BRPI0922042B1

BRPI0922042B1 - derivados de 1-arilpirazol diméricos

Info

Publication number: BRPI0922042B1
Application number: BRPI0922042A
Authority: BR
Inventors: Q Meng Charles
Original assignee: Merial Ltd; Merial Inc
Priority date: 2008-11-19
Filing date: 2009-11-18
Publication date: 2020-01-28
Also published as: JP2012509338A; BRPI0922042A2; CA2743553C; ES2605811T3; CA2952443A1; WO2010059719A2; EA201100800A1; NZ592985A; MX2011005214A; US20110245157A1; US8642636B2; EA020923B1; AU2009316710A1; EP2364300B1; CA2743553A1; CN102264706A; CA2952443C; WO2010059719A3; HK1160852A1; AU2009316710B2

Abstract

derivados de 1- arilpirazol diméricos a invenção fornece compostos arilpirazóis diméricos, de fórmulas (i) e (ii), e/ou sais dos mesmos, e o uso destes compostos contra ectoparasi tas tais como insetos, artrópodes e ácaros. os compostos resultantes podem ser usados em formulações veterinárias tais como, por exemplo, formulações spot-on e pour-on, que podem ser usadas para tratamento, controle e prevenção de infecções parasí ticas em animais de sangue quente e aves.

Description

Relatório descritivo da Patente de Invenção para:

DERIVADOS DE 1-ARILPIZAROL DIMÉRICOS.

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pedido de Patente Provisório US n² 61/116,021, depositado em 19 de novembro de 2008, que é inteiramente incorporado ao presente documento por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a compostos ΙΙΟ arilpirazol diméricos de fórmula geral:

em que: Ri, Ria λ ^2r R2a< 83, 83a r 8.4, R4a< Rs, Rõa, R13<

Ri3a< L, Z, Zi e n são como definidos abaixo, ou sais dos mesmos, e ao uso destes compostos contra ectoparasitas (incluindo insetos e acarideos).

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Animais, tais como mamíferos e pássaros, são frequentemente suscetíveis a infestações por parasitas. Estes parasitas podem ser ectoparasitas, tal como insetos, e endoparasitas, tal como filária e vermes.

Animais domésticos, tais como gatos e cachorros, são frequentemente infestados com um ou mais dos seguintes ectoparasitas:

- pulgas (Ctenocephalides fells, Ctenocephalides sp. e semelhantes), carrapatos (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp. e semelhantes),

- ácaros (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. e semelhantes) , piolhos (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Linognatus sp., e semelhantes), e

- moscas (Hematobia sp., Musca sp., Stomoxys sp.,

Dermatobia sp., Cochliomyia sp.),

- mosquitos (família Culicidae) , e semelhantes.

As pulgas são um problema particular porque não só elas afetam adversamente a saúde animal ou humana, mas também causam uma tensão psicológica muito grande. Além do mais, as pulgas também são também vetores de agentes patogênios em animais, tal como lombriga em cachorros (Dipylidium caninum), e também podem transmitir patógenos a humanos.

Similarmente, os carrapatos também são nocivos à saúde física e psicológica animal ou humana. No entanto, o problema mais sério associado aos carrapatos é que eles são vetores de agentes patogênicos, que causam doenças tanto em humanos como em animais. As principais doenças que são causadas por carrapatos incluem borreliose (doença de Lyme causada por Borrelia burgdorferi), babesiose (ou piroplasmose causada por Babesia sp.) e riquetsiose (também conhecida como febre maculosa) . Os carrapatos também liberam toxinas que causam inflamação ou paralisia no hospedeiro. Ocasionalmente, estas toxinas são fatais para o hospedeiro, tal como no caso do carrapato da paralisia australiano, Ixodes holocyclus.

Além do	mais, os	ácaros	e	os	piolhos	são
particularmente	difíceis	de combater	desde	que existem
muito poucas	substâncias	ativas	que	agem	sobre	estes

parasitas e elas requerem tratamento frequente.

Do mesmo modo, os animais de criação também são suscetíveis a infestações por parasitas. Por exemplo, o gado é afetado por um grande número de parasitas. Do mesmo modo, pragas artrópodes, tais como pulgas, piolhos e carrapatos, infestam as aves domésticas. Um parasita que é muito prevalente entre os animais de criação é o carrapato de gênero Boophilus, especialmente aqueles das espécies microplus (carrapato de gado), decoloratus e anulatus. Carrapatos, tal como Boophilus microplus, são particularmente difíceis de controlar porque eles vivem no pasto onde os animais de fazenda pastam. Outros parasitas importantes de gado e ovelhas são listados como a seguir em ordem decrescente de importância:

(a) moscas que causam miíase, tal como Dermatobia hominis (conhecida como Berne no Brasil), Hipoderma, e Cochlyomia hominivorax (“garrafa verde); moscas causadoras de miíase em ovelhas, tal como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecidas como varejeiras na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul). Estas são moscas cuja larva constitui o parasita do animal;

(b) moscas proper, a saber aquelas cujo adulto constitui o parasita, tal como Haematobia irritans (horn fly) ;

(c) piolhos, tal como Linognatus vituli etc.; e (d) ácaros, tais como Sarcoptes scabiei e Psoroptes ovis.

Os compostos da invenção também podem ser úteis contra pragas domésticas incluindo, mas não limitadas a, barata, Blatella sp., traça de roupas, Tineola sp., traça de tapeçarias, Attagenus sp. e a mosta comum Musca domestica e contra Solenopsis invicta (formigas lava-pé), cupins, e semelhantes.

Estes compostos ainda podem ser úteis contra pragas agrícolas tais como pulgões (Acyrthiosiphon sp.), gafanhotos, e besouro bicudo-do-algodoeiro, bem como como contra pragas de insetos que atacam grãos armazenados, tal como Tribolium sp., e contra estágios imaturos de insetos vivendo no tecido das plantas.

A lista acima não é exaustiva e é conhecido na técnica que outros ectoparasitas são nocivos para animais, humanos e culturas de plantação.

Os compostos que demonstram um grau de atividade contra uma ampla faixa de ectoparasitas, incluindo artrópodes e insetos são conhecidos na técnica. Uma desta classe de compostos são os arilpirazóis, que são referidos, por exemplo, nas patentes US Nos. 4,963,575; 5,232,940;

5,547,974;	5,608,077;	5,714,191;	5,817,688;	5,885,607;
5,916,618;	5,922,885;	5,965,491;	5,994,386;	6,010,710;
6,069,157;	6,083,519;	6,096,329;	6,124,339;	6,160,002;
6,180,798;	6,350,771;	6,372,774;	6,395,906;	6,531,501;

6,630,499; 6,685,954; 7,067,548; e pedido US η² 11/825,050 todos os quais são incorporados ao presente por referência em sua totalidade. Os arilpirazóis também são também referidos, por exemplo, em EP 0 234 119, EP 0 295 117, EP 0

352 944; EP 0 780 378; EP 0 846 686; e EP 0 948 485, todos os quais são incorporados ao presente por referência.

Sabe-se que os arilpirazóis possuem excelente atividade contra insetos, tais como pulgas e carrapatos.

Fipronil é um tipo específico de 1-N-arílpirazol que particularmente eficaz contra pulgas e carrapatos e ingrediente ativo no Frontline® e Frontline Plus®.

Os bis-l-arilpirazóis contendo uma ligação de dissulfeto na posição 4 do pirazol são usados como intermediários sintéticos na rota para

1-arilpirazóis monoméricos em

EP 0 295 117 no entanto, estes derivados por si mesmos não são divulgados ali como agentes pesticidas. Os derivados de bis-N-fenilpirazol ligados através da posição 5 do pirazol são descritos no pedido US n² 11/615,668.

No entanto, os agentes ectoparasiticidas podem variar em sua eficácia para um parasita particular, bem como variar em seu custo de produção. Além do mais, os resultados dos agentes ectoparasiticidas podem não ser sempre satisfatórios, devido, por exemplo ao desenvolvimento de resistência pelo parasita ao agente terapêutico, como é o caso, por exemplo, com carbamatos, compostos de organofosforados e piretróides. Em conjunto com as questões de desenvolvimento de resistência, a pesquisa pesticida moderna também deve considerar o espectro de ação, perfis de efeitos colaterais relacionados a hospedeiros animais, e conveniência de regime de dosagem.

Assim, permanece uma necessidade na técnica de composições antiparasitárias novas, mais eficazes e que atuem rapidamente para o tratamento e proteção de animais, por exemplo, mamíferos, peixe e pássaros, de uma ampla faixa de parasitas. Existe uma necessidade na técnica de uma formulação antiparasitária que seja fácil de usar em qualquer tipo de animal doméstico, independente de seu tamanho e da natureza de seu pelo e que não requeira administração sobre o corpo todo do mamífero, peixe ou pássaro. Além disso, a formulação deve ser de eficácia prolongada, reduzindo assim o número de aplicações.

Todos os documentos citados ou referenciados no presente documento (documentos aqui citados), e todos os documentos citados ou referenciados nos documentos aqui citados, junto com quaisquer instruções, descrições, especificações do produto, e folhetos do produto do fabricante para quaisquer produtos mencionados no presente ou em qualquer documento aqui incorporado por referência, são explicitamente incorporados ao presente por referência, e podem ser empregados na prática da invenção.

A citação ou identificação de qualquer documento neste pedido não é uma admissão de que tal documento esteja disponível como estado da técnica à presente invenção. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção fornece, e é um objetivo da invenção fornecer, novos compostos, composições e usos dos mesmos para o tratamento ou profilaxia de parasitas de animais (tanto selvagens como domesticados), por exemplo, animais de criação e de companhia, tais como gatos, cachorros, cavalos, galinhas, ovelhas, cabras, porcos, perus e gado, com o objetivo de livrar estes hospedeiros de parasitas comumente encontrados em tais animais.

A invenção também provê a destruição eficaz e de longa duração de ectoparasitas, tais como pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas e piolhos. A invenção também pode ser eficaz contra endoparasitas, cestóides, nematóides, tais como filária, e nemaltemintos do trato digestivo de animais e humanos.

Os compostos 1-arilpirazol diméricos da invenção, sozinhos ou em combinação, podem ser capazes de fornecer proteção contra ectoparasitas, que podem incluir velocidade de eficácia, eficácia duradoura (por exemplo, durante um período de pelo menos um mês), eficácia aprimorada, seletividade aprimorada.

Um aspecto da invenção é fornecer (1) um composto

1arilpirazol dimérico de fórmula (I):

Rg

em que:

Ri e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ciano, halogênio, Rg, -C=(O)Rg,

-C=(O)R₈, -C (=O)NR_nRi2, -CH(=NR₇), -CH(=NR₈), -C(=NR₇)R₇, C(=NR₇)R₈, -C(=NR₈)R₇, -C(=NNR₇)R₇, -C(=NNR₇)R₈, -C(=NNR₈)R₇, e -C(S)NR₇Rh;

R₃ e R_3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxí, e haloalcóxi;

R₄ e R_4a são independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, nitro, R₇, R₈, -C(O)Rn, C(=O)NRnRi2, -C(=NR₇)R₇, -C(=NR₇)R₈, -C (=NR₇) NR_uRi₂,

S(0)_nRn, e SF₅;

R₅ e R_5a são independentemente selecionados do grupo consistindo de Rio, Rin -C(=NR7)R7, -C(=NR7)R₈, -C(=NR₈)R7, C (=NR₇)NRuRi2, -C (=S)NRhR₁₂, -NRuRi₂, -NRnC (=0) R₈, NRnC (=0) Rn, e -N=C (R_u) NR₆;

Z e Zi são independentemente selecionados do grupo consistindo de um átomo de nitrogênio e C-R₃;

R₆ é selecionado do grupo consistindo de alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila, em que ditos grupos alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de R₈, R9 e Rio;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e R₈;

R₈ é selecionado do grupo consistindo de -OR9, -ORh, SR9, -SR11, -NR9R11, e — NRgRi₂;

R₉ é selecionado do grupo consistindo de arila e heteroarila, em que ditos grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de Rio e Rn;

Rio é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, -S(0)_nRn, ~S (O) _nNRnRi₂, NR11R12, -NRn(C=0)Ru, -NRn (C=O) NRnRi₂, -NR_nS (O) _nRii, NRnS (0)_nNRnRi2, -C(=0)Rn, -C(=O)ORn, -C ( = 0) NR_nRi₂,

C(=S)R_n, -C(=S)NR_uRi₂;

Rn e Ri2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, haloalquenila, alquinila, e haloalquinila;

Ri3 e Ri3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de uma ligação, -O-, -NRn-, -NRnC(=O)-, NR_nC(=S)-, -NR_UC(=O)O-, -NR_UC (=0)NRn-, -NRnC (=S) NRn-, NR11SO2NR11-, -NR11SO2-, -C(=NR₇)-, -C(=NRe)-, -C(=O)-,

C(=0)NRn-, -C(=S)NRn-, -S(O)_n-, e -S(O)_nNR_n-;

L é um ligante selecionado do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilóxi arila, heteroarila, e qualquer combinação dos mesmos, que pode conter opcionalmente um ou mais átomos de N, 0, S, P, ou Si; e em que dito ligante pode, opcionalmente, ser substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, O, N, S, alquila, cicloalquila, alcóxi, tioalquila, oxo, oximino, e alcoxiimino; e n é independentemente 0, 1 ou 2; ou (2) um sal dos mesmos .

Um segundo aspecto da invenção é fornecer (1) um composto 1-arilpirazol dimérico de fórmula (II):

em que:

Ri e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ciano, halogênio, Re, -C(=O)R₆, -C(=O)R₈, -C(=0)NRnRi2, -CH(=NR₇), -CH(=NR₈), -C(=NR₇)R₇, C(=NR₇)R₈, -C(=NR₈)R₇, -C(=NNR₇)R₇, -C(=NNR₇)R₈, -C(=NNR₈)R₇, e -C(S)NR₇Rn;

R₂ e R2a são independentemente selecionados do grupo consistindo de S(0)_nRn, e 4,5-dicianoimidazol-2-il;

R₃ e R_3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, 15 alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, e haloalcóxi;

R₅ e R_5a são independentemente selecionados do grupo consistindo de Rio, Rn, -C(=NR₇)R₇, -C(=NR₇)R₈, -C(=NR₈)R₇, C (=NR₇) NR11R12, -C (=S)NRuRi2, -NR_nRi₂, -NRnC (=0) R₈,

NR_uC(=O)Rii, e -N=C (R_n) NR₆;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e Rg;

R₈ é selecionado do grupo consistindo de -OR9, -ORn, SR9, -SR11, -NR9R11, e - NR11R12;

R₉ é selecionado do grupo consistindo de arila e heteroarila, em que ditos grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de Ri₀e Rn;

Rio é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, -S(0)_nRn, -S (O) _nNRnRi₂, NR11R12, - NR11 (C=O) Rn, “NRii (C=O) NR11R12, -NRnS (O) _nRii,

NRnS(0)_nNRnRi2, -C(=0)Rn, -C(=0)0Rn, -C ( = 0) NR11R12,

C(=S)Rn, -C(=S)NRuRi₂;

Rn e Ri2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, haloalquila cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, haloalquenila alquinila, e haloalquinila;

R13 e Ri3a são independentemente selecionados do grupo consistindo

NRuC(=S)-, de uma ligação, -0-, -NRn-, -NRnC (=0)-,

-NRnC(=0)0-, -NRnC(=0)NRu-, -NR_nC(=S)NRn-,

NR11SO2NR11—,

-NR11SO2-, -C(=NR₇)-C(=NR₈)-, -C(=O).C(=0)NRn-,

-C(=S)NRn-, -S(O)_n-, e

-S(0)_nNRn-;

L é um ligante selecionado do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilóxi arila, heteroarila e qualquer combinação dos mesmos que pode, opcionalmente, conter um ou mais átomos de N, O,

S,

P, ou Si; e em que dito ligante pode, opcionalmente, ser substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de ciano nitro hidróxi, halogênio, O, N, S, alquila, cicloalquila alcóxi tioalquila, oxo, oximino, e alcoxiimino; e n é independentemente 0, ou 2; ou (2) um sal dos mesmos.

terceiro aspecto da invenção é fornecer um composto 1-arilpirazol dimérico de fórmula (III):

em que:

Rx e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ciano, halogênio, Re, -C(=O)Re,

-C(=O)R₈, -C(=0)NRuRi2, -CH(=NR₇), -CH(=NR₈), -C(=NR₇)R₇, C(=NR₇)R₈, -C(=NR₈)R₇, -C(=NNR₇)R₇, -C(=NNR₇)R₈, -C(=NNR₈)R₇, e -C(S)NR₇Ru;

R₂ e R_2a são independentemente selecionados do grupo consistindo de S(O)_nRn, e 4,5-dicianoimidazol-2-il;

R₃ e R_3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, e haloalcóxi;

R₄ e R_4a são independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, nitro, R₇, R₈, -C(0)Rn, 15 C(=O)NRnRi2, -C(=NR₇)R₇, -C(=NR₇)R₈, -C (=NR₇) NR11R12,

S (O) nRllt ^e SF5;

R₆ é selecionado do grupo consistindo de alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila, em que ditos grupos alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de Rs, R9 e Rio;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e Rg;

R₈ é selecionado do grupo consistindo de -OR9, -ORn, SR9, -SRii; —NR9R11, e —NR9R12;

Rio é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, -S(0)_nRn, ~S (O) _nNRuRi₂, NR11R12, -NRn (C=O) Rn, -NRn (C=O) NR11R12, -NRnS (O) _nRn, NR11S (0)_nNRnRi2, -C(=0)Rn, -C(=0)0Rn, -C (=0) NR11R12,

C(=S)Rn, -C(=S)NRnRi₂;

Rn θ R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, haloalquenila, alquinila, e haloalquinila;

R13 e Ri3a São independentemente selecionados do grupo consistindo de uma ligação, -0-, -NR11SO2NR11-, -NRuS0₂-, C(=NR₇)-, -C(=NR₈)-, -C(=0)-, -C(=O)NR11-, -C(=S)NR_u-, C(=NR₇)NRn, -S(0)_n-, e -S(O)_nNR_n-;

L é um ligante selecionado do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilóxi

arila	, heteroarila,	e qualquer	combinação dos	mesmos,	que
pode,	opcionalmente,	conter um	ou mais átomos	de N, 0,	s,
P, ou	Si; e
	em que dito	ligante	pode, opcionalmente,	ser

substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, 0, N, S, alquila, cicloalquila, alcóxi, tioalquila, oxo, oximino, e alcoxiimino; e n é independentemente 0, 1 ou 2; ou (2) um sal dos mesmos.

Um quarto aspecto da presente invenção é fornecer composições para tratamento de animais contra ectoparasitas, em que as composições compreendem os compostos da invenção e um veículo aceitável.

Um quinto aspecto da invenção é fornecer métodos pesticidas de uso de compostos/composições de 1-arilpirazol diméricos da invenção contra ectoparasitas (por exemplo, artrópodes), em medicina veterinária ou atividade pecuária, em saúde pública, ou em culturas agrícolas ou horticulturas.

Um sexto aspecto da presente invenção é fornecer compostos com alta atividade e segurança melhorada para o usuário e o meio ambiente, que são obtidos pela otimização de propriedades químicas, físicas e biológicas, tais como solubilidade, ponto de fusão, estabilidade, parâmetros

eletrônicos e estéricos	, e	semelhantes.
Um	sétimo aspecto	da	presente invenção é	fornecer um
método	para prevenir	ou	interromper	a transmissão de
doenças	transmitidas	por	? parasita	de um	hospedeiro

incipiente ou amplificação atual ou putativa, tal como um animal ou pássaro (selvagem ou domesticado) ou humano, para um segundo hospedeiro incipiente ou amplificação atual ou putativa, tal como um animal, pássaro ou humano, usando a composição compreendendo os compostos 1-arilpirazol diméricos da invenção.

Nota-se que a invenção não pretende englobar dentro do escopo da invenção qualquer composto, produto, processo de fabricação do produto ou método de usar o produto divulgado anteriormente, que reúna a descrição escrita e os requisitos de habilitação do USPTO (35 U.S.C. 112, primeiro parágrafo) ou do EPO (Artigo 83 do EPC) , tal como o(s) requerente (s) reserva(m) o direito, e pelo presente divulgar uma renúncia de qualquer produto, método de produzir o produto ou processo de usar o produto descrito anteriormente. Portanto, é uma intenção da invenção não cobrir explicitamente compostos, produtos, processos de fabricação dos produtos ou compostos, ou métodos de uso dos produtos ou compostos que são explicitamente divulgados no estado da técnica ou cuja novidade é destruída pelo estado da técnica, incluindo sem limitação qualquer estado da técnica mencionado no presente, incluindo sem limitação as patentes US n²s 5,122,530; 5,885,607; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,685,954; EP 0 234 119 e EP 0 295 117 (Patentes US n²s 5,232,940; 5,547,974; 5,608,077; 5,714,191; 5,916,618 e 6,372,774); EP 0 352 944 (Patente US n²4,963,575); EP 0 780 378 (Patentes US n²s 5,817,688; 5,922,885; 5,994,386; 6,124,339; 6,180,798 e 6,395,906); EP 0 846 686 (Patente US n² 6,069,157); e o(s) requerentes(s) reserva(m) explicitamente o direito de introduzir em qualquer reivindicação uma renúncia como para qualquer composto, produto, processo de fabricação do produto ou método de uso do produto divulgado anteriormente. Especificamente, os compostos da invenção não são pretendidos em englobar fipronil ou derivados de fipronil anteriormente descritos.

Estas e outras modalidades são divulgadas ou são aparentes a partir de e englobadas, pela seguinte Descrição Detalhada.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Como usado no presente documento, os seguintes termos têm os significados como atribuídos aos mesmos a menos que especificado de outro modo. Nesta divulgação e nas reivindicações, termos como compreende, compreendendo, 10 contendo e tendo e semelhantes podem ter os significados atribuídos aos mesmos na lei de Patentes norte-americana e podem significar incluir, incluindo, e semelhantes; consistindo essencialmente de ou consiste essencialmente tem, do mesmo modo, o significado atribuído 15 na lei de Patentes norte-americana e o termo é aberto, permitindo a presença de mais do que é relatado, contanto que características básicas ou novas do que é relatado não sejam trocadas pela presença de mais do que é relatado, mas exclua as modalidades do estado da técnica.

A menos que especificamente de outro modo notado ou aparente pelo contexto, agente ativo ou ingrediente ativo ou agente terapêutico como usado neste relatório, significa um composto 1-arilpirazol dimérico da invenção.

Nota-se também que nesta divulgação e nas reivindicações e/ou parágrafos anexos, o termo 1arilpirazol dimérico ou arilpirazol dimérico como usado para descrever a invenção pretende incluir todas as formas estereoisoméricas e cristalinas (que incluem formas hidratadas, formas polimórficas e formas amorfas com até 15% em peso de estrutura cristalina) dos mesmos.

O termo animal é usado no presente para incluir todos os mamíferos, pássaros e peixes e também incluir todos os animais vertebrados, incluindo humanos. Ele também inclui um animal individual em todos os estágios de desenvolvimento, incluindo estágios embriônicos e fetais.

Para os fins deste pedido, a menos que de outro modo declarado no relatório, os seguintes termos têm as definições citadas abaixo:

(1) Alquila se refere a cadeias de carbono tanto lineares como ramificadas. Referências a grupos alquila individuais são específicas para a cadeia linear (por exemplo, butila = n-butila). Em uma modalidade de alquila, o número de átomos de carbono é 1-20, em outra modalidade de alquila, o número de átomos de carbono é 1-8 e ainda em outra modalidade de alquila, o número de átomos de carbono é 1-4. Outras faixas de números de carbono também são contempladas, dependendo da localização da porção alquila na molécula.

(2) Alquenila se refere a cadeias de carbono tanto lineares como ramificadas que têm pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Em uma modalidade de alquenila, o número de ligações duplas é 1-3, em outra modalidade de alquenila, o número de ligações duplas é um. Em uma modalidade de alquenila, o número de átomos de carbono é 220, em outra modalidade de alquenila, o número de átomos de carbono é 2-8 e ainda em outra modalidade de alquenila, o número de átomos de carbono é 2-4. Outras faixas de ligações duplas carbono-carbono e números de carbono são também contemplados, dependendo da localização da porção alquenila na molécula.

(3) Alquinila se refere a cadeias de carbono tanto lineares como ramificadas que têm pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Em uma modalidade de alquinila, o número de ligações triplas é 1-3, em outra modalidade de alquinila, o número de ligações triplas é um. Em uma modalidade de alquinila, o número de átomos de carbono é 220, em outra modalidade de alquinila, o número de átomos de carbono é 2-8 e ainda em outra modalidade de alquinila, o número de átomos de carbono é 2-4. Outras faixas de ligações triplas carbono-carbono e números de carbono são também contempladas, dependendo da localização da porção alquenila na molécula.

(4) Arila se refere a uma estrutura de anel aromático C₆-Ci₀. Em uma modalidade de arila, a porção é fenila, naftila, tetraidronaftila, fenilciclopropila e indanila; em outra modalidade de arila, a porção é fenila.

(5) Alcóxi se refere a -O-alquila, em que alquila é como definido em (1).

(6) Tioalquila se refere a -S-alquila, em que alquila é como definido em (1).

(7) Oxo se refere a C=O.

(8) Oximino se refere a C=N-OH.

(9) Alcoxiimino se refere a C=N-O-alquila, em que alquila é como definido em (1).

(10) Ciclo como um prefixo (por exemplo, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila) se refere a uma estrutura de anel cíclico saturado ou insaturado, tendo de três a oito átomos de carbono no anel, o escodo do qual é pretendido a ser separado e distinto da definição de arila acima. Em uma modalidade de ciclo, a faixa de tamanhos de anel é de 4-7 átomos de carbono; em outra modalidade de ciclo, a faixa de tamanhos de anel é 3-4. Outras faixas de números de carbono são também contempladas, dependendo da localização da porção ciclo na molécula.

(11) Halogênio significa átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. A designação de halo (por exemplo, como ilustrado

no termo haloalquila)	se	refere a todos	os graus	de
substituições	a partir	de	uma substituição	única a	uma
substituição	perhalo	(por	exemplo, como	ilustrado	com

metila como clorometila (-CH₂C1), diclorometila (-CHC1₂) , ou triclorometila (-CC1₃) ) . A designação de halo (por exemplo, como ilustrado no termo haloalquila) também se refere à substituição com um ou mais átomos de halogênio, que são independentemente selecionados (por exemplo, como ilustrado com metila como diclorometila (-CHC1₂) , clorofluorometila (-CHC1F), ou diclorofluorometila (CFC1₂) ) .

(12) Heterociclo, heterocíclico ou heterociclo se refere a grupos cíclicos totalmente saturados ou insaturados, incluindo aromáticos (i.e. heteroarila), por 15 exemplo, sistemas de anel monocíclicos de 4 a 7 membros, bicíclicos de 7 a 11 membros, ou tricíclicos de 10 a 15 membros, que têm pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode ter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênios, átomos de oxigênio e/ou átomos de enxofre, onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem, opcionalmente, ser oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem, opcionalmente, estar quaternizados. O grupo heterocíclico pode estar fixado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel ou sistema de anel.

Grupos heterociclicos monociclicos exemplares incluem pirrolidinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetraidrofurila, tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2oxopiperazinila, 2- oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, 2oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tetraidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila, tiamorfolinila sulfóxido, tiamorfolinila sulfona, 1,3-dioxolano e tetraidro-1,1dioxotienila, triazolila, triazinila, e semelhantes.

Grupos heterociclicos biciclicos exemplares incluem indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzotienila, quinuclidinila, quinolinila, tetraidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, coumarinila, benzopiranila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridinila (tais como furo[2,3-c]piridinila, furo[3,2-b]piridinila] ou furo[2,3b]piridinila), diidroisoindolila, diidroquinazolinila (tais como 3,4-diidro-4-oxo-quinazolinila), tetraidroquinolinila e semelhantes.

Grupos heterocíclicos tricíclicos exemplares incluem carbazolila benzidolila fenantrolinila acridinila fenantridinila, xantenila e semelhantes.

É um primeiro objetivo da invenção fornecer um composto de fórmula (I):

em que:

Ri e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ciano, halogênio, Re, -C(=O)R₆, -C(=O)R₈, -C (=0)NRuRi2, -CH(=NR₇), -CH(=NR₈), -C(=NR₇)R₇, C(=NR₇)R₈, -C(=NR₈)R₇, -C(=NNR₇)R₇, -C(=NNR₇)R₈, -C(=NNR₈)R₇, e -C(S)NR₇Rn;

R₄ e R_4a são independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, nitro, R₇, R₈, -C(O)Rn,

C (=0) NRuRi2, -C(=NR₇)R₇, -C(—NR₇)R₈, -C (—NR₇) NR11R12, S(O)_nRn, e SF₅;

R₅ e R_5a são independentemente selecionados do grupo consistindo de Rio, Rn, -C(=NR₇)R₇, -C(=NR₇)R₈, -C(=NR₈)R₇, C (=NR₇) NR11R12, -C (=S) NR11R12, ^-NRnRi2, ~ NRnC (=0) R₈, NR_UC(=O)R_U, e -N=C(R_n)NR₆;

Z e Zi são independentemente selecionados do grupo consistindo de um átomo de nitrogênio e C-R3;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e R₈;

R9 é selecionado do grupo consistindo de arila e heteroarila, em que ditos grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de R_i0

Rio é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, -S(0)_nRn, cicloalquila

-S(O)_nNR_nR₁₂,

NR11R12,

NRu(C=0)Rn, -NR_u(C=0)NRuR₁₂,

-NR_US (0)_nRn

NRnS (0)_nNRuRi2, -C(=O)R_U

C(=O)ORn,

-C(=O)NRuRi2

C(=S)Ru, -C(=S)NR_nR₁₂;

Ri3 e Ri3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de uma ligação, -0-,

NRn-, -NRiiC (=0)NR_nC(=S)-,

-NRiiC (=0)0-, -NRuC(=0)NRn-, -NRnC (=S) NRuNRiiSO₂NRn-,

-NRnS0₂-, -C(=NR₇)-,

-C(=NR₈)-, -C(=0)C(=0)NRn-, -C(=S)NRn-, -S(0)_n-, e

-S(O)_nNR_u-;

L é um ligante selecionado do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilóxi arila, heteroarila, e qualquer combinação dos mesmos que pode, opcionalmente, conter um ou mais átomos de N, 0,

S,

P, ou

Si; e em que dito ligante pode, opcionalmente, ser substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, O, N, S, alquila, cicloalquila, alcóxi, tioalquila, oxo, oximino, e alcoxiimino; e n é independentemente Ο, 1 ou 2; ou um sal dos mesmos.

Outra modalidade do primeiro objetivo da invenção fornece um composto de fórmula (I) em que:

Ri e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ciano, halogênio, Rg, -C(=O)Rg, -C(=O)R₈, -C(=O)NR_uRi2, -CH(=NR₇), -CH(=NR₈), -C(=NR₇)R₇, C(=NR₇)R₈, -C(=NR₈)R₇, e -C(S)NR₇Rn;

r₃ e R_3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, e haloalcóxi;

R₄ e R_4a são independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, R₇, R₈, - S(O)_nRii, e SF₅;

R₅ e R_3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de Rio, Rn, -C(=NR₇)R₇, -C(=NR₇)R₈, -C(=NR₈)R₇, C(=NR₇)NRnRi2, -C(=S)NRhR12, -NR11R12, e - N=C(Ru)NR₆;

Z e Zi são C-R₃;

r₆ é selecionado do grupo consistindo de alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila, em que ditos grupos alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de R₈, R₉ e Rio;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e Re;

R₈ é selecionado do grupo consistindo de -OR9, -ORn, SR9, -SR11, —NR9R11, e -NR11R12;

Rio é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, -S(O)_nRii, -S (O) _nNRnRi₂, NR11R12, - NR11 (C=O) Rn, -NRn (C=O) NR11R12, -NRnS (O) _nRn,

NR11S (0)_nNRnRi2, -C(=0)Rn, -C(=0)0Rn, -C (=0) NR_nRi2,

C(=S)Rn, -C(=S)NRnRi₂;

R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, haloalquenila, alquinila, e haloalquinila;

R13 e Ri3_a são independentemente selecionados do grupo consistindo de um -C(=NR₇)-, -C(=NR₈)-, -C(=O)-, -C(=0)NRn , -C(=S)NRn-, -S(0)_n-, e -S(0)_nNRn-;

L é um ligante selecionado do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilóxi arila, heteroarila, e qualquer combinação dos mesmos, que podem, opcionalmente, conter um ou mais átomos de N, O, S, P, ou Si; e em que dito ligante pode, opcionalmente, ser substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, O, N, S, alquila, cicloalquila, alcóxi, tioalquila, oxo, oximino, e alcoxiimino; e n é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal dos mesmos.

Outra modalidade do primeiro objetivo da invenção fornece um composto de fórmula (I) sendo que:

Ri e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de ciano, halogênio, e

-c(S)nr₇Rh;

R₃ e R_3a são halogênio;

R₄ e R_4a são independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, haloalquila, -S(0)_nRn, e SF₅;

R₅ e R_5a são independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, haloalquila, -NR11R12, e N=C(Rn)NR₆;

Z e Zi são C-R₃;

R₆ é selecionado do grupo consistindo de alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila, em que ditos grupos alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de Rg, Rg e Rio/

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e alquila;

R₈ é selecionado do grupo consistindo de -ORg, -ORn, SR9, — SR_U; -NR9R11, e — NR11R12;

Rio é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, -S(0)_nRn, -S (O) _nNRnRi₂, NR11R12, -NR11 (C=O) Rn, -NRn (C=O) NR11R12, -NRnS (O) _nRnr ~

NR11S (0)_nNRnRi2, -C(=0)Rn, -C(=0)0Rn, -C (=0) NR11R12,

C(=S)Rn, -C=(S)NRhRi₂;

R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, e haloalquila;

R13 θ ^Ri3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de um -C(=NR₇)-, -C(=NRg)-, -C(=O)-, -C(=0)NRn, -C(=S)NRn-, -S(0)_n-, e -S(O)_nNR_n-;

arila, heteroarila,	e qualquer	combinação dos	mesmos,	que
pode, opcionalmente,	conter um	ou mais átomos	de N, 0,	s,
P, ou Si; e
em que dito	ligante	pode, opcionalmente,	ser

substituído com um ou mais grupos independentemente selecionado de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, 0, N, S, alquila, cicloalquila, alcóxi, tioalquila, oxo, oximino, e alcoxiimino; e n é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal dos mesmos.

Ri e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de ciano e -C(S)NR₇Rn;

R₃ e R_3a são halogênio;

R₄ e R_4a são haloalquila;

R₅ e R_5a são independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, e - NR11R12;

Z e Zi são C-R3;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e alquila;

Rn e Ri2 são hidrogênio;

R13 ® R13a são -S(O)_n-;

substituído com um ou mais grupos independentemente selecionado de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, O, N, S, alquila, cicloalquila, alcóxi, tioalquila, oxo, oximino, e alcoxiimino; e n é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal dos mesmos.

Ri	e	Ria	são	ciano;
R3	e	R₃a	são	halogênio;
r₄	e	R4a	são	haloalquila;

Rs e R_5a são independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, e -NRnRi₂;

Z e Zi são C-R3;

R11 θ R12 são hidrogênio;

R13 ® R13a são ~S(O)_n ;

L é alquila ou haloalquila; e n é 2; ou um sal dos mesmos.

É um segundo objetivo da invenção fornecer um composto de fórmula (II):

(II) em que:

Ri e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ciano, halogênio, Rg, -C(=O)Rg, -C(=O)R₈, -C (=0)NRnRi2, -CH(=NR₇), -CH(=NR₈), -C(=NR₇)R₇, C(=NR₇)R₈, -C(=NR₈)R₇, -C(=NNR₇)R₇, -C(=NNR₇)R₈, -C(=NNR₈)R₇, e -C(S)NR₇Ru;

R2 ® R_2a são independentemente selecionados do grupo consistindo de S(O)_nRn, e 4,5-dicianoimidazol-2-il;

R₅ e R_5a são independentemente selecionados do grupo consistindo de Rio, Rn, -C(=NR₇)R₇, -C(=NR₇)R₈, -C(-NR₈)R₇,

C (=NR₇) NR11R12, ^_C (=S) NRiiRi2/ -NRnRi₂, -NRnC (-0) Rg, NR_uC(=O)Rn, e -N=C (Rn) NR₆;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e Rg;

Rg é selecionado do grupo consistindo de -OR9, -ORn, SR9, -SR11; —NR9R11, e -NR11R12;

R₉ é selecionado do grupo consistindo de arila e heteroarila, em que ditos grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de R_xoe Rn,*

Rio é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, ~S(0)_nRn, ~S (0) _nNRnRi2, 37

NR11R12, -NRn (C—O) Rn, -NRn (C-O) NR11R12,

-NR11S (0) _nRll,

NR11S (0)_nNRnRi2, -C(=0)Rn, -C(=O)ORn,

-C (=0)NRnRi2

C(=S)R_U, -C(=S)NRnRi₂;

Rn e Ri2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, haloalquenila alquinila, e haloalquinila;

R13 e Ri3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de uma ligação, -0-, -NRn-, -NRnC(=0)-,

NRnC(=S)-,

-NRnC (=0)0-, -NRiiC(=O)NRn-, -NRnC (=S) NRn-,

NRnS0₂NRn-,

-NR11SO2-, -C(=NR₇)-,

-C(=NR₈)-,

C(=O)NRn-,

-C(=S)NRn-, -S(0)_n-, e

-S(0)_nNRn-;

L é um ligante selecionado do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilóxi arila, heteroarila, e qualquer combinação dos mesmos que pode, opcionalmente conter um ou mais átomos de N, O

S,

P, ou

Si; e em que dito ligante pode, opcionalmente, ser substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, O, N, S, alquila, cicloalquila, alcóxi, tioalquila, oxo, oximino, e alcoxiimino; e n é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal dos mesmos.

Outra modalidade do segundo objetivo da invenção fornece um composto de fórmula (II) em que:

Ri e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ciano, halogênio, R₆, -C(=O)R₆, -C(=O)R₈, -C(=O)NRuRi2, -CH(=NR₇), -CH(=NR₈), -C(=NR₇)R₇, C(=NR₇)R₈, -C(=NR₈)R₇, e -C(S)NR₇R_n;

R₂ e R_2a são independentemente selecionados do grupo consistindo de S(O)_nRn, e 4,5- dicianoimidazol-2-il;

R₅ e R_5a são independentemente selecionados do grupo consistindo de Rio, Rn, -C(=NR₇)R₇, -C(=NR₇)R₈, -C(=NR₈)R₇, C (=NR₇) NR11R12, -C (=S)NRnRi2, -NRhRi₂, e -N=C (Rn) NR₆;

Z e Zi são C-R₃;

R₆ é selecionado do grupo consistindo de alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila, em que ditos grupos alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de R₈, Rg e Ri₀;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e R₆;

R₈ é selecionado do grupo consistindo de -OR9, -ORn, 39

SR₉, -SRii, -NR9R11, θ ~NR11R12,

R₉ é selecionado do grupo consistindo de arila e heteroarila, em que ditos grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de R_i0e Rn;

Rio é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, -S(0)_nRn< -S (O) _nNRiiRi₂, NR11R12/ -NRii (C=O) Rn, -NRn (C=O) NR11R12, -NRnS (O) _nRn, NR11S (O)_nNR_nRi2, -C(=0)Rn, -C(=O)OR_n, -C (=0) NRnR₁₂,

C(=S)Rn, -C(=S)NRnRi₂;

R11 e Ri2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, haloalquenila, alquinila, e haloalquinila;

R13 e Ri3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de uma ligação, -O-, - S(O)_n-, e -S(O)_nNRn-;

L é um ligante selecionado do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilóxi arila, heteroarila, e qualquer combinação dos mesmos, que pode, opcionalmente, conter um ou mais átomos de N, 0, S, P, ou Si; e em que dito ligante pode, opcionalmente ser substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, 0, N, S, alquila, cicloalquila, alcóxi, tioalquila, oxo, oximino, e alcoxiimino; e n é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal dos mesmos.

Ri e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de ciano, halogênio, e -C(S)NR₇Rn;

R₂ e R_2a são independentemente selecionados do grupo consistindo de S(0)_nRn, θ 4,5-dicianoimidazol-2-il;

R₃ e R_3a são halogênio;

R₅ e R_5a são independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, haloalquila, -NRnRi₂, e n=c(Ru)nr₆;

Z e Zi são C-R₃;

Rg é selecionado do grupo consistindo de alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila, em que ditos grupos alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de Rg, R9 e Rio;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e alquila;

R₈ é selecionado do grupo consistindo de -OR₉, -ORn, SRg, -SR11, —NR9R11, e —NR11R12;

R₉ é selecionado do grupo consistindo de arila e heteroarila, em que ditos grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de Rio e Rn ;

Rio é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, -S(0)_nRn, -S (O) _nNRnRi₂, NR11R12, -NR11 (C=O) Rn, -NRn (C=0) NR11R12, -NRnS (O) _nRn, NR11S (0)_nNRnRi2, -C(=0)Rn, -C(=0)0R_u, -C (=0) NR11R12,

C(=S)Rn, -C(=S)NRhRi₂;

Rn e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, e haloalquila;

R13 e Ri3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de uma ligação, -O-, - S(O)_n-, e -S(O)_nNRn^-;

L é um ligante selecionado do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilóxi arila, heteroarila, e qualquer combinação dos mesmos, que pode, opcionalmente, conter um ou mais átomos de N, 0, S, P, ou Si; e em que dito ligante pode, opcionalmente, ser substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, O, N, S, alquila, cicloalquila, alcóxi, tioalquila, oxo, oximino, e alcoxiimino; e n é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal dos mesmos.

Ri e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de ciano, e -C(S)NR₇Rn;

R₂ e R_2a são independentemente selecionados do grupo consistindo de S(0)_nRn, e 4,5-dicianoimidazol-2-il;

R₃ e R_3a são halogênio;

R₅ e R_5a são independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, e -NRnRi₂;

Z e Zi são C-R₃;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e alquila;

Rn e R_i2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, e haloalquila;

R₁₃ e Ri_3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de uma ligação e -S(O)_n-;

substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, O, N, S, alquila, cicloalquila, alcóxi, tioalquila, oxo, oximino, e alcoxiimino; e n é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal dos mesmos.

Ri e Ria são ciano;

R₂ e R_2a são independentemente selecionados do grupo consistindo de S(O)_nRu, e 4,5-dicianoimidazol-2-il;

R₃ e R_3a são halogênio;

R₄ e R_4a são haloalquila;

R₅ θ R-5a são independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, e -NRnRi₂;

Z e Zi são C-R₃;

R13 e Ri_3a são uma ligação;

L é alquila ou haloalquila; e ou um sal dos mesmos.

É um terceiro objetivo da invenção fornecer um composto de fórmula (III) :

em que:

Ri e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ciano, halogênio, R₆, -C(=O)R₆, -C(=O)R₈, -C(=O)NRhR₁₂, -CH(=NR₇), -CH(=NR₈), -C(=NR₇)R₇, 10 C(=NR₇)R₈, -C(=NR₈)R₇, -C(=NNR₇)R₇, -C(=NNR₇)R₈, -C(=NNR₈)R₇, e -C(S)NR₇R_1X;

R₂ e R_2a são independentemente selecionados do grupo consistindo de S(O)_nR_xx, e 4,5-dicianoimidazol-2-il;

R₄ e R_4a são independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, nitro, R₇, R₈, -C(O)Rn, C (=0) NRhRi₂, -C(=NR₇)R₇, -C(=NR₇)R₈, -C (=NR₇) NR_XXR_X2,

S(O)_nRii, e SF₅;

R₆ é selecionado do grupo consistindo de alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila, em que ditos grupos alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de R₈, Rg e Rio;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e R₈;

R₈ é selecionado do grupo consistindo de -ORg, -ORn, SR9, -SR11, -NR9R11, e “NR11R12;

Rio é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, -S(O)_nRn, -S (O) _nNRuRi2, NR11R12, -NRn(C=0)Ru, -NRu(C=O)NRhRi2, -NR_nS (O) _nR_n, NRnS(O)_nNRnRi2, ~C(=0)Rn, -C(=O)ORu, -C (=0) NRnR₁₂, C(=S)Rn, -C(=S)NRnRi₂;

Rn θ Ri2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, haloalquenila, alquinila, e haloalquinila;

Ri3 ® Ri3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de uma ligação, -O-, -NR11SO2NR11-, -NR11SO2-, C(=NR₇)-, -C(=NR₈)-, -C(=0)-, -C(=0)NRn-, -C(=S)NRn-, C(=NR₇)NRu, -S(O)_n-, e -S(O)_nNRn-;

Outra	modalidade	do terceiro	objetivo da	invenção
fornece um	composto de	fórmula (III)	em que:
Ri e	R_ia são independentemente	selecionados	do grupo

consistindo de hidrogênio, ciano, halogênio, R₆, -C(=O)R₆,

-C(=O)R₈, -C(=O)NRhR₁₂, -CH(=NR₇), -CH(=NR₈), -C(=NR₇)R_7z C(=NR₇)R₈, -C(=NR₈)R₇, e -C(S)NR₇R_u;

R₄ e R_4a são independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, R₇, R₈, -S(0)_nRn, θ SF₈;

Z e Zi são C-R₃;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e R₈;

R₈ é selecionado do grupo consistindo de -OR₉, -ORn, SR9, -SR11, -NR9R11, e -NRnRi₂;

Rio é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, -S(O)_nRiiz -S (O) _nNRnRi2< NR11R12, -NRii (C=O) Rn, -NRn (C=O) NR11R12, -NRnS (O) _nRn, NR11S (0)_nNRnRi2, -C(=O)Rn, -C(=O)OR_n, -C (=0) NR11R12,

C(=S)R11, -C (=S)NR11R1₂;

Rn e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, haloalquenila, alquinila, e haloalquinila;

R13 e Ri3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de uma ligação, -O-, -NR11SO2NR11-, -NR11SO2-, C(=NR₇)-, -C(=NR₈)-, -C(=O)-, -C(=0)NRn-, -C(=S)NRn-, ~ C(=NR₇)NRn, -S(O)_n-, e -S(0)_nNRn-;

Outra modalidade do terceiro objetivo da invenção fornece um composto de fórmula (III) em que:

R₃ e R_3a são halogênio;

R₄ e R_4a são independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, haloalquila, -S(0)_nRn, e SF5;

Z e Zi são C-R₃;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e alquila;

R₈ é selecionado do grupo consistindo de -OR9, -ORn, 50

SR9, “SRii, -NR9R11, e —NR11R12Ã r₉ é selecionado do grupo consistindo de arila e heteroarila, em que ditos grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de R_xoe Rn;

R₁₀ é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, -S(O)_nRn, -S (O) _nNRnRi₂, NR11R12, -NR11 (C=O) Rn, -NRn (C=O) NRnRi₂, -NRnS (O) _nRiir

NR11S (O)_nNRnRi2, -C(=0)Rn, -C(=0)0R_u, -C (=0) NR11R12,

C(=S)Rn, -C(=S)NRnRi₂;

R11 θ Ri2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, e haloalquila;

R13 e Ri3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de uma ligação, -NRnS0₂NRn-, -NRnSO₂-, C(=NR₇)-, -C(=NR₈)-, -C(=0)NRn-, -C(=S)NRn“, -S(O)_n-, e S(O)_nNRn-;

L é um ligante selecionado do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilóxi arila, heteroarila, e qualquer combinação dos mesmos, que pode, opcionalmente, conter um ou mais átomos de N, O, S, P, ou Si; e em que dito ligante pode, opcionalmente, ser substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, O, N, S, alquila, cicloalquila, alcóxi, tioalquila, oxo, oximino, e alcoxiimino; e n é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal dos mesmos.

R₂ e R_2a são independentemente selecionados do grupo consistindo de S(O)_nRn e 4,5-dicianoimidazol-2-il;

R₃ e R_3a são halogênio;

R₄ e R_4a são haloalquila;

Z e Zi são C-R₃;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e alquila;

Rn e Ri2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, e haloalquila;

R₁₃ e Ri_3a são uma ligação;

Ri e Ria são ciano;

R₃ e R_3a são halogênio;

R₄ e R_4a são haloalquila;

Z e Zi são C-R₃;

Rn é haloalquila;

Ri3 θ Ri3a são um ligação;

L é alquila ou haloalquila; e n é 2; ou um sal dos mesmos.

É um objetivo adicional da invenção fornecer uma composição para tratamento de animais contra ectoparasitas e/ou endoparasitas compreendendo o composto de qualquer uma das fórmulas (I)- (III) e um veículo aceitável.

É ainda um objetivo da invenção fornecer o uso da composição compreendendo o composto de qualquer uma das fórmulas (I)—(III) na fabricação de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático de um animal contra um ectoparasita e/ou um endoparasita.

É ainda um objetivo adicional da invenção fornecer uma composição inseticida compreendendo o composto de qualquer uma das fórmulas (I) — (III) e um veículo aceitável.

É ainda um objetivo adicional da invenção fornecer o uso de um composto de qualquer uma das fórmulas (I)-(III) na fabricação de uma composição para controlar pragas.

É ainda um objetivo adicional da invenção fornecer um método para a preparação de composições pesticidas, caracterizado pelo fato de que um composto de qualquer uma das fórmulas (I)-(III) é misturado com extensores e/ou substâncias de superfície ativa.

É ainda um objetivo adicional da invenção fornecer um método para controlar pragas, em que um composto de qualquer uma das fórmulas (I)—(III) ou uma composição compreendendo o composto de qualquer uma das fórmulas (I)(III) é deixado agir sobre as pragas e/ou seu ambiente ou sobre as plantas, partes de plantas, sementes, solos, áreas, materiais ou espaços a serem mantidos livres das mesmas.

É ainda um objetivo adicional da invenção fornecer o uso de um composto de qualquer uma das fórmulas (I)—(III) ou uma composição compreendendo o composto de qualquer uma das fórmulas (I)-(III) para controlar pragas.

É ainda um objetivo adicional da invenção fornecer o uso de um composto de qualquer uma das fórmulas (I)—(III) ou uma composição compreendendo o composto de qualquer uma das fórmulas (I) — (III) para tratar plantas transgênicas.

Também contemplados dentro do escopo da invenção estão sais de ácido ou de base, onde aplicáveis, dos aril pirazóis diméricos fornecidos no presente.

O termo ácido contempla todos os ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos incluem ácidos minerais, tais como ácidos halogenidricos, tais como ácido bromidrico e ácido clorídrico, ácidos sulfúricos, ácidos fosfóricos e ácidos nítricos. Ácidos orgânicos incluem todos os ácidos carboxílicos aromáticos, alifáticos e alicíclicos, ácidos dicarboxílicos, tricarboxílicos e ácidos graxos farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade dos ácidos, os ácidos são ácidos carboxílicos alifáticos Ci-C₂₀ de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, que são opcionalmente substituídos por halogênio ou por grupos hidroxila, ou ácidos carboxílicos aromáticos C₆-Ci₂.

Exemplos de tais ácidos são ácido carbônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiônico, ácido isopropiônico, ácido valérico, ácidos a-hidróxi, tais como ácido glicólico e ácido lático, ácido cloroacético, ácido benzóico, ácido metano sulfônico e ácido salicilico. Exemplos de ácidos dicarboxilicos incluem ácido oxálico, ácido málico, ácido succinico, ácido tartárico e ácido maleico. Um exemplo de um ácido tricarboxilico é o ácido cítrico. Ácidos graxos incluem todos os ácidos carboxílicos alifáticos ou aromáticos, saturados ou insaturados farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis, tendo 4 a 24 átomos de carbono. Exemplos incluem ácido butírico, ácido isobutírico, ácido sec-butírico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico e ácido fenilestérico. Outros ácidos incluem ácido glucônico, ácido glicoeptônico e ácido lactobiônico.

O termo base contempla todas as bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis. Tais bases incluem, por exemplo, os sais de metal alcalino e de metal alcalino terroso, tal como os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio ou de cálcio. As bases orgânicas incluem os sais de hidrocarboneto e de amina heterocíclicos comuns, que incluem, por exemplo, os sais de morfolina e de piperidina.

As	composições	ectoparasiticidas		da invenção
compreendem	um aril	pirazol dimérico	e	um veículo
aceitável,		por exemplo, um veículo	veterinariamente
aceitável	ou	um veículo	ectoparasiticidamente	aceitável. Em

uma modalidade da invenção, o veículo ectoparasiticidamente aceitável é um solvente orgânico comumente usado na técnica de formulação. Estes solventes orgânicos podem ser encontrados, por exemplo, em Remington Pharmaceutical Science, 16^â Edição (1986). Estes solventes incluem, por exemplo, acetona, acetato de etila, metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, diclorometano ou éter monoetílico de dietileno glicol (Transcutol). Estes solventes podem ser suplementados por vários excipientes de acordo com a natureza das fases desejadas, tal como triglicerídeo caprílico/cáprico Cg-Cio (Estasan ou Miglyol 812), ácido oleico ou propileno glicol.

A composição da invenção pode estar em uma variedade de formas, que incluem, mas não estão limitadas, a formulações orais, formulações injetáveis e formulações tópicas, dérmicas ou subdérmicas.

A composição da invenção pode estar em uma forma apropriada para uso oral, por exemplo, como iscas (ver, por exemplo, a patente US n² 4,564,631), suplementos dietéticos, comprimidos sublinguais, pastilhas, mastigáveis, comprimidos, cápsulas duras ou moles, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas, soluções aquosas ou oleosas, formulações de enxaguatório oral, pós ou grânulos dispersiveis, xaropes e elixires, formulações entéricas ou pastas. As composições pretendidas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo de agentes edulcorantes, agentes de amargor, agentes flavorizantes, agentes colorantes e agentes conservantes, a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis.

Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, atóxicos, que são apropriados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido alginico; agentes ligantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco, os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal e, deste modo, fornecer uma ação sustentada durante um longo periodo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, pode ser empregado. Eles também podem ser revestidos pela técnica descrita nas patentes US n²s 4,256,108; 4,166,452; e 4,265,874 para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada.

As formulações para uso oral podem ser cápsulas gelatinosas duras, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente inerte sólido, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim. As cápsulas também podem ser cápsulas gelatinosas moles, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou solventes misciveis, tais como propileno glicol, PEGs e etanol, ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva.

As composições da invenção também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água ou água-em-óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo,' parafina líquida ou misturas destes. Agentes emulsificantes apropriados podem ser fosfatideos de ocorrência natural, por exemplo, óleo de soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monoleato de sorbitano, e produtos de condensação de tais ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes, agentes de amargor, agentes flavorizantes, e/ou conservantes.

Em uma modalidade da formulação, a composição da invenção está na forma de uma microemulsão. As microemulsões são bem apropriadas como o veículo transportador líquido. As microemulsões são sistemas quaternários compreendendo uma fase aquosa, uma fase oleosa, um tensoativo e um co-tensoativo. Elas são líquidos translúcidos e isotrópicos. As microemulsões são compostas de dispersões estáveis de microgotículas da fase aquosa na fase oleosa ou inversamente de microgotículas da fase oleosa na fase aquosa. O tamanho destas microgotículas é menos do que 200 nm (1000 a 100000 nm para emulsões) . O filme interfacial é composto de uma alternância de moléculas tensoativas (SA) e cotensoativas (Co-SA) que, por diminuírem a tensão interfacial, permitem que a microemulsão seja formada espontaneamente.

Em uma modalidade da fase oleosa, a fase oleosa pode ser formada de óleos minerais ou vegetais, de glicerideos poliglicosilados insaturados ou de triglicerideos, ou alternativamente de misturas de tais compostos. Em uma modalidade da fase oleosa, a fase oleosa compreende triglicerideos. Em outra modalidade da fase oleosa, os triglicerideos são triglicerideos de cadeia média, por exemplo, triglicerideo caprilico/cáprico C₈-Ci₀. Outra modalidade da fase oleosa representará uma % v/v na faixa selecionada do grupo consistindo de cerca de 2 a cerca de 15%; cerca de 7 a cerca de 10%; e cerca de 8 a cerca de 9% v/v da microemulsão.

A fase aquosa inclui, por exemplo, água ou derivados de glicol, tais como propileno glicol, éteres de glicol, polietileno glicóis ou glicerol. Em uma modalidade dos derivados de glicol, o glicol é selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, éter monoetilico de dietileno glicol, éter monoetilico de dipropileno glicol e misturas dos mesmos. Geralmente, a fase aquosa representará uma proporção de cerca de 1 a cerca d 4% v/v na microemulsão.

Os tensoativos para a microemulsão incluem éter monoetilico de dietileno glicol, éter monometilico de dipropileno glicol, glicerideos Cg-Cio poliglicolisados ou dioleato de poliglicerila-6. Além destes tensoativos, os co-tensoativos incluem alcoóis de cadeia curta, tal como etanol e propanol.

Alguns compostos são comuns aos três componentes discutidos acima, isto é, fase aquosa, tensoativo e cotensoativo. No entanto, está bem no nivel dos versados na técnica usar compostos diferentes para cada componente da mesma formulação. Em uma modalidade para a quantidade de tensoativo/co-tensoativo, a relação de co-tensoativo para tensoativo será de cerca de 1/7 a cerca de 1/2. Em outra modalidade para a quantidade de co-tensoativo, a relação será de cerca de 25 a cerca de 75% v/v de tensoativo e de cerca de 10 a cerca de 55% v/v de co-tensoativo na miroemulsão.

As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em óleo mineral, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes edulcorantes tais como sacarose, sacarina ou aspartame, agentes de amargor, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico, ou outros conservantes conhecidos.

As suspensões aquosas podem conter o material ativo em mistura com excipientes apropriados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidróxi-propilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umectantes podem ser um fosfatideo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monoleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes flavorizantes, e um ou mais agentes edulcorantes e/ou agentes de amargor, tais como os descritos acima.

Pós e grânulos dispersíveis para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umectantes apropriados são exemplificados pelos já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes edulcorantes, de amargor, flavorizantes e colorantes, também podem estar presentes.

Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um emoliente, um conservante, agentes(s) flavorizante(s) e/ou agente(s) colorante(s).

Em outra modalidade da invenção, a composição pode estar na forma de pasta. Exemplos de modalidades em uma forma de pasta incluem, mas não estão limitados, aos descritos nas patentes US n-s 6,787,342 e 7,001,889. Além do agente ativo da invenção, a pasta também pode conter silica coloidal; um modificador de viscosidade; um veiculo; opcionalmente, um adsorvente; e opcionalmente, um colorante, estabilizante, tensoativo, ou conservante.

O processo para preparar uma formulação de pasta compreende as etapas de:

(a) dissolver ou dispersar o agente ativo no veículo por mistura;

(b) adicionar a silica coloidal ao veículo contendo o composto do agente ativo dissolvido e misturar até a silica estar dispersa no veículo;

(c) deixar o intermediário formado em (b) assentar durante um tempo suficiente a fim de permitir que o ar aprisionado durante a etapa (b) escape; e (d) adicionar o modificador de viscosidade ao intermediário com mistura para produzir uma pasta uniforme.

As etapas acima são ilustrativas, mas não limitantes. Por exemplo, a etapa (a) pode ser a última etapa.

Em uma modalidade da formulação, a formulação é uma pasta contendo o composto do agente ativo, silica coloidal, um modificador de viscosidade, um adsorvente, um colorante; e um veículo hidrofílico que é uma triacetina, um monoglicerideo, um diglicerídeo, ou um triglicerídeo.

A pasta também pode incluir, mas não está limitada a, um modificador de viscosidade selecionado do grupo consistindo de PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propileno glicol, polioxietileno (20), monooleato de sorbitano (Polysorbate 80 ou Tween 80) , e polioxâmeros (por exemplo, Pluronic L 81) ; um adsorvente selecionado do grupo consistindo de carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, amido, e celulose e seus derivados; e um colorante selecionado do grupo consistindo de dióxido de titânio, óxido de ferro, e FD&C Blue #1 Aluminum Lake.

As composições podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril injetável. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando os agentes umectantes e dispersantes apropriados que foram mencionados acima. A preparação estéril injetável também pode ser uma solução ou suspensão estéril injetável em um 10 diluente ou solvente atóxico, parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Cossolventes, tal como etanol, propilene glicol 15 ou polietileno glicóis também podem ser usados.

Conservantes, tal como fenol ou álcool benzílico, podem ser usados.

Além disso, óleos estéreis fixos são convenientemente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este 20 fim, qualquer marca de óleo fixo pode ser empregada, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disto, ácidos graxos, tal como ácido oleico, encontram uso na preparação de injetáveis.

Formulações tópicas, dérmicas e subdérmicas podem incluir emulsões, cremes, unguentos, géis, pastas, pós, xampus, formulações pour-on, formulações prontas para uso, soluções e suspensões spot-on. Ά aplicação tópica de um composto ou de uma composição da invenção, incluindo pelo menos um composto da invenção entre agente (s) ativo (s) na mesma, uma composição spot-on, pode permitir que o composto da invenção seja distribuído através das glândulas (por exemplo, glândulas sebáceas) do animal e/ou permitir que o(s) agente(s) ativo(s) obtenham um efeito sistêmico (concentração plasmática) ou por todo o pelo. Quando o composto é distribuído por todas as glândulas, as glândulas podem agir como um reservatório, pelo que pode haver um efeito de longo prazo, por exemplo, de 1-2 meses. As formulações spot-on são tipicamente aplicadas em uma região localizada que se refere a uma área diferente do animal como um todo. Em uma modalidade de uma região localizada, a localização é entre os ombros. Em outra modalidade, a região localizada é uma listra, por exemplo, uma listra da cabeça à cauda do animal.

As formulações pour-on são descritas, por exemplo, na patente US n² 6,010,710. As formulações pour-on são vantajosamente oleosas e geralmente compreendem um diluente ou veículo e também um solvente (por exemplo, um solvente orgânico) para o ingrediente ativo, se o último não é solúvel no diluente.

Solventes orgânicos que podem ser usados na invenção incluem, mas não estão limitados a: citrato de acetiltributila, ésteres de ácido graxo, tal como o éster dimetilico, adipato de diisobutila, acetona, acetonitrila, álcool benzílico, butil diglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, éter n-butilico de dipropileno glicol, etanol, isopropanol, metanol, éter monoetilico de etileno glicol, éter monometilico de etileno glicol, monometilacetamida, éter monometilico de dipropileno glicol, polioxietileno glicóis líquidos, propileno glicol, 2-pirrolidona (por exemplo, N-metilpirrolidona), éter monoetilico de dietileno glicol, etileno glicol e ftalato

de dietila, ou uma	mistura	de pelo menos dois	destes
solventes.
Como veículo ou	diluente	, podem-se mencionar	óleos
vegetais, tais como,	mas não	limitados a, óleo de	soja,

óleo de amendoim, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de oliva, óleo de semente de uva, óleo de girassol, etc.; óleos minerais, tais como, mas não limitados a, petrolato, parafina, silicone, etc.; hidrocarbonetos alifáticos ou cíclicos ou, alternativamente, por exemplo, triglicerídeos de cadeia média (tal como C₈ a C_i2) .

Em outra modalidade da invenção, um agente emoliente e/ou de espalhamento e/ou de formação de filme será adicionado. Uma modalidade de agentes emolientes e/ou de espalhamento e/ou de formação de filme são os agentes selecionados do grupo consistindo de:

(a) polivinilpirrolidona, álcoois polivinilicos, copolimeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, polietileno glicóis, álcool benzilico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitano polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulose sódica, óleos de silicone, óleos de polidiorganossiloxano (tais como óleos de polidimetil siloxano (PDMS)), por exemplo, aqueles contendo funcionalidades silanol, ou um óleo 45V2, (b) tensoativos aniônicos, tais como estearatos alcalinos, estearatos de sódio, potássio ou amônio; estearato de cálcio, estearato de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquila (por exemplo, lauril sulfato de sódio e cetil sulfato de sódio); dodecilbenzenosulfonato de sódio, dioctilsulfossuccinato de sódio; ácidos graxos (por exemplo, os derivados de óleo de coco), (c) tensoativos catiônicos, tal como sais de amônio quaternário solúveis em água de fórmula N⁺R'RR'RY, em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados e Y” é um ânion de um ácido forte, tal como os ânions de haleto, de sulfato e de sulfonato; brometo de cetiltrimetilamônio está entre os tensoativos catiônicos que podem ser usados, (d) sais de amina de fórmula N⁺R'RR' em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados; cloridrato de octadecilamina está entre os tensoativos catiônicos que podem ser usados, (e) tensoativos não iônicos, tal como ésteres de sorbitano, que são opcionalmente polioxietilenados (por exemplo, polisorbato 80), éteres alquilicos polioxietilenados; alcoóis graxos polioxipropilados, tal como éter de polioxipropileno-estirol; estearato de polietileno glicol, derivados polioxietilenados de óleo de rícino, ésteres de poliglicerol, alcoóis graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, (f) tensoativos anfotéricos, tais como os compostos lauril substituídos de betaína, e (g) uma mistura de pelo menos dois destes agentes.

O solvente será usado em proporção com a concentração do composto do agente ativo e sua solubilidade neste solvente. Será tentado obter o volume mais baixo possível. O veículo compõe a diferença para 100%.

Em uma modalidade da quantidade de emoliente, o emoliente é usado em uma proporção selecionada do grupo consistindo de cerca de 0,1 a cerca de 10%, e cerca de 0,25 a cerca de 5% por volume.

Em outra modalidade da invenção, a composição pode estar na forma de solução pronta para uso como é descrito, por exemplo, na Patente US n² 6,395,765. Além do composto do agente ativo, a solução pronta para uso pode conter um inibidor de cristalização, um solvente orgânico e um cosolvente orgânico.

inibidor de cristalização pode estar presente em uma proporção selecionada do grupo consistindo de cerca de 1 a cerca de 20% (p/v) e cerca de 5 a cerca de 15% (p/v) . Os inibidores aceitáveis são aqueles cuja adição fornece poucos (por exemplo, menos do que dez cristais) ou nenhum cristal. O solvente orgânico tem uma constante dielétrica de uma faixa selecionada do grupo consistindo de entre cerca de 10 e cerca de 35, e entre cerca de 20 e cerca de 30, o teor deste solvente orgânico na composição total representando o complemento para 100% da composição. O cosolvente orgânico tem um ponto de ebulição selecionado das faixas consistindo de abaixo de 100°C, e abaixo de 80°C, e uma constante dielétrica de uma faixa selecionada do grupo consistindo de entre cerca de 10 e cerca de 40, e entre cerca de 20 e cerca de 30. Este co-solvente pode estar presente na composição em uma relação peso/peso (W/W) de co-solvente orgânico/solvente orgânico de entre cerca de 1/15 e cerca de 1/2. 0 co-solvente é volátil, de modo a agir como um promotor de secagem, e é miscivel com água 5 e/ou com o solvente orgânico.

Os inibidores de cristalização que são úteis para a invenção incluem, mas não estão limitados a:

(a) polivinilpirrolidona, álcoois polivinilicos, copolímeros de acetato de vinila e de vinilpirrolidona, polietileno glicóis, álcool benzilico, manitol, glicerol, sorbitol ou ésteres de sorbitano polioxietilenados; lecitina ou carboximetilcelulose sódica; ou derivados acrílicos, tais como metacrilatos e outros;

(b) tensoativos aniônicos, tais como estearatos alcalinos (por exemplo, estearato de sódio, potássio ou de amônio); estearato de cálcio ou estearato de trietanolamina; abietato sódio; sulfatos de alquila, que incluem, mas não estão limitados a lauril sulfato de sódio, e cetil sulfato de sódio; dodecilbenzenosulfonato de sódio ou dioctil sulfosuccinato de sódio; ou ácidos graxos (por exemplo, óleo de coco);

(c) tensoativos catiônicos, tais como sais de amônio quaternário solúveis em água de fórmula N⁺R'RR*RY, em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados idênticos ou diferentes e Y é um ânion de um ácido forte, tal como ânions de haleto, de sulfato e de sulfonato; brometo de cetiltrimetilamônio é um dos tensoativos catiônicos que podem ser usados;

(d) os sais de amina de fórmula N⁺R'RR', em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados idênticos ou diferentes; cloridrato de octadecilamina é um dos tensoativos catiônicos que podem ser usados;

(e) tensoativos não iônicos, tais como ésteres de sorbitano opcionalmente polioxietilenados, por exemplo, Polisorbato 80, ou éteres alquilicos polioxietilenos; estearato de polietileno glicol, derivados polioxietilenados de óleo de rícino, ésteres de poliglicerol, alcoóis graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados ou copolímeros de óxido de etileno e de óxido de propileno;

(f) tensoativos anfotéricos, tais como compostos lauril substituídos de betaína; ou (g) uma mistura de pelo menos dois dos compostos listados em (a)-(f) acima.

Em uma modalidade do inibidor de cristalização, um par de inibidor de cristalização será usado. Tais pares incluem, por exemplo, a combinação de um agente de formação de filme do tipo polimérico e de um agente tensoativo. Estes agentes podem ser selecionados dos compostos mencionados acima como inibidor de cristalização.

Em uma modalidade do agente de formação de filme, os agentes são do tipo polimérico que incluem, mas não estão limitados, aos vários graus de polivinilpirrolidona, álcoois polivinilicos, e copolimeros de acetato de vinila e de vinilpirrolidona.

Em uma modalidade dos agentes tensoativos, os agentes

incluem, mas não estão	limitados,	aqueles	formados de
tensoativos não	iônicos.	Em outra modalidade	dos agentes
tensoativos, o	agente	é um	éster de	sorbitano
polioxietilenado	Ainda	em outra	modalidade	de agente
tensoativo, os	agentes	incluem	os vários	graus de
polisorbato, por	exemplo,	Polisorbato 80.
Em outra modalidade	da invenção	, o agente	de formação

de filme e o agente tensoativo podem ser incorporados em quantidades similares ou idênticas dentro do limite das quantidades totais do inibidor de cristalização mencionado acima.

O par assim constituído assegura, em de um modo notável, os objetivos de ausência de cristalização sobre o pelo e de manutenção da aparência cosmética da pele ou do pelo do animal, isto é sem a tendência de aderência ou de uma aparência pegajosa, a despeito da alta concentração de material ativo.

A formulação também pode compreender um agente antioxidante pretendido para inibir oxidação no ar, este agente estando presente em uma proporção selecionada de uma faixa consistindo de cerca de 0,005 a cerca de 1% (p/v), e cerca de 0,01 a cerca de 0,05% (p/v).

Em uma modalidade dos agentes antioxidantes, os agentes são os convencionais na técnica e incluem, mas não estão limitados a, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, gaiato de propila, tiossulfato de sódio ou a mistura de não mais do que dois deles.

Os adjuvantes de formulação são bem conhecidos dos versados na técnica e podem ser obtidos comercialmente ou através de técnicas conhecidas. Estas composições concentradas são geralmente preparadas por mistura simples dos constituintes como definido acima. Vantajosamente, o ponto de partida é misturar o material ativo no solvente principal e, então, os outros ingredientes ou adjuvantes são adicionados.

O volume aplicado pode ser da ordem de cerca de 0,3 a cerca de 1 ml. Em uma modalidade do volume, o volume é na ordem de cerca de 0,5 ml para gatos, e na ordem de cerca de

0,3 a cerca de 3 ml para cachorros, dependendo do peso do animal.

Em outra modalidade da invenção, a aplicação de uma formulação spot-on de acordo com a presente invenção também pode fornecer eficácia de longa duração e de amplo espectro quando a solução é aplicada ao mamífero ou pássaro. As formulações spot-on fornecem administração tópica de uma solução, suspensão, microemulsão ou emulsão concentrada para aplicação intermitente a um ponto sobre o animal, geralmente entre os dois ombros (solução do tipo spot-on).

Para formulações spot-on, O veículo pode ser um veículo transportador líquido como descrito, por exemplo, na Patente US n² 6,426,333, onde uma modalidade de formulação spot-on compreende um solvente e um co-solvente, em que o solvente é selecionado do grupo consistindo de acetona, acetonitrila, álcool benzílico, butil diglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, éter n-butílico de dipropileno glicol, etanol, isopropanol, metanol, éter monoetilico de etileno glicol, éter monometílico de etileno glicol, monometilacetamida, éter monometílico de dipropileno glicol, polioxietileno glicóis líquidos, propileno glicol, 2-pirrolidona (por exemplo, Nmetilpirrolidona), éter monoetilico de dietileno glicol, etileno glicol, ftalato de dietila, ésteres de ácido graxo, tal como o éster dietilico ou adipato de diisobutila, e uma mistura de pelo menos dois destes solventes, e o cosolvente sendo selecionado do grupo consistindo de etanol, isopropanol ou metanol absolutos.

O veículo transportador líquido pode, opcionalmente, conter um inibidor de cristalização selecionado do grupo consistindo de um tensoativo aniônico, um tensoativo catiônico, um tensoativo não iônico, um sal de amina, um tensoativo anfotérico ou polivinilpirrolidona, álcoois polivinilicos, copolímeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, polietileno glicóis, álcool benzílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitano polioxietilenados, lecitina, carboximetilcelulose sódica, e derivados acrílicos, ou uma mistura destes inibidores de cristalização.

As formulações spot-on podem ser preparadas pela dissolução dos ingredientes ativos no veículo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável. Alternativamente, a formulação spot-on pode ser preparada por encapsulação do ingrediente ativo para deixar um resíduo do agente terapêutico sobre a superfície do animal. Estas formulações irão variar com respeito ao peso do agente terapêutico na combinação, dependendo da espécie de animal hospedeiro a ser tratado, da gravidade e do tipo de infecção e do peso corporal do hospedeiro.

Em uma modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação a uma concentração de cerca de 0,05 a 10% peso/volume. Em outra modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 0,1 a 2% peso/volume. Ainda em outra modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 0,25 a cerca de 1,5% peso/volume. Ainda em outra modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 1% peso/volume.

A composição contendo o agente ativo da invenção pode ser administrada continuamente, para tratamento ou profilaxia, por métodos conhecidos. Geralmente, uma dose de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal do agente ativo dado como uma dose única ou em doses divididas durante um período de 1 a 5 dias será satisfatória, mas, naturalmente, podem haver casos onde faixas de doses mais altas ou mais baixas são indicadas, e estas estão dentro do escopo desta invenção. Estará dentro da rotina do versado na técnica determinar um regime de dosagem particular para um hospedeiro e parasita específicos.

Em outra modalidade, o tratamento é via uma administração tópica direta, tal como uma formulação tipo em pasta, pour-on, pronta para uso, spot-on, etc. Quantidades mais altas podem ser fornecidas para liberação muito prolongada em ou sobre o corpo do animal. Em outra modalidade, a quantidade do ingrediente ativo para pássaros e animais que são de tamanho pequeno é maior do que cerca de 0,01 mg/kg, e em outra modalidade para o tratamento de pássaros e animais de tamanho pequeno, a quantidade de agente ativo está entre cerca de 1 e cerca de 100 mg/kg de peso de animal.

Em uma modalidade, uma formulação pour-on direto na pele de acordo com a presente invenção pode fornecer eficácia de longa duração e de amplo espectro quando a solução é aplicada no dorso do animal, por exemplo, ao longo da linha do dorso em um ou mais pontos. De acordo com uma primeira modalidade para administrar as formulações pour-on diretas, o processo compreende aplicar a solução aos animais, a aplicação sendo repetida de mês em mês ou de dois em dois meses. De acordo com uma segunda modalidade para administrar a formulação pour-on direta, o processo compreende aplicar a solução a animais de criação antes de eles chegarem no confinamento, sendo possível para esta aplicação ser a última antes dos animais serem abatidos. Obviamente, o processo também pode consistir em combinar estas duas modalidades, isto é, a primeira seguida pela segunda .

As soluções de acordo com a invenção podem ser aplicadas usando quaisquer meios conhecidos por si, por exemplo, usando uma pistola aplicadora ou um frasco de medição.

Os métodos servem para limpar os pelos dos animais pela eliminação dos parasitas que estão presentes nos mesmos, bem como seus resíduos e dejetos. O resultado disto é que os animais não ficam mais estressados pelos parasitas e suas mordidas, isto tendo consequências positivas, por

exemplo, sobre seu crescimento e no uso	de sua ração
alimentícia.
Em outra	modalidade, os	compostos	da	invenção	são
administrados	em formulações	spot-on.	A	aplicação	de

formulações spot-on de acordo com a presente invenção também pode obter eficácia de longa duração e de amplo espectro quando a solução é aplicada ao mamífero ou pássaro. A administração da formulação spot-on pode ser intermitente e pode ser administrada diariamente, semanalmente, a cada duas semanas, mensalmente, bimensalmente, trimestralmente, ou mesmo por durações mais longas de tempo. O intervalo entre os tratamentos depende de fatores tais como o(s) parasita (s) sendo tratado(s), o grau de infestação, o tipo de mamífero ou pássaro e o ambiente onde ele reside. Está bem dentro do nível do versado na técnica determinar um período de administração específico para uma situação particular. Esta invenção contempla um método para combater permanentemente um parasita em um ambiente em que o animal é submetido a uma forte pressão parasitária, onde a administração é em uma frequência bem abaixo de uma administração diária neste caso. Por exemplo, é preferível para o tratamento de acordo com a invenção ser realizado mensalmente em cachorros e em gatos.

Embora não desejando estar ligado pela teoria, acredita-se que estas formulações atuem por dissolução da dose nos óleos naturais da pele, pêlo ou penas do hospedeiro. A partir disso, o(s) agente(s) ativo(s) se distribui(em) pelo corpo do hospedeiro através das glândulas sebáceas da pele. O agente terapêutico também permanece nas glândulas sebáceas. Assim, as glândulas fornecem um reservatório natural para o agente ativo, permitindo que o agente seja drenado de volta aos folículos para se reaplicar à pele e ao cabelo. Isto, por sua vez, fornece períodos de tempo maiores entre as aplicações, bem como elimina a necessidade de readministrar a dose após o hospedeiro ficar molhado devido a chuva, banhos, etc. A formulação da invenção tem uma vantagem adicional de não ser depositada diretamente sobre a pele ou pêlo do animal, onde os animais que se auto acariciam pudessem ingerir oralmente o agente terapêutico, tornando-se deste modo doentes, ou possivelmente interagir com outro agente terapêutico sendo administrado oralmente.

A administração das formulações spot-on também fornece um método para limpar os pêlos e a pele dos animais pela remoção dos parasitas que estão presentes e de seus rejeitos e excreções. Os animais assim tratados exibem um pelo que é mais agradável aos olhos e mais agradável ao toque.

Em uma modalidade de local de administração, uma formulação única contendo o agente ativo em um veículo substancialmente líquido e em uma forma que torna possível uma única aplicação, ou uma aplicação repetida em um pequeno número de vezes, será administrada ao animal sobre uma região localizada do animal, por exemplo, entre os dois ombros. Em uma modalidade da invenção, a região localizada tem uma área de superfície de cerca de 10 cm² ou mais. Em outra modalidade da invenção, a região localizada tem uma área de superfície de entre cerca de 5 e cerca de 10 cm².

Outras vias de administração incluem formulação em pasta, formulação de enxaguatório oral, formulação mastigável, adesivo ou líquido transdérmico ou transmucosa, gel ou pasta, solução para inalação e formulação injetável.

Ingredientes ativos adicionais podem ser incluídos nas composições da invenção. Estes agentes ativos adicionais incluem, mas não estão limitados a, acaricidas, antihelminticos, antiparasitários (agentes tanto endoparasiticidas como ectoparasiticidas) e inseticidas também podem ser adicionados às composições da invenção. Os agentes que são bem conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5^â Edição, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ou The Merck Veterinary Manual, 9- Edição, (janeiro de 2005)) que podem ser usados nas composições incluem, mas não estão limitados a, acarbose, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida sódica, ácido acético, ácido acetoidroxâmico, acetilcisteína, acitretina, aciclovir, albendazol, sulfato de albuterol, cloridrato de alfentanila, alopurinol, alprazolam, altrenogest, cloridrato de amantadina, sulfato de amicacina, ácido aminocapróico, hidrogeno sulfato de aminopentamida, aminofilina/teofilina, cloridrato de amiodarona, amitraz, cloridrato de amitriptilina, besilato de amlodipina, cloreto de amônio, molibdenato de amônio, amoxicilina, amoxicilina, clavulanato de potássio, anfotericina B desoxicolato, afotericina B baseada em lipídio, ampicilina, cloridrato de amprólio, antiácidos (orais), antivenina, cloridrato de apomorfiona, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginase, aspirina, atenolol, cloridrato de atipamezol, besilato de atracurio, sulfato de atropina, aurnofina, aurotioglicose, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbituatos, cloridrato de benazepril, betametasona, cloreto de betanecol, bisacodil, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato de boldenona, brometos, mesilato de bromocriptina, budenosida, cloridrato de buprenorfina, cloridrato de buspirona, busulfan, tartarato de butorfanol, cabergolina, calcitonina de salmão, calcitrol, sais de cálcio, captopril, carbenicilina indanil sódica, carbimazol, carboplatina, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxil, cefazolina sódica, cefixima, cefoperazona sódica, cefotaxime sódico, cefotetan dissódico, cefoxitina sódica, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, ceftiofur sódico, cloridrato de ceftiofur, ceftiaxona sódica, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carvão (ativado), clorambucila, cloranfenicol, clordiazepóxido, clordiazepóxido +/- brometo de clidinio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, cloridrato de clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina coriônica (HCG), cromo, cimetidina, ciprofloxacins, cisaprida, cisplatina, sais de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, cloridrato de clenbuterol, clindamicina, clofazimina, cloridrato clomipramina, clonazepam, clonidina, cloprostenol sódico, clorazepato dipotássico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codeina, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, cloridrato de ciproeptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina sódica, danazol, dantroleno sódico, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopressins, pivalato de desoxicorticosterona, cloridrato de detomidina, dexametasona, dexpantenol, dexraazoxano, dextrano, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclorvos, diclofenaco sódico, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), cloridrato de difloxacina, digoxina, diidrotaquisterol (DHT), cloridrato de diltiazem, dimenidrinato, dimercaprol/BAL, dimetilsulfóxido, dinoprost trometamina, cloridrato de difenilidramina, fosfato de disopiramida, cloridrato de dobutamina, docusato/DSS, mesilato de dolasetrona, domperidona, cloridrato de dopamina, doramectina, cloridrato de doxapram, cloridrato de doxepina, cloridrato de doxorrubicina, doxiciclina, edetato dissódio cálcico, cálcio EDTA, cloreto de edrofônio, enalapril/enalaprilat, enoxaparina sódica, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina/eritropoietina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, cloridrato de esmolol, cipionato de estradiol, ácido etacrinico/etacrinato sódico, etanol (álcool), etidronato sódico, etodolaco, etomidato, agentes de eutanásia c/pentobarbital, famotidina, ácidos graxos (essencial/omega), felbamato, fenbendazol, fentanila, sulfato de ferro, filgrastima, finasterida, fipronil, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenil, flumetasona, flunixin meglumina, fluorouracil (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, cloridrato de gencitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagon, agentes glicocorticóides, sulfato de glucosamina/condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, griseofulvina, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutâmero-200 (oxiglobina®) , heparina, hetastarch, hialuronato sódico, cloridrato de hidrazalina, hidroclorotiazida, bitartarato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiuréia, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinato de imidocarb, impenem-cilastatina sódica, imipramina, lactato de inamrinona, insulina, interferon alfa-2a (recombinante humano), iodeto (sódio/potássio), ipeca (xarope), ipodato sódico, ferro dextrano, isoflurano, cloridrato de isoproterenol, isotretinoina, cloridrato de isoxsuprina, itraconazol, ivermectina, caolin/pectina, cloridrato de cetamina, cetoconazol, cetoprofeno, cetorolaco trometamina, lactulose, leuprolida, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sódica, cloridrato de lidocaina, cloridrato de lincomicina, liotironina sódica, lisinopril, lomustina (CCNU), lufenuron, lisina, magnésio, manitol, marbofloxacino, cloridrato de mecloretamina, cloridrato de meclizina, ácido meclofenâmico, cloridrato de medetomidina, triglicerideos de cadeia média, acatato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, melatonina, meloxican, melfalano, cloridrato de meperidina, mercaptopurina, meropenem, cloridrato de metformina, cloridrato de metadona, metazolamida, mandelato/hipurato de metenamina, metimazol, metionina, metocarbamol, metoexital sódico, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, cloridrato de metoclopramida, metoprolol, metronidazol, cloridrato de mexiletina, mibolerlona, cloridrato de midazolam milbemicina oxima, óleo mineral, cloridrato de minociclina, misoprostol, mitotano, cloridrato de mitoxantrona, tartarato de morantel, sulfato de morfina, moxidectina, cloridrato de naloxona, decanoato de mandrolona, naproxeno, analgésicos agonistas de narcóticos (opiato), sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoina, nitroglicerina, nitroprussiato sódico, nizatidina, novobiocina sódica, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina sódica, omeprazol, ondansetrona, antidiarreicos de opiato, orbifloxacino, oxacilina sódica, oxazepam, oxfendazol, cloreto de oxibutinina, cloridrato de oximorfona, oxitretraciclina, oxitocina, pamidronato dissódico, pancreplipase, brometo de pancurônio, sulfato de paromomocina, cloridrato de paroxetina, pencilamina, penicilinas de informações gerais, penicilina G, penicilina V potássica, pentazocina, pentobarbital sódico, pentosan polissulfato sódico, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, cloridrato de fenoxibenzamina, fenilbutazona, cloridrato de fenilefrina, cloridrato de fenipropanolamina, fenitoina sódica, feromônios, fosfato parenteral, fitonadiona/vitamina K-l, pimobendano, piperazina, cloridrato de pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicano polissulfatado, ponazuril, cloreto de potássio, cloreto de pralidoxima, praziquantel, cloridrato de prazosina, prednisolona/prednisona, primidona, cloridrato de procainamida, cloridrato de procarbazina, proclorperazina, brometo de propantelina, injeção de propionibacterium acnes, propofol, cloridrato de propranolol, sulfato de protamina, cloridrato de pseudoefedrina, mucilóide hidrofilico de psilio, pamoato de pirantel, brometo de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, cloridrato de quinacrina, quinidina, cloridrato de ranitidina, rifampin, s-adenosil-metionina (SAMe), solução salina/laxativo hiperosmótico, selamectina, cloridrato de selegilina/l-deprenila, cloridrato de sertralina, cloridrato de sevelamer, sevoflurano, silimarina/cardo de leite, bicarbonato de sódio, poliestireno sulfonato de sódio, estibogluconato de sódio, sulfato de sódio, tiossulfato de sódio, somatotropina, cloridrato de sotalol, cloridrato de espectinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptocinase, estreptozocina, succimer, cloreto de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanila, sulfaclorpiridazina sódica, sulfadiazina/trimetroprim, sulfametoxazol/trimetoprim, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina/ormetoprim, sulfasalazina, taurina, tepoxalina, cloridrato de terbinaflina, sulfato de terbutalina, testosterona, cloridrato de tetraciclina, tiabendazol, tiacetarsamida sódica, cloridrato de tiamina, tioguanina, tiopental sódico, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina dissódica, cloridrato de tiletamina/cloridrato de zolazepam, tilmocsina, tiopronina, sulfato de tobramicina, cloridrato de tocainida, cloridrato de tolazolina, ácido telfenâmico, topiramato, cloridrato de tramadol, trimcinolona acetonido, cloridrato de trientina, trilostano, tartarato de trimepraxina c/prednisolona, cloridrato de tripelenamina, tilosina, urdosiol, ácido valpróico, vanádio, cloridrato de vancomicina, vasopressina, brometo de vecurônio, cloridrato de verapamil, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selênio, varfarina sódica, cloridrato de xilazina, cloridrato de iohimbina, zafirlucast, zidovudina (AZT), acetate de zinco/sulfato de zinco, zonisamida e misturas dos mesmos.

Em uma modalidade da invenção, outros compostos arilpirazol, tal como fenilpirazóis, como descrito acima nos Antecedentes (por exemplo, fipronil), são conhecidos na técnica e são apropriados para combinação com os compostos arilpirazol diméricos da invenção.

Exemplos de tais compostos arilpirazol incluem, mas não estão limitados, aos descritos nas Patentes US n²s 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 e 6,998,131 (cada uma atribuída a Merial, Ltd., Duluth, GA).

Em outra modalidade da invenção, ácido nodulispórico e seus derivados (uma classe conhecida de agentes acaricidas, anti-helminticos, antiparasitários e inseticidas) podem ser adicionados às composições da invenção. Estes compostos são usados para tratar ou prevenir infecções em humanos e animais e são descritos, por exemplo, nas Patentes US n²s 5,399,582 e 5,962,499. A composição pode incluir um ou mais dos derivados de ácido nodulispórico conhecidos na técnica, incluindo todos os estereoisômeros, tais como os descritos na literatura citada acima.

Em outra modalidade da invenção, uma ou mais lactonas macrociclicas, que agem como um agente acaricida, antihelmintico e inseticida, podem ser adicionadas às composições da invenção.

As lactonas macrociclicas também incluem, mas não estão limitadas, a avermectinas, tais como abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina e milbemicinas, tais como milbemectina, milbemicina D, moxidectina e nemadectina. Também são incluídos os derivados 5-oxo e 5-oxima das ditas avermectinas e milbemicinas. Exemplos de combinações de compostos arilpirazol com lactonas macrociclicas incluem, mas não estão limitados aos descritos nas

Patentes US N²

6,426,333; 6,482,425; 6,962,713 e 6,998,131 (cada uma atribuída a Merial, Ltd., Duluth, GA).

As lactonas macrociclicas são tanto produtos naturais ou derivados semi-sintéticos dos mesmos. A estrutura das avermectinas e milbemicinas está intimamente relacionada, por exemplo, por compartilharem um complexo anel de lactona macrocíclica de 16 membros. As avermectinas de ocorrência natural são divulgadas na Patente US n² 4,310,519, e os compostos 22,23-diidro avermectina são divulgados na Patente US n² 4,199,569. Menção também é feita às Patentes US n²s 4,468,390 e 5,824,653, EP 0 007 812 Al, U.K. 1 390 336, EP 0 002 916, e Patente da Nova Zelândia n² 237 086, entre outras. As milbemicinas de ocorrência natural são descritas na patente US n² 3,950,360, bem como nas várias referências citadas em The Merck Index 12² ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Os derivados semi-sintéticos destas classes de compostos são bem conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, nas Patentes US n²s 5,077,308, 4,859,657,

4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711, 4,978,677, 4,920,148 e EP 0 667 054.

Em outra modalidade da invenção, a classe de acaricidas ou inseticidas conhecidos como reguladores do crescimento de insetos (IGRs) também pode ser adicionada às composições da invenção. Os compostos que pertencem a este grupo são bem conhecidos dos versados e representam uma ampla faixa de diferentes classes químicas. Todos estes compostos agem interferindo no desensolvimento ou crescimento das pragas de insetos. Os reguladores do crescimento de insetos são descritos, por exemplo, nas Patentes US n^£s 3,748,356, 3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, EP 0 179 022 ou U.K. 2 140 010, bem como Patentes US n^£s 6,096,329 e 6,685,954 (ambas atribuídas a Merial Ltd., Dulut, GA) . Exemplos de IGRs apropriados para uso incluem, mas não estão limitados a, metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron, novaluron, piretróides, formamidinas e 1-(2,6difluorbenzoil)-3-(2-fluor-4-(trifluormetil)feniluréia.

Um agente anti-helmíntico que pode ser combinado com o composto da invenção para formar uma composição pode ser um composto benzenodisulfonamida, que inclui, mas não está limitado, a clorsulon; ou um agente cestodal, que inclui, mas não está limitado, a praziquantel, pirantel ou morantel.

Um agente antiparasitário que pode ser combinado com o composto da invenção para formar uma composição pode ser um peptídeo ou proteína biologicamente ativo incluindo, mas não limitado a, depsipeptidios, que agem na junção neuromuscular estimulando os receptores pré-sinápticos pertencentes à família do receptor de secretina, resultando na paralisia e morte dos parasitas. Em uma modalidade de depsipeptídeo, o depsipeptídio é emodepsida.

Um agente inseticida que pode ser combinado com o composto da invenção para formar uma composição pode ser uma espinosina (por exemplo, espinosad) ou um composto derivado de piridilmetila substituída tal como imidacloprid. Os agentes desta classe são descritos acima e, por exemplo, na Patente US n- 4,742,060 ou EP 0 892 060. Está bem dentro do conhecimento dos versados na técnica decidirem que composto individual pode ser usado na formulação da invenção para tratar uma infecção particular de um inseto.

Em outra modalidade, as composições da invenção podem incluir vantajosamente um ou mais compostos da classe de de compostos isoxazolina. Estes agentes ativos são descritos em WO 2007/079162, WO 2007/075459 e US 2009/0133319, WO 2007/070606 e US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 e US 2007/0066617 e WO 2008/122375, todos os quais são incorporados ao presente por referência em sua totalidade.

Em outra modalidade da invenção, ácido nodulispórico e seus derivados (uma classe de agentes acaricidas, antihelminticos, antiparasitários e inseticidas conhecidos) podem ser adicionados às composições da invenção. Estes compostos são usados para tratar ou prevenir infecções em humanos e animais e são descritos, por exemplo, nas Patentes US n² 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 e 6,399,786, todas as quais são inteiramente incorporados ao presente por referência. As composições podem incluir um ou mais dos derivados de ácido nodulispórico conhecidos na técnica, incluindo todos os estereoisômeros, tais como os descritos na literatura citada acima.

Em outra modalidade, os compostos anti-helminticos da classe amino acetonitrila (AAD) de compostos, tal como monepantel (ZOLVIX) e semelhantes podem ser adicionados às composições da invenção. Estes compostos são descritos, por exemplo, em WO 2004/024704; Sager e col., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky e col., Nature vol. 452, 13 de março de 2008, 176-181. As composições da invenção também podem incluir os compostos ariloazol-2-il cianoetilamino, tal como os descritos em US 2008/0312272 para Soil e col., que é incorporada ao presente em sua totalidade, e os derivados tioamida destes compostos, como descrito no Pedido de Patente US n² 12/582,486, depositado em 20 de outubro de 2009, que é incorporado ao presente por referência.

As composições da invenção também podem ser combinadas com compostos paraherquamida e derivados destes compostos, incluindo derquantel (ver Ostlind e col., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; e Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997 11, 407-408) . A família dos compostos paraherquamida é uma classe conhecida de compostos que inclui um núcleo de espirodioxepino indol com atividade contra certos parasitas (ver Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, e J. Antibiotics 1991, 44, 492). Além disso, a família de compostos marcfortina estruturalmente relacionados, tais como marcfortinas A-C, também são conhecidos e podem ser combinados com as formulações da invenção (ver J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 e Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Outras referências aos derivados de paraherquamida podem ser encontradas, por exemplo, em WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, Patente US 5,703,078 e Patente US 5,750,695, todos os quais são incorporados ao presente por referência em sua totalidade.

Em geral, o agente ativo adicional é incluído em uma dose de entre cerca de 0,1 pg e cerca de 1000 mg. Mais tipicamente, o agente ativo adicional pode ser incluído em uma dose de cerca de 10 pg a cerca de 500 mg, cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, cerca de 10 mg a cerca de 200 mg ou cerca de 10 mg a cerca de 100 mg. Em uma modalidade da invenção, o agente ativo adicional é incluído em uma dose de entre cerca de 1 pg e cerca de 10 mg. Em outras modalidades da invenção, o agente ativo adicional pode ser incluído em uma dose de cerca de 5 pg/kg a cerca de 50 mg/kg por peso do animal. Em outras modalidades, o agente ativo adicional pode estar presente em uma dose de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso do animal. Em outras modalidades, o agente ativo adicional pode estar presente em uma dose de cerca de 5 pg/kg a cerca de 200 pg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso de animal. Ainda em outra modalidade da invenção, o agente ativo adicional é incluído em uma dose entre cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg.

As proporções, por peso, do composto arilpirazol dimérico e o agente pesticida adicional estão, por exemplo, entre cerca de 5/1 e cerca de 10000/1. No entanto, um versado na técnica pode ser capaz de selecionar a relação apropriada do composto arilpirazol dimérico e o agente pesticida adicional para o hospedeiro pretendido e usar do mesmo.

Os compostos da invenção ou seus sais podem ser empregados como tal ou na forma de suas preparações (formulações) como combinações com outras substâncias pesticidamente ativas, tais como, por exemplo, inseticidas, atrativos, esterilizantes, acaricidas, nematicidas, herbicidas, fungicidas, e com protetores, fertilizantes e/ou regulatores de crescimento, por exemplo, como uma prémistura/mistura pronta.

As classificações de fungicidas são bem conhecidas na técnica e incluem as classificações pelo FRAC (Fungicide Resistance Action Committee). Fungicidas que podem, opcionalmente, ser misturados, mas não estão limitados a, carbamatos de metil benzimidazol, tais como benzimidazóis e tiofanatos; dicarboximidas; inibidores de demetilação, tais como imidazóis, piperazinas, piridinas, pirimidinas, e triazóis; fenilamidas, tais como acilalaninas, oxazolidinonas, e butirolactonas; aminas, tais como morfolinas, piperidinas, e espirocetalaminas; fosforotiolatos; ditiolanos; carboxamidas; hidróxi-(2amino-)pirimidinas; anilino-pirimidinas; N-fenil carbamatos; inibidores externos de quinona; fenilpirróis; quinolinas; hidrocarbonetos aromáticos; heteroaromáticos; inibidores de biossintese de melanina redutase; inibidores de biossintese de malanina desidratase; hidroxianilidas (classe III SBI), tal como fenhexamida; classe IV SBI, tais como tiocarbamatos e alilaminas; polioxinas; feniluréias; inibores internos de quinona; benzamidas; antibiótico de ácido enopiranurônico; antibiótico de hexopiranosila; antibiótico de glucopiranosila; antibiótico de glucopiranosila; cianoacetamidooximas; carbamatos; desacoplador de fosforilação oxidativa; compostos organo estanho; ácidos carboxilicos; heteroaromáticos; fosfonatos; ácidos ftalâmicos; benzotriazinas; benzenesulfonamidas; piridazinonas; amidas de ácido carboxilico; antibiótico de tetraciclina; tiocarbamato; benzo-tiadiazol BTH; benzisotiazol; tiadiazolcarboxamida; tiazolcarboxamidas; benzamidoxima; quinazolinona; benzofenona; acilpicolida; compostos inorgânicos, tais como sais de cobre e enxofre; ditiocarbamatos e relacionados; ftalimidas; cloronitrilas; sulfamidas; guanidinas; triazinas; quinonas. Outros fungicidas que podem, opcionalmente, ser misturados também podem ser das classes dos compostos descritos nas Patentes US n²s 7,001,903 e 7,420,062.

Os herbicidas que são conhecidos da literatura e classificados pelo HRAC (Herbicide Resistance Action Committee) e podem ser combinados com os compostos da invenção, são, por exemplo: ariloxifenóxi-propionato; cicloexanediona; fenilpirazolina; sulfoniluréia; imidazolinona, tal como imazapic e imazetapir;

triazolopirimidina; pyrimidinil(tio)benzoato; sulfonilamino carbonil-triazolinona; triazina, tal como atrazina; triazinona; triazolinona; uracila; piridazinona; fenilcarbamato; uréia; amida; nitrila; benzotiadiazinona; fenilpiridazina; bipiridilio, tai como paraquat; difeniléter; Nfenilftalimida; tiadiazol; tiadiazol; triazolinona; oxazolidinodiona; pirimidindiona; piridazinona; piridinocarboxamida; tricetona; isoxazol; pirazol; triazol; isoxazolidinona; uréia, tal como linuron; difeniléter; glicina, tal como glifosato; ácido fosfinico, tai como glufosinato-amônio; carbamato; dinitroanilina, tai como pendimetalina; fosforoamidato; piridina; benzamida; ácido bezóico; cloroacetamida; metolaclor; acetamida; oxiacetamida; tetrazolinona; nitrila; benzamida; triazolocarboxamida; quinolina de ácido carboxilico; dinitrofenol; tiocarbamato; fosforoditioato; benzofurano; ácido cloro-carbônico; ácido fenóxi-carboxilico, tal como 2,4-D; ácido benzóico, tal como dicamba; ácido piridino carboxilico, tal como clopiralid, triclopir, fluroxipir e picloram; ácido quinolino carboxilico; semicarbazona ftalamato; ácido qrilaminopropiônico; ácido qrilaminopropiônico; organoarsenical. Outros herbicidas que podem, opcionalmente, ser misturados são os compostos descritos nas Patentes US n² 7,432,226, 7,012,041, e

100

7,365,082. Protetores herbicidas apropriados incluem, mas não estão limitados a, benoxacor, cloquintocet, ciometrinila, ciprosulfamida, diclormid, diciclonon, dietolato, fenclorazol, fenclorim, flurazol, fluxofenim, furilazol, isoxadifen, mefenpir, mefenato, anidrido naftálico e oxabetrinil.

Os bactericidas incluem, mas não estão limitados a, bronopol, diclorofeno, nitrapirina, níquel dimetilditiocarbamato, casugamicina, octilinona, ácido furancarboxílico, oxitetraciclina, probenazol, estreptomicina, tecloftalam, sulfato de cobre e outras preparações de cobre.

Os inseticidas/acaricidas/nematicidas incluem os compostos mencionados nas Patentes US n²s 7,420,062 e 7,001,903, na publicação de Patente US 2008/0234331, na literatura conhecida dos versados na técnica e os compostos classificados pelo IRAC (Insecticide Resistance Action Committee). Exemplos de inseticidas/acaricidas/nematicidas incluem, mas não estão limitados a, carbamatos; triazemato; organofosfatos; ciclodieno organocloros; fenilpirazóis; DDT; metoxiclor; piretróides; piretrinas; neonicotinóides; nicotina; bensultap; cloridrato de cartap; análogos de nereistoxina; espinosinas; avermectinas e milbemicinas; análogos de hormônios juvenis; fenoxicarb; fenoxicarb;

101 haletos de alquila; cloropicrina; fluoreto de sulfurila; criolita; pimetrozina; flonicamid; clofentezina; hexitiazox; etoxazol; Bacilus sfaericus; diafentiuron; miticidas de organo estanho; propargita; tetradifon; clorfenapir; DNOC; benzoiluréias; buprofezin; ciromazina; diacilidrazinas; azadiractina; amitraz; hidrametilnon; acequinocila; fluacripirim; acaricidas METI; rotenona; indoxacarb; metaflumizona; derivados de ácido tetrônico; fosfeto de alumínio; cianeto; fosfina; bifenazato; fluoroacetato; inibidores de monooxigenase dependentes de P450; inibidores de esterase; diamidas; benzoximato; quinometionat; dicofol; piridalila; bórax; tártaro emético; fumigantes, tais como brometo de metila; ditera; clandosan; sincocin.

Os compostos da invenção podem ser formulados de várias formas, dependendo dos parâmetros biológicos prevalentes e/ou dos parâmetros químico-fisicos. Exemplos de formulações possíveis são: pós umectáveis (WP), pós solúveis em água (SP), concentrados solúveis em água, concentrados emulsificáveis (EC), emulsões (EW), tal como óleo-em-água e água-em-óleo, soluções pulverizáveis, concentrados em suspensão (SC), dispersões em uma base de óleo ou água, soluções que são miscíveis com óleo, suspensões em cápsula (CS), polvilhos (DP), produtos de

102 adubo de semente, grânulos para difusão e aplicação ao solo, grânulos (GR) na forma de microgrânulos, grânulos de pulverização, grânulos revestidos e grânulos de adsorção, grânulos dispersiveis em água (WG), grânulos solúveis em água (SG), formulações ULV, microcápsulas e ceras.

As formulações acima mencionadas podem ser preparadas de um modo conhecido, por exemplo, miturando os compostos ativos com pelo menos um solvente ou diluente, emulsificante, dispersante e/ou aglutinante ou fixador, repelente de água e, opcionalmente, um ou mais de um dessecante, estabilizador de UV, um colorante, um pigmento e outros auxiliares de processamento.

Estes tipos de formulações individuais são conhecidos em princípio e descritos, por exemplo, em: WinnackerKüchler, Chemische Technologie [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munique, 4² Edição 1986; Wade van Valkenburg, Pesticide Formulations, Marcel Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, Spray Drying Handbook, 3² Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. Londres.

Os auxiliares de formulação necessários, tais como materiais inertes, tensoativos, solventes e outros aditivos são também conhecidos e descritos, por exemplo, em: Watkins, Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2- Ed., Darland Books, Caldwell NJ. ; H.v.

103

Olphen, Introduction to Clay Colloid Chemistry, 2- Ed., J. Wiley & Sons, N.Y.; C. Marsden, Solvents Guide, 2Ed., Interscience, N. Y. 1963; McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, MC Publ. Corp., Ridgewood NJ.; Sisley e Wood, Enciclopédia of Surface Acive Agents, Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schõnfeldt, Grenzfãchenaktive Ãthylenoxidaddukte [Surface-active ethylene oxide adducts], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; WinnackerKüchler, Chemische Technologie [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munique, 4^â Ed. 1986.

Pós umectáveis são preparações que são dispersiveis uniformemente em água e que, além dos compostos da invenção, também compreendem tensoativos iônicos e/ou não iônicos (umidificantes, dispersantes), por exemplo, alquilfenóis polioxietilados, alcoóis graxos polioxietilados, aminas graxas polioxietiladas, sulfatos de éter de poliglicol de álcool graxo, alcanosulfonatos ou alquilbenzenosulfonatos, lignossulfonato de sódio, 2,2'dinaftilmetano-6,6'-disulfonato de sódio, dibutilnaftaleno sulfonato de sódio ou então oleoilmetiltaurinato de sódio, além de uma substância inerte ou diluente. Para preparar os pós umectáveis, os compostos da invenção são, por exemplo, finamente moidos em aparelhos convencionais tais como moinhos de martelo, moinhos de sopro e moinhos de jato de

104 ar e misturados com os auxiliares de formulação, tanto concomitantemente ou depois.

Os concentrados emulsificáceis são preparados, por exemplo, dissolvendo os compostos da invenção em um solvente orgânico, por exemplo, butanol, cicloexanona, dimetilformamida, xileno ou então aromáticos em alta ebulição ou hidrocarbonetos ou mistura destes, com adição de um ou mais tensoativos iônicos e/ou não iônicos (emulsificantes). Emulsificantes. que podem ser usados são, por exemplo, sais de cálcio de ácidos alquilaril sulfônicos, tal como dodecilbenzenosulfonato de cálcio, ou emulsificantes não iônicos, tais como ésteres de poliglicol de ácido graxo, éteres de poliglicol alquilarilicos, éteres de poliglicol de álcool graxo, condensados de óxido de propileno/óxido de etileno, poliéteres de alquila, ésteres de sorbitano, tais como ésteres de ácido graxo de sorbitano, ou ésteres de poloxietileno sorbitano, tal como ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano.

Os poivilhos são obtidos pela moagem da substância ativa com substâncias sólidas finamente divididas, por exemplo, talco ou argilas naturais, tais como caulim, bentonita ou pirofilita, ou terra diatomácea.

Os concentrados de suspensão podem ser com base em água ou em óleo. Eles podem ser preparados, por exemplo,

105 por moagem úmida por meio de moinhos de esferas disponíveis comercialmente, se apropriado com adição de tensoativos, como já foram mencionados acima, por exemplo, no caso de outros tipos de formulação.

As emulsões, por exemplo, emulsões óleo-em-água (EW), podem ser preparadas por meio de agitadores, moinhos de colóides e/ou misturas estáticas usando solventes orgânicos aquosos e, se apropriado, tensoativos como aqueles que já foram mencionados acima, por exemplo, no caso de outros tipos de formulação.

Os grânulos podem ser preparados tanto tanto pela pulverização dos compostos da invenção sobre material de adsorção inerte granulado ou pela aplicação dos concentrados de substâncias ativas sobre a superfície de veículos, tais como areia, caolinitas ou de material inerte granulado, por meio de aglutinantes, por exemplo, álcool polivinílico, poliacrilato de sódio ou alternativamente óleos minerais. As substâncias ativas apropriadas também podem ser granuladas no modo que é convencional para a produção de grânulos fertilizantes, se desejado, em uma mistura com fertilizantes.

Os grânulos dispersíveis em água são preparados, via de regra, pelos processos comuns, tais como secagem por pulverização, granulação em leito fluidizado, granulação a

106 disco, mistura em misturadores de alta velocidade e extrusão sem material inerte sólido. Para preparar os grânulos de disco, de leito fluidizado, de extrusão e de pulverização, ver, por exemplo, os processos em SprayDrying Handbook 3- ed. 1979, G. Goodwin Ltd., Londres; J.E. Browning, Agglomeration, Chemical and Engineering 1967, páginas 147 e seguintes; Perry's Chemical Engineer's Handbook, 5^â Ed., McGraw-Hill, New York 1973, p. 8-57.

Em geral, as preparaçãos agroquímicas compreendem uma faixa selecionada do grupo consistindo de cerca de 0,1 a cerca de 99% em peso e cerca de 0,1 a cerca de 95% em peso, de compostos da invenção.

A concentração dos compostos da invenção em pó umectável é, por exemplo, cerca de 10 a cerca de 90% em peso, o restante a 100% em peso sendo composto de componentes comuns da formulação. No caso de concentrados emulsificáveis, a concentração de compostos da invenção pode corresponder a uma faixa do grupo consistindo de cerca de 1% a cerca de 90%, e cerca de 5% a cerca de 80% em peso. As formulações na forma de polvilhos usualmente compreendem uma faixa selecionada do grupo consistindo de cerca de 1% a cerca de 30%, e cerca de 5% a cerca de 20% em peso de compostos da invenção. As soluções pulverizáveis compreendem uma faixa selecionada do grupo consistindo de

107 cerca de 0,05% a cerca de 80%, e cerca de 2% a cerca de 50% em peso de compostos da invenção. No caso dos grânulos dispersiveis em água, o teor dos compostos da invenção depende parcialmente se os compostos da invenção estão na forma líquida ou sólida e em quais auxiliares de granulação, cargas e semelhantes estão sendo usados. Os grânulos dispersiveis em água, por exemplo, compreendem uma faixa selecionada do grupo consistindo de entre cerca de 1 e cerca de 95%, e entre cerca de 10% e cerca de 80% em peso.

Além disso, as formulações dos compostos da invenção mencionada compreendem, se apropriado, os adesivos, molhantes, dispersantes, emulsificantes, penetrantes, conservantes, agentes anticongelamento, solventes, cargas, veículos, colorantes, antiespumantes, inibidores de evaporação, regulatores de pH e reguladores da viscosidade que são convencionais em cada caso.

As misturas, de acordo com a invenção, podem ser aplicadas através do solo, tanto em pré caráter de urgência ou pós caráter de urgência. As misturas de acordo com a invenção também podem ser aplicadas através das folhas. As misturas de acordo com a invenção podem ser empregadas para adubo de sementes. É também possível aplicar as misturas de acordo com a invenção através de um sistema de irrigação,

108 por exemplo, através da água para irrigação.

Quando usados como inseticidas, os compostos ativos de acordo com a invenção podem, além disso, estar presentes em suas formulações comercialmente disponíveis e nas formas de uso, preparadas a partir destas formulações, como uma mistura com sinergistas. Os sinergistas são compostos que aumentam a ação dos compostos ativos, sem ser necessário que o agente sinergístico adicionado seja ativo por si mesmo.

Quando usados como inseticidas, os compostos ativos de acordo com a invenção podem, além disso, estar presentes em suas formulações comercialmente disponíveis e nas formas de uso, preparadas a partir destas formulações, como uma mistura com inibidores que reduzem a degradação do composto ativo após uso no ambiente de plantas, sobre a superfície de partes de plantas ou em tecidos de plantas.

O teor de composto ativo das formas de uso preparadas a partir das formulações comercialmente disponíveis pode variar dentro de amplos limites. A concentração de composto ativo das formas de uso pode ser de 0,00000001 a 95% em peso de composto ativo, preferivelmente entre 0,00001 e 1% em peso.

Todas as plantas e partes de plantas podem ser tratadas de acordo com a invenção. Plantas devem ser

109 entendidas como significando, no presente contexto, todas as plantas e populações de plantas, tais como plantas selvagens ou plantas de cultivo (incluindo plantas de cultivo de ocorrência natural). As plantas de cultivo são as plantas obtidas pelo cruzamento convencional de plantas e métodos de otimização, ou por métodos biotecnológicos e de engenharia genética, ou por combinações destes métodos, que incluem plantas transgênicas e cultivares de plantas protegíveis ou não protegiveis pelos direitos dos criadores. Partes de plantas devem ser entendidas como significando todas as partes e órgãos de plantas acima e abaixo da terra, tal como broto, folha, flor e raiz, exemplos que podem ser mencionados sendo folhas, hastes, talos, troncos, flores, corpos de frutos, sementes, raízes, tubérculos e rizomas. As partes das plantas também incluem material colhido, e material de propagação vegetativo e gerador, por exemplo, mudas, tubérculos, rizomas, galhos e sementes.

O tratamento de plantas e partes das plantas, de acordo com a invenção, com os compostos ativos é realizado diretamente ou deixando os compostos agirem nos arredores, habitat ou espaço de armazenamento pelos métodos de tratamento comuns, por exemplo, por imersão, pulverização, evaporação, nebulização, difusão, pintura, injeção e, no

110 caso de material de propagação, em particular no caso de sementes, também pela aplicação de um ou mais revestimentos.

Os compostos ativos de acordo com a invenção são particularmente apropriados para tratar semente. Uma grande parte do dano às plantas de cultivo que é causado por pragas ocorre tão logo quando a semente é atacada durante armazenamento e após a semente ser introduzida no solo, durante e imediatamente após a germinação das plantas. Esta fase é particularmente crítica, uma vez que as raizes e brotos da planta em crescimento são particularmente sensíveis e mesmo o menor dano pode levar à morte de toda a planta. Proteger a semente e a planta em germinação pelo uso de compostos ativos apropriados é, portanto, de interesse particularmente grande.

O controle de pragas pelo tratamento das sementes de plantas é conhecido a muito tempo e é o objeto de melhoras contínuas. No entanto, o tratamento de sementes acarreta uma série de problemas que não podem ser sempre resolvidos de um modo satisfatório. Assim, é desejável desenvolver métodos para proteger a semente e a planta em germinação que dispensem com a aplicação adicional de agentes de proteção de cultivo após semeadura ou após o aparecimento das plantas. Além disso, é desejável otimizar a quantidade

111 de composto ativo empregada, de tal modo a fornecer proteção máxima para a semente e a planta em germinação do ataque por pragas, mas sem danificar a planta por si mesma pelo composto ativo empregado. Em particular, métodos para o tratamento de semente também devem levar em consideração as propriedades inseticidas intrínsecas de plantas transgênicas a fim de obter uma proteção ótima da semente e

da planta em germinação	com um mínimo	de	agentes	de
proteção de cultivo sendo	empregados.
A presente invenção,	portanto, também	se	refere a	um
método para a proteção	de semente e	de	plantas	em

germinação de ataque por pragas, pelo tratamento da semente com um composto ativo de acordo com a invenção. A invenção, do mesmo modo, se refere ao uso dos compostos ativos de acordo com a invenção para o tratamento de semente para proteger a semente e a planta resultante de pragas. Além disso, a invenção se refere a uma semente que foi tratada com um composto ativo de acordo com a invenção de modo a fornecer proteção contra pragas.

Uma das vantagens da presente invenção é que as propriedades sistêmicas particulares dos compostos ativos de acordo com a invenção significam que o tratamento da semente com estes compostos ativos não somente protege a semente por si só, mas também as plantas resultantes após o

112 aparecimento, contra pragas. Deste modo, o tratamento imediato da cultura na época da semeadura ou pouco depois pode ser dispensado.

Além disso, deve ser considerado como vantajoso que os compostos ativos de acordo com a invenção também podem ser empregados em particular em semente transgênica, as plantas decorrentes da semente sendo capazes de expressar uma proteína direcionada contra pragas. Tratando tal semente com os compostos ativos de acordo com a invenção, certas pragas podem ser controladas simplesmene pela expressão, por exemplo, da proteína inseticida, e adicionalmente ser protegida pelos compostos ativos de acordo com a invenção contra dano.

Os compostos ativos de acordo com a invenção são apropriados para proteger a semente de qualquer variedade de planta como já mencionado acima, que é empregada na agricultura, em estufa, em florestas, ou em horticultura. Em particular, isto toma a forma de semente de milho, amendoim, canola, semente de óleo de colza, papoula, feijões, algodão, beterraba (por exemplo, açúcar de beterraba e beterraba de forragem), arroz, sorgo e painço, trigo, cevada, aveia, centeio, girassol, tabaco, batatas ou vegetais (por exemplo, plantas de tomates, de repolho). Os compostos ativos de acordo com a invenção são, do mesmo

113 modo, apropriados para tratar a semente de plantas frutíferas e vegetais como já mencionado acima. O tratamento de semente de milho, feijões, algodão, trigo e canola ou colza é de particular importância.

Como já mencionado acima, o tratamento de semente transgênica com um composto ativo de acordo com a invenção também é de particular importância. Isto toma a forma de sementes de plantas que, via de regra, compreendem pelo menos um gene heterólogo que governa a expressão de um polipeptídeo com propriedades inseticidas particulares. Neste contexto, os genes heterólogos na semente transgênica podem ser derivados de microorganismos tais como Bacilus, Rhizobium, Pseudomonas, Serratia, Trichoderma, Clavibacter, Glomus ou Gliocladium. A presente invenção é apropriada para o tratamento de semente transgênica que compreende pelo menos um gene heterólogo originado de Bacilus sp. e cujo produto de gene mostra atividade contra a broca de milho européia e/ou verme da raiz de milho.

No contexto da presente invenção, o composto ativo de acordo com a invenção é aplicado à semente tanto sozinho ou em uma formulação apropriada. De preferência, a semente é tratada em um estado que esteja estável o bastante para impedir dano durante o tratamento. Em geral, a semente pode ser tratada em qualquer momento entre a colheita e a

114 semeadura. A semente usada é geralmente separada da planta e está livre de sabugos, cascas, tales, revestimentos, pelos ou polpa dos frutos.

Ao tratar a semente, deve ser geralmente tomado cuidado para que a quantidade do composto ativo de acordo com a invenção aplicada à semente e/ou a quantidade de outros aditivos seja escolhida de uma forma que a germinação da semente não seja adversamente afetada, ou que a planta resultante não seja danificada. Isto se deve ter em mente, em particular no caso de compostos ativos que podem ter efeitos fitotóxicos em certas taxas de aplicação.

Como já mencionado acima, é possível tratar todas as plantas e suas partes de acordo com a invenção. Em uma modalidade, espécie de plantas do tipo selvagem e cultivares de plantas, ou as obtidas por métodos de cruzamento biológico convencionais, tal como cruzamento ou fusão de protoplasto, e partes das mesmas, são tratadas. Em outra modalidade, plantas e cultivares de plantas transgênicas, obtidos por métodos de engenharia genética, se apropriado em combinação com métodos convencionais, e partes dos mesmos são tratados. Ainda em outra modalidade, plantas de cultivares de plantas que são, em cada caso, comercialmente disponíveis ou em uso são tratadas de acordo com a invenção. Os cultivares de plantas devem ser

115 entendidos como significando plantas tendo novas propriedades (peculiaridades) que são obtidas por cruzamento conventional, por mutagênese ou por técnicas de DNA recombinante. Estes podem ser cultivares, bio- ou genotipos.

Dependendo da espécie de planta ou cultivares de plantas, sua localização e condições de crescimento (solos, clima, periodo de vegetação, dieta), o tratamento, de acordo com a invenção, também pode resultar em efeitos sinergisticos. Assim, é possível, por exemplo, obter os efeitos de taxas de aplicação reduzidas, ampliando o espectro de atividade, um aumento na atividade dos compostos ativos e composições que podem ser usadas de acordo com a invenção, melhor crescimento da planta, tolerância aumentada para temperaturas altas ou baixas, tolerância aumentada à seca ou alto teor de sal no solo, desempenho de florescimento aumentado, colheita mais fácil, maturação acelerada, rendimentos mais altos de colheita, qualidade mais alta e/ou um valor nutricional mais alto dos produtos colhidos, melhor estabilidade em armazenamento e/ou processabilidade dos produtos colhidos.

As plantas transgênicas ou cultivares de plantas (obtidos por engenharia genética) que, de preferência, devem ser tratados de acordo com a invenção incluem todas

116 as plantas que, em virtude de modificação genética, receberam material genético que transmitiu peculiaridades vantajosas particularmente úteis a estas plantas. Exemplos de tais particularidades são o melhor crescimento da planta, tolerência aumentada a temperaturas altas ou baixas, tolerância aumentada à seca ou alto teor de sal no solo, desempenho de florescimento aumentado, maturação acelerada, rendimentos de colheita mais altos, qualidade mais alta e/ou um valor nutricional maior dos produtos colhidos, melhor estabilidade em armazenamento e/ou processabilidade dos produtos colhidos. Exemplos adicionais e particularmente enfatizados de tais particularidades são uma melhor defesa das plantas contra pragas de animal e microbianas, tais como insetos, ácaros, fungos fitopatogênicos, bactérias e/ou virus, e também tolerância aumentada das plantas a certos compostos herbicidamente ativos. Exemplos de plantas transgênicas que podem ser mentionadas são as plantas de cultivo importante, tais como cereais (trigo, arroz), milho, feijões, batatas, beterraba, tomates, ervilhas e outras variedades de vegetais, algodão, tabaco, colza e também plantas frutíferas (com as frutas maçãs, peras, frutas cítricas e uvas), e ênfase particular é dado a milho, feijões, batatas, algodão, tabaco e colza. As particularidades incluem, mas não estão limitadas a,

117 defesa aumentada das plantas contra insetos, aracnídeos, nematóides e lesmas e caracóis em virtude de toxinas formadas nas plantas, e aquelas formadas nas plants pelo material genético de Bacillus thuringiensis (por exemplo pelos genes CrylA(a), CrylA(b), CrylA(c), CrylIA, CrylIIA, CryIIIB2, Cry9c, Cry2Ab, Cry3Bb e CrylF e também combinações dos mesmos) (referidas abaixo como plantas Bt). As particularidades também incluem, mas não estão limitadas a, defesa aumentada das plantas contra fungos, bactérias e vírus por resistência sistêmica adquirida (SAR), genes de sistemina, fitoalexinas, elicitores e de resistência e proteínas e toxinas correspondentemente expressas. As particularidades incluem ainda, mas não estão limitadas a, tolerância aumentada das plantas a certos compostos herbicidamente ativos, por exemplo, imidazolinonas, sulfoniluréias, glifosato ou fosfinotricina (for exemplo o gene PAT). Os genes que conferem as particularidades desejadas em questão também podem estar presentes em combinação um com o outro nas plantas transgênicas. Exemplos de plantas Bt que podem ser mencionadas são variedades de milho, variedades de algodão, variedades de soja, e variedades de batata que são vendidas sob as marcas registradas YIELD GARD® (tais como milho, algodão, feijão), KnockOut® (for exemplo, milho), StarLink®

118 (por exemplo, milho), Bollgard® (algodão), Nucotn® (algodão) e NewLeaf® (batata). Exemplos de plantas tolerantes a herbicida que podem ser mencionadas são variedades de milho, variedades de algodão e variedades de feijão que são vendidas sob os nomes de marca Roundup Ready® (tolerância a glifosato, por exemplo, milho, algodão, feijão), Liberty Link® (tolerância a fosfinotricina, por exemplo, colza), IMI® (tolerância a imidazolinonas) e STS® (tolerância a sulfoniluréias, por exemplo, milho). Plantas resistentes a herbicida (plantas cruzadas de um modo convencional para tolerância herbicida) incluem as variedades vendidas sob o nome Clearfield® (por exemplo, milho).

No campo de inseticidas domésticos, os compostos ativos de acordo com a invenção são usados sozinhos ou em combinação com outros compostos ativos apropriados, tais como ésteres fosfóricos, carbamatos, piretróides, neonicotinóides, reguladores de crescimento ou compostos ativos de outras classes conhecidas de inseticidas.

Além disso, verificou-se que os compostos ativos de acordo com a invenção também têm uma forte ação inseticida contra insetos que destróem materiais industriais.

Os seguintes insetos podem ser mencionados como exemplos, mas sem qualquer limitação: besouros,

119 himenópteros, cupins e insetos sem asas.

Os materiais industriais na presente conexão devem ser entendidos como significando materiais não vivos, tais como, de preferência, plásticos, adesivos, colas, papéis e cartolinas, couro, madeira e produtos de madeira processados e composições de revestimento.

Os compostos ativos de acordo com a invenção são usados em aerossóis, produtos de pulverização sem pressão, por exemplo, pulverizadores por atomização e por bomba sistemas de nebulização automáticos, nebulizadores espumas, géis, produtos evaporadores com comprimidos evaporadores feitos de celulose ou polímero, evaporadores líquidos, evaporadores de gel e de membrana, evaporadores acionados por propelente, sistemas de evaporação sem energia ou passivos, papéis com traças, bolsas com traças e géis com traças, como grânulos ou polvilhos, em iscas para aspersão em estações de iscas.

Os compostos de fórmulas podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos (isto é, métodos até agora usados ou descritos na literatura química) ou métodos descritos, por exemplo, em uma ou mais das Patentes US n- 6,350,771, 6,750,230,

5,232,940,

WO 01/32663, e EP

780 378 (Patente US n²

5,817,688) .

Será apreciado pelos versados na técnica que

120 outros métodos que são descritos nas referências citadas no presente também podem ser empregados. Também será apreciado pelos versados que a ordem das etapas sintéticas empregadas pode variar e dependerá, entre outros, de fatores tais como a natureza de outros grupos funcionais presentes em um substrato particular, da disponibilidade de intermediários chave, e a estratégia do grupo de proteção (se alguma) a ser adotada (ver, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (3- Edição), Greene e Wuts, ed., WileyInterscience, (1999). Claramente, tais fatores também influenciarão na escolha de reagentes para uso nas ditas etapas sintéticas.

Ά invenção é ainda descrita pelos seguintes exemplos não limitantes que ainda ilustram a invenção, e não são pretendidos, nem devem ser interpretados para limitar o escopo da invenção.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com, por exemplo, os processos descritos no Esquema 1. Derivados de pirazol tal como (IV), exemplos dos quais são divulgados em EP 0 295 117, podem ser tratados com bromo seguidos por um tiocianato de metal. A redução de tiocianato pode ocorrer na presença de uma base, tal como um boroidreto de metal em um solvente alcoólico para gerar dissulfeto (VI). Exposição adicional do dissulfeto a um

121 boroidreto de metal pode fornecer o tiol (VII) . A oxidaçâo do tiol para obter o cloreto de sulfonila pode ser alcançada usando, por exemplo, cloreto de trimetilsilila e um nitrato de metal alcalino tal como nitrato de potássio 5 (ver, por exemplo, Journal of Organic Chemistry 2007, 72,

5847 e referências citadas no mesmo). Alternativamente, cloreto de sulfurila pode ser usado no lugar de cloreto de trimetilsilila para a etapa de oxidaçâo. O cloreto de sulfonila resultante pode então ser acoplado com um ligante 10 (IX) (protegido em uma extremidade e designado como PG) contendo um grupo amino terminal para fornecer (X) . A remoção do grupo de proteção pode gerar a amina livre, que, por sua vez, pode então reagir ainda com um segundo cloreto de sulfonila derivado de um 1-aril pirazol para gerar o produto dimérico (I).

122

Esquema 1. Síntese dos compostos de fórmula (I)

Os compostos de fórmula (lia) e (Ilb) podem ser preparados de acordo com, por exemplo, os processos 5 descritos no Esquema 2. Derivados de 1-arilpirazol, tal como (XI), que são descritos, por exemplo, em EP-A-234,119, podem ser tratados com viniltributilestanho na presença de um catalisador tal como tetracis(trifenilfosfino)paládio para gerar os derivados de estirila (XII)· Esta 10 transformação é reconhecida na técnica como o acoplamento de Stille, um resumo da mesma é encontrado em MetalCatalyzed Cross Coupling Reactions, F. Diederich e P.J. Stang, Wiley-VCH (1998). O catalisador de Grubbs (vide

123 supra) pode ser usado, por exemplo, para gerar um dímero contendo um segundo arilpirazol, tal como (Ila). A redução opcional da olefina pode ser obtida através de hidrogenação, por exemplo para fornecer um ligante saturado como em (Ilb) .

Sn< alquila)

Catalisador de Grubb

Esquema 2. Síntese de n₂. iwe

compostos de fórmulas (lia) e (Ilb).

Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados de acordo com, por exemplo, os processos descritos nos

Esquemas 3-5.

Derivados de halometil pirazol tal como (XIII) podem servir como um ponto de partida, e são divulgados no pedido US 11//825,050 (Esquema 3). O

124 tratamento de um ligante (XIV) (protegido em uma extremidade e designado como PG) contendo um grupo hidroxila terminal com uma base, tal como um haleto de metal, pode ser seguido pelo tratamento com (XIII). A 5 remoção do grupo de proteção pode gerar o álcool livre (XVI) , que pode então reagir ainda com uma base, tal como um hidreto de metal, seguido por uma segunda molécula de halometil pirazol para gerar o produto dimérico (Ilia).

Esquema 3. Síntese dos compostos de fórmula (III) tendo ligantes contendo oxigênio.

Derivados de 5-vinil pirazol tal como (XVII), também divulgados no pedido US 11//825,050, podem servir como

125 substratos para a síntese dos compostos de fórmula (III) contendo um ligante de carbono (Esquema 4). O tratamento de (XVII) com um reagente de transposição com base em rutênio tal como benzilideno[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazo lidinilideno]dicloro(tricicloexilfosfino)rutênio (comumente referido na técnica como catalisador de Grubbs, ver, por exemplo, Organic Letters 2002, 4, 803; 1999, 1, 953 e 1751; e referências citadas no mesmo) pode gerar o produto dimérico (Illb). A conversão ao derivado saturado pode, opcionalmente, ser obtida através da redução com uma fonte de hidrogênio apropriada para obter o produto dimérico (IIIc).

Esquema 4. Síntese dos compostos de fórmula (III) tendo

126 ligantes contendo carbono.

Derivados de 5-amino-pirazol tal como (XVIII), descritos, por exemplo, nas Patentes US n²s 5,232,940 e 6,346,542, podem servir como substratos para a síntese dos compostos de fórmula (III) contendo um ligante com base em amida (Esquema 5) . O tratamento de (XVIII) com um ligante apropriadamente protegido contendo um cloreto de sulfonila terminal tal como (XIX) pode gerar uma sulfonamida tal como (XX). Seguindo a remoção do grupo de proteção, conversão do 10 álcool resultante em um haleto pode fornecer (XXI). O deslocamento do haleto pode ser efetuado através de um tioacetato, que pode subsequentemente ser convertido em um tiol livre (XXII). A oxidação para o cloreto de sulfonila pode ser obtida através de um nitrato de metal alcalino na 15 presença de cloreto de trimetilsilila, por exemplo, seguido por tratamento com um segundo 5-amino-pirazol para fornecer o dímero ligado de bis-sulfonamida (Illd).

M

1) Daaprotagac

ZlPbjP.I,. imidazol (XX)

127

1) MS Ac

2) NaOH

^R“ (XXII)

DKNOu

MejSiCI

2KXV111)

Esquema 5. Síntese de compostos de fórmula (III) tendo ligantes contendo uréias.

Os ácidos, bases, aditivos, temperaturas e solventes usados na invenção serão aparentes ao versado na técnica (por exemplo, Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, VCH Publishers (1989); Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry (5- Edição), Furniss e col.,

Longman Scientific & Technical (1989); Protective Groups in

Organic Synthesis (3^â Edição), Greene & Wuts, Wiley Interscience (1999); March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6^â Edição), March &

Smit, Wiley, (2007); Advanced Organic Chemistry (Part A

128

Structure and Mechanisms - 4- Edição) , Carey & Sundberg,

Springer Science (2000) ; Advanced Organic Chemistry (Part B - Reaction and Synthesis - 4- Edição), Carey & Sundberg, Springer Science (2001); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Kurti e Czako, Academic Press (2005) .

A invenção também é dirigida a um método de tratar um animal (por exemplo, um mamífero ou pássaro) contra infecção ectoparasitárias pela administração de uma quantidade ectoparasíticídamente eficaz da composição da invenção. Os mamíferos que podem ser tratados incluem, mas não estão limitados a, humanos, gatos, cachorros, gado, frangos, vacas, veados, cabras, cavalos, lhamas, porcos, ovelhas e iaques. Em uma modalidade da invenção, os mamíferos tratados são humanos, gatos ou cachorros.

Em outra modalidade para tratamento contra ectoparasites, o ectoparasita é um ou mais insetos ou aracnídeos, incluindo os dos gêneros Ctenocephalides,

Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes, e Felicola.

Em outra modalidade para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é dos gêneros

129

Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes e/ou Boophilus. Os ectoparasitas tratados incluem, mas não estão limitados a, pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas, piolhos, varejeiras e combinações dos mesmos. Exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, pulgas de gato e cachorro (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. e semelhantes), carrapatos (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyoma sp. e semelhantes), e ácaros (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. e semelhantes), piolhos (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathus sp., e semelhantes), mosquitos (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp., e semelhantes) e moscas (Hematobia sp., Musca sp., Stomoxys sp., Dematobia sp., Cochliomyia sp., e semelhantes). Ainda em outra modalidade para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é uma pulga e/ou carrapato.

Exemplos adicionais de ectoparasitas incluem, mas não estão limitados, ao gênero de carrapato Boophilus, especialmente os das espécies microplus (carrapato de gado), decoloratus e annulatus; miíase, tal como Dermatobia hominis (conhecido como Berne no Brasil) e Cochliomyia hominivorax (greenbottle); miíase de ovelha, tal como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecida como varejeira na Austrália, Nova Zelância e África do Sul). Moscas

130 proper, ou seja, aquelas cujo adulto constitui o parasita, tal como Haematobia irritans (mosca chifres); piolhos, tal como Linognathus vitulorum, etc.; e ácaros, tais como Sarcoptes scabící e Psoroptes ovis. A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasitas são bem conhecidos na técnica como nocivos para animais e humanos. Estes incluem, por exemplo, larvas de dipteros migrantes.

Quando um agente anti-helmintico é adicionado à composição da invenção, a composição também pode ser usada para tratamento contra endoparasitas, tais como os helmintos selecionados do grupo consistindo de Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, e Trichostrongylus.

Em outra modalidade da invenção, os compostos e composições da invenção são apropriados para controlar pragas tais como insetos selecionados do grupo consistindo de Blatella germanica, Heliothis virescens, Leptinotarsa decemlineata, Tetramorium. caespitum e combinações dos mesmos.

Os nematódeos fitoparasitários incluem, por exemplo,

Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp.,

131

Bursaphelenchus spp., Ditylenchus dipsaci, Globodera spp., Heliocotylenchus spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Rotylenchus spp., Trichodorus spp., Tylenchorhynchus spp., Tylenchulus spp., Tylenchulus semipenetrans, Xiphinema spp.

Além disso, com ou sem os outros agentes pesticidas adicionados à composição, a invenção também pode ser usada para tratar outras pragas que incluem, mas não estão limitados a pragas: (1) da ordem de Isopoda, por exemplo, Oniscus asellus, Armadillidium vulgare e Porcellio scaber;

(2) da ordem de Diplopoda, por exemplo, Blaniulus guttulatus;

(3) da ordem de Chilopoda, por exemplo, Geophilus carpophagus e Scutigera spp.;

(4) da ordem de Symphyla, por exemplo, Scutigerella immaculata;

(5) da ordem de Thysanura, por exemplo, Lepisma saccharina;

(6) da ordem de Collembola, por exemplo, Onychiurus armatus;

(7) da ordem de Blattaria, por exemplo, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae e Blattella germanica;

(8) da ordem de Hymenoptera, por exemplo, Diprion

132 spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis e Vespa spp. ;

(9) da ordem de Siphonaptera, por exemplo, Xenopsylla cheopis e Ceratophyllus spp.;

(10) da ordem de Anoplura (Phtiraptera), por exemplo, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp.;

(11) da classe de Arachnida, por exemplo, Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornitodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici;

(12) da classe de Bivalva, por exemplo, Dreissena spp. ;

(13) da ordem de Coleoptera, por exemplo, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum,

133

Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruchidius obtectus, Bruchus spp., Ceuthorhynchus spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermestes spp.,

Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinas cubae, Gibbium psylloides, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypothenemus spp., Lachnosterna consanguinea, Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis,

Otiorrhynchus sulcatus, Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psylliodes chrysocephala, Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp.;

(14) da ordem de Diptera, por exemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erytrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Cordylobia anthropophaga, Culex spp., Cuterebra spp., Dacus

134 oleae, Dermatobia hominis, Drosophila spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp.;

(15) da classe de Gastropoda, por exemplo, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea spp.;

(16) da classe de helmintos, por exemplo, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Acylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Ascaris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp, Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp.,

Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Stronyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium,

Trichinella spiralis,

Trichinella nativa

Trichinella

135 britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti.;

(17) da ordem de Heteroptera, por exemplo, Anasa tristis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma livida, Cavelerius spp., Cimex spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropes excavatus, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma quadrata, Piezodorus spp., Psallus seriatus, Pseudacysta persea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.;

(18) da ordem de Homoptera, por exemplo, Acyrthosipon spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphanostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneocephala fulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon

136 fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorina spp., Diaspis spp., Doralis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp.,

Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erytroneura spp., Euscelis bilobatus, Geococcus coffeae, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Icerya spp., Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Macrosiphum spp., Mahanarva fimbriolata, Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp., Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp., Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae, Pianococcus spp., Protopulvinaria pyriformis,

Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., Psylla spp.,

Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp.,

Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp.,

Saissetia spp., Scaphoides titanus, Schizaphis graminum,

Selenaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatella furcifera

137

Sogatodes spp., Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii.;

(19) da ordem de Isoptera, por exemplo, Reticulitermes spp., Odontotermes spp.;

(20) da ordem de Lepidoptera, por exemplo, Acronicta major, Aedia leucomelas, Agrotis spp., Alabama argillacea, Anticarsia spp., Barathra brassicae, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Cacoecia podana, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Helicoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella, Homona magnanima, Hyponomeuta padella, Laphygma spp., Lithocolletis blancardella, Lithophane antennata, Loxagrotis albicosta, Lymanttia spp., Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Mods repanda, Mythimna separata, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phyllocnistis citrella, Pieris spp., Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Spodoptera spp.

Thermesia gemmatalis, Tinea pellionella, Tineola

138 bisselliella, Tortrix viridana, Trichoplusia spp.;

(21) da ordem de Orthoptera, por exemplo, Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germanica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Melanoplus spp., Periplaneta americana, Schistocerca grega ria .;

(22) da ordem de Thysanoptera, por exemplo, Baliothrips biformis, Enneothrips flavens, Frankliniella spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamoni, Thrips spp.;

(23) da classe de Protozoa, por exemplo, Eimeria spp.

Se apropriado, os compostos de acordo com a invenção podem, em certas concentrações ou taxas de aplicação, também ser usados como herbicidas, protetores, reguladores de crescimento ou agentes para melhorar as propriedades das plantas, ou como microbicidas, por exemplo, como fungicidas, antimicóticos, bactericidas, viricidas (incluindo agentes contra viróides) ou como agentes contra MLO (organismos semelhantes a micoplasma) e RLO (organismos semelhantes a riquetsia). Se apropriado, eles também podem ser empregados como intermediários ou precursores para a síntese de outros compostos ativos.

Em cada aspecto da invenção, os compostos e

139 composições da invenção podem ser aplicados contra uma única praga ou combinações das mesmas.

Os compostos ativos de acordo com a invenção, em combinação com boa tolerância das plantas e toxicidade favorável para animais de sangue quente e sendo bem tolerados pelo ambiente, são apropriados para proteger plantas e órgãos de plantas, para aumentar os rendimentos de colheita, melhorar a qualidade do material colhido e controlar as pragas dos animais, em particular insetos, aracnídeos, helmintos, nematódeos e moluscos, que são encontrados em agricultura, em horticultura, na criação de gado, em florestas, em jardins e instalações de lazer, na proteção de produtos armazenados e de materiais, e no setor de higiene. Eles podem ser de preferência empregados como agentes de proteção de plantas. Eles são ativos contra espécies normalmente sensíveis e resistentes e contra todos ou alguns estágios de desenvolvimento.

A invenção é ainda descrita pelos seguintes parágrafos numerados:

(1) Um composto de fórmula (I):

140 em que:

Ri e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ciano, halogênio, Re, -C(=O)R₈, -C(=O)R₈, -C(=O)NR_nRi₂, -CH(=NR₇), -CH(=NR₈), -C(=NR₇)R₇, C(=NR₇)R₈, -C(=NR₈)R₇, -C(=NNR₇)R₇, -C(=NNR₇)R₈, -C(=NNR₈)R₇, e -C(S)NR₇R_u;

R₄ e R_4a são independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, nitro, R₇, R₈, -C(O)Rn, C (=0) NR11R12, -C(=NR₇)R₇, -C(=NR₇)R₈, -C (=NR₇) NR11R12,

S(0)_nRn, e SF5;

R₅ e R_5a são independentemente selecionados do grupo consistindo de Rio, Rn, -C(=NR₇)R₇, -C(=NR₇)R₈, -C(=NR₈)R₇, C (=NR₇)NRnRi2, -C (=S) NR11R12, -NR11R12, -NR11C (=0) R₈,

NRuC(=0)Rn, θ -N=C (Rn) NR₆;

R₆ é selecionado do grupo consistindo de alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila, em que ditos grupos alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila

141 e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de R₈, Rg e Rio;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e Rg;

R₈ é selecionado do grupo consistindo de -OR₉, -ORn, SR9, -SR11, -NR9R11, e —NR11R12;

R₁₀ é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, -S(O)_nRn, -S (O) _nNRnRi₂, NR11R12, -NR11 (C=O) Rn, -NRn (C=O) NR11R12, -NRnS (O) _nRn,

NRuS (0)_nNRnRi2, -C(=0)Rn, -C(=O)OR_1X, -C (=0) NRnR₁₂,

C(=S)Rn, -C(=S)NRnRi₂;

R13 e Ri3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de uma ligação, -O-, -NRn-, -NRnC(=0)-,

142

NRnC(=S)-, -NRnC(=O)O-, -NR_nC (=0) NR_U-, -NRnC(=S)NR_n-, NR11SO2NR11-, -NR11SO2-, -C(=NR₇)-, -C(=NR₈)-, -C (=0)-, C(=O)NRn-, -C(=S)NRn-, -S(O)_n-, e -S(O)_nNRn-;

substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, O, N, S, alquila, cicloalquila, alcóxí, tioalquila, oxo, oximino, e alcoxiimino; e n é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal dos mesmos.

(2) O composto do parágrafo (1), em que:

Ri e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ciano, halogênio, Re, -C(=O)R₆, -C(=O)R₈, -C(=O)NR11R12, -CH(=NR₇), -CH(=NR₈), -C(=NR₇)R₇, C(=NR₇)R₈, -C=(NR₈)R₇, e -C(S)NR₇Rn;

R₄ e R_4a são independentemente selecionados do grupo

143 consistindo de halogênio, R₇, Rs, -S(O)_nRn, e SF₅;

R₅ e R_5a são independentemente selecionados do grupo consistindo de Rio, Rn, -C(=NR₇)R₇, -C(=NR₇)Rg, -C(=NRg)R₇, C (=NR₇) NR_uRi2, -C (=S)NRhRi2, -NRhR₁₂, e -N=C (Rn) NR₆;

Z e Zi são C-R3;

R₆ é selecionado do grupo consistindo de alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila, em que ditos grupos alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de Rg, R9 e Rio;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e Rg;

Rg é selecionado do grupo consistindo de -OR9, -ORn, SR9, -SR11, -NR9R11, e -NR11R12;

R₁₀ é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila,

144 haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, -S(0)_nRn, -S (O) _nNRuRi2, NR11R12, -NRii (C=O) Rn, -NRn (C=O) NR11R12, ~NRnS (O) _nRiiz ~ NR11S (O) _nNRnRi2, -C(=O)R_n, -C (=0) ORn, -C (=0) NR_uRi₂, C(=S)Rn, -C(=S)NR_nRi₂;

R13 e Ri3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de um -C(=NR7)-, -C(=NRs)-, -C(=0)-, -C(=0)NRn, -C(=S)NRn-, -S(0)_n-, e -S(0)_nNRn-;

substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, 0, N, S, alquila, cicloalquila, alcóxi, tioalquila, oxo, oximino, e alcoxiimino; e n é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal dos mesmos.

(3) 0 composto do parágrafo (1), em que:

145

Ri e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de ciano, halogênio, e -C(S)NR₇Ru;

R₃ e R_3a são halogênio;

r₄ e R_4a são independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, haloalquila, -S(0)_nRiu ^e SF₅;

R₅ e R_5a são independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, haloalquila, ^-NRnRi2, θ N=C(Rn)NR₆;

Z e Zi são C-R₃;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e alquila;

R₈ é selecionado do grupo consistindo de -OR₉, -ORn, SRg, -SRii, -NR9R11, e -NR11R12;

R₉ é selecionado do grupo consistindo de arila e heteroarila, em que ditos grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos

146 independentemente selecionados do grupo consistindo de Rio e Rn;

Rio é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, -S(O)_nRii< ~S (O)_nNRnRi2, ~ NR11R12, -NRn(C=0)Rn, -NRn (C=O) NR11R12, -NRuS (O) _nRii, NRuS (O)_nNRnRi2, -C(=O)R_n, -C(=O)ORn, -C (=0) NR11R12, C(=S)Ru, -C(=S)NRhRi₂;

Ru e Ri2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, e haloalquila;

Ri3 e Ri3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de um -C(=NR7)-, -C(=NRg)-, -C(=0)-, -C(=0)NRu, -C(=S)NRn-, -S(0)_n-, e -S(O)_nNRn-;

substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, 0, N, S, alquila, cicloalquila, alcóxi, tioalquila, oxo, oximino, e alcoxiimino; e n é independentemente 0, 1 ou 2; ou

147 um sal dos mesmos.

(4) O composto do parágrafo (1), em que:

Ri e R_ia são independentemente selecionados do grupo consistindo de ciano, e -C(S)NR₇Rn;

R₃ e R_3a são halogênio;

R₄ e R_4a são haloalquila;

R₅ e R_5a são independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, e -NR11R12;

Z e Zi são C-R₃;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e alquila;

R11 e R12 são hidrogênio;

R13 e R13a São -S(O)n~;

148 (5) 0 composto do parágrafo (1), em que:

R_x e Ria são ciano;

R₃ e R_3a são halogênio;

R₄ e R_4a são haloalquila;

R₅ e R_5a são independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, e NR11R12,'

Z e Zi são C-R₃;

R11 e R12 são hidrogênio;

R₃₃ e Ri_3a são — S(O)n^— r

L é alquila ou haloalquila; e n é 2; ou um sal dos mesmos.

(6) Um composto de fórmula (II):

em que:

Ri e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ciano, halogênio, Re, -C(=O)Re,

-C(=O)R₈, -C(=O)NRnRi2, -CH(=NR₇), -CH(=NR₈), -C(=NR₇)R₇,

149

C(=NR₇)R₈, -C(=NR₈)R₇, -C(=NNR₇)R₇, -C(=NNR₇)R₈, -C(=NNR₈)R₇, e -C(S)NR₇Ru;

R₅ e R_5a são independentemente selecionados do grupo consistindo de Rio, Rn, -C(=NR₇)R₇, -C(=NR₇)R₈, -C(=NR₈)R₇, C(=NR₇)NRnRi₂, -C(=S)NRuRi₂, -NR_nRi₂, -NRnC (=0) R₈, NRuC(=0)Rn, e -N=C(R_n)NR₆;

R₆ é selecionado do grupo consistindo de alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila, em que ditos grupos alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de R₈, Rs e Rio;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e R₆;

R₈ é selecionado do grupo consistindo de -OR₉, -ORn, SR₉, -SRii; -NR₉Rh, e —NRnRi₂;

150

R₁₀ é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, -S(O)_nRiir -S (O) _nNRnRi2, NR11R12, -NRn (C=O) Rn, -NRn (C=O) NR11R12, -NRnS (O) _nRiir NR11S (O)_nNR_nRi2, -C(=O)Rn, -C(=O)ORn, -C (=0) NRnRi2,

C(=S)Rn, -C(=S)NRnRi2/·

R13 e Ri3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de uma ligação, -0-, -NRn-, -NRnC(=0)-, NRnC(=S)-, -NRnC (=0) 0-, -NRnC (=0) NRn-, -NRnC (=S) NRn-, NR11SO2NR11-; -NR11SO2-, -C(=NR₇)~, -C(=NR₈)-, -C(=0)-, C(=0)NRn-, -C(=S)NRn-, -S(0)_n-, e -S(0)_nNRn-;

L é um ligante selecionado do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilóxi arila, heteroarila, e qualquer combinação dos mesmos, que

151 pode, opcionalmente, conter um ou mais átomos de N, O, S, P, ou Si; e em que dito ligante pode, opcionalmente, ser substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, O, N, S, alquila, cicloalquila, alcóxi, tioalquila, oxo, oximino, e alcoxiimino; e n é independentemente O, 1 ou 2; ou um sal dos mesmos.

(7) O composto do parágrafo (6), em que:

Ri e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ciano, halogênio, Re, -C(=O)Re, -C(=O)R₈, -C(=O)NRnRi2, -CH(=NR₇), -CH(=NR₈), -C(=NR₇)R₇, C(=NR₇)R₈, -C(=NRs)R₇, e -C(S)NR₇Rn;

r₂ e R_2a são independentemente selecionados do grupo consistindo de S(0)_nRin e 4,5-dicianoimidazol-2-il;

R₅ e R_5a são independentemente selecionados do grupo consistindo de Rio, Rn, -C(=NR₇)R₇, -C(=NR₇)R₈, -C(=NR₈)R₇, C (=NR₇) NR11R12, -C(=S)NRnRi2, -NRhRi₂, e -N=C (Rn) NR₆;

Z e Zi são C-R₃;

R₆ é selecionado do grupo consistindo de alquila,

152 haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila, em que ditos grupos alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de Rs, R9 θ Rio/ r₇ é selecionado do grupo consistindo de H e Rg;

R₈ é selecionado do grupo consistindo de -OR₉, -ORu, SR9, -SR11, -NR9R11, e - NR11R12;

R₁₀ é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, -S(0)_nRn, -S (O) _nNRnRi2, NR11R12, -NRn (C=O) Rn, -NRn (C=O) NR11R12, -NRnS (O) _nRiir NR11S (O)_nNRnRi2, -C(=0)Ru, -C(=0)0Rn, -C (=0) NR_nRi₂,

C(=S)Rn, -C (=S) NR11R12;

R11 θ Ri2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, haloalquila,

153 cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, haloalquenila, alquinila, e haloalquinila;

Ri3 e Ri3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de uma ligação, -O-, -S(O)_n ^_, e -S(O) _nNRn-;

L é um ligante selecionado do grupo consistindo de

alquila, alquenila,	alquinila,	cicloalquila, arila, arilóxi
arila, heteroarila,	e qualquer	combinação dos mesmos, que
pode, opcionalmente,	conter um	ou mais átomos de N, 0, S,
P, ou Si; e
em que dito	ligante	pode, opcionalmente, ser

(8) O composto do parágrafo (6), em que:

Ri e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de ciano, halogênio, e -C(S)NR7R11;

R₃ e R_3a são halogênio;

R₅ e R_5a são independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila., haloalquila, -NRnRi₂, e 154

N=C(Rh)NR₆;

Z e Zi são C-R₃;

r₆ é selecionado do grupo consistindo de alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila, em que ditos grupos alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de Rg, Rs θ Rio;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e alquila;

R₈ é selecionado do grupo consistindo de -ORg, -ORn, SR₉, -SR11, -NR9R11, e -NR11R12;

Rio é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, -S(0)_nRn, -S (O) _nNRnRi2r NR11R12, -NRn (C=O) Rn, -NRn (C=O) NR11R12, -NRnS (O) _nRn, NR11S (O) _nNRnRi2, -C (=0) Rn, -C(=0)0Rn, -C (=0) NR11R12,

155

C(=S)Rn, -C(=S)NRhRi₂;

r₁₃ θ Ri3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de uma ligação, -0-, -S(0)_n-, θ -S(0)_nNRn-;

(9) 0 composto do parágrafo (6), em que:

Ri e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de ciano, e -C(S)NR7Rn;

R₂ e R_2a são independentemente selecionados do grupo consistindo de S(0)_nRn, e 4,5-dícianoimídazol-2-il;

R₃ e R_3a são halogênio;

R₅ e R_5a são independentemente selecionados do grupo

156 consistindo de alquila, e -NR11R12;

Z e Zi são C-R₃;

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e alquila;

R_n e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, e haloalquila;

R13 e Ri3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de uma ligação e -S(O)_n ^_;

(10) O composto do parágrafo (6), em que:

Ri e Ria são ciano;

R₃ e R_3a são halogênio;

157

R₄ θ FUa são haloalquila;

Z e Zi são C-R₃;

R13 e Ri_3a são um ligação;

L é alquila ou haloalquila; e n é 2; ou um sal dos mesmos.

(11) um composto de fórmula (III):

em que:

Ri e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ciano, halogênio, R₆, -C(=O)R₆, -C(=O)R₈, -C(=O)NRnRi2, -CH(=NR₇), -CH(=NR₈), -C(=NR₇)R₇, C(=NR₇)R₈, -C(=NR₈)R₇, -C(=NNR₇)R₇, -C(=NNR₇)R₈, -C(=NNR₈)R₇, e -C(S)NR₇Rn;

158

R₄ e R_4a são independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, nitro, R₇, Rs, -C(O)Rn, C (=0) NR11R12, -C(=NR₇)R₇, -C(=NR₇)R₈, -C (=NR₇) NR_uRi₂,

S(0)_nRu, e SF₅;

Z e Z1 são independentemente selecionados do grupo consistindo de um átomo de nitrogênio e C-R₃;

R₆ é selecionado do grupo consistindo de alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila, em que ditos grupos alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de R₈, Rg θ Rio,’

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e Rg;

R₈ é selecionado do grupo consistindo de -0R₉, -0R_n, SRg, -SR11, -NR9R11, e -NR11R12;

R₉ é selecionado do grupo consistindo de arila e heteroarila,

159 em que ditos grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de Rio e Rn;

Rio é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, -S(0)_nRn, -S (O) _nNRnRi2, NR11R12, -NR_n(C=O)Rn, -NRn (C=O) NR_nRi₂, -NRnS (O) _nR_lx, NRnS (0)_nNRnRi2, -C(=0)Ru, -C(=0)0R_n, -C (=0) NR11R12,

C(=S)Rn, —C (=S) NR11R12;

R13 e Ri3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de uma ligação, -O-, -NRnSO₂NRn-, -NRnSO₂-, C(=NR₇)-, -C(=NR₈)-, -C(=O)-, -C(=O) NRn-, -C(=S)NR_U-,

C(=NR₇)NRn, -S(O)_n-, e -S(O)_nNRii-;

L é um ligante selecionado do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilóxi arila, heteroarila, e qualquer pode, opcionalmente, conter um P, ou Si; e em que dito ligante combinação dos mesmos, que ou mais átomos de N, O, S, pode, opcionalmente, ser

160 substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, O, N, S, alquila, cicloalquila, alcóxi, tioalquila, oxo, oximino, e alcoxiimino; e n é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal dos mesmos.

(12) O composto do parágrafo (11), sendo que:

Ri e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ciano, halogênio, R₆, -C(=O)Rg, -C(=O)R₈, -C(=O)NRnRi2, -CH(=NR₇), -CH(=NR₈), -C(=NR₇)R₇, C(=NR₇)R₈, -C(=NR₈)R₇, e -C(S)NR₇Rii;

R₄ e R_4a são independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, R₇, R₈, ^-S(O)_nRiiz ® SF5;

Z e Zi são C-R₃;

161 e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de R₈, Rg θ Rio/

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e R₆;

R₈ é selecionado do grupo consistindo de -ORg, -ORn, SR9, -SR11, -NR9R11, e -NR11R12;

Rio é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, -S(O)_nRii, -S (O) _nNRnRi2z NR11R12, -NRn (C=0) Rn, -NRn (C=O) NR11R12, -NRnS (O) _nRn, NR11S (0)_nNRnRi2, -C(=0)Rn, -C(=O)OR_1U -C (=0) NR11R12,

C(=S)Rn, -C(=S)NRhRi₂;

R13 e Ri3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de uma ligação, -0-, -NRnS0₂NRn-, -NR11SO2-,

162

c(=nr₇)-, -c(=nr₈)-,	-C(=O)-,	-C(=O)NRn-, -C(=S)NRu-,	—
C(=NR₇)NRh, -S(O)n-,	e -S(O)_nNRi	i-;
L é um ligante selecionado do grupo consistindo	de
alquila, alquenila,	alquinila,	cicloalquila, arila, arilóxi
arila, heteroarila,	e qualquer	combinação dos mesmos,	que
pode, opcionalmente,	conter um	ou mais átomos de N, 0,	s,
P, ou Si; e
em que dito	ligante	pode, opcionalmente,	ser

substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, 0, N, S, alquila, cicloalquila, alcóxi, tioalquila, oxo, oximino, e alcoxiimino; e n é independentemente O, 1 ou 2; ou um sal dos mesmos.

(13) 0 composto do parágrafo (11), em que:

R_x e Ria são independentemente selecionados do grupo consistindo de ciano, halogênio, e -C(S)NR₇Rn;

R₃ e R_3a são halogênio;

Z e Zi são C-R₃;

R₆ é selecionado do grupo consistindo de alquila,

163 haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila, em que ditos grupos alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de R₈, Rg e Rio/

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e alquila;

R₈ é selecionado do grupo consistindo de -ORg, -ORn, SRg, ^-SRii, -NR9R11, e —NR11R12;

Rio é selecionado do grupo consistindo de ciano, nitro, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, -S(0)_nRin ^-S (O) _nNRnRi₂, NR11R12, -NRn (C=O) Rn, -NRn (C=O) NR11R12, -NRnS (O) _nRu, NRnS (O)_nNRnRi2, -C(=0)Rn, -C(=O)ORn, -C (=0) NR_nR₁₂, C(=S)Rn, -C(=S)NRnRi₂;

164

R13 θ Ri3a são independentemente selecionados do grupo consistindo de uma ligação, -NRnS0₂NRn-, -NRnSO₂-, C(=NR₇)-, -C(=NR₈)-, -C(=0)NRn-, -C(=S)NRn-, -S(O)_n-, e S(O)_nNRn-;

substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, O, N, S, alquila, cicloalquila, alcóxi, tioalquila, oxo, oximino, e alcoxiimino; e n é independentemente O, 1 ou 2; ou um sal dos mesmos.

(14) 0 composto do parágrafo (11), em que:

R₃ e R_3a são halogênio;

R₄ e R_4a são haloalquila;

Z e Zi são C-R₃;

165

R₇ é selecionado do grupo consistindo de H e alquila;

R13 e Rna uma ligação;

(15) O composto do parágrafo (11), em que:

Ri e Ria são ciano;

R₃ e R_3a são halogênio;

R₄ e R_4a são haloalquila;

Z e Zi são C-R₃;

R_u é haloalquila;

166

R13 θ ^Ri3a são um ligação;

L é alquila ou haloalquila; e n é 2; ou um sal dos mesmos.

(16) Uma composição para tratamento de animais contra ectoparasitas compreendendo o composto de qualquer um dos parágrafos 1-15 e um veículo aceitável.

(17) A composição do parágrafo 16, em que a composição é uma formulação tópica, dérmica ou subdérmica.

(18) A composição do parágrafo 16, em que a composição é uma microemulsão, pasta, formulação pour-on, formulação pronta para uso, formulação spot-on, solução oral, emulsão, solução injetável, suspensão ou formulação entérica.

(19) A composição do parágrafo 16, compreendendo ainda um ingrediente pesticidamente ativo adicional.

(20) A composição o parágrafo 19, em que o ingrediente pesticidamente ativo adicional é selecionado do grupo consistindo de arilpirazóis, ácido nodulispórico ou derivados dos mesmos, lactonas macrocíclicas, formamidinas, piretróides, reguladores de crescimento de insetos, compostos benzenodísulfonamída, agentes cestodais, derivados de piridilmetila, depsipeptídeos e misturas dos mesmos.

(21)

Um uso da composição de qualquer um dos

167 parágrafos 16-20 na fabricação de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático de um animal contra um ectoparasita e/ou um endoparasita.

(22) 0 uso do parágrafo 21, em que o tratamento é contra um ectoparasita selecionado do grupo consistindo de artrópodes, acarinos e misturas dos mesmos.

(23) 0 uso do parágrafo 21, em que o ectoparasita é selecionado do grupo consistindo de pulgas, moscas, piolhos, ácaros e carrapatos.

(24) O uso do parpagrafo 21, em que o tratamento é contra um endoparasita.

(25) Uma composição insecticida compreendendo um composto de qualquer um dos parágrafos 1-15 e um veículo aceitável.

(26) Um uso de um composto de qualquer um dos parágrafos 1-15 na fabricação de uma composição para controlar pragas.

(27) Um método para a preparação de composições pesticidas, caracterizado pelo fato de que um composto de qualquer um dos parágrafos 1-15 é misturado com extensores e/ou substâncias tensoativas.

(28) Um método para controlar pragas, em que um composto de qualquer um dos parágrafos 1-15 ou uma composição de acordo com o parágrafo 25 é deixado agir

168 sobre as pragas e/ou seu ambiente ou sobre as plantas, partes das plantas, sementes, solos, áreas, materiais ou espaços a serem mantidos livres das mesmas.

(29) Um uso de um composto de qualquer um dos parágrafos 1-15 ou uma composição como definida no parágrafo 25 para controlar pragas.

(30) Um método para o tratamento ou prevenção de uma infestação ou iunfecção parasitária em um animal compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um dos parágrafos 1-15 ao animal necessitando do mesmo.

Tendo assim descrito em detalhe várias modalidades da presente invenção, deve ser entendido que a invenção definida pelos parágrafos acima não deve ser limitada aos 15 detalhes particulares descritos na descrição acima uma vez que muitas variações aparentes dos mesmos são possíveis sem sair do espírito ou escopo da presente invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto da formula (I):

caracterizado pelo fato de que:

Rx e R_la são independentemente ciano ou -C(S)NR7R₂₁;

R₃ e R_3a são halogênio;

R₄ e R_4a são independentemente haloalquila;

R_s e R_Sa são independentemente selecionados dentre grupo consistindo de alquila e -NR₁₁R₁₂;

Z e Z₂ são independentemente C-R₃;

R₇ é selecionado dentre o grupo consistindo em H alquila;

Rn e R₁₂ hidrogênio;

R₁₃ e R_13a são independentemente -S(0)_n-;

L é alquila; e n é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal dos mesmos.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que n é 0 . 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que n é 1.

Petição 870190103078, de 14/10/2019, pág. 8/15
2/3

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R₁ e R_1a são ciano.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R₄ e R_4a são CF₃.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R₅ é NH₂.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Z é CCl.

8. Composição para tratamento ou prevenção de uma infestação ou infecção parasitária em um animal caracterizada pelo fato de compreender um composto conforme definido na reivindicação 1 e um veículo veterinariamente aceitável.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de ser uma formulação tópica, dérmica ou subdérmica.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de ser uma microemulsão, pasta, formulação pour-on, formulação pronta para uso, solução oral, formulação spot-on, emulsão, solução injetável, suspensão ou formulação entérica.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de compreender ainda um agente adicional pesticidamente ativo.

Petição 870190103078, de 14/10/2019, pág. 9/15
3/3

12. Uso de um composto conforme definido na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma composição para controlar pragas.

13. Método para a preparação de composições pesticidas caracterizado pelo fato de que um composto conforme definido na reivindicação 1 é misturado com extensores e/ou substâncias tensoativas.

14. Método para controlar pragas caracterizado pelo fato de que um composto conforme definido na reivindicação 1 é deixado agir sobre as pragas e/ou seu ambiente ou sobre as plantas, partes de plantas, sementes, solos, áreas, materiais ou espaços a serem mantidos livres dos mesmos.

15. Uso de um composto conforme definido na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser para controlar pragas.

16. Uso de uma quantidade eficaz de um composto conforme definido na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma infestação ou infecção parasitária em um animal necessitando do mesmo.