado reativo de ácido carboxílico pode ser substi-tuído com um derivado reativo de ácido sulfônico, tal como um ácido sulfônico halogenado e anidrido de ácido sulfônico para preparar o composto (I) da presente invenção tendo um grupo sulfonamida.
[00168] A fim de obter o composto (I) da presente invenção tendo um grupo ureído do composto (I) da presente invenção tendo um grupo amino, a reação de um agente de formação de ureia, tal como um derivado de alquila ou arilisocianato com o grupo amino desejado pode ser usada. Como o solvente de reação, neste contexto pode ser usado um hidrocarboneto tal como tolueno, um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio e dicloroetano, ou um éter tal como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano e etilenoglicol dimeti- léter. A temperatura de reação é de 0 a 300°C, preferivelmente 0 a 200°C, e o tempo de reação é de 0,5 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 6 horas.
[00169] Entre os compostos (I) da presente invenção, um composto tendo um grupo carbonila a R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R28, R29, R30, R31 e R32 pode ser preparado por síntese usando o composto (II) ou composto (VI) tendo estes grupos funcionais ou por uma reação de oxidação comum usando o composto (I) em que o grupo carbonila no substituinte é um grupo carbinol como o material bruto. Qualquer método que não afeta os outros grupos funcionais transportados pelo composto (I) pode ser aplicado. Por exemplo, uma reação de oxidação incluindo a oxidação de ácido crômica usando clorocromato de piridínio, diclorocromato de piridínio, óxido crômico, ácido dicrômico ou similares, ou a oxidação de dimetilsulfóxide usando dimetilsulfóxido-N,N-diciclo-hexilcarbodiimida, cloreto de dimetilsulfóxi- do ou similares podem ser aplicadas ("Quarta edição, Chemical Expe-riment Series, Vol. 21, Organic Synthesis Reaction III", editado pela The Chemical Society of Japan, Maruzen, 1991, pp. 196-238).
[00170] Contudo, o derivado de piridina-3-carboxiamida da presente invenção representado pela fórmula geral (1) pode ser obtido pelo mé- todo descrito acima, pode ser purificado, quando necessário, usando um método padrão tal como recristalização e cromatografia de coluna. Além disso, quando necessário, ele pode ser convertido no sal ou sol- vato desejato descrito acima por um método padrão.
[00171] O derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fórmula geral (1) desse modo obtido, ou seu sal ou um solvato do mesmo (algumas vezes coletivamente referido a seguir como "o composto representado pela fórmula geral (1)") tem uma atividade inibidora de JAK3 e é útil como agentes preventivos e terapêutios para doenças associadas com JAK3, incluindo, por exemplo, rejeição e doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD) em transplante de órgão, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, doença de Behcet, diabetes melito tipo I, tireoide autoimu- ne, púrpura trombocitopênica idiopática, colite ulcerativa, doença de Crohn, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária, eczema, psoríase, conjuntivite alérgica, uveíte, câncer e leucemia.
[00172] A composição farmacêutica da presente invenção, que compreende um derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fórmula geral (1) ou seu sal ou um solvato do mesmo, pode ser usado sozinho, porém pode ser geralmene usado em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, um aditivo e similares. A forma de dosagem da composição farmacêutica não é especificamente limitada, e pode ser selecionada quando apropriado, dependendo do propósito de tratamento. Por exemplo, ela pode ser um agente oral, uma injeção, um supositório, um unguento, um inalante, um colírio, um emplastro de pele e similares. A composição farmacêutica adequada para uso em tal forma de dosagem pode ser produzida por um método conhecido de formulação farmacêutica.
[00173] Quando uma preparação sólida deve ser preparada, um excipiente, e, quando necessário, um agente de ligação, um desinte- grante, um lubrificante, um colorante, um corrigente, um agente de me-lhora do odor, etc. pode ser adicionados a um derivado de piridina-3- carboxiamida representado pela fórmula geral (1), e em seguida formu-lado em um comprimido, um comprimido revestido, grânulos, um pó, uma cápsula, e similares por um método padrão. O aditivo pode ser quaisquer daqueles geralmente usados na técnica. Como o excipiente, nesse contexto pode ser mencionado por exemplo, lactose, açúcar branco, cloreto de sódio, glicose, amido, carbonato de cálcio, caulim, celulose microcristalina, ácido silícico e similares. Como o agente de ligação, nesse contexto pode ser mencionado, por exemplo, água, etanol, propanol, xarope simples, uma solução de dextrose, uma solução de amido, uma solução de gelatina, carboximetil celulose, hidroxi- propil celulose, amido de hidroxipropia, metil celulose, etil celulose, goma-laca, fosfato de cálcio, polivinil pirrolidona e similares. Como o desintegrante, nesse contexto podem ser mencionados, por exemplo, amido seco, alginato de sódio, um pó de ágar, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, sódio lauril sulfato, estearato de monoglicerídeo, lactose e similares. Como o lubrificante, nesse contexto, podem ser mencionados, por exemplo, talco purificado, um estearato, bórax, poli- etileno glicol e similares. Como o corrigente, nesse contexto, podem ser mencionados, por exemplo, açúcar branco, casca de laranja, ácido cítrico, ácido tartárico e similares.
[00174] Quando uma preparação líquida deve ser preparada, um corrigente, um agente de tamponamento, um agente estabilizante, um agente de melhora do odor, etc. podem ser adicionados a um derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fórmula geral (1), e em seguida formulado em um líquido interno, um xarope, um elixir e simi-lares por um método padrão. O corrigente pode ser qualquer um acima descrito. Como o agente de tamponamento, citrato de sódio pode ser mencionados, e como agente estabilizante, tragacanto, goma arábica, gelatina etc. podem ser mencionados.
[00175] Quando uma injeção deve ser preparada, um agente modificador do pH, um agente de tamponamento, um agente estabilizante, um agente isotônico, um anestésico local etc. podem ser adicionados a umderivado de piridina-3-carboxiamida derivative representado pela fórmula geral (1), e em seguida formulado em uma injeção subcutânea, intramuscular e intravenosa por um método padrão. Como o agente modificador de pH, citrato de sódio, acetato de sódio, fosfato de sódio etc. podem ser mencionados. Como o agente estabilizante, pirossulfito de sódio, EDTA, ácido tioglicólico, ácido tiolático etc. podem ser mencionados. Como o anestésico local, cloridrato de procaína, cloridrato de lidocaína etc. podem ser mencionados. Como o agente isotônico, cloreto de sódio, solução de dextrose etc. podem ser mencionados.
[00176] Quando um supositório deve ser preparado, um veículo co-nhecido para supositório, tal como polietileno glicol, lanolina, manteiga de cacau, triglicerídeo de ácido graxo etc. e, quando necessário, um tensoativo, tal como Tween (marca comercial) pode ser adicionado a um derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fórmula geral (1), e em seguida formulado por um método padrão.
[00177] Além das formas de dosagem acima, o derivado de piridina- 3-carboxiamida representado pela fórmula geral (1) pode também ser formulado em um inalante, colírio ou uma gota nasal.
[00178] A dosagem do derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fórmula geral (1) pode variar dependendo da idade, peso corporal, forma de dosagem e o número de administração etc., porém para um adulto de geralmente 1 a 1000 mg do derivado de piridina-3- carboxiamida representado pela fórmula geral (1) por dia, pode ser administrado oralmente ou parenteralmene em uma ou algumas doses divididas. Exemplos
[00179] A presente invenção será também explicada com referência aos exemplos e exemplos de preparação, porém deve-se observar que a presente invenção não está limitada a eles de modo algum. Exemplo 1 Preparação de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida
Figure img0014
[00180] 5,00 g de 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida sintetizado de acordo com o método descrito na US 2006/0217417 foram dissolvidos em 50 mL de etanol, ao qual 3,37 g de benzilamina e 4,40 g de N,N-di- isopropiletilamina foram adicionados, e aquecidos ao refluxo durante 12 horas. Após resfriamento, o solvente foi evaporado, e 100 mL de água foi adicionada ao resíduo. Após resfriamento com gelo, os cristais depositados foram filtrados, lavados com água e hexano, e secados por ar. Foi também secado sob pressão reduzida (100°C, duas horas) para obter o composto do título (5,96 g, 87%) como cristais agulha amarelo-claro.
[00181] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 4,42 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,82 (2H, br), 6,53 (1H, s), 7,26-7,39 (5H, m), 8,28 (1H, s), 8,90 (1H, br). Exemplo 2 Preparação de 6-cloro-4-[(2-metoxibenzil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0015
[00182] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2- metoxibenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó cristalino incolor (produção de 71%).
[00183] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,89 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,77 (2H, br), 6,60 (1H, s), 6,89 - 6,95 (2H, m), 7,21 (1H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,6, 1,9 Hz), 8,25 (1H, s), 8,86 (1H, br). Exemplo 3 Preparação de 6-cloro-4-[(3-metoxibenzil) amino] piridina-3- carboxiamida.
Figure img0016
[00184] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3- metoxibenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó cristalino incolor (produção de 99%).
[00185] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,80 (3H, s), 4,39 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,78 (2H, br), 6,52 (1H, s), 6,82 - 6,85 (2H, m), 6,88-6,91 (1H, m), 7,27-7,30 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,90 (1H, br). Exemplo 4 Preparação de 6-cloro-4-[(4-metoxibenzil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0017
[00186] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 4- metoxibenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 91%).
[00187] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 3,81 (3H, s), 4,34 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,54 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,28 (1H, s), 8,90 (1H, br). Exemplo 5 Preparação de 6-cloro-4-[(2-metilbenzil) amino] piridina-3- carboxiamida.
Figure img0018
[00188] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2-metilbenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como cristais agulha incolores (produção de 63%).
[00189] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,36 (3H, s), 4,35 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,54 (1H, s), 7,15-7,25 (4 H, m), 8,29 (1H, s), 8,75 (1H, br). Exemplo 6 Preparação de 6-cloro-4-[(3-metilbenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0019
[00190] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-metilbenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como cristais agulha incolores (produção de 75%).
[00191] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 2,35 (3H, s), 4,37(2H, d, J = 5,6 Hz), 5,81(2H, br), 6,54 (1H, s), 7,08-7,13 (3H, m), 7,22-7,27 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,87 (1H, br). Exemplo 7 Preparação de 6-cloro-4-[(4-metilbenzil) amino] piridina-3-carboxiamida Me
Figure img0020
[00192] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 4-metilbenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como cristais agulha incolores (produção de 80%).
[00193] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,35 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,84 (2H, br), 6,53 (1H, s), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,29 (1H, s), 8,89 (1H, br). Exemplo 8 Preparação de 6-cloro-4-[(3-etilbenzil) amino] piridina-3-carboxiamida f^fEt
Figure img0021
[00194] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2-etilbenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um óleo marrom avermelhado (produção de 35%).
[00195] MS:m/z 289 (M+). Exemplo 9 Preparação de 6-cloro-4-[(2-clorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0022
[00196] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2-clorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como cristais agulha incolores (produção de 35%).
[00197] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,56 (2H, s), 6,62 (1H, s), 7,28-7,33 (2H, m), 7,36-7,40 (1H, m), 7,42-7,48 (1H, m), 8,37 (1H, s). Exemplo 10 Preparação de carboxiamida
Figure img0023
[00198] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-clorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como cristais agulha incolores (produção de 59%).
[00199] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,48 (2H, s), 6,63 (1H,, s), 7,26-7,38 (4 H, m), 8,37 (1H, s). Exemplo 11 Preparação de 6-cloro-4-[(4-clorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0024
[00200] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 4-clorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como cristais agulha incolores (produção de 59%).
[00201] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,86 (2H, s), 6,62 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,37 (1H, s). Exemplo 12 Preparação de 6-cloro-4-[(2-fluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0025
[00202] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2-fluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 86%).
[00203] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,48 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,56 (1H, s), 7,07-7,15 (2H, m), 7,25-7,33 (2H, m), 8,29 (1H, s), 8,90 (1H, br). Exemplo 13 Preparação de 6-cloro-4-[(3-fluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0026
[00204] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-fluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 90%).
[00205] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,43 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,48 (1H, s), 6,97-7,02 (2H, m), 7,08-7,10 (1H, m), 7,30-7,36 (1H, m), 8,30 (1H, s), 8,96 (1H, br). Exemplo 14 Preparação de 6-cloro-4-[(4-fluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0027
[00206] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 4-fluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 81%).
[00207] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 4,39 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,50 (1H, s), 7,05 (2H, dddd, J = 8,8, 8,8, 2,2, 2,2, Hz), 7,26-7,30 (2H, m), 8,29 (1H, s), 8,89 (1H, br). Exemplo 15 Preparação de 6-cloro-4-{[2-(trifluorometil) benzil] amino}piridina-3- carboxiamida
Figure img0028
[00208] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2-(trifluoro- metil)benzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 83%).
[00209] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,66 (2H, s), 6,52 (1H,s), 7,49 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,39 (1H, s). Exemplo 16 Preparação de 6-cloro-4-{[3-(trifluorometil) benzil] amino}piridina-3- carboxiamida
Figure img0029
[00210] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3- trifluorometilbenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o com-posto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 80%).
[00211] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ: 4,49 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,48 (1H, s), 7,50-7,52 (2H, m), 7,56-7,60 (2H, m), 8,33 (1H, s), 9,11 (1H, br). Exemplo 17 Preparação de 6-cloro-4-{[4-(trifluorometil) benzil] amino}piridina-3- carboxiamida
Figure img0030
[00212] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 4- trifluorometilbenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o com-posto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 94%).
[00213] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,50 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,47 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,30 (1H, s), 9,02 (1H, brs). Exemplo 18 Preparação de 6-cloro-4-[(3,4-diclorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0031
[00214] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3,4-diclorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 70%).
[00215] 1H-RMN (400 MHz, CDCh + CD3OD) δ: 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,42 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,33 (1H, s), 9,15 (1H, br). Exemplo 19 Preparação de 6-cloro-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0032
[00216] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2,3- difluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 78%).
[00217] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4,61 (2H, d, J= 6,3 Hz), 6,73 (1H, s), 7,12-7,23 (2H, m), 7,36 (1H, m), 8,13 (1H, br), 8,44 (1H, s), 9,18 (1H, dd, J = 6,3, 6,3 Hz). Exemplo 20 Preparação de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida.
Figure img0033
[00218] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3,5- difluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como cristais agulha incolores (produção de 87%).
[00219] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 4,43 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,86 (2H, br), 6,42 (1H, s), 6,75 (1H, dddd, J = 7,7, 7,7, 2,3, 2,3 Hz), 6,806,87 (1H, m), 8,32 (1H, s), 9,02 (1H, br). Exemplo 21 Preparação de 6-cloro-4-[(2,4-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0034
[00220] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2,4- difluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 81%).
[00221] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,43 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,54 (1H, s), 6,83-6,90 (2H, m), 7,21-7,29 (1H, m), 8,29 (1H, s), 8,88 (1H, brs). Exemplo 22 Preparação de 6-cloro-4-[(2,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida.
Figure img0035
[00222] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2,5- difluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 74%).
[00223] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,47 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,50 (1H, s), 6,93 - 7,00 (2H, m), 7,03 - 7,10 (1H, m), 8,30 (1H, s), 8,96 (1H, brs). Exemplo 23 Preparação de 6-cloro-4-[(2,6-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0036
[00224] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2,6- difluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 69%).
[00225] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,47 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,78 (1H, s), 6,94 (2H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,22-7,34 (1H, m), 8,25 (1H, s), 8,87 (1H, brs). Exemplo 24 Preparação de 6-cloro-4-[(3,4-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0037
[00226] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3,4- difluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 88%).
[00227] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,39 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,46 (1H, s), 7,01-7,09 (1H, m), 7,09-7,20 (2H, m), 8,30 (1H, s), 8,96(1H, brs). Exemplo 25 Preparação de 6-cloro-4-{[3-flúor-5-(trifluorometil)ben- zil]amino}piridina-3-carboxiamida.
Figure img0038
[00228] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-flúor-5- (trifluorometil)benzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo (produção de 80%).
[00229] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,61 (2H, s), 6,63 (1H, s), 7,35-7,41 (2H, m), 7,52 (1H,s), 8,39 (1H, s). Exemplo 26 Preparação de 6-cloro-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]amino}piridina-3- carboxiamida.
Figure img0039
[00230] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3,5- bis(trifluorometil)benzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 90%).
[00231] 1H-RMN (400 MHz, CDCla) δ: 4,56 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,44 (1H, s), 7,76 (2H, s), 7,84 (1H, s), 8,33 (1H, s), 9,11 (1H, brs). Exemplo 27 Preparação de 6-cloro-4-[(2-cloro-5-fluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida.
Figure img0040
[00232] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2-cloro-5- fluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 39%).
[00233] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,50(2H, d, J = 6,1 Hz), 6,42(1H, s), 6,94-7,01(2H, m), 7,38(1H, dd, J = 4,9, 8,6 Hz), 8,32(1H, s), 9,03(1H, br). Exemplo 28 Preparação de 6-cloro-4-[(5-flúor-2-metoxibenzil) amino] piridina-3- carboxiamida.
Figure img0041
[00234] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 5-flúor-2- metoxibenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido as cristais agulha amarelo-claro (produção de 96%).
[00235] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d: 3,88 (3H, s), 4,42 (2H, s), 6,67 (1H, s), 6,97-7,03 (3H, m), 8,34 (1H, s). Exemplo 29 Preparação de 6-cloro-4-[(3-flúor-2-metilbenzil) amino] piridina-3- carboxiamida.
Figure img0042
[00236] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-flúor-2- metilbenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como cristais de prisma amarelo-claro (produção de 98%).
[00237] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ: 2,26 (3H, d, J = 2,0 Hz), 4,36 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,97-7,05 (2H, m), 7,15 (1H, ddd, J = 5,6, 7,8, 7,8 Hz), 8,92 (1H, brt, J = 5,4 Hz). Exemplo 30 Preparação de 6-cloro-4-[(2-cloro-6-fluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida.
Figure img0043
[00238] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2-cloro-6- fluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo-claro (produção de 85%).
[00239] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,60 (2H, brs), 6,94 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,29 -7,46 (2H, m), 8,36 (1H, s). Exemplo 31 Preparação de 6-cloro-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0044
[00240] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-nitrobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 90%).
[00241] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4,66 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,66 (1H, s), 7,57 (1H, brs), 7,66 (1H, dd, J = 7,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,08-8,16 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,93 (1H, brt, J = 6,1 Hz). Exemplo 32 Preparação de 6-cloro-4-{[3-(dimetilamino) benzil] amino}piridina-3- carboxiamida
Figure img0045
[00242] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3- (dimetilamino)benzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó branco (produção de 69%).
[00243] 1H-RMN (270 MHz, CDCh) δ: 2,95 (6H, s), 4,36 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,57 (1H, s), 6,63-6,69 (3H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,26 (1H, s), 8,84 (1H, br s). Exemplo 33 Preparação de 6-cloro-4-[(3-sulfamoilbenzil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0046
[00244] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3- sulfamoilbenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó marrom claro (produção de 49%).
[00245] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,58 (2H, s), 6,64 (1H, s), 7,50 - 7,62 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,90 (1H, s), 8,38 (1H, br). Exemplo 34 Preparação de 6-cloro-4-({3-[(metilsulfonil) zil}amino)piridina-3-carboxiamida
Figure img0047
[00246] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-[(metilsulfonil) amino] benzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um sólido branco (produção de 28%).
[00247] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,95 (3H, s), 4,46 (2H, br), 6,61 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,53 (1H, br), 8,11 (1H, br), 8,42 (1H, br), 9,17 (1H, br). Exemplo 35 Preparação de 6-cloro-4-({3-[metil (metilsulfonil) amino] benzil} ami- no)piridina-3-carboxiamida
Figure img0048
[00248] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3- [metil(metilsulfonil) amino] benzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo-claro (produção de 76%).
[00249] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,84 (3H, s), 3,32 (3H, s), 4,43 (2H, s), 6,50 (1H, s), 7,25-7,45 (4 H, m), 8,31 (1H, s), 8,96 (1H, br). Exemplo 36 Preparação de 6-cloro-4-({2-[metil(metilsulfonil) amino] benzil} ami- no)piridina-3-carboxiamida
Figure img0049
[00250] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2-[metil(metilsulfonil) amino] benzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um sólido marrom-claro (produção de 72%).
[00251] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,11 (3H, s), 3,21 (3H, s), 4,56 (1H, brs), 4,63 (1H, brs), 6,54 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J = 7,3, 2,2 Hz), 7,33 - 7,42 (2H, m), 7,53 (1H, brs), 7,57 (1H, dd, J = 7,3, 1,7 Hz), 8,11 (1H, brs), 8,42 (1H, s), 9,18 (1H, t, J = 6,0 Hz). Exemplo 37 Preparação de 6-cloro-4-{[3-(metilsulfamoil) benzil] amino}piridina-3- carboxiamida
Figure img0050
[00252] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3- (metilsulfamoil)benzil-amina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo- claro (produção de 66%).
[00253] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,38 (3H, br), 4,62 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,62 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,52 -7,70 (4 H, m), 7,73 (1H, s), 8,13 (1H, brs), 8,43 (1H, s), 9,76 (1H, t, J = 6,2 Hz). Exemplo 38 Preparação de 6-cloro-4-{ [3-(dimetilsulfamoil) benzil] amino}piridina-3- carboxiamida.
Figure img0051
[00254] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e [3-(dimetilsulfamoil) benzil]amina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo-claro (produção de 18%).
[00255] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,55 (6H, s), 4,64 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,63 (1H, s), 7,55 - 7,68 (4 H, m), 7,71 (1H, s), 8,12 (1H, brs), 8,41 (1H, s), 9,25 (1H, t, J = 6,3 Hz). Exemplo 39 Preparação de 6-cloro-4-{[3-(4-metilpiperazin-1-il) benzil] ami- no}piridina-3-carboxiamida
Figure img0052
[00256] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-(4-metilpiperazin- 1-il)benzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo-claro (produção de 79%).
[00257] 1H-RMN (400 MHz, cDcl3) δ : 2,34 (3H, s), 2,58 - 2,63 (4 H, m), 3,18-3,24 (4 H, m), 4,41 (2H, s), 6,65 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,97 (1H, s), 7,23 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 8,35 (1H, s). Exemplo 40 Preparação de 4-[(3-etoxicarbonilbenzil) amino]-6-cloropiridina-3- carboxiamida
Figure img0053
[00258] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3- (etoxicarbonil)benzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um sólido marrom claro (produção de 30%).
[00259] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,58 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,64 (1H, s), 7,48 - 7,63 (3H, m), 7,87 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,42 (1H, s), 9,22 (1H, t, J = 7,7 Hz). Exemplo 41 Preparação de 6-cloro-4-{[(1S)-1-feniletil]amino} piridina-3- carboxiamida
Figure img0054
[00260] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e (S)-(-)-1- fenetilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como cristais agulha incolores (produção de 88%).
[00261] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,59 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,53 (1H, quint., J = 6,8 Hz), 5,86 (2H, br), 6,33 (1H, s), 7,25 - 7,38 (5H, m), 8,26 (1H, s), 8,91 (1H, brd, J = 5,4 Hz). Exemplo 42 Preparação de 6-cloro-4-{[(1R)-1-feniletil]amino} piridina-3- carboxiamida
Figure img0055
[00262] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e (R)-(+)-1- fenetilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como cristais agulha incolores (produção de 92%).
[00263] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,58 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,53 (1H, quint, J = 6,8 Hz), 5,81 (2H, br), 6,34 (1H, s), 7,25-7,38 (5H, m), 8,25 (1H, s), 8,91 (1H, brd, J = 6,4 Hz). Exemplo 43 Preparação de 4-[benzil(metil) amino]-6-cloropiridina-3-carboxiamida
Figure img0056
[00264] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e N-benzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 87%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ: 2,93 (3H, s), 4,51 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,13 - 7,19 (2H, m), 7,27-7,38 (3H, m), 8,26 (1H, s). Exemplo 44 Preparação de 6-cloro-4-[(naftalen-1-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0057
[00265] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 1- naftalenemetilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó cristalino incolor (produção de 88 %).
[00266] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 4,93 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,79 (1H, s), 7,45-7,62 (4 H, m), 7,88-8,12 (3H, m), 8,45 (1H, s), 9,18 (1H, br). Exemplo 45 Preparação de 6-cloro-4-[(naftalen-2-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0058
[00267] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2- naftalenemetilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto do título foi obtido como um pó cristalino incolor (produção de 85%).
[00268] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4,65 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,68 (1H, s), 7,47-7,56 (4 m), 7,83 - 7,93 (3H, m), 8,44 (1H, s), 9,28 (1H, br). Exemplo 46 Preparação de 4-(benzilamino)-6-(fenilamino)piridina-3-carboxiamida
Figure img0059
[00269] A 25 mg de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida suspenso em 0,2 mL de difeniléter, 18 mg de anilina e 9 mg de ácido metanossulfônico foram adicionados e agitados a 180°C durante 30 minutos. Após resfriamento, a mistura reacional foi dissolvida em cloro-fórmio, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio : me- tanol= 40:1 - 10:1) para obter 30 mg (99%) do composto do título como um pó cristalino amarelo-claro.
[00270] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 4,35 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,91 (1H, s), 6,63 (2H, br), 6,95-7,07 (3H, m), 7,20-7,37 (7H, m), 8,22 (1H, s), 8,94 (1H, brt, J = 5,6 Hz).
[00271] IR (ATR): 1636, 1612, 1597, 1574, 1549, 1411, 1303, 1256 cm-1. Exemplo 47 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(2-metoxifenil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0060
[00272] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 2-metoxianilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 87%).
[00273] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,83 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,73 (2H, br), 5,95 (1H, s), 6,77-6,82 (1H, m), 6,82-6,91 (2H, m), 6,93-6,99 (1H, m), 7,27-7,39 (6H, m), 8,26 (1H, s), 8,88 ( 1H, brt, J = 5,6 Hz).
[00274] IR (ATR): 1649, 1618, 1594, 1571, 1525, 1507, 1454, 1409, 1311, 1292, 1245, 1027 cm-1. Exemplo 48 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(3-metoxifenil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0061
[00275] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 3-metoxianilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha amarelo-claro (produção de 78%).
[00276] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,72 (3H, s), 4,35 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,64 (2H, br), 5,98 (1H, s), 6,55-6,62 (2H, m), 6,67-6,72 (2H, m), 7,12 (1H, dd, J = 8,2, 8,2 Hz), 7,25-7,37 (5H, m), 8,22 (1H, s), 8,91 (1H, brt, J = 5,6 Hz).
[00277] IR (ATR): 1634, 1598, 1578, 1493, 1415, 1303, 1249, 1233, 1160 cm-1. Exemplo 49 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-metoxifenil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0062
[00278] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-metoxianilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha amarelo-claro (produção de 90%).
[00279] 1H-RMN (400 MHz, CDCh)δ: 3,81 (3H, s), 4,30 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,56 (2H, br), 5,70 (1H, s), 6,43 (1H, brs), 6,79 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 - 7,36 (5H, m), 8,19 (1H, s), 8,89 (1H, brt, J = 5,8 Hz).
[00280] IR (ATR): 1638, 1604, 1576, 1511, 1418, 1258, 1237 cm-1. Exemplo 50 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-hidroxifenil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0063
[00281] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-hidroxianilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino púrpura (produção de 12%).
[00282] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,31 (2H, s), 5,69 (1H, s), 6,60-6,66 (3H, m), 6,70 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24-7,35 (2H, m), 8,19 (1H, s).
[00283] IR (ATR): 1630, 1508, 1411, 1251, 834, 738 cm-1. Exemplo 51 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{4-[2-(morfolino) etóxi] fenil} ami- no)piridina-3-carboxiamida
Figure img0064
[00284] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-[2-(morfolino)etóxi] anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino incolor (produção de 79%).
[00285] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 2,58-2,61 (4 H, m), 2,82 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,74-3,77 (4 H, m), 4,10 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,30 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,55 (1H, br), 5,71 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H,d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,36 (5H, m), 8,19 (1H, s),8,87 (1H, br).
[00286] IR (ATR): 1632, 1608, 1510, 1406, 1291, 1238 cm-1. Exemplo 52 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[(1-metilpiperidin-4-il) óxi] fenil} amino)piridina-3-carboxiamida
Figure img0065
[00287] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-[(1-metilpiperidin-4-il)óxi]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 44%).
[00288] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,80-1,90 (2H, m), 1,96-2,06 (2H, m), 2,28-2,32 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,60 - 2,76 (2 H, m), 4,31 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,54 (1H, br), 5,72 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,91 (2H,d, J = 9,0 Hz), 7,30-7,40 (5H, m), 8,19 (1H, s), 8,87 (1H, br).
[00289] IR (ATR): 1712, 1413, 1387, 1254, 1214, 850 cm-1. Exemplo 53 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-ciclo-hexilfenil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0066
[00290] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-ciclo-hexilanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 81%).
[00291] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,21-1,32 (1H, m), 1,33-1,47 (4 H, m), 1,72-1,80 (1H, m), 1,81-1,91 (4 H, m), 2,43 - 2,51 (1H, m), 4,33 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,56 (2H, br), 5,87 (1H, s), 6,48 (1H, brs), 6,90 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 - 7,37 (5H, m), 8,20 (1H, s), 8,89 (1H, brt, J = 5,9 Hz).
[00292] IR (ATR): 1639, 1597, 1571, 1547, 1410, 1305, 1255 cm-1. Exemplo 54 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-bromofenil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0067
[00293] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-bromoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha incolores (produção de 84%).
[00294] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 4,37 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,58 (2H, br), 5,82 (1H, s), 6,45 (1H, brs), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27-7,39 (7H, m), 8,22 (1H, s), 8,95 (1H, brt, J = 5,6 Hz).
[00295] IR (ATR): 1639, 1612, 1603, 1570, 1548, 1500, 1417, 1396, 1303 cm-1. Exemplo 55 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-cianofenil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0068
[00296] 20 mg de 4-(benzilamino)-6-[(4-bromofenil) amino] piridina- 3-carboxiamida (o composto de exemplo 54) foram dissolvidos em 0,4 mL de 1-metil-2-pirrolidinona, ao qual 5 mg de cianeto de cobre (I) foram adicionados, e agitados a 180°C durante 3 horas. Após resfriamento, uma solução aquosa a 30% de etilenodiamina foi adicionada à mistura reacional, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com água, e secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica- gel (clorofórmio : metanol=10:1) para obter 2,3 mg (13%) do composto do título como um sólido marrom claro.
[00297] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,43 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,70 (2 H, br), 5,92 (1H, s), 6,96 (1H, brs), 7,09 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,277,64 (7H, m), 8,25 (1H, s), 9,01 (1H, brt, J = 5,9 Hz).
[00298] IR (ATR): 2220, 1653, 1625, 1600, 1507, 1498, 1406, 1312, 1250, 1175 cm-1. Exemplo 56 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperidino)fenil]) amino}piridina-3- carboxiamida
Figure img0069
[00299] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-(piperidino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 68%).
[00300] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,55-1,63 (2H, m), 1,70-1,77 (4 H, m), 3,10-3,15 (4 H, m), 4,29 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,54 (2H, br), 5,74 (1H, s), 6,39 (1H, brs), 6,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24-7,36 (5H, m), 8,18 (1H, s), 8,85 (1H, brt, J = 5,6 Hz).
[00301] IR (ATR): 1635, 1597, 1570, 1545, 1513, 1408, 1297, 1254, 1235, 1214 cm-1. Exemplo 57 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-hidroxietil) piperidino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0070
[00302] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-[4-(2-hidroxietil) piperidino]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha marrom-claro (produção de 49%).
[00303] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ: 1,35-1,48 (2H, m), 1,54-1,62 (2H, m), 1,81-1,88 (2H, m), 2,65-2,73 (2H, m), 3,58 - 3,65 (2H, m), 3,72 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,28 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,74 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,22-7,27 (2H, m), 7,27-7,36 (4 H, m), 8,14 (1H, s), 8,90 (1H, brt, J = 5,4 Hz).
[00304] IR (ATR): 3306, 1642, 1620, 1566, 1511, 1416, 1408, 1292 cm-1. Exemplo 58 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-metilsulfoniloxietil)piperi- dino]fenil} amino)piridina-3-carboxiamida
Figure img0071
[00305] 60 mg de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-hidroxietil) piperidin-1- il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 57), 18 mg de trietilamina e 2 mg de 4-dimetilaminopiridina foram dissolvidos em 5 mL de tetra-hidrofurano, ao qual 18 mg de cloreto de meta- nossulfonila foram adicionados sob resfriamento, e agitados na mesma temperatura durante duas horas. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, extraído com clorofórmio, o extrato foi lavado com água, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio:metanol = 5:1) para obter 44 mg (62%) do composto do título como um pó cristalino marrom-claro.
[00306] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,34-1,50 (2H, m), 1,56-1,70 (1H, m), 1,76 (2H, q, J = 6,5 Hz), 1,82-1,89 (2H, m), 2,65 - 2,73 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,58-3,66 (2H, m), 4,29 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,66 (2H, br), 5,74 (1 H, s), 6,69 (1H, brs), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 - 7,35 (5H, m), 8,19 (1H, s), 8,89 (1H, brt, J = 5,6 Hz). Exemplo 59 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[2-(dietilamino) etil]pipe- ridino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0072
[00307] 20 mg de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-metilsulfoniloxietil)pi- peridino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 58) foram dissolvidos em 1 mL de etanol, ao qual 0,5 mL de dietilamina foi adicionado, e agitado em um tubo selado a 100°C durante 3 horas. Após resfriamento, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol de amônia = 10:1) para obter 13 mg (68%) do composto do título como um pó cristalino marrom-claro.
[00308] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,04 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,351,50 (2H, m), 1,68-1,87 (4 H, m), 2,43-2,53 (2H, m), 2,55 (4 H, q, J = 7,1 Hz), 2,64-2,72 (2H, m), 3,58-3,64 (2H, m), 4,29 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,57 (2H, br), 5,74 (1H, s), 6,43 (1H, brs), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,89 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 - 7,35 (5H, m), 8,18 (1H, s), 8,85 (1H, brt, J = 5,6 Hz).
[00309] IR (ATR): 1606, 1571, 1513, 1410, 1306, 1246, 1211 cm-1. Exemplo 60 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-cianoetil) piperidino] fe- nil}amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0073
[00310] 20 mg de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-metilsulfoniloxietil) pi- peridino]fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 58) foram dissolvidos em 0,5 mL de N,N-dimetilformamida, ao qual 3 mg de cianeto de sódio e 9 mg de iodeto de sódio foram adicionados, e agitados durante a noite a 120°C. Após resfriamento, o solvente foi evaporado, água foi adicionada ao resíduo, e extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com água e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol = 8:1) para obter 6 mg (29%) do composto do título como um pó cristalino amarelo claro.
[00311] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,35-1,46 (2H, m), 1,57-1,66 (1H, m), 1,68 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,80-1,89 (2H, m), 2,43 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,66 - 2,75 (2H, m), 3,60-3,67 (2H, m), 4,30 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,62 (2H, br), 5,75 (1H, s), 6,64 (1H, brs), 6,82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,91 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,24-7,36 (5H, m), 8,20 (1H, s), 8,89 (1H, brt, J = 5,6 Hz).
[00312] IR (ATR): 2246, 1650, 1618, 1569, 1513, 1408, 1306, 1295, 1256, 1239 cm-1. Exemplo 61 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-metoxietil) piperidino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0074
[00313] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-[4-(2-metoxietil) piperidino]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino púrpura claro (produção de 73%).
[00314] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,36-1,44 (2H, m), 1,56-1,70 (3H, m), 1,81-1,85 (2H, m), 2,65 - 2,72 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,47 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,60-3,63 (2H, m), 4,29 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,74 (1H, s), 6,42 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 - 7,35 (5H, m), 8,18 (1H, s), 8,85 (1H, br).
[00315] IR (ATR): 1621, 1606, 1516, 1407, 1298, 738 cm-1. Exemplo 62 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-{2-[(4-metoxibenzil)óxi]etil}- -piperidino) fenil] amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0075
[00316] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-(4-{2-[(4-metoxibenzil)óxi]etil}pipe- ridino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 42%).
[00317] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,32-1,44 (2H, m), 1,57-1,63 (3H, m), 1,71-1,84 (2H, m), 2,63-2,71 (2H, m), 3,50-3,55 (2 H, m), 3,57 - 3,63 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,29 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,45 (2H, s), 5,56 (1H, s), 5,74 (2H, br), 6,43 (1H, brs), 6,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,24-7,35 (7H, m), 8,19 (1H, s), 8,87 (1H, brt, J = 5,6 Hz).
[00318] IR (ATR): 1657, 1613, 1588, 1540, 1514, 1404, 1302, 1288, 1257, 1242 cm-1. Exemplo 63 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[2-(benziloxi) etil]piperidino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0076
[00319] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-{4-[2-(benziloxi)etil] piperidino}anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 58%).
[00320] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,30-1,45 (2H, m), 1,55-1,70 (1H, m), 1,81 (2H, d, J = 13,9 Hz), 2,62-2,74 (2H, m), 3,54-3,61 (4 H, m), 4,29 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,53 (2H, s), 5,55 (2H, s), 5,74 (1H, s), 6,40 (1H, s), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,247,36 (10H, m), 8,18 (1H, s), 8,85 (1H, t, J = 5,5 Hz).
[00321] IR (ATR): 3379, 3186, 1637, 1608, 1513, 1410, 1294, 1259, 1121 cm-1. Exemplo 64 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[2-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidi- no}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0077
[00322] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-{4-[2-(1H-pirazol-1-il) etil] piperidi- no}anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 65%).
[00323] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,37-1,45 (3H, m), 1,81-1,87 (4 H, m), 2,58-2,64 (2H, t, J = 11,5 Hz), 3,58 (2H, d, J = 12,4 Hz), 4,23 - 4,26 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,33 (2H, s), 5,76 (1H, s), 6,29 (1H, m), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21-7,34 (5H, m), 7,48 (1H, s), 7,65 (1H, s), 8,21 (1H, s).
[00324] IR (ATR): 1624, 1593, 1512, 1408, 1292, 1257, 1231 cm-1 Exemplo 65 Preparação de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino) piridina-3- carboxiamida
Figure img0078
[00325] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 1,4-fenilenediamina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha amarelo-claro (produção de 91%).
[00326] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)δ: 3,63 (2H, br), 4,28 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,52 (2H, br), 5,68 (1H, s), 6,31 (1H, brs), 6,59 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 - 7,36 (5H, m), 8,18 (1H, s), 8,85 (1H, brt, J = 5,6 Hz).
[00327] IR (ATR): 1633, 1608, 1572, 1550, 1514, 1408, 1304, 1252 cm-1. Exemplo 66 Preparação de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0079
[00328] A partir de 6-cloro-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 19) e 1,4-fenilenediamina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 91%).
[00329] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 3,66 (2H, br), 4,35 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,58 (2H, br), 5,60 (1H, s), 6,36 (1H, brs), 6,62 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,99-7,12 (3H, m), 8,18 (1H, s), 8,87 (1H, br). Exemplo 67 Preparação de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino]
Figure img0080
[00330] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 1,4-fenilenediamina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino púrpura claro (produção de 88%).
[00331] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,24 (2H, q, J = 5,4 Hz), 5,50 (1H, s), 6,61 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,69-6,76 (3H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,16 (1H, s), 8,96 (1H, br). Exemplo 68 Preparação de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridi- na-3-carboxiamida
Figure img0081
[00332] A partir de 6-cloro-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 31) e 1,4-fenilenodiamina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino vermelho claro (produção de 59%).
[00333] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,64 (2H, brs), 4,37 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,43 (1H, s), 5,55 (2H, brs), 6,30 (1H, brs), 6,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,03 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,19 (1H, s), 9,03 (1H, s). Exemplo 69 Preparação de 6-[(2-aminofenil) amino]-4-(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0082
[00334] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 1,2-fenilenediamina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó marrom claro (produção de 17%).
[00335] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 4,31 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,52 (1H, s), 6,42 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,66-6,72 (1H, m), 6,79-6,94 (4 H, m), 7,02-7,16 (1H, m), 7,85 (1H, s), 8,30 (1H, s), 9,06 (1H, t, J = 5,8 Hz). Exemplo 70 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[(2-morfolinoetil) amino] fe- nil}amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0083
[00336] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-[2-(morfolinoetil) amino]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido marrom-claro (produção de 55%).
[00337] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,45-2,54 (4 H, m), 2,64-2,67 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,16-3,19 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,73-3,75 (4 H, t, J = 4,5 Hz), 4,27 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,54 (2H, s), 5,68 (1H, s), 6,36 (1H, s), 6,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,35 (6H, m), 8,18 (1H, s), 8,85 (1H, t, J = 5,6 Hz).
[00338] IR (ATR): 3187, 1654, 1614, 1571, 1518, 1409, 1268, 1114 cm-1. Exemplo 71 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[metil(2-morfolinoetil) amino]fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0084
[00339] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-[metil(2-morfolinoetil) amino]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido marrom-claro (produção de 66%).
[00340] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 2,46-2,58 (6H, m), 2,96 (1H, s), 3,46-3,50 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,72-3,74 (4 H, t, J = 4,6 Hz), 4,28 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,54 (2H, s), 5,68 (1H, s), 6,36 (1H, s), 6,60 (2H, d, J = 9,0Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22-7,35 (5H, m), 8,18 (1H, s), 8,85 (1H, t, J = 5,4 Hz).
[00341] IR (ATR): 3190, 1608, 1517, 1408, 1295, 1260, 1116 cm-1. Exemplo 72 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0085
[00342] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha amarelo-claro (produção de 84%).
[00343] ponto de fusão: 240 - 242°C. (dec.)
[00344] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,11-3,15 (4 H, m), 3,87-3,91 (4 H, m), 4,31 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,54 (2H, br), 5,75 (1H, s), 6,39 (1 H, brs), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 - 7,36 (5H, m), 8,19 (1H, s), 8,86 (1H, brt, J = 5,6 Hz).
[00345] IR (ATR): 1637, 1578, 1548, 1514, 1407, 1297, 1269, 1235, 1225, 1121 cm-1. Exemplo 73 Preparação de 4-[(2-metoxibenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0086
[00346] A partir de 6-cloro-4-[(2-metoxibenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 2) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 72%).
[00347] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,10 - 3,15 (4 H, m), 3,78 (3H, s), 3,86-3,89 (4 H, m), 4,29 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,67 (2H, br), 5,79 (1H, s), 6,66 (1H, brs), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 - 6,93 (2H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,3, 1,4 Hz), 7,23 - 7,27 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,79 (1H, brt, J = 5,8 Hz). Exemplo 74 Preparação de 4-[(3-metoxibenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0087
[00348] A partir de 6-cloro-4-[(3-metoxibenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 3) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino incolor (produção de 81%).
[00349] 1H-RMN (400 MHz, CDCh)δ: 3,12-3,15 (4 H, m), 3,78 (3H, s), 3,86-3,90 (4 H, m), 4,29 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,54 (2H, br), 5,75 (1H, s), 6,40 (1H, brs), 6,78-6,88 (5H, m), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 8,19 (1H, s), 8,87 (1H, brt, J = 5,6 Hz).
[00350] IR (ATR): 1651, 1636, 1596, 1513, 1408, 1298, 1252, 1233, 1226, 1119 cm-1. Exemplo 75 Preparação de 4-[(4-metoxibenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0088
[00351] A partir de 6-cloro-4-[(4-metoxibenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 4) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 70%).
[00352] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,12 - 3,15 (4 H, m), 3,81 (3H, s), 3,86-3,90 (4 H, m), 4,22 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,60 (2H, br), 5,77 (1H, s), 6,56 (1H, brs), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,19 (1H, s), 8,79 (1H, brt, J = 5,4 Hz).
[00353] IR (ATR): 1636, 1599, 1570, 1547, 1512, 1407, 1296, 1268, 1237, 1224, 1121 cm-1. Exemplo 76 Preparação de 4-[(2-metilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0089
[00354] A partir de 6-cloro-4-[(2-metilbenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 5) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 90%).
[00355] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,27 (3H, s), 3,12-3,15 (4 H, m), 3,86-3,90 (4 H, m), 4,24 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,51 (2H, br), 5,71 (1H, s), 6,42 (1H, brs), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 - 7,24 (4 H, m), 8,19 (1H, s), 8,73 (1H, brt, J = 5,4 Hz).
[00356] IR (ATR): 1635, 1608, 1596, 1570, 1549, 1515, 1406, 1297, 1267, 1236, 1224 cm-1. Exemplo 77 Preparação de 4-[(3-metilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0090
[00357] A partir de 6-cloro-4-[(3-metilbenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 6) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 85%).
[00358] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 2,34 (3H, s), 3,11 - 3,15 (4 H, m), 3,86-3,90 (4 H, m), 4,26 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,54 (2H, br), 5,77 (1H, s), 6,43 (1H, brs), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,03 - 7,10 (3H, m), 7,19-7,24 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,85 (1H, brt, J = 5,6 Hz).
[00359] IR (ATR): 1636, 1598, 1570, 1548, 1514, 1408, 1296, 1267, 1232, 1224, 1120 cm-1. Exemplo 78 Preparação de 4-[(4-metilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0091
[00360] A partir de 6-cloro-4-[(4-metilbenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 7) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 61%).
[00361] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 2,35 (3H, s), 3,12-3,15 (4 H, m), 3,87-3,90 (4 H, m), 4,25 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,61 (2H, br), 5,77 (1H, s), 6,56 (1H, brs), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,14 ( 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,18 (1H, s), 8,82 (1H, brt, J = 5,6 Hz).
[00362] IR (ATR): 1635, 1598, 1571, 1548, 1515, 1407, 1296, 1268, 1235, 1222, 1221 cm-1.
[00363] Exemplo 79 Preparação de 4-[(3-etilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piri- dina-3-carboxiamida
Figure img0092
[00364] A partir de 6-cloro-4-[(3-etilbenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 8) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido marrom-claro (produção de 31%).
[00365] 1H-RMN (270 MHz, CDCl3) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,09-3,15 (4 H, m), 3,84-3,91 (4 H, m), 4,27 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,68 (2H, brs), 5,78 (1H, s), 6,71-6,77 (1H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,03 - 7,16 (3H, m), 8,20 (1H, s), 8,82-8,90 (1H, m). Exemplo 80 Preparação de 4-[(2-clorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0093
[00366] A partir de 6-cloro-4-[(2-clorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 9) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 78%).
[00367] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 3,10-3,14 (4 H, m), 3,86 - 3,90 (4 H, m), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,58 (2H, br), 5,64 (1H, s), 6,42 (1H, brs), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 - 7,25 (2H, m), 7,27-7,31 (1H, m), 7,34-7,37 (1H, m), 8,21 (1H, s), 8,92 (1H, brt, J = 5,9 Hz).
[00368] IR (ATR): 1623, 1600, 1570, 1548, 1515, 1405, 1296, 1269, 1237, 1225, 1124, 1117 cm-1. Exemplo 81 Preparação de 4-[(3-clorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0094
[00369] A partir de 6-cloro-4-[(3-clorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 10) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 81%).
[00370] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,12 - 3,16 (4 H, m), 3,86 - 3,90 (4 H, m), 4,29 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,56 (2H, br), 5,66 (1H, s), 6,42 (1H, brs), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 - 7,17 (1H, m), 7,23 - 7,28 (3H, m), 8,20 (1H, s), 8,94 (1H, brt, J = 5,6 Hz).
[00371] IR (ATR): 1637, 1600, 1571, 1514, 1408, 1297, 1269, 1234, 1225, 1118 cm-1. Exemplo 82 Preparação de 4-[(4-clorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0095
[00372] A partir de 6-cloro-4-[(4-clorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 11) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 89%).
[00373] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,13 - 3,16 (4 H, m), 3,87 3,91 (4 H, m), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,56 (2H, br), 5,62 (1H, s), 6,39 (1H, brs), 6,79 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,19 (1H, s), 8,89 (1H, brt, J = 5,9 Hz).
[00374] IR (ATR): 1635, 1599, 1571, 1548, 1515, 1411, 1405, 1297, 1270, 1237, 1224, 1117 cm-1. Exemplo 83 Preparação de 4-[(2-fluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0096
[00375] A partir de 6-cloro-4-[(2-fluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 12) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 79%).
[00376] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,00-3,02 (4 H, m), 3,71 3,74 (4 H, m), 4,40 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,75 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17-7,37 (6H, m), 8,35 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,98 (1H, t, J = 6,0 Hz).
[00377] IR (ATR): 1659, 1620, 1517, 1411, 1225, 1113, 929, 762 cm-1.
[00378] Exemplo 84 Preparação de 4-[(3-fluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0097
[00379] A partir de 6-cloro-4-[(3-fluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 13) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 22%).
[00380] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,99-3,02 (4 H, m), 3,71 3,74 (4 H, m), 4,38 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,71 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,08 - 7,15 (2H, m), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,37 - 7,44 (1H, m), 8,34 (1H, s), 8,60 (1H, s), 9,03 (1H, t, J = 5,8 Hz).
[00381] IR (ATR): 1637, 1598, 1514, 1407, 1297, 1120, 923, 788 cm-1. Exemplo 85 Preparação de 4-[(4-fluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0098
[00382] A partir de 6-cloro-4-[(4-fluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 14) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 16%).
[00383] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,99-3,02 (4 H, m), 3,71 3,74 (4 H, m), 4,32 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,74 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, dddd, J = 8,8, 8,8, 2,0, 2,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31-7,35 (2H, m), 8,33 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,97 (1H, t, J = 5,9 Hz). Exemplo 86 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-{[2-(trifluorometil) ben- zil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0099
[00384] A partir de 6-cloro-4-{[2-(trifluorometil) benzil]amino} piridi- na-3-carboxiamida (o composto de exemplo 15) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 51%).
[00385] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 2,97-3,02 (4 H, m), 3,70 3,75 (4 H, m), 4,54 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,59 (1H,s), 6,77 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,46-7,53 (2H, m), 7,66 (1H, dd, J = 8,2, 8,2 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, s), 8,59 (1H, s), 9,07 (1H, t, J = 6,0 Hz). Exemplo 87 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-{[3-(trifluorometil) ben- zil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0100
[00386] A partir de 6-cloro-4-{[3-(trifluorometil) benzil] amino} piridi- na-3-carboxiamida (o composto de exemplo 16) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino púrpura claro (produção de 65%).
[00387] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ: 3,10-3,13 (4 H, m), 3,86-3,89 (4 H, m), 4,36 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,66 (1H, s), 6,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,45-7,56 (4 H, m), 8,19 (1H, s), 8,99 (1H, br).
[00388] IR (ATR): 1637, 1515, 1409, 1329, 1298, 1172 cm-1. Exemplo 88 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-{[4-(trifluorometil) ben- zil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0101
[00389] A partir de 6-cloro-4-{[4-(trifluorometil) benzil]amino} piridi- na-3-carboxiamida (o composto de exemplo 17) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 80%).
[00390] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,97-3,03 (4 H, m), 3,703,75 (4 H, m), 4,48 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,64 (1H, s), 6,77 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,35 (1H, s), 8,59 (1H, s), 9,10 (1H, t, J = 6,1 Hz). Exemplo 89 Preparação de 4-[(3,4-diclorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0102
[00391] A partir de 6-cloro-4-[(3,4-diclorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 18) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 46%).
[00392] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ: 3,05-3,25 (4 H, m), 3,80-3,90 (4 H, m), 4,46 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,70 (1H, s), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,09 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,26 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,36 (1H, m), 8,35 (1H, s), 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, br).
[00393] IR (ATR): 1637, 1602, 1515, 1410, 1296, 1227 cm-1. Exemplo 90 Preparação de 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0103
[00394] A partir de 6-cloro-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 19) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino púrpura claro (produção de 42%).
[00395] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,99-3,02 (4 H, m), 3,72 3,74 (4 H, m), 4,46 (2H, s), 5,57 (1H, s), 6,78 (2H, d, J = 10,0 Hz), 6,87 (2H, d, J = 10,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,35-7,43 (2H, m), 8,18 (1H, d, s), 8,96 (1H, br).
[00396] IR (ATR): 1637, 1597, 1514, 1408, 1297, 783 cm-1. Exemplo 91 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0104
[00397] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha amarelo-claro (produção de 87%).
[00398] ponto de fusão: 248 - 249°C. (dec.)
[00399] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,12-3,17 (4 H, m), 3,86-3,91 (4 H, m), 4,28 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,55 (2H, br), 5,59 (1H, s), 6,37 (1H, brs), 6,73 (1H, dddd, J = 8,9, 8,9, 2,2, 2,2 Hz), 6,77-6,80 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,20 (1H, s), 8,97 (1H, brt, J = 6,1 Hz).
[00400] IR (ATR): 1644, 1626, 1599, 1576, 1568, 1542, 1516, 1409, 1310, 1288, 1275, 1257, 1241, 1118 cm-1. Exemplo 92 Preparação de 4-[(2,4-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0105
[00401] A partir de 6-cloro-4-[(2,4-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 21) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 48%).
[00402] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,98-3,03 (4 H, m), 3,70 - 3,76 (4 H, m), 4,37 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,73 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05-7,12 (1H, m), 7,26-7,36 (2 H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,34 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,96 (1H, t, J = 5,9 Hz).
[00403] Exemplo 93 Preparação de 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0106
[00404] A partir de 6-cloro-4-[(2,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 22) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 29%).
[00405] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,98 - 3,04 (4 H, m), 3,70-3,76 (4 H, m), 4,40 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,71 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,02-7,08 (1H, m), 7,15-7,22 (1H, m), 7,25 - 7,34 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,35 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,99 (1H, t, J = 6,1 Hz). Exemplo 94 Preparação de 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0107
[00406] A partir de 6-cloro-4-[(2,6-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 23) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom (produção de 62%).
[00407] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,02-3,06 (4 H, m), 3,713,86 (4 H, m), 4,35 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,94 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,14 (2H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,40-7,48 (1H, m), 8,32 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,96 (1H, t, J = 6,1 Hz). Exemplo 95 Preparação de 4-[(3,4-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0108
[00408] A partir de 6-cloro-4-[(3,4-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 24) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 81%).
[00409] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,99-3,04 (4 H, m), 3,70 3,76 (4 H, m), 4,34 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,69 (1H, s), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,10-7,16 (1H, m), 7,24 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (1H, ddd, J = 9,5, 8,0, 2,2 Hz), 7,43 (1H, ddd, J = 10,7, 8,4, 8,4 Hz), 8,34 (1H, s), 8,60 (1H, s), 9,01 (1H, t, J = 5,9 Hz). Exemplo 96 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-{[3-flúor-5-(trifluorometil) benzil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0109
[00410] A partir de 6-cloro-4-{(3-flúor-5-(trifluorometil) ben- zil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 25) e 4- morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 70%).
[00411] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,97-3,02 (4 H, m), 3,70 3,75 (4 H, m), 4,48 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,65 (1H, s), 6,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,51 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,35 (1H, s), 8,60 (1H, s), 9,08 (1H, t, J = 6,3 Hz). Exemplo 97 Preparação de 4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]amino}-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0110
[00412] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-bis(trifluorometil) benzil] ami- no}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 26) e 4- morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 55%).
[00413] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,96-3,01 (4 H, m), 3,70 3,75 (4 H, m), 4,58 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,64(1H,s), 6,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,95 (2H, s), 8,05 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,61 (1H, s), 9,12 (1H, t, J = 5,6 Hz). Exemplo 98 Preparação de 4-[(2-cloro-5-fluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0111
[00414] A partir de 6-cloro-4-[(2-cloro-5-fluorobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida (o composto de exemplo 27) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 82%).
[00415] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,99-3,02 (4 H, m), 3,71 3,74 (4 H, m), 4,41 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,61 (1H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 9,5, 3,0 Hz), 7,21 (1H, ddd, J = 8,8, 8,8, 3,0 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,8, 5,1 Hz), 8,36 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,04 (1H, t, J = 6,1 Hz).
[00416] IR (ATR): 1635, 1599, 1513, 1402, 1296, 1237, 1116, 922 cm-1. Exemplo 99 Preparação de 4-[(5-flúor-2-metoxibenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0112
[00417] A partir de 6-cloro-4-[(5-flúor-2-metoxibenzil) amino] piridi- na-3-carboxiamida (o composto de exemplo 28) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais de prisma amarelo-claro (produção de 91%).
[00418] ponto de fusão: 210-212°C.
[00419] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,11-3,15 (4 H, m), 3,76 (3H, s), 3,86-3,89 (4 H, m), 4,26 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,58 (2H, br), 5,72 (1H, s), 6,44 (1H, brs), 6,77 (1H, dd, J = 8,5, 4,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,88-6,96 (2H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,19 (1H, s), 8,83 (1H, brt, J = 6,1 Hz).
[00420] IR (ATR): 1646, 1598, 1571, 1548, 1514, 1493, 1407, 1298, 1265, 1249, 1234, 1222, 1117 cm-1. Exemplo 100 Preparação de 4-[(3-flúor-2-metilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0113
[00421] A partir de 6-cloro-4-[(3-flúor-2-metilbenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida (o composto de exemplo 29) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha brancos (produção de 95%).
[00422] ponto de fusão: 229 - 230°C.
[00423] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 2,19 (3H, d, J = 1,6 Hz), 2,97-3,04 (4 H, m), 3,69-3,76 (4 H, m), 4,33 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,67 (1H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,02-7,12 (2H, m), 7,16-7,23 (1H. m), 7,27 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,35 (1H, s), 8,61 (1H, brs), 8,94 (1H, brt, J = 5,6 Hz).
[00424] IR (ATR): 1637, 1598, 1572, 1514, 1467, 1407, 1298, 1267, 1240, 1122 cm-1.
[00425] MS:m/z 435(M+, pico de base). Exemplo 101 Preparação de 4-[(2-cloro-6-fluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil)
Figure img0114
[00426] A partir de 6-cloro-4-[(2-cloro-6-fluorobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida (o composto de exemplo 30) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido branco (produção de 29%).
[00427] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,96-3,06 (4 H, m), 3,70 - 3,76 (4 H, m), 4,42 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,66 (1H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,38 (6H, m), 7,47-7,52 (1H, m), 8,35 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,03 (1H, br). Exemplo 102 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(3-nitrobenzil) amino] pi- ridina-3-carboxiamida
Figure img0115
[00428] A partir de 6-cloro-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 31) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro (produção de 49%).
[00429] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 2,96-3,02 (4 H, m), 3,69 3,76 (4 H, m), 4,52 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,65 (1H, s), 6,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,63 - 7,78 (2H, m), 8,14 (2H, s), 8,33 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,57 (1H, s), 9,13 (1H, s). Exemplo 103 Preparação de 4-[(3-aminobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0116
[00430] 21 mg de 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(3-nitrobenzil) ami no] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 102) foram dissol-vidos em 1 mL de ácido acético, ao qual 21 mg de 10% de carbono sobre paládio foram adicionados, e agitados em uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 4 horas. Os 10% de carbono sobre paládio foram filtrados, e o solvente foi evaporado para obter 19,5 mg (100%) do composto do título como um sólido cinza claro.
[00431] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 2,98 - 3,04 (4 H, m), 3,69 3,76 (4 H, m), 4,17 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,07 (2H, br s), 5,77 (1H, s), 6,39 - 6,52 (3H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,98 (2H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,32 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,86-8,93 (1H, m).
[00432] Exemplo 104 Preparação de 4-{[3-(acetilamino) benzil] amino}-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida e 4-{[3-(acetilamino)benzil] amino}-6- [acetil(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0117
[00433] 22 mg de 4-[(3-aminobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 103) foram dissolvidos em 0,5 mL de piridina, ao qual 5,4 mg de anidrido acético foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura reacional, água foi adicionada, agitada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol=10:1) para obter 2,6 mg (11%) de 4-{[3-(acetilamino) benzil]amino}-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida (Exemplo 104-1) como um sólido branco. Além disso, 11,6 mg (44%) de 4-{[3-(acetilamino) benzil] amino}-6-[acetil(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida (Exemplo 104-2) foram obtidos como um óleo marrom amarelado. 4-{[3-(acetilamino) benzil] amino}-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida (Exemplo 104-1)
[00434] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 2,02 (3H, s), 2,97-3,03 (4 H, m), 3,70-3,75 (4 H, m), 4,32 (2H, d, J = 4,9 Hz), 5,71 (1H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,45 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,34 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,97-9,05 (1H, m), 9,96 (1H, s). 4-{[3-(acetilamino) benzil] amino}-6-[acetil(4-morfolinofenil) amino] piri- dina-3-carboxiamida (Exemplo 104-2)
[00435] 1H-RMN (270 MHz, CD3OD) δ: 1,99 (3H, s), 2,09 (3H, s), 3,09-3,17 (4 H, m), 3,80-3,84 (4 H, m), 4,43 (2H, s), 6,51 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,40 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,44 (1H, s). Exemplo 105 Preparação de 4-{[3-(dimetilamino) benzil] amino}-6-[(4-morfolinofenil)
Figure img0118
[00436] A partir de 6-cloro-4-{[3-(dimetilamino) benzil] ami- no}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 32) e 4- morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido branco (produção de 51%).
[00437] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,98-3,04 (4 H, m), 3,29 - 3,48 (6H, brs), 3,69-3,76 (4 H, m), 4,17 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,07 (2H, br s), 5,77 (1H, s), 6,39-6,52 (3H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,98 (2 H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,25 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,32 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,86 - 8,93 (1H, m). Exemplo 106 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(3-sulfamoilbenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0119
[00438] A partir de 6-cloro-4-[(3-sulfamoilbenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 33) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido marrom (produção de 49%).
[00439] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,09-3,15 (4 H, m), 3,72 3,78 (4 H, m), 4,55 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,73 (1H, s), 6,91 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,96 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,08 (1H, s), 7,21 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,78 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 8,23 (1 H, s), 9,74 (1 H, brs). Exemplo 107 Preparação de 4-({3-[(metilsulfonil) amino]benzil}amino)-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0120
[00440] A partir de 6-cloro-4-({3-[(metilsulfonil) ami- no]benzil}amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 34) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido rosa claro (produção de 29%).
[00441] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,98 (3H, s), 3,09-3,14 (4 H, m), 3,72-3,78 (4 H, m), 4,45 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,72 (1 H, s), 6,90-7,00 (5H, m), 7,16-7,19 (2 H, m), 7,33 (1 H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 8,16 (1 H, s), 8,20 (1 H, brs), 9,82 (1 H, s). Exemplo 108 Preparação de 4-({3-[metil(metilsulfonil) amino] benzil}amino)-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0121
[00442] A partir de 6-cloro-4-({3-[metil(metilsulfonil) ami- no]benzil}amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 35) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa marrom amarelada (produção de 12%).
[00443] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,92 (3H, s), 3,00-3,15 (4 H, m), 3,21 (3H, s), 3,68-3,82 (4 H, m), 4,41 (2 H, br), 5,77 (1 H, s), 6,03 (1 H, brs), 6,85-7,05 (4 H, m), 7,05-7,25 (1 H, m), 7,30-7,45 (3H, m), 8,32 (1 H, s), 8,55 (1 H, brs), 8,96 (1 H, brs). Exemplo 109 Preparação de 4-({2-[metil(metilsulfonil) amino]benzil}amino)-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0122
[00444] A partir de 6-cloro-4-({2-[metil(metilsulfonil) ami- no]benzil}amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 36) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido marrom-claro (produção de 73%).
[00445] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,98 - 3,03 (4 H, m), 3,07 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,70-3,75 (4 H, m), 4,38 (1 H, brs), 4,48 (1 H, brs), 5,70 (1 H, s), 6,80 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 - 7,43 (3H, m), 7,53 - 7,58 (1 H, m), 8,34 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,97 (1 H, t, J = 5,7 Hz). Exemplo 110 Preparação de 4-{[3-(metilsulfamoil) benzil]amino}-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0123
[00446] A partir de 6-cloro-4-{[3-(metilsulfamoil) benzil] ami- no}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 37) e 4- morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa rosa claro (produção de 30%).
[00447] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,38 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,10-3,14 (4 H, m), 3,72-3,77 (4 H, m), 4,58 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,71 (1 H, s), 6,91 (2 H, d, J = 9,3 Hz), 6,95 (2 H, d, J = 9,3 Hz), 7,48 -7,54 (2 H, m), 7,59-7,74 (4 H, m), 8,25 (1 H, s), 9,69 (1 H, br), 9,76 (1 H, br). Exemplo 111 Preparação de 4-{[3-(dimetilsulfamoil) benzil] amino}-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0124
[00448] A partir de 6-cloro-4-{[3-(dimetilsulfamoil) benzil] ami- no}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 38) e 4- morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa rosa claro (produção de 79%).
[00449] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,56 (6H, brs), 3,08-3,14 (4 H, m), 3,71-3,79 (4 H, m), 4,59 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,69 (1 H, s), 6,91 (2 H, d, J = 7,7 Hz), 6,99 (2 H, d, J = 7,7 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 7,62-7,72 (3H, m), 8,10-8,24 (1 H, br), 8,16 (1 H, s), 9,67 (1 H, brs).
[00450] Exemplo 112 Preparação de 4-{[3-(4-metilpiperazin-1-il) benzil] amino}-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0125
[00451] A partir de 6-cloro-4-{[3-(4-metilpiperazin-1-il) benzil] ami- no}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 39) e 4- morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa rosa claro (produção de 79%).
[00452] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,32 (3H, s), 2,80-2,87 (2 H, m), 2,96-3,18 (6H, m), 3,44-3,60 (2 H, m), 3,72-3,84 (6H, m), 4,37 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,84(1 H, s), 6,74 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 6,92 - 7,00 (4 H, m), 7,05 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (1 H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,64 (1 H, br), 8,16 (1 H, s), 8,23 (1 H, br), 9,69 (1 H, br). Exemplo 113 Preparação de 4-{[3-etoxicarbonil) benzil] amino}-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0126
[00453] A partir de 4-[(3-etoxicarbonilbenzil) amino]-6-cloropiridina- 3-carboxiamida (o composto de exemplo 40) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido cinza (produção de 91%).
[00454] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,97-3,01 (4 H, m), 3,70-3,75 (4 H, m), 4,31 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,44 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,69 (1 H, s), 6,77 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,50-7,59 (2 H, m), 7,87 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 7,90 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,07 (1 H, t, J = 6,1 Hz). Exemplo 114 Preparação de 4-{(3-carboxibenzil) amino}-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0127
[00455] 240 mg de 4-{[3-etoxicarbonil) benzil] amino}-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 113) foram dissolvidos em 10 mL de metanol, ao qual 10 mL de 4 mol/L de hidróxido de sódio em água foram adicionados em temperatura ambiente, e agitados na mesma temperatura durante 4 horas. Sob resfriamento, 1 mol/L de ácido clorídrico em água foi adicionado à mis-tura reacional para neutraliza-la, extraído com clorofórmio, o extrato foi lavado com água, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado para obter 29 mg (14%) do composto do título como um sólido marrom-claro.
[00456] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,97-3,02 (4 H, m), 3,70 3,76 (4 H, m), 4,43 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,70 (1 H, s), 6,77 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,16 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,47-7,56 (2 H, m), 7,86 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,88 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,09 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 13,00 (1 H, s). Exemplo 115 Preparação de 4-[(3-carbamoilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0128
[00457] A partir de 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3- aminometilbenzamida de uma maneira similar ao exemplo 1, 4-[(3- carbamoilbenzil) amino]-6-cloropiridina-3-carboxiamida foi obtido como um sólido marrom-claro (produção de 65%).
[00458] 1HRMN(400 MHz, DMSO-d6) δ: 4,53 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 6,62 (1 H, s), 7,37 (1 H, brs), 7,41-7,49 (2 H, m), 7,53 (1 H, brs), 7,77 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,98 (1 H, s), 8,12 (1 H, brs), 8,43 (1 H, s), 9,20 (1 H, t, J = 5,9 Hz).
[00459] A partir de 4-[(3-carbonilbenzil) amino]-6-cloropiridina-3- carboxiamida e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido cinza (produção de 60%).
[00460] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,97-3,03 (4 H, m), 3,70 3,76 (4 H, m), 4,40 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,71 (1 H, s), 6,77 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,15 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,38-7,47 (3H, m), 7,79 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,99 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 9,07 (1 H, t, J = 6,1 Hz). Exemplo 116 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil)amino]-4-{[(1S)-1- feniletil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0129
[00461] A partir de 6-cloro-4-{[(1S)-1-feniletil]amino}piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 41) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 79%).
[00462] 1H-RMN (400 MHz, CDCls)δ:1,53 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,11 3,15 (4 H, m), 3,88-3,92 (4 H, m), 4,31-4,39 (1 H, m), 5,59 (1 H, s), 5,60 (2 H, br), 6,46 (1 H, brs), 6,74 (4 H, s), 7,21-7,36 (5H, m), 8,17 (1 H, s), 8,82 (1 H, brd, J = 5,4 Hz).
[00463] IR (ATR): 1649, 1612, 1570, 1514, 1449, 1410, 1296, 1264, 1227, 1117 cm-1. Exemplo 117 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil)amino]-4-{[(1R)-1- feniletil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0130
[00464] A partir de 6-cloro-4-{[(1R)-1-feniletil]amino}piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 42) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 87%).
[00465] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,53 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,113,15 (4 H, m), 3,88-3,92 (4 H, m), 4,31-4,39 (1 H, m), 5,59 (1 H, s), 5,60 (2 H, br), 6,44 (1 H, brs), 6,74 (4 H, s), 7,21-7,36 (5H, m), 8,17 (1 H, s), 8,81 (1 H, brd, J = 5,4 Hz).
[00466] IR (ATR): 1649, 1612, 1570, 1514, 1449, 1410, 1296, 1264, 1226, 1117 cm-1.
[00467] Exemplo 118 Preparação de 4-[benzil(metil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piri- dina-3-carboxiamida
Figure img0131
[00468] A partir de 4-[benzil(metil) amino]-6-cloropiridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 43) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 47%).
[00469] ponto de fusão: 203 - 204°C.
[00470] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,68 (3H, s), 3,19-3,26 (4 H, m), 3,85-3,89 (4 H, m), 4,19 (2 H, s), 5,68 (1 H, br), 6,17 (1 H, s), 6,78 (1 H, br), 6,88 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,12-7,17 (2 H, m), 7,78-7,35 (3H, m), 7,59 (1 H, br), 8,65 (1 H, s).
[00471] IR (ATR): 1597, 1561, 1512, 1384, 1296, 1231, 1116 cm-1.
[00472] MS: m/z 417 (M+), 399 (pico de base). Exemplo 119 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(naftalen-1-ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0132
[00473] A partir de 6-cloro-4-[(naftalen-1-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 44) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino púrpura claro (produção de 64%).
[00474] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ: 2,99-3,01 (4 H, m), 3,84-3,86 (4 H, m), 4,74 (2 H, d, J = 3,2 Hz), 5,80 (1 H, s),6,60 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,47-7,52 (4 H, m), 7,81 - 7,88 (3H, m), 8,18 (1 H, s), 8,92 (1 H, br).
[00475] IR (ATR): 1640, 1611, 1587, 1514, 1400, 1263 cm-1. Exemplo 120 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(naftalen-2-ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0133
[00476] A partir de 6-cloro-4-[(naftalen-2-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 45) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino púrpura claro (produção de 86%).
[00477] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,00-3,02 (4 H, m), 3,84-3,87 (4 H, m), 4,50 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,59 (1 H, br), 5,75 (1 H, s), 6,46 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,74 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,41 (1 H, d, J=8,5 Hz),7,45-7,50 (4 H, m), 7,68 (1 H, s),7,78-7,87 (3H, m), 8,20 (1 H, s), 9,00 (1 H, br).
[00478] IR (ATR): 1603, 1515, 1412, 11298, 1236, 1121 cm-1. Exemplo 121 Preparação de 6-[(2-ciano-4-morfolinofenil) amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0134
[00479] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 2-ciano-4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha laranja (produção de 28%).
[00480] ponto de fusão: 186 - 188°C. (dec.)
[00481] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ: 3,18-3,23 (4 H, m), 3,88-3,93 (4 H, m), 4,45 (2 H, s), 5,97 (1 H, s), 6,71 (1 H, dddd, J = 9,0, 9,0, 2,4, 2,4 Hz), 6,87-6,91 (2 H, m), 7,07 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 7,33 (1 H, dd, J = 9,2, 2,5 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 9,39 (1 H, s).
[00482] IR (ATR): 1676, 1654, 1606, 1530, 1491, 1443, 1317, 1252, 1231, 1111, 811 cm-1.
[00483] MS: m/z 464 (M+, pico de base). Exemplo 122 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(2-metil-4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0135
[00484] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 2-metil-4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha brancos (produção de 73%).
[00485] ponto de fusão: 216 - 217°C. (dec.)
[00486] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 2,01 (3H, s), 3,14-3,18 (4 H, m), 3,86-3,90 (4 H, m), 4,19 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,19 (1 H, s), 5,68 (2 H, br), 6,29 (1 H, brs), 6,63-6,76 (5H, m), 6,87 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,94 (1 H, d, J = 5,9 Hz).
[00487] IR (ATR): 1625, 1596, 1565, 1523, 1508, 1450, 1411, 1314, 1261, 1238, 1122 cm-1.
[00488] MS: m/z 453 (M+, pico de base). Exemplo 123 Preparação de 6-[(2-cloro-4-morfolinofenil) amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0136
[00489] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 2-cloro-4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha marrom (produção de 34%).
[00490] ponto de fusão: 217 - 220°C. (dec.)
[00491] 1H-RMN (400 MHz, CDCh + CD3OD) δ: 3,10-3,19 (4 H, m), 4,26-4,33 (4 H, m), 4,29 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,50 (1 H, s), 6,67 (1 H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 6,69-6,81 (3H, m), 6,91 (1 H, d, J = 2,9 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1 H, s), 9,01 (1 H, br).
[00492] IR (ATR): 1645, 1623, 1595, 1569, 1522, 1508, 1448, 1404, 1299, 1226, 1116 cm-1.
[00493] MS: m/z 475, 473 (M+), 438 (pico de base). Exemplo 124 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(2-metóxi-4- morfolinofenil) amino]-piridina-3-carboxiamida
Figure img0137
[00494] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 2-metóxi-4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 78%).
[00495] ponto de fusão: 190 - 191°C. (dec.)
[00496] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)δ: 3,12-3,16 (4 H, m), 3,79 (3H, s), 3,86-3,90 (4 H, m), 4,31 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,59 (2 H, br), 5,65 (1 H, s), 6,37 (1 H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 6,48 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,54 (1 H, brs), 6,72 (1 H, dddd, J = 8,7, 8,7, 2,3, 2,3 Hz), 6,78 - 6,85 (2 H, m), 7,00 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,95 (1 H, brt, J = 5,8 Hz).
[00497] IR (ATR): 1656, 1617, 1597, 1567, 1546, 1518, 1449, 1441, 1302, 1248, 1201, 1119, 973 cm-1.
[00498] MS: m/z 469 (M+, pico de base). Exemplo 125 Preparação de 6-[(3-ciano-4-morfolinofenil) amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0138
[00499] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-ciano-4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha marrom-claro (produção de 50%).
[00500] ponto de fusão: 213,5 - 214,1 °C. (dec.)
[00501] 1H-RMN (400 MHz, CDCle) δ : 3,14 - 3,18 (4 H, m), 3,89 - 3,93 (4 H, m), 4,34 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,58 (1 H, s), 6,74 (1 H, dddd, J = 8,8, 8,8, 2,2, 2,2 Hz), 6,78-6,84 (2 H, m), 6,89 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,46 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 8,22 (1 H, s), 9,03 (1 H, d, J = 5,4 Hz).
[00502] IR (ATR): 1647, 1606, 1569, 1544, 1500, 1415, 1307, 1251, 1227, 1129 cm-1.
[00503] MS: m/z 464 (M+). Exemplo 126 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-metil-4- morfolinofenil) amino]-piridina-3-carboxiamida
Figure img0139
[00504] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-metil-4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha brancos (produção de 77%).
[00505] ponto de fusão: 223 - 224°C. (dec.)
[00506] 1H-RMN (400 MHz, CDCls)δ: 2,23 (3H, s), 2,87-2,93 (4 H, m), 3,85-3,89 (4 H, m), 4,30 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,70 (1 H, s), 6,70-6,82 (4 H, m), 6,86-6,91 (2 H, m), 8,91 (1 H, s), 9,01 (1 H, d, J = 5,8 Hz).
[00507] IR (ATR): 1649, 1607, 1573, 1548, 1504, 1414, 1307, 1253, 1223, 1114, 1106 cm-1.
[00508] MS: m/z 453 (M+, pico de base). Exemplo 127 Preparação de 6-[(3-cloro-4-morfolinofenil) amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0140
[00509] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-cloro-4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha rosa claro (produção de 78%).
[00510] ponto de fusão: 222 - 223°C. (dec.)
[00511] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,85-2,91 (4 H, m), 3,69 3,75 (4 H, m), 4,43 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,71 (1 H, s), 6,96-7,05 (3H, m), 7,14 (1 H, dddd, J = 9,4, 9,4, 2,3, 2,3 Hz), 7,19 (1 H, s), 7,25 (1 H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,83 (1 H, br), 7,86 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 8,40 (1 H, s), 8,95 (1 H, brs), 9,05 (1 H, brt, J = 5,9 Hz).
[00512] IR (ATR): 1645, 1603, 1566, 1541, 1500, 1416, 1306, 1249, 1228, 1109 cm-1.
[00513] MS: m/z 473, 475 (M+). Exemplo 128 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-metóxi-4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0141
[00514] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-metóxi-4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha púrpura claro (produção de 78%).
[00515] ponto de fusão: 229,6 - 230,0°C. (dec.)
[00516] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,03-3,07 (4 H, m), 3,76 (3H, s), 3,88 - 3,92 (4 H, m), 4,29 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,78 (1 H, s), 6,50 (1 H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,65 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,72 (1 H, dddd, J = 8,9, 8,9, 2,3, 2,3 Hz), 6,75-6,81 (4 H, m), 8,20 (1 H, s), 9,00 (1 H, brt, J = 5,9 Hz).
[00517] IR (ATR): 1644, 1608, 1592, 1572, 1544, 1508, 1439, 1413, 1304, 1221, 1110 cm-1.
[00518] MS: m/z 469 (M+, pico de base).
[00519] Exemplo 129 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[metil(4-morfolinofenil) amino] piridi- na-3-carboxiamida
Figure img0142
[00520] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e metil-4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cris-talino marrom-claro (produção de 77%).
[00521] ponto de fusão: 226 - 227°C. (dec.)
[00522] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 3,88-3,92 (4 H, m), 3,16-3,21 (4 H, m), 3,36 (3H, s), 4,15 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,74 (1 H, s), 5,57 (2 H, br), 6,84 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 - 7,15 (2 H, m), 7,19-7,28 (3H, m), 8,26 (1 H, s), 8,65 (1 H, brt, J = 5,4 Hz).
[00523] IR (ATR): 1636, 1594, 1561, 1512, 1422, 1387, 1309, 1229, 1120 cm-1.
[00524] MS: m/z 417 (M+, pico de base) Exemplo 130 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(3-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0143
[00525] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 3-morfolinoanilina de uma maneira simi- lar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 62%).
[00526] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,07-3,10 (4 H, m), 3,80-3,84 (4 H, m), 4,34 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,61 (2 H, br), 5,96 (1 H, s), 6,49 (1 H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,62 (1 H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,65 (1 H, brs), 6,68 (1 H, dd, J = 2,0, 2,0 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,91 (1 H, brt, J = 5,8 Hz).
[00527] IR (ATR): 1659, 1620, 1598, 1572, 1495, 1450, 1414, 1302, 1245 cm-1. Exemplo 131 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0144
[00528] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha marrom-claro (produção de 65%).
[00529] ponto de fusão: 197 - 198°C. (dec.)
[00530] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)δ: 3,08-3,13 (4 H, m), 3,82-3,86 (4 H, m), 4,31 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,82 (1 H,s), 6,46 (1 H, dd, J = 8,8, 1,9 Hz), 6,63-6,83 (2 H, m), 6,72 (1 H, dddd, J = 8,8, 8,8, 2,3, 2,3 Hz), 6,76-6,83 (2 H, m), 7,12 (1 H, dd, J = 8,8, 8,0 Hz), 8,01 (1 H, s), 9,01 (1 H, brt, J = 5,9 Hz).
[00531] IR (ATR): 1622, 1595, 1578, 1503, 1444, 1468, 1319, 1287, 1263, 1236, 1200, 1115 cm-1.
[00532] MS:m/z 440 (M+).
[00533] Exemplo 132 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-flúor-3- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0145
[00534] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-flúor-3-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha brancos (produção de 57%).
[00535] ponto de fusão: 214,7-215,2C.
[00536] (4 H, m), 4,31 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 5,65 (1 H, s), 6,57 (1 H, dddd, J = 8,8, 3,6, 2,7 Hz), 6,53 (1 H, br), 6,67-6,83 (4 H, m), 6,91 (1 H, dd, J = 12,2, 8,8 Hz), 8,21 (1 H, m), 9,00 (1 H, brt, J = 6,0 Hz).
[00537] IR (ATR): 1608, 1585, 1550, 1508, 1417, 1299, 1262, 1250, 1237, 1213, 1114, 991 cm-1.
[00538] MS:m/z 457 (M+, pico de base). Exemplo 133 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(2-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0146
[00539] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 2-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 88%).
[00540] 1H-RMN (400 MHz, CDCls)δ: 2,83-2,87 (4 H, m), 3,80-3,84 (4 H, m), 4,40 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,66 (2 H, br), 5,99 (1 H, s), 6,92 (1 H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,7 Hz), 6,98 (1 H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,7 Hz), 7,08 (1 H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 7,23 (1 H, brs), 8,26 (1 H, s), 8,95 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
[00541] IR (ATR): 1653, 1618, 1594, 1570, 1518, 1452, 1409, 1302, 1227, 1114 cm-1. Exemplo 134 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[(3S)-3-metilmorfolino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0147
[00542] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-[(3S)-3-metilmorfolino]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido marrom (produção de 11%).
[00543] 1H-RMN (270 MHz, CDCls)δ: 1,06 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,98 3,19 (2 H, m), 3,60-3,69 (2 H, m), 3,69-3,81 (2 H, m), 3,88 (1 H, dd, J = 11,0, 2,8 Hz), 3,97 (1 H, td, J = 7,4, 3,5 Hz), 4,30 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,67 (2 H, br s), 5,74 (1 H, s), 6,65 (1 H, br s), 6,78 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,22-7,37 (5H, m), 8,20 (1 H, s), 8,86-8,93 (1 H, m).
[00544] Exemplo 135 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0148
[00545] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o com-posto do título foi obtido como um sólido branco (produção de 94%).
[00546] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)δ: 1,28 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,42 (4 H, dd, J = 11,1, 11,1 Hz), 3,42 (2 H, d, J = 11,1 Hz), 3,78-3,87 (2 H, m), 4,26 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,58 (1 H, s), 6,73 (1 H, dddd, J = 2,3, 2,3, 8,8, 8,8 Hz), 6,74-6,80 (2 H, m), 6,80 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,18 (1 H, s), 8,98 (1 H, brt, J = 5,8 Hz).
[00547] IR (ATR): 1605, 1570, 1515, 1451, 1410, 1348, 1314, 1294, 1241, 1175, 1118, 1086 cm-1.
[00548] MS: m/z 467 (M+, pico de base). Exemplo 136 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0149
[00549] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido marrom-claro (produção de 81%).
[00550] 1H-RMN (270 MHz, CDCls)δ: 1,16 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,29 (2 H, t, J = 10,9 Hz), 3,01-3,12 (2 H, m), 3,46 (2 H, d, J = 10,9 Hz), 4,29 (2 H, d, J = 5,3 Hz), 5,57 (2 H, br s), 5,74 (1 H, s), 6,44 (1 H, s), 6,81 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,36 (5H, m), 8,18 (1 H, s), 8,84 (1 H, br s).
[00551] IR (ATR): 1652, 1618, 1583, 1544, 1513, 1409, 1284, 1252, 1192 cm-1. Exemplo 137 Preparação de 4-[(2-metoxibenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0150
[00552] A partir de 6-cloro-4-[(2-metoxibenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 2) e 4-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa marrom- claro (produção de 29%).
[00553] 1H-RMN (400 MHz, CDCls)δ: 1,15 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,28 (2 H, dd, J = 11,0, 11,0 Hz), 3,00-3,10 (2 H, m), 3,46 (2 H, dd, J = 12,2, 2,7 Hz), 3,78 (3H, s), 4,28 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,58 (2 H, brs), 5,79 (1 H, s), 6,47 (1 H, s), 6,83 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,86-6,93 (2 H, m), 7,01 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz), 7,19-7,29 (1 H, m), 8,17 (1 H, s), 8,75 (1 H, t, J = 5,9 Hz). Exemplo 138 Preparação de 4-[(2-metilbenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0151
[00554] A partir de 6-cloro-4-[(2-metilbenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 5) e 4-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 45%).
[00555] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,01 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,04 (2 H, dd, J = 10,9, 10,9 Hz), 2,29 (3H, s), 2,79-2,89 (2 H, m), 3,39 (2 H, d, J = 11,0 Hz), 4,28 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,74 (1 H, s), 6,80 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 - 7,23 (4 H, m), 7,25-7,30 (2 H, m), 8,34 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 8,87 (1 H, t, J = 5,7 Hz). Exemplo 139 Preparação de 4-[(2-clorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0152
[00556] A partir de 6-cloro-4-[(2-clorobenzil) amino] piridina-3-carbo- xiamida (o composto de exemplo 9) e 4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 65%).
[00557] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,01 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,04 (2 H, dd, J = 10,7, 10,7 Hz), 2,79-2,88 (2 H, m), 3,38 (2 H, dd, J = 10,8, 2,8 Hz), 4,41 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,65 (1 H, s), 6,78 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,28-7,36 (3H, m), 7,46-7,51 (1 H, m), 8,35 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,03 (1 H, t, J = 6,1 Hz).
[00558] Exemplo 140 Preparação de 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0153
[00559] A partir de 6-cloro-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 19) e 4-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 66%).
[00560] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,01 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,04 (2 H, dd, J = 10,9, 10,9 Hz), 2,79-2,88 (2 H, m), 3,39 (2 H, dd, J = 10,8, 2,6 Hz), 4,45 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,68 (1 H, s), 6,78 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 6,8, 6,8 Hz), 7,17-7,23 (3H, m), 7,36 (1 H, ddd, J = 8,3, 8,3, 8,3 Hz), 8,35 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 9,02 (1 H, t, J = 5,8 Hz). Exemplo 141 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0154
[00561] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (pro-dução de 79%).
[00562] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)δ: 1,16(6H, d, J = 6,4 Hz), 2,252,32 (2 H, m), 3,01-3,11 (2H. m), 3,46-3,51 (2 H, m), 4,27 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,58 (3H, brs), 6,40 (1 H, brs), 6,70-6,80 (3H, m), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,95 (1 H, brt, J = 5,8 Hz).
[00563] IR (ATR): 1661, 1616, 1609, 1594, 1558, 1514, 1494, 1402, 1252, 1315, 1253, 1243, 1112 cm-1. Exemplo 142 Preparação de 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0155
[00564] A partir de 6-cloro-4-[(2,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 22) e 4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpipe- razin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 72%).
[00565] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,01 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,05 (2 H, dd, J = 10,7, 10,7 Hz), 2,79-2,89 (2 H, m), 3,39 (2 H, dd, J = 10,7, 2,7 Hz), 4,40 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,71 (1 H, s), 6,80 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,02-7,08 (1 H, m), 7,15-7,22 (1 H, m), 7,23 - 7,33 (3H, m), 8,35 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,99 (1 H, t, J = 6,1 Hz). Exemplo 143 Preparação de 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0156
[00566] A partir de 6-cloro-4-[(2,6-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 23) e 4-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha rosa claro (produção de 57%).
[00567] ponto de fusão: 218-219°C.
[00568] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ: 1,16 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,33 (2 H, t, J = 11,1 Hz), 3,03-3,13 (2 H, m), 3,52 (2 H, dd, J = 12,2, 2,4 Hz), 4,32 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 5,97 (1 H, s), 6,82-6,90 (2 H, m), 6,96 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,12-7,26 (1 H, m), 8,14 (1 H, s), 8,78 (1 H, brt, J = 6,0 Hz).
[00569] IR (ATR): 1633, 1608, 1570, 1543, 1515, 1470, 1413, 1300, 1289, 1251, 1234, 1189 cm-1.
[00570] MS: m/z 466 (M+), 396 (pico de base). Exemplo 144 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0157
[00571] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido marrom-claro (produção de 23%).
[00572] ponto de fusão: 222-224°C. (dec.)
[00573] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1,02 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,11 (2 H, t, J = 11,1 Hz), 2,80-2,91 (2 H, m), 3,17 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 3,44 (2 H, d, J = 11,1 Hz), 4,41 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,77 (1 H, s), 6,48 (1 H, d, J = 6,9 Hz), 6,88-7,18 (6H, m), 8,38 (1 H, s), 8,70 (1 H, s), 9,03 (1 H, t, J = 6,1 Hz). Exemplo 145 Preparação de 4-(benzilami no)-6-{[4-(4-meti l pi perazi n-1 - il)fenil1amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0158
[00574] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 63%).
[00575] 1H-RMN (400 MHz, CDCh)δ: 2,37 (3H, s), 2,58-2,62 (4 H, m), 3,17-3,21 (4 H, m), 4,30 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,54 (2 H, br), 5,74 (1 H, s), 6,43 (1 H, brs), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,91 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 - 7,36 (5H, m), 8,19 (1 H, s), 8,87 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
[00576] IR (ATR): 1649, 1618, 1569, 1514, 1452, 1408, 1307, 1291, 1237 cm-1. Exemplo 146 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il1 fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0159
[00577] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il1anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 45%).
[00578] 1H-RMN (400 MHz, CDCk)δ: 1,13 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,68 - 2,79 (5H, m), 3,18-3,21 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 4,30 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,52 (2 H, s), 5,74 (1 H, s), 6,37 (1 H, s), 6,81 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,90 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,35 (5H, m), 8,18 (1 H, s), 8,86 (1 H, t, J = 5,9 Hz).
[00579] IR (ATR): 3320, 2967, 2818, 1635, 1599, 1570, 1546, 1514, 1410, 1297, 1233 cm-1. Exemplo 147 Preparação de 4-[(2-metoxibenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2- il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0160
[00580] A partir de 6-cloro-4-[(2-metoxibenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 2) e 4-[4-(propan-2-il)piperazin- 1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 41%).
[00581] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,00 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,53-2,59 (4 H, m), 2,66 (1 H, hept, J = 6,5 Hz), 2,90-3,05 (4 H, m), 3,80 (3H, s), 4,27 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,73 (1 H, s), 6,79 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (1 H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 7,23 - 7,30 (3H, m), 8,33 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 8,90 (1 H, t, J = 5,7 Hz). Exemplo 148 Preparação de 4-[(2-metilbenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin- 1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0161
[00582] A partir de 6-cloro-4-[(2-metilbenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 5) e 4-[4-(propan-2-il)piperazin- 1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 67%).
[00583] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,00 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,29 (3H, s), 2,53-2,60 (4 H, m), 2,66 (1 H, hept, J = 6,5 Hz), 2,99 - 3,05 (4 H, m), 4,28 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 5,74 (1 H, s), 6,81 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,14-7,23 (4 H, m), 7,27 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,34 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,88 (1 H, t, J = 5,7 Hz). Exemplo 149 Preparação de 4-[(2-clorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin- 1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0162
[00584] A partir de 6-cloro-4-[(2-clorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 9) e 4-[4-(propan-2-il)piperazin- 1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 61%).
[00585] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,00 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,53-2,59 (4 H, m), 2,65 (1 H, hept, J = 6,6 Hz), 2,93-3,05 (4 H, m), 4,42 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,65 (1 H, s), 6,79 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,28-7,36 (3H, m), 7,46-7,52 (1 H, m), 8,35 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 9,04 (1 H, t, J = 6,1 Hz). Exemplo 150 Preparação de 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2- il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0163
[00586] A partir de 6-cloro-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 19) e 4-[4-(propan-2- il)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 30%).
[00587] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,01 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,52-2,60 (4 H, m), 2,62-2,71 (1 H, m), 2,98-3,07 (4 H, m), 4,46 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,69 (1 H, s), 6,79 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 6,8, 6,8 Hz), 7,16-7,26 (3H, m), 7,36 (1 H, ddd, J = 8,6, 8,6, 8,6 Hz), 8,34 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,02 (1 H, t, J = 5,8 Hz). Exemplo 151 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2- il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0164
[00588] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[4-(propan-2- il)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha brancos (produção de 67%).
[00589] 1H-RMN (400 MHz, CDCls)δ: 1,11 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,68 2,78 (5H, m), 3,16-3,22 (4 H, m), 4,27 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,59 (2 H, br), 5,60 (1 H, s), 6,43 (1 H, brs), 6,69-6,80 (3H, m), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,87 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,95 (1 H, br).
[00590] IR (ATR): 1623, 1597, 1569, 1516, 1452, 1410, 1351, 1311, 1237, 1116 cm-1.
[00591] MS: m/z 480 (M+, pico de base).
[00592] Exemplo 152 Preparação de 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2- il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0165
[00593] A partir de 6-cloro-4-[(2,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 22) e 4-[4-(propan-2- il)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 65%).
[00594] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,00 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,54-2,60 (4 H, m), 2,66 (1 H, hept, J = 6,5 Hz), 2,99-3,05 (4 H, m), 4,40 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,71 (1 H, s), 6,80 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,027,08 (1 H, m), 7,15-7,22 (1 H, m), 7,25 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,26-7,34 (1 H, m), 8,35 (1 H, s), 8,61 (1 H, s), 8,99 (1 H, t, J = 6,0 Hz). Exemplo 153 Preparação de 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2- il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0166
[00595] A partir de 6-cloro-4-[(2,6-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 23) e 4-[4-(propan-2- il)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha marrom-claro (produção de 54%).
[00596] ponto de fusão: 229-231 °C. (dec.)
[00597] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)δ: 1,11 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,70 2,79 (3H, m), 3,22-3,26(4 H, m), 4,33 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,96 (1 H, s), 6,54 (1 H, brs), 6,81-6,88 (2 H, m), 6,96 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,17-7,26 (1 H, m), 8,16 (1 H, s), 8,78 (1 H, brt, J = 5,8 Hz).
[00598] IR (ATR): 1650, 1603, 1572, 1470, 1407, 1365, 1313, 1266, 1231, 1038 cm-1. Exemplo 154 Preparação de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin- 1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0167
[00599] A partir de 6-cloro-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 31) e 4-[4-(propan-2- il)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo (produção de 51%).
[00600] 1H-RMN (400 MHz, CDCls)δ: 1,11 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,70 2,75 (5H, m), 3,16-3,19 (4 H, m), 4,40 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,58 (1 H, s), 6,40 (1 H, br), 6,77 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 (1 H, dd, J = 7,8,7,8 Hz), 7,60 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,15 ( 1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,20 (1 H, s), 9,03 (1 H, br).
[00601] IR (ATR): 1605, 1528, 1514, 1408, 1347, 1237 cm-1. Exemplo 155 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[4-(propan-2- il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0168
[00602] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-[4-(propan-2- il)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 81%).
[00603] ponto de fusão: 203-205°C.
[00604] 1H-RMN (400 MHz, CDCls)δ: 1,10 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,64 2,76 (5H, m), 3,15-3,19 (4 H, m), 4,32 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,60 (2 H, br), 5,84 (1 H, s), 6,43-6,47 (1 H, m), 6,54 (1 H, brs), 6,64-6,68 (2 H, m), 6,64-6,74 (1 H, m), 6,76-6,83 (2 H, m), 7,10 (1 H, dd, J = 8,4, 8,4 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,97 (1 H, brt, J = 5,8 Hz).
[00605] IR(ATR) : 1651, 1597, 1575, 1552, 1496, 1406, 1383, 1303, 1235, 1116, 999 cm-1. Exemplo 156 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-{[3-(dietilamino)propil]amino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0169
[00606] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-([3-(dietilamino)propil]amino}anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino púrpura claro (produção de 56%).
[00607] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)δ: 1,06 (6H, dd, J = 6,1,6,1 Hz), 1,76-1,83 (2 H, m), 2,52-2,60 (6H, m), 3,18 (2 H, dd, J = 6,3, 6,3 Hz), 4,26 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,66 (1 H, s), 6,37 (1 H, s), 6,49 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 - 7,33 (5H, m), 8,16 (1 H, s), 8,82 (1 H, br). Exemplo 157 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-({2-[(metilsulfonil) ami no]eti l}ami no)fenil]ami no}pi ridina-3-carboxiamida
Figure img0170
[00608] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-({2-[(metilsulfonil) amino]etil}amino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino rosa claro (produção de 55%).
[00609] ponto de fusão: 205,7-206,2C.
[00610] H, m), 4,36 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,36 (1 H, brt, J = 5,4 Hz), 5,58 (1 H, s), 6,47 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,94-7,04 (5H, m), 7,07-7,16 (2 H, m), 8,31 (1 H, s), 8,38 (1 H, brs), 9,04 (1 H, brt, J = 5,9 Hz).
[00611] IR (ATR): 1640, 1605, 1519, 1415, 1304, 1252, 1153, 1116, 987 cm-1. Exemplo 158 Preparação de 6-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-4-(benzilamino)piridina- 3-carboxiamida
Figure img0171
[00612] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-acetilaminoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 67%).
[00613] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 2,11 (3H, s), 4,36 (2 H, s), 5,85 (1 H, s), 7,06 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 - 7,38 (5H, m), 7,40 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (1 H, s).
[00614] IR (ATR): 1639, 1607, 1583, 1553, 1513, 1417, 1401, 1301, 1253 cm-1. Exemplo 159 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0172
[00615] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[(metilsulfonil) ami- no]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha púrpura claro (produção de 86%).
[00616] ponto de fusão: 236-238°C. (dec.)
[00617] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,92 (3H, s), 4,41 (2 H, s), 5,76 (1 H, s), 6,84 (1 H, dddd, J = 2,2, 2,2, 9,0, 9,0 Hz), 6,88-6,95 (2 H, m), 7,13 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,37 (1 H, s).
[00618] IR (ATR): 1639, 1606, 1579, 1552, 1513, 1417, 1396, 1309, 1148, 1115, 985 cm-1.
[00619] MS: m/z 448 (M++1), 136 (pico de base). Exemplo 160 Preparação de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-({4-[(metilsulfonil) ami- no]fenil} amino)piridina-3-carboxiamida
Figure img0173
[00620] A partir de 6-cloro-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 31) e 4-[(metilsulfonil) ami- no]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 29%).
[00621] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,90 (3H, s), 4,56 (2 H, s), 5,76 (1 H, s), 7,11 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,63 (1 H, t, J = 12,0 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,29 (1 H, s). Exemplo 161 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[(propilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0174
[00622] 39 mg de 4-(benzilamino)-6-{(4-aminofenil) amino)piridina- 3-carboxiamida (o composto de exemplo 65), 83 mg de cloreto de 1- propanossulfonila e 67 mg de trietilamina em 1,5 mL de diclorometano foram agitados em temperatura ambiente durante uma hora. Sob res-friamento, água de amônia foi adicionada à mistura reacional, e agitada durante 5 minutos. A mistura reacional foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio : metanol de amônia=10:1) para obter 12 mg (19%) do composto do título como um pó cristalino marrom-claro.
[00623] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,63-1,73 (2 H, m), 2,97-3,01 (2 H, m), 4,39 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,82 (1 H, s), 7,09 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,38 (8H, m), 7,93 (1 H, br), 8,31 (1 H, s), 9,16 (1 H, br), 9,26 (1 H, br), 9,39 (1 H, brs).
[00624] IR (ATR): 1653, 1621, 1598, 1568, 1533, 1511, 1468, 1415, 1311, 1300, 1222, 1139 cm-1.
[00625] MS: m/z 439 (M+), 332 (pico de base).
[00626] Exemplo 162 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(propilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0175
[00627] De 6-[(4-aminofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 67) e cloreto de 1- propanossulfonila de uma maneira similar ao exemplo 161, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 78%).
[00628] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,62-1,73 (2 H, m), 2,96 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 4,42 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,75 (1 H, s), 6,97-7,03 (3H, m), 7,06 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,08-7,16 (1 H, m), 7,40 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1 H, br), 8,37 (1 H, s), 8,85 (1 H, s), 9,05 (1 H, brt, J = 6,1 Hz), 9,44 (1 H, s).
[00629] IR (ATR): 1632, 1600, 1575, 1556, 1513, 1415, 1311, 1253, 1137, 1117 cm-1.
[00630] MS(EI): m/z 475 (M+), 368 (pico de base). Exemplo 163 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[(propan-2-ilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0176
[00631] De 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino) piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 65) e cloreto de 2- propanossulfonila de uma maneira similar ao exemplo 161, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 34%).
[00632] 1H-RMN (400 MHz, CDCls)δ: 1,40 (6H, d, J = 7,1 Hz), 3,26 (1 H, octet, J = 7,1 Hz), 4,35 (2 H, s), 5,81 (1 H, s), 6,93 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,22-7,39 (5H, m), 8,19 (1 H, s).
[00633] IR (ATR): 1664, 1627, 1609, 1572, 1537, 1511, 1466, 1412, 1303, 1224, 1131 cm-1.
[00634] MS: m/z 440 (M++1), 91 (pico de base). Exemplo 164 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0177
[00635] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-[(metilsulfonil) ami- no]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 57%).
[00636] ponto de fusão: 172-173°C.
[00637] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,96 (3H, s), 4,43 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,82 (1 H, s), 6,70 (1 H, dd, J = 8,0, 1,9 Hz), 6,96-7,04 (2 H, m), 7,06-7,15 (3H, m), 7,32 (1 H, dd, J = 8,0, 1,9 Hz), 7,39 (1 H, dd, J = 1,9, 1,9 Hz), 7,82 (1 H, br), 8,38 (1 H, s), 8,94 (1 H, brs), 9,03 (1 H, brt, J = 6,1 Hz), 9,62 (1 H, s).
[00638] IR (ATR): 1648, 1597, 1554, 1495, 1413, 1389, 1311, 1302, 1248, 1237, 1147, 1120 cm-1.
[00639] MS: m/z 447 (M+), 368 (pico de base).
[00640] Exemplo 165 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[(propan-2-ilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0178
[00641] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-[(propan-2-ilsulfonil) amino]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha marrom-claro (produção de 67%).
[00642] ponto de fusão: 248-249°C. (dec.)
[00643] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,22 (1 H, quint, J = 6,8 Hz), 4,42 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,82 (1 H, s), 6,71 (1 H, dd, J = 7,8, 1,9 Hz), 6,95-7,03 (2 H, m), 7,06-7,16 (3H, m), 7,33 (1 H, dd, J = 7,8, 1,9 Hz), 7,39 (1 H, dd, J = 1,9, 1,9 Hz), 7,83 (1 H, br), 8,37 (1 H, s), 8,93 (1 H, s), 9,03 (1 H, brt, J = 6,1 Hz), 9,64 (1 H, s). Exemplo 166 Preparação de 4-[(2-metoxibenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0179
[00644] A partir de 6-cloro-4-[(2-metoxibenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 2) e 4-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (pro-dução de 25%).
[00645] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,04-3,10 (4 H, m), 3,34-3,43 (5H, m), 3,81 (3H, s), 4,28 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,75 (1 H, s), 6,85 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (1 H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,16 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 7,25-7,34 (3H, m), 8,33 (1 H, s), 8,67 (1 H, s), 8,93 (1 H, brs). Exemplo 167 Preparação de 4-[(2-metilbenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0180
[00646] A partir de 6-cloro-4-[(2-metilbenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 5) e 4-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (pro-dução de 75%).
[00647] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,25 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,30 (3H, s), 3,04-3,12 (4 H, m), 3,34-3,43 (5H, m), 4,29 (2 H, d, J = 5,1 Hz), 5,76 (1 H, s), 6,86 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,14-7,24 (4 H, m), 7,33 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,35 (1 H,s), 8,67 (1 H, s), 8,89 (1 H, t, J = 5,1 Hz). Exemplo 168 Preparação de 4-[(2-clorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0181
[00648] A partir de 6-cloro-4-[(2-clorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 9) e 4-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (pro-dução de 80%).
[00649] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,03-3,10 (4 H, m), 3,35-3,43 (5H, m), 4,42 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,67 (1 H, s), 6,84 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,26-7,37 (5H, m), 7,47-7,52 (1 H, m), 8,36 (1 H, s), 8,67 (1 H, s), 9,04 (1 H, t, J = 5,6 Hz). Exemplo 169 Preparação de 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0182
[00650] A partir de 6-cloro-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 19) e 4-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (pro-dução de 71%).
[00651] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,04-3,10 (4 H, m), 3,35-3,43 (5H, m), 4,47 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,71 (1 H, s), 6,85 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (1 H, dd, J = 7,0, 7,0 Hz), 7,16- 7,24 (1 H, m), 7,29 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,36 (1 H, ddd, J = 8,4, 8,4, 8,4 Hz), 8,35 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 9,03 (1 H, t, J = 5,9 Hz). Exemplo 170 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0183
[00652] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais prisma marrom-claro (pro-dução de 99%).
[00653] ponto de fusão: 239-242°C. (dec.)
[00654] 1H-RMN (400 MHz, CDCh)δ: 1,39 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,173,29 (5H, m), 3,52-3,56 (4 H, m), 4,28 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 6,58 (2 H, br), 6,49 (1 H, s), 6,40 (1 H, brs), 6,70-6,80 (3H, m), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,89 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,98 (1 H, brt, J = 5,8 Hz).
[00655] IR (ATR): 3415, 3337, 1621, 1612, 1592, 1577, 1531, 1514, 1400, 1298, 1266, 1233, 1137, 1117, 958 cm-1.
[00656] MS: m/z 544 (M+), 438 (pico de base). Exemplo 171 Preparação de 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0184
[00657] A partir de 6-cloro-4-[(2,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 22) e 4-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido purpúrio (produção de 23%).
[00658] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,26 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,18-3,25 (4 H, m), 3,36-3,48 (5H, m), 4,49 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,72 (1 H, s), 6,99 (2 H, d, J= 9,0 Hz), 7,06 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,07-7,13 (1 H, m), 7,19-7,34 (2 H, m), 7,68 (1 H, brs), 8,17 (1 H, s), 8,24 (1 H, brs), 9,64 (1 H, brs), 9,68 (1 H, brs). Exemplo 172 Preparação de 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0185
[00659] A partir de 6-cloro-4-[(2,6-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 23) e 4-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido marrom (produção de 33%).
[00660] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,08-3,13 (4 H, m), 3,35-3,44 (5H, m), 4,35 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,95 (1 H, s), 6,91 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,14 (2 H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,35 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,39-7,48 (1 H, m), 8,32 (1 H, s), 8,72 (1 H, s), 8,96 (1 H, t, J = 5,8 Hz). Exemplo 173 Preparação de 4-{[3-flúor-5-(trifluorometil) benzil] amino}-6-({4-[4- (propan-2-ilsulfonil)piperazin-1-il] fenil}amino)piridina-3-carboxiamida
Figure img0186
[00661] A partir de 6-cloro-4-{[3-flúor-5-(trifluorometil) benzil] ami- no}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 25) e 4-[4- (propan-2-ilsulfonil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido marrom- claro (produção de 30%).
[00662] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,26 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,15-3,22 (4 H, m), 3,36-3,46 (5H, m), 4,58 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,68 (1 H, s), 6,93 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,00 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,66 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (1 H, brs), 8,20 (1 H, s), 8,25 (1 H, brs), 9,69 (1 H, brs), 9,73 (1 H, brs). Exemplo 174 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0187
[00663] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha marrom-claro (pro-dução de 71%).
[00664] ponto de fusão: 213-214°C. (dec.)
[00665] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,38 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,16 - 3,27 (5H, m), 3,47-3,51 (4 H, m), 4,32 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,63 (2 H, br), 5,87 (1 H, s), 6,52 (1 H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 6,56 (1 H, brs), 6,64 (1 H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 6,70 (1 H, dd, J = 2,0, 2,0 Hz), 6,72-6,76 (1 H, m), 6,77-6,84 (2 H, m), 7,12 (1 H, dd, J = 8,2, 8,2 Hz), 8,24 (1 H, s), 8,99 (1 H, brt, J = 5,8 Hz).
[00666] IR (ATR): 1661, 1621, 1596, 1578, 1513, 1496, 1395, 1310, 1138, 1118, 965 cm-1. Exemplo 175 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-etoxicarbonilpiperidino)fenil]- -amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0188
[00667] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-(4-etoxicarbonilpiperidino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 96%).
[00668] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,84 1,96 (2 H, m), 2,01-2,10 (2 H, m), 2,40-2,49 (2 H, m), 2,74-2,84 (2 H, m), 3,55-3,63 (2 H, m), 4,17 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,59 (2 H, br), 5,75 (1 H, s), 6,47 (1 H, brs), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,91 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,24-7,35 (5H, m), 8,18 (1 H, s), 8,85 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
[00669] IR (ATR): 1655, 1615, 1600, 1572, 1543, 1512, 1408, 1293, 1259, 1201, 1172 cm-1. Exemplo 176 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[(2-hidroxietil)carbamoil]piperi- dino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0189
[00670] 20 mg de 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-etoxicarbonilpiperidi- no)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (Exemplo 175) e 50 mg de eta- nolamina foram agitados a 150°C durante duas horas. Após resfria- mento, a mistura reacional foi purificada por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol=5:1) para obter 20 mg (89%) do composto do título como um pó cristalino amarelo-claro.
[00671] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,78 (4 H, m), 2,18 2,28 (1 H, m), 2,52-2,61 (2 H, m), 3,08-3,15 (2 H, m), 3,35-3,42 (2 H, m), 3,54-3,61 (2 H, m), 4,33 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,64 (1 H, t, J = 5,5 Hz), 5,76 (1 H, s), 6,81 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,00 (1 H, br), 7,22 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,24-7,39 (5H, m), 7,71 (1 H, br), 8,33 (1 H, s), 8,57 (1 H, brs), 8,99 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
[00672] IR (ATR): 1637, 1604, 1571, 1548, 1514, 1410, 1300, 1262, 1207 cm-1.
[00673] Exemplo 177 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[bis(2-hidroxietil)carbamoil]- -piperidino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0190
[00674] A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-etoxicarbonilpiperidino)- -fenil]-amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 175) e die- tanolamina de uma maneira similar ao exemplo 176, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 98%).
[00675] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,65-1,73 (4 H, m), 2,53 2,70 (2 H, m), 2,70-2,82 (1 H, m), 3,29-3,35 (2 H, m), 3,41-3,49 (4 H, m), 3,49-3,62 (4 H, m), 4,34 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,66 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 4,81 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 5,76 (1 H, s), 6,81 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,00 (1 H, br), 7,21 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,24-7,33 (3H, m), 7,33 - 7,39 (2 H, m), 7,71 (1 H, br), 8,33 (1 H, s), 8,58 (1 H, brs), 8,99 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
[00676] IR (ATR): 3316, 1652, 1621, 1557, 1515, 1433, 1409, 1389, 1057 cm-1. Exemplo 178 Preparação de 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-{4-(2- hidroxietil)piperidino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0191
[00677] A partir de 6-cloro-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 19) e 4-[4-(2- hidroxietil)piperidino]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (pro-dução de 43%).
[00678] 1H-RMN (400 MHz, CDCh + CD3OD) δ: 1,38-1,46 (2 H, m), 1,54-1,62 (3H, m), 1,80-1,88 (2 H, m), 3,60-3,75 (4 H, m), 4,36 (2 H, s), 5,69 (1 H, s), 6,88 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,93 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,007,14 (3H, m), 8,17 (1 H, s).
[00679] IR (ATR): 3250, 1619, 1515, 1484, 1410, 1243 cm-1. Exemplo 179 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-[bis(2- hidroxietil)piperidino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0192
[00680] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[4-(2- hidroxietil)piperidino]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (pro-dução de 35%).
[00681] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ: 1,35-1,46 (2 H, m), 1,55-1,63 (3H, m), 1,80-1,88 (2 H, m), 2,65 - 2,73 (2 H, m), 3,60-3,65 (2 H, m), 3,73 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,26 (2 H, brs), 5,59 (1 H, s), 6,706,80 (3H, m), 6,84 (4 H, s), 8,17 (1 H, s).
[00682] IR (ATR): 1625, 1602, 1572, 1549, 1514, 1411, 1311, 1298, 1259, 1118 cm-1.
[00683] MS: m/z 482 (M++1), 55 (pico de base). Exemplo 180 Preparação de 6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperidino] fenil} amino) -4-[(3- nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0193
[00684] A partir de 6-cloro-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 31) e 4-[4-(2- hidroxietil)piperidino]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (pro-dução de 42%).
[00685] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,32-140 (2 H, m), 1,50-1,56 (3H, m), 1,84 (2 H, d, J = 12,2 Hz), 2,64 (2 H, t, J = 10,9 Hz), 3,55 (2 H, d, J = 12,4 Hz), 3,64 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,47 (2 H, s), 5,61 (1 H, s), 6,81 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,90 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,58 (1 H, t, J = 7,8Hz), 7,66 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,13-8,15 (2 H, m), 8,25 (1 H, s). Exemplo 181 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[4-(2- hidroxietil)piperidino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0194
[00686] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-[4-(2- hidroxietil)piperidino]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo- claro (produção de 71%).
[00687] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,29-1,42 (2 H, m), 1,53-1,63 (3H, m), 1,75-1,83 (2 H, m), 2,62-2,70 (2 H, m), 3,58-3,65 (2 H, m), 3,74 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,31 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,67 (2 H, br), 5,84 (1 H, s), 6,38-6,46 (1 H, m), 6,64-6,74 (4 H, m), 6,76-6,83 (2 H, m), 7,09 (1 H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 8,24 (1 H, s), 8,99 (1 H, brt, J = 6,1 Hz).
[00688] IR (ATR): 1649, 1621, 1596, 1572, 1493, 1409, 1314, 1250, 1117 cm-1. Exemplo 182 Preparação de 6-{[3-ciano-4-(4-morfolinopiperidino)fenil]amino}-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0195
[00689] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-ciano-4-(4- morfolinopiperidino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha marrom avermelhado (produção de 40%).
[00690] ponto de fusão: 211-213°C. (dec.)
[00691] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,77-1,82 (2 H, m), 1,87 - 2,21 (2 H, m), 2,32-2,41 (1 H, m), 2,58-2,62 (4 H, m), 2,77-2,83 (2 H, m), 3,57-3,61 (2 H, m), 3,73-3,77 (4 H, m), 4,32 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,55 (1 H, s), 5,80 (2 H, br), 6,73 (1 H, dddd, J = 8,8, 8,8, 2,3, 2,3 Hz), 6,76-6,84 (3H, m), 6,86 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 7,10 (1 H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,43 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 8,23 (1 H, s), 9,00 (1 H, brt, J = 5,8 Hz).
[00692] IR (ATR): 1658, 1619, 1594, 1495, 1467, 1440, 1386, 1317, 1217, 1114 cm-1.
[00693] MS: m/z 547 (M+), 460 (pico de base). Exemplo 183 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-{[4-(2- metoxietóxi)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0196
[00694] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(2-metoxietóxi)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino rosa claro (produção de 18%).
[00695] ponto de fusão: 172,7-173,4°C
[00696] 1H-RMN (270 MHz, CDCl3) δ: 3,47 (3H, s), 3,75-3,79 (2 H, m), 4,09-4,14 (2 H, m), 4,25-4,29 (2 H, m), 5,55 (1 H, s), 5,55 (1 H, br s), 6,39 (1 H, brs), 6,70-6,79 (3H, m), 6,83 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 6,91 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,97 (1 H, brs). Exemplo 184 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-{[4-(2- hidroxietoxi)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0197
[00697] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(2-hidroxietoxi)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido branco (produção de 1%).
[00698] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 3,98 - 4,06 (2 H, m), 4,22 4,28 (2 H, m), 4,73 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,18 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 5,99 (1 H, s), 7,12 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,25-7,53 (4 H, m), 7,59 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 8,68 (1 H, s), 8,98 (1 H, s), 9,37 (1 H, t, J = 6,1 Hz) Exemplo 185 Preparação de 4-[(2-metilbenzil)amino]-6-{[4-(4- hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0198
[00699] A partir de 6-cloro-4-[(2-metilbenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 5) e 4-(4- hidroxipiperidino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 34%).
[00700] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,42-1,53 (2 H, m), 1,761,86 (2 H, m), 2,29 (3H, s), 2,69-2,77 (2 H, m), 3,35-3,45 (2 H, m), 3,54-3,63 (1 H, m), 4,28 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,65 (1 H, d, J = 4,1 Hz), 5,74 (1 H, s), 6,81 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,14-7,28 (6H, m), 8,33 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 8,88 (1 H, t, J = 5,4 Hz). Exemplo 186 Preparação de 4-[(2-clorobenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino) fenil] amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0199
[00701] A partir de 6-cloro-4-[(2-clorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 9) e 4-(4- hidroxipiperidino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 44%).
[00702] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,42 - 1,54 (2 H, m), 1,76 1,85 (2 H, m), 2,68-2,78 (2 H, m), 3,35-3,44 (2 H, m), 3,53-3,63 (1 H, m), 4,42 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,65 (1 H, d, J = 4,2 Hz), 5,65 (1 H, s), 6,79 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,21 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,27-7,36 (3H, m), 7,46 - 7,52 (1 H, m), 8,35 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,03 (1 H, t, J = 5,8 Hz). Exemplo 187 Preparação de 4-[(2,3-difluorobenzil)amino]-6-{[4-(4- hidroxipiperidino)fenil] amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0200
[00703] A partir de 6-cloro-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 19) e 4-(4- hidroxipiperidino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido marrom-claro (produção de 57%).
[00704] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1,40-1,54 (2 H, m), 1,751,86 (2 H, m), 2,67-2,79 (2 H, m), 3,35-3,44 (2 H, m), 3,52-3,65 (1 H, m), 4,45 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 4,66 (1 H, d, J = 4,3 Hz), 5,68 (1 H, s), 6,79 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,07-7,13 (1 H, m), 7,14-7,23 (3H, m), 7,327,39 (1 H, m), 8,34 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 9,02 (1 H, br s). Exemplo 188 Preparação de 4-[(2,5-difluorobenzil)amino]-6-[(4-(4- hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0201
[00705] A partir de 6-cloro-4-[(2,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 22) e 4-(4- hidroxipiperidino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom (produção de 46%).
[00706] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1,42-1,53 (2 H, m), 1,76 1,85 (2 H, m), 2,69-2,78 (2 H, m), 3,36-3,44 (2 H, m), 3,54 -3,63 (1 H, m), 4,40 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,66 (1 H, d, J = 4,2 Hz), 5,70 (1 H, s), 6,81 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,02-7,08 (1 H, m), 7,14-7,33 (4 H, m), 8,34 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 9,00 (1 H, t, J = 5,6 Hz). Exemplo 189 Preparação de 6-{[3-ciano-4-(4-hidroxipiperidino)fenil]amino}-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0202
[00707] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-ciano-4-(4- hidroxipiperidino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha marrom-claro (produção de 51%).
[00708] ponto de fusão: 173-176C. (dec.)
[00709] 2,02-2,11 (2 H, m), 2,92-2,99 (2 H, m), 3,83-3,91 (2 H, m), 4,33 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 5,56 (1 H, s), 6,74 (1 H, dddd, J = 8,8, 8,8, 2,2, 2,2 Hz), 6,77-6,83 (2 H, m), 6,89 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 8,21 (1 H, s), 9,02 (1 H, brt, J = 4,6 Hz).
[00710] IR (ATR): 1647, 1603, 1546, 1503, 1463, 1417, 1344, 1309, 1219, 1117, 1077 cm-1.
[00711] MS: m/z 478 (M+, pico de base). Exemplo 190 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-{[4-(4- metoxi pi peridi no)fenil]ami no}pi ridina-3-carboxiamida
Figure img0203
[00712] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(4- metoxipiperidino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha amarelo-claro (pro-dução de 64%).
[00713] ponto de fusão: 202,9-203,3°C. (dec.)
[00714] 1H-RMN (400 MHz, CDCh + CD3OD) δ: 1,68-1,78 (2 H, m), 2,00-2,08 (2 H, m), 2,88-2,98 (2 H, m), 3,05-3,42 (1 H, m), 3,40 (3H, s), 3,46-3,53 (2 H, m), 4,27 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,59 (1 H, s), 6,70-6,81 (3H, m), 6,84 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,18 (1 H, s), 8,96 (1 H, brt, J = 5,8 Hz).
[00715] IR (ATR): 1629, 1603, 1515, 1415, 1312, 1298, 1259, 1233, 1196, 1115, 1096 cm-1.
[00716] MS: m/z 468(M+, pico de base). Exemplo 191 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-{[4-(4- hidroxipiperidino)fenil]-amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0204
[00717] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(4- hidroxipiperidino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha amarelo-claro (pro-dução de 61%).
[00718] ponto de fusão: 238-240°C. (dec.)
[00719] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,42-1,53 (2 H, m), 1,771,85 (2 H, m), 2,69-2,77 (2 H, m), 3,35-3,45 (2 H, m), 3,54-3,63 (1 H, m), 4,39 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 4,66 (1 H, d, J = 4,2 Hz), 5,64 (1 H, s), 6,79 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,95-7,02 (2 H, m), 7,08 (1 H, br), 7,11-7,18 (3H, m), 7,74 (1 H, br), 8,34 (1 H, s), 8,56 (1 H, s), 9,04 (1 H, brt, J = 6,1 Hz).
[00720] IR (ATR): IR (ATR): 1645, 1610, 1570, 1561, 1443, 1408, 1311, 1299, 1225, 1215, 1118 cm-1.
[00721] MS: m/z 454 (M++1), 154 (pico de base). Exemplo 192 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-{[4-(4- oxopiperidino)fenil]ami-no}piridina-3-carboxiamida
Figure img0205
[00722] 120 mg de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4- hidroxipiperi-dino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 191) foram dissolvidos em 1,5 mL de N,N-dimetilformamida, ao qual 78 mg de N-óxido de 4-metilmorfolina, 120 mg de pó de peneira molecular 4A e 2,8 mg de perrutenato de tetrapropilamônio foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. Água foi adicionada à mistura reacional, extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado com salina saturada. Após secar sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio : metanol=20:1), re- cristalizado em metanol-éter-hexano para obter 12 mg (10%) do com-posto do título como um pó cristalino marrom-claro.
[00723] ponto de fusão: 223-226°C. (dec.)
[00724] 1H-RMN (270 MHz, CDCh + CD3OD) δ: 2,59 (4 H, t, J = 6,1 Hz), 3,59 (4 H, t, J = 6,1 Hz), 4,28 (2 H, s), 5,60 (1 H, s), 6,70-6,82 (3H, m), 6,88 (4 H, s), 8,18 (1 H, s).
[00725] IR (ATR): 1711, 1597, 1513, 1461, 1406, 1309, 1293, 1256, 1213, 1117, 988 cm-1.
[00726] MS: m/z 451 (M+, pico de base). Exemplo 193 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0206
[00727] 29 mg de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 35 mg de 4-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)anilina foram dissolvidos em 0,35 mL de 1,4-dioxano, ao qual 8,0 mg de complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano, 17 mg de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno e 12 mg de terc-butóxido de sódio foram adicionados, e agitados usando um aparato de reação de micro-ondas sob uma atmosfera de argônio a 100°C durante uma hora. Após resfriamento, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : me- tanol=20:1) para obter 7 mg (16%) do composto do título como um pó cristalino branco.
[00728] ponto de fusão: 228-237°C
[00729] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,55-1,70 (4 H, m), 3,35-3,46 (3H, m), 3,90-3,97 (2 H, m), 4,42 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,74 (1 H, s), 7,00 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 7,06 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (1 H, t, J = 9,5 Hz), 7,30 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,37 (1 H, s), 8,79 (1 H, s), 9,05 (1 H, t, J = 5,6 Hz). Exemplo 194 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2S)-2- (metoximetil)pirrolidin-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0207
[00730] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[(2S)-2- (metoximetil)pirrolidin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 32%).
[00731] ponto de fusão: 215-216 °C.
[00732] 1H-RMN (270 MHz, CDCls) δ: 1,96-2,10 (4 H, m), 3,05-3,16 (1 H, m), 3,21 (1 H, t, J = 8,9 Hz), 3,40 (3H, s), 3,41-3,57 (2 H, m), 3,80-3,89 (1 H, m), 4,25 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,51-5,62 (1 H, m), 5,52 (1 H, s), 6,34 (1 H, br s), 6,54 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 6,69-6,80 (3H, m), 6,84 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,18 (1 H, s), 8,92 (1 H, brs). Exemplo 195 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2R)-2- (metoximetil)pirrolidin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0208
[00733] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[(2R)-2- (metoximetil)pirrolidin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 66%).
[00734] ponto de fusão: 214-215°C.
[00735] 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ: 1,96-2,10 (4 H, m), 3,05-3,16 (1 H, m), 3,21 (1 H, t, J = 9,1 Hz), 3,41 (3H, s), 3,41-3,57 (2 H, m), 3,80-3,89 (1 H, m), 4,25 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,51-5,62 (1 H, m), 5,52 (1 H, s), 6,35 (1 H, br s), 6,54 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 6,66-6,80 (3H, m), 6,84 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,18 (1 H, s), 8,93 (1 H, brs). Exemplo 196 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-{trans-4- [(metilsulfonil) amino]ciclo-hexil}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0209
[00736] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-{trans-4-[(metilsulfonil) amino]ciclo-hexil}anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro (produção).
[00737] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,65-1,86 (6H, m), 1,982,01 (2 H, m), 2,66-2,74 (1 H, m), 3,02 (3H, s), 3,81-3,86 (1 H, m), 4,63 (1 H, d, J = 6,3 Hz), 7,38 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,18 (2 H, d, J = 8,8 Hz). Exemplo 197 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-{cis-4-[(metilsulfonil) amino]ciclo-hexil]fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0210
[00738] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-{cis-4-[(metilsulfonil) amino]ciclo-hexil}anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro (produção de 53%).
[00739] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,66-1,84 (6H, m), 1,93-1,96 (2 H, m), 2,50-2,56 (1 H, m), 2,97 (3H, s), 3,68-3,70 (1 H, m), 4,39 (2 H, s), 5,75 (1 H, s), 6,82-6,90 (3H, m), 7,03 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 8,27 (1 H, s). Exemplo 198 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-{[4-(3- hidroxipropil)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0211
[00740] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(3-hidroxipropil)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 95%).
[00741] ponto de fusão: 219-223°C. (dec.)
[00742] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,78-1,86 (2 H, m), 2,01-2,66 (2 H, m), 3,57 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,38 (2 H, s), 5,74 (1 H, s), 6,82-6,92 (3H, m), 7,01 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 8,27 (1 H, s). IR (ATR): 1667, 1619, 1593, 1564, 1522, 1411, 1314, 1115, 1014 cm-1. Exemplo 199 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-{[4-(3- metanossulfoniloxipropil)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0212
[00743] 200 mg de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(3- hidroxipropil)-fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 198) foram suspensos em 2 mL de piridina, ao qual 278 mg de cloreto de ácido de metanossulfonila foram adicionados sob resfriamento, e agitados na mesma temperatura durante 30 minutos. Água foi adicionada a isso, e os cristais que se depositaram foram filtrados, lavados com água, e secados por ar. Por recristalização de metanol- éter, 223 mg (94%) do composto do título foram obtidos pó cristalino amarelo-claro.
[00744] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,97-2,09 (2 H, m), 2,70 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,05 (3H, s), 4,23 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 4,39 (2 H, s), 5,75 (1 H, s), 6,80-6,92 (3H, m), 7,04 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,27 (1 H, s). Exemplo 200 Preparação de 6-{[4-(3-azidopropil)fenil]amino}-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0213
[00745] 268 mg de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(3- metanossulfoniloxipropil)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 199) foram dissolvidos em 1,5 mL de N,N- dimetilformamida, ao qual 71 mg de azida de sódio foram adicionados e agitados a 80°C durante 30 minutos. Após resfriamento, hexano foi adicionado à mistura reacional, e o depósito foi filtrado. O produto filtrado foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água e salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. Por evaporação do solvente, 229 mg (94%) do composto do título foram obtidos como um pó cristalino amarelo-claro.
[00746] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,88-1,95 (2 H, m), 2,68 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,31 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,31 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,67 (2 H, br), 5,72 (1 H, s), 6,65 (1 H, brs), 6,71-6,83 (3H, m), 6,90 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,06 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,97 (1 H, brt, J = 5,9 Hz). Exemplo 201 Preparação de 6-{[4-(3-aminopropil)fenil]amino}-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0214
[00747] 229 mg de 6-{[4-(3-azidopropil)fenil]amino}-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 200) foram dissolvidos em 30 mL de etanol, ao qual 46 mg de 10% de carbono sobre paládio foram adicionados, e agitados sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante uma hora. Os 10% de carbono sobre paládio foram filtrados, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio : metanol=10:1 a clorofórmio : metanol de amônia=10:1) para obter 161 mg (75%) do composto do título como um pó cristalino branco.
[00748] ponto de fusão: 180-181 °C.
[00749] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,72-1,81 (2 H, m), 2,60 - 2,66 (2 H, m), 2,72-2,77 (2 H, m), 4,30 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 5,64 (2 H, br), 5,71 (1 H, s), 5,67 (1 H, brs), 6,70-6,83 (3H, m), 6,88 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,98 (1 H, brt, J = 5,9 Hz).
[00750] IR (ATR): 1637, 1596, 1567, 1544, 1515, 1405, 1301, 1255, 1116 cm-1.
[00751] MS: m/z 412 (M+). Exemplo 202 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-{3-[(metanossulfonil) amino]propil}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0215
[00752] 65 mg de 6-{[4-(3-aminopropil)fenil]amino}-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 201) foram dissolvidos em 1,5 mL de tetra-hidrofurano, ao qual 32 mg de trietilamina e 27 mg de cloreto de ácido metanossulfonila, foram adicionados sob resfriamento, e agitados em temperatura ambiente durante uma hora. Água de amônia foi adicionada à mistura reacional, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (cloro-fórmio : metanol=20:1) para obter 52 mg (67%) do composto do título como um pó cristalino branco.
[00753] ponto de fusão: 181-182°C. (dec.)
[00754] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,80-1,97 (2 H, m), 2,65 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 2,91 (3H, s), 3,07 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,38 (2 H, s), 5,75 (1 H, s), 6,82-6,93 (3H, m), 7,03 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,27 (1 H, s).
[00755] IR (ATR): 1637, 1601, 1573, 1547, 1515, 1413, 1306, 1257, 1148, 1117 cm-1.
[00756] MS: m/z 490 (M+). Exemplo 203 Preparação de 6-{[4-(metilsulfanil)fenil]amino}-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0216
[00757] A partir de 6-cloro-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 31) e 4-metilsulfanilanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 76%).
[00758] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,43 (3H, s), 4,54 (2 H, s), 5,76 (1 H, s), 7,08 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,72 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 8,15-8,19 (2 H, m), 8,28 (1 H, s). Exemplo 204 Preparação de 6-{[4-(metilsulfinil)fenil]amino}-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida e 6-{[4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-[(3- nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0217
[00759] 50 mg de 6-{[4-(metilsulfanil)fenil]amino}-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 203) foram dissolvidos em 3 mL de cloreto de metileno, ao qual 32 mg de ácido 3- cloroperbenzoico foram adicionados, e agitados a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura reacional foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol=10:1) para obter 10,1 mg (10%) de 6-{[4-(metilsulfinil)fenil]amino}-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridi- na-3-carboxiamida (Exemplo 204-1) como um pó cristalino amarelo- claro e 20,1 mg (39%) de 6-{[4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-[(3- nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (Exemplo 204-2) como um pó cristalino branco.
[00760] 6-{[4-(metilsulfinil)fenil]amino}-4-[(3-nitrobenzil) amino] piri- dina-3-carboxiamida (Exemplo 204-1)
[00761] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,77 (3H, s), 4,59 (2 H, s), 5,91 (1 H, s), 7,54 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,61 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 8,16 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,38 (1 H, s)
[00762] 6-{[4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-[(3-nitrobenzil) amino] piri- dina-3-carboxiamida (Exemplo 204-2)
[00763] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,06 (3H, s), 4,60 (2 H, s), 5,94 (1 H, s), 7,62 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 7,63 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,72 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,24 (1 H, s), 8,41 (1 H, s). Exemplo 205 Preparação de 6-({4-[4-(N,N-dietilglicil)piperazin-1-il]fenil}amino}-4- [(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0218
[00764] A partir de 6-cloro-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 19) e 4-(N,N- dietilaminoglicil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom- claro (produção de 46%).
[00765] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,05 (6H, dd, J = 7,1,7,1 Hz), 2,56-2,61 (4 H, m), 3,10-3,18 (4 H, m), 3,31 (2 H, s), 3,75-3,80 (2 H, m), 3,82-3,88 (2 H, m), 4,38 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,67 (1 H, s), 6,84 (2 H, d, J = 8,8Hz), 6,96 (2 H, d, J = 8,8Hz), 7,02-7,12 (3H, m), 8,20 (1 H, s), 8,90 (1 H, br).
[00766] IR (ATR): 1619, 1571, 1513, 1408, 1277, 1228 cm-1. Exemplo 206 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(trifluoroacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0219
[00767] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-[4-(trifluoroacetil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais prisma marrom-claro (produção de 90%).
[00768] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 3,16-3,21 (4 H, m), 3,76-3,81 (2 H, m), 3,84-3,89 (2 H, m), 4,32 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,55 (2 H, br), 5,76 (1 H, s), 6,44 (1 H, brs), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,25-7,36 (5H, m), 8,20 (1 H, s), 8,89 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
[00769] IR (ATR): 1681, 1667, 1624, 1590, 1514, 1408, 1227, 1205, 1192, 1180, 1142, 1025 cm-1. Exemplo 207 Preparação de 4-[(2,3-difluorobenzil)amino]-6-({4-[4- (trifluoroacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0220
[00770] A partir de 6-cloro-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 19) e 4-[4-(trifluoroacetil)piperazin-1- il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi ob-tido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 52%).
[00771] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,18 - 3,24 (4 H, m), 3,77 3,82 (2 H, m), 3,85-3,89 (2 H, m), 4,38 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,61 (2 H, br), 5,66 (1 H, s), 6,51 (1 H, brs), 6,85 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,99 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,01-7,12 (3H, m), 8,20 (1 H, s), 8,93 (1 H, brt, J = 6,1 Hz). Exemplo 208 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-({4-[4- (trifluoroacetil)piperazin-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0221
[00772] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[4- (trifluoroacetil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido marrom-claro (pro-dução de 91 %).
[00773] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ: 3,18-3,24 (4 H, m), 3,76-3,82 (2 H, m), 3,84-3,89 (2 H, m), 4,28 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,59 (1 H, s), 6,71-6,80 (3H, m), 6,83 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,19 (1 H, s), 9,03 (1 H, brt, J = 5,6 Hz). Exemplo 209 Preparação de 4-[(2,5-difluorobenzil)amino]-6-({4-[4- (trifluoroacetil)piperazin-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0222
[00774] A partir de 6-cloro-4-[(2,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 22) e 4-[4-(trifluoroacetil)pipe- razin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido marrom-claro. Exemplo 210 Preparação de 4-[(2,6-difluorobenzil)amino]-6-({4-[4- (trifluoroacetil)piperazin-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0223
[00775] A partir de 6-cloro-4-[(2,6-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 23) e 4-[4- (trifluoroacetil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um sólido marrom-claro. Exemplo 211 Preparação de 4-[(3-nitrobenzil)amino]-6-({4-[4- (trifluoroacetil)piperazin-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0224
[00776] A partir de 6-cloro-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 31) e 4-[4- (trifluoroacetil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 84%).
[00777] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,14-3,20 (4 H, m), 3,78 3,86 (4 H, m), 4,49 (2 H, s), 5,60 (1 H, s), 6,83 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 9,8, 9,8 Hz), 7,67-7,70 (1 H, m), 8,11-8,17 (2 H, m), 8,25 (1 H, s). Exemplo 212 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-({3-[4- (trifluoroacetil)piperazin-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0225
[00778] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-[4- (trifluoroacetil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 89%).
[00779] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,17-3,21 (4 H, m), 3,72-3,77 (2 H, m), 3,80-3,85 (2 H, m), 4,33 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 5,61 (2 H, br), 5,77 (1 H, s), 6,51-6,56 (1 H, m), 6,64 (1 H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,686,76 (2 H, m), 6,78-6,82 (2 H, m), 7,14 (1 H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 8,24 (1 H, s), 9,01 (1 H, brt, J = 5,7 Hz). Exemplo 213 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-trifluoroacetil-1,4-diazepan-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0226
[00780] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-(4-trifluoroacetil-1,4-diazepan-1- il)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa cinza claro (produção de 84%).
[00781] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1,99-2,07 (1 H, m), 2,09-2,18 (1 H, m), 3,47-3,52 (1 H, m), 3,56-3,64 (4 H, m), 3,66-3,72 (1 H, m), 3,73-3,75 (1 H, m), 3,84-3,88 (1 H, m), 4,29-4,34 (2 H, m), 5,62 (1 H, br), 5,64-5,68 (1 H, m), 6,56-6,64 (3H, m), 6,88-6,94 (2 H, m), 7,23 - 7,35 (6H, m), 8,19 (1 H, s), 8,89 (1 H, br). Exemplo 214 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(trifluoroacetil)- 1,4-diazepan-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0227
A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(4-trifluoroacetil-1,4- diazepan-1-il)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como cristais agulha marrom-claro (produção de 98%). Exemplo 215 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[1-(trifluoroacetil)piperidin-4-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0228
[00782] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-[1-(trifluoroacetil)piperidin-4-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido (produção de 75%).
[00783] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,66 (2 H, q, J = 12,4 Hz), 1,99 (2 H, d, J = 12,2Hz), 2,78 (1 H, t, J = 12,1 Hz), 2,87 (2 H, t, J = 12,4 Hz), 3,25 (1 H, t, J = 12,1 Hz), 4,15 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 4,36 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 4,71 (1 H, d, J = 13,4 Hz), 5,56 (2 H, brs), 5,87 (1 H, s), 6,49 (1 H, s), 6,96 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,04 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,27-7,38 (5H, m), 8,21 (1 H, s), 8,91 (1 H, brs). Exemplo 216 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-({4-[1- (trifluoroacetil)piperidin-4-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0229
[00784] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[1- (trifluoroacetil)piperidin-4-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 86%).
[00785] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,63-1,76 (2 H, m), 1,95-2,10 (2 H, m), 2,76-2,93 (2 H, m), 3,22-3,31 (1 H, m), 4,10-4,19 (1 H, m), 4,31 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,66-4,75 (1 H, m), 5,72 (1 H, s), 5,77 (2 H, br), 6,68 (1 H, br), 6,72-6,83 (3H, m), 6,93 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,06 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,22 (1 H, s), 9,01 (1 H, brt, J = 5,8 Hz). Exemplo 217 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-{[4-[(trifluoroacetil) amino]piperidino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0230
[00786] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-{4-[(trifluoroacetil) ami- no]piperidino}anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa marrom-claro (produção de 36%).
[00787] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,31 - 1,45 (2 H, m), 1,922,03 (2 H, m), 2,80-2,91 (1 H, m), 3,20-3,30 (1 H, m), 4,03-4,13 (1 H, m), 4,38 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,60-4,68 (1 H, m), 4,73-4,83 (1 H, m), 5,72 (2 H, brs), 5,79 (1 H, s), 6,75 (1 H, dddd, J = 8,2, 8,2, 2,3, 2,3 Hz), 6,79-6,86 (2 H, m), 6,91-6,98 (2 H, m), 7,08 (2 H, d, J = 9,3 Hz), 7,20 (1 H, brs), 8,25 (1 H, s), 9,09 (1 H, brt, J = 5,8 Hz). Exemplo 218 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[(4-{2-[(trifluoroacetil) amino]etil}amino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0231
[00788] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzilamino)piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-{2-[(trifluoroacetil) ami- no]etil}amino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o com- posto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro (produção de 16%).
[00789] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,12-3,18 (2 H, m), 3,41 3,47 (2 H, m), 4,36 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,46 (1 H, br), 5,58 (1 H, s), 6,48 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,93-6,99 (2 H, m), 7,00 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,09-7,15 (1 H, m), 8,31 (1 H, brs), 8,39 (1 H, brs), 9,04 (1 H, brt, J = 5,8 Hz), 9,48 (1 H, br). Exemplo 219 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il] fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida
Figure img0232
[00790] 205 mg de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(trifluoroacetil)piperazin- 1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 206) foram dissolvidos em 10 mL de metanol, ao qual 2,5 mL de 0,2 mol/L de hidróxido de bário em água foram adicionados, e agitados a 50°C durante 30 minutos. Após resfriamento, o solvente foi evaporado, água foi adicionada ao resíduo e extraída com clorofórmio, e secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio : meta- nol=20:1) para obter 25 mg (76%) do composto do título como cristais prisma marrom-claro.
[00791] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,05 - 3,09 (4 H, m), 3,11 3,15 (4 H, m), 4,30 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,55 (2 H, br), 5,74 (1 H, s), 6,42 (1 H, brs), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,247,36 (5H, m), 8,21 (1 H, s), 8,89 (1 H, brt, J = 5,8 Hz).
[00792] IR (ATR): 1613, 1603, 1585, 1568, 1541, 1514, 1408, 1292, 1272, 1254, 1236 cm-1. Exemplo 220 Preparação de 4-[(2,3-difluorobenzil) il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0233
[00793] De 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4- (trifluoroacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 207) de uma maneira similar ao exemplo 219, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (pro-dução de 89 %).
[00794] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,03-3,09 (4 H, m), 3,11-3,16 (4 H, m), 4,37 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,68 (1 H, s), 6,85 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,01-7,14 (3H, m), 8,17 (1 H, s), 8,92 (1 H, br). Exemplo 221 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0234
[00795] De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4- (trifluoroacetil)pipera-zin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 208) de uma maneira similar ao exemplo 219, o composto do título foi obtido como um sólido branco (produção de 89%).
[00796] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,03-3,08 (4 H, m), 3,10-3,15 (4 H, m), 4,27 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,59 (1 H, s), 6,70-6,80 (3H, m), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,18 (1 H, s), 8,99 (1 H, br).
[00797] IR (ATR): 1639, 1600, 1571, 1548, 1515, 1408, 1312, 1299, 1259, 1226, 1116 cm-1. Exemplo 222 Preparação de 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}-piridina-3-carboxiamida
Figure img0235
[00798] De 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4- (trifluoroacetil)pipera-zin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 209) de uma maneira similar ao exemplo 219, o composto do título foi obtido como um sólido marrom-claro (produção de 40%).
[00799] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,03-3,08 (4 H, m), 3,10-3,15 (4 H, m), 4,32-4,33 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,56 (2 H, brs), 5,68 (1 H, s), 6,40 (1 H, s), 6,85 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,89-7,03 (5H, m), 8,20 (1 H, s), 8,89 (1 H, t, J = 5,8 Hz). Exemplo 223 Preparação de 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1-il)fenil]- amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0236
[00800] De 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4- (trifluoroacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 210) de uma maneira similar ao exemplo 219, o composto do título foi obtido como um sólido marrom-claro (produção de 34%).
[00801] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,04-3,09 (4 H, m), 3,14-3,19 (4 H, m), 4,33 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,49 (2 H, brs), 5,97 (1 H, s), 6,42 (1 H, s), 6,86 (2 H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 6,96 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,20-7,27 (1 H, m), 8,16 (1 H, s), 8,78 (1 H, t, J = 5,9 Hz). Exemplo 224 Preparação de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridi-na-3-carboxiamida
Figure img0237
[00802] A partir de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-({4-[4- (trifluoro)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 211) de uma maneira similar ao exemplo 219, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo (produção de 94%).
[00803] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,98-3,02 (4 H, m), 3,053,10 (4 H, m), 4,48 (2 H, s), 5,61 (1 H, s), 6,80 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (1 H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,66-7,70 (1 H, m), 8,12-8,17 (2 H, m), 8,25 (1 H, s).
[00804] IR (ATR): 1659, 1610, 1560, 1513, 1410, 1383, 1345, 1319, 1264, 1250, 1239 cm-1. Exemplo 225 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[3-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0238
[00805] De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[4- (trifluoroacetilamino)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 212) de uma maneira similar ao exemplo 219, o composto do título foi obtido como cristais de prisma amarelo-claro (produção de 96%).
[00806] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,26 (1 H, br), 2,78-2,83 (4 H, m), 2,95-2,99 (4 H, m), 4,42 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,78 (1 H, s), 6,67 (1 H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,83 (1 H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,97-7,04 (3H, m), 7,05-7,17 (3H, m), 7,81 (1 H, br), 8,39 (1 H, s), 8,72 (1 H, brs), 9,04 (1 H, brt, J = 6,1 Hz).
[00807] IR (ATR): 1624, 1578, 1554, 1441, 1410, 1291, 1264, 1217 cm-1. Exemplo 226 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{[4-( 1,4-diazepan-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0239
[00808] 386 mg de 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-trifluoroacetil-1,4- diazepan-1-il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 213) foram dissolvidos em uma mistura de 10 mL de metanol e 10 mL de tetra-hidrofurano, ao qual 2 mL de 2 mol/L de hidróxido de sódio em água foram adicionados em temperatura ambiente e agitados durante uma hora. A mistura reacional foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água e salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi cristalizado de clorofórmio-metanol-dietiléter para obter 260 mg (83%) do composto do título como cristais agulha marrom-claro.
[00809] ponto de fusão: 201-202°C.
[00810] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ: 1,88-1,95 (2 H, m), 2,83-2,87 (2 H, m), 3,02-3,08 (2 H, m), 3,53-3,61 (4 H, m), 4,28 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,58 (2 H, br), 5,67 (1 H, s), 6,37 (1 H, brs), 6,58 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,22-7,34 (6H, m), 8,17 (1 H, s), 8,83 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
[00811] IR (ATR): 1653, 1612, 1557, 1516, 1404, 1357, 1320, 1272, 1193, 1181, 1033 cm-1. Exemplo 227 Preparação de 6-{[4-(1,4-diazepan-1-il)fenil]amino}-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0240
[00812] De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-([4-[4-(trifluoroacetil)-1,4- diazepan-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 214) de uma maneira similar ao exemplo 226, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro (produção de 90%).
[00813] 1H-RMN (270 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ: 1,80-1,97 (2 H, m), 2,82-2,88 (2 H, m), 3,01-3,06 (2 H, m), 3,53-3,61 (4 H, m), 4,25 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,52 (1 H, s), 6,58 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 6,66-6,83 (5H, m), 8,16 (1 H, s), 8,96 (1 H, brt, J = 5,9 Hz). Exemplo 228 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{[4-(piperidin-4-il)fenil]amino}piridina- 3-carboxiamida
Figure img0241
[00814] A partir de 4-(benzilamino)-6-({4-[1-(trifluoroacetil)piperidin- 4-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 215) de uma maneira similar ao exemplo 226, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 42%).
[00815] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,66 (2 H, q, J = 12,4 Hz), 1,83 (2 H, d, J = 12,2Hz), 2,64 (1 H, t, J = 12,1 Hz), 2,76 (2 H, t, J = 12,4 Hz), 3,17 (2 H, d, J = 12,0 Hz), 4,36 (2 H, s), 5,87 (1 H, s), 7,05 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,27-7,38 (5H, m), 8,25 (1 H, s). Exemplo 229 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperidin-4- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0242
[00816] De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[1- (trifluoroacetil)piperidin-4-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 216) de uma maneira similar ao exemplo 226, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (pro-dução de 93%).
[00817] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,39-1,52 (2 H, m), 1,61 1,68 (2 H, m), 2,32-2,58 (3H, m), 2,95-3,05 (2 H, m), 4,42 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,75 (1 H, s), 6,98-7,03 (3H, m), 7,08 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (1 H, dddd, J = 9,2, 9,2, 2,3, 2,3 Hz), 7,28 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,99 (1 H, br), 8,37 (1 H, s), 8,77 (1 H, s), 9,05 (1 H, brt, J = 6,1 Hz). Exemplo 230 Preparação de 6-{[4-(4-aminopiperidino)fenil]amino}-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0243
[00818] De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-{4-[(trifluoroacetil) amino]piperidino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 217) de uma maneira similar ao exemplo 226, o composto do título foi obtido como um sólido branco (produção de 81%).
[00819] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ: 1,27-1,39 (2 H, m), 1,79-1,87 (2 H, m), 2,68-2,78 (2 H, m), 3,06-3,14 (2 H, m), 4,38 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 4,56-4,66 (1 H, m), 5,81 (1 H, s), 6,72-6,79 (1 H, m), 6,816,88 (2 H, m), 6,98 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (1 H, s), 9,08 (1 H, brt, J = 5,9 Hz). Exemplo 231 Preparação de 6-({4-[(2-aminoetil) amino] fenil} amino) -4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0244
[00820] De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[(4-{2-[(trifluoroacetil) amino]etil}amino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 218) de uma maneira similar ao exemplo 226, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro (produção de 74%).
[00821] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,90 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 3,22 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 4,32 (2 H, s), 5,54 (1 H, s), 6,59 (2 H, J = 8,8 Hz), 6,79-6,88 (5H, m), 8,22 (1 H, s). Exemplo 232 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[(3-cianopropil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0245
[00822] 99 mg de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 65) e 44 mg de 4- bromobutironitrila foram adicionados a 0,2 mL de N,N- dimetilformamida, e agitados a 70°C durante 1,5 horas. À mistura rea- cional, bicarbonato de sódio saturado em água foi adicionado, extraído com acetato de etila, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol =5:1) para obter 59 mg (50%) do composto do título como um pó marrom-claro.
[00823] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,96-2,02 (2 H, m), 2,51 (2 H, dd, J = 7,1,7,1 Hz), 3,32 (2 H, dd, J = 6,6,6,6 Hz), 4,29 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,67 (1 H, s), 6,52 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,24-7,35 (5H, m), 8,20 (1 H, s), 8,88 (1 H, br).
[00824] IR (ATR): 2359, 1610, 1516, 1411, 1355, 1259 cm-1. Exemplo 233 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2-metoxietil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0246
[00825] 37 mg de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 67) e 14 mg de 2-bromoetil metiléter foram dissolvidos em 0,3 mL de N,N- dimetilformamida, e agitados usando um aparato de reação de micro-ondas sob uma atmosfera de argônio a 120°C durante 20 minutos. Após resfriamento, água foi adicionada à mistura reacional, extraída com acetato de etila, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol=20:1, desenvolvidos duas vezes) para obter 13 mg (produção: 29 %) do composto do título como um sólido amarelo- claro.
[00826] 1H-RMN (270 MHz, CD3OD) δ: 3,26 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 3,39 (3H, s), 3,57 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 4,32 (2 H, s), 5,55 (1 H, s), 6,57 (1 H, s), 6,60 (1 H, s), 6,80-6,87 (5H, m), 8,21 (1 H, s). Exemplo 234 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2-hidroxietil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0247
[00827] De 6-[(4-aminofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 67) e 2-bromoetanol de uma maneira similar ao exemplo 233, o composto do título foi obtido como um sólido marrom-claro (produção de 20%).
[00828] 1H-RMN (270 MHz, CD3OD) δ : 3,21 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 3,73 (3H, t, J = 5,8 Hz), 4,32 (2 H, s), 5,54 (1 H, s), 6,56 (1 H, s), 6,60 (1 H, s), 6,78-6,87 (5H, m), 8,21 (1 H, s). Exemplo 235 Preparação de 6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il}fenil) amino]-4- [(3-nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0248
[00829] 40 mg de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 224) foram dissolvidos em 0,3 mL de N,N-dimetilformamida, ao qual 18,5 mg de cloridrato de 2-cloro-N,N-dietiletilamina e 25 mg de carbonato de potássio foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi pu-rificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol de amônia=10:1) para obter 43 mg (88%) do composto do título como um pó cristalino laranja.
[00830] ponto de fusão: 165-166°C.
[00831] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,05 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,52-2,68 (12 H, m), 3,14-3,19 (4 H, m), 4,39 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,58 (1 H, s), 5,69 (2 H, br), 6,58 (1 H, brs), 6,75 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (1 H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,59 (1 H, brd, J = 7,9 Hz), 8,10 (1 H, brs), 8,14 (1 H, brd, J = 7,9 Hz), 8,20 (1 H, s), 9,03 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
[00832] IR (ATR): 1639, 1602, 1571, 1550, 1528, 1515, 1408, 1346, 1299, 1238 cm-1.
[00833] MS: m/z 547 (M++1), 86 (pico de base). Exemplo 236 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1- il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0249
[00834] A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il]fenil} ami- no)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) e cloridrato de 2-cloro-N,N-dietiletilamina de uma maneira similar ao exemplo 235, o composto do título foi obtido como um pó branco (produção de 68%).
[00835] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,05-1,08 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,56-2,69 (12 H, m), 3,09-3,12 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 3,17-3,19 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 4,30 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,53 (2 H, s), 5,73 (1 H, s), 6,36 (1 H, s), 6,80 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,35 (5H, m), 8,18 (1 H, s), 8,86 (1 H, t, J = 5,2 Hz).
[00836] IR (ATR): 3334, 2821, 1620, 1570, 1514, 1410, 1295, 1233, 1027 cm-1. Exemplo 237 Preparação de 6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il}fenil) amino]-4- [(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0250
[00837] 120 mg de 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 220), 72 mg de bromidrato de 2-bromoetil-N,N-dietilamina e 72 mg de carbonato de potássio foram adicionados a 2 mL de N,N-dietilformamida, e agitados a 70°C durante 1,5 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol de amônia=10:1) para obter 74 mg (60%) do composto do título como um pó marrom-claro.
[00838] 1H-RMN (400 MHz, CDCls) δ:1,05 (6H, dd, J = 7,1,7,1 Hz), 2,50-2,70 (12 H, m), 3,18-3,21 (2 H, m), 4,37 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,68 (1 H, s), 6,84 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,02-7,10 (3H, m), 8,18 (1H,s), 8,88 (1 H, br).
[00839] IR (ATR): 1654, 1619, 1514, 1408, 1233, 820 cm-1. Exemplo 238 Preparação de 6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il}fenil) amino]-4- [(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0251
[00840] De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 221) e bromidrato de 2-bromoetil-N,N-dietilamina de uma maneira similar ao exemplo 237, o composto do título foi obtido como um sólido marrom- claro (produção de 40%).
[00841] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,05 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,52 2,69 (8H, m), 2,58 (4 H, q, J = 7,2 Hz), 3,17-3,21 (4 H, m), 4,27 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,59 (3H, brs),6,43(1 H, brs), 6,73 (1 H, dddd, J = 8,8, 8,8, 2,3, 2,3 Hz), 6,76-6,79 (2 H, m), 6,82 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,95 (1 H, brt, J = 6,1 Hz).
[00842] IR (ATR): 1642, 1601, 1571, 1515, 1457, 1409, 1298, 1236, 1117 cm-1.
[00843] MS: m/z 537 (M+), 86 (pico de base). Exemplo 239 Preparação de 6-[(3-{4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il}fenil) amino]-4- [(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0252
[00844] De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[3-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 225) e bromidrato de 2-bromoetil-N,N-dietilamina de uma maneira similar ao exemplo 237, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo-claro (produção de 45%).
[00845] 1H-RMN (400 MHz, CDCls) δ: 1,06 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,51 2,67 (12 H, m), 3,13-3,18 (4 H, m), 4,31 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 5,78 (2 H, br), 5,83 (1 H, s), 6,41-6,45 (1 H, m), 6,62-6,66 (2 H, m), 6,68-6,74 (1 H, m), 6,76-6,83 (2 H, m), 6,92 (1 H, brs), 7,07-7,12 (1 H, m), 8,24 (1 H, s), 8,97 (1 H, brt, J = 6,0 Hz).
[00846] IR (ATR): 1654, 1612, 1597, 1573, 1494, 1458, 1408, 1302, 1234, 1117 cm-1. Exemplo 240 Preparação de 6-({4-[4-(2-cianoetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0253
[00847] 60 mg de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 221) foram dissolvidos em 0,6 mL de N,N-dimetilformamida, ao qual 45 mg de 3-bromopropionitrila e 57 mg de carbonato de potássio foram adicionados, e agitados a 80°C durante 4 horas. Após resfriamento, o solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em clorofórmio, e as substâncias insolúveis foram filtradas. Clorofórmio foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol=5:1) para obter 52 mg (77%) do composto do título como um pó cristalino amarelo-claro.
[00848] ponto de fusão: 192-194°C. (dec.)
[00849] 1H-RMN (400 MHz, CDCls) δ: 2,57 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,67 2,71 (4 H, m), 2,78 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,17-3,22 (2 H, m), 4,27 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,58 (2 H, br), 5,59 (1 H, s), 6,41 (1 H, brs), 6,69-6,80 (3H, m), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,87 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,97 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
[00850] IR (ATR): 1635, 1599, 1571, 1549, 1514, 1409, 1297, 1258, 1236, 1222, 1114 cm-1. Exemplo 241 Preparação de 4-(benzil)-6-({4-[4-(2-cianoetil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0254
[00851] A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) de uma maneira similar ao exemplo 240, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro (produção de 26%).
[00852] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,55 - 2,59 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,68-2,71 (4 H, t, J = 4,8 Hz), 2,76-2,79 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,173,20 (4 H, t, J = 5,0 Hz), 4,30 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 5,58 (2 H, s), 5,74 (1 H, s), 6,47 (1 H, s), 6,80 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,25-7,35 (5H, m), 8,20 (1 H, s), 8,88 (1 H, brt, J = 5,2 Hz).
[00853] IR (ATR): 3314, 1649, 1617, 1514, 1408, 1296, 1235 cm-1. Exemplo 242 Preparação de 6-({4-[4-(3-cianopropil)piperazin-1-il] fenil} amino)-4-[(3- nitrobenzil) amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0255
[00854] A partir de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 224) e 4- bromobutironitrila de uma maneira similar ao exemplo 240, o composto do título foi obtido como um pó cristalino laranja (produção de 59%).
[00855] ponto de fusão: 190-191 °C. (dec.)
[00856] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,84-1,93 (2 H, m), 2,48 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,54 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 2,60-2,64 (4 H, m), 3,13-3,17 (4 H, m), 4,40 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,57 (1 H, s), 6,75 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,85 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,51 (1 H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,61 (1 H, brd, J = 7,8 Hz), 8,09 (1 H, brs), 8,14 (1 H, brd, J = 7,8 Hz), 8,19 (1 H, s), 9,05 (1 H, br).
[00857] IR (ATR): 1656, 1617, 1561, 1528, 1516, 1407, 1348, 1315, 1278, 1239, 1143 cm-1.
[00858] MS(FAB): m/z 515 (M++1), 136 (pico de base). Exemplo 243 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0256
[00859] 20 mg de 4-(benzilamino)-6-{4-[piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) foram dissolvidos em 1 mL de etanol e 2 mL de tetra-hidrofurano, ao qual 6,8 mg de 2- cloropirimidina e 12,8 mg de di-isopropiletilamina foram adicionados, e agitados a 80°C durante 6 horas. Após resfriamento, bicarbonato de só-dio saturado em água foi adicionado à mistura reacional, extraído com clorofórmio-metanol (10:1), e o extrato foi secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por croma- tografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol=10:1) para obter 12 mg (50%) do composto do título como um sólido branco.
[00860] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 3,21-3,23 (4 H, t, J = 5,1 Hz), 3,99-4,02 (4 H, t, J = 5,3 Hz), 4,31 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,53 (2 H, s), 5,76 (1 H, s), 6,46 (1 H, s), 6,52-6,54 (1 H, t, J = 4,6 Hz), 6,85 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,37 (5H, m), 8,19 (1 H, s), 8,35 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 8,86 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
[00861] IR (ATR): 3328, 1715, 1654, 1619, 1585, 1510, 1446, 1408, 1363, 1244, 1041 cm-1. Exemplo 244 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil] amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0257
[00862] 25 mg de 4-(benzilamino)-6-{[4-(1,4-diazepan-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 226) foram dissolvidos em 0,3 mL de N,N-dimetilformamida, ao qual, sob resfriamento, 10 mg de carbonato de potássio e 4,3 mg de iodometano foram adicionados, e agitados na mesma temperatura ambiente durante 30 minutos e em temperatura ambiente durante mais 30 minutos. À mistura reacional, clorofórmio foi adicionado, e as substâncias insolúveis foram filtradas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol de amônia=10:1) para obter 9 mg (35%) do composto do título como um sólido marrom-claro.
[00863] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,99 - 2,06 (2 H, m), 2,40 (3H, s), 2,56-2,61 (2 H, m), 2,70-2,74 (2 H, m), 3,46-3,51 (2 H, m), 3,55-3,59 (2 H, m), 4,28 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,57 (2 H, br), 5,68 (1 H, s), 6,40 (1 H, brs), 6,57 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 - 7,34 (6H, m), 8,17 (1 H, s), 8,83 (1 H, br).
[00864] IR (ATR): 1609, 1568, 1546, 1515, 1412, 1356, 1304, 1260, 1201 cm-1.
[00865] MS: m/z 431 (M++1), 176 (pico de base). Exemplo 245 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0258
[00866] A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-(1,4-diazepan-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 226) e 2-bromoetanol de uma maneira similar ao exemplo 244, o composto do título foi obtido como cristais agulha amarelo-claro (produção de 90%).
[00867] ponto de fusão: 165-167°C.
[00868] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,86-2,10 (2 H, m), 2,66-2,73 (4 H, m), 2,85-2,89 (2 H, m), 3,49-3,59 (6H, m), 4,27 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,68 (1 H, s), 6,58 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,20-7,36 (6H, m), 8,14 (1 H, s), 8,80-8,90 (1 H, m).
[00869] MS(FAB): m/z 461 (M++1), 136 (pico de base). Exemplo 246 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)-1,4- diazepan-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0259
[00870] 60 mg de 6-{[4-(1,4-diazepan-1-il)fenil]amino}-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 227) foram suspensos em 1,5 mL de clorofórmio, ao qual 0,2 mL de acetona, 4,1 mg de ácido acético e 58 mg de triacetoxibo- roidreto de sódio foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura reacional, bicarbonato de sódio saturado em água foi adicionado, extraído com clorofórmio, e o extrato foi secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol de amônia=20:1), recristalizado de éter de metanol para obter 37 mg (53%) do composto do título como um pó cristalino branco.
[00871] ponto de fusão: 167-168°C.
[00872] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,02 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,87 1,96 (2 H, m), 2,54-2,61 (2 H, m), 2,74-2,79 (2 H, m), 2,94 (1 H, sept, J = 6,3 Hz), 3,47-3,55 (4 H, m), 4,24 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,53 (1 H, s), 5,81 (2 H, br), 6,57 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,66 - 6,84 (6H, m), 8,17 (1 H, s), 8,93 (1 H, brt, J = 5,8 Hz).
[00873] IR (ATR): 1653, 1619, 1566, 1517, 1403, 1350, 1310, 1256, 1116 cm-1.
[00874] MS: m/z 495 (M++1). Exemplo 247 Preparação de 6-[(4-{4-[2-(tert-butoxicarbonil) aminoetil]piperazin-1- il}fenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0260
[00875] 20 mg de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]-amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 221) foram dissolvidos em 0,5 mL de clorofórmio, ao qual 1,4 mg de ácido acético, 15 mg de triacetoxiboroidreto de sódio e 8,7 mg de N-Boc-2- aminoacetaldeído foram adicionados, e agitados durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com água e sal-moura saturada, e secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol=5:1) para obter 19 mg (71%) do composto do título como um sólido amarelo-claro.
[00876] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,39 (9H, s), 2,99 - 3,40 (12 H, m), 4,40 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 5,67 (1 H, s), 6,83 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (1 H, dddd, J = 9,3, 9,3, 2,4, 2,4 Hz), 7,18-7,25 (2 H, m), 8,34 (1 H, s), 8,68 (1 H, brs), 9,08 (1 H, brt, J = 5,8 Hz). Exemplo 248 Preparação de 6-({4-{4-(2-aminoetil)piperazin-1-il]fenil}amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0261
[00877] 18 mg de 6-[(4-{4-[2-(tert-butoxicarbonil) amino- etil]piperazin-1-il}fenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 247) foram dissolvidos em 0,5 mL de clorofórmio, ao qual, sob resfriamento, 0,5 mL de 4 mol/L de ácido clorídrico - acetato de etila foi adicionado, e agitado em temperatura ambiente durante duas horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol de amônia=10:1) para obter 15 mg (95%) do composto do título como um pó cristalino amarelo-claro.
[00878] ponto de fusão: 190-194°C. (dec.)
[00879] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,42 (3H, s), 2,57 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 2,62-2,68 (4 H, m), 2,74 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,13-3,18 (4 H, m), 4,34 (2 H, s), 5,63 (1 H, s), 6,81-6,89 (5H, m), 6,95 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,25 (1 H, s).
[00880] IR (ATR): 1603, 1572, 1547, 1515, 1453, 1410, 1298, 1235, 1116 cm-1.
[00881] MS(FAB): m/z 496(M+H)+. Exemplo 249 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-{2-[(metilsulfonil) amino]etil}piperazin-1-il]fenil]amino} piridina-3-carboxiamida
Figure img0262
[00882] 60 mg de 6-({4-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il]fenil}amino)-4- [(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 248) foram suspensos em 6 mL de clorofórmio, ao qual, sob resfriamento, 20 mg de piridina e 17 mg de cloreto de ácido metanos- sulfonila foram adicionados, e agitados na mesma temperatura durante 20 minutos. À mistura reacional, água de amônia foi adicionada, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol=5:1), recristalizado de clorofórmio-metanol-éter para obter 40 mg (57%) do composto do título como um pó cristalino amarelo-claro.
[00883] ponto de fusão: 216-219°C. (dec.)
[00884] 1H-RMN (400 MHz, CDCh + CD3OD) δ: 2,61-2,69 (6H, m), 3,00 (3H, s), 3,16-3,21 (4 H, m), 3,26 (2 H, t, J = 5,7 Hz), 4,27 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 5,59 (1 H, s), 6,70-6,80 (3H, m), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,17 (1 H, s), 9,00 (1 H, brt, J = 5,7 Hz).
[00885] IR (ATR): 1626, 1602, 1572, 1515, 1411, 1312, 1301, 1259, 1239, 1146, 1118 cm-1.
[00886] MS: m/z 559 (M+). Exemplo 250 Preparação de 6-({4-[4-(2-cloroetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0263
[00887] De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 221) e 1-bromo-2-cloroetano de uma maneira similar ao exemplo 244, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro (produção de 31%).
[00888] 1H-RMN (400 MHz, CDCh + CD3OD) δ: 2,69-2,75 (4 H, m), 2,82 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 3,17-3,23 (4 H, m), 3,66 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 4,27 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,59 (1 H, s), 6,69-6,87 (7H, m), 8,16 (1 H, s), 9,01 (1 H, brt, J = 5,6 Hz). Exemplo 251 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-{4-[2- (metilamino)etil]piperazin-1-il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0264
[00889] 42 mg de 6-({4-[4-(2-cloroetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4- [(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 250) foram dissolvidos em uma solução de metilamina-etanol a 30%, ao qual 23 mg de carbonato de potássio foram adicionados, e agitados a 80°C durante 8 horas. Após resfriamento, água foi adicionada à mistura reacional, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol de amônia=10:1), e cristalizado adicionando éter para obter 8 mg (15%) do composto do título como um sólido amarelo-claro.
[00890] ponto de fusão: 113-120°C. (dec.)
[00891] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,42 (3H, s), 2,57 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 2,62-2,68 (4 H, m), 2,74 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,13-3,18 (4 H, m), 4,34 (2 H, s), 5,63 (1 H, s), 6,81-6,89 (5H, m), 6,95 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,25 (1 H, s).
[00892] IR (ATR): 1603, 1572, 1547, 1515, 1453, 1410, 1298, 1235, 1116 cm-1.
[00893] MS: m/z 496(M+H)+ Exemplo 252 Preparação de 6-[(4-{4-[3-(tert-butoxicarbonil) aminopropil]piperazin-1- il}fenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0265
[00894] De 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino} piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 221) e brometo de 3-(Boc-amino)propila de uma maneira similar ao exemplo 244, o composto do título foi obtido como sólido amarelo-claro (produção de 87%).
[00895] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ: 1,44 (9H,s), 1,68 1,77 (2 H, m), 2,48 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 2,60-2,66 (4 H, m), 3,16-3,26 (6H, m), 4,27 (2 H, d, J = 5,6Hz), 5,53 (1 H, s), 6,69-6,86 (3H, m), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,18 (1 H, s), 8,98 (1 H, brt, J = 5,6 Hz). Exemplo 253 Preparação de 6-({4-[4-(3-aminopropil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4- [(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0266
[00896] De 6-[(4-{4-[3-(tert-butoxicarbonil) aminopropil]piperazin-1- il}fenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 252) de uma maneira similar ao exemplo 248, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (pro-dução de 79%).
[00897] ponto de fusão: 192-194°C. (dec.)
[00898] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,68-1,75 (2 H, m), 2,48 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,61-2,66 (4 H, m), 2,79 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 3,16-3,22 (4 H, m), 4,26 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,59 (1 H, s), 5,75 (2 H, br), 6,60 (1 H, brs), 6,69-6,80 (3H, m), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,96 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
[00899] IR (ATR): 1624, 1602, 1571, 1549, 1514, 1410, 1312, 1299, 1237, 1117 cm-1.
[00900] MS: m/z 495 (M+). Exemplo 254 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[(2-etoxicarbonil)etil]piperazin- 1-il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0267
[00901] A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il]fenil} ami- no)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) e etil éster de ácido 3-bromopropiônico de uma maneira similar ao exemplo 244, o composto do título foi obtido como um sólido branco (produção de 72%).
[00902] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,26-1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,53-2,57 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,64-2,67 (4 H, t, J = 5,0 Hz), 2,76 - 2,80 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,15-3,18 (4 H, t, J = 5,0 Hz), 4,14-4,19 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,30 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 5,52 (2 H, s), 5,73 (1 H, s), 6,37 (1 H, s), 6,80 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,25-7,35 (5H, m), 8,18 (1 H, s), 8,86 (1 H, brt, J = 6,0 Hz).
[00903] IR (ATR): 3178, 2819, 1732, 1606, 1514, 1411, 1297, 1236 cm-1. Exemplo 255 Preparação de 6-{[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil] amino}-4- (benzilamino)piridina-3-carboxiamida e 6-{acetil[4-(4-acetilpiperazin-1- il)fenil]amino}-4-(benzilamino)piridina-3-carboxiamida
Figure img0268
[00904] 30 mg de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il] fe- nil}amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) foram dissolvidos em 5 mL de cloreto de metileno, ao qual 20 mg de anidrido acético foram adicionados em temperatura ambiente, e agitados na mesma temperatura durante 30 minutos. À mistura reacional, bicarbonato de sódio saturado em água foi adicionado e agitado durante 30 minutos, a camada orgânica foi lavada com água, e secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : meta- nol=10:1) para obter 19 mg (57%) de 6-{[4-(4-acetilpiperazin-1- il)fenil]amino}-4-(benzilamino)piridina-3-carboxiamida (Exemplo 255-1) como um pó cristalino amarelo-claro, e 14 mg (39%) de 6-{acetil[4-(4- acetilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4-(benzilamino)piridina-3-carboxiamida (Exemplo 255-2) como um pó cristalino amarelo-claro. 6-{[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida (Exemplo 255-1)
[00905] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 2,16 (3H, s), 3,09-3,16 (4 H, m), 3,62-3,66 (2 H, m), 3,77-3,82 (2 H, m), 4,31 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,58 (2 H, br), 5,75 (1 H, s), 6,51 (1 H, brs), 6,81 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,24-7,36 (5H, m), 8,19 (1 H, s), 8,88 (1 H, brt, J = 5,8 Hz).
[00906] IR (ATR): 1652, 1647, 1622, 1569, 1517, 1444, 1409, 1231 cm-1. 6-{acetil[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida (Exemplo 255-2)
[00907] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,02 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,15 3,23 (4 H, m), 3,60-3,64 (2 H, m), 3,75-3,89 (2 H, m), 4,40 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,77 (2 H, br), 6,72 (1 H, s), 6,89 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,36 (5H, m), 8,33 (1 H, s), 8,93 (1 H, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1731, 1677, 1649, 1570, 1515, 1374, 1267, 1234 cm-1. Exemplo 256 Preparação de 6-{[4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)fenil]amino}-4- (benzilamino)piridina-3-carboxiamida
Figure img0269
[00908] 25 mg de 4-(benzilamino)-6-{[4-(1,4-diazepan-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 226) foram dissolvidos em 1,5 mL de diclorometano, ao qual, sob resfriamento, 15,1 mg de anidrido acético foram adicionados, e agitados durante 30 minutos. À mistura reacional 1,5 mL de água de amônia foram adicionados, extraídos com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol=10:1), recristalizado de clorofórmio- metanol-dietiléter para obter 20 mg (73%) do composto do título como cristais agulha marrom-claro.
[00909] ponto de fusão: 224-227°C.
[00910] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,97-2,12 (5H, m), 3,36-3,41 (1 H, m), 3,44-3,49 (1 H, m), 3,53-3,68 (5H, m), 3,75-3,79 (1 H, m), 4,29 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,62 (2 H, br), 5,63-5,68 (1 H, m), 6,50 (1 H, brs), 6,56-6,61 (2 H, m), 6,90 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,22-7,35 (6H, m), 8,21 (1 H, s), 8,89 (1 H, br).
[00911] IR (ATR): 1671, 1618, 1567, 1515, 1410, 1390, 1361, 1333, 1258, 1218, 1181 cm-1.
[00912] MS: m/z 459 (M++1), 154 (pico de base). Exemplo 257 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(etoxicarbonil)piperazin-1- il]fenil} amino)piridina-3-carboxiamida
Figure img0270
[00913] 20 mg de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il] fe- nil}amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) foram dissolvidos em 3 mL de diclorometano, ao qual 6,5 mg de clorocarbo- nato de etila e 7,9 mg de piridina foram adicionados, e agitados durante a noite a temperatura ambiente. À mistura reacional, bicarbonato de sódio saturado em água foi adicionado, extraído com clorofórmio- metanol (10:1), e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol=10:1) para obter 17 mg (73%) do composto do título como um sólido branco.
[00914] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,28-1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,53-2,57 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,09-3,12 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 3,64-3,67 (4 H, t, J = 5,0 Hz), 4,16-4,21 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,31 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,58 (2 H, s), 5,75 (1 H, s), 6,50 (1 H, s), 6,81 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,25-7,35 (5H, m), 8,21 (1 H, s), 8,89 (1 H, brt, J = 5,5 Hz).
[00915] IR (ATR): 1654, 1619, 1570, 1513, 1465, 1437, 1409, 1247, 1041 cm-1. Exemplo 258 Preparação de 4-(benzilami no)-6-{[4-(4-butanoi l pi perazi n-1 - il)fenil1amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0271
[00916] 35 mg de ácido butanoico foram dissolvidos em 0,5 mL de 1,4-dioxano, ao qual 46 mg de N-hidroxissuccinimida e 82 mg de N,N’- diciclo-hexilcarbodiimida foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante uma hora. O depósito foi filtrado, e o solvente foi evaporado para obter 94 mg de produto bruto 2,5-dioxopirrolidin-1-il éster de ácido butanoico. O produto bruto foi usado na próxima reação sem outra purificação.
[00917] 30 mg de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il1 fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) foram dissolvidos em 4 mL de etanol, ao qual 21 mg de 2,5-dioxopirrolidin-1-il éster de ácido butanoico e 15 mg de trietilamina foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 2 dias. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com bicarbonato de sódio saturado em água e salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : meta- nol=7:1) para obter 27 mg (77%) o composto do título como um sólido amarelo-claro.
[00918] ponto de fusão: 233,5-235,2°C. (dec.)
[00919] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,00 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,66 1,76 (2 H, m), 2,37 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,09-3,16 (4 H, m), 3,63-3,67 (2 H, m), 3,76-3,82 (2 H, m), 4,31 (2 H, d, J = 5,5 Hz), 5,58 (2 H, br), 5,75 (1 H, s), 6,48 (1 H, brs), 6,81 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,36 (5H, m), 8,20 (1 H, s), 8,89 (1 H, brt, J = 5,5 Hz).
[00920] IR (ATR): 1653, 1619, 1556, 1518, 1409, 1226, 1158, 1027 cm-1.
[00921] MS: m/z 472 (M+, pico de base). Exemplo 259 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-metilpropanoil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0272
[00922] De ácido 2-metilpropiônico e N-hidroxissuccinimida de uma maneira similar ao exemplo 258, 2,5-dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido 2-metilpropiônico foi obtido. A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4- piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) e 2,5-dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido 2- metilpropiônico, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 76%).
[00923] ponto de fusão: 218-220°C. (dec.)
[00924] 1H-RMN (400 MHz, CDCh + CD3OD) δ: 1,17 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,86 (1 H, sept, J = 6,6 Hz), 3,09-3,18 (4 H, m), 3,68-3,72 (2 H, m), 3,78-3,82 (2 H, m), 4,30 (2 H, s), 5,75 (1 H, s), 6,81 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,36 (6H, m), 8,17 (1 H, s), 8,92 (1 H, br).
[00925] IR (ATR): 1613, 1570, 1516, 1407, 1234, 1157, 1206 cm-1.
[00926] MS: m/z 472 (M+, pico de base). Exemplo 260 Preparação de 6-({4-[4-(2-metilpropanoil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4- [(3-nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0273
[00927] A partir de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 224) e 2,5-dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido 2-metilpropiônico (um composto intermediário de Exemplo 259) de uma maneira similar ao exemplo 258, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo- claro (produção de 89%).
[00928] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,18 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,86 (1 H, sep, J = 6,8 Hz), 3,08-3,16 (4 H, m), 3,65-3,73 (2 H, m), 3,78-3,83 (2 H, m), 4,42 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,57 (1 H, s), 5,58 (2 H, br), 6,38 (1 H, brs), 6,76 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 6,87 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,51 (1 H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,61-7,65 (1 H, m), 8,07-8,09 (1 H, m), 8,13-8,17 (1 H, m), 8,21 (1 H, s), 9,06 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
[00929] IR (ATR): 1663, 1619, 1574, 1524, 1513, 1440, 1407, 1347, 1295, 1228 cm-1. Exemplo 261 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(fenilacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0274
[00930] De ácido fenilacético e N-hidroxissuccinimida de uma maneira similar ao exemplo 258, 2,5-dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido fe- nilacético foi obtido. A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1- il]fenil}amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) e 2,5-dioxopirrolidin-1-il éster de ácido fenilacético, o composto do título foi obtido como cristais agulha amarelo-claro (produção de 76%).
[00931] ponto de fusão: 248-250°C. (dec.)
[00932] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,91-3,02 (4 H, m), 3,59 3,64 (4 H, m), 3,76 (2 H, s), 4,35 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,75 (1 H, s), 6,81 (2 H, brd, J = 9,0 Hz), 7,16-7,38 (13H, m), 7,80 (1 H, br), 8,12 (1 H, s), 8,79 (1 H, brs), 9,11 (1 H, brs).
[00933] IR (ATR): 1672, 1617, 1569, 1542, 1514, 1406, 1306, 1227, 1151, 1034 cm-1.
[00934] MS: m/z 520 (M+, pico de base). Exemplo 262 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0275
[00935] De ácido cianoacético e N-hidroxissuccinimida de uma maneira similar ao exemplo 258, 2,5-dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido cia- noacético foi obtido. A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1- il]fenil}amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) e 2,5-dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido cianoacético, o composto do título foi obtido como cristais agulha amarelo-claro (produção de 86%).
[00936] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,13-3,17 (2 H, m), 3,18-3,23 (2 H, m), 3,54 (2 H, s), 3,64-3,68 (2 H, m), 3,80-3,84 (2 H, m), 4,32 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,56 (2 H, br), 5,76 (1 H, s), 6,43 (1 H, brs), 6,81 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,25-7,37 (5H, m), 8,20 (1 H, s), 8,88 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
[00937] IR (ATR): 2260, 1647, 1633, 1614, 1574, 1531, 1514, 1450, 1411, 1231, 1213, 1035 cm-1. Exemplo 263 Preparação de 6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il]fenil}amino)-4-[(2,3- difluorobenzil)amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0276
[00938] De ácido cianoacético e N-hidroxissuccinimida de uma maneira similar ao exemplo 258, 2,5-dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido cianoacético foi obtido. De 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-{[4- (piperazin-1-il)fenil] amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 220) e 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il-éster de ácido cianoacético, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo (produção de 33%).
[00939] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ: 3,16-3,20 (2 H, m), 3,20-3,26 (2 H, m), 3,62-3,70 (2 H, m), 3,78-3,84 (2 H, m), 4,37 (2 H,s), 5,67 (1 H, s), 6,85 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,047,14 (3H, m), 8,18 (1 H,s), 8,96 (1 H, br).
[00940] IR (ATR): 2360, 1649, 1624, 1556, 1322, 1274 cm-1 Exemplo 264 Preparação de 6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il]fenil}amino)-4-[(3,5- difluorobenzil)amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0277
[00941] De ácido cianoacético e N-hidroxissuccinimida de uma maneira similar ao exemplo 258, 2,5-dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido cia- noacético foi obtido. De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin- 1-il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 221) e 2,5-dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido cianoacético, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 56%).
[00942] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,99-3,04 (2 H, m), 3,04-3,09 (2 H, m), 3,47-3,51 (2 H, m), 3,58-3,62 (2 H, m), 4,10 (2 H, s), 4,40 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,67 (1 H, s), 6,83 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,95-7,02 (2 H, m), 7,04 (1 H, br), 7,10-7,18 (1 H, m), 7,23 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,95 (1 H, br), 8,35 (1 H, s), 8,63 (1 H, s), 9,04 (1 H, brt, J = 5,8 Hz).
[00943] IR (ATR): 1624, 1609, 1595, 1517, 1444, 1408, 1307, 1297, 1238, 1117 cm-1.
[00944] MS(FAB): m/z 506 (M++1), 136 (pico de base). Exemplo 265 Preparação de 6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il]fenil}amino)-4-[(2,5- difluorobenzil)amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0278
[00945] De ácido cianoacético e N-hidroxissuccinimida de uma maneira similar ao exemplo 258, 2,5-dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido cia- noacético foi obtido. De 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin- 1-il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 222) e 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il-éster de ácido cianoacético, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro (produção de 46%).
[00946] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,13-3,24 (4 H, m), 3,55 (2 H, s), 3,63-3,68 (2 H, m), 3,79-3,85 (2 H, m), 4,34 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,58 (2 H, brs), 5,70 (1 H, s), 6,50 (1 H, s), 6,86 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,90-7,03 (3H, m), 7,05 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,92 (1 H, t, J = 5,9 Hz). Exemplo 266 Preparação de 6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(2,6- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0279
[00947] De ácido cianoacético e N-hidroxissuccinimida de uma maneira similar ao exemplo 258, 2,5-dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido cia- noacético foi obtido. De 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin- 1-il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 223) e 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il-éster de ácido cianoacético, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro (produção de 45%).
[00948] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,16-3,30 (4 H, m), 3,55 (2 H, s), 3,64-3,70 (2 H, m), 3,80-3,86 (2 H, m), 4,35 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,61 (2 H, brs), 5,99 (1 H, s), 6,78 (1 H, brs), 6,87 (2 H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 6,96 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,21 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 - 7,29(1 H, m), 8,20 (1 H, s), 8,88 (1 H, t, J = 6,1 Hz). Exemplo 267 Preparação de 6-({3-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3,5- difluorodibenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0280
[00949] De ácido cianoacético e N-hidroxissuccinimida de uma maneira similar ao exemplo 258, 2,5-dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido cia- noacético foi obtido. De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[3-(piperazin- 1-il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 225) e 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il-éster de ácido cianoacético, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 41%).
[00950] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 3,11-3,16 (2 H, m), 3,19-3,23 (2 H, m), 3,54 (2 H, s), 3,59-3,63 (2 H, m), 3,75-3,79 (2 H, m), 4,33 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 5,67 (2 H, br), 5,78 (1 H, s), 6,53 (1 H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,65 (1 H, dd, J = 8,1, 2,0 Hz), 6,69-6,83 (5H, m), 7,14 (1 H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 8,24 (1 H, s), 9,03 (1 H, brt, J = 6,0 Hz).
[00951] IR (ATR): 1649, 1623, 1596, 1573, 1494, 1446, 1408, 1308, 1234, 1117 cm-1. Exemplo 268 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(cianoacetil)-1,4-diazepan-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0281
[00952] De ácido cianoacético e N-hidroxissuccinimida de uma maneira similar ao exemplo 258, 2,5-dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido cia- noacético foi obtido. A partir de 4-(benzilamino)-6-({4-(1,4-diazepan-1- il)fenil}amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 226) e 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il-éster de ácido cianoacético, o composto do título foi obtido como cristais agulha marrom-claro (produção de 31%).
[00953] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,99-2,07 (2 H, m), 3,20-3,65 (8H, m), 3,73-3,82 (2 H, m), 4,27-4,32 (2 H, m), 5,65-5,69 (1 H, m), 5,78 (2 H, br), 6,54-6,59 (2 H, m), 6,80-6,93 (3H, m), 7,23 - 7,35 (5H, m), 8,21 (1 H, s), 8,89-8,95 (1 H, m).
[00954] IR (ATR): 1650, 1613, 1567, 1515, 1453, 1407, 1360, 1310, 1255, 1218, 1182 cm-1.
[00955] MS: m/z 484 (M++1), 136 (pico de base). Exemplo 269 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(cloroacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0282
[00956] 25 mg de 4-(benzilamino)-6-({4-piperazin-1-il} fe nil)amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) foram dissolvidos em 4 mL de cloreto de metileno, ao qual 21 mg de anidrido de ácido cloroacético foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 20 minutos. À mistura reacional, 0,5 mL de uma água de amônia a 28% foi adicionado, agitado, a camada orgânica foi separada, lavada com água, e secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol = 10:1) para obter 25 mg (84%) do composto do título como um pó cristalino amarelo-claro.
[00957] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 3,11-3,16 (2 H, m), 3,16-3,23 (2 H, m), 3,68-3,73 (2 H, m), 3,78-3,84 (2 H, m), 4,31 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,75 (2 H, br), 5,76 (1 H, s), 6,79 (1 H, brs), 6,80 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,36 (5H, m), 8,21 (1 H, s), 8,90 (1 H, brt, J = 5,8 Hz). Exemplo 270 Preparação de 6-({4-[4-(cloroacetil)piperazin-1-il]fenil}amino)-4-[(3,5- difluorobenzil) aminopiridina-3-carboxiamida
Figure img0283
[00958] De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 221) de uma maneira similar ao exemplo 269, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 100%). Exemplo 271 Preparação de 6-({4-[4-(cloroacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3- nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0284
[00959] A partir de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 224) de uma maneira similar ao exemplo 269, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa laranja claro (produção de 100%).
[00960] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,12-3,21 (4 H, m), 3,70-3,75 (2 H, m), 3,78-3,83 (2 H, m), 4,15 (2 H, s), 4,41 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,56 (1 H, s), 6,75 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,52 (1 H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,63 (1 H, brd, J = 7,9 Hz), 8,07 (1 H, brs), 8,14 (1 H, brd, J = 7,9 Hz), 8,19 (1 H, s), 9,11 (1 H, t, J = 5,4 Hz). Exemplo 272 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[1-(cloroacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0285
[00961] A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-(piperidin-4-il)fenil] ami- no}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 228) de uma maneira similar ao exemplo 269, o composto do título foi obtido como um óleo amarelo-claro (produção de 43%).
[00962] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,53-1,71 (2 H, m), 1,91 (2 H, d, J = 13,0Hz), 2,72 (2 H, t, J = 12,2 Hz), 3,24 (1 H, t, J = 13,0 Hz), 3,71 (1 H, q, J = 6,8 Hz), 4,01 (2 H, d, J = 11,7 Hz),4,33 (2 H, d, J = 4,9 Hz), 4,74 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 5,86-5,92 (3H, m), 6,86 (1 H, s), 6,93 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,03 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,27-7,34 (5H, m), 8,24 (1 H, s), 8,93 (1 H, brs). Exemplo 273 Preparação de 6-({4-[4-(cloroacetil) aminopiperidino] fenil} amino) -4- [(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0286
[00963] De 6-{[4-(4-aminopiperidino)fenil]amino}-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 230) de uma maneira similar ao exemplo 269, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa marrom avermelhado (produção de 45%).
[00964] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,21-1,49 (2 H, m), 1,87-2,03 (2 H, m), 2,63-2,76 (1 H, m), 3,19-3,30 (1 H, m), 3,87-3,95 (1 H, m), 4,00 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 4,04 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 4,38 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,62-4,78 (2 H, m), 5,78 (1 H, s), 5,82 (2 H, br), 6,75 (1 H, dddd, J = 8,7, 8,7, 2,2, 2,2 Hz), 6,80-6,87 (2 H, m), 6,91-6,98 (2 H, m), 7,03 (1 H, brs), 7,06-7,13 (2 H, m), 8,28 (1 H, s), 9,07 (1 H, brt, J = 5,8 Hz). Exemplo 274 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(N,N-dietilglicil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0287
[00965] 25 mg de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(cloroacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 269) foram dissolvidos em 2 mL de acetonitrila, ao qual 0,1 mL de dietilamina e 15 mg de carbonato de potássio foram adicionados, e agitados a 80°C durante uma hora. Após resfriamento, as substâncias insolúveis foram filtradas, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol de amônia = 10:1) para obter 16 mg (59%) do composto do título como um pó cristalino marrom-claro.
[00966] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,05 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,58 (4 H, q, J = 7,1 Hz), 3,08-3,16 (4 H, m), 3,30 (2 H, s), 3,75-3,80 (2 H, m), 3,83-3,88 (2 H, m), 4,30 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,68 (2 H, br), 5,76 (1 H, s), 6,62 (1 H, brs), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,93 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,24-7,36 (5H, m), 8,19 (1 H, s), 8,87 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
[00967] IR (ATR): 1619, 1570, 1513, 1453, 1408, 1308, 1281, 1229 cm-1. Exemplo 275 Preparação de 6-({4-[4-(N,N-dietilglicil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4- [(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0288
[00968] De 6-({4-[4-(cloroacetil)piperazin-1-il]fenil}amino)-4-[(3,5- difluorobenzil) aminopiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 270) de uma maneira similar ao exemplo 274, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 76%).
[00969] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,06 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,59 (4 H, q, J = 7,2 Hz), 3,11-3,18 (4 H, m), 3,21 (2 H, s), 3,75-3,80 (2 H, m), 3,83-3,87 (2 H, m), 4,28 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,59 (1 H, s), 5,64 (1 H, brs), 6,52 (1 H, brs), 6,73 (1 H, dddd, J = 2,2, 2,2, 8,8, 8,8 Hz), 6,78 (2 H, brd, J = 5,8 Hz), 6,82 (2 H, dd, J = 2,2, 6,6 Hz), 6,89 (2 H, dd, J = 2,2, 6,6 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,98 (1 H, t, J = 5,8 Hz).
[00970] IR (ATR): 1625, 1600, 1571, 1514, 1459, 1410, 1311, 1298, 1228, 1116 cm-1.
[00971] MS: m/z 551 (M+), 86 (pico de base). Exemplo 276 Preparação de 6-({4-[4-(N,N-dietilglicil)piperazin-1-il]fenil}amino)-4-[(3- nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0289
[00972] De 6-({4-[4-(cloroacetil)piperazin-1-il]fenil}amino)-4-[(3- nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 271) de uma maneira similar ao exemplo 274, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 83%).
[00973] ponto de fusão: 190-191 °C. (dec.)
[00974] 1H-RMN (400 MHz, CDCle) δ: 1,02-1,12 (6H, m), 2,50 - 2,65 (4 H, m), 3,06-3,15 (4 H, m), 3,31 (2 H, s), 3,76-3,88 (4 H, m), 4,41 (2 H, brd, J = 5,6 Hz), 5,58 (1 H, s), 5,64 (2 H, br), 6,48 (1 H, brs), 6,76 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (1 H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,62 (1 H, brd, J = 7,9 Hz), 8,08 (1 H, brs), 8,14 (1 H, brd, J = 7,9 Hz), 8,21 (1 H, s), 9,04 (1 H, br).
[00975] IR (ATR): 1628, 1566, 1517, 1433, 1405, 1346, 1316, 1287, 1230, 1155 cm-1.
[00976] MS: m/z 561 (M++1). Exemplo 277 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[1-(N,N-dietilglicil)piperidin-4-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0290
[00977] A partir de 4-(benzilamino)-6-({4-[1-(cloroacetil)piperidin-4-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 272) de uma maneira similar ao exemplo 274, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 45%).
[00978] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,07 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,53 1,71 (2 H, m), 1,90 (2 H, d, J = 13,0Hz), 2,55-2,68 (6H, m), 3,07 (1 H, t, J = 13,0 Hz), 3,26 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 3,40 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 4,35 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,75 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 5,71 (2 H, brs), 5,86 (1 H, s), 6,80 (1 H, brs), 6,93 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,03 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,27-7,38 (5H, m), 8,23 (1 H, s), 8,94 (1 H, brs). Exemplo 278 Preparação de 6-({4-[4-(N,N-dietilglicil) aminopiperidino]fenil}amino)-4- [(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0291
[00979] De 6-({4-[4-(cloroacetil) aminopiperidino] fenil} amino) -4- [(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 230) de uma maneira similar ao exemplo 274, o composto do título foi obtido como um sólido branco (produção de 60%).
[00980] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,93 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,20 1,43 (2 H, m), 1,81-1,92 (2 H, m), 2,38-2,52 (4 H, m), 2,56-2,66 (1 H, m), 3,02-3,10 (1 H, m), 3,10 (1 H, d, J = 13,3 Hz), 3,24 (1 H, d, J = 13,3 Hz), 4,26-4,34 (1 H, m), 4,38 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,64-4,76 (2 H, m), 5,64 (2 H, br), 5,77 (1 H, s), 6,59 (1 H, brs), 6,72-6,79 (1 H, m), 6,806,88 (2 H, m), 6,96 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,04-7,14 (2 H, m), 8,27 (1 H, s), 9,06 (1 H, brt, J = 5,6 Hz). Exemplo 279 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[(dietilcarbamoil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0292
[00981] 10 mg de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 65) foram dissolvidos em 0,5 mL de cloreto de metileno e 0,2 mL de tetra-hidrofurano, ao qual 33 mg de trietilamina e 41 mg de cloreto de N,N-dietilcarbamoíla foram adici-onados, e agitados em temperatura ambiente durante 3 dias. À mistura reacional, água foi adicionada, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol = 5:1, desenvolvidos duas vezes) para obter 9 mg (69%) do composto do título como um pó cristalino marrom-claro.
[00982] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ: 1,24 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,39 (4 H, q, J = 7,1 Hz), 4,30 (2 H, s), 5,82 (1 H, s), 6,35 (1 H, br), 6,94 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,38 (7H, m), 8,17 (1 H, s), 8,95 (1 H, br).
[00983] IR (ATR): 1635, 1604, 1583, 1554, 1512, 1497, 1409, 1300, 1260, 1233 cm-1.
[00984] MS: m/z 433 (M++1), 154 (pico de base). Exemplo 280 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[(propan-2-ilcarbamoil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0293
[00985] 10 mg de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 65) foram dissolvidos em 0,5 mL de tetra-hidrofurano, e, sob resfriamento, 7,6 mg de isocianato de isopropila foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente du-rante 24 horas. À mistura reacional, água foi adicionada, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi la-vado com éter de metanol para obter 15 mg (80%) do composto do título como um pó cristalino rosa claro.
[00986] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,18 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,89 (1 H, sept, J = 6,6 Hz), 4,34 (2 H, s), 5,81 (1 H, s), 7,00 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,25-7,38 (6H, m), 8,24 (1 H, s).
[00987] IR (ATR): 1637, 1600, 1551, 1511, 1421, 1405, 1303, 1227, 1174 cm-1. MS: m/z 419 (M+), 136 (pico de base). Exemplo 281 Preparação de 4-[(3-nitrobenzil)amino]-6-({4-[(4- dietilcarbamoil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0294
[00988] 50 mg de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 224) foram suspensos em um solvente misto de 2,5 mL de cloreto de meti- leno e 2,5 mL de tetra-hidrofurano, ao qual, sob resfriamento, 26 mg de piridina e 18 mg de cloreto de N,N-dietilcarbamoíla foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio : metanol = 20:1) para obter 31 mg (51%) do composto do título como um sólido amarelo.
[00989] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,07 (6H, dd, J = 6,8, 6,8 Hz), 2,98-3,60 (4 H, m), 3,12-3,24 (8H, m), 4,52 (2H. br), 5,66 (1 H, s), 6,78 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,64-7,76 (2 H, m), 8,14 (2 H, br), 8,34 (1 H, s), 8,63 (1 H, br), 9,17 (1 H, br).
[00990] IR (ATR): 1627, 1600, 1521, 1415, 1344, 1232 cm-1. Exemplo 282 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[(4-dietilcarbamoil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0295
[00991] A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) e cloreto de N,N-dietilcarbamoíla de uma maneira similar ao exemplo 281, o composto do título foi obtido como um pó amarelo-claro (produção de 52%).
[00992] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,14-1,17 (6H, t, J = 6,5 Hz), 2,53-2,57 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,14-3,16 (4 H, t, J = 5,0 Hz), 3,23 - 3,28 (4 H, q, J = 6,6 Hz), 3,38-3,40 (4 H, t, J = 5,0 Hz), 4,30 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,55 (2 H, s), 5,74 (1 H, s), 6,48 (1 H, s), 6,81 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,26-7,35 (5H, m), 8,19 (1 H, s), 8,87 (1 H, t, J = 5,7 Hz).
[00993] IR (ATR): 3298, 1662, 1614, 1561, 1514, 1410, 1307, 1273, 1253, 1229, 1063 cm-1. Exemplo 283 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-{[(4-(propan-2- il)carbamoil]piperazin-1-il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0296
[00994] 20 mg de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il] fe- nil}amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) foram dissolvidos em 1 mL de tetra-hidrofurano, ao qual 5,1 mg de isocianato de isopropila foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante duas horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (clorofórmio : metanol de amônia = 10:1) e lavado com etanol e éter para obter 12 mg (49%) do composto do título como um pó branco.
[00995] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,18 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,13 - 3,15 (4 H, t, J = 5,1 Hz), 3,51-3,54 (4 H, t, J = 5,0 Hz), 3,92-4,06 (1 H, m), 4,30 ( 2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,52 (2 H, s), 5,75 (1 H, s), 6,80 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,20-7,37 (5H, m), 8,17 (1 H, s), 8,89 (1 H, t, J = 5,7 Hz).
[00996] IR (ATR): 3319, 2973, 1632, 1603, 1513, 1409, 1256, 1223, 1004 cm-1. Exemplo 284 Preparação de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-[(4-{[4-(propan-2- il)carbamoil]piperazin-1-il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0297
[00997] A partir de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 224) e isocianato de isopropila de uma maneira similar ao exemplo 283, o composto do título foi obtido como um pó laranja claro (produção de 81%).
[00998] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,94-2,97 (4 H, m), 3,39-3,41 (4 H, m), 3,77 (1 H, m), 4,52 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,66 (1 H, s), 6,79 (2 H, d, J = 9,0 Hz), ), 7,17 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,67 (1 H, m), 7,75 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 8,14-8,16 (2 H, m), 8,35 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,13 (1 H, br).
[00999] IR (ATR): 1630, 1602, 1523, 1512, 1347, 1232 cm-1. Exemplo 285 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(morfolinocarbonil)piperazin-1-il] fe-nil} amino) piridina-3-carboxiamida e N-[4-(benzilamino)-5-carbamoilpiridina- 2-il]-N-{4-[4-(morfolinocarbonil) piperazin-1-il]fenil}morfolinocarboxiamida
Figure img0298
[001000] 20 mg de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il] fe- nil}amino)piridina-3-carboxiamida (Exemplo 219) foram dissolvidos em 1 mL de diclorometano e 1 mL de tetra-hidrofurano, ao qual 11,2 mg de cloreto de morfolino-4-carbonila e 4 mg de piridina foram adicionados, e agitados durante a noite a temperatura ambiente. À mistura reacional, água foi adicionada, extraída com clorofórmio-metanol (10:1), e o extrato foi secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clo-rofórmio : metanol de amônia = 10:1) para obter 5,5 mg (19%) de 4- (benzilamino)-6-({4-[4-(morfolinocarbonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piri- dina-3-carboxiamida (Exemplo 285-1) como um pó cristalino amarelo- claro e 10 mg (32%) de N-[4-(benzilamino)-5-carbamoilpiridina-2-il]-N-{4- [4-(morfolinocarbonil)piperazin-1-il]fenil}morfolinocarboxiamida (Exemplo 285-2) como um pó cristalino amarelo-claro.
[001001] 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(morfolinocarbonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (Exemplo 285-1)
[001002] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 3,13-3,15 (4 H, t, J = 5,0 Hz), 3,31-3,33 (4 H, t, J = 4,6 Hz), 3,44-3,46 (4 H, t, J = 5,0 Hz), 3,70-3,73 (4 H, t, J = 4,8 Hz), 4,30 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,67 (2 H, s), 5,75 (1 H, s), 6,81 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,93 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (1 H, s), 7,22-7,37 (5H, m), 8,20 (1 H, s), 8,94 (1 H, t, J = 5,6 Hz).
[001003] IR (ATR): 1618, 1513, 1416, 1231, 1113, 1029 cm-1. N-[4-(benzilamino)-5-carbamoilpiridina-2-il]-N-{4-[4-(morfolinocarbonil)- -piperazin-1-il]fenil}morfolinocarboxiamida (Exemplo 285-2)
[001004] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,17 - 3,19 (4 H, t, J = 5,0 Hz), 3,31-3,34 (4 H, t, J = 4,6 Hz), 3,38-3,41 (4 H, t, J = 4,6 Hz), 3,433,46 (4 H, t, J = 5,0 Hz), 3,53-3,55 (4 H, t, J = 4,8 Hz), 3,70-3,72 (4 H, t, J = 4,8 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,75 (3H, brs), 6,83 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,97 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,15-7,17 (2 H, m), 7,22-7,37 (5H, m), 8,31 (1 H, s), 8,84 (1 H, t, J = 5,4 Hz).
[001005] IR (ATR): 1656, 1618, 1569, 1405, 1230, 1113, 1028 cm-1 Exemplo 286 Preparação de 4-(benzil)-6-({4-[1-(propan-2-ilcarbamoil)piperidin-4-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0299
[001006] A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-(piperidin-4-il)fenil]amino}piri- dina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 228) e isocianato de iso- propila de uma maneira similar ao exemplo 283, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 43%).
[001007] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,18 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,581,68 (2 H, dq, J = 12,4, 3,9 Hz ), 1,84 (2 H, d, J = 13,4 Hz), 2,57-2,67 (1 H, m), 2,81-2,91 (2 H, dt, J = 10,8, 2,2 Hz), 3,96-4,12 (3H, m), 4,28 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,35 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,66 (2 H, s), 5,86 (1 H, s), 6,69 (1 H, s), 6,92 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,24-7,37 (5H, m), 8,22 (1 H, s), 8,93 (1 H, t, J = 5,5 Hz).
[001008] IR (ATR): 3329, 2971, 1621, 1606, 1571, 1514, 1407, 1306, 1234, 730 cm-1. Exemplo 287 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{[4-(1-morfolinocarbonilpiperidin-4- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0300
[001009] A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-(piperidin-4-il)fenil] ami- no}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 228) e cloreto de morfolino-4-carbonila de uma maneira similar ao exemplo 285, o com-posto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 33%).
[001010] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,55-1,90 (4 H, m), 2,55-2,70 (1 H, m), 2,86-2,95 (2 H, m), 3,28-3,31 (4 H, t, J = 4,8 Hz), 3,70-3,72 (4 H, t, J = 4,8 Hz), 3,85 (2 H, d, J = 13,2 Hz), 4,35 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,63 (2 H, s), 5,87 (1 H, s), 6,83 (1 H, s), 6,95 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,26-7,37 (5H, m), 8,21 (1 H, s), 8,95 (1 H, m).
[001011] IR (ATR): 3334, 2922, 2853, 1608, 1570, 1513, 1412, 1305, 1227, 1114, 754 cm-1. Exemplo 288 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-(1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4- ilamino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0301
[001012] 30 mg de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida (Exemplo 65) foram dissolvidos em 2 mL de tolueno e 2 mL de tetra-hidrofurano, ao qual 54 mg de 1-Boc-4-piperidona e 38 mg de triacetoxiboroidreto de sódio foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 19 horas. À mistura reacional, água foi adicionada, extraída com clorofórmio, e secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cro- matografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol = 5:1) para obter 28 mg (60%) do composto do título como um pó cristalino marrom-claro.
[001013] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,28-1,39 (2 H, m), 1,47 (9H, s), 2,01-2,08 (3H, m), 2,88-2,98 (2 H, m), 3,35-3,43 (1 H, m), 4,06 (2 H, br), 4,28 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,63 (2 H, br), 5,67 (1 H, s), 6,50 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,54 (1 H, br), 6,84 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,22-7,33 (5H, m), 8,18 (1 H, s), 8,85(1 H, brt, J = 5,6 Hz). Exemplo 289 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{[4-(piperidin-4-ilamino)fenil]amino}piridina- 3-carboxiamida
Figure img0302
[001014] A partir de 4-(benzilamino)-6-({4-[1-(terc-butoxicarbonil)pipe- ridin-4-ilamino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 288) de uma maneira similar ao exemplo 248, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 90%).
[001015] ponto de fusão: 169-172°C. (dec.)
[001016] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ: 1,30-1,41 (2 H, m), 2,06-2,13 (2 H, m), 2,69-2,77 (2 H, m), 3,10-3,18 (2 H, m), 3,30-3,39 (1 H, m), 4,26 (2 H, s), 5,67 (1 H, s), 6,52 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,22-7,34 (5H, m), 8,14 (1 H, s), 8,86 (1 H, br).
[001017] IR (ATR): 1651, 1616, 1565, 1518, 1406, 1300, 1258, 1148 cm-1.
[001018] MS: m/z 416 (M+). Exemplo 290 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-{[1-(dietilcarbamoil)piperidin-4- il]amino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0303
[001019] A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-(piperidin-4- ilamino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 289) de uma maneira similar ao exemplo 281, o composto do título foi obtido como cristais prisma marrom-claro (produção de 34%).
[001020] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,13 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,361,48 (2 H, m), 2,04-2,11 (2 H, m), 2,88-2,96 (2 H, m), 3,21 (4 H, q, J = 7,2 Hz), 3,37-3,45 (1 H, m), 3,60-3,67 (2 H, m), 4,28 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,60 (2 H, br), 5,67 (1 H, s), 6,50 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,73 (1 H, brs), 6,85 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,55 (5H, m), 8,18 (1 H, s), 8,88 (1 H, t, J = 5,6 Hz).
[001021] IR (ATR): 1622, 1567, 1518, 1410, 1300, 1254, 1134 cm-1.
[001022] MS: m/z 515 (M+, pico de base). Exemplo 291 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-{[1-(propan-2- ilcarbamoil)piperidin-4-il]amino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0304
[001023] A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-(piperidin-4- ilamino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 289) de uma maneira similar ao exemplo 283, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 34%).
[001024] ponto de fusão: 166-167°C.
[001025] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,16 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,31- 1,43 (2 H, m), 2,02-2,10 (2 H, m), 2,92-3,00 (2 H, m), 3,10 (1 H, br), 3,36-3,45 (1 H, m), 3,88-4,04 (3H, m), 4,27 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,67 (1 H, s), 5,78 (2 H, br), 6,49 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1 H, brs), 7,22-7,53 (5H, m), 8,18 (1 H, s), 8,89 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
[001026] IR (ATR): 1613, 1571, 1514, 1408, 1300, 1258, 1230 cm-1.
[001027] MS: m/z 502 (M++1, pico de base). Exemplo 292 Preparação de 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(metilsulfonil)piperazin-
Figure img0305
[001028] A uma suspensão de 60 mg de 4-[(2,3-difluorobenzil) ami- no)]-6-([4-(piperazin-1-il)fenil]amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 220) em 2 mL de cloreto de metileno, sob resfriamento, 20 mg de piridina e 28 mg de cloreto de metanossulfonila foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura reacional, bicarbonato de sódio saturado em água foi adicionado, extraído com clorofórmio : metanol (5:1), lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evapo- rado, o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol de amônia = 10:1) para obter 47 mg (65%) do composto do título como um pó marrom.
[001029] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,90 (3H, s), 4,47 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (1 H, m), 7,20 (1 H, m), 7,35 (1 H, m), 7,45 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,32 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 9,03 (1 H, br), 9,35 (1 H, br).
[001030] IR (ATR): 1664, 1536, 1409, 1305, 1142, 752 cm-1 Exemplo 293 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-({4-[4- (metilsulfonil)piperazin-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0306
[001031] De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 221) de uma maneira similar ao exemplo 292, o composto do título foi obtido como cristais agulha amarelo-claro (produção de 88%).
[001032] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,91 (3H, s), 3,10-3,14 (4 H, m), 3,21-3,26 (4 H, m), 4,39 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,66 (1 H, s), 6,83 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,94-7,02 (2 H, m), 7,04 (1 H, br), 7,09-7,16 (1 H, m), 7,23 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (1 H, br), 8,34 (1 H, s), 8,62 (1 H, s), 9,03 (1 H, t, J = 5,8 Hz).
[001033] IR (ATR): 1611, 1595, 1518, 1407, 1324, 1295, 1278, 1242, 1159, 1116 cm-1.
[001034] MS: m/z 516 (M+, pico de base). Exemplo 294 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0307
[001035] A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-(piperidin-4-il)fenil] ami- no}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 228) de uma maneira similar ao exemplo 292, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 44%).
[001036] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,80-1,87 (2 H, m), 1,96 (2 H, d, J = 10,6Hz), 2,57 (1 H, t, J = 12,0Hz), 2,80 (2 H, t, J = 12,0 Hz), 2,83 (3H, s), 3,96 (2 H, d, J = 12,0 Hz), 4,36 (2 H, s), 5,56 (2 H, brs), 5,87 (1 H, s), 6,46 (1 H, brs), 6,96 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,27-7,38 (5H, m), 8,21 (1 H, s), 8,91 (1 H, brs). Exemplo 295 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-({4-[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0308
[001037] De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperidin-4-il)fenil]- -amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 229) de uma maneira similar ao exemplo 292, o composto do título foi obtido como cristais agulha amarelo-claro (produção de 58%).
[001038] ponto de fusão: 269-270°C.
[001039] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,57-1,69 (2 H, m), 1,801,86 (2 H, m), 2,28-2,58 (1 H, m), 2,75-2,84 (2 H, m), 2,89 (3H, s), 3,62-3,69 (2 H, m), 4,41 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 5,75 (1 H, s), 6,96 - 7,04 (2 H, m), 7,12 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1 H, dddd, J = 9,5, 9,5, 2,2, 2,2 Hz), 7,32 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (1 H, br), 8,37 (1 H, s), 8,81 (1 H, brs), 9,05 (1 H, brt, J = 6,0 Hz).
[001040] IR (ATR): 1630, 1600, 1572, 1413, 1325, 1311, 1261, 1250, 1148, 1118 cm-1.
[001041] MS: m/z 516 (M+), 136 (pico de base). Exemplo 296 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[1-(propan-2- ilsulfonil)piperidin-4-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0309
[001042] De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperidin-4- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 229) e cloreto de 2-propanossulfonila de uma maneira similar ao exemplo 292, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo- claro (produção de 58%).
[001043] ponto de fusão: 142-144°C. (dec.)
[001044] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,63-1,76 (2 H, m), 1,82-1,90 (2 H, m), 2,61-2,73 (1 H, m), 2,98-3,11 (2 H, m), 3,29-3,36 (1 H, m), 3,72-3,93 (2 H, m), 4,39 (2 H, s), 5,75 (1 H, s), 6,84-6,95 (3H, m), 7,02-7,07 (2 H, m), 7,08-7,12 (2 H, m), 8,27 (1 H, s).
[001045] IR (ATR): 1625, 1599, 1573, 1547, 1516, 1411, 1310, 1251, 1136, 1117, 946 cm-1.
[001046] MS: m/z 544(M++1), 136 (pico de base). Exemplo 297 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-{4-[(metanossulfonil) amino]piperidino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0310
[001047] De 6-{[4-(4-aminopiperidino)fenil]amino}-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 230) de uma maneira similar ao exemplo 292, o composto do título foi obtido como cristais amorfos brancos (produção de 100%).
[001048] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,45-1,57 (2 H, m), 1,89 - 1,95 (2 H, m), 2,75-2,84 (2 H, m), 2,79 (3H, s), 3,84-3,90 (2 H, m), 4,39 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 4,58-4,66 (1 H, m), 5,79 (1 H, s), 5,79 (2 H, br), 6,75 (1 H, dddd, J = 8,9, 8,9, 2,3, 2,3 Hz), 6,81-6,88 (2 H, m), 6,96 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (1 H, brs), 7,09 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 8,28 (1 H, s), 9,06 (1 H, brt, J = 5,9 Hz).
[001049] IR (ATR): 1689, 1656, 1621, 1598, 1594, 1510, 1406, 1317, 1194, 1154, 1118 cm-1. Exemplo 298 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(metilsulfonil)-1,4-diazepan-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0311
[001050] A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-(1,4-diazepan-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 226) de uma maneira similar ao exemplo 292, o composto do título foi obtido como cristais agulha amarelo-claro (produção de 76%).
[001051] ponto de fusão: 198,2-199,2°C.
[001052] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ: 2,03-2,11 (2 H, m), 2,76 (3H, s), 3,24-3,31 (2 H, m), 3,50-3,54 (2 H, m), 3,64-3,70 (4 H, m), 4,28 (2 H, d, J = 3,7 Hz), 5,67 (1 H, s), 6,57 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,89 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,22-7,35 (5H, m), 8,16 (1 H, s), 8,88 (1 H, br).
[001053] IR (ATR): 1623, 1602, 1566, 1542, 1412, 1321, 1305, 1260, 1214, 1140 cm-1.
[001054] MS: m/z 495 (M++H), 154 (pico de base). Exemplo 299 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2- ilsulfonil)-1,4-diazepan-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0312
[001055] De 6-{[4-(1,4-diazepan-1-il)fenil]amino}-4-[(3,5-difluoroben- -zil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 227) e cloreto de 2-propanossulfonila de uma maneira similar ao exemplo 292, o composto do título foi obtido como cristais agulha brancos (produção de 75%).
[001056] ponto de fusão: 197-198°C. (dec.)
[001057] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,962,14 (2 H, m), 3,18-3,31 (3H, m), 3,51-3,56 (2 H, m), 3,63-3,73 (4 H, m), 4,27 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,53 (1 H, s), 5,63 (2 H, br), 6,41 (1 H, brs), 6,58 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,72 (1 H, dddd, J = 8,8, 8,8, 2,4, 2,4 Hz), 6,75-6,80 (2 H, m), 6,83 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,97 (1 H, brt, J = 6,1 Hz).
[001058] IR (ATR): 1631, 1608, 1565, 1519, 1413, 1400, 1316, 1301, 1262, 1126, 1113 cm-1. Exemplo 300 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[bis(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0313
[001059] A 30 mg de 6-[(4-aminofenil) amino]-4- (benzilamino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 65) dissolvidos em 5 mL de cloreto de metileno, sob resfriamento, 18 mg de trietilamina e 15 mg de cloreto de metanossulfonila foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. Além disso, 18 mg de trietilamina e 15 mg de cloreto de metanossulfonila foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante uma hora. À mistura reacional, água de amônia foi adicionada, a camada de cloreto de metileno foi separada, lavada com água, e secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio : metanol = 30:1) para obter 40 mg (92%) do composto do título como um pó cristalino marrom-claro.
[001060] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 3,60 (6H, s), 4,41 (2 H, q, J = 5,6 Hz), 5,63 (2 H, br), 5,92 (1 H, s), 6,71 (1 H, brs), 7,10 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 - 7,40 (5H, m), 8,24 (1 H, s), 8,97 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
[001061] IR (ATR): 1655, 1622, 1599, 1574, 1507, 1415, 1360, 1323, 1153 cm-1. Exemplo 301 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0314
[001062] 30 mg de 4-(benzilamino)-6-({4-[bis(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 300) foram dissolvidos em 3 mL de metanol, ao qual 1 mL de 4 mol/L de hidróxido de sódio em água foi adicionado em temperatura ambiente, e agitado a 50°C durante 10 minutos. Sob resfriamento, 2 mol/L de ácido clorídrico em água foram adicionados para acidificar a solução, extraídos com clorofórmio, o extrato foi lavado com água, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado para obter 25 mg (99%) do composto do título como um pó cristalino amarelo-claro.
[001063] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,91 (3H, s), 4,35-4,38 (2 H, m), 5,83 (1 H, s), 7,11 (4 H, s), 7,25-7,88 (5H, m), 8,27 (1 H, s).
[001064] IR (ATR): 1643, 1602, 1571, 1510, 1412, 1307, 1253, 1221, 1147 cm-1. Exemplo 302 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(propan-2-ilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0315
[001065] De 6-[(4-aminofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 67) e cloreto de 2- propanossulfonila de uma maneira similar ao exemplo 292, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 43%).
[001066] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,13 (1 H, sept, J = 6,8 Hz), 4,42 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,74 (1 H, s), 6,97-7,04 (2 H, m), 7,08 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (1 H, dddd, J = 9,3, 9,3, 2,1, 2,1 Hz), 7,39 (2 H, brd, J = 9,0 Hz), 7,80 (1 H, br), 8,37 (1 H, s), 8,84 (1 H, s), 9,05 (1 H, brt, J = 5,8 Hz), 9,45 (1 H, s).
[001067] IR (ATR): 1633, 1598, 1575, 1554, 1512, 1462, 1415, 1309, 1253, 1223, 1135, 1117 cm-1.
[001068] MS: m/z 476 (M++1), 93 (pico de base). Exemplo 303 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(vinilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0316
[001069] 100 mg de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 67) foram dissolvidos em 3 mL de tetra-hidrofurano, ao qual 190 μl de trietilamina e 40 μl de cloreto de cloroetanossulfonila foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 5 horas. À mistura reacional, clorofórmio foi adicionado, lavado com água, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado para obter 100 mg da mistura do composto do título e o material de alimentação (o composto título:material de alimenta-ção = 20:1) como um sólido marrom. Sem outra purificação, isto foi usa-do no estado em que estava na próxima reação. Exemplo 304 Preparação de 6-{[4-({[2-(dietilamino)etil]sulfonil}amino)fenil]amino}-4- [(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0317
[001070] 89 mg de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(vinilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 303) foram dissolvidos em 1 mL de metanol, ao qual 0,28 mL de dieti- lamina foi adicionado, e agitado usando um aparato de reação de micro-ondas em uma atmosfera de argônio a 120°C durante 30 minutos. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio : metanol de amônia = 10:1), e so-lidificado em acetona-éter para obter 41 mg (produção de 29%: 2 etapas) do composto do título como um pó branco.
[001071] 1H-RMN (270 MHz, CD3OD) δ: 0,93-1,04 (6H, br m), 1,111,22 (2 H, br m), 2,40-2,55 (4 H, m), 2,87-2,91 (2 H, br m), 3,12-3,23 (4 H, m), 3,53-3,64 (2 H, br m), 4,35-4,44 (2 H, m), 5,76 (1 H, s), 6,756,95 (3H, m), 7,06-7,24 (4 H, m), 8,29 (1 H, s). Exemplo 305 Preparação de 6-[(4-{[(2-aminoetil)sulfonil]amino}fenil) amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0318
[001072] De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(vinilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 303) e uma solução de metanol de amônia saturada de uma maneira similar ao exemplo 304, o composto do título (produção de 22%: duas etapas) foi obtido como um sólido branco.
[001073] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 2,86 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,05 (3H, t, J = 6,6 Hz), 4,41 (2 H, s), 5,74 (1 H, s), 6,95-7,14 (5H, m), 7,35-7,43 (2 H, m), 8,36 (1 H, s), 8,87 (1 H, s), 9,04 (1 H, s). Exemplo 306 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[(3-cloropropilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0319
[001074] 10 mg de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 65) foram dissolvidos em 0,5 mL de cloreto de metileno, ao qual 8 mg de cloreto de ácido 3- cloropropano sulfonila e 6 mg de trietilamina foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 3 horas. Além disso, 8 mg de cloreto de ácido 3-cloropropano sulfonila e 6 mg de trietilamina foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente duas vezes durante cada uma hora, e agitados durante uma hora. À mistura reacional, sob resfriamento, água de amônia foi adicionada, agitada durante 5 minutos, a mistura reacional foi extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol de amônia = 10:1). O produto recuperado (18 mg) foi dissolvido em metanol, ao qual 2 mol/L de hidróxido de sódio em água foram adicionados, e agitados durante 30 minutos. 2 mol/L de ácido clorídrico foram adicionados a isto para neutralizar a solução, extraídos com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e em seguida secado em sulfato de sódio ani- droso. O solvente foi evaporado para obter 12 mg (84%) do composto do título como um pó cristalino marrom.
[001075] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 2,10-2,50 (2 H, m), 3,23 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,66 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 4,34 (2 H, br), 5,83 (1 H, s), 6,95 (2 H, br, J = 8,9 Hz), 7,09 (2 H, br, J = 8,9 Hz), 7,20-7,40 (5H, m), 8,18 (1 H, s). Exemplo 307 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{[4-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0320
[001076] 12 mg de 4-(benzilamino)-6-({4-[(3-cloropropilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 306) foram dissolvidos em 1 mL de acetonitrila, ao qual 0,2 mL de dietilami- na e 7 mg de carbonato de potássio foram adicionados, e agitados a 80°C durante uma hora. Após resfriamento, água foi adicionada à mistura reacional, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio : metanol = 10:1) para obter 12 mg (100%) do composto do título como um pó cristalino marrom.
[001077] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,50-2,58 (2 H, m), 3,40 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,75 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 4,34 (2 H, brd, J = 5,4 Hz), 5,83 (1 H, s), 6,97 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,14 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,24-7,38 (5H, m), 8,18 (1 H, s).
[001078] IR (ATR): 1662, 1621, 1578, 1513, 1471, 1408, 1356, 1297, 1249, 1137 cm-1.
[001079] MS: m/z 438 (M++1), 136 (pico de base). Exemplo 308 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-{[1-(terc-butoxicarbonil)piridin-3- ilcarbonil]amino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0321
[001080] 30 mg de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 65) foram dissolvidos em 2 mL de cloreto de metileno, ao qual 25 mg de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)- 3-piperidina carboxílico, 21 mg de cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida e 13 mg de N,N-dimetilaminopiridina foram adicionados, e agitados durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com água, e secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio:metanol) para obter 38 mg (78%) do composto do título como um pó cristalino rosa claro.
[001081] 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ: 1,48 (11 H, s), 1,88-1,95 (1 H, m), 2,45-2,55 (1 H, m), 3,18-3,31 (1 H, m), 3,49-3,89 (4 H, m), 4,33 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,59 (2 H, d, J = 2,4 Hz), 5,84 (1 H, s), 6,83-6,94 (3H, m), 7,22-7,47 (9H, m), 8,91 (1 H, s), 8,94 (1 H, t, J = 4,6 Hz).
[001082] IR (ATR): 1638, 1605, 1514, 1414, 1303, 1246, 1169, 1149 cm-1.
[001083] MS: m/z 544(M+), 444, 333, 262 (pico de base). Exemplo 309 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-{[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin- 4-ilcarbonil]amino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0322
[001084] De 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 65) e ácido 1-(terc- butoxicarbonil)-4-piperidina carboxílico de uma maneira similar ao exemplo 308, o composto do título foi obtido como um pó cristalino rosa claro (produção de 57%).
[001085] 1H-RMN (270 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ: 1,47 (9H, s), 1,711,91 (4 H, m), 2,39-2,48 (1 H, m), 3,80 (2 H, brt, J = 11,6 Hz), 4,16 (2 H, brd, J = 13,8 Hz), 4,32 (2 H, s), 5,84 (1 H, s), 6,94 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,22-7,45 (7H, m), 8,17 (1 H, s).
[001086] IR (ATR): 1653, 1605, 1515, 1414, 1243, 1168 cm-1.
[001087] MS: m/z 544 (M+), 333 (pico de base). Exemplo 310 Preparação de 6-[(4-{[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- ilcarbonil]amino} fenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0323
[001088] De 6-[(4-aminofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 67) e ácido 1-(terc- butoxicarbonil)-4-piperidina carboxílico de uma maneira similar ao exemplo 308, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 78%).
[001089] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,39 (9H, s), 1,40-1,52 (2 H, m), 1,68-1,78 (2 H, m), 2,40-2,60 (1 H, m), 2,72 (2 H, br), 3,94-4,02 (2 H, m), 4,40 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,72 (1 H, s), 6,99 (2 H, m), 7,07 (1 H, br), 7,11 (1 H, dddd, J = 9,3, 9,3, 2,2, 2,2 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,42 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,78 (1 H, br), 8,36 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 9,03 (1 H, brt, J = 6,1 Hz), 9,75 (1 H, s). Exemplo 311 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[1-(terc-butoxicarbonil)-L- prolilamino]fenil} amino)piridina-3-carboxiamida.
Figure img0324
[001090] De 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 65) e N-terc-butoxicarbonil-L- prolina de uma maneira similar ao exemplo 308, o composto do título foi obtido como um pó cristalino rosa claro (produção de 71%).
[001091] 1H-RMN (270 MHz, CDCl3) δ: 1,51 (11 H, s), 1,95 (2 H, brs), 3,44 (2 H, br), 4,32 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 4,45 (1H. brs), 5,59 (2 H, s), 5,82 (1 H, s), 6,72 (1 H, s), 6,92 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,21-7,41 (9H, m), 8,91 (1 H, s), 8,93 (1 H, t, J = 5,7 Hz).
[001092] IR (ATR): 1649, 1607, 1513, 1405, 1304, 1252, 1160 cm-1.
[001093] MS: m/z 530(M+), 333 (pico de base). Exemplo 312 Preparação de 6-({4-[1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolilamino] fenil} amino) -4-[(3,5-difluoro)benzilamino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0325
[001094] De 6-[(4-aminofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 67) e N-terc- butoxicarbonil-L-prolina de uma maneira similar ao exemplo 308, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro com uma produção de 90%. Exemplo 313 Preparação de cloridrato de 4-(benzilamino)-6-({4-[(piperidin-3- ilcarbonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0326
[001095] 25,9 mg de 4-(benzilamino)-6-[(4-{[1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-3-ilcarbonil]amino}fenil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 308) foram dissolvidos em 1 mL de metanol, ao qual 1 mL de 4 mol/L de ácido clorídrico-acetato de eti- la foi adicionado, e agitado em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi evaporado, éter foi adicionado ao resíduo, os cristais depositados foram filtrados para obter 20,7 mg (91%) do composto do título como um pó cristalino marrom-claro.
[001096] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 115°C) δ: 1,87-2,09 (4 H, m), 2,90-3,34 (5H, m), 4,41 (2 H, s), 5,90 (1H. s), 7,09-7,61 (11 H, m), 8,32 (1 H, s), 9,51 (1 H, br), 10,06 (1 H, s).
[001097] IR (ATR): 1672, 1590, 1560, 1511, 1408, 1246 cm-1. Exemplo 314 Preparação de cloridrato de 4-(benzilamino)-6-({4-[piperidin-4- ilcarbonil]amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0327
[001098] A partir de 4-(benzilamino)-6-[(4-{[1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-ilcarbonil]amino}fenil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 309) de uma maneira similar ao exemplo 313, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 98%).
[001099] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 115°C) δ: 1,89-1,99 (4 H, m), 2,68-3,24 (5H, m), 4,41 (2 H, s), 5,89 (1H. s), 7,08-7,58 (11 H, m), 8,30 (1 H, s), 9,49 (1 H, br), 9,82 (1 H, s).
[001100] IR (ATR): 1681, 1655, 1561, 1509, 1411, 146 cm-1. Exemplo 315 Preparação de cloridrato de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4- [(piperidin-4-ilcarbonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0328
[001101] De 6-[(4-{[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- ilcarbonil]amino}fenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 310) de uma maneira similar ao exemplo 313, um produto bruto foi obtido. Isto foi recristalizado de me-tanol para obter o composto do título como um pó cristalino marrom- claro (produção de 62%).
[001102] ponto de fusão: 328-334°C. (dec.)
[001103] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,79-1,92 (2 H, m), 1,932,01 (2 H, m), 2,65-2,75 (1 H, m), 2,85-2,97 (2 H, m), 3,26-3,40 (2 H, m), 4,50 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,79 (1 H, s), 6,95-7,10 (2 H, m), 7,07 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,12-7,19 (1 H, m), 7,66 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,29 (1 H, s), 8,83 (1 H, br), 9,16 (1 H, br), 9,75 (1 H, brs), 9,98 (1 H, brs), 10,39 (1 H, s), 12,86 (1 H, br).
[001104] IR (ATR): 1682, 1673, 1654, 1626, 1597, 1550, 1518, 1448, 1414, 1356, 1318, 1245, 1118 cm-1.
[001105] MS: m/z 480 (M+, pico de base). Exemplo 316 Preparação de cloridrato de 4-(benzilamino)-6-({4-(L- prolilamino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0329
[001106] A partir de 4-(benzilamino)-6-({4-[1-(terc-butoxicarbonil)-L- prolilamino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 311) de uma maneira similar ao exemplo 313, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 94%).
[001107] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 115°C) δ: 1,94-2,07 (2 H, m), 3,23-3,38 (5H, m), 4,42 (2 H, s), 5,92 (1 H, s), 7,17-7,60 (11 H, m), 8,32 (1 H, s), 9,42 (1 H, br), 10,59 (1 H, s).
[001108] IR (ATR): 1694, 1671, 1651, 1563, 1537, 1514, 1413, 1249 cm-1. Exemplo 317 Preparação de cloridrato de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(L- prolilamino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0330
[001109] De 6-({4-[1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolilamino]fenil}amino)-4- [(3,5-diflúor)benzilamino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exem-plo 312) de uma maneira similar ao exemplo 313, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 97%).
[001110] ponto de fusão: 209-215°C. (dec.)
[001111] 1H-RMN (400 MHz, DMSOdβ) δ: 1,90-1,99 (3H, m), 2,392,44 (1 H, m), 3,21-3,28 (2 H, m), 4,38 - 4,47 (1 H, m), 4,51 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 5,82 (1 H, s), 6,97-7,03 (2 H, m), 7,10-7,20 (3H, m), 7,64-7,71 (3H, m), 8,31 (1 H, s), 8,68 (1 H, br), 9,77 (1 H, br), 10,03 (2 H, br), 11,10 (1 H, s), 12,91 (1 H, br).
[001112] IR (ATR): 1675, 1655, 1627,1596, 1560, 1539, 1516, 1408, 1317, 1251, 1119, 847 cm-1. Exemplo 318 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{[4-(morfolinometil)fenil]amino}piri- -dina-3-carboxiamida
Figure img0331
[001113] 20 mg de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1), 3,1 mg de produto de adição de cloreto de metileno de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), 6,3 mg de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno e 7,3 mg de terc-butóxido de sódio foram adicionados a 1 mL de 1,4-dioxano, ao qual 18 mg de 4- (morfolinometil)anilina foram adicionados em uma atmosfera de argô- nio, e agitados a 100°C durante 3 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol de amônia = 10:1) para obter 9 mg (28%) do composto do título como um pó amarelo-claro.
[001114] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 2,40-2,50 (4 H, m), 3,45 (2 H, s), 3,70-3,76 (4 H, m), 4,35 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,89 (1 H, s), 6,53 (1 H, br), 6,96 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (2H,d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,36 (5H, m), 8,21 (1 H, s), 8,91 (1 H, br).
[001115] IR (ATR): 1633, 1599, 1572, 1410, 1304, 1115cm-1. Exemplo 319 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-etoxicarbonilfenil) amino] piridina- 3-carboxiamida
Figure img0332
[001116] A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e etil éster de ácido 4-aminobenzoico de uma maneira similar ao exemplo 318, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 29%).
[001117] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,36 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,41 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,66 (2 H, br), 5,99 (1 H, s), 6,81 (1 H, brs), 7,04 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,29-7,41 (5H, m), 7,88 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,26 (1 H, s), 8,97 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
[001118] IR (ATR): 1709, 1638, 1595, 1572, 1546, 1416, 1271, 1255, 1177, 1105 cm-1. Exemplo 320 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0333
[001119] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-trifluorometilanilina de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 27%).
[001120] ponto de fusão: 207-211°C. (dec.)
[001121] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) d: 4,46 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,86 (1 H, s), 6,99-7,17 (4 H, m), 7,53 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 8,44 (1 H, s), 9,07 (1 H, br s), 9,32 (1 H, s). Exemplo 321 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-etoxicarbonilfenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0334
[001122] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e etil éster de ácido 4- aminobenzoico de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 46%).
[001123] ponto de fusão: 211-212°C
[001124] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,25 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,46 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 5,89 (1 H, s), 6,997,19 (3H, m), 7,66 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,81 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,45 (1 H, s), 9,07 (1 H, br s), 9,36 (1 H, br s). Exemplo 322 Preparação de 6-[(4-carbamoilfenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0335
[001125] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-aminobenzamida de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 43%).
[001126] ponto de fusão: 249-252°C.
[001127] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 4,45 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,85 (1 H, s), 6,98-7,18 (5H, m), 7,58 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,73 (1 H, br s), 7,74 (3H, d, J = 8,6 Hz), 8,43 (1 H, s), 9,05 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 9,17 (1 H, s). Exemplo 323 Preparação de 6-[(4-acetilfenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0336
[001128] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4'-aminoacetofenona de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 36%).
[001129] ponto de fusão: 207-214°C. (dec.)
[001130] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,48 (3H, s), 4,46 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 5,90 (1 H, s), 6,96 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 7,03 (1 H, t, J = 9,3 Hz), 7,66 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,45 (1 H, s), 9,08 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 9,37 (1 H, s). Exemplo 324 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-{[4-(2- metilpropanoil)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0337
[001131] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(2-metilpropanoil)anilina de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 37%).
[001132] ponto de fusão: 218-220°C.
[001133] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,09 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,58 (1 H, quint, J = 6,8 Hz), 4,46 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,90 (1 H, s), 7,00-7,18 (3H, m), 7,66 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,85 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 8,45 (1 H, s), 9,08 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 9,37 (1 H, brs). Exemplo 325 Preparação de 6-{[4-(ciclopropilcarbonil)fenil]amino}-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0338
[001134] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4- (ciclopropilcarbonil)anilina de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro (produção de 25%).
[001135] ponto de fusão: 183-193°C. (dec.)
[001136] 1H-RMN (270 MHz, CDCh) δ: 1,00-1,07 (2 H, m), 1,20-1,26 (2 H, m), 2,55-2,69 (1 H, m), 4,39 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 5,60-5,74 (1 H, m), 5,90 (1 H, s), 6,72-6,90 (4 H, m), 7,13 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,93 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 8,29 (1 H, s), 9,05 (1 H, brs). Exemplo 326 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-{[(4- trifluoroacetil)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0339
[001137] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(trifluoroacetil)anilina de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 10%).
[001138] ponto de fusão: 212-213°C
[001139] 1H-RMN (270 MHz, CD3OD) δ: 4,45 (2 H, br s), 5,87 (1 H, s), 6,78-7,00 (3H, m), 7,26 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,43 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,32 (1 H, s). Exemplo 327 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-{[4- (trifluorometoxi)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0340
[001140] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(trifluorometoxi)anilina de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 43%).
[001141] ponto de fusão: 187-199°C
[001142] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 4,44 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 5,78 (1 H, s), 6,96-7,23 (6H, m), 7,60 (2 H, dd, J = 6,9, 2,0 Hz), 8,39 (1 H, s), 9,02-9,08 (2 H, m). Exemplo 328 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-sulfamoilfenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0341
[001143] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-sulfamoilanilina de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 25%).
[001144] ponto de fusão: 229-232°C
[001145] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,47 (2 H, s), 5,91 (1 H, s), 6,84 (1 H, t, J = 9,0 Hz), 6,96 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 7,55 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,73 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,38 (1 H, s). Exemplo 329 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-{[4- (metilsulfamoil)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0342
[001146] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(metilsulfamoil)anilina de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 47%).
[001147] ponto de fusão: 214-217°C. (dec.)
[001148] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, d, J = 5,3 Hz), 4,46 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,88 (1 H, s), 7,03 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 7,107,18 (2 H, m), 7,59 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,73 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,44 (1 H, s), 9,03-9,10 (1 H, m), 9,37 (1 H, s). Exemplo 330 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-({4-[(2- metoxietil)sulfamoil] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0343
[001149] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[(2- metoxietil)sulfamoil]anilina de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa branca (produção de 49%).
[001150] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 2,85 (2 H, td, J = 5,9, 5,9 Hz), 3,16 (3H, s), 3,29 (5H, t, J = 5,9 Hz), 4,46 (2 H, d, J = 5,3 Hz), 5,88 (1 H, s), 7,02 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 7,13 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 7,44 (1 H, t, J = 6,3 Hz), 7,61 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,72 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,44 (1 H, s), 9,07 (1 H, br s), 9,36 (1 H, s). Exemplo 331 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-{[4- (morfolinossulfonil)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0344
[001151] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4- (morfolinossulfonil)anilina de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo- claro (produção de 30%).
[001152] 1H-RMN (270 MHz, CDCl3) δ: 2,95-3,04 (4 H, m), 3,72-3,80 (4 H, m), 4,41 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,79 (2 H, br s), 5,84 (1 H, s), 6,77 (1 H, t, J = 8,6Hz), 6,86 (2 H, d, J = 5,3 Hz), 6,98 (1 H, s), 7,28 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 8,30 (1 H, s), 9,06 (1 H, t, J = 5,6 Hz). Exemplo 332 Preparação de 6-[(4-carboxifenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0345
[001153] 302 etoxicarbonilfenil) exemplo 321) foram dissolvidos em 13 mL de etanol, ao qual 2,5 mL de 2 mol/L de hidróxido de sódio em água foram adicionados, e agitados a 50°C durante 4 horas. Após resfriamento, a mistura reacional foi neutralizada adicionando 1 mol/L de ácido clorídrico em água, extraída com clorofórmio, e secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado para obter 90 mg (produção de 32%) do composto do título como um sólido marrom-claro.
[001154] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 4,46 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 5,89 (1 H, s), 6,98-7,20 (3H, m), 7,63 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,79 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,45 (1 H, s), 9,07 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 9,32 (1 H, brs). Exemplo 333 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-N-etil-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0346
[001155] De etil éster de ácido 4,6-dicloropiridina-3-carboxílico sinte-tizado de acordo com o método descrito na US2006/0217417 e 3,5- difluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, etil éster de ácido 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxílico foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 82%).
[001156] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,133,17 (4 H, m), 3,85-3,91 (4 H, m), 4,29 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 4,32 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,58 (1 H, s), 6,45 (1 H, s), 6,70-6,64 (5H, m), 6,90 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 8,63 (1 H, s).
[001157] Em seguida, a partir de etil éster de ácido 6-cloro-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxílico e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, etil éster de ácido 4-[(3,5- difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxílico foi obtido como cristais agulha amarelo-claro (produção de 80%).
[001158] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,133,17 (4 H, m), 3,85-3,91 (4 H, m), 4,29 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 4,32 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,58 (1 H, s), 6,45 (1 H, s), 6,70-6,64 (5H, m), 6,90 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 8,63 (1 H, s).
[001159] 2,99 g de etil éster de ácido 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6- [(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxílico foram dissolvidos em 30 mL de metanol, ao qual 12 mL de 4 mol/L de hidróxido de sódio em água foram adicionados em temperatura ambiente, e agitados a 80°C durante 1,5 horas. Após resfriamento, metanol foi evaporado, fracamente acidificado (cerca de pH 4) adicionando 6 mol/L de ácido clorídrico em água sob resfriamento, os cristais depositados foram filtrados, e lavados com água e metanol. Após secar a ar, eles foram secados sob pressão reduzida (60-70°C, durante 3 horas) para obter 2,72 g (produção de 97%) de ácido 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxílico como um pó cristalino pur- púrio avermelhado claro.
[001160] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,98-3,05 (4 H, m), 3,703,76 (4 H, m), 4,44 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,65 (1 H, s), 6,81 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,00 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,10-7,18 (3H, m), 8,44 (1 H, s), 8,49 (1 H, brs), 8,77 (1 H, brs), 12,42 (1 H, br).
[001161] 100 mg de ácido 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxílico foram dissolvidos em 15 mL de sulfóxido de dimetila, ao qual 65,3 mg de cloridrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodi-imida e 52,2 mg de mono-hidrato de 1- hidroxibenzotriazol foram adicionados em temperatura ambiente, e agi-tados na mesma temperatura durante duas horas. Após a reação ser concluída, 2 mL de 2 mol/L de solução de etilamina-THF foram adicio-nados, agitados durante a noite em temperatura ambiente. Em seguida água foi adicionada, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol = 10:1) para obter 13,9 mg (13%) do composto do título como um sólido marrom-claro.
[001162] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,103,14 (4 H, m), 3,45 (2 H, qd, J = 7,3, 1,7 Hz), 3,85-3,91 (4 H, m), 4,25 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,60 (1 H, s), 6,07 (1 H, brs), 6,59 (1 H, brs), 6,696,84 (5H, m), 6,89 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,90 (1 H, t, J = 5,8 Hz). Exemplo 334 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-N,N-dietil-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0347
[001163] De ácido 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxílico e dietilamina de uma maneira similar ao exemplo 333, o composto do título foi obtido como um sólido cinza (4 etapas, produção de 11%).
[001164] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,25 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,113,16 (4 H, m), 3,52 (4 H, q, J = 7,1 Hz), 3,85-3,90 (4 H, m), 4,23 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,68 (1 H, s), 6,30 (1 H, brs), 6,72 (1 H, dddd, J = 8,8, 8,8, 2,2, 2,2 Hz), 6,76-6,84 (4 H, m), 6,92 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (1 H, s). Exemplo 335 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboidrazida
Figure img0348
[001165] De ácido 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxílico e mono-hidrato de hidrazina de uma maneira similar ao exemplo 333, o composto do título foi obtido como um sólido branco (4 etapas, produção de 8%).
[001166] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,12-3,17 (4 H, m), 3,85-3,90 (4 H, m), 4,29 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,58 (1 H, s), 6,55 (1 H, brs), 6,716,84 (5H, m), 6,90 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,50 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 8,61 (1 H, s). Exemplo 336 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-N-hidróxi-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0349
[001167] De ácido 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxílico e cloridrato de hidroxilamina de uma maneira similar ao exemplo 333, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo (4 etapas, produção de 10%).
[001168] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,95-3,20 (4 H, m), 3,783,86 (4 H, m), 4,99 (2 H, s), 6,33 (1 H, brs), 6,86-6,98 (5H, m), 7,16 (2 H, m), 7,71 (1 H, s). Exemplo 337 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-N-metóxi-N-metil-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0350
[001169] De ácido 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxílico e cloridrato de N,O-dimetil hidroxilamina de uma maneira similar ao exemplo 333, o composto do título foi obtido como um pó cristalino branco (4 etapas, produção de 52%).
[001170] ponto de fusão: 162-163°C.
[001171] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,11-3,17 (4 H, m), 3,36 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,85-3,90 (4 H, m), 4,24 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,65 (1 H, s), 6,65 (1 H, brs), 6,73 (1 H, dddd, J = 8,8, 8,8, 2,3, 2,3 Hz), 6,76-6,84 (4 H, m), 6,91 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,82 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 8,39 (1 H, s). Exemplo 338 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-N-metóxi-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0351
[001172] De ácido 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxílico e cloridrato de O-metil hidroxilamina de uma maneira similar ao exemplo 333, o composto do título foi obtido como cristais agulha amarelo-claro (4 etapas, produção de 8%).
[001173] ponto de fusão: 185 a 188°C.
[001174] IR (ATR): 1628, 1597, 1571, 1549, 1515, 1467, 1452, 1300, 1264, 1235, 1222, 1117 cm-1.
[001175] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,08-3,12 (4 H, m), 3,79 (3H, s), 3,82-3,85 (4 H, m), 4,37 (2 H, s), 5,64 (1 H, s), 6,83-6,89 (5H, m), 6,97 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,04 (1 H, s). Exemplo de Referência 1 Preparação de 2-aminometil-1-benzilpirrolidina
Figure img0352
[001176] 943 mg de 3-hidroxipiperidina foram dissolvidos em 15 mL de tolueno, ao qual, sob resfriamento, 1,13 mL de benzaldeído, 2,97 g de triacetoxiboroidreto de sódio e 0,3 mL de ácido acético foram se-quencialmente adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 24 horas. À mistura reacional, bicarbonato de sódio saturado foi adicionado, extraído com acetato de etila, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (clorofórmio para clorofórmio : metanol-amônia = 60:1) para obter 866,3 mg (49%) de produto bruto 1-benzil-3-hidroxipiperidina como um óleo incolor.
[001177] 866,3 mg do produto bruto 1-benzil-3-hidroxipiperidina obtido foram dissolvidos em 6 mL de clorofórmio, ao qual, sob resfriamento, 0,95 mL de trietilamina e 0,42 mL de cloreto de ácido de metanos- sulfonila foram sequencialmente adicionados, e agitados na mesma temperatura durante 30 minutos. À mistura reacional, bicarbonato de sódio saturado foi adicionado, extraído com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado para obter 1,15 g de produto bruto (1-benzil- piperidin-3-il)metil éster de ácido metanossulfônico como um óleo laranja. Sem outra purificação, isto foi usado como o material de alimentação para a próxima reação.
[001178] 1,15 g de produto bruto (1-benzil-piperidin-3-il)metil éster de ácido metanossulfônico obtido foram dissolvidos em 3 mL de N,N- dimetilformamida, ao qual 0,553 g de azida de sódio foi adicionado, e agitado em um gás de atmosfera de argônio a 80°C durante uma hora. À mistura reacional, água foi adicionada, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (hexano para hexano:acetato de etila = 30:1) para obter 668,5 mg de produto bruto 2-azidometil-1- benzilpirrolidina como um óleo incolor. Sem outra purificação, isto foi usado como o material de alimentação para a próxima reação.
[001179] 668,5 mg do produto bruto 2-azidometil-1-benzilpirrolidina obtido foram dissolvidos em 5 mL de etanol, ao qual 160 mg de 10% de carbono sobre paládio foram adicionados, e agitados a temperatura ambiente sob uma atmosfera de gás de hidrogênio durante 5 horas. Os 10% de carbono sobre paládio foram filtrados por celita, e o produto filtrado foi lavado com metanol. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (clorofórmio para clorofórmio : metanol = 30:1 para clorofórmio : metanol = 15:1) para obter 539,7 mg do produto bruto composto do título como um óleo amarelo- claro. Sem outra purificação, isto foi usado como o material de alimentação para a próxima reação. Exemplo 339 Preparação de 6-cloro-4-(ciclo-hexilamino)piridina-3-carboxiamida
Figure img0353
[001180] 200 mg de 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida sintetizado de acordo com o método descrito na US2006/0217417 foram dissolvidos em 2 mL de etanol, ao qual 156 mg de ciclo-hexilamina e 203 mg de N,N- diisopropiletilamina foram adicionados, e aquecidos ao refluxo durante 8 horas. Após resfriamento, o solvente foi evaporado, e 10 mL de água fo-ram adicionados ao resíduo, neutralizados adicionando 2 mol/L de ácido clorídrico em água sob resfriamento, extraídos com clorofórmio, e o ex-trato foi secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi recristalizado de clorofórmio-hexano para obter 243 mg (92%) do composto do título como cristais agulha incolores.
[001181] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,23-1,46 (5H, m), 1,60-1,68 (1 H,m), 1,74-1,82 (2 H, m), 1,93-2,01 (2 H, m), 3,27-3,37 (1 H,m), 5,82 (2 H, br), 6,53 (1 H, s), 8,25 (1 H, s), 8,49 (1 H, brd, J = 6,8Hz). Exemplo 340 Preparação de 6-cloro-4-[(2-metilcido-hexil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0354
[001182] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2-metilciclo- hexilamina de uma maneira similar ao exemplo 339, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro (produção de 96%).
[001183] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,97 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,082,04 (9H, m), 2,88- 2,96 (1 H, m), 6,53 (1 H, s), 8,23 (1 H, s), 8,57 (1 H, d, J = 7,3Hz). Exemplo 341 Preparação de 6-doro-4-(tricido[3,3,1,13,7]deca-2-ilamino)piridina-3- carboxiamida
Figure img0355
[001184] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e trici- clo[3,3,1,13,7]decano-2-amina de uma maneira similar ao exemplo 339, o composto do título foi obtido como um pó cristalino incolor (produção de 84%). Exemplo 342 Preparação de 6-cloro-4-(3,4-di-hidro-2H-cromen-4-ilamino)piridina-3- carboxiamida
Figure img0356
[001185] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 4-amino-3,4-di- hidro-2H-cromeno de uma maneira similar ao exemplo 339, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 62%).
[001186] ) δ: 2,18-2,32 (2 H, m), 4,16-4,34 (2 H, m), 4,65-4,78 (1 H, m), 6,73 (1 H, s), 6,83-6,94 (2 H, m), 7,17-7,25 (2 H, m), 8,34(1)H, s), 8,96 (1 H, brd, J = 6,9 Hz). Exemplo 343 Preparação de 6-cloro-4-[(piridin-3-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0357
[001187] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-aminometilpiridina de uma maneira similar ao exemplo 339, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 59%).
[001188] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,46 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 6,51 (1 H, s), 7,31 (1 H, dd, J = 7,8, 4,9) Hz), 7,65 (1 H, ddd, J = 4,9, 2,2, 1,7Hz), 8,31 (1 H, s), 8,58 (1 H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz), 8,61 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,97 (1 H, br). Exemplo 344 Preparação de 6-cloro-4-{[(1-benzilpirrolidin-2-il)metil]amino}piridina-3- carboxiamida
Figure img0358
[001189] De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2-aminometil-1- benzilpirrolidina (o composto de Exemplo de Referência 1) de uma maneira similar ao exemplo 339, o produto bruto do composto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro (100%). Isto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio para clorofórmio : metanol = 60:1), e usado, sem outra purificação, como o material de alimentação para a próxima reação. Exemplo 345 Preparação de 4-ciclo-hexilamino-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina- 3-carboxiamida
Figure img0359
[001190] A 60 mg de 6-cloro-4-(ciclo-hexilamino)piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 339) suspensos em 0,5 mL de difenil éter, 84 mg de 4-morfolinoanilina e 23 mg de ácido metanossul- fônico foram adicionados, e agitados a 180°C durante 30 minutos. Após resfriamento, a mistura reacional foi dissolvida em clorofórmio, lavada com bicarbonato de sódio saturado em água, e secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio : metanol = 40:1 a 20:1) para obter 77 mg (82%) do composto do título como um pó cristalino marrom-claro.
[001191] ponto de fusão: 240-243°C. (dec.)
[001192] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,25-1,39 (5H, m), 1,52-1,61 (1 H, m), 1,67-1,77 (2 H, m), 1,83-1,92 (2 H, m), 3,13-3,23 (5H, m), 3,82-3,90 (4 H, m), 5,78 (1 H, s), 6,93 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (1 H, br), 8,45 (1 H, s), 8,78 (1 H, brd, J = 7,8 Hz).
[001193] IR (ATR): 1663, 1620, 1599, 1551, 1515, 1416, 1298, 1285, 1227, 1111cm-1. Exemplo 346 Preparação de 4-ciclo-hexilamino-6-({4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0360
[001194] A partir de 6-cloro-4-(ciclo-hexilamino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 339) e 4-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)anilina de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto do título foi obtido co-mo cristais agulha incolores (produção de 96%).
[001195] ponto de fusão: 235-237°C. (dec.)
[001196] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,24 - 1,41 (5H, m), 1,53-1,62 (1 H, m), 1,67-1,76 (2 H, m), 1,82-1,91 (2 H, m), 2,85 (3H, s), 3,18 (1 H, br), 3,27-3,32 (4 H, m), 3,39-3,44 (4 H, m), 5,75 (1 H, s), 6,96 (2 H, d, J =9,0 Hz), 7,20 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,07 (1 H, br), 8,67 (1 H, s), 9,08 (1H), brd, J = 7,2 Hz).
[001197] IR(ATR):1656, 1620, 1568, 1515, 1413, 1381, 1312, 1298, 1231, 1147cm-1. Exemplo 347 Preparação de 4-ciclo-hexilamino-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Figure img0361
[001198] A partir de 6-cloro-4-(ciclo-hexilamino)piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 339) e 4-[(metilsulfonil) ami- no]anilina de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto do título foi obtido como um pó cristalino púrpura claro (produção de 39%).
[001199] ponto de fusão: 233-236°C.
[001200] 1H-RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ: 1,19-1,41 (6H, m), 1,561,59 (1 H, br), 1,68-1,71 (2 H, br), 1,91-1,94 (2 H, m), 2,90 (3H, s), 5,92 (1 H, s), 7,10 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,33 (1 H, S), 8,59 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 8,89 (1 H, s), 9,33 (1 H, s). Exemplo 348 Preparação de 4-ciclo-hexilamino-6-[(3,5-difluorofenil) amino] piridina- 3-carboxiamida
Figure img0362
[001201] A partir de 6-cloro-4-(ciclo-hexilamino)piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 339) e 3,5-difluoroanilina de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto do título foi obtido como um pó cristalino incolor (produção de 56%).
[001202] ponto de fusão: 194-197°C.
[001203] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,25-1,43 (6H, m), 1,75-1,81 (2 H, m), 1,96-2,00 (2 H, m), 3,26-3,32 (1 H, m), 5,99 (1 H, s), 6,45 (1 H, dddd, J = 2,2, 2,2, 6,8, 6,8 Hz), 6,73 (1 H, brs), 6,94 (2 H, dd, J = 2,2, 9,5 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,45 (1 H, d, J = 7,1 Hz). Exemplo 349 Preparação de 4-[(2-metilciclo-hexil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0363
[001204] A partir de 6-cloro-4-[(2-metilciclo-hexil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 340) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 90%).
[001205] ponto de fusão: 236-239°C.
[001206] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,90 (1,2 H, d, J = 7,1 Hz), 0,95 (1,8H, d, J = 6,6 Hz), 1,03-2,01 (9H, m), 2,74-2,82 (0,6H, m), 3,13-3,16 (4 H, m), 3,40-3,45 (0,4H, m), 3,86-3,89 (4 H, m), 5,85 (1 H, s), 6,35 (1 H, s), 6,93 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (0,8H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (1,2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,16 (0,6H, s), 8,40 (0,4H, s), 8,39 (0,6H, d, J = 8,8 Hz), 8,73 (0,4H, d, J = 8,8 Hz). Exemplo 350 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-(tricido[3,3,1,13.7]deca-2- ilamino)piridina-3-carboxiamida
Figure img0364
[001207] A partir de 6-cloro-4-(triciclo[3,3,1,13.7]deca-2- ilamino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 341) e 4- morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto do título foi obtido como um pó cristalino incolor (produção de 90%).
[001208] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,54-1,60 (2 H, m), 1,69-1,96 (12 H, m), 2,97-3,02 (4 H, m), 3,45-3,50 (1 H, m), 3,69-3,74 (4 H, m), 5,81 (1 H, s), 6,85 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,91 (1 H, br), 7,40 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,66 (1 H, br), 8,31 (1 H, s), 8,61 (1 H, s), 9,10 (1 H, d, J = 7,8 Hz). Exemplo 351 Preparação de 4-(3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-ilamino)-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0365
[001209] A partir de 6-cloro-4-(3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4- ilamino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 342) e 4- morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa marrom (produção de 60%).
[001210] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,95-2,05 (1 H, m), 2,052,16 (1 H, m), 2,98-3,03 (4 H, m), 3,68-3,74 (4 H, m), 4,02-4,13 (1 H, m), 4,20-4,30 (1 H, m), 4,59-4,65 (1 H, m), 6,80-6,92 (4 H, m), 6,96 (1 H, br), 7,16-7,26 (2 H, m), 7,42 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (1 H, br), 8,36 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 7,42 (1 H, brd, J = 7,1 Hz).
[001211] IR (ATR): 1651, 1597, 1567, 1537, 1513, 1489, 1453, 1410, 1269, 1222, 1118cm-1.
[001212] MS: m/z445(M+, pico de base). Exemplo 352 Preparação de 4-(3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-ilamino)-6-({4-[4- (propan-2-ilsulfonil)piperazin-1-il]fenil} amino)piridina-3-carboxiamida
Figure img0366
[001213] A partir de 6-cloro-4-(3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4- ilamino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 342) e 4- [(propan-2-ilsulfonil) amino]anilina de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa ama-relo-claro (produção de 77%).
[001214] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,38 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,022,16 (2 H, m), 3,14-3,28 (5H, m), 3,47-3,59 (4 H, m), 4,14-4,28 (2 H, m), 4,50-4,59 (1 H, m), 5,59 (2 H, br), 5,99 (1 H, s), 6,69 (1 H, s), 6,806,96 (4 H, m), 7,14-7,23 (4 H, m), 8,23 (1 H, s), 8,79 (1 H, d, J = 7,1 Hz). Exemplo 353 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(piridin-3-ilmetil) ami- no}piridina-3-carboxiamida
Figure img0367
[001215] A partir de 6-cloro-4-[(piridin-3-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 343) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto do título foi obtido como um sólido marrom (produção de 7%).
[001216] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,11-3,17 (4 H, m), 3,85-3,89 (4 H, m), 4,32 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,68 (2 H, s), 5,71 (1 H, brs), 6,82 (3H, d, J = 9,1 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 9,1 Hz), 7,25-7,29 (1 H, m), 7,60 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,48-8,52 (1 H, m), 8,55 (1 H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz), 8,95-9,03 (1 H, m). Exemplo 354 Preparação de 4-[(piridin-3-ilmetil)amino}-6-({4-[4- (trifluoroacetil)piperazin-1-il]fenil}amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0368
[001217] A partir de 6-cloro-4-[(piridin-3-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 43) e 4-[4- (trifluoroacetil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom- claro (produção de 43%).
[001218] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,18 - 3,23 (4 H, m), 3,763,81 (2 H, m), 3,84-3,89 (2 H, m), 4,35 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,59 (1 H, s), 5,69 (2 H, br), 6,44 (1 H, brs), 6,85 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,27-7,30 (1 H, m), 7,60-7,64 (1 H, m), 8,21 (1 H, s), 8,508,52 (1 H, m), 8,54-8,57 (1 H, m), 8,96 (1 H, brt, J = 5,6 Hz). Exemplo 355 Preparação de 6-{(4-(piperazin-1-il)fenil]amino}-4-[(piridin-3-ilmetil) amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0369
[001219] 66 mg de 4-[(piridin-3-ilmetil) amino}-6-({4-[4- (trifluoroacetil)piperazin-1-il]fenil}amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 354) foram dissolvidos em 1 mL de metanol, ao qual 0,5 mL de 1 mol/L de hidróxido de sódio em água foi adicionado em temperatura ambiente, e agitado na mesma temperatura durante 20 minutos. À mistura reacional água foi adicionada, extraída com clo-rofórmio, e o extrato foi secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio : metanol de amônia = 40:1a 20:1) para obter 51 mg (96%) do composto do título como um pó cristalino marrom-claro.
[001220] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,03-3,07 (4 H, m), 3,11-3,15 (4 H, m), 4,32 (2 H, s), 5,58 (2 H, br), 5,69 (1 H, s), 6,47 (1 H, brs), 6,85 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,25-7,28 (1 H, m), 7,577,62 (1 H, m), 8,20 (1 H, s), 8,51-8,52 (1 H, m), 8,53-8,56 (1 H, m), 8,92 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
[001221] IR (ATR): 1621, 1607, 1572, 1552, 1514, 1459, 1408, 1312, 1300, 1235 cm-1. Exemplo 356 Preparação de 6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) -4- [(piridin-3-ilmetil) amino}piridina-3-carboxiamida
Figure img0370
[001222] A partir de 6-cloro-4-[(piridin-3-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 343) e 4-[4-(propan-2- il)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 53%).
[001223] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,11 (6H, d, J = 6,5 Hz), 2,682,79 (5H, m), 3,18-3,22 (4 H, m), 4,31 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,64 (2 H, br), 5,68 (1 H, s), 6,54 (1 H, brs), 6,85 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 6,91 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,24-7,28 (1 H, m), 7,56-7,61 (1 H, m), 8,19 (1 H, s), 8,508,52 (1 H, m), 8,53-8,56 (1 H, m), 8,91 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
[001224] IR (ATR): 1649, 1607, 1570, 1542, 1514, 1407, 1292, 1231 cm-1. Exemplo 357 Preparação de 4-{[(1-benzilpirrolidin-2-il)metil]amino}-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0371
[001225] A partir de 6-cloro-4-{[(1-benzilpirrolidin-2-il)metil] ami- no}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 344) e 4- morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 345, um produto bruto foi obtido como uma substância amorfa amarelo-claro (100%). Isto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio para clorofórmio : metanol = 60:1 para clorofórmio : metanol = 15:1) para obter o composto do título. Exemplo 358 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(pirrolidin-2-ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0372
[001226] 143,2 mg de produto bruto 4-{[(1-benzilpirrolidin-2-il)metil]- -amino}-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 357) foram dissolvidos em 3 mL de etanol, ao qual 103,1 mg de hidróxido de paládio (II) e 0,3 mL de 2 mol/L de ácido clorídrico em água foram sequencialmente adicionados, e agitados em um tubo selado a 40°C em uma atmosfera de hidrogênio a uma pressão inicial de 1 MPa durante 12 horas. Após resfriamento, as substâncias insolúveis foram filtradas com celita, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com bicarbonato de sódio saturado em água e salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol-amônia = 8:1) para obter 58,1 mg do composto do título como um pó cristalino amarelo-claro.
[001227] ponto de fusão: 203-206°C.
[001228] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,40-1,49 (1 H, m), 1,60-1,96 (3H, m), 2,88-3,03 (4 H, m), 3,14-3,17 (4 H, m), 3,32-3,39 (1 H, m), 3,86-3,89 (4 H, m), 5,83 (1 H, s), 6,38 (1 H, s), 6,92 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,51 (1 H, t, J = 4,2 Hz). Exemplo 359 Preparação de 4-{[(1 -metilpirrolidin-2-il)metil]amino}-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0373
[001229] 37,9 mg de 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(pirrolidin-2- ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 358) foram dissolvidos em 2 mL de cloreto de metileno, ao qual, sob resfriamento, 19,4 mg de 37% de formaldeído em água, 40,5 mg de triace- toxiboroidreto de sódio e ácido acético foram sequencialmente adicio-nados, e agitados em temperatura ambiente durante duas horas. À mistura reacional, bicarbonato de sódio saturado em água foi adicionado, extraído com clorofórmio : metanol = 10:1, o extrato lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi recristalizado de clorofórmio-éter para obter 27,5 mg (70%) do composto do título como um pó cristalino amarelo-claro.
[001230] ponto de fusão: 229-233°C.
[001231] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,61-1,87 (3H, m), 1,92-2,02 (1 H, m), 2,22 (1 H, ddd, J = 7,6, 7,6, 9,5 Hz), 2,32 (3H, s), 2,38-2,46 (1 H, m), 2,96 (1 H, ddd, J = 4,4, 7,1, 11,7 Hz), 3,07-3,16 (6H, m), 3,863,89 (4 H, m), 5,80 (1 H, s), 6,38 (1 H, s), 6,92 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2 H, d, J = 8,8Hz), 8,16 (1 H, s), 8,47-8,49 (1 H, m). Exemplo 360 Preparação de 4-{[(1 -acetilpirrolidin-2-il)metil]amino}-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0374
[001232] 30,3 mg de 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(pirrolidin-2- ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 358) foram dissolvidos em 2 mL de cloreto de metileno, ao qual 9,4 mg de anidrido acético e 9,1 mg de piridina foram sequencialmente adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante duas horas. À mistura reacional bicarbonato de sódio saturado em água foi adicionado, extraído com clorofórmio : metanol = 10:1, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol de amônia = 8:1), recristalizado de clorofórmio-éter para obter o composto do título (29,3 mg, 87%) como um pó cristalino amarelo-claro.
[001233] ponto de fusão: 134-138°C.
[001234] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,03-1,27 (2 H, m), 1,781,95 (5H, m), 3,05-3,54 (8H, m), 3,72-3,75 (4 H, m), 4,10-4,14 (1 H, m), 5,94 (1 H, brs), 6,85-6,91 (2 H, m), 7,34-7,36 (2 H, m), 8,13-8,29 (2 H, m), 8,53-8,59 (1 H, m). Exemplo 361 Preparação de 4-[(ciclo-hexilmetil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida Etapa 1 etil éster de ácido 6-cloro-4-[(ciclo-hexilmetil) amino] piridina-3- carboxílico
Figure img0375
[001235] De etil éster de ácido 4,6-dicloropiridina-3-carboxílico sinte-tizado de acordo com o método descrito na US2006/0217417 e ciclo- hexilmetilamina de uma maneira similar ao exemplo 339, o composto do título foi obtido como um óleo amarelo-claro (produção de 85%).
[001236] 1H-RMN (400 MHz, CDCle) δ: 0,82-1,05 (2 H, m), 1,11-1,33 (3H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,58-1,85 (6H, m), 3,02 (2 H, dd, J = 6,6, 5,3 Hz), 4,34 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,52 (1 H, s), 8,23 (1 H, br), 8,66 (1 H, s). Etapa 2 etil éster de ácido 4-[(ciclo-hexilmetil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxílico
Figure img0376
[001237] A partir de etil éster de ácido 6-cloro-4-[(ciclo-hexilmetil) amino] piridina-3-carboxílico e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 64%).
[001238] 1H-RMN (400 MHz, CDCle) δ: 0,91-1,03 (2 H, m), 1,10-1,31 (3H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,51-1,63 (1 H, m), 1,65-1,81 (5H, m), 2,85-2,89 (2 H, m), 3,13-3,17 (4 H, m), 3,86-3,89 (4 H, m), 4,28 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,77 (1 H, s), 6,50 (1 H, brs), 6,93 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,21 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,01 (1 H, br), 8,60 (1 H, s). Etapa 3 4-[(ciclo-hexilmetil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0377
[001239] 108 mg de etil éster de ácido 4-[(ciclo-hexilmetil) amino]-6- [(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxílico foram dissolvidos em 4 mL de etanol-tetra-hidrofurano (1:1), ao qual 2 mL de 2 mol/L de hidróxido de sódio em água foram adicionados em temperatura ambiente, e agitados ao mesmo tempo que aquecendo a 100°C durante duas horas. Sob resfriamento, ácido clorídrico foi adicionado para acidificar (cerca de pH 4) a mistura reacional, extraído com clorofórmio, o extrato foi lavado com água, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado para obter 108 mg de ácido 4-[(ciclo-hexilmetil) amino]-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxílico como um pó cristalino mar-rom-claro. Isto foi dissolvido em 1 mL de N,N-dimetilformamida, ao qual 52 mg de cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e 41 mg de monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 20 minutos. Em seguida 1 mL de 28% de água de amônia foi adicionado, e agitado na mesma temperatura durante 16 horas. À mistura reacional 10 mL de água foram adicionados, extraídos com clorofórmio, e o extrato foi secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol = 5:1) para obter 44 mg (produção de 37%) do composto do título como um pó cristalino amarelo-claro.
[001240] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 0,90-1,11 (2 H, m), 1,19-1,31 (3H, m), 1,51-1,63 (1 H, m), 1,63-1,80 (5H, m), 2,83-2,88 (2 H, m), 3,13-3,17 (4 H, m), 3,88-3,90 (4 H, m), 5,76 (2 H, br), 5,78 (1 H, s), 6,92 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 (1 H, br), 7,20 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,55 (1 H, br).
[001241] IR(ATR):1658, 1617, 1598, 1504, 1414, 1295, 1225, 1116 cm-1. Exemplo 362 Preparação de 4-[(ciclopropilmetil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida Etapa 1 etil éster de ácido 6-cloro-4-[(ciclopropilmetil) amino] piridina-3- carboxílico
Figure img0378
[001242] De etil éster de ácido 4,6-dicloropiridina-3-carboxílico sinte-tizado de acordo com o método descrito na US2006/0217417 e ciclo- propilmetilamina de uma maneira similar ao exemplo 339, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 77%).
[001243] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,27-0,32 (2 H, m), 0,61-0,66 (2 H, m), 1,08-1,18 (1 H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,05 (2 H, dd, J = 5,4, 4,9 Hz), 4,35 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,52 (1 H, s), 8,22 (1 H, br), 8,67 (1 H, s). Etapa 2 etil éster de ácido 4-[(ciclopropilmetil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxílico
Figure img0379
[001244] A partir de etil éster de ácido 6-cloro-4-[(ciclopropilmetil) amino] piridina-3-carboxílico e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 84%).
[001245] 1H-RMN (400 MHz, CDCle) δ: 0,21-0,26 (2 H, m), 0,54-0,59 (2 H, m), 1,01-1,12 (1 H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,89 (2 H, dd, J =6,8, 4,9 Hz), 3,14-3,18 (4 H, m), 3,86-3,89 (4 H, m), 4,29 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,75 (1 H, s), 6,55 (1 H, brs), 6,93 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,01 (1 H, br), 8,61 (1 H, s). Etapa 3 4-[(ciclopropilmetil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0380
[001246] De etil éster de ácido 4-[(ciclopropilmetil) amino]-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxílico de uma maneira similar à etapa 3 de Exemplo 361, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 30%).
[001247] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,20-0,25 (2 H, m), 0,54 - 0,59 (2 H, m), 0,99-1,10 (1 H, m), 2,01 (2 H, dd, J = 6,8, 4,9 Hz), 3,14- 3,18 (4 H, m), 3,86-3,90 (4 H, m), 5,76 (1 H, s), 6,12 (2 H, br), 6,93 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,21 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (1 H, br), 8,37 (1 H, s), 8,73 (1 H, brt, J = 4,9 Hz).
[001248] IR (ATR): 1650, 1613, 1571, 1414, 1271, 1244, 1228, 1116 cm-1. Exemplo 363 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(piridin-2-ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida Etapa 1 etil éster de ácido 6-cloro-4-[(piridin-2-ilmetil) amino] piridina-3- carboxílico
Figure img0381
[001249] De etil éster de ácido 4,6-dicloropiridina-3-carboxílico sinteti-zado de acordo com o método descrito na US2006/0217417 e 2- (aminometil)piridina de uma maneira similar ao exemplo 339, o composto do título foi obtido como um pó cristalino incolor (produção de 71%).
[001250] 1H-RMN (400 MHz, CDCls) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,39 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,1 Hz), 6,57 (1 H, s), 7,22-7,29 (2 H, m), 7,69 (1 H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,7 Hz), 8,65 (1 H, ddd, J = 4,9, 1,7, 0,8 Hz), 8,71 (1 H, s), 9,07 (1 H, br). Etapa 2 etil éster de ácido 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(piridin-2-ilmetil) amino] piridina-3-carboxílico
[001251] A partir de etil éster de ácido 6-cloro-4-[(piridin-2-ilmetil) amino] piridina-3-carboxílico e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto do título foi obtido como um pó cristalino marrom-claro (produção de 97%).
Figure img0382
[001252] 1H-RMN (400 MHz, CDCls) δ: 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,123,15 (4 H, m), 3,86-3,89 (4 H, m), 4,33 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,44 (2 H, d, J = 5,3 Hz), 5,74 (1 H, s), 5,59 (1 H, brs), 6,83 (2 H, d, J = 8,8Hz), 7,03 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,18-7,22 (1 H, m), 7,26-7,28 (1 H, m), 7,66 (1 H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,7 Hz), 8,57-8,60 (1 H, m), 8,65 (1 H, s), 8,73 (1 H, brt, J = 5,3 Hz). Etapa 3 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(piridin-2-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida
Figure img0383
[001253] De etil éster de ácido 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(piridin- 2-ilmetil) amino] piridina-3-carboxílico de uma maneira similar à etapa 3 de Exemplo 361, o composto do título foi obtido como um pó cristalino amarelo-claro (produção de 16%).
[001254] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,12-3,15 (4 H, m), 3,86-3,89 (4 H, m), 4,44 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,63 (2 H, br), 5,75 (1 H, s), 6,68 (1 H, br), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,02 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (1 H, ddd, J = 7,6, 4,6, 1,8 Hz), 7,27-7,30 (1 H, m), 7,65 (1 H, ddd, J = 7,6, 7,6, 2,0 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,57 (1 H, Ddd, J = 4,6, 2,0, 1,8 Hz), 9,14 (1 H, brt, J= 5,6 Hz).
[001255] IR (ATR): 1625, 1602, 1568, 1546, 1515, 1450, 1411, 1300, 1117 cm-1. Exemplo 364 Preparação de 6-(5-cloro-1 H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida e 6-(6-cloro-1H-benzimidazol-1-il)-4- [(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0384
[001256] 50 mg de 5-clorobenzimidazol foram dissolvidos em 1,5 mL de N,N-dimetilformamida, ao qual, sob resfriamento, 18 mg de hidreto de sódio (oleoso, 50%) foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente em uma atmosfera de argônio durante uma hora. Em seguida, 89 mg de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) foram adicionados, e aquecidos ao refluxo durante 14 horas. Após resfriamento, água foi adicionada à mistura reacional, extraída com acetato de etila, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio : metanol : água de amônia = 20:1:0,1 para hexano : acetona = 1:1) para obter 41 mg (produção de 41%) de uma mistura do composto do título (relação integral de 1H- RMN 1:1) como um sólido branco.
[001257] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 4,67 (2 H, s), 6,96 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 7,05-7,25 (3H, m), 7,29-7,38 (1 H, m), 7,53 - 7,69 (2 H, m), 7,76 (0,5H, d, J = 8,6 Hz), 7,81-7,85 (0,5H, m), 7,95 (0,5H, d, J = 8,6 Hz), 8,08-8,13 (0,5H, m), 8,13-8,23 (0,5H, m), 8,30 (0,5H, d, J = 8,9 Hz), 8,69 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 8,97 (1 H, s), 9,35 (1 H, t, J = 6,3 Hz). Exemplo 365 Preparação de 6-(1H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino]
Figure img0385
Etapa 1 6-[(2-aminofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida
[001258] A 89 mg de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) suspensos em 3 mL de di- feniléter, 65 mg de 1,2-fenilenodiamina e 144 mg de ácido metanossul- fônico foram adicionados, e agitados em uma atmosfera de nitrogênio a 180°C durante 30 minutos. Após resfriamento, clorofórmio foi adicionado à mistura reacional para dissolver o depósito, lavado com bicarbonato de sódio saturado, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio : metanol: água de amônia = 10:1:0,1) para obter 18 mg (produção de 17%) do composto do título como um pó marrom-claro.
[001259] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 4,31 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,52 (1 H, s), 6,42 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,66 - 6,72 (1 H, m), 6,79-6,94 (4 H, m), 7,02-7,16 (1 H, m), 7,85 (1 H, s), 8,30 (1 H, s), 9,06 (1 H, t, J = 5,8 Hz). Etapa 2 6-(1H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida
[001260] 9 mg de 6-[(2-aminofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de etapa 1 de Exemplo 365) foram suspensos em 0,2 mL de metanol, ao qual 0,2 mL de ortoformia- to de trimetila e uma quantidade catalítica de mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico foram adicionados em temperatura ambiente, e agi-tados na mesma temperatura durante 4 horas. O solvente foi evaporado, bicarbonato de sódio saturado foi adicionado ao resíduo, extraído com clorofórmio, o extrato foi lavado com água, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado para obter 9 mg (produção de 94%) do composto do título como um sólido marrom-claro.
[001261] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 4,54 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 6,54 (1 H, s), 6,75-6,97 (3H, m), 7,26-7,36 (2 H, m), 7,83 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 8,53 (2 H, d, J = 2,0 Hz), 9,29 (1 H, br s). Exemplo 366 Preparação de 6-(6-ciano-1 H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0386
Etapa 1 6-[(2-amino-4-cianofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida e 6-[(2-amino-5-cianofenil) amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
[001262] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-ciano-1,2- fenilenodiamina de uma maneira similar à etapa 1 de Exemplo 365, uma mistura de 6-[(2-amino-4-cianofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida e 6-[(2-amino-5-cianofenil) amino]-4- [(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (relação integral de 1H-RMN 1:6) foi obtida como um óleo amarelo-claro (produção de 7%). 6-[(2-amino-4-cianofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida
[001263] 1H-RMN (270 MHz, CD3OD) δ: 4,38 (2 H, br s), 5,62 (1 H, s), 6,74-6,90 (6H, m), 7,05 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,27 (1 H, s). 6-[(2-amino-5-cianofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida
[001264] 1H-RMN (270 MHz, CD3OD) δ: 4,33 (2 H, s), 5,37 (1 H, s), 6,73-6,89 (6H, m), 7,26 (1 H, s), 7,28 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 8,24 (1 H, s). Etapa 2 6-(6-ciano-1 H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida
[001265] Da mistura de 6-[(2-amino-4-cianofenil) amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida e 6-[(2-amino-5- cianofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida de uma maneira similar à etapa 2 de Exemplo 365, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo (produção de 45%).
[001266] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 4,69 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 6,98-7,20 (4 H, m), 7,61 (1 H, br s), 7,73 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,94 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,20 (1 H, br s), 8,58 (1 H, s), 8,72 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 9,36 (1 H, t, J = 6,1 Hz). Exemplo 367 Preparação de 6-(5-ciano-H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Figure img0387
Etapa 1 6-[(2-amino-4-cianofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida e 6-[(2-amino-5-cianofenil) amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
[001267] 89 mg de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20), 12 mg de produto de adição de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), 25 mg de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno e 35 mg de terc-butóxido de sódio foram adicionados a 1 mL de 1,4-dioxano. Em uma atmosfera de argônio, 80 mg de 4-ciano-1,2-fenilenodiamina foram adicionados, e agitados usando um aparato de reação de micro-ondas a 100°C durante uma hora. Após resfriamento, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol = 10:1) para obter 32 mg (produção de 27%) de uma mistura de 6-[(2-amino-4-cianofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida e 6-[(2-amino-5-cianofenil) amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (relação integral de 1H- RMN 3:1) como um óleo amarelo-claro. Etapa 2 6-(5-ciano-1 H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida
[001268] Da mistura de 6-[(2-amino-4-cianofenil) amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida e 6-[(2-amino-5- cianofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (relação integral de 1H-RMN 3:1) e ortoformiato de trimetila de uma maneira similar à etapa 2 de Exemplo 365, o composto do título foi obtido como um sólido branco (produção de 45%).
[001269] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 4,68 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 7,01 (1 H, s), 7,08-7,24 (3H, m), 7,61 (1 H, br s), 7,70 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,21 (1 H, br s), 8,34 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 9,37 (1 H, t, J = 6,1 Hz). Exemplo 368 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(6-morfolino-1H- benzimidazol-1-il)piridina-3-carboxiamida
Figure img0388
Etapa 1 6-[(5-morfolino-2-nitrofenol) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridi- na-3-carboxiamida
[001270] 89 mg de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20), 12 mg de produto de adição de cloreto de metileno de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloro- paládio (II), 25 mg de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno e 35 mg de terc- butóxido de sódio foram adicionados a 1 mL de 1,4-dioxano. Em uma atmosfera de argônio, 134 mg de 5-morfolino-2-nitroanilina foram adicionados, e agitados usando um aparato de reação de micro-ondas a 100°C durante uma hora. Após resfriamento, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica- gel (clorofórmio : metanol = 20:1) para obter 80 mg (produção de 55%) do composto do título como um sólido amarelo.
[001271] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 3,35 - 3,42 (4 H, m), 3,683,77 (4 H, m), 4,51 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 6,19-6,33 (1 H, m), 6,68 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 6,96-7,21 (4 H, m), 7,22-7,37 (1 H, m), 7,97-8,05 (1 H, m), 8,09-8,16 (1 H, m), 8,45-8,56 (1 H, m), 9,10 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 10,16 (1 H, s). Etapa 2 6-[(2-amino-5-morfolinofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piri- dina-3-carboxiamida
[001272] 33 mg de 6-[(5-morfolino-2-nitrofenol) amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida foram dissolvidos em 3 mL de etanol, ao qual 10% de carbono sobre paládio foram adicionados, e agitados em uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Os 10% de carbono sobre paládio foram filtrados, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromato- grafia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol: água de amônia = 20:1:0,1) para obter 10 mg do produto bruto do composto do título como um óleo marrom.
[001273] MS: m/z 454 (M+). Etapa 3 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-(6-morfolino-1 H-benzimidazol-1- il)piridina-3-carboxiamida
[001274] De 6-[(2-amino-5-morfolinofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida e ortoformiato de trimetila de uma maneira similar à etapa 2 de Exemplo 365, o composto do título foi obtido como um sólido marrom-claro (duas etapas, produção de 26%).
[001275] 1H-RMN (270 MHz, CDCl3) δ: 3,05 - 3,15 (4 H, m), 3,813,92 (4 H, m), 4,55 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,94 (1 H, br s), 6,52 (1 H, s), 6,75 (1 H, t, J = 8,7 Hz), 6,88 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 7,02 (1 H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 8,26 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 9,26 (1 H, t, J = 5,9 Hz). Exemplo 369 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(5-morfolino-1H- benzimidazol-1-il)piridina-3-carboxiamida e 4-[(3,5-difluorobenzil) ami- no]-6-(6-morfolino-1H-benzimidazol-1-il)piridina-3-carboxiamida
Figure img0389
Etapa 1 6-[(2-amino-4-morfolinofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piri- dina-3-carboxiamida e 6-[(2-amino-5-morfolinofenil) amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
[001276] A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-morfolino-1,2- fenilenodiamina de uma maneira similar à etapa 1 de Exemplo 365, uma mistura de 6-[(2-amino-4-cianofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida e 6-[(2-amino-5-cianofenil) amino]-4- [(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (relação integral de 1H-RMN 1:1) foi obtida como um óleo vermelho (produção de 17%).
[001277] MS: m/z 454 (M+). Etapa 2 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-(5-morfolino-1 H-benzimidazol-1- il)piridina-3-carboxiamida e 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(6- morfolino-1 H-benzimidazol-1-il)piridina-3-carboxiamida
[001278] Da mistura de 6-[(2-amino-4-morfolinofenil) amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida e 6-[(2-amino-5- morfolinofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (relação integral de 1H-RMN 1:1) e ortoformiato de trime- tila de uma maneira similar à etapa 2 de Exemplo 365, uma mistura do composto do título (relação integral de 1H-RMN 1:1) foi obtida como um sólido marrom-claro (produção de 28%).
[001279] 1H-RMN (270 MHz, CDCh) δ: 3,03-3,22 (4 H, m), 3,79-3,97 (4 H, m), 4,54 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,92 (1 H, br s), 6,48 (0,5H, s), 6,52 (0,5H, s), 6,64-7,07 (5H, m), 7,19 (0,5H, d, J = 9,2 Hz), 7,30 (0,5H, s), 7,39 (0,5H, s), 7,69 (0,5H, d, J = 8,9 Hz), 8,25 (0,5H, s), 8,49 (0,5H, s), 8,51 (0,5H, s), 8,57 (0,5H, s), 9,26 (1 H, br s). Exemplo 370 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{1-[(4-metilfenil)sulfonil}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}piridina-3-carboxiamida
Figure img0390
[001280] 26 mg de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) foram dissolvidos em 0,5 mL de tetra-hidrofurano, ao qual 33 mg de ácido 1-[(4- metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-borônico, 10 mg de tetra- cis(trifenilfosfina) paládio (0), e 0,5 mL de 2 mol/L de carbonato de sódio em água foram adicionados, e agitados a 80°C durante 14 horas. À mistura reacional, água foi adicionada, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com água, e secado em sulfato de sódio ani- droso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por croma- tografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol = 20:1) para obter 25 mg (produção de 54%) do composto do título como um sólido branco.
[001281] 1H-RMN (270 MHz, CDCh) δ: 2,37 (3H, s), 4,54 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 6,70 (1 H, s), 6,72-6,81 (1 H, m), 6,90-6,95 (2 H, m), 7,18 (1 H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz), 7,26 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 8,09 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 8,13 (1 H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,44 (1 H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,60 (1 H, s), 9,05 (1 H, br s). Exemplo 371 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)piridina-3-carboxiamida
Figure img0391
[001282] 10 mg de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{1-[(4- metilfenil)sulfonil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 370) foram dissolvidos em 0,5 mL de metanol, ao qual 0,5 mL de 6 mol/L de hidróxido de sódio em água foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 4 horas. Sob resfriamento, ácido clorídrico foi adicionado para acidificar (cerca de pH 1) a mistura reacional, e lavado com clorofórmio. A camada aquosa foi basificada (cerca de pH 8) com bicarbonato de sódio saturado em água, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com água, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado para obter 2,9 mg (produção de 41%) do composto do título como um sólido branco.
[001283] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 4,64-4,73 (2 H, m), 6,94 (1 H, s), 7,10-7,18 (5H, m), 8,17-8,22 (1 H, m), 8,25-8,30 (1 H, m), 8,66 (1 H, s). Exemplo 372 Preparação de carboxiamida
Figure img0392
[001284] 25 mg de 4-benzilamino-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) foram dissolvidos em 0,5 mL de tolueno, ao qual 13,5 mg de 4-aminopiridina, 2 mg de acetato de paládio (II), 248 mg de carbonato de potássio e 11 mg de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftila foram adicionados, e agitados a 100°C durante 28 horas. Após resfriamento, as substâncias insolúveis foram filtradas, o produto filtrado foi lavado com tolueno, combinado com o filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio : metanol = 10:1) para obter 4,8 mg (produção de 16%) do composto do título como um pó cristalino amarelo-claro.
[001285] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,45 (2 H, s), 6,05 (1 H, s), 7,23 - 7,36 (5H, m), 7,45 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 8,17 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 8,42 (1 H, s). Exemplo 373 Preparação de 4-benzilamino-6-[(6-morfolinopiridin-3-il) amino] piridi- na-3-carboxiamida
Figure img0393
Etapa 1 etil éster de ácido 6-cloro-4-(trifluoroacetil) aminopiridina-3-carboxílico
[001286] 300 mg de etil éster de ácido 4-amino-6-cloropiridina-3- carboxílico foram dissolvidos em 5 mL de cloreto de metileno, ao qual 178 mg de piridina e 378 mg de anidrido de ácido trifluoroacético foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante uma hora. Além disso, 178 mg de piridina e 378 mg de anidrido de ácido trifluoro- acético foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante uma hora. À mistura reacional água foi adicionada, extraída com acetato de etila, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 6:1) para obter 292 mg (produção de 66%) do composto do título como um sólido branco.
[001287] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,46 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,49 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 8,63 (1 H, s), 9,03 (1 H, s), 12,38 (1 H, brs). Etapa 2 etil éster de ácido 6-[4-metoxibenzil-(6-morfolinopiridin-3-il) amino]-4- [(trifluoroacetil) amino] piridina-3-carboxílico
[001288] 21,8 mg de etil éster de ácido 6-cloro-4-(trifluoroacetil) ami- nopiridina-3-carboxílico e 22 mg de 3-(4-metoxibenzil) amino-6- morfolinopiridina foram dissolvidos em 1 mL de tolueno, ao qual 1,7 mg de acetato de paládio (II), 9,2 mg de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila e 202 mg de carbonato de sódio foram adicionados, e agitados durante a noite a 100°C. Após resfriamento, água foi adicionada à mistura rea- cional, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura sa-turada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 1:1) para obter 5,7 mg (produção de 14%) do composto do título como um sólido amarelo-claro.
[001289] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,503,55 (4 H, m), 3,77 (3H, s), 3,81-3,85 (4 H, m), 4,38 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,13 (1 H, s), 6,62 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 6,79 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,97 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 8,92 (1 H, s), 12,36 (1 H, s). Etapa 3 etil éster de ácido 4-amino-6-[4-metoxibenzil-(6-morfolinopiridin-3-il) amino] piridina-3-carboxílico
[001290] 51 mg de etil éster de ácido 6-[4-metoxibenzil-(6- morfolinopiridin-3-il) amino]-4-[(trifluoroacetil) amino] piridina-3- carboxílico foram dissolvidos em 5 mL de metanol, ao qual 3 mL de 2 mol/L de carbonato de potássio em água foram adicionados, e agitados a temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura reacional água foi adicionada, extraída com acetato de etila, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado para obter 42 mg (produção de 100%) do composto do título como um sólido amarelo-claro.
[001291] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,463,52 (4H, m), 3,77 (3H, s), 3,80 - 3,84 (4H, m), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,09 (2H, s), 5,29 (1H, s), 5,76 (1H, brs), 6,60 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,72 (1H, s). Etapa 4 etil éster de ácido 4-benzilamino-6-[4-metoxibenzil-(6-morfolinopiridin- 3-il) amino] piridina-3-carboxílico
[001292] 47 mg de etil éster de ácido 4-amino-6-[4-metoxibenzil-(6- morfolinopiridin-3-il) amino] piridina-3-carboxílico foram dissolvidos em 2 mL de tetra-hidrofurano, ao qual 21,5 mg de benzaldeído, 3,1 mg de dicloreto de dibutilestanho e 16,4 mg de fenilsilano foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 3 dias. Por cada 24 horas nesse meio tempo, 21,5 mg de benzaldeído, 3,1 mg de dicloreto de dibutilestanho e 16,4 mg de fenilsilano foram cada adici-onados duas vezes. À mistura reacional água foi adicionada, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (he- xano:acetato de etila = 1:1) e cromatografia de camada fina de sílica- gel (clorofórmio : metanol = 20:1) para obter 3,0 mg do produto bruto do composto do título contendo impurezas como um óleo amarelo- claro. Sem outra purificação, isto foi usado na próxima reação no estado em que estava. Etapa 5 Ácido 4-benzilamino-6-[4-metoxibenzil-(6-morfolinopiridin-3-il) amino] piridina-3-carboxílico
[001293] 3,0 mg de etil éster de ácido 4-benzilamino-6-[4- metoxibenzil-(6-morfolinopiridin-3-il) amino] piridina-3-carboxílico foram dissolvidos em 1 mL de etanol, ao qual 1 mL de 2 mol/L de hidróxido de sódio em água foi adicionado, e agitado a 80°C durante uma hora. Após resfriamento, ácido clorídrico foi adicionado para neutralizar a mistura reacional. Ela foi extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado para obter 3,4 mg do composto do título contendo impurezas como um óleo marrom. Sem outra purificação, isto foi usado na próxima reação no estado em que estava. Etapa 6 4-benzilamino-6-[4-metoxibenzil-(6-morfolinopiridin-3-il) amino] piridina- 3-carboxiamida
[001294] 3,4 mg de ácido 4-benzilamino-6-[4-metoxibenzil-(6- morfolinopiri-din-3-il) amino] piridina-3-carboxílico foram dissolvidos em 1 mL de diclorometano, ao qual 1,9 mg de cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbo-diimida e 1,5 mg de mono-hidrato de 1- hidroxibenzotriazol foram adicionados, e agitados em temperatura am-biente durante 30 minutos. Em seguida, 1 mL de 28% de água de amônia foi adicionado, e agitado na mesma temperatura durante 3 horas. À mistura reacional água foi adicionada, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado para obter 3,0 mg do composto do título contendo impurezas como um sólido marrom. Sem outra purificação, isto foi usado na próxima reação no estado em que estava. Etapa 7
[001295] 4-benzilamino-6-[(6-morfolinopiridin-3-il) amino] piridina-3- carboxiamida 3,0 mg de 4-benzilamino-6-[4-metoxibenzil-(6- morfolinopiridin-3-il) amino] piridina-3-carboxiamida foram dissolvidos em 0,5 mL de cloreto de metileno, ao qual 0,5 mg de ácido trifluoroacé- tico foi adicionado, agitado em temperatura ambiente durante 4 horas, e também aquecido ao refluxo a 70°C durante 8 horas. Após resfriamento, o solvente foi evaporado, bicarbonato de sódio saturado em água foi adicionado ao resíduo, extraído com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : metanol = 10:1) e cromato- grafia de camada fina de sílica-gel (clorofórmio : amônio- metanol saturado = 10:1) para obter 1,2 mg (4 etapas, produção de 3%) do composto do título como um sólido marrom-claro.
[001296] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 3,46-3,51 (4 H, m), 3,83-3,88 (4 H, m), 4,29 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,56 (2 H, brs), 5,58 (1 H, s), 6,42 (1 H, brs), 6,53 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,22-7,35 (6H, m), 8,03 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,18 (1 H, s), 8,87 (1 H, brs). Ensaio de Experimento Biológico 1 Ensaio de JAK3 cinase
[001297] Enzina JAK3 humana recombinante (região JAK3 cinase; A1a795-Ser1124) foi adquirida de Carna Biosciences, Inc.
[001298] A reação foi conduzida em um tampão cinase (volume rea- cional: um total de 50 μl) contendo 8 mM de MOPS (pH 7,0), 0,2 mM de EDTA, uma solução de composto teste preparada para cada con-centração e 0,5 μg/ml de enzima JAK3 usando uma placa de poliestireno de 96 poços (parede branca de base transparente). A concentração de cada composto teste foi ajustada para 0,1 μM ou 1 μM. A concentração de substrato neste ensaio foi 100 μm ATP e 100 μg/mL de poli(Glu)4-Tyr (peso molecular: 5,000-20,000 Da; Sigma). Após incubá- la em temperatura ambiente durante duas horas, 50 μl de reagente de Ensaio de Cinase Luminescente Cinase-Glo (Promega) foram adicionados em cada poço, e também incubados em temperatura ambiente durante 10 minutos. Usando uma leitora de microplaca de quimiolumi- nescência MicroLumat LB96P (Berthold), intensidade de quimiolumi- nescência foi medida para quantificar a quantidade de ATP remanescente após a reação. Da quantidade de ATP consumida na reação de fosforilação, a taxa de inibição (%) de atividade de JAK3 cinase foi determinada. Tabela 1
[001299] A a D mostram o efeito inibitório de compostos teste a 0,1 μM em termos de taxa de inibição (%). Tabelas 1-E e F mostram o efeito inibitório de compostos teste a 1 μM em termos de taxa de inibição (%). Como pode ser visto nas Tabelas, foi confirmado que o derivado de piridina-3-carboxiamida da presente invenção tem uma atividade inibitória de JAK3 cinase altamente potente.
Figure img0394
Figure img0395
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Figure img0397
Figure img0398
[001300] Dos acima mencionados, foi confirmado que o derivado de piridina-3-carboxiamida da presente invenção tem uma atividade inibitória de JAK3 cinase altamente potente.

Claims (7)

1. Derivado de piridina-3-carboxiamida, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula geral (1):
Figure img0399
em que R1 é um grupo selecionado de uma das seguintes fórmulas i a iv:
Figure img0400
em que R6 é selecionado do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila e um grupo acila, R7, R8, R9, R10 e R11, que podem ser iguais ou diferentes, são selecionados do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo ciano, um grupo C3-8 cicloalquila, um grupo C1-6 alcoxicarbonila, um grupo C1-6 alquilcarbonila, um grupo C3-8 cicloalquilcarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo carboxila, um grupo C1-6 alquiltio, um grupo C1-6 alquilsulfinila, um grupo C1-6 alquilsulfonila, um grupo (5 a 11 membros heterocíclico)-sulfonila, um grupo heterocíclico de 5 a 11 membros, um grupo sulfamoíla, -O-R21 (em que R21 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila ou um grupo piperazinila que pode ser substituído com um grupo C1-6 alquila), -NR22R23 (em que R22 e R23, que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alquilsulfonila, um grupo C2-6 alquenilsulfonila ou um grupo heterocíclico de 5 a 11 membros) e -NR24COR25 (em que R24 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, e R25 representa um grupo amino, um grupo mono(C1-6 alquil) amino, um grupo di(C1-6 alquil) amino ou um grupo heterocíclico de 5 a 11 membros), R12 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo sulfonila, e R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 e R20, que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano ou um grupo morfolino, R2 representa um grupo selecionado de uma das seguintes fórmulas v a x:
Figure img0401
R26 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C6-10 aril C1-6 alquila ou um grupo C1-6 alquilcarbonila, R27 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, R28, R29, R30, R31 e R32, que podem ser iguais ou diferentes, são selecionados do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo halo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo carboxila, um grupo C1-6 alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo nitro, um grupo piperazinila que pode ser substituído com um grupo C1-6 alquila, um grupo amino, um grupo mono(C1-6 alquil) amino, um grupo di(C1-6 alquil) amino, um grupo C1-6 alquilcarbonilamino, -N(R34)SO2R35 (em que R34 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila e R35 representa um grupo C1-6 alquila ou um grupo C2-6 alquenila) e - SO2NR36R37 (em que R36 e R37, que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila), ou R28 e R29 ou R29 e R30 podem juntos formar um anel benzeno, R33 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, m representa um número inteiro de 1 a 6, n representa 0 ou 1, R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila e R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, são selecionados do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo amino e um grupo hidróxi, ou sal do mesmo.
2. Derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R28, R29, R30, R31 e R32, que podem ser iguais ou diferentes, são selecionados do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo halo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo carboxila, um grupo C1-6 alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo nitro, um grupo piperazinila que pode ser substituído com um grupo C1-6 alquila, -N(R34)SO2R35 (em que R34 e R35 representam os mesmos grupos como descrito acima) e -SO2NR36R37 (em que R36 e R37 representam os mesmos grupos como descrito acima), ou R28 e R29 ou R29 e R30 podem juntos formar um anel benzeno, ou sal do mesmo.
3. Derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo heterocíclico de 5 a 11 membros em R7, R8, R9, R10 e R11 é selecionado do grupo consistindo em um grupo morfolinila, um grupo piperazinila, um grupo piperidinila, um grupo hexaidro-1H-1,4-diazepinila, um grupo pirrolidinila, um grupo 1,1-dioxoisotiazolidinila, um grupo oxolanila e um grupo pirrolidinila, ou sal do mesmo.
4. Derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula geral (1) é, 4-(benzilamino)-6-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)óxi] fenil} amino)piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperidino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil]piperidino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-cianoetil)piperidino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(2-morfolinoetil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[metil(2-morfolinoetil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] amino]-4-{[3-flúor-5-(trifluorometil) benzil] amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(5-flúor-2-metoxibenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3-flúor-2-metilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida, 4-[(3-carbamoilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(3-ciano-4-morfolinofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-metil-4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(3-cloro-4-morfolinofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-metóxi-4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(3S)-3-metilmorfolino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2-metoxibenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1- il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin- 1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin- 1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[4-(propan-2-il)piperazin- 1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-({2-[(metilsulfonil) amino]etil}amino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(propilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(propan-2-ilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[(propan-2-ilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propran-2-ilsulfonil) piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propran-2-ilsulfonil) piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[(2- hidroxietil)carbamoil]piperidino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(2- hidroxietil)piperidino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperidino] fenil} amino) -4-[(3- nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2-metilbenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil] amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(2-clorobenzil)amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino) fenil]amino} piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil] amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4- hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-metoxipiperidino)fenil] amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil] amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-{[4-(4-oxopiperidino)fenil] amino}piridina-3-carboxiamida, 6-{[4-(3-aminopropil)fenil]amino}-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-{3-[(metanossulfonil) amino]propil}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) il)fenil]amino} piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) il)fenil]amino} piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,6-difluorobenzil) il)fenil]amino} piridina-3-carboxiamida, 4-[(3-nitrobenzil) il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(1,4-diazepan-1-il)fenil]amino}piridina- 3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2-metoxietil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2-hidroxietil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il}fenil) amino]-4-[(3- nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1- il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il}fenil) amino]-4- [(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(3-{4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il}fenil) amino]-4- [(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-({4-{4-(2-cianoetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzil)-6-({4-[4-(2-cianoetil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-({4-{4-(3-cianopropil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3- nitrobenzil)amino]piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-{2-[(metilsulfonil) amino]etil}piperazin-1-il)fenil] amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-{4-[2- (metilamino)etil]piperazin-1-il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-{[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4- (benzilamino)piridina-3-carboxiamida, 6-{[4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)fenil]amino}-4- (benzilamino)piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-butanoilpiperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(cianoacetil)-1,4-diazepan-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(N,N-dietilglicil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(N,N-dietilglicil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3- nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[1-(N,N-dietilglicil)piperidin-4-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(dietilcarbamoil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(4-dietilcarbamoil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{[4-(propan-2-il)carbamoil]piperazin-1- il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-[(4-{[4-(propan-2- il)carbamoil]piperazin-1-il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(morfolinocarbonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(piperidin-4- ilamino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{[1-(dietilcarbamoil)piperidin-4- il]amino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{[1-(propan-2-ilcarbamoil)piperidin-4- il]amino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4- (metilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4- (metilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(metilsulfonil)-1,4-diazepan-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[bis(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(propan-2-ilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-{[4-({[2-(dietilamino)etil]sulfonil}amino)fenil]amino}-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-{[(2-aminoetil)sulfonil]amino}fenil) amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{{4-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(piperidin-4-ilcarbonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(piperidin-4-ilcarbonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(L-prolilamino)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(L- prolilamino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]amino}piridina- 3-carboxiamida, 6-[(4-acetilfenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[(4- trifluoroacetil)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2-metoxietil)sulfamoil] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-carboxifenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-cicloexilamino-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-cicloexilamino-6-({4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-cicloexilamino-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-cicloexilamino-6-[(3,5-difluorofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(2-metilcicloexil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-(triciclo[3,3,1,13,7]deca-2- ilamino)piridina-3-carboxiamida, 4-(3,4-diidro-2H-1-benzopiran-4-ilamino)-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(3,4-diidro-2H-1-benzopiran-4-ilamino)-6-({4-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(piridin-3-ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(piridin-3-ilmetil) amino]-6-({4-[4-(trifluoroacetil)piperazin- 1-il]fenil) amino)piridina-3-carboxiamida, 6-{[4-(piperazin-1-il)fenil]amino}-4-[(piridin-3-ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(piridin- 3-ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-{[(1-benzilpirrolidin-2-il)metil]amino}-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(pirrolidin-2-ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-{[(1-metilpirrolidin-2-il)metil]amino}-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-{[(1-acetilpirrolidin-2-il)metil]amino}-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(cicloexilmetil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(ciclopropilmetil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(piridin-2-ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-(5-cloro-1H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-(6-cloro-1H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-(1H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-(6-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-(5-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-(6-morfolino-1H- benzimidazol-1-il)piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-(5-morfolino-1H- benzimidazol-1-il)piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-6-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H- piloro[2,3-b]piridin-3-il}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(1H-piloro[2,3-b]piridin-3- il)piridina-3-carboxiamida, 4-benzilamino-6-(piridin-4-ilamino)piridina-3-carboxiamida, ou 4-benzilamino-6-[(6-morfolinopiridin-3-il) amino] piridina-3- carboxiamida, ou sal do mesmo.
5. Inibidor de JAK3, caracterizado pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, o derivado de piridina-3- carboxiamida como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou sal do mesmo.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o derivado de piridina-3-carboxiamida como definido em qualquer uas reivindicações 1 a 4, ou sal do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Uso do derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com as reivindicações 1 a 4, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma preparação farmacêutica para prevenir e/ou tratar rejeição e doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD) em transplante de órgão, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome Sjogren, doença de Behcet, diabetes melito tipo I, tireoide autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, colite ulcerativa, doença de Crohn, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária, eczema, psoríase, conjuntivite alérgica, uveíte, câncer e leucemia.
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