BRPI0922220B1 - uso de compostos antibacterianos, composição farmacêutica e combinação compreendendo os mesmos - Google Patents

Abstract

USO DE COMPOSTOS ANTIBACTERIANOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMBINAÇÃO COMPREENDENDO OS MESMOS. Apresente invenção refere-se aos compostos de fómula (I): os quais são de uso no tratamento de doenças e infecções bacterianas, a composições contendo estes compostos e a métodos de tratar doenças e infecções bacterianas usando os compostos. Em particular, os compostos são úteis para o tratamento de infecção com, e doenças causadas por, clostridium difficile.

Description

Campo da Invenção

[001] A presente invenção refere-se a compostos os quais são de uso no tratamento de doenças e infecções bacterianas, a composições contendo estes compostos e a métodos de tratar doenças e infecções bacterianas usando os compostos. Em particular, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de infecção com, e doenças causadas por, Clostridium difficile.

Antecedentes da Invenção (a)Fármacos antibacterianos e Clostridium difficile

[002] O desenvolvimento de fármacos antibacterianos representa um dos avanços médicos mais importantes do século XX. Doenças previamente intratáveis podem agora ser prontamente controladas e se imaginou que muitas doenças seriam erradicadas com estes novos fármacos milagrosos. Apesar destes significativos avanços no tratamento, doenças infecciosas são a terceira causa principal de mortalidade nos Estados Unidos (Clin. Infect. Dis., 2004, 38, 12791286) e permanecem um dos problemas de saúde global mais importantes. As taxas de resistência em todas as principais bactérias patogênicas estão aumentando dramaticamente e é de particular interesse o número crescente e a gravidade das infecções nosocomiais (Infectious Disease Society of America, 2004, Bad Bugs, No Drugs). O surgimento de patógenos resistentes a multifármacos tem tornado muitos dos fármacos de linha de frente correntes completamente ineficazes no controle de muitas doenças.

[003] Um subgrupo particular de patógenos bacterianos de interesse é o daqueles classificados como bactérias formadoras de esporos. Esporos bacterianos (endosporos) são estruturas inativas, não-reprodutivas formadas por bactérias em resposta a stress ambiental. Um a vez que condições ambientais se tornam favoráveis, os esporos germinam e as bactérias proliferam. No caso de bactérias patogênicas, germinação em um hospedeiro humano pode resultar em doença.

[004] Esporos bacterianos são extremamente tolerantes a muitos agentes e condições ambientais incluindo radiação, dessecação, temperatura, inanição e agentes químicos. Esta tolerância natural a agentes químicos possibilita esporos persistentes por muitos meses em ambientes-chave tais como hospitais, outros centros de tratamento de saúde e instalações de produção de alimentos, onde agentes de limpeza de rotina, germicidas e processos de esterilização não erradicam as bactérias. No caso da produção de alimentos, a presença de esporos pode ter importantes consequências variando desde simples resíduo de alimento até a disseminação de patógenos transportados por alimentos e envenenamento alimentar. Mais recentemente, foi atraída atenção para os riscos associados com os esporos de Bacillus anthracis, o agente causador do anthrax. Os esporos podem ser prontamente preparados como um pó seco que pode ser disseminado por numerosos métodos e usado como um agente bioterrorista. Anthrax é considerado o agente bioterrorista único mais preocupante (CDC Emerg. Infect. Dis., 2004, 5 (4), 552-555). Isto pode ser salientado pelos ataques postais do anthrax nos Estados Unidos em 2001. Houve 22 infecções confirmadas resultando em 5 mortes com o custo de limpeza e descontaminação depois dos ataques estimados em 1 bilhão de dólares.

[005] Importantes bactérias formadoras de esporos são as bactérias formadoras de endosporos Gram-positivasdos gêneros Bacillus e Clostridium. Exemplos do gênero Bacillus de interesse de saúde para humanos incluem, mas não estão limitadas a, 6. anthracis e B. cereus. Bacillus anthracis é de particular interesse como o agente causador do anthrax. A infecção por anthrax pode ocorrer através de ingestão, inalação ou contato cutâneo com esporos de Bacillus anthracis resultando em três formas clínicas distintas. Infecção cutânea é responsável por cerca de 95% de todas as infecções e geralmente é bem controlada com o uso de antibióticos adequados. Cerca de 20% dos casos não tratados de anthrax cutâneo resultarão em morte. Infecção intestinal é caracterizada por uma inflamação aguda do trato intestinal resultando em náusea, perda de apetite, vômito, febre, dor abdominal, vômito de sangue e diarréia severa. Anthrax intestinal resulta em morte em 25% a 60% dos casos. A forma mais grave da doença é anthrax pulmonar o qual frequentemente é fatal, mesmo com administração de antibióticos agressiva e a tempo. A capacidade para dispersar prontamente esporos de anthrax através do ar e sobre uma ampla área para induzir anthrax pulmonar torna o anthrax o agente de bioterrorismo primário.

[006] Membros do gênero Clostridium são anaeróbios obrigatórios Gram-positivos, formadores de esporos. Espécies exemplares causadoras de doença humana incluem, mas não estão limitadas a, C. perfríngens, C. tetani, C. botulinium, C. sordellii e C. difficile. Clostrídios estão associados com diversas doenças humanas incluindo tétano, gangrena gasosa, botulismo e colite pseudomembranosa e pode ser um agente causador em envenenamento alimentar.

[007] De particular interesse é doença causada por Clostridium difficile. Clostridium difficile causa doenças associadas com Clostridium difficile (CDAD) e tem havido um aumento de dez vezes no número de casos dentro dos últimos 10 anos, com cepas hipervirulentas e resistentes a fármacos agora se tornando endêmicas. Recentes números do HPA mostram que houve 55.681 casos de infecção por C. difficile em pacientes com idades de 65 anos e acima na Inglaterra em 2006 (até 8% no ano anterior). Talvez mais preocupantes sejam os casos de doenças associadas com Clostridium difficile sem aplicação de antibiótico subjacente agora sendo reportados.

[008] Clostridium difficile é uma bactéria entérica comensal, cujos níveis são mantidos sob controle pela flora intestinal normal. No entanto, a bactéria é o agente causador de doença associada com C. difficile (CDAD) e tem sido identificada como a causa primária da manifestação mais grave de doença associada com Clostridium difficile, colite pseudomembranosa. A CDAD está associada com uma ampla gama de sintomas variando desde diarréia branda até colite pseudomembranosa, megacólon tóxico e morte. O fator de risco primário para o desenvolvimento de doença associada com Clostridium difficile é o uso de antibióticos perturbando a flora bacteriana entérica normal causando um crescimento excessivo de Clostridium difficile. Embora clindamicina seja o principal antibiótico associado com CDAD, a doença é agora associada com quase todos os antibióticos incluindo membros das classes das fluoroquinolonas, das cefalosporinas, dos macrolídeos, das P-lactamas e muitas outras classes.

[009] A doença associada com Clostridium difficile é essencialmente 5 de interesse no cenário hospitalar e é de particular interesse entre pacientes idosos onde as taxas de mortalidade são particularmente elevadas. As taxas reportadas de doença associada com Clostridium difficile aumentaram dramaticamente nos últimos anos com mais de 55.000 casos reportados no Reino Unido em 2006 (Health Protection Agency Surveillance of Healthcare Associated Infections Report2007).

[0010] As taxas de mortalidade nos Estados Unidos subiram de 5,7 por milhão da população em 1999 para 23,7 por milhão em 2004. As taxas de colonização de C. difficile na população geral são de até 3% embora hospitalisação aumente dramaticamente as taxas de colonização até 25%. De particular interesse é o surgimento de novas cepas endêmicas. Um exemplo particularmente pertinente é a cepa hipervirulenta BI/NAP1 (também conhecida como ribotipo 027) a qual apresenta aumentada produção de toxina A e B bem como a produção de novas toxinas binárias adicionais.

[0011] Um fator crucial associado com clostrídios são as altas taxas de esporos bacterianos presentes em ambientes hospitalares. Foi demonstrado recentemente que muitos dos agentes de limpeza hospitalar de rotina em aplicação são ineficazes para erradicar esporos de clostrídios do ambiente resultando em controle de doença ineficaz (Infect Cont. Hosp. Epidemiol., 2007, 28, 920-5). As características de hiperesporulação de cepas tais como BI/NAP1 contribuem significativamente para a questão.

[0012] Embora os fatores de risco primário associados com CDAD sejam uso de antibiótico subjacente e idade (CMAJ, 2008, 179 (8), 767-772; J. Antimicrob. Chem., 2003, 51, 1339-1350) existem numerosos outros fatores associados incluindo, por exemplo, o uso de inibidores da bomba de prótons, uso de antagonistas de receptores de H2, uso de diuréticos, duração da permanência hospitalar, uso de tubos de alimentação, ventilação mecânica e comorbidade subjacente.

[0013] A acidez gástrica é parte do mecanismo de defesa natural contra patógenos ingeridos e qualquer redução na acidez do estômago pode resultar em colonização do trato gastrointestinal superior normalmente estéril a qual pode resultar em um distúrbio da microflora entérica normal. Deste modo, o uso de agentes supressores do ácido gástrico, tais como inibidores da bomba de prótons (PPIs) e antagonistas de receptores de H2 de histamina (H2RAs) está associado com um risco aumentado de colonização por C. difficile e subsequente desenvolvimento de CDAD. O uso de PPIs e H2RAs foi associado previamente com outras infecções entéricas tais como diarréia do viajante, salmonelose e cólera. Dial et al. reportaram que o risco de doença associada com Clostridium difficile aumenta com o uso de agentes supressores do ácido gástrico tanto em cenários de comunidade (JAMA, 2005, 294(23), 2989-2995) quanto hospitalar (CMAJ, 2004, 171(1), 33-38).

[0014] Os inibidores da bomba de prótons incluem, mas não estão limitados a, omeprazol (Losec, Prilosec, Zegerid), lansoprazol (Prevacid, Zoton, Inhibitol), esomeprazol (Nexium), pantoprazol (Protonix, Somac, Pantoloc, Pantozol, Zurcal, Pan) e rabeprazol (Rabecid, Aciphex, Pariet, Rabeloc).

[0015] H2RAs incluem, mas não estão limitados a, cimetidina (Tagamet), ranitidina (Zinetac, Zantac), famotidina, (Pepcidine, Pepcid), roxatidina (Roxit) e nizatidina (Tazac, Axid).

[0016] Tripla terapia com PPIs ou H2RAs junto com uma combinação de dois antibióticos é um tratamento reconhecido para a erradicação de infecções por Helicobacter pylori (Aliment. Pharmacol. Ther., 2001, 15(5), 613-624; Helicobacter., 2005, 10 (3), 157-171). No entanto, existem uns poucos relatórios de que este regime de tripla terapia pode levar a efeitos colaterais de doença associada com Clostridium difficile (Am. J. Gastroenterol., 1998, 93(7), 1175-1176; J. Int. Med., 1998, 243(3), 251-253; Aliment. Pharm. Ther., 2001, 15(9), 1445-1452; Med. Sei. Monit., 2001, 7(4), 751-754). Antibacterianos típicos usados para tratar infecções por Helicobacter pylori são uma combinação de agentes selecionados entre, mas não limitados a metronidazol, amoxicilina, levofloxacina e claritromicina - muitos dos quais são fortemente associados com o desenvolvimento de CDAD.

[0017] As terapias correntes são extremamente limitadas; particularmente em vista do fato de que quase todas as classes de antibióticos são associadas com causar a doença. O único fármaco aprovado pela agência americana FDA para tratamento de doença associada com Clostridium difficile é vancomicina embora metronidazol também seja usado extensivamente. O uso disseminado de vancomicina para o tratamento de doença associada com Clostridium difficile é de interesse devido a sua ação bacteriostática contra clostrídios, seu custo relativamente elevado e a possível seleção de cepas de C. difficile resistentes bem como outras bactérias (particularmente Enterococcus spp.). Uma questão-chave tanto com metronidazol quanto com vancomicina é a alta taxa de recidiva com no mínimo 20% dos pacientes experimentando no mínimo um episódio recorrente. Propõe-se que ocorra recidiva devido à incapacidade de erradicar os esporos de clostrídio durante terapia resultando em crescimento excessivo subsequente para um estado patogênico. Esta incapacidade para controlar a formação de esporos possibilita contaminação contínua do ambiente hospitalar. Deste modo, agentes com capacidade para erradicar células vegetativas e controlar endosporos seriam de significativa vantagem.

[0018] A opção de terapia primária para o tratamento de doença associada com Clostridium difficile é descontinuação de qualquer tratamento antimicrobiano corrente seguida por aplicação apropriada de quer vancomicina ou metronidazol. Ambos os agentes são geralmente administrados por via oral embora metronidazol também possa ser administrado por via intravenosa e em caso graves, vancomicina também pode ser administrada através de numerosas outras vias incluindo intracolônica, através de tubo gástrico nasal ou como um enema de retenção de vancomicina. Agentes antibióticos adicionais que foram reportados para serem usados no tratamento de doença associada com Clostridium difficile incluem ácido fusídico, rifamicina e seus análogos, teicoplanina e bacitracina embora nenhum apresente eficácia em particular em relação à vancomicina ou ao metronidazol. Além de parar qualquer tratamento antibacteriano agressor, o uso de agentes antiperistálticos, opiáceos, ou loperamida deve ser evitado uma vez que eles podem reduzir a desobstrução das toxinas de C. difficile e exacerbar lesão colônica mediada por toxina. Os agentes referidos também podem precipitar íleo e causar dilatação tóxica do cólon (J. Med. Microbiol., 2005, 54, 101-111; JA-MA, 1993, 269, 71-5; Postgrad. Med. J.,1990, 66(777), 582).

[0019] Terapias alternativas, usadas como agentes isolados de rotina ou em combinação com antibacterianos, têm por alvo ou tentar restabelecer a população de micro-organismos intestinais nativos, reduzindo os níveis de toxinas de C. difficile ou estimular o sistema imune (para revisões vide Antibiotic Treatment for Clostridium - Associated Diarrhea in Adults (N.T.: Tratamento Antibiótico para Diarréia Associada com Clostridium difficile em Adultos), Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. N°: CD004610.; Clin. Inf. Dis., 2008, 46(S1), S32-S42; Clin. Inf. Dis., 2007, 45(S2), S122-S128; J. Med. Microbiol., 2005, 54, 101-111 e referências nos mesmos). Deste modo, terapias alternativas contra doença associada com Clostridium difficile incluem provisão de Saccharomyces boulardii ou Lactobacillus acidophilus em combinação com antibióticos, transplantação fecal e em casos graves onde todas as outras opções de terapias falharam, cirurgia. Embora as taxas de colectomia sejam baixas (até 3% dos casos) está associada com altas taxas de mortalidade (até 60%).

[0020] Deste modo, existe uma necessidade premente de agentes novos e eficazes para tratar doenças associadas com bactérias formadoras de esporos, particularmente aquelas causadas por membros dos gêneros Clostridium e Bacillus e em particular doença associada com infecção por Clostridium difficile. Esta necessidade é particularmente aguda à luz da natureza refratária do Clostridium difficile para muitos antibióticos de amplo espectro (incluindo antibióticos de p-lactama e de quinolona) e a frequência com a qual surge resistência (Antimicrob. Agents Chemother., 1985, 28(6): 842-844).

(b)Técnica anterior

[0021] As publicações de patente internacional N°s WO 2007/056330, WO 2003/105846 e WO 2002/060879 revelam vários 2-amino benzimidazóis como agentes antibacterianos.

[0022] A publicação de patente internacional N° WO 2007/148093 revela vários 2-amino benzotiazóis como agentes antibacterianos.

[0023] As publicações de patente internacional N°s WO 2006/076009, WO 2004/041209 e Bowser et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 5652-5655) revelam vários compostos de benzimidazóis substituídos úteis como anti-infectivos que reduzem a resistência, virulência, ou crescimento de micróbios. Diz-se que os compostos não apresentam atividade antimicrobiana intrínseca in vitro.

[0024] A patente dos Estados Unidos N° US 5.824.698 revela vários di-benzimidazóis como antibióticos de amplo espectro, revelando atividade tanto contra bactérias Gram- negativas quanto contra Gram-positivas, incluindo Staphylococcus spp. e Enterococcus spp. No entanto, este documento não revela atividade contra bactérias anaeróbicas formadoras de esporos e em particular não revela atividade contra qualquer Clostridium spp. (incluindo C. difficile).

[0025] O requerimento de patente dos Estados Unidos N° US 2007/0112048 A1 revela várias bi- e triarilimidazolidinas e bi- e triarilamidinas como antibióticos de amplo espectro, revelando atividade contra tanto contra bactérias Gram-negativas quanto contra Gram- positivas, incluindo Staphylococcus spp., Enterococcus spp. e Clostridium spp. No entanto, este documento não revela compostos de fórmula geral (I) conforme descrito aqui, neste requerimento de patente.

[0026] Chaudhuri et al. (J.Org. Chem., 2007, 72, 1912-1923) descrevem vários bis-2-(piridil)-1H-benzimidazóis (incluindo compostos de fórmula I conforme descrito aqui, neste requerimento de patente) como agentes de ligação de DNA. Este documento não fala quanto a potencial atividade antibacteriana.

Sumário da Invenção

[0027] Portanto, em um primeiro aspecto da presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula geral (I):

em que: L1 é uma ligação direta ou um grupo ligante; R1 e R2 são cada um de modo independente selecionados entre H e C1-6 alquila, arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila opcionalmente substituídos, a substituição opcional sendo com um ou mais substituintes selecionados entre halo, CN, NO2, R6, OR6, N(R6)2, COR6, CO2R6, SO2R6, NR7COR6, NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 e SO2NR6R7, contanto que no mínimo um de R1 e R2 seja cíclico; CadaR5é selecionadodemodoindependente entre H, halo, C1-6 alquila, OR7, N(R7)2, CN e NO2; X1 eX2 são cada umdemodoindependente selecionados entre N e CR3; X3 é selecionado entre NR4, O e S; X4 é NH; e R3 é selecionado entre H, halo e C1-6 alquila; R4 é selecionado entre H e C1-6 alquila; R6 é selecionado entre H, C1-6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C4-C7 carbociclila, C4-C7 heterociclila e arila ou heteroarila de 5 ou de 6 membros, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halo; e R7 é selecionado entre hidrogênio e C1-C4 alquila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halo; ou um N-óxido farmaceuticamente aceitável, sal, hidrato, solvato, complexo, bioisóstere, metabólito ou profármaco do mesmo, opcionalmente para o tratamento de uma infecção com, ou doença causada por, uma bactéria.

[0028] Alguns dos compostos de fórmula geral (I) são novos. Portanto, de acordo com a invenção, também foram proporcionados os compostos de fórmula geral (I) os quais são novos, junto com processos para sua preparação, composições contendo os mesmos, bem como seu uso como farmacêuticos.

[0029] Portanto, em outro aspecto, é proporcionado um composto de fórmula geral (I)

em que: L1 é uma ligação direta ou um átomo ou grupo ligante; R1 e R2 são cada um de modo independente selecionados entre H e C1-6 alquila, arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila opcionalmente substituídos, a substituição opcional sendo com um ou mais substituintes selecionados entre halo, CN, NO2, R6, OR6, N(R6)2, COR6, CO2R6, SO2R6, NR7COR6, NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 e SO2NR6R7, contanto que no mínimo um de R1 e R2 seja cíclico; CadaR5é selecionadodemodoindependente entre H, halo, C1-6 e alquila, OR7, N(R7)2, CN e NO2; X1 eX2são cada umdemodoindependente selecionados entre N e CR3; X3 é selecionado entre NR4, O e S; X4 é NH; e R3 é selecionado entre H, halo e C1-6 alquila; R4 é selecionado entre H e C1-6 alquila; R6 é selecionado entre H, C1-6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C4-C7 carbociclila, C4-C7 heterociclila e arila ou heteroarila de 5 ou de 6 membros, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halo; e R7 é selecionado entre hidrogênio e C1-C4 alquila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halo; ou um N-óxido farmaceuticamente aceitável, sal, hidrato, solvato, complexo, bioisóstere, metabólito ou profármaco do mesmo. L1 pode ser opcionalmente selecionado entre O, S, SO2, NR7, C(R7)2 e C=O.

[0030] O composto conforme definido acima pode ser para uso em terapia ou profilaxia, por exemplo, no tratamento de uma infecção ou doença bacteriana.

[0031] Em outro aspecto, é proporcionado um método de tratar uma infecção bacteriana ou doença bacteriana em um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto conforme definido acima ao indivíduo referido.

[0032] Em outro aspecto, é proporcionado um método de matar uma bactéria ou inibir, reduzir ou prevenir o crescimento da mesma, compreendendo contactar a referida bactéria com um composto conforme definido acima.

[0033] Também são contempladas combinações compreendendo o composto da invenção conforme definido acima com vários agentes adjuvantes conforme definido abaixo.

[0034] Ainda outros aspectos da invenção são definidos nas reivindicações determinadas abaixo.

Descrição Detalhada da Invenção

[0035] Todas as publicações, patentes, requerimentos de patente e outras referências mencionadas aqui, neste requerimento de patente, são por este incorporados por meio de referência em suas totalidades para todos os fins como se cada publicação, patente ou requerimento de patente individual fossem especificamente e individualmente indicados para serem incorporados por meio de referência e o conteúdo do mesmo citado na totalidade.

I. Definições e preferências gerais

[0036] Onde usado aqui, neste requerimento de patente, e a menos que especificamente indicado de modo diverso, pretende-se que os seguintes termos tenham os seguintes significados além de quaisquer significados mais amplos (ou menos amplos) que os termos possam ter na técnica:

[0037] A menos que requerido de modo diverso pelo contexto, o uso do singular aqui, neste requerimento de patente, deve ser lido como incluindo o plural e vice versa. O termo “um” ou “uma” usados em relação a uma entidade deve ser lido como se referindo a uma ou mais daquela entidade. Deste modo, os termos “um” (ou “uma”), “um ou mais,” e “no mínimo um” são usados de modo intercambiável aqui, neste requerimento de patente.

[0038] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “compreendem,” ou variações do mesmo tais como “compreende” ou “compreendendo,” devem ser lidos como indicando a inclusão de qualquer inteiro mencionado (por exemplo, um aspecto, elemento, característica, propriedade, etapa do método / processo ou limitação) ou grupo de inteiros (por exemplo, aspectos, elemento, características, propriedades, etapas do método / processo ou limitações) mas não a exclusão de qualquer outro inteiro ou grupo de inteiros. Deste modo, conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “compreendendo” é inclusivo ou em aberto e não exclui inteiros ou etapas do método / processo adicionais, não mencionados.

[0039] A expressão “consistindo essencialmente de” é usada aqui, neste requerimento de patente, para requerer o um ou mais inteiros especificados ou etapas bem como aqueles os quais não afetam materialmente o caráter ou função da invenção reivindicada.

[0040] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “consistindo” é usado para indicar a presença do inteiro mencionado (por exemplo, um aspecto, elemento, característica, propriedade, etapa do método / processo ou limitação) ou grupo de inteiros (por exemplo, aspectos, elemento, características, propriedades, etapas do método / processo ou limitações) exclusivamente.

[0041] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “doença” é usado para definir qualquer condição anormal que prejudica a função fisiológica e está associada com sintomas específicos. O termo é usado amplamente para englobar qualquer distúrbio, doença, anormalidade, patologia, enfermidade, condição ou síndrome na qual a função fisiológica é prejudicada independente da natureza da etiologia (ou na verdade se a base etiológica para a doença é estabelecida). Portanto engloba condições originárias de trauma, lesão, cirurgia, ablação radiológica, envenenamento ou deficiências nutricionais.

[0042] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “doença bacteriana” se refere a qualquer doença que envolve (por exemplo, é causada, exacerbada, associada com ou caracterizada pela presença de) uma bactéria residente e/ou replicando no corpo e/ou células de um indivíduo. O termo, portanto, inclui doenças causadas ou exacerbadas por toxinas bacterianas (as quais também podem ser referidas aqui, neste requerimento de patente, como “intoxicação bacteriana”).

[0043] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo doença associada com Clostridium difficile (CDAD) é usado para definir qualquer doença que envolve (por exemplo, é causada, exacerbada, associada com ou caracterizada pela presença de) Clostridium difficile residente e/ou replicando no corpo de um indivíduo. Deste modo, o termo cobre qualquer doença, distúrbio, patologia, sintoma, condição clínica ou síndrome na qual bactérias da espécie Clostridium difficile agem como agentes etiológicos ou na qual infecção com uma ou mais cepas de Clostridium difficile estão implicadas, são detectadas ou envolvidas. O termo, portanto, inclui as várias formas de colite, colite pseudomembranosa, diarréia e doença associada com antibiótico.

[0044] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “infecção bacteriana” é usado para definir uma condição na qual um indivíduo é infectado com uma bactéria. A infecção pode ser sintomática ou assintomática. No último caso, o indivíduo pode ser identificado como infectado com base em vários testes, incluindo, por exemplo, testes bioquímicos, testes sorológicos, cultura microbiológica e/ou microscopia.

[0045] Os termos bacteriostático e bactericida são termos da técnica usados para definir a capacidade para prevenir (ou reduzir a taxa de) crescimento bacteriano e para mediar (diretamente ou indiretamente) a destruição celular de células bacterianas, respectivamente. Os termos não são mutuamente exclusivos, e muitos agentes exercem tanto efeitos bacteriostáticos quanto bactericidas (em alguns casos em uma maneira dose-específica ou alvo- específica). Em geral, agentes bactericidas produzem melhores resultados terapêuticos e são preferenciais.

[0046] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “antibiótico de amplo espectro” define um agente o qual é bactericida e/oubacteriostático para uma gama de bactérias incluindo tanto bactérias Gram-positivas quanto Gram-negativas.

[0047] O termo “multifármaco resistente” (MDR) conforme aplicado a uma bactéria aqui, neste requerimento de patente, define uma bactéria a qual é resistente a duas ou mais classes de antibióticos incluindo, mas não limitados a, antibióticos selecionados entre penicilina, meticilina, quinolona, macrolídeo e/ou vancomicina.

[0048] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “tratamento” ou “tratar” se refere a uma intervenção (por exemplo, a administração de um agente a um indivíduo) a qual cura, melhora ou reduz os sintomas de uma doença ou remove (ou reduz o impacto de) sua ou suas causas (por exemplo, a bactéria causadora). Neste caso, o termo é usado de modo sinônimo com o termo “terapia”. Deste modo, o tratamento de infecção de acordo com a invenção pode ser caracterizado pela ação (direta ou indireta) bacteriostática e/ou bactericida dos compostos da invenção.

[0049] Adicionalmente, os termos “tratamento” ou “tratar” se refere a uma intervenção (por exemplo, a administração de um agente a um indivíduo) a qual previne ou retarda o início ou a progressão de uma doença ou reduz (ou erradica) sua incidência dentro de uma população tratada. Neste caso, o termo tratamento é usado de modo sinônimo com o termo “profilaxia”.

[0050] O termo “indivíduo” (o qual deve ser lido como incluindo “indivíduo”, “animal”, “paciente” ou “mamífero” onde o contexto permite) define qualquer indivíduo, particularmente um indivíduo mamífero, para o qual tratamento está indicado. Indivíduos mamíferos incluem, mas não estão limitados a, seres humanos, animais domésticos, animais de criação, animais de zoológico, animais de competição, animais de estimação tais como cães, gatos, porquinhos da índia, coelhos, ratos, camundongos, cavalos, gado, vacas; primatas tais como símios, macacos, orangotangos, e chimpanzés; canídeos tais como cães e lobos; felídeos tais como gatos, leões, e tigres; equídeos tais como cavalos, jumentos, e zebras; animais para alimento tais como vacas, porcos, e carneiro; ungulados tais como veados e girafas; roedores tais como camundongos, ratos, hamsters e porquinhos da índia; e assim por diante. Em preferenciais modalidades, o indivíduo é um ser humano, por exemplo, uma criança humana.

[0051] O termo bactéria Gram-positiva é um termo da técnica definindo uma classe particular de bactérias que são agrupadas juntas com base em algumas características de coloração da parede celular.

[0052] O termo bactéria Gram-positiva de baixo G+C Gram-positive bactéria (low G+C Gram-positive bacterium) é um termo da técnica definindo uma classe de subclasse particular de bactérias evolucionariamente relacionadas dentro das Gram-positivas com base na composição das bases no DNA. A subclasse inclui Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Listeria spp., Bacillus spp., Clostridium spp., Enterococcus spp. e Lactobacillus spp.

[0053] O termo “concentração inibitória mínima” ou “MIC” define a menor concentração de um composto de teste que é necessário para inibir o crescimento de um isolado bacteriano in vitro. Um método comum para determinar a concentração inibitória mínima de um antibiótico é preparar vários tubos contendo diluições seriais do composto de teste que são então inoculados com o isolado bacteriano de interesse. Depois de incubação em atmosfera e temperatura apropriadas, a concentração inibitória mínima de um antibiótico pode ser determinada a partir do tubo com a menor concentração que não apresenta turvação.

[0054] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “combinação”, conforme aplicado a dois ou mais compostos e/ou agentes (também referidos aqui, neste requerimento de patente, como os componentes), pretende definir material no qual os dois ou mais compostos / agentes são associados. Os termos “combinados” e “combinar” neste contexto devem ser interpretados de acordo.

[0055] A associação dos dois ou mais compostos / agentes em uma combinação pode ser física ou não física. Exemplos de compostos / agentes combinados fisicamente associados incluem: •composições (por exemplo, formulações unitárias) compreendendo os dois ou mais compostos / agentes em mistura (por exemplo, dentro da mesma unidade de dose); •composições compreendendo material no qual os dois ou mais compostos / agentes são quimicamente / fisicoquimicamente encadeados (por exemplo, por reticulação, aglomeração molecular ou ligação a uma porção de veículo comum); •composições compreendendo material no qual os dois ou mais compostos / agentes são quimicamente / físico- quimicamente coembalados (por exemplo, dispostos sobre ou dentro de vesículas de lipídeos, partículas (por exemplo, micro- ou nanopartículas) ou gotículas de emulsão); •kits farmacêuticos, embalagens farmacêuticas ou embalagens para pacientes nas quais os dois ou mais compostos / agentes são coembalados ou coapresentados (por exemplo, como parte de uma série de unidades de doses);

[0056] Exemplos de compostos / agentes combinados não fisicamente associados incluem: •material (por exemplo, uma formulação não unitária) compreendendo no mínimo um dos dois ou mais compostos / agentes junto com instruções para a associação extemporânea do no mínimo um composto / agente para formar uma associação física dos dois ou mais compostos / agentes; •material (por exemplo, uma formulação não unitária) compreendendo no mínimo um dos dois ou mais compostos / agentes junto com instruções para terapia de combinação com os dois ou mais compostos / agentes; •material compreendendo no mínimo um dos dois ou mais compostos / agentes junto com instruções para administração a uma população de pacientes na qual o(s) outro(s) dos dois ou mais compostos / agentes foram (ou estão sendo) administrados; •material compreendendo no mínimo um dos dois ou mais compostos / agentes em uma quantidade ou em uma forma a qual é especificamente adaptada para uso em combinação com o(s) outro(s) dos dois ou mais compostos / agentes.

[0057] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “terapia de combinação” pretende definir terapias as quais compreendem o uso de uma combinação de dois ou mais compostos / agentes (conforme definido acima). Deste modo, referências à “terapia de combinação”, “combinações” e o uso de compostos / agentes “em combinação” neste requerimento pode se referir a compostos / agentes que são administrados como parte do mesmo regime de tratamento global. Deste modo, a posologia de cada um dos dois ou mais compostos / agentes pode diferir: cada um pode ser administrado ao mesmo tempo ou em momentos diferentes. Portanto será reconhecido que os compostos / agentes da combinação podem ser administrados sequencialmente (por exemplo, antes ou depois) ou simultaneamente, quer na mesma formulação farmacêutica (isto é, juntos), ou em diferentes formulações farmacêuticas (isto é, separadamente). Simultaneamente na mesma formulação é como uma formulação unitária ao passo que simultaneamente em diferentes formulações farmacêuticas é não unitária. As posologias de cada um dos dois ou mais compostos / agentes em uma terapia de combinação também podem diferir com respeito à via de administração.

[0058] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “kit farmacêutico” define uma série de uma ou mais unidades de doses de uma composição farmacêutica junto com meios de dosagem (por exemplo, dispositivo de medição) e/ou meios de liberação (por exemplo, inalador ou seringa), opcionalmente todos contidos dentro de embalagem externa comum. Em kits farmacêuticos compreendendo uma combinação de dois ou mais compostos / agentes, os compostos / agentes individuais podem ser formulações unitárias ou não unitárias. A dose unitária ou doses unitárias podem ser contidas dentro de um blister. O kit farmacêutico adicionalmente pode compreender opcionalmente instruções para aplicação.

[0059] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “embalagem farmacêutica” define uma série de uma ou mais unidades de doses de uma composição farmacêutica, opcionalmente contidas dentro de embalagem externa comum. Em embalagens farmacêuticas compreendendo uma combinação de dois ou mais compostos / agentes, os compostos / agentes individuais podem ser formulações unitárias ou não unitárias. A dose unitária ou doses unitárias podem ser contidas dentro de um blister. A embalagem farmacêutica adicionalmente pode compreender opcionalmente instruções para aplicação.

[0060] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “embalagem para paciente” define uma embalagem, prescrita a um paciente, a qual contém composições farmacêuticas para todo o curso do tratamento. Embalagens para pacientes geralmente contêm um ou mais blisters. Embalagens para pacientes têm uma vantagem em relação às prescrições tradicionais, onde um farmacêutico divide o suprimento de um paciente de um fármaco de um suprimento em volume, em que o paciente sempre tem acesso à bula contida na embalagem do paciente, normalmente ausente nas prescrições para o paciente. Foi demonstrado que a inclusão de uma bula melhora a observância do paciente às instruções do médico.

[0061] As combinações da invenção podem produzir um efeito terapeuticamente eficaz em relação ao efeito terapêutico dos compostos / agentes individuais quando administrados separadamente.

[0062] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, uma quantidade eficaz ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto define uma quantidade que pode ser administrada a um indivíduo sem excessiva toxicidade, irritação, reação alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurado com uma razoável proporção de risco/ benefício, mas uma proporção que é suficiente para proporcionar o efeito desejado, por exemplo, o tratamento ou profilaxia manifestados por uma melhora permanente ou temporária na condição do indivíduo. A quantidade variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da idade e da condição geral do indivíduo, modo de administração e outros fatores. Deste modo, apesar de não ser possível especificar uma quantidade eficaz exata, os versados na técnica serão capazes de determinar uma quantidade “eficaz” apropriada em qualquer caso individual usando experimentação de rotina e conhecimento geral de antecedentes. Um resultado terapêutico neste contexto inclui erradicação ou redução de sintomas, redução de dor ou desconforto, prolongada sobrevida, aprimorada mobilidade e outros marcadores de melhora clínica. Um resultado terapêutico não precisa ser uma cura completa.

[0063] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, uma “quantidade profilaticamente eficaz” se refere a uma quantidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessários, para obter o resultado profilático desejado. Tipicamente, desde que uma dose profilática seja usada em indivíduos antes de ou em um estágio de doença inicial, a quantidade profilaticamente eficaz será menor do que a quantidade terapeuticamente eficaz.

[0064] O termo “eficaz” inclui efeitos vantajosos tais como aditividade, sinergismo, efeitos colaterais reduzidos, reduzida toxicidade ou aprimorada performance ou atividade. Vantajosamente, um efeito eficaz pode possibilitar que doses menores de cada ou um ou outro componente sejam administradas a um paciente, deste modo reduzindo a toxicidade, enquanto produzindo e/ou mantendo o mesmo efeito terapêutico. Um efeito sinérgico no presente contexto se refere a um efeito terapêutico produzido pela combinação que é maior do que a soma dos efeitos terapêuticos dos componentes da combinação quando apresentados individualmente. Um efeito aditivo no presente contexto se refere a um efeito terapêutico produzido pela combinação o qual é maior do que o efeito terapêutico de quaisquer dos componentes da combinação quando apresentados individualmente.

[0065] O termo “composto auxiliar” (ou “agente auxiliar”) conforme usado aqui, neste requerimento de patente, pretende definir qualquer composto o qual produz uma combinação eficaz (conforme definido aqui, neste requerimento de patente) quando combinado com um composto da invenção. O composto auxiliar pode, portanto, agir como um acessório para o composto da invenção, ou pode contribuir de modo diverso para a eficácia da combinação (por exemplo, produzindo um efeito sinérgico ou aditivo ou potencializando a atividade do composto da invenção).

[0066] O termo “adjuvante” conforme aplicado à aplicação dos compostos e combinações da invenção em terapia ou profilaxia define aplicações nas quais os materiais são administrados junto com um ou mais outros fármacos, intervenções, regimes ou tratamentos (tais como cirurgia e/ou irradiação). As terapias adjuvantes referidas podem compreender a administração / aplicação concomitante, separada ou sequencial dos materiais da invenção e o outro ou outros tratamentos. Portanto, em algumas modalidades, aplicação adjuvante dos materiais da invenção é refletida na formulação das composições farmacêuticas da invenção. Por exemplo, aplicação adjuvante pode ser refletida em uma dosagem unitária específica, ou em formulações nas quais o composto da invenção está presente em mistura com o outro ou os outros fármacos com os quais deve ser usado acessoriamente (ou ainda fisicamente associado com o outro ou os outros fármacos dentro de uma única unidade de dose). Em outras modalidades, aplicação adjuvante dos compostos ou composições da invenção pode ser refletida na composição dos kits farmacêuticos da invenção, em que o composto da invenção é coembalado (por exemplo, como parte de uma série de doses unitárias) com o outro ou os outros fármacos com os quais deve ser usado acessoriamente. Em ainda outras modalidades, aplicação adjuvante dos compostos da invenção pode ser refletida no contento da informação e/ou instruções coembaladas com o composto relativas a formulação e/ou posologia.

[0067] O termo derivado farmaceuticamente aceitável conforme aplicado aos compostos da invenção define compostos os quais são obtidos (ou obteníveis) por derivação química dos compostos de origem da invenção. Os derivados farmaceuticamente aceitáveis são, portanto, adequados para administração a ou aplicação em contato com tecidos de mamífero sem indevida toxicidade, irritação ou reação alérgica (isto é, comensurado com uma razoável proporção risco / benefício). Derivados preferenciais são os obtidos (ou obteníveis) por alquilação, esterificação ou acilação dos compostos de origem da invenção. Os derivados podem ser ativos per se, ou podem ser inativos até serem processados in vivo. No último caso, os derivados da invenção agem como profármacos. Profármacos particularmente preferenciais são derivados de ésteres os quais são esterificados em uma ou mais das hidroxilas livres e os quais são ativados por hidrólise in vivo. Outros profármacos preferenciais são compostos ligados de modo covalente os quais liberam o fármaco de origem ativo de acordo com a fórmula geral (I) depois de divagem da ligação ou ligações covalentes in vivo.

[0068] Os derivados farmaceuticamente aceitáveis da invenção conservam parte ou toda a atividade do composto de origem. Em alguns casos, a atividade é aumentada por derivação. Derivação também pode aumentar outras atividades biológicas do composto, por exemplo, biodisponibilidade.

[0069] O termo sal farmaceuticamente aceitável conforme aplicado aos compostos da invenção define qualquer sal de adição de ácido orgânico ou inorgânico não-tóxico do composto de base livre o qual é adequado para uso em contato com tecidos de mamífero sem indevida toxicidade, irritação, reação alérgica e os quais são comensurados com uma razoável proporção risco / benefício. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são de conhecimento geral na técnica. Exemplos são os sais com ácidos inorgânico (por exemplo, ácidos clorídricos, bromídricos, sulfúricos e fosfóricos), ácidos carboxílicos orgânicos (por exemplo, ácido acético, propiônico, glicólico, láctico, pirúvico, malônico, succínico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, diidroximaleico, benzoico, fenilacético, 4-aminobenzoico, 4-hidroxibenzoico, antranílico, cinâmico, salicílico, 2- fenoxibenzoico, 2-acetoxibenzoico e mandélico) e ácidos sulfônicos orgânicos (por exemplo, ácido metanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico). Os compostos da invenção também podem ser convertidos em sais por reação com um haleto de metal de álcali, por exemplo, cloreto de sódio, iodeto de sódio ou iodeto de lítio. Preferencialmente, os compostos da invenção são convertidos em seus sais por reação com uma quantidade estequiométrica de cloreto de sódio na presença de um solvente tal como acetona.

[0070] Estes sais e os compostos de base livre podem existir quer em uma forma hidratada ou em uma forma substancialmente anídrica. Formas cristalinas dos compostos da invenção também são contempladas e em geral os sais de adição ácidos dos compostos da invenção são materiais cristalinos os quais são solúveis em água e vários solventes orgânicos hidrofílicos e os quais em comparação com suas formas de base livre, demonstram pontos de fusão superiores e uma solubilidade crescente.

[0071] O termo solvato farmaceuticamente aceitável conforme aplicado aos compostos da invenção define qualquer forma de solvato farmaceuticamente aceitável de um composto especificado que conserva a eficácia biológica de semelhante composto. Exemplos de solvatos incluem compostos da invenção em combinação com água (hidratos), isopropanol, etanol, metanol, sulfóxido dimetila, acetato de etila, ácido acético, etanolamina, ou acetona. Além disso, são incluídas formulações miscíveis de misturas de solvatos tais como um composto da invenção em combinação com uma mistura de acetona e etanol. Em uma modalidade preferencial, o solvato inclui um composto da invenção em combinação com cerca de 20% de etanol e cerca de 80% de acetona. Deste modo, as fórmulas estruturais incluem compostos tendo a estrutura indicada, incluindo as formas hidratadas bem como as formas não hidratadas.

[0072] O termo profármaco farmaceuticamente aceitável conforme aplicado aos compostos da invenção define qualquer composto farmaceuticamente aceitável que pode ser convertidos sob condições fisiológicas ou por solvólise para o composto especificado, para um sal farmaceuticamente aceitável de semelhante composto ou para um composto que compartilha no mínimo um pouco da atividade antibacteriana do composto especificado (por exemplo, apresentando atividade contra Clostridium difficile).

[0073] O termo metabólito farmaceuticamente aceitável conforme aplicado aos compostos da invenção define um produto farmacologicamente ativo produzido através do metabolismo no corpo do composto especificado ou sal do mesmo.

[0074] Profármacos e metabólitos ativos dos compostos da invenção podem ser identificados usando técnicas de rotina conhecidas na arte (vide, por exemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2011-2016).

[0075] O termo complexo farmaceuticamente aceitável conforme aplicado aos compostos da invenção define compostos ou composições nos quais o composto da invenção forma uma parte do componente. Deste modo, os complexos da invenção incluem derivados nos quais o composto da invenção é fisicamente associado (por exemplo, por ligação covalente ou não covalente) a outra porção ou porções. O termo, portanto, inclui formas multiméricas dos compostos da invenção. Os multímeros referidos podem ser gerados por encadeação ou colocando múltiplas cópias de um composto da invenção em íntima proximidade um com o outro (por exemplo, através de uma porção de arcabouço ou de veículo).

[0076] O termo bioisóstere (ou simplesmente isóstere) é um termo da técnica usado para definir análogos de fármacos nos quais um ou mais átomos (ou grupos de átomos) foram substituídos com átomos de reposição (ou grupos de átomos) tendo características estéricas e/ou eletrônicas similares aos átomos os quais substituem. A substituição de um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila com um átomo de flúor é uma substituição bioisostérica comumente empregada. Substituição-Sila (troca C/Si) é uma técnica relativamente recente para produzir isósteres. Esta abordagem envolve a substituição de um ou mais átomos de carbono específicos em um composto com silício (para uma revisão, vide o artigo de Tacke e Zilch em Endeavour, New Series, 1986, 10. 191-197). Os isósteres sila-substituídos (isósteres de silício) podem apresentar propriedades farmacológicas aprimoradas, e pode ser, por exemplo, melhor tolerada, ter uma meia-vida mais longa ou apresentar potência aumentada (vide, por exemplo, o artigo de Englebienne em Med. Chem., 2005, 1(3), 215-226). Neste aspecto mais amplo, a presente invenção contempla todos os bioisósteres (e especificamente, todos os bioisósteres de silício) dos compostos da invenção.

[0077] Em seu aspecto mais amplo, a presente invenção contempla todos osisômerosóticos, formasracêmicas e diastereômeros doscompostos descritosaqui,neste requerimentodepatente.Osversadosnatécnica reconhecerãoque,devidoaosátomosdecarbono assimetricamente substituídospresentes noscompostos da invenção, os compostos podem ser produzidos em formas oticamente ativas e racêmicas. Se um centro quiral ou outra forma de centro isomérico estiver presente em um composto da presente invenção, pretende-se que sejam cobertas todas as formas de semelhante isômero ou isômeros, incluindo enantiômeros e diastereômeros, aqui, neste requerimento de patente. Compostos da invenção contendo um centro quiral (ou múltiplos centros quirais) podem ser usados como uma mistura racêmica, uma mistura enantiomericamente enriquecida, ou a mistura racêmica pode ser separada usando técnicas de conhecimento geral e um enantiômero individual pode ser usado exclusivamente. Deste modo, referências aos compostos da presente invenção englobam os produtos como uma mistura de diastereômeros, como diastereômeros individuais, como uma mistura de enantiômeros bem como sob a forma de enantiômeros individuais.

[0078] Portanto, a presente invenção contempla todos os isômeros óticos e formas racêmicas do mesmo dos compostos da invenção, e a menos que indicado de modo diverso (por exemplo, por uso de fórmulas estruturais de dash wedge) pretende-se que os compostos apresentados aqui, neste requerimento de patente, englobem todos os isômeros óticos possíveis dos compostos representados desta forma. Em casos onde a forma estereoquímica do composto é importante para utilidade farmacêutica, a invenção contempla o uso de um eutômero isolado.

[0079] Na presente especificação o termo “alquila” define uma cadeia de hidrocarboneto saturada reta ou ramificada. O termo “CrCe alquila” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto saturada reta ou ramificada tendo um a seis átomos de carbono. Exemplos incluem metila, etila, n- propila, isopropila, t-butila, n-hexila. O termo “C1-C9 alquila” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto saturada reta ou ramificada tendo um a nove átomos de carbono. O termo “CrCis alquila” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto saturada reta ou ramificada tendo um a quinze átomos de carbono. Os grupos alquila da invenção podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogeneto.

[0080] “C1-C4 alquila” tem um significado similar exceto que contém de um a quatro átomos de carbono.

[0081] “C2-C6 alquenila” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada tendo de dois a seis átomos de carbono e contendo no mínimo uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos incluem etenila, 2-propenila, e 3-hexenila.

[0082] O termo “C1-C6 haloalquila” se refere a um grupo C1-6 alquila conforme definido acima substituído por um ou mais átomos de halogeneto.

[0083] Na presente especificação o termo “alquenila” define uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada tendo contendo no mínimo uma ligação dupla carbono-carbono. O termo “C1-C6 alquenila” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto insaturada reta ou ramificada tendo um a seis átomos de carbono. O termo “C1-C9 alquenila” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto insaturada reta ou ramificada tendo um a nove átomos de carbono. O termo “C1C15 alquenila” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto insaturada reta ou ramificada tendo um a quinze átomos de carbono. É preferencial C1-C6 alquenila. Exemplos incluem etenila, 2-propenila, e 3-hexenila. Os grupos alquenila da invenção podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogeneto.

[0084] Na presente especificação o termo “alquinila” define uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada tendo contendo no mínimo uma ligação tripla carbono- carbono. O termo “Ci-C6 alquinila” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto insaturada reta ou ramificada tendo um a seis átomos de carbono. O termo “C1-C9 alquinila” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto insaturada reta ou ramificada tendo um a nove átomos de carbono. O termo “C1C15 alquinila” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto insaturada reta ou ramificada tendo um a quinze átomos de carbono. É preferencial Ci-C6 alquinila. Exemplos incluem etinila, 2-propinila, e 3-hexinila. Os grupos alquinila da invenção podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogeneto.

[0085] O termo “heterociclila” define um sistema de anéis de 3 a 14 membros saturado ou parcialmente saturado (exceto quando números alternativos de átomos do anel são especificados) similar a cicloalquila, mas no qual no mínimo um dos átomos de carbono foi substituído por N, O, S, SO ou SO2. Exemplos incluem piperidina, piperazina, morfolina, tetra-hidrofurano e pirrolidina.

[0086] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “carbociclila” significa um resíduo monoou policíclico contendo 3 ou mais (por exemplo, 3a14, 3a10ou3a8) átomos de carbono. Os resíduos carbociclil da invenção podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogeneto. Resíduos carbociclila mono- e bicíclico são preferenciais. Os resíduos carbociclila podem ser saturados ou parcialmente insaturados e incluem sistemas bicíclicos ou tricíclicos fundidos. Exemplos de semelhantes grupos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila e também sistemas ligados por ponte tais como norbornila e adamantila.

[0087] Resíduos carbociclila saturados são preferenciais e são referidos aqui, neste requerimento de patente, como “cicloalquilas” e o termo “cicloalquila” é usado aqui, neste requerimento de patente, para definir um anel carbocíclico de 3 a 14 membros saturado incluindo sistemas bicíclicos ou tricíclicos fundidos. Exemplos de semelhantes grupos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e também sistemas ligados por ponte tais como norbornila e adamantila. Os resíduos cicloalquila da invenção podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogeneto.

[0088] No presente relatório o termo “arila” define um grupo mono-, bi- ou tricíclico aromático de 5 a 14 (por exemplo, de 5 a 10) membros do qual no mínimo um anel é aromático. Deste modo, grupos aril bicíclico podem conter somente um anel aromático. Exemplos de porções aromáticas são benzeno, naftaleno, imidazol e piridina. O termo também inclui sistemas bicíclicos ou tricíclicos nos quais um ou mais dos anéis tem caráter aromático. Indano é um exemplo deste tipo de sistema.

[0089] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “heteroarila” são porções de arila conforme definido acima as quais contêm heteroátomos (por exemplo, nitrogênio, enxofre e/ou oxigênio). O termo também inclui sistemas nos quais um anel tendo caráter aromático é fundido a um anel saturado ou parcialmente saturado. Exemplos incluem sistemas de anéis piridina, pirimidina, furano, tiofeno, indol, isoindol, indolina, benzofu- rano, benzimidazol, benzimidazolina quinolina, isoquinolina, tetra- hidroisoquinolina, quinazolina, tiazol, benztiazol, benzoxazol, indazol e imidazol. A menos que indicado de modo diverso, o termo “arila” deve ser interpretado incluindo grupos heteroarila conforme definido acima.

[0090] Os grupos arila e heteroarila da invenção podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogeneto.

[0091] No presente relatório, “halo” se refere a fluoro, cloro, bromo ou iodo.

[0092] Nas fórmulas gerais da presente invenção (e em particular na fórmula geral (I) conforme descrito abaixo), as ordens de ligação dos anéis especificados podem variar quando os vários heteroátomo(s) possíveis implicam específicos requisitos de modo a satisfazer aromaticidade, prevenir antiaromaticidade e estabilizar formas tautoméricas devido à localização. Em semelhantes casos, as ordens de ligação apropriadas das estruturas dos anéis nas fórmulas estruturais da presente invenção são contempladas aqui, neste requerimento de patente.

[0093] O termo “simétrico” conforme aplicado aos compostos de fórmula (I) pode definir compostos nos quais os substituintes R1 e R2 são os mesmos.

[0094] O termo “assimétrico” conforme aplicado aos compostos de fórmula (I) pode definir compostos nos quais os substituintes R1 e R2 são diferentes.

II.Compostos de acordo com a invenção (a)Considerações estruturais

[0095] Os compostos da invenção têm a fórmula geral (I):

em que os substituintes são conforme definido acima, ou podem ser um N-óxido farmaceuticamente aceitável, sal, hidrato, solvato, complexo, bioisóstere, metabólito ou profármaco do mesmo.

[0096] Compostos particularmente preferenciais de fórmula geral (I) são listados na Tabela 1 (abaixo): Tabela 1

[0097] Em cada caso, a invenção contempla saisfarmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, complexos, bioisósteres, metabólitos ou pro- fármacos de cada um dos compostos listados.

[0098] Referências a números de compostos particulares aqui, neste 5 requerimento de patente, se referem aos números na Tabela 1.

[0099] Alguns dos compostos de fórmula geral (I) são novos. Deste modo, de acordo com a invenção, a invenção contempla os compostos de fórmula geral (I) os quais são novos como compostos per se, junto com processos para sua preparação, composições contendo os mesmos, bem como seu uso como farmacêuticos.

[00100] Deste modo, a invenção contempla um composto selecionado entre: 4,4'-(3'-metil-1H,3'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2,2'- diil)dianilina 4,4'-(1-metil-1H,rH-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2,2'- diil)dianilina 4,4'-(1H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2,2'-diil)bis(N- metilanilina) 4-(1H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2-il)anilina 4-(2'-fenil-1H,TH-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2-il)anilina 2'-(4-metoxifenil)-2-fenil-1H,3'H-5,5'- bibenzo[d]imidazol 5,5'-(1H,TH-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2,2'- diil)dipiridin-2-amina ou um N-óxido farmaceuticamente aceitável, sal, hidrato, solvato, complexo, bioisóstere, metabólito ou profármaco do mesmo, bem como composições (por exemplo, composições farmacêuticas) compreendendo os compostos referidos.

[00101] Compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por modificação de rotina dos métodos descritos na patente dos Estados Unidos N° US 5.824.698 (dujo conteúdo é por este incorporada aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência) e conforme descrito no Exemplo 1 (abaixo).

(b)Considerações Funcionais (i)Efeito e Seletividade contra cepas de Clostridium difficile

[00102] Compostos preferenciais da invenção são agentes seletivos contra Clostridium difficile.

[00103] O termo “agente seletivo contra Clostridium difficile” é usado aqui, neste requerimento de patente, para definir compostos os quais apresentam atividade bacteriostática e/ou bactericida contra uma ou mais cepas de C. difficile, mas os quais não apresentam atividade bacteriostática e/ou bactericida contra um ou mais representantes da flora intestinal normal selecionados entre: (a) Escheríchia spp. (por exemplo, Escheríchia coli); (b) Bacteroides spp. (por exemplo, B. fragilis); (c) Fusobacteríum spp.; (d) Eubacterium spp. (e) Ruminococcus spp. (f) Peptococcus spp.; (g) Peptostreptococcus spp.; (h) Bifidobacterium spp; e (i) Lactobacillus spp.

[00104] Agentes seletivos contra Clostridium difficile particularmente preferenciais apresentam atividade bacteriostática e/ou bactericida contra uma ou mais cepas de C. difficile mas não apresentam atividade bacteriostática e/ou bactericida (MIC >64 pg/mL) contra B. fragilis ATCC25285.

[00105] Agentes seletivos contra Clostridium difficile ainda mais particularmente preferenciais apresentam atividade bacteriostática e/ou bactericida contra uma ou mais cepas de C. difficile, mas não apresentam atividade bacteriostática e/ou bactericida (MIC >64 pg/mL) contra tanto Bacteroides fragilis ATCC25285 quanto Escheríchia co//ATCC25922.

[00106] Os compostos preferenciais da invenção os quais são agentes seletivos contra Clostridium difficile podem, portanto, ser usados para tratar doença associada com Clostridium difficile sem perturbar a flora intestinal existente em uma extensão clinicamente significativa. Deste modo, os compostos referidos podem ser usados como agentes antimicrobianos sem causar doença associada com antibiótico (conforme definido aqui, neste requerimento de patente).

[00107] Compostos da invenção os quais agem como agentes seletivos contra Clostridium difficile podem ser identificados determinando as atividadeds antibacterianas relativas do composto para Clostridium difficile e um ou mais organismos indicadores representativos da flora intestinal normal. Organismos indicadores adequados para este fim incluem Escheríchia coli e/ou várias Bacteroides spp. (por exemplo, Bacteroides fragilis)

[00108] Alternativamente, ou além disso, compostos da invenção os quais agem como agentes seletivos contra Clostridium difficile podem ser identificados realizando culturas de fezes quantitativas sobre amostras de fezes seriais obtidas de indivíduos dosados com o um composto de teste. Uma variante in vitro desta abordagem se baseia na determinação de se o composto de teste produz importantes alterações da flora quando incubadas com amostras fecais diluídas e filtradas in vitro. Neste caso, alterações da flora podem ser detectadas determinando o efeito do composto de teste sobre os números relativos de bactérias representativas de dois ou mais dos gêneros seguintes: Bacteroides spp.; (c) Fusobacterium spp.; (d) Eubacterium spp. (e) Ruminococcus spp. (f) Peptococcus spp.; (g) Peptostreptococcus spp.; (h) Bifidobacterium spp; e (i) Lactobacillus spp.

( ii)Efeito sobre germinação de esporos

[00109]Os compostos da invenção podem inibir ou prevenir a germinação de esporos.

[00110] Compostos os quais inibem a germinação de esporos podem ser identificados por detecção in vitro de alterações na refratividade de endosporos, resistência ao calor e coloração: endosporos germinando se tornam de fase escura, suscetíveis ao calor e tingíveis com alguns pigmentos.

iii) Efeito sobre o crescimento excessivo de esporos

[00111] Os compostos da invenção podem inibir ou prevenir o crescimento excessivo de esporos.

[00112] Compostos os quais inibem o crescimento excessivo de esporos podem ser identificados por examinação microscópica de esporos expostos a germinantes in vitro.

(iv)Efeito bactericida e/ou bacteriostático

[00113] Os compostos da invenção podem ser bactericidas e/ou bacteriostáticos.

[00114] São preferenciais compostos bactericidas conforme definido acima. Os compostos bactericidas referidos também podem ser bacteriostáticos (por exemplo, dependendo da bactéria alvo e da concentração).

III.Aplicações Medicinais

[00115] Os compostos da invenção encontram aplicação no tratamento de uma ampla gama de doenças. Deste modo, a invenção contempla os compostos de fórmula (I) conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, para uso em medicina (por exemplo, para uso no tratamento ou profilaxia), métodos de tratamento medicinal ou profilaxia envolvendo a administração dos compostos de fórmula (I) conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, bem como composições farmacêuticas compreendendo os compostos de fórmula (I) conforme descrito aqui, neste requerimento de patente.

[00116] Os compostos da invenção encontram aplicação em particular nas aplicações medicinais são descritos em mais detalhes abaixo:

(a)Tratamento de doença e infecção bacteriana

[00117] A invenção encontra ampla aplicação no tratamento de qualquer infecção ou doença bacteriana Gram- positiva.

[00118] Particularmente preferencial é o tratamento de doença ou infecção causada por ou associada com uma bactéria anaeróbica Gram-positiva. Em semelhantes modalidades, a bactéria anaeróbica pode ser um anaeróbio facultativo ou um anaeróbio obrigatório.

[00119] Particularmente preferencial é o tratamento de doença ou infecção causada por ou associada com uma bactéria Gram-positiva formadora de endosporos. Em semelhantes modalidades, a bactéria Gram-positiva formadora de endosporos pode ser um anaeróbio (por exemplo, um anaeróbio facultativo ou um anaeróbio obrigatório).

[00120] Particularmente preferencial é o tratamento de doença ou infecção causada por ou associada com uma bactéria selecionada entre: (a) Clostridium spp.; (b) Staphylococcus spp.; (c) Enterococcus spp.; e (d) combinações de (a) a (c). Em semelhantes modalidades, é particularmente preferencial o tratamento de doença ou infecção causada por ou associada com uma bactéria selecionada entre: (a) Clostridium difficile (por exemplo, cepa BI/NAP1); (b) Clostridium perfringens', (c) Staphylococcus aureus; e (d) combinações das mesmas.

[00121] A doença bacteriana pode ser doença associada com Clostridium difficile, colite, colite pseudomembranosa, diarréia ou doença associada com antibiótico (incluindo diarréia associada com antibiótico e colite associada com antibiótico).

(b)Tratamento de intoxicação bacteriana

[00122] A doença ou infecção bacteriana pode envolver intoxicação com uma ou mais toxinas bacterianas, incluindo, por exemplo, endotoxinas, exotoxinas e/ou enzimas tóxicas.

[00123] Deste modo, os compostos da invenção encontram aplicação no tratamento de intoxicação bacteriana. Em semelhantes modalidades, é preferencial o tratamento de intoxicação com endotoxinas bacteriana, exotoxinas e/ou enzimas tóxicas, por exemplo, com endotoxinas, exotoxinas e/ou enzimas tóxicas produzidas pelas bactérias descritas nos parágrafos precedentes, incluindo em particular uma bactéria selecionada entre: (a) Clostridium spp.; (b) Staphylococcus spp.; (c) Enterococcus spp.; e (d) combinações de (a) a (c).

[00124] Particularmente preferencial é o tratamento de intoxicação com exotoxinas de clostrídios, incluindo toxina A (TcdA), toxina B (TcdB) e/ou toxina binária CDT de Clostridium difficile. Deste modo, os compostos da invenção encontram aplicação no tratamento de uma doença causada (ou exacerbada) pela presença de toxinas A (TcdA), B (TcdB) e/ou toxina binária CDT de Clostridium difficile.

(c)Tratamento de doença associada com Clostridium difficile (CDAD)

[00125] Doença associada com Clostridium difficile (CDAD) define uma série de sintomas e doenças associadas com infecção e/ou intoxicação por C. difficile. Doença associada com Clostridium difficile inclui diarréiea, distensão, sintomas semelhantes a gripe, febre, perda de apetite, dor abdominal, náusea, desidratação e inflamação intestinal (colite). A manifestação mais grave de doença associada com Clostridium difficile é colite pseudomembranosa (PMC), a qual é manifestada histologicamente por colite com placas mucosas, e clinicamente por diarréia grave, cãibras abdominais e toxicidade sistêmica.

[00126] Os compostos da invenção encontram aplicação no tratamento de todas as formas de doença associada com Clostridium difficile, incluindo diarréia, distensão, sintomas semelhantes a gripe, febre, perda de apetite, dor abdominal, náusea, desidratação, colite e colite pseudomembranosa.

(d)Tratamento de doença associada com antibiótico

[00127] Doença associada com antibiótico define condições originárias de alterações nas quantidades relativas dos micro-organismos constituindo a flora intestinal normal causada por eliminação (parcial) da flora por administração de antibiótico. As doenças referidas surgem quando a administração de antibióticos (particularmente antibióticos de amplo espectro) permite o crescimento de organismos patogênicos (quer por crescimento excessivo de populações endógenas geralmente mantidas sob controle pela flora intestinal normal ou por colonização oportunista de sítios clareados da flora intestinal normal pelo antibiótico).

[00128] Doenças associadas com antibiótico tipicamente são manifestadas por diarréia (e desidratação associada), cãibras abdominais, tenesmo e febre. Também pode levar a várias formas de colite, incluindo colite pseudomembranosa (PMC). Deste modo, doença associada com antibiótico inclui diarréia associada com antibiótico (AAD) e colite associada com antibiótico (AAC).

[00129] Doença associada com antibiótico frequentemente é causada por cepas produtoras de toxina de Clostridium difficile, Staphylococcus aureus (incluindo meticilina resistente S. aureus) e Clostridium períringens. Clostridium diffícile é a causa mais comum de diarréia associada com antibiótico nosocomial e causa a maioria dos casos de colite associada com antibiótico. A bactéria prolifera no cólon de pacientes aos quais foram administrados antibióticos de amplo espectro ou quimioterapia contra câncer.

[00130] Portanto os compostos da invenção encontram aplicação no tratamento de doença associada com antibiótico, incluindo diarréia associada com antibiótico e colite associada com antibiótico. Particularmente preferencial é o tratamento de diarréia associada com antibiótico ou colite associada com antibiótico causadas por uma bactéria selecionada entre Clostridium diffícile, Staphylococcus aureus e Clostridium períringens, o mais preferencialmente AAD ou AAC causadas por Clostridium diffícile.

[00131] Particularmente preferencial para uso em semelhantes aplicações são compostos da invenção os quais são seletivos (conforme definido acima), uma vez que semelhantes compostos substancialmente poupam a flora intestinal normal.

[00132] Os compostos da invenção encontram aplicação em particular na profilaxia de doença associada com antibiótico, incluindo AAD e AAC. Em semelhantes aplicações, os compostos da invenção podem ser coadministrados com outros antibióticos ou tratamentos os quais podem induzir alterações nas quantidades relativas dos micro-organismos que constituem a flora intestinal normal.

[00133] Deste modo, os compostos da invenção podem ser usados para tratar indivíduos tratados (ou sendo submetidos a tratamento) com antibióticos de amplo espectro.

(e)Tratamento de colite, colite pseudomembranosa e diarréia

[00134] Conforme explicado acima, bactérias selecionadas entre Clostridium diffícile, Staphylococcus aureus e Clostridium períringens estão implicadas em colite, colite pseudomembranosa (PMC) e diarréia.

[00135] Por conseguinte, os compostos da invenção encontram aplicação no tratamento de colite, colite pseudomembranosa (PMC) ou diarréia.

[00136] Particularmente preferencial é o tratamento de colite pseudomembranosa.

IV.Agentes adjuvantes para uso nas combinações da invenção (a) Gerais

[00137] Além do composto da invenção, a invenção também contempla o uso de um ou mais dos seguintes agentes adjuvantes como componentes adicionais da invenção.

[00138] Portanto, a invenção proporciona composições compreendendo o composto da invenção em combinação com um ou mais agentes adjuvantes selecionados entre os descritos abaixo.

Agentes adjuvantes antivirais

[00139] As combinações preferencialmente compreendem adicionalmente um ou mais agentes antivirais auxiliares. Os agentes antivirais auxiliares referidos podem ser selecionados entre um ou mais de: (a) inibidores de enzimas virais (por exemplo, selecionados entre (i) inibidores de protease, (ii) inibidores de helicase e (iii) inibidores de polimerase); (b) inibidores da transcriptase reversa nucleosídeo/nucleotídeo; (c) inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeo; (d) inibidores de integrase; (e) inibidores de maturação; (f) citocinas ou fatores estimuladores de citocina; (g) inibidores de entrada viral, por exemplo, selecionados entre: (i) um inibidor de ligação; (ii) um inibidor de ligação de correceptor; e (iii) um inibidor de fusão de membrana.

Agentes adjuvantes antibacterianos

[00140] Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com vários agentes antibacterianos incluindo, mas não limitados a um ou mais antibióticos selecionados entre os seguintes: •Aminoglicosídeos (por exemplo, amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina e paromomicina). •Ansamicinas (por exemplo, geldanamicina e herbimicina). •Carbacefenos (por exemplo, loracarbef). •Carbapenenos (por exemplo, ertapenem, doripenem, imipenem/cilastatin e meropenem) •Cefalosporinas (primeira geração), incluindo, por exemplo, cefadroxila, cefazolina, cefalotina / cefalotina e cefalexina). •Cefalosporinas (segunda geração), incluindo, por exemplo, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozila e cefuroxima. •Cefalosporinas (terceira geração), incluindo, por exemplo, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona e cefdinir. •Cefalosporinas (quarta geração), incluindo, por exemplo, cefepima. •Glicopeptídeos (por exemplo, vancomicina e teicoplanina). •Macrolídeos (por exemplo, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina e espectinomicina). •Monobactamas (por exemplo, aztreonam). •Penicilinas (por exemplo, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, nafcilina, penicilina, piperacilina e ticarcilina). •Polipeptídeos (por exemplo, bacitracina, polimixina B e colistina). •Quinolonas (por exemplo, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina e trovafloxacina). •Sulfonamidas (por exemplo, mafenida, prontosila, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilimida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim, trimetoprim- sulfametoxazol (co-trimoxazol, TMP-SMX)). •Tetraciclinas (por exemplo, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina e tetraciclina). •Aminocumarinas (por exemplo, novobiocina, albamicina, cumermicina e clorobiocina). •Oxazolidinonas (por exemplo, linezolid e AZD2563). •Lipopeptídeos (por exemplo, daptomicina). •Estreptograminas (por exemplo, quinupristina / dalfopristina). •Glicilciclinas (por exemplo, tigeciclina). •Lantibióticos (por exemplo, Lantibióticos Tipo A (tais como nisina, subtilina, epidermina, mutacina II, mutacina I e III) e Lantibióticos Tipo B (tais como mersacidina, actagardina e cinnamicina).

[00141] Outros antibióticos adequados úteis como agentes adjuvantes incluem um ou mais antibiótico(s) selecionados entre os seguintes:arsfenamina, cloranfenicol, clindamicina, lincoamicina, etambutol, fosfomicina, ácido fusídico, furazolidona, isoniazid, linezolid, metronidazol, mupirocina, nitrofurantoína, platensimicina, pirazinamida, quinupristina / dalfopristina, rifampina / rifampicina e tinidazol.

[00142] Deste modo, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com um ou mais antibióticos selecionados entre: penicilina, cloxacilina, dicloxacilina, methicilina, nafcilina, oxacilina, ampicilina, amoxicilina, bacampicilina, capreomicina, cicloserina, azlocilina, carbenicilina, mezlocilina, piperacilina, ticarcilina, azitromicina, claritromicina, clindamicina, eritromicina, lincomicina, demeclociclina, doxiciclina, etambutol, etionamida, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, quinolona, cinoxacina, ácido nalidíxico, fluoroquinolonas (por exemplo, levofloxacina, moxafloxacina e gatifloxacin, ciprofloxacina, enoxacina, grepafloxacina), canamicina, levofloxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina, ácido p-aminossalicílico, esparfloxacina, trovafloxacina, bacitracina, colistina, polimixina B, sulfonamida, trimetoprim- sulfametoxazol, co-amoxiclav, cefalotina, cefuroxima, ceftriaxone, vancomicina, gentamicina, amicacina, metronidazol, cloranfenicol, estreptomicina, nitrofurantoína, cotrimoxazol, rifamicina e derivados da mesma (por exemplo, rifampicina, rifabutina e rifapentina), isoniazid, pirazinamida, kirromicina, tiostrepton, micrococcina, ácido fusídico, tiolactomicina e fosmidomicina.

[00143] Outros agentes adjuvantes antibacterianos adequados podem ser selecionados entre os listados na tabela abaixo:

(d) Agentes adjuvantes antifúngicos

[00144] Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com vários agentes antifúngicos (antimicóticos).

(e)Agentes adjuvantes antiprotozoários

[00145] Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com vários agentes antiprotozoários, incluindo mas não limitados a, cloroguina, doxiciclina, mefloguina, metronidazol, eplornitina, furazolidona, hidroxicloroguina, iodoguinol,pentamidina, mebendazol, piperazina, halofantrina, primaguina, pirimetamina sulfadoxina, doxiciclina, clindamicina, sulfato de guinina, gluconato de quinidina, diidrocloreto de quinina, sulfato de hidroxicloroquina, proguanila, quinina, clindamicina, atovaquone, azitromicina, suramin, melarsoprol, eflornitina, nifurtimox, anfotericina B, estibogluconato de sódio, isetionato de pentamidina, trimetoprim- sulfametoxazol, pirimetamina e sulfadiazina.

(f)Outros agentes adjuvantes

[00146] Os compostos da invenção podem ser coadministrados com uma variedade de outros agentes coterapêuticos os quais tratam ou previnem efeitos colaterais originários do tratamento anti-infeccioso e/ou se apresentando como sequelas da infecção. Agentes adjuvantes deste tipo podem ter ou não atividade anti- infecciosa e incluem, por exemplo, PPIs e H2RAs (conforme descrito acima).

[00147] Deste modo, os compostos da invenção podem ser usados acessoriamente com inibidores da bomba de prótons incluindo, mas não estão limitados a, omeprazol (Losec, Prilosec, Zegerid), lansoprazol (Prevacid, Zoton, Inhibitol), esomeprazol (Nexium), pantoprazol (Protonix, Somac, Pantoloc, Pantozol, Zurcal, Pan) e rabeprazol (Rabecid, Aciphex, Pariet, Rabeloc).

[00148] Os compostos da invenção também podem ser usados acessoriamente com H2RAs incluindo, mas não estão limitados a, cimetidina (Tagamet), ranitidina (Zinetac, Zantac), famotidina, (Pepcidine, Pepcid), roxatidina (Roxit) e nizatidina (Tazac, Axid).

[00149] Os compostos da invenção podem ser usados acessoriamente com tripla terapia com PPIs ou H2RAs junto com uma combinação de dois antibióticos (incluindo, mas não limitados a, antibióticos selecionados entre metronidazol, amoxicilina, levofloxacina e claritromicina).

[00150] Vários probióticos podem ser usados como agentes adjuvantes, incluindo por exemplo, células de Saccharomyces boulardii ou Lactobacillus acidophilus. Probióticos são monoculturas ou culturas mistas de microorganismos vivos os quais são propostos para ajudar a restabelecer a microflora intestinal natural do paciente que foi perturbada pelo antimicrobiano o-fensivo que induziu doença associada com Clostridium difficile ou mesmo o agente usado para tratar CDAD. Além disso, os microorganismos podem agir para estimular o sistema imune do paciente e provocar produção de enzimas que degradam as toxinas associadas com C. difficile. Microorganismos particulares de interesse são, mas não limitados a, Saccha- romyces spp. (por exemplo, Saccharomyces boulardii e Saccharomyces cerevisiae) e Lactobacillus spp. (por exemplo, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, Lactobaccillus acidophilus, Lactobacillus bulgarís e Lactobacillus plantarum). Qualquer outra composição de probióticos comuns ou microorganismo que seja um membro normal do trato intestinal humano também pode ser considerado.

[00151] Pré-bióticos, agentes tendo por objetivo estimular o crescimento da flora intestinal, também podem ser usados como agentes adjuvantes. Por exemplo, foi demonstrado que o uso de oligofrutose aumenta os níveis de Bifidobactéria spp. e reduz as taxas de recidiva subsequente nos pacientes. Deste modo, qualquer agente antibacteriano com um espectro limitado de atividade tendo por alvo a espécie Clostridium teria benefício significativco quando dosado em combinação com terapias tendo por objetivo restabelecer a população de microorganismos entéricos normais.

[00152] Outras abordagens tendo por objetivo restabelecer a flora entérica normal incluem bioterapia fecal e enemas fecais preparados a partir das fezes de indivíduos saudáveis as quais contêm os micro-organismos normais do intestino. Bacterioterapia fecal, portanto, também pode ser usada acessoriamente com os compostos da invenção.

[00153] De modo a sequestrar as toxinas produzidas por C. difficile, absorventes os quais ligam e sequestram bacteriotoxinas de vários tipos diferentes podem ser usados como agentes adjuvantes. Resinas de troca iônica, tais como os sequestrantes de ácido biliar colestiramina ou colestipol, ligam às citotoxinas de C. difficile e, portanto, têm por objetivo reduzir o grau de estímulo tóxico para o intestino. No entanto, resinas de troca iônica são conhecidas para ligar a agentes tais como vancomicina e, portanto, podem levar a níveis subótimos de agente antibacteriano no sítio de infecção. Outros absorventes que podem ser usados acessoriamente com os compostos da invenção incluem polímeros tais como Synsorb 90 e Tolevamer.

[00154] Embora terapia com probióticos seja sugerida para melhorar a reação do sistema imune em pacientes com doença associada com Clostridium difficile, imunoglobulina intravenosa (J. Antimicrob. Chem., 2004, 53, 882-884), por exemplo, também pode ser usada para tratar pacientes com doença associada com Clostridium difficile, particularmente casos recorrentes onde qualquer tratamento antimicrobiano adicional exacerbaria adicionalmente distúrbio da flora intestinal. Portanto, os compostos da invenção podem ser usados acessoriamente com várias imunoglobulinas.

[00155] Embora o uso de agentes com o fim de reduzir diarréia seja geralmente evitado em pacientes com doença associada com Clostridium difficile, em alguns casos pode ser previsto que o uso de semelhantes agentes em combinação com um antibacteriano possa ser de benefício ao tentar aumentar os níveis de um agente antimicrobiano no sítio de infecção e/ou ao tentar aumentar a extensão de tempo que um agente antibacteriano está em contato com o patógeno entérico. Os agentes referidos podem incluir, mas não estão limitados a, loperamida (Lopex, Imodium, Dimor, Pepto) difenoxilato (Lomotila, Cophenotrope) difenoxina (Motofen), e racecadotrila. Deste modo, os compostos da invenção podem ser usados acessoriamente com vários agentes antidiarreicos, incluindo quaisquer dos listados acima.

[00156] Agentes coterapêuticos os quais tratam ou previnem quaisquer dos seguintes efeitos colaterais podem ser usados como parte do mesmo regime de tratamento como os compostos da invenção: (a) lipodistrofia e debilitação; (b) lipoatrofia facial; (c) hiperlipidemia; (d) fadiga; (e) anemia; (f) neuropatia periférica; (g) náusea; (h) diarréia; (i) hepatotoxicidade; (j) osteopenia; (k) desidratação e (I) osteoporose.

[00157] O tratamento ou profilaxia pode compreender a administração de um composto conforme definido aqui, neste requerimento de patente, como um adjuvante a um ou mais dos seguintes tratamentos ou intervenções: (a)Terapia decâncer; (b)Terapia deAIDS; (c)Intervenções imunossupressoras; (d)Tratamentodeenxertopós-transplante / implante; (e)Cirurgia de unha onicomicótica ou debridamento; (f)Terapia antimicótica tópica (por exemplo, com um agente antimicótico selecionado entre azóis, alilaminas (por exemplo, terbinafina) ou uma morfolina (por exemplo, amorolfina); (g)Terapiaantimicótica sistêmica; (h)Terapiaantibacteriana; (i)Terapiaantiviral; (j)Terapia anti-inflamação(por exemplo, com esteroides); (k)Administração analgésica; (l)Administração antiprurítica; (m)Administração de probióticos; (n)Bacterioterapia fecal; ou (o)Enxerto de pele.

[00158] Portanto, a invenção pode compreender o tratamento ou profilaxia de uma população de pacientes na qual um ou mais dos tratamentos ou intervenções (a) a (o) estão sendo (ou foram) realizados.

(g) Tratamentos Adjuvantes

[00159] O tratamento ou profilaxia pode compreender a administração de um composto conforme definido aqui, neste requerimento de patente, como um adjuvante a um ou mais dos seguintes tratamentos ou intervenções: 1.Terapia de câncer; 2.Intervençõesimunossupressoras; 3.Intervençõesimunoestimulatórias; 4.Tratamentode enxerto pós-transplante / implante; 5.Cirurgia de unha onicomicótica ou debridamento; 6.Terapia anti-inflamação (porexemplo, com steroids); 7.Administração analgésica; 8.Administração antiprurítica; 9.Cirurgia; 10.Ablação celular ou tecidual; 11.Radioterapia; 12.Crioterapia; 13.Terapia de transplantefecal (bacterioterapia fecal); 14.Terapia de probióticos;ou 15.Enxerto de pele.

[00160] Portanto, a invenção pode compreender o tratamento ou profilaxia de uma população de pacientes na qual um ou mais dos tratamentos ou intervenções (1) a (15) estão sendo (ou foram) realizados.

(V)Posologia

[00161] Os compostos da presente invenção podem ser administrados por vias orais ou parenterais, incluindo administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, transdérmica, pelas vias aéreas (aerossol), retal, vaginal e tópica (incluindo bucal e sublingual).

[00162] A quantidade do composto administrado pode variar amplamente de acordo com a unidade de dosagem em particular empregada, o período de tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado, a natureza e a extensão do distúrbio tratado, e o composto em particular selecionado.

[00163] Em geral, a quantidade eficaz do composto administrado geralmente variará a partir de cerca de 0,01 mg/kg a 10000 mg/kg diariamente. Uma dosagem unitária pode conter de 0,05 a 500 mg do composto, e pode ser tomada uma ou mais vezes por dia. O composto pode ser administrado com um veículo farmacêutico usando formas de unidades de dosagens convencionais quer por via oral, por via parenteral ou topicamente, conforme descrito abaixo.

[00164] A via de administração preferencial é administração oral. Em geral uma dose adequada será na faixa de 0,01 a 500 mg por quilograma de peso corporal do receptor por dia, preferencialmente na faixa de 0,1 a 1000 mg por quilograma de peso corporal por dia e o mais preferencialmente na faixa de 1 a 5 mg por quilograma de peso corporal por dia.

[00165] A dose desejada preferencialmente é apresentada como uma única dose para administração diária. No entanto, podem ser empregadas duas, três, quatro, cinco ou seis ou mais subdoses administradas em intervalos apropriados do início ao fim do dia. Estas subdoses podem ser administradas em formas de dosagens unitárias, por exemplo, contendo 0,001 a 100 mg, preferencialmente 0,01 a 10 mg, e o mais preferencialmente 0,5 a 1,0 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.

[00166] Ao determinar uma quantidade ou dose eficaz, uma série de fatores são considerados pelo médico assistente, incluindo, mas não limitados a, a potência e duração de ação dos compostos usados, a natureza e gravidade da doença a ser tratada, bem como o sexo, a idade, o peso, saúde geral e responsividade individual do paciente a ser tratado, e outras circunstâncias relevantes. Os versados na técnica reconhecerão que as dosagens também podem ser determinadas com orientação do The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman & Goldman, Ninth Edition (1996), Appendixll, pp. 1707-1711.

[00167] A quantidade do composto que pode ser combinada com materiais de veículo para produzir uma única forma de dosagem varia dependendo do indivíduo a ser tratado e do modo de administração em particular. Por exemplo, uma formulação pretendida para administração oral a humanos pode conter cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g de agente ativo combinado opcionalmente com uma quantidade apropriada e conveniente de material de veículo o qual pode variar a partir de cerca de 5 a cerca de 95 por cento da composição total. Formas de unidade de dosagem para os compostos da invenção geralmente contêm cerca de 1 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo, por exemplo, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ou 1000 mg.

[00168] A eficácia de uma dosagem particular do composto da invenção pode ser determinada monitorando o efeito de uma dada dosagem sobre a progressão da doença ou sua prevenção.

(VI)Formulação

[00169] O composto da invenção pode tomar qualquer forma. Pode ser sintético, purificado ou isolado a partir de fontes naturais usando técnicas descritas na arte.

[00170] Sais farmaceuticamente aceitáveis ilustrativos são preparados a partir de ácidos fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glicurônico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embônico (pamoico), metanossulfônico, etanossulfônico, benzenosulfônico, pantotênico, toluenossulfônico, 2- hidroxietanossulfônico, sulfanílico, ciclo- hexilaminossulfônico, algênico, b-hidroxibutírico, galactárico e galacturônico.

[00171] Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de íons metálicos e sais de íons orgânicos. Sais de íons metálicos incluem, mas não estão limitados a, sais de metais de álcali (grupo Ia) apropriados, sais de metais alcalinoterrosos (grupo lia) e outros íons de metais fisiologicamente aceitáveis. Os sais referidos podem ser preparados a partir dos íons de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco. Sais orgânicos podem ser preparados a partir aminas terciárias e sais de amônio quaternário, incluindo em parte, trimetilamina, dietilamina, N, N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etileno diamina, meglumina (N- metilglucamina) e procaína. Todos os sais acima podem ser preparados por aqueles versados na técnica por meios convencionais a partir do composto correspondente.

[00172] Composições farmacêuticas podem incluir estabilizantes, antioxidantes, colorantes e diluentes. Veículos e aditivos farmaceuticamente aceitáveis são escolhidos de tal modo que os efeitos colaterais do composto farmacêutico são minimizados e a performance do composto não é comprometida em uma extensão tal que o tratamento é ineficaz.

[00173] As composições farmacêuticas podem ser administradas por via enteral e/ou por via parenteral. Oral (intragástrica) é uma via de administração típica. Veículos farmaceuticamente aceitáveis podem estar em formas de dosagens sólidas, incluindo comprimidos, cápsulas, pílulas e grânulos, os quais podem ser preparados com revestimentos e conchas, tais como revestimentos entéricos e outros de conhecimento geral na técnica. Formas de dosagens líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis.

[00174] Administração parenteral inclui subcutânea, intramuscular, intradérmica, intravenosa, e outras vias conhecidas na técnica. Administração enteral inclui solução, comprimidos, cápsulas de liberação gradual, cápsulas com revestimento entérico, e xaropes.

[00175] Quando administrada, a composição farmacêutica pode estar na temperatura corporal ou próxima à temperatura corporal.

[00176] Composições pretendidas para aplicação oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e as composições referidas podem conter um ou mais agentes selecionados entre o grupo consistindo em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes conservantes de modo a proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos, os quais são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio, agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico, agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, ou talco. Comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas, por exemplo, para retardar desintegração e absorção no trato gastrointestinal e deste modo proporcionar ação gradual durante um período mais longo. Por exemplo, pode ser empregado um material de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila.

[00177] Formulações para aplicação oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que os ingredientes ativos são misturados com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina moles em que os ingredientes ativos estão presentes como se encontram, ou misturados com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.

[00178] Podem ser produzidas suspensões aquosas que contêm os materiais ativos em uma mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Os excipientes referidos incluem agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes podem ser fosfatídeos que ocorrem naturalmente, por exemplo, lecitina, ou produtos da condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos da condensação de um óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos da condensação de um óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno, ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno.

[00179] Suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes, ou um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.

[00180] Suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo os ingredientes ativos em um ácido graxo ômega- 3, um óleo vegetal, por exemplo, óleo de araquis, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico.

[00181] Agentes adoçantes, tais como os determinados acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservada por adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.

[00182] Pós e grânulos dispersíveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa por adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e colorantes, também podem estar presentes.

[00183] Xaropes e elixires contendo o composto da invenção podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, sorbitol, ou sacarose. As formulações referidas também podem conter um demulcente, umconservante e agentes aromatizantes e colorantes.

[00184] O composto da invenção pode ser administrado por via parenteral, por exemplo, por via subcutânea, por via intravenosa, ou por via intramuscular, ou por técnicas de infusão, sob a forma de suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis. As suspensões referidas podem ser formuladas de acordo com técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão tais como os mencionados acima ou outros agentes aceitáveis. Uma preparação injetável estéril pode ser uma solução ou suspensão injetável estérila em um diluente ou solvente não-tóxico aceitável por via parenteral, por exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol. Entre veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são empregados convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, pode ser empregado qualquer óleo fixo suave, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 encontram aplicação na preparação de injetáveis.

[00185] A administração também pode ser por inalação, sob a forma de aerossóis ou soluções para nebulizantes, ou por via retal, sob a forma de supositórios preparados misturando o fármaco com um excipiente não irritante adequado o qual é sólido em temperatura normal, mas líquido em temperatura retal e, portanto, derreterá no reto liberando o fármaco. Os materiais referidos são manteiga de cacau e polietileno glicóis.

[00186] Também é englobada pela presente invenção administração bu- cal e sublingual, incluindo administração sob a forma de losangos, pastilhas ou uma goma mastigável compreendendo os compostos determinados aqui, neste requerimento de patente. Os compostos podem ser depositados em uma base aromatizada, geralmente sacarose, e acácia ou tragacanto.

[00187] Outros métodos para administração dos compostos da invenção incluem emplastros dérmicos que liberam os medicamentos diretamente em e/ou através da pele de um indivíduo.

[00188] Sistemas de liberação tópica também são englobados pela presente invenção e incluem pomadas, pós, sprays, cremes, geleias, colírios, soluções ou suspensões.

[00189] As composições da presente invenção podem ser opcionalmente suplementadas com agentes adicional tais como, por exemplo, reforçadores da viscosidade, conservantes, tensoativos e reforçadores de penetração. Agentes de formação de viscosidade incluem, por exemplo, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose ou outros agentes conhecidos por aqueles versados na técnica. Os agentes referidos são tipicamente empregados em um nível de cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso de uma composição farmacêutica.

[00190] Conservantes são opcionalmente empregados para prevenir crescimento microbiano antes ou durante o uso. Conservantes adequados incluem poliquatérnio-1, cloreto de benzalcônio, timerosal, clorobutanol, metilparabeno, propilparabeno, álcool feniletílico, edetato dissódio, ácido sórbico, ou outros agentes conhecidos por aqueles versados na técnica. Tipicamente, os conservantes referidos são empregados em um nível de cerca de 0,001% a cerca de 1,0% em peso de uma composição farmacêutica.

[00191] A solubilidade dos componentes das presentes composições pode ser reforçada por um tensoativo ou outro cossolvente apropriado na composição. Os cossolventes referidos incluem polissorbatos 20, 60 e 80, tensoativos de polioxietileno / polioxipropileno (por exemplo, Pluronic F- 68, F-84 e P-103), ciclodextrina, ou outros agentes de conhecimento daqueles versados na técnica. Tipicamente, os cossolventes referidos são empregados em um nível de cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso de uma composição farmacêutica.

[00192] Excipientes e veículos farmaceuticamente aceitáveis englobam todos os precedentes e semelhantes. As considerações acima referentes a formulações e procedimentos de administração eficazes são de conhecimento geral na técnica e são descritas em compêndios de rotina. Vide, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Lippincott, Williams e Wilkins), 2000; Lieberman et al., ed. , Pharmaceutical Dosage Forms, Marcei Decker, New York, N. Y. (1980) e Kibbe et aí, ed. , Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Edition), American Pharmaceutical Association, Washington (1999).

[00193] Portanto, em modalidades onde o composto da invenção é formulado junto com um excipiente farmaceuticamente aceitável, pode ser usado qualquer excipiente adequado, incluindo, por exemplo, diluentes inertes, agentes desintegrantes, agentes de ligação, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e preservantes. Diluentes inertes adequados incluem carbonato de sódio e de cálcio, fosfato de sódio e de cálcio, e lactose, ao passo que amido de milho e ácido algínico são agentes desintegrantes adequados. Agentes de ligação podem incluir amido e gelatina, ao passo que o agente lubrificante, caso presente, geralmente será estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. As composições farmacêuticas podem tomar qualquer forma adequada, e incluem, por exemplo, comprimidos, elixires, cápsulas, soluções, suspensões, pós, grânulos, esmaltes para as unhas, vernizes e folheados, emplastros para a pele e aerossóis.

[00194] A composição farmacêutica pode tomar a forma de um kit de partes, cujo kit pode compreender a composição da invenção junto com instruções para uso e/ou uma pluralidade de diferentes componentes em forma de unidade de dosagem.

[00195] Para administração oral o composto da invenção pode ser formulado em preparações sólidas ou líquidas tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, trociscos, pastilhas, fusões, pós, grânulos, soluções, suspensões, dispersões ou emulsões (cujas soluções, suspensões dispersões ou emulsões podem ser aquosas ou não- aquosas). As formas de unidade de dosagem sólida podem ser uma cápsula a qual pode ser do tipo de gelatina de concha dura ou de concha mole ordinária contendo, por exemplo, tensoativos, lubrificantes, e enchimentos inertes tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio, e amido de milho. Comprimidos para aplicação oral podem incluir o composto da invenção, quer isolado ou junto com excipientes farma- ceuticamente aceitáveis, tais como diluentes inertes, agentes desintegrantes, agentes de ligação, agentes lubrificantes, agentes de adoçantes, agentes de aromatizantes, agentes de colorantes e conservantes. Diluentes inertes adequados incluem carbonato de sódio e de cálcio, fosfato de sódio e de cálcio, e lactose, ao passo que amido de milho e ácido algínico são agentes desintegrantes adequados. Agentes de ligação podem incluir amido e gelatina, ao passo que o agente lubrificante, caso presente, geralmente será estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Caso desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, para retardar a absorção no trato gastrointestinal. Cápsulas para aplicação oral incluem cápsulas de gelatina dura nas quais o composto da invenção é misturado com um diluente sólido, e cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.

[00196] Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato. Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de spray contendo além do ingrediente ativo veículo tais como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.

[00197] Para aplicação intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa, os compostos da invenção geralmente serão proporiconados em soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponadas até um pH apropriado e isotonicidade.

[00198] Veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Suspensões aquosas de acordo com a invenção podem incluir agentes de suspensão tais como derivados celulósicos, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e goma tragacanto, e um agente umectante tal como lecitina. Conservantes adequados para suspensões aquosas incluem p-hidroxibenzoato de etila e n- propila.

[00199] Os compostos da invenção também podem ser apresentados como formulações de lipossoma.

[00200] Em outra modalidade, os compostos da invenção são modelados em comprimidos com bases de comprimidos convencionais tais como lactose, sacarose, e amido de milho em combinação com aglutinantes tais como acácia, amido de milho, ou gelatina, agentes desintegrantes pretendidos para auxiliar a decomposição e dissolução do comprimido depois de administração tais como amido de batata, ácido algínico, amido de milho, e goma guar, lubrificantes pretendidos para aumentar o fluxo de granulações de comprimidos e para prevenir a adesão do material do comprimido às superfícies dos moldes de comprimidos e perfuradores, por exemplo, talco, ácido esteárico, ou estearato de magnésio, cálcio, ou zinco, corantes, agentes colorantes, e agentes aromatizantes pretendidos para reforçar as qualidades estéticas dos comprimidos e os tornar mais aceitáveis para o paciente.

[00201] Excipientes adequados para uso em formas de dosagem líquida oral incluem diluentes tais como água e alcoóis, por exemplo, etanol, álcool benzílico, e os alcoóis de polietileno, quer com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável, agente de suspensão ou agente emulsificante.

[00202] Os compostos da invenção também podem ser administrados por via parenteral, isto é, por via subcutânea, por via intravenosa, por via intramuscular, ou por via interperitoneal. Em semelhantes modalidades, o composto é proporcionado como doses injetáveis em um diluente fisiologicamente aceitável junto com um veículo farmacêutico (o qual pode ser um líquido estéril ou mistura de líquidos). Líquidos adequados incluem água, salina, dextrose aquosa e soluções de compostos relacionados, um álcool (tal como etanol, isopropanol, ou álcool hexadecílico), glicóis (tais como propileno glicol ou polietileno glicol), glicerol cetais (tais como 2,2- dimetil-1,3-dioxolana-4-metanol), éteres (tais como poli(etileno-glicol) 400), um óleo, um ácido graxo, um éster de ácido graxo ou glicerídeo, ou um glicerídeo de ácido graxo acetilado com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável (tal como um sabão ou um detergente), agente de suspensão (tal como pectina, carbômeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ou carboximetilcelulose), ou agente emulsificante e outros adjuvantes farmacêuticos. Óleos adequados os quais podem ser usados nas formulações parenterais desta invenção são óleos de origem de petróleo, animal, vegetal, ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho, azeite de oliva, petrolato, e óleo mineral.

[00203] Ácidos graxos adequados incluem ácido oleico, ácido esteárico, e ácido isoesteárico. Ésteres de ácidos graxos adequados são, por exemplo, oleato de etila e miristato de isopropila. Sabões adequados incluem sais de trietanolamina, amônio e metais de álcali graxos, e detergentes adequados incluem detergentes catiônicos, por exemplo, haletos dimetil dialquil de amônio, haletos de alquil piridínio, e acetatos de alquilaminas; detergentes aniônicos, por exemplo, sulfonatos de alquila, arila, e olefina, sulfatos e sulfossuccinatos de alquila, olefina, éter, e monoglicerídeo; detergentes não iônicos, por exemplo, óxidos de amina graxos, alcanolamidas de ácidos graxos, e copolímeros de polioxietilenopolipropileno; e detergentes anfotéricos, por exemplo, alquil-beta- aminopropionatos, e sais de amônio quarternário de 2- alquilimidazolina, bem como misturas.

[00204] As composições parenterais desta invenção tipicamente conterão a partir de cerca de 0,5 a cerca de 25% em peso do composto da invenção em solução. Conservantes e tampões também podem ser usados. De modo a minimizar ou eliminar irritação no sítio de injeção, as composições referidas podem conter um tensoativo não iônico tendo um balanço hidrófilolipófilo (HLB) de a partir de cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de tensoativo em semelhantes formulações varia a partir de cerca de 5 a cerca de 15% em peso. O tensoativo pode ser um único componente tendo o HLB acima ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes tendo o HLB desejado. Ilustrativa dos tensoativos usados em formulações parenterais são a classe de ésteres de ácidos graxos de sorbitano de polietileno, por exemplo, mono-oleato de sorbitano e os aductos de óxido de etileno de alto peso molecular com uma base hidrofóbica, formados pela condensação de óxido de propileno com propileno glicol.

[00205] Os compostos da invenção também podem ser administrados topicamente, e quando isso acontece o veículo pode compreender convenientemente uma solução, pomada ou base de gel. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dos seguintes: petrolato, lanolina, polietileno glicóis, cera de abelhas, óleo mineral, diluentes tais como água e álcool, e emulsificantes e estabilizantes. Formulações tópicas podem conter uma concentração do composto a partir de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso/ vol (peso por unidade de volume).

[00206] Quando usados acessoriamente, os compostos da invenção podem ser formulados para uso com um ou mais fármacos diversos. Em particular, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com analgésicos, anti- inflamatórios (por exemplo, esteroides), agentes imunomodulatórios e antiespasmódicos.

[00207] Portanto, aplicação adjuvante pode ser refletida em uma unidade de dosagem específica designada para ser compatível (ou para sinergizar) com o outro ou outros fármacos, ou em formulações nas quais o composto é misturado com um ou mais agentes anti-inflamatórios, citocinas ou imunossupressivos (ou ainda fisicamente associados com o outro ou outros fármacos) dentro de uma única unidade de dose). Aplicações adjuvantes também podem ser refletidas na composição dos kits farmacêuticos da invenção, nas quais o composto da invenção é coembalado (por exemplo, como parte de uma série de unidades de doses) com os agentes antimicrobianos e/ou anti-inflamatórios. Aplicação adjuvante também pode ser refletida em informação e/ou instruções relativas à coadministração do composto com agentes antimicrobianos e/ou anti-inflamatórios.

(VII)Exemplificação

[00208] A invenção será agora descrita com referência a Exemplos específicos. Estes são meramente exemplares e para fins ilustrativos somente: não se pretende que sejam limitantes de qualquer modo ao âmbito do monopólio reivindicado ou à invenção descrita. Estes exemplos constituem o melhor modo correntemente contemplado para praticar a invenção.

(a) Exemplo 1: Preparação de compostos de fórmula geral (I) (i) Experimento Geral

[00209] HPLC-UV-MS foi realizada em uma Gilson 321 HPLC com detecção realizada por um Gilson 170 DAD e um espectrômetro de massa Finnigan AQA operando em modo de ionização de eletrospray. A coluna de HPLC usada é uma Phenomenex Gemini C18 de 150x4,6 mm ou uma Phenomenex Gemini C18 de 50x4,6 mm de 3 p. Foi realizada HPLC do preparativo em um Gilson 321 com detecção realizada por um Gilson 170 DAD. As frações foram coletadas usando um coletor de fração Gilson 215. A coluna de HPLC do preparativo usada é uma Phenomenex Gemini C18 de 150x10 mm e a fase móvel é acetonitrila / água.

[00210] Os espectros de 1H RMN foram registrados em um instrumento Bruker operando a 300 MHz. Os espectros de RMN foram obtidos como soluções de CDCI3 ou de DMSO-d6 (reportadas em ppm), usando clorofórmio como o padrão de referência (7,26 ppm) ou DMSO-d6 (2,50 ppm). Quando são reportadas multiplicidades de picos, são usadas as seguintes abreviações: s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), m (multipleto), br (ampliado), dd (dubleto de dubletos), dt (dubleto de tripletos), td (tripleto de dubletos), obsc. (obscurecido), app. (aparente). Constantes de ligação, quando dadas, são reportadas em Hertz (Hz).

[00211] Cromatografia de coluna foi realizada quer por cromatografia por cintilação (40 a 65 pm de sílica gel) ou usando um sistema de purificação automatizado (SP1® Purification System da Biotage® ou CombiFlash Companion da ISCO). Reações no micro-ondas foram realizadas em um Initiator 8® (Biotage) ou em um Explorer48 (CEM).

[00212] As abreviações usadas são DMSO (sulfóxido dimetila), DMF (dimetilformamida), IMS (aguardentes metilados industriais), TLC (cromatografia de camada fina), Boc (ferc-butiloxicarbonila), RT (tempo de retenção), DCM (diclorometano), TFA (ácido trifluoroacético), LCMS (cromatografia a líquido-espectrometria de massa), RMN (ressonância magnética nuclear), DME (1,2-dimetoxietano).

[00213] Dados de MIC foram determinados por microdiluição de caldo de acordo com protocolos de CLSI descritos em Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bactéria; Approved Standard-Seventh Edition [M11-A7, Vol. 27, No 2, Jan 2007] e Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bactéria That Grow Aerobically; Approved Standard- Seventh Edition[M7-A7, Vol. 26, No 2, Jan 2006],

(ii) Compostos Comerciais

[00214] Todos os compostos abaixo foram adquiridos da ChemDiv: 3,3'-(1H,1’H-5,5'-Bibenzo[d]imidazol-2,2'- diil)dianilina (Composto 2).

Benzimidazóis Método 1 4,4'-(1H,3'H-5,5'-Bibenzo[d]imidazol-2,2'- diil)dianilina (Composto 1)

[00215] Uma mistura homogênea de bifenil-3,3',4,4'- tetra-amina (500 mg, 2,34 mmols) e ácido 4-aminobenzoico (640 mg, 4,67 mmols) foi adicionada em porções a PPA agitado (20 mL) a 200°C. A mistura foi agitada a 200°C por 2,5 horas. A mistura foi resfriada (até <100°C) e vertida em água. A mistura resultante foi agitada até ser formado um precipitado verde uniforme. O sólido foi filtrado e lavado com K2CO3 aquoso e água, e em seguida secado sob sucção. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (99:1 de EtOAc-NEt3 a 89:10:1 de EtOAc-MeOH-NEt3) para proporcionar um sólido amarelo. Este foi dissolvido em MeOH e HCI a 1 M, e em seguida concentrado a vácuo. O material foi em seguida triturado até um pó fino e agitado em NaHCO3 aquoso. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado (forno a vácuo) para dar o produto como um sólido amarelo (475 mg, 49%).

[00216] LCMS TR=3,28 min, MH+ 417,3; 1H RMN (DMSO+D2O): 7,90- 7,84 (6 H, m), 7,74-7,65 (4 H, m) e 6,796,73 (4 H, m).

[00217] Os compostos que se seguem foram preparados em uma maneira similar, purificando por cristalização ou cromatografia de coluna onde necessário:

4,4'-(1 H,TH-5,5'-Bibenzo[d]imidazol-2,2'-diil)bis(/V- metilanilina) (Composto 6)

[00218] LCMS TR=1,46 min, MH+ 445,2; 1H RMN (DMSO): 12,52 (2 H, br s), 7,98-7,90 (4 H, m), 7,72 (2 H, br s), 7,60-7,52 (2 H, m), 7,48-7,43 (2 H, m), 6,66 (4 H, d, J 8,8), 6,24-6,17 (2 H, m) e 2,76 (6 H, d, J 4,8). 5,5'-(1H,1'H-5,5,-Bibenzo[d]imidazol-2,2,- diil)dipiridin-2-amina (Composto 11)

[00219] LCMS TR=1,36 min, MH+ 419,2; 1H RMN (DMSO): 12,82 (2 H, br s), 8,75 (2 H, d, J 2,4), 8,13 (2 H, dd, J 8,9 e 2,4), 7,76 (2 H, br s), 7,64- 7,57 (2 H, m), 7,537,47 (2 H, m) e 6,61-6,52 (6 H, m).

Método 2 4,4'-(1H,rH-5,5*-Bibenzo[d]imidazol-2,2,-diil)difenol (Composto 3)

[00220] Uma mistura de bifenil-3,3',4,4'-tetra-amina (214 mg, 2,00 mmols), 4-hidroxibenzaldeído (489 mg, 4,00 mmols) e Na2S2O5 (380 mg, 2,00 mmols) em IMS-H2O (3:1, 20 mL) foi aquecida sob irradiação de microondas por 160°C por 10 min, em seguida 180°C por 10 min. A mistura foi filtrada e lavada com IMS. H2O foi adicionado ao filtrado, e o precipitado branco resultante foi filtrado, e lavado com água e Et2O. Cromatografia de coluna do sólido bruto (EtOAc a 95:5 a EtOAc-MeOH) proporcionou o produto como um sólido amarelo (50 mg, 6%).

[00221] LCMS TR=10,36 min [Dionex], MH+ 419,1; 1H RMN (DMSO): 12,75-12,66 (2 H, m), 10,00-9,96 (2 H, m), 8,06-7,99 (4 H, m), 7,86 (1 H, br s), 7,72-7,63 (2 H, m), 7,58-7,45 (3 H, m) e 6,96-6,89 (4 H, m).

Método 3 terc-Butil-4,4'-(1-metil-1H,rH-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2,2'-diil)bis(4,1-fenileno)dicarbamato (Intermediário 8)

[00222] N4-Metilbifenil-3,3',4,4'-tetra-amina (150 mg, 0,66 mmol) foi dissolvida em DMF (10 mL). Oxone® (810 mg, 1,32 mmol) foi adicionado, seguido por uma solução de /\/-Boc-4-aminobenzaldeído (preparado de acordo com J. Med. Chem., 1992, 35, 4150 e J. Med. Chem., 2004, 47, 2411) 320 mg, 1,45 mmol) em DMF (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. K2CÜ3 aquoso foi adicionado, e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com água (3x100 mL). Este material bruto foi secado sob sucção, e purificado por cromatografia de coluna (75:25 de EtOAc-gasolina a 100% de EtOAc). O material foi adicionalmente purificado por recristalização de MeOH para dar o produto como um sólido branco (83 mg, 20%).

[00223] 1H RMN (DMSO): 12,81 (1 H, br s), 9,67 (2 H, d, J 6,1), 8,15- 8,05 (2 H, m), 7,96-7,89 (1,5 H, m), 7,867,77 (2,5 H, m), 7,73-7,49 (8 H, m), 3,91 (3 H, s) e 1,51 (18 H, s).

[00224] Os compostos que se seguem foram preparados em uma maneira similar, purificando por cristalização ou cromatografia de coluna onde necessário:

2,2'-bis(4-metoxifenil)-1H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol (Composto 7)

[00225] LCMS TR=1,52 min, MH+ 447,5; 1H RMN (DMSO):12,84-12,77 (2 H, m), 8,19-8,10 (4 H, m), 7,90 (1 H, br s), 7,75-7,66 (2 H, m), 7,61-7,48 (3 H, m), 7,17-7,09 (4 H, m) e 3,85 (6 H, s).

2,2'-Di(piridin-4-il)-1H,rH-5,5'-bibenzo[d]imidazol (Composto 12)

[00226] LCMS TR=1,46 min, MH+ 389,1; 1H RMN (DMSO+D2O): 8,79- 8,74 (4 H, m), 8,12-8,08 (4 H, m), 8,007,89 (2 H, br m), 7,81-7,73 (2 H, m) e 7,70-7,63 (2 H, br m).

Compostos N-Alquilados 3'-Fluoro-3,4'-dinitrobifenil-4-amina (Intermediário1)

[00227] 4-Bromo-2-fluoro-1-nitrobenzeno (500 mg, 2,27 mmols), 2-nitro- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (660 mg, 2,50 mmols) e K2CO2 (940 mg, 6,81 mmols) foram suspensos em DME-H2O (4:1, 15 mL) e purgados com nitrogênio. A solução foi desgaseificada por sonicação antes de Pd(dppf)CI2 (185 mg, 10% em mol) ser adicionado. A mistura foi aquecida até 130°C por 10 min sob irradiação de micro-ondas. A mistura resfriada foi particionada entre EtOAc e H2O. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados. O sólido preto resultante foi ab-sorvido sobre sílica e purificado por cromatografia de coluna (4:1 a 1:1 de gasolina-EtOAc) para dar o produto como um sólido laranja (285 mg, 45%).

[00228] 1H RMN (DMSO): 8,43 (1 H, d, J2,3), 8,19 (1 H, t, J 8,5), 7,96 (1 H, dd, J 4,8 e 2,1), 7,92 (1 H, d, J 2,0), 7,79-7,73 (3 H, m) e 7,15 (1 H, d, J 8,8).

N3-Metil-3',4-dinitrobifenil-3,4*-diamina (Intermediário 2)

[00229] 3'-Fluoro-3,4'-dinitrobifenil-4-amina (285 mg, 1,03 mmol) foi suspendido em DCM (10 mL). K2CO3 (284 mg, 2,06 mmols) foi adicionado, seguido por MeNH2 (40% em H2O, 10 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 72 horas. A solução foi em seguida lavada com H2O e salmoura. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para proporcionar o produto como um sólido vermelho (296 mg, 100%).

[00230]1H RMN (DMSO): 8,34 (1 H, d, J2,2), 8,33 8,26 (1 H, m), 8,11 (1 H, d, J 9,0), 7,91 (1 H, dd, J 8,8 e 2,1), 7,71 (2 H, br s), 7,15 (1 H, d, J 9,0), 7,11-7,08 (1 H, m), 6,97 (1 H, dd, J 9,0 e 1,8) e 3,05 (3 H, d, J 5,0). N3-Metilbifenil-3,3',4,4,-tetra-amina (Intermediário 3)

[00231]/V3-Metil-3',4-dinitrobifenil-3,4'-diamina (290 mg, 1,01 mmol) foi suspensa em IMS (25 ml_) e purgada com nitrogênio. Pd (10% sobre carbono, 30 mg, 10 % em mol) foi adicionado e a mistura foi colocada sob uma atmosfera de H2 (5 x ciclos de vácuo / balão). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, ocasião na qual nenhuma matéria-prima permanecia por TLC (EtOAc). A mistura foi filtrada através de celite, lavando através com MeOH. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc a 97:3 de EtOAc-MeOH) para proporcionar o produto como uma espuma rosa (158 mg, 69%).

[00232] 1H RMN (DMSO): 6,74 (1 H, d, J 2,0), 6,616,47 (5 H, m), 4,62- 4,53 (1 H, m), 4,46-4,31 (6 H, m) e 2,75(3 H, d, J 2,8).

terc-Butil-4,4'-(3,-metil-1H,3'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2,2'-diil)bis(4,1 fenileno)dicarbamato (Intermediário 4)

[00233] Preparado pelo Método 3 conforme descrito acima.

[00234] 1H RMN (DMSO): 12,81 (1 H, d, J 8,3), 9,699,75 (2 H, m), 8,12- 8,06 (2 H, m), 8,01-7,99 (0,5 H, m), 7,93-7,89 (1 H, m), 7,83-7,76 (2,5 H, m), 7,74-7,55 (8 H, m), 3,95 (3 H, s) e 1,51 (18 H, s).

[00235]4,4'-(3'-Metil-1H,3‘H-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2,2'-diil)dianilina (Composto 4)

[00236]ferc-Butil-4,4'-(3'-metil-1H,3'H-5,5'- bibenzo[d]imidazol-2,2'- diil)bis(4,1-fenileno)dicarbamato (63 mg, 0,10 mmol) foi agitado em TFA (3 ml_) por 30 min. O solvente foi removido a vácuo e K2CO3 aquoso foi adicionado ao resíduo. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água e em seguida secado sob sucção para proporcionar o produto como um sólido amarelo-claro (36 mg, 86%).

[00237] LCMS TR=10,28 min [Dionex], MH+ 431,2; 1HRMN (DMSO): 12,48 (1 H, br s), 7,91-7,79 (4 H, m), 7,677,49 (6 H, m), 6,75-6,63 (4 H, m), 5,64-5,59 (4 H, br m) e 3,92 (3 H, s).

[00238] 4-Bromo-N-metil~2-nitroanilina (Intermediário 5)

[00239] 4-Bromo-1-fluoro-2-nitrobenzeno (1,50 g, 6,82 mmols) e K2CO3 (1,88 g, 13,6 mmols) foram suspensos em DCM (7 ml_). MeNH2(40% em H2O, 7 ml_) foi adicionado lentamente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi diluída com H2O e extraída com DCM (3x40 mL). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas para proporcionar o produto como um sólido laranja brilhante (1,47 g, 93%).

[00240] 1H RMN (CDCI3): 8,32 (1 H, d, J2,4), 8,03 (1 H, br s), 7,52 (1 H, dd, J 9,2 e 2,5), 6,76 (1 H, d, J 9,2) e 3,02 (3 H, d, J 4,2). AA-Metil-SA-dinitrobifeniM/T- diamina (Intermediário 6)

[00241] 4-Bromo-N-metil-2-nitroanilina (100 mg, 0,43 mmol), 2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina (115 mg, 0,43 mmol), bifenil-2-ildiciclo- hexilfosfina (30 mg, 20% em mol) e K3PO4 (275 mg, 1,3 mmol) foram suspensos em DME-H2O (4:1, 5 mL). A mistura foi purgada com nitrogênio e em seguida desgaseificada por sonicação. Pd(OAc)2 (5 mg, 5% em mol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida até 130°C por 10 min sob irradiação de micro-ondas. A mistura resfriada foi diluída com EtOAc e H2O. Os orgânicos foram separados e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo para dar o produto bruto como um sólido marrom escuro (210 mg). O material bruto foi aceito sem purificação adicional.

[00242] 1H RMN (DMSO): 8,29-8,14 (3 H, m), 7,90 (1 H, dd, J 9,1 e 2,3), 7,77 (1 H, td, J 8,5 e 2,3), 7,54 (2 H, br s), 7,15-7,05 (2 H, m) e 3,00 (3 H, d, J5,0).

[00243]N4-Metilbifenil-3,3',4,4'-tetra-amina(Intermediário 7)

[00244] AA-Metil-S.S-dinitrobifeniMA-diamina (bruta, 150 mg) foi suspensa em IMS (10 mL). O sistema foi purgado com nitrogênio antes de ser adicionado Pd (10% sobre carbono, 15 mg, 10% em mol). A mistura foi colocada sob uma atmosfera de H2 (3 x ciclos de vácuo / balão) e agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura foi filtrada através de celite e lavada através de MeOH. O filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc a 95:5 de EtOAc-MeOH) para proporcionar o produto como um óleo marrom claro (65 mg, 66% durante 2 etapas).

[00245]1H RMN (DMSO): 6,73-6,63 (3 H, m), 6,56-6,45(2 H, m), 6,37 (1 H, d, J 8,1), 4,42 (7 H, br s) e 2,71 (3 H, s).terc-Butil-4,4'-(1-metil-1H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2,2,-diil)bis(4,1-fenileno)dicarbamato (Intermediário 8)

[00246]Preparado pelo Método 3 conforme acima.

[00247]1H RMN (DMSO): 12,81 (1 H, br s), 9,67 (2 H, d, J 6,1), 8,15- 8,05 (2 H, m), 7,96-7,89 (1,5 H, m), 7,86- 7,77(2,5 H, m), 7,73-7,49 (8 H, m), 3,91 (3 H, s)e 1,51 (18 H, s). 4,4'-(1-Metil-1H,rH-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2,2'- diil)dianilina (Composto 5)

[00248] terc-Butil-4,4'-(1 -metil-1 H, 1'H-5,5'- bibenzo[d]imidazol-2,2'-diil)bis(4,1-fenileno)dicarbamato (83 mg, 0,13 mmol) foi agitado em TFA (4 ml_) por 30 min. O solvente foi removido a vácuo e K2CO3 aquoso foi adicionado ao resíduo. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água e em seguida secado (forno a vácuo) para proporcionar o produto como um sólido branco (46 mg, 81%).

[00249] LCMS TR=1,44 min, MH+ 431,2; 1H RMN (DMSO): 12,49 (1 H, br s), 7,89-7,83 (3 H, m), 7,72 (1 H, br s), 7,63-7,42(6 H, m),6,74-6,64(6 H, m), 5,62(4 H, m) e3,88 (3 H, s).

Compostos b/s-Assimétricos 4-(2-(4-Aminofenil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)benzeno- 1,2-diamina (Intermediário 9)

[00250] Preparado pelo Método 1, usando uma proporção a 1:1 de bifenil-3,3',4,4,-tetra-amina para ácido 4-aminobenzoico e um tempo de reação de 2 horas.

[00251]1H RMN (DMSO): 12,33 (1 H, br s), 7,86-7,80 (2 H, m), 7,45 (2 H, brm), 7,25(1 H, dd, J 8,4 e 1,7), 6,86 (1 H, d, J2,1), 6,72 (1 H, dd, J7,9e 2,1), 6,69-6,63 (2 H, m), 6,57 (1 H, d, J7,9) e 5,80-4,40 (6 H, brs).

4-(1H,1'H-5,5'-Bibenzo[d]imidazol-2-il)anilina (Composto 8)

[00252] 4-(2-(4-Aminofenil)-1 H-benzo[d]imidazol-6- il)benzeno-1,2-diamina (200 mg, 0,64 mmol) e ácido fórmico (0,24 ml_, 6,35 mmols) foram dissolvidos em H2O (2 ml_) e a mistura foi aquecida até 160°C por 20 min sob irradiação de micro-ondas. No resfriamento, formou-se um precipitado, o qual foi filtrado e lavado com água. O filtrado foi basificado com K2CO3 e agitado por 30 min ocasião na qual um precipitado se tinha formado. A mistura foi filtrada e o precipitado foi lavado com água e secado sob sucção. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc a 85:15 de E-tOAc-MeOH) para proporcionar o produto como um sólido branco (12 mg, 6%).

[00253] LCMS TR=1,35 min, MH+ 326,3; 1H RMN (DMSO): 12,48 (2 H, br s), 8,23 (1 H, br s), 7,91-7,68 (4 H, m), 7,65-7,41 (4 H, m), 6,70-6,64 (2 H, m) e 5,62 (2 H, br s).

4-(2'-Fenil-1 H,1 'H-5,5'-bibenzo[d]imídazol-2- il)anilina (Composto 9)

[00254] Preparado pelo Método 1, usando somente 1 equivalente de ácido benzoico e um tempo de reação de 2 horas.

[00255] LCMS TR=1,48 min, MH+ 402,0; 1H RMN (DMSO): 12,97 (1 H, br s), 12,50 (1 H, br s), 8,24-8,18 (2 H, m), 7,96-7,80 (3,5 H, m), 7,76-7,70 (1,5 H, m), 7,68-7,43 (8 H, m), 6,67 (2 H, d, J 8,7) e 5,63 (2 H, br s).

4-(2-(4-Metoxifenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)benzeno- 1,2-diamina (Intermediário 10)

[00256] Preparado pelo Método 2, usando uma proporção a 1:1 de bifenil-3,3',4,4'-tetra-amina para 4- metoxibenzaldeído, e aquecendo até 180°C por 10 min.

[00257]1H RMN (DMSO): 12,68-12,62(1 H, br m),8,14-8,07 (2 H, m), 7,66-7,54 (1 H, m), 7,51-7,43 (1 H, m), 7,35-7,27(1 H, m), 7,16-7,08(2 H, m),6,88(1 H, d, J2.1), 6,76-6,71 (1 H, m), 6,61-6,56 (1 H, m), 4,55 (4 H, br s) e 3,84 (3 H, s).

2'-(4-Metoxifenil)-2-fenil-1H,3'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol (Composto 10)

[00258] Preparado pelo Método 2, usando somente 1 equivalente de benzaldeído, e aquecendo até 180°C por 10 min.

[00259] LCMS TR=1,52 min, MH+ 417,0; 1H RMN (DMSO): 12,99 (1 H, br s), 12,82 (1 H, br s), 8,24-8,19 (2 H, m), 8,18-8,12 (2 H, m), 7,97-7,96 (1 H, br m), 7,80-7,66 (2 H, br m), 7,63-7,47 (4 H, m), 7,17-7,10 (2 H, m) e 3,85 (3 H, s).

(b)Exemplo 2: Atividade dos compostos da invenção contra C. difficile

[00260] Uma lista de compostos preferenciais de fórmula geral (I) junto com sua concentração inibitória mínima (MIC) contra Clostridium difficile ATCC700057 e um isolado clínico de Clostridium difficile (Cl) é resumida na Tabela 2 (abaixo):Tabela 2

[00261] Na tabela acima, os símbolos usados paraindicar os valores de MIC são: +++ = <1 gg/mL ++= 1-16pg/mL += 17-64 pg/mL -=>64 pg/mL

(c)Exemplo 3: Atividade dos compostos da invenção contra C. perfringens

[00262] Uma lista de compostos junto com sua concentração inibitória mínima (MIC) contra Clostridium perfringens ATCC13124 e um isolado clínico de Clostridium perfringens (Cl) é resumida na Tabela 3 (abaixo). Os símbolos usados para indicar os valores da MIC são conforme para a Tabela 2 (acima).Tabela 3

(d) Exemplo 4: Atividade dos compostos da invençãocontra S. pneumoniae

[00263] Uma lista de compostos junto com sua concentração inibitória

[00264] mínima (MIC) contra Streptococcus pneumoniae ATCC49619 e uma cepa de Streptococcus pneumoniae resistente a múltiplos fármacos (MDR) é resumida na Tabela 4 (abaixo). Os símbolos usados para indicar os valores da MIC

[00265]10 são conforme para a Tabela 2 (acima).Tabela 4

(e) Exemplo 5: Atividade dos compostos da invenção contra S. aureus

[00266]

[00267] Uma lista de compostos junto com sua concentração inibitória mínima (MIC) contra Staphylococcus aureus ATCC29213 e uma cepa de Staphylococcus aureus resistente a múltiplos fármacos (MDR) é resumida na

[00268]5 Tabela 5 (abaixo). Os símbolos usados paraindicar os valores da MIC são conforme para a Tabela 2 (acima).Tabela 5

(f) Exemplo 6: Atividade dos compostos da invenção contra E. faecium

[00269] Uma lista de compostos junto com sua concentração inibitória 10 mínima (MIC) contra Enterococcus faecium e uma cepa de Enterococcus faecium resistente a múltiplos fármacos (MDR) é resumida na Tabela 6 (abaixo). Os símbolos usados para indicar os valores da MIC são conforme para a Tabela 2 (acima).Tabela 6

(g) Exemplo 7: Atividade dos compostos da invenção contra E. faecalis

[00270] Uma lista de compostos junto com sua concentração inibitória mínima (MIC) contra uma cepa de Enterococcus faecalis resistente a vancomicina ATCC51299 (VR) é resumida na Tabela 7 (abaixo). Os símbolos usados para indicar os valores da MIC são conforme para a Tabela 2 (acima).Tabela 7

(h) Exemplo 8: Especificidade dos compostos da invenção

[00271] Nenhum dos compostos listados acima apresentou atividade significativa (MIC >64 pg/mL) contra a bactéria de Escherichia coli Gram-negativa facultativamente anaeróbica (ATCC25922). Somente os compostos 7 e 10 apresentaram qualquer atividade contra o anaeróbio Gram- negativo obrigatório Bacteroides fragilis (foram testados tanto ATCC25285 quanto um isolado clínico).

[00272] E. coli e Bacteroides fragilis são típicos da flora intestinal normal e portanto agem como substitutos para a flora intestinal microbiana.

[00273] Os dados determinados nos Exemplos 2 a 7 mostram que o composto 12 é altamente seletivo para Clostridium difficile em relação a C.perfringens, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium e Enterococcus faecalis. Este composto também não apresentou significativa atividade anti-bacteriana contra Bacillus subtilis ou Bacteroides fragilis.

[00274] Portanto, os dados mostram que os compostos da invenção podem encontrar utilidade no tratamento de doença associada com Clostridium difficile sem causar distúrbio patológico da flora intestinal normal.

(VIII) Equivalentes

[00275] A descrição precedente detalha modalidades presentemente preferenciais da presente invenção. Espera-se que numerosas modificações e variações na prática da mesma ocorram aos versados na técnica ao analisarem estas descrições. Pretende-se que estas modificações e variações sejam englobadas dentro das reivindicações anexadas a o presente requerimento.

Claims (17)

1. Uso de um composto de fórmula (l):

em que: L1 é uma ligação direta ou um grupo ligante; R1 e R2 são cada um de modo independente selecionados entre H e C1-6 alquila, arila, heteroarila, carbociclila e heterociclil opcionalmente substituídos, a substituição opcional sendo com um ou mais substituintes selecionados entre halo, CN, NO2, R6, OR6, N(R6)2,COR6, CO2R6, SO2R6, NR7COR6, NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 e SO2NR6R7, contanto que no mínimo um de R1 e R2 seja cíclico; cada R5 é selecionado de modo independente entre H, halo, C1-6 alquila, OR7, N(R7)2, CN e NO2; X1 e X2 são cada um de modo independente selecionados entre N e CR3; X3 é selecionado entre NR4, O e S; X4 é NH; e R3 é selecionado entre H, halo e C1-6 alquila; R4 é selecionado entre H e C1-6 alquila; R6 é selecionado entre H, C1-C6 alquila, C2-C6 alqueniIa, C2-C6 alquinila, C4-C7 carbociclila, C4-C7 heterociclila e arila ou heteroarila de 5 ou de 6 membros, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halo; e R7 é selecionado entre hidrogênio e C1-C4 alquila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halo; caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doença associada com Clostridium difficile (CDAD).

2.Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica direcionada seletivamente a Clostridium difficile.

3.Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica que tem efeito bacteriostático e/ou bactericida contra uma ou mais cepas de C. difficile, mas nenhum efeito bacteriostático e/ou . bactericida (MIC > 64 μg/mL) contra B. fragilis ATCC25285.

4.Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica que tem efeito bacteriostático e/ou bactericida contra uma ou mais cepas de C. difficile, mas nenhum efeito bacteriostático e/ou bactericida (MIC > 64 μg /mL) contra ambos Bacteroides fragilis ATCC25285 e Escherichia coli ATCC25922.

5.Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica que tem: (i)efeito bacteriostático e/ou bactericida contra uma ou mais cepas de C. difficile, mas nenhum efeito bacteriostático e/ou bactericida contra um ou mais representante(s) da flora intestinal normal selecionado(s) de: (a) Escherichia spp. (por exemplo, Escherichia coli); (b) Bacteroides spp. (por exemplo, B. fragilis); (c) Fusobacterium spp.; (d) Eubacterium spp. (e) Ruminococcus spp. (f) Peptococcus spp.; (g) Peptostreptococcus spp.; (h) Bifidobacterium spp; e (i) Lactobacillus spp.; ou (ii)nenhum efeito bacteriostático e/ou bactericida contra flora intestinal normal de uma forma clinicamente significativa.

6.Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de CDAD enquanto poupa a flora intestinal normal.

7.Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que X1 e/ou X2 é N.

8.Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que X3 é: (a) NR4 ou (b) NR4 em que R4 é H ou metila.

9.Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são: (a) cada um de modo independente selecionados entre H e arila; (b) cada um de modo independente selecionados entre H e arila opcionalmente substituída com OR6 e N(R6)2; (c) cada um cíclico; (d) os mesmos; (e) diferentes; ou (f) heterociclil ou heteroaril.

10.Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R1 e/ou R2 é (são): (a) heterociclil substituído com um ou mais substituintes selecionados entre halo, CN, NO2, R6, OR6, N(R6)2, COR6, CO2R6, SO2R6, NR7COR6, NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 e SO2NR6R7; ou (b) heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados entre halo, CN, NO2, R6, OR6, N(R6)2, CO2R6, SO2R6, NR7COR6, NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 e SO2NR6R7.

11.Uso,deacordocomareivindicação10, caracterizado pelo fato de que R1 e/ou R2 é (são) piridila.

12.Uso,deacordocomareivindicação11, caracterizado pelo fato de que a piridila é substituída com um ou mais substituintes selecionados entre halo, CN, NO2, R6, OR6, N(R6)2, COR6, CO2R6, SO2R6, NR7COR6, NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 e SO2NR6R7.

13.Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado de H e C1-C6 alquila e/ou cada R5 é H.

14.Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que L1 é uma ligação direta, por exemplo, uma ligação direta entre as posições 5 e/ou 6 de cada ciclo.

15.Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que: L1 é uma ligação direta R1 e R2 são cada um de modo independente selecionados entre H e arila, heteroarila opcionalmente substituídas, a substituição opcional 30 sendo com um ou mais substituintes selecionados dentre OR6, N(R6)2 contanto que pelo menos um de R1 e R2 é cíclico; R5 é H; X1 e X2 são N; X3 é NR4, em que R4 é H ou metila; e X4 é NH.

16.Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto é 2,2’- Di(piridina-4-il)-1H,1’H-5,5’-bibenzo[d]imidazol.

17.Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto 2,2’-Di(piridina-4-il)-1H,1’H- 5,5’-bibenzo[d]imidazol.