RS54904B1 - Antibakterijske farmaceutske kompozicije - Google Patents
Antibakterijske farmaceutske kompozicijeInfo
- Publication number
- RS54904B1 RS54904B1 RS20160458A RSP20160458A RS54904B1 RS 54904 B1 RS54904 B1 RS 54904B1 RS 20160458 A RS20160458 A RS 20160458A RS P20160458 A RSP20160458 A RS P20160458A RS 54904 B1 RS54904 B1 RS 54904B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- clostridium
- agents
- compound
- clostridium difficile
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/20—Two benzimidazolyl-2 radicals linked together directly or via a hydrocarbon or substituted hydrocarbon radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje 2,2'-di(piridin-4-ul)-1H, 1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol, ili njegov farmaceutski prihvatljivi N-oksid, so, hidrat ili solvat, i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens.Prijava sadrži još 5 patentnih zahteva.
Description
ANTIBAKTERIJSKE
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
Oblast tehnike
[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje 2,2'-di(piridin-4-ii)-1H,TH-5,5'-bibenzo[d]imidazol, ili njegov farmaceutski prihvatljivi N-oksid, so, hidrat ili solvat, koji se primenjuju u lečenju bakterijskih bolesti i infekcija, zatim na kompozicije koje sadrže hidrat jedinjenja 2,2'-di(piridin-4-il)-1H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazola. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su posebno korisna za lečenje infekcije i bolesti izazvanih saClostridium difficiie.
Stanje tehnike
(a)Antibakteriiski lekoviiClostridium difficiie
[0002]Razvoj antibakterijskih lekova predstavlja jedan od najvažnijih medicinskih iskoraka u 20. veku. Bolesti koje se ranije nisu mogle lečiti sada su se mogle lako kontroiisati i vladao je osećaj da bi se mnoge bolesti mogle iskoreniti sa ovim novim čudesnim tekovima. Uprkos ovim značajnim iskoracima u lečenju, infektivne bolesti su treći glavni uzrok mortaliteta u SAD {Clin. Infect. Dis., 2004, 38, 1279-1286) i ostaju jedan od najznačajnijih globalnih zdravstvenih problema. Stopa rezistencije kod svih glavnih patogenih bakterija je dramatično porasla, a naročitu brigu predstavlja povećanje broja i ozbiljnosti bolničkih infekcija (Infectious Disease Societv of America, 2004, Sad Bugs, No Drugs). Pojava patogena koji su rezistentni na više lekova je učinila mnoge od aktuelnih novih lekova potpuno neefikasnim za kontrolu mnogih bolesti.
[0003]Poseban podskup bakterijskih patogena se odnosi na one koji se klasifikuju kao bakterije koje formiraju spore. Bakterijske spore (endospore) su skrivene, nereproduktivne strukture koje formiraju bakterije kao reakciju na stres u okruženju. Kada usiovi okruženja postanu povoljni, onda spore klijaju i bakterije se razmnožavaju. U slučaju patogenih bakterija, klijanje kod humanog domaćina može dovesti do bolesti.
[0004]Bakterijske spore su ekstremno tolerantne na mnoge agense i uslove okruženja uključujući tu radijaciju, isušivanje, temperaturu, nedostatak hrane i hemijske agense. Ova prirodna tolerancija prema hemijskim agensima omogućava sporama da budu prisutne tokom većeg broja meseci u ključnim okruženjima kao što su bolnice, drugi zdravstveni centri i prehrambena proizvodna postrojenja, gde standardni agensi za čišćenje, germicidi i procesi sterilizacije ne iskorenjavaju bakterije. U slučaju proizvodnje hrane, prisustvo spora može imati značajne posledice u opsegu od običnog kvarenja hrane do Širenja patogena putem hrane i trovanja hranom. Nedavno je skrenuta pažnja na rizike povezane sa sporamaBacitlus anthracis,agensa izazivača antraksa. Spore se mogu lako pripremiti kao suvt prašak koji se može raširiti brojnim metodama i primeniti kao bioteroristički agens. Antraks se smatra najopasnijim bioterorističkim agensom (CDC Emerg. infect. Dis., 2004, 5 (4), 552-555). Ovo se može istaći na osnovu napada antraksom poslatog poštom u Sjedinjenim državama 2001. Bile su 22 potvrđene infekcije koje su rezultovaie sa 5 smrti uz troškove čišćenja i dekontaminacije posle napada koji su procenjeni na 1 milijardu $.
[0005]Važne bakterije koje formiraju spore su Gram-pozitivne bakterije koje formiraju endospore iz rodovaBacillus i Clostridium.Primeri rodaBacitluskoji predstavljaju zdravstveni problem za ljude obuhvataju, afi nisu ograničeni naB. anthracisiB. cereus. Bacillus anthracispredstavlja poseban problem kao agens izazivač antraksa. Do infekcije antraksom može doći ingestijom, inhalacijom ili kutanim kontaktom saBacillus anthracissporama, što dovodi do tri karakteristična klinička oblika. Kutana infekcija predstavlja oko 95% svih infekcija i generalno sedobro kontroiiše uz upotrebu podesnih antibiotika. Oko 20% nelečenih siučajeva kutanog antraksa će rezuitovati smrću. Intestinalna infekcija je karakterisana akutnim zapaljenjem intestinainog trakta, koje rezultuje nauzejom, gubitkom apetita, povraćanjem, groznicom, bolovima u stomaku, povraćanjem krvi i ozbiljnom dijarejom. Intestinalni antraks rezultuje 25% do 50% slučajeva. Najozbiljniji oblik bolesti je pulmonarni antraks koji je često fatalan, čak i uz agresivnu i pravovremenu administraciju antibiotika. Sposobnost da se lako širi putem vazduha i na velikim prostorima kako bi izazvao pulmonarni antraks, čini antraks primarnim bioterorističkim agensom.
[0006]Članovi rodaClostridiumsu Gram-pozitivni, obligatorni anaerobi koji formiraju spore. Primeri vrsta koje izazivaju humane bolesti obuhvataju, al; nisu ograničeni naC. perfringens, C. tetani, C. botulinium, C. sordelliiiC. difficiie.Klostridije su povezane sa različitim humanim bolestima uključujući tetanus, gasnu gangrenu, botuiizam i pseudomembranski kolitis i mogu biti agens koji izaziva trovanje hranom.
[0007]Poseban problem predstavlja bolest koju izazivaClostridium difficiie. Clostridium difficiieizaziva bolesti povezane saClostridium difficiie(engl.Clostridium difficiieassociated diseases, skr. CDAD) i postoji desetostruko povećanje broja slučajeva u toku poslednjih 10 godina, sa hiper-virulentnim sojevima koji su rezistentni na lekove, a koji sada postaju endemski. Skorašnji HPA pokazatelji pokazuju da je bilo 55.681 slučajeva C.difficiieinfekcije kod pacijenata starosti od 65 godina ■ više u Engleskoj u 2006. (8% više u odnosu na prethodnu godinu). Možda najviše zabrinjava što se sada pojavljuju izveštaji o slučajevima CDAD za koje ne postoji odgovarajuća primana antibiotika.
[0003]Clostridium difficiieje komenzalna enterična bakterija, čije nivoe održava pod kontrolom normalna crevna flora. Međutim, ova bakterija je agens izazivač boiesti povezane saC. difficiie(CDAD) i identifikovana je kao primarni uzrok najozbiljnije manifestacije CDAD, pseudomembranskog kolitisa. CDAD je povezan sa širokim spektrom simptoma koji se nalaze u opsegu od blage dijareje do pseudomembranskog kolitisa, toksičnog megakolona i smrti. Primarni faktor rizika za razvoj CDAD je upotreba antibiotika koji remete normalnu enteričnu bakterijsku floru, što izaziva prekomeran rastClostridium difficiie.Mada je kiindamicin glavni antibiotik koji je povezan sa CDAD, bolest je sada povezana sa skoro svim antibioticima uključujući članove fiuorohinolona, cefalosporina, makroiida, p-laktama i mnogih drugih klasa.
[0009]CDAD je primarno problem u bolničkom okruženju i predstavlja poseban razlog za brigu kod starijih pacijenata kod kojih su stope mortaliteta posebno visoke. Stope CDAD o kojima je izvešteno su se dramatično povećale tokom prethodnih godina sa preko 55.000 slučajeva o kojima je bilo izveštaja u Vel. Brit. u 2006. {Health Protection Agencv Surveillance of Healthcare Associated Infections Report 2007).
[0010]Stope mortaliteta u SAD su porasle sa 5,7 na milion u populaciji u 1999. na 23,7 na miiion u 2004. Stope kolonizacijeC. difficiiekod opšte populacije su sa do 3% uprkos hospitalizaciji dramatično porasle do stopa kolonizacije do 25%. Poseban problem je pojava novih endemičnih sojeva. Posebno značajan primer je hiper-virulentni BS/NAP1 (takođe poznat kao ribotip 027) soj koji ispoijava povećanu produkciju toksina A i B, kao i produkciju dodatnih novih binarnih toksina.
[0011]Kritični faktor povezan sa klostridijama su visoke stope bakterijskih spora prisutnih u bolničkim okruženjima. Nedavno je pokazano da mnogi od standardnih bolničkih agenasa za čišćenje koji se primenjuju nisu efikasni za iskorenjivanje spora klostridije u okruženju, što rezultuje neefikasnom kontrolom bolesti (Infect Cont. Hosp. Epidemlc!., 2007, 28, 920-5). Karakteristike hiper-sporulacije sojeva, kao što je BI/NAP1, značajno doprinose ovom problemu.
[0012]Mada su primarni faktori rizika koji su povezani sa CDAD primena antibiotika i starost (CMAJ, 2008, 179 (8), 767-772; J. Antimicrob. Chem., 2003, 51, 1339-1350), postoje i brojni drugi faktori uključujući, na primer, primenu inhibitora protonske pumpe, primenu antagonista H2 receptora, primenu diuretika, dužinu boravka u boinici, primenu sondi za hranjenje, mehaničku ventilaciju i sledstveni ko-morbiditet.
[0013]Želudačna kiselina je deo prirodnog odbrambenog mehanizma protiv ingestiranih patogena, a bilo kakvo smanjenje kiselosti u želucu može rezultovati sa kolonizacijom normalno sterilnog gornjeg gastrointestinalnog trakta, što može rezultovati remećenjem normalne enterične mikroflore. Kao takva, upotreba agenasa za supresiju želudačne kiseline, kao što su inhibitori protonske pumpe (PPIs) i antagonisti histaminskog H2 - receptora (H2RAs), je povezana sa povećanim rizikom od kolonizacije C.difficiiei sledstvenog razvoja CDAD. Upotreba PPIs i H2RAs je prethodno bila povezana sa drugim enteričnim infekcijama, kao što su putnička dijareja, saimoneloza i kolera. Dialet al.su izvestiii da se rizik od CDAD povećava sa upotrebom agenasa za supresiju želudačne kiseline i u zajednici (JAMA, 2005, 294(23), 2989-2995) i u bolničkim okruženjima (CMAJ, 2004, 171(1), 33-38).
[0014]PPIs obuhvataju, ali nisu ograničeni na omeprazol (Losek, Prilosek, Zegerid), lansoprazol (Prevacid, Zoton, Inhibitof), ezomprazol (Nekslum), pantoprazol (Protoniks, Somak, Pantoiok, Pantozol, Zurkal, Pan) i rabeprazol (Rabecid, Acifeks, Pariet, Rabelok).
[0015]H2Ras obuhvataju. ali nisu ograničeni na cimetidin (Tagamet), ranitidin (Zinetac, Zantak), famotidin, (Pepcidin, Pepcid), roksatidin (Roksit) i nizatidin (Tazak, Aksid).
[0016]Trostruka terapija sa PPIs ili H2Ras zajedno sa kombinacijom dva antibiotika je priznat metod lečenja radi iskorenjivanja infekcija saHeiicobacter pyiori(Alirnent. Pharmacoi. Ther., 2001. 15(5), 613-624; Heiicobacter., 2005, 10(3), 157-171). Međutim, postoji izvestan broj izveštaja da ovaj režim sa trostrukom terapijom može dovesti do CDAD neželjenih efekata {Am. J. Gastroenterol., 1998, 93{7), 1175-1176; J. Int. Med., 1998, 243{3), 251-253; Alirnent. Pharrn. Ther., 2001, 15(9), 1445-1452; Med. Sci. Monit, 2001, 7(4), 751-754). Tipični antibakterijski agensi koji se koriste za iečenje infekcija saHeiicobacter pylorisu kombinacija agenasa izabranih između, ali bez ograničavanja na metronidazol, amoksicilin, levofloksacin i klaritromicin - od kojih su mnogi veoma povezani sa razvojem CDAD. Aktuelne terapije su ekstremno ograničene; a naročito u pogledu činjenice da su skoro sve klase antibiotika povezane sa izazivanjem bolesti. Jedini iek koji je FDA odobrila za Iečenje CDAD je vankomiđn, mada se široko koristi i metronidazol. Rasprostranjena primena vankomicina za Iečenje CDAD predstavlja problem zbog njegovog bakteriostatsčkog dejstva protiv kiostridija, relativno velike cene i moguće selekcije rezistentnih sojeva C.difficiie,kao i drugih bakterija (naročitoEnterococcusspp.). Ključni problem kod metronldazola i vankomicina je visoka stopa reiapsa sa najmanje 20% pacijenata kod kojih se ispofjila najmanje jedna recidivna epizoda. Smatra se da do reiapsa dolazi zbog nemogućnosti da se iskorene spore klostridijuma tokom terapije, što rezultuje pratećim rezultujućim patogenim stanjem. Ova nemogućnost da se kontroiiše formiranje spora omogućava nastavak kontaminacije bolničkog okruženja. Kao takvi, agensi koji mogu da iskorene vegetativne ćelije i da kontrolišu endospore bi imali značajnu prednost.
[0017]Primarna terapijska opcija za Iečenje CDAD je prekid bilo kog aktuelnog antimikrobnog iećenja, praćen sa odgovarajućom upotrebom bilo vankomicina ili metronidazola. Oba agensa se obično daju oralno, mada se metronidazol može takođe davati intravenski, a u ozbiljnim slučajevima se vankomicin takođe može davati različitim putevima uključujući intrakolonski, kroz nazalnogastričnu sondu, ili kao klistir za retenciju vankomicina. Dodatni antibiotski agensi za koje postoje izveštaji da se koriste u lečenju CDAD obuhvataju fuzidinsku kiselinu, rifamiciri i njegove analoge, teikoplanin i bacitracin, mada nijedan nije ispoljio posebnu efikasnost u odnosu na vankomicin ili metronidazol. Pored zaustavljanja remetećeg antibakterijskog tretmana, trebala bi da se izbegava upotreba antiperistaltičkih agenasa, opijata, ili loperamida, pošto oni mogu da smanje klirens toksinaC. difficiiei da pogoršaju ozlede kolona posredstvom toksina. Takvi agensi se mogu takođe taložiti u ileusu i izazvati toksičnu dilataciju kolona (J. Med. Microbiol., 2005, 54, 101-111; JAMA, 1993, 269, 71-5; Postgrad. Med. J., 1S90, 65(777), 582).
[0018]Alternativne terapije, koje se koriste kao sami standardni agensi ili zajedno sa antibakterijskim agensima, su usmerene na pokušaj ponovnog uspostavljanja prirodne crevne populacije mikroorganizama, smanjenje nivoa toksinaC. difficiieili stimulaciju imunog sistema (za pregled, vidi Antibiotic Treatment for Clostridium difficile-Associated Diarrhea in Adults, Cochrane Database of Svstematic Revievvs 2007, Issue 3. Art. No.: CD004610.; Clin. inf. Dis., 2008. 46(S1), S32-S42; Clin. Inf. Dis., 2007, 45(S2), S122-S128; J. Med. Microbiol., 2005, 54, 101-111 i reference u njemu). Shodno tome, alternativne CDAD terapije obuhvataju meru davanjaSaccharomyces boulardiiiliLactobaciilus acidophiluszajedno sa antibioticima, fekalnu transplantaciju i u ozbiljnim slučajevima, gde su sve druge terapeutske opcije bile neuspešne, hirurgiju. Mada su stope kolektomije niske (do 3% slučajeva), ona je povezana sa visokim stopama mortaliteta (do 60%).
[0019]Kao takva, postoji izražena potreba za novim i efikasnim agensima za Iečenje bolesti koje su povezane sa bakterijama koje formiraju spore, a naročito onih koje su izazvane članovima rodovaClostridiumiBacillus,a naročito bolesti povezanih sa infekcijom saClostridium difficiie.Ova potreba je posebno akutna u svetlu rezistentne prirodeClostridium difficiiena mnoge antibiotike širokog spektra (uključujući p-laktamske i hinolonske antibiotike) i učestalost sa kojom se ta rezistencija pojavljuje (Antimicrob. Agents Chemother., 1985, 28(6): 842-844).
(b)Stanje tehnike
[0020]VVO2007056330, VVO2003105846 i VVO2002060879 opisuju različite 2-amino benzimidazole kao antibakterijske agense.
[0021]VVO2007148093 opisuje različite 2-amino benzotiazole kao antibakterijske agense.
[0022]VVO2006076009. VVO2004041209 i Bowser et al. (Bioorg. Med. Chem. Leti, 2007, 17, 5652-5655) opisuju različita supstituisana benzimidazolska jedinjenja koja su korisna kao antiinfektivi koji smanjuju rezistenciju, virulenciju ili rast mikroba Za ta jedinjenja nije rečeno da ispoljavaju svojstvenu antimikrobnu aktivnostin vitro.
[0023]US 5,824,698 opisuje različite dibenzimidazole kao antibiotike širokog spektra, opisuje aktivnost i protiv Gram-negativnih i Gram-pozitivnih bakterija, uključujućiStaphylococcusspp. iEnterococcusspp. Međutim, ovaj dokument ne opisuje aktivnost protiv anaerobnih bakterija koje formiraju spore, a naročito ne opisuje aktivnost protiv bilo koje vrsteClostridiumspp. (uključujući C.difficiie).
[0024]US 2007/0112048 A1 opisuje različite bi- i triariUmidazoSidine i bi- i triarilamidlne kao antibiotike širokog spektra, opisuje aktivnost protiv i Gram-negativnih i Gram-pozitivnih bakterija, uključujući iStaphylococcusspp.,Enterococcusspp. iClostridiumspp. Međutim, ovaj dokument ne opisuje jedinjenja opšte formule (I) koja su opisana ovde.
[0025]Chaudhuri et a!. (J.Org. Chem., 2007, 72, 1912-1923) opisuju različite bis-2-(piridil)-1H-benzimtda2o!e (uključujući jedinjenja formule I koja su ovde opisana) kao agense za vezivanje DNK. Ovaj dokument ne pominje njihovu potencijalnu antibakterijsku aktivnost.
Suština pronalaska
[0026]Zbog toga je prema prvom aspektu predmetnog pronalaska realizovana farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje 2,2'-di(ptridin-4-!l)-1H,l'H-5,5'-bibenzo[d]imidazoi, ili njegov farmaceutski prihvatljivi N-oksid, so, hidrat ili solvat, i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens.
[0027]Prema sledećem aspektu je realizovana kompozicija koja sadrži hidrat jedinjenja 2,2'-di{piridin-4-H}-1 H, 1 'H-5,5'-bibenzo[d]imidazola.
[0028]Drugi aspekti pronalaska su definisani u dole datim patentnim zahtevirna.
Detaljni opis pronalaska
I.Definicije i opšte preferencije
[0029]Kada se ovde koriste i ukoliko nije specifično navedeno drugačije, sledeći izrazi treba da imaju sledeća značenja pored bilo kog šireg (ili užeg) značenja koje bi ti izrazi mogli imati u odgovarajućoj oblasti: Ukoliko nije drugačije diktirano kontekstom, treba smatrati da ovde korišćenje jednine obuhvata i množinu iobratno.Izraz "jedan" ili "jedna" kada se koristi u vezi sa nekim entitetom treba shvatiti kao da se odnosi na jedan ili više od jednog tog entiteta. Kao takvi, izrazi "jedan" (ili "jedna"), "jedan ili više," i "najmanje jedan" se koriste jedan umesto drugog.
[0030]Kada se ovde koristi, izraz "sadrži," ili njegove varijacije kao što su "sadrže" ili "koji sadrži" treba shvatiti tako da ukazuje na uključivanje bilo kog navedenog celog broja (npr. karakteristike, elementa, odlike, svojstva, koraka ili ograničenja metoda/procesa) ili grupe celih brojeva (npr. karakteristike, elementa, odlike, svojstva, koraka metoda/procesa ili ograničenja), ali da ne isključuje bilo koji drugi ceo broj ili grupu celih brojeva. Shodno tome, kada se ovde koristi izraz " koji sadrži ", on uključuje ili irna otvoreni kraj i ne isključuje dodatne, nenavedene ceie brojeve ili korake metoda/procesa.
[0031]Fraza "koji se sastoji u suštini od" se ovde koristi da ukaže na specifikovani ceo broj, odnosno brojeve ili korake, kao i na one koji materijalno ne utiču na karakter ili funkciju predmetnog pronalaska.
[0032]Kada se ovde koristi, izraz "koji se sastoji" ukazuje samo na prisustvo navedenog celog broja (npr. karakteristike, elementa, odlike, svojstva, koraka metoda/procesa ili ograničenja) ili grupe celih brojeva (npr. karakteristike, elementa, odlike, svojstva, koraka metoda/procesa ili ograničenja).
[0033]Kada se ovde koristi, izraz "bolest" definiše bilo koje abnormalno stanje koje pogoršava fiziološku funkciju i povezano je sa specifičnim simptomima, izraz se široko koristi tako da obuhvati bilo koji poremećaj, bolest, abnormalnost, patologiju, oboljenje, stanje ili sindrom u kome je fiziološka funkcija pogoršana nezavisno od prirode etiologije (ili da li je zaista etiološka osnova za bolest uspostavljena). Zbog toga on obuhvata stanja koja nastaju usled traume, povrede, hirurgije, radiološke ablacije, trovanja iii nutritivnih deficijencija.
[0034]Kada se ovde koristi, izraz "bakterijska bolest" se odnosi na bilo koju bolest koja uključuje (npr. izazvana je, pogoršana, povezana je ili karakterisana sa prisustvom) bakterija koje obitavaju i/ili se razmnožavaju u telu i/ili ćelijama subjekta. Zato ovaj izraz obuhvata bolesti koje su izazvane ili pogoršane sa bakterijskim toksinima (što se ovde takođe može nazivati "bakterijska intoksikacija").
[0035]Kada se ovde koristi, izraz bolest povezana saClostridium difficiie(CDAD) definiše bilo koju bolest koja uključuje (npr. izazvana je, pogoršana, povezana je ili karakterisana sa prisustvom)Clostridium difficiiekoja obitava i/ili se razmnožava u telu subjekta. Shodno tome, ovaj izraz obuhvata bilo koji poremećaj, bolest, patologiju, simptom, kliničko stanje iii sindrom u kome bakterija vrsteClostridium difficiiedeluje kao etiološki agens iii sa kojim je povezana, detektovana ili uključena infekcija sa jednim ili više sojevaClostridium difficiie.Zbog toga crn obuhvata različite oblike kolitisa, pseudomembranskog koiitisa, dijareje i bolesti povezane sa antibioticima.
[0036]Kada se ovde koristi, izraz "bakterijska infekcija" definiše stanje u kome je subjekt inficiran sa bakterijom. Infekcija može biti simptomatska ili asimptomatska. U zadnje pomenutom slučaju, subjekt može biti identifikovan kao inficiran na osnovu različitih testova, uključujući, na primer, biohemijske testove, serološke testove, mikrobiološke kulture i/tli mikroskopije.
[0037]Izrazibakteriostatičkiibakteriocidnisu izrazi iz odgovarajuće oblasti koji se koriste za definisanje sposobnosti da spreće (ili smanje stopu) razvoja bakterija i za posredovanje {direktno iii indirektno) ćelijske destrukcije bakterijskih ćelija, respektivno. Ovi izrazi ne isključuju uzajamno jedan drugog, i mnogi agensi ispoljavaju i bakteriostatički, i bakteriocidni efekat (u nekim slučajevima na način specifičan za dozu ili specifičan za cilj). Generalno, bakteriocidni agensi daju boije terapeutske rezultate i poželjni su.
[0038]Kada se ovde koristi, izraz "antibiotik širokog spektra" definiše agens koji je bakteriocidni i/ili bakteriostatički za opseg bakterija koji uključuje i Gram-pozitivne i Gram-negativne bakterije.
[0039]Kada se ovde upotrebljava izraz "rezistentna na više lekova" (engl. multi-dmg resistant, skr. MDR) za bakteriju, onda on definiše bakteriju koja je rezistentna na dve ili više klasa antibiotika uključujući, ali bez ograničavanja na antibiotike izabrane između penicilina, meiicilina, hinolona, makrolida i/ili vankomicina.
[0040]Kada se ovde koristi, izraz "Iečenje" ili "lečiti" se odnosi na intervenciju (npr. administraciju agensa subjektu) koja leći, ublažava iii olakšava simptome bolesti ili uklanja (ili umanjuje uticaj) njegov uzrok, odnosno uzroke (na primer, bakterija izazivač). U ovom slučaju, taj izraz se upotrebljava kao sinonim sa izrazom "terapija". Shodno tome, Iečenje infekcije prema pronalasku se može karakterisati (direktnim ili indirektnim) bakteriostatičkim i/ili bakteriocidnim đejstvom jedinjenja prema pronalasku.
[0041]Dodatno tome, izrazi "Iečenje" ili "lečiti" se odnose na intervenciju (npr. administraciju agensa subjektu) koja sprečava ili odlaže pojavu iii progresiju bolesti ili smanjuje (ili iskorenjuje) njenu pojavu kod tretirane populacije. U ovom slučaju, izraz Iečenje se koristi kao sinonim za izraz "profilaksa".
[0042]Izraz "subjekt" (za koji se smatra da treba da obuhvati "jedinku", "životinju", "pacijenta" iii "sisara" tamo gde kontekst dozvoljava) definiše bilo koji subjekt, a naročito sisarski subjekt, na čije Iečenje je ukazano. Sisarski subjekti obuhvataju, ali nisu ograničeni na ljude, domaće životinje, životinje sa farme, životinje u zoološkim vrtovima, sportske životinje, kućne ljubimce, kao što su psi, mačke, zamorčići, kunići, pacovi, miševi, konji, stoka, goveda; primate, kao što su antropoidni majmuni, majmuni, orangutani, i šimpanze; kanide, kao što su psi i vukovi; felide, kao što su mačke, lavovi, i tigrovi; ekvide, kao što su konji, magarci, i zebre; životinje koje se koriste za ishranu, kao što su krave, svinje, i ovce; kopitare, kao što su jeleni i žirafe; glodare, kao Što su miševi, pacovi, hrćci i zamorčići; i tako dalje. U poželjnim primerima izvođenja, subjekt je čovek, kao što je, na primer, ljudsko odojče.
[0043]IzrazGram- pozitivna bakterijaje izraz iz odgovarajuće oblasti kojim se definiše posebna klasa bakterija koje su grupisane zajedno na osnovu izvesnih karakteristika bojenja ćelijskog zida.
[0044]Izrazmalo G+ C Gram- pozitivna bakterijaje izraz iz odgovarajuće oblasti kojim se definiše posebna potklasa evoluciono srodnih bakterija u okviru Gram-pozitivnih na osnovu kompozicije baza u DNK. Ta potklasa obuhvataStreptococcusspp.,Staphyiococcusspp.,Usteriaspp.,Bacillusspp.,Clostridiumspp.,Enterococcusspp. iLactobacillusspp.
[0045]Izraz "minimalna inhibitorna koncentracija" ili "MIC" definiše najnižu koncentraciju testiranog jedinjenja koja je potrebna za inhibiranje rasta bakterijskog izolatain vitro.Opšti metod za određivanje MIC za antibiotik je da se pripremi nekoliko epruveta sa serijskim razređenjima testiranog jedinjenja, koje se onda inokulišu sa bakterijskim izoiatom od interesa. Posle inkubacije pod odgovarajućom atmosferom i temperaturom, MIC za antibiotik se može odrediti na osnovu epruvete sa najnižom koncentracijom kod koje se ne uočava zam učenost.
[0046]Izrazfarmaceutski prihvatljiva sokada se primenjuje na jedinjenja prema pronalasku definiše bilo koju netoksičnu organsku ili neorgansku kiselu adicionu so slobodne baze jedinjenja koja je podesna za primenu u kontaktu sa tkivima sisara bez nepoželjne toksičnosti, iritacije, aiergijske reakcije i koja je srazmerna sa razumnim odnosom korist/rizik. Podesne farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u odgovarajućoj oblasti. Primeri su soli sa neorganskim kiselinama (kao što su, na primer, hlorovodonična, bromovodonična, sumporna i fosforna kiselina), organskim karboksilnim kiselinama (kao što su, na primer, sirčetna, propionska, glikolna, mlećna, piruvinska, malonska, ćilibarna, fumarna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, maleinska, hidroksirnaleinska, dihidroksimaleinska, benzojeva, fenilsirćetna, 4-aminobenzojeva, 4-hidrokstbenzojeva, antranilna, cimetna, salicilna, 2-fenoksibenzojeva, 2-acetoksibenzojeva i bademova kiselina) i organske sulfonske kiseline (kao što su, na primer, metansulfonska kiselina i p-toluensulfonska kiselina). Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu prevesti u soli reakcijom sa halidorn alkalnog metala, na primer, natrijum hloridom, natrijum jodidom ili litijum jodidom. Prvenstveno se jedinjenja prema pronalasku prevode u svoje soli reakcijom sa stehiometrijskom količinom natrijum hlorida u prisustvu rastvarača kao što je aceton.
[0047]Ove soli i slobodna baza jedinjenja mogu postojati bilo u hidratisanom ili u suštini anhidrovanom obliku. Kristalni oblici jedinjenja prema pronalasku su takođe razmotreni, a kisele adicione soli jedinjenja prema pronalasku su generalno kristalni materijali koji su rastvorljivi u vodi i različitim hidrofiinim organskim rastvaračima i koji, u poređenju sa njihovim oblikom slobodne baze, demonstriraju više tačke topljenja i povećanu rastvorljivost.
[0048]Izrazfarmaceutski prihvatljiv solvatkada se primenjuje na jedinjenja prema pronalasku definiše bilo koji farmaceutski prihvatljivi oblik solvata specifikovanog jedinjenja koje zadržava biološku efektivnost tog jedinjenja. Primeri solvata obuhvataju jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa vođom (hidrati), izopropanolom, etanolom, rnetanolom, dimetll sulfoksidom, etil acetatom, sirćetnom kiselinom, etanolaminom, iii acetonom. Takođe su obuhvaćene mešljive formulacije smeša solvata kao što je jedinjenje prema pronalasku u kombinaciji sa smešom acetona i etanola. U poželjnom primeru izvođenja, solvat sadrži jedinjenje prema pronalasku u kombinaciji sa oko 20% etanola i oko 80% acetona. Shodno tome, strukturne formule obuhvataju jedinjenja koja imaju naznačenu strukturu, uključujući hidratisane, kao i nehidratisane oblike.
[0049]Prema svom najopštijem aspektu, predmetni pronalazak razmatra sve optičke izomere, racemske oblike i dijastereoizomere ovde opisanih jedinjenja. Stručnjaci iz odgovarajuće oblasti će shvatiti da, zahvaljujući asimetrično supstituisanim atomima ugljenika koji su prisutni u jedinjenjima prema pronalasku, ta jedinjenja mogu da se proizvedu u optički aktivnim I racemskim oblicima. Ako je hiralni centar ili drugi oblik tzomernog centra prisutan u jedinjenju prema predmetnom pronalasku, onda se smatra da su svi oblici takvog ili takvih izomera, uključujući enantiomera i dijastereoizomere, ovde obuhvaćeni Jedinjenja prema pronalasku koja sadrže hiralne centre (iii više hiralnih centara) se mogu koristiti kao racemska smeša, enantiomerski obogaćena smeša, iii se racemska smeša može razdvojiti dobro poznatim tehnikama i onda se pojedinačni enantiarner može koristiti sam. Shodno tome, navođenje jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvata proizvode kao što su smeša đijastereoizomera, pojedinačni dijastereoizomeri, smeša enantiomera, kao i u obliku pojedinačnih enantiomera.
[0050]Zbog toga, predmetni pronalazak razmatra sve optičke izomere i njihove racemske oblike jedinjenja prema pronalasku, i osim ukoliko nije drugačije naznačeno (npr. korišćenjem isprekidanih klinastih strukturnih formula), ovde prikazana jedinjenja treba da obuhvate sve moguće optičke izomere tako prikazanih jedinjenja. U slučajevima gde je važan stereohemijski oblik jedinjenja za farmaceutsku primenu, pronalaskom je obuhvaćena upotreba izolovanog eutomera.
II.Medicinske primene
[0051]Pronalazak nalazi primenu u metodama lečenja infekcije saClostridium difficiiei u lečenju bolesti povezane sa (CDAD). CDAD može biti izabrana između: dijareje izazvane saClostridium difficiie,nadimanja izazvanog saClostridium difficiie,simptoma nalik gripu izazvanih saClostridium difficiie,groznice izazvane saClostridium difficiie,gubitka apetita izazvanog saClostridium difficiie,stomačnog bola izazvanog saClostridium difficiie,mučnine izazvane saClostridium difficiie,dehidracije izazvane saClostridium difficiie,kolttisa izazvanog saClostridium difficiiei pseudomembranskog kolitisa izazvanog saClostridium difficiie.
(III)Fozoiogija
[0052]Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu davati oralnim Ili parenteralnim putem, uključujući intravensku, intramuskularnu, intraperitonealnu, subkutanu, transdermalnu, vazdušnu (aerosol), rektalnu, vaginalnu i topičku (uključujući bukalnu i sublingvalnu) administraciju.
[0053]Količina jedinjenja koja se daje može varirati u širokim okvirima u zavisnosti od upotrebljene dozirane jedinice, perioda lečenja, starosti i pola lečenog pacijenta, prirode i obima iečenog poremećaja i konkretnog izabranog jedinjenja.
[0054]Generalno, efektivna količina jedinjenja koja se daje će generalno biti u opsegu od oko 0,01 mg/kg do 10000 mg/kg dnevno. Jedinična doza može sadržati od 0,05 do 500 mg jedinjenja, i može se uzimati jednom iii više puta dnevno. Jedinjenje se može davati sa farmaceutskim nosačem korišćenjem uobičajenih doziranih jediničnih oblika bilo oralno, parenteralno ili topički, kao što je dole opisano.
[005$]Poželjni način administracije je oralna administracija. Generalno će podesna doza biti u opsegu od 0,01 do 500 mg po kilogramu telesne težine primaoca dnevno, a prvenstveno u opsegu od 0,1 do 1000 mg po kilogramu telesne težine dnevno i najpoželjnije u opsegu od 1 do 5 mg po kilogramu telesne težine dnevno.
[0056]Željena doza je prvenstveno prisutna kao pojedinačna doza za dnevnu administraciju. Međutim, takođe se mogu primeniti dve, tri, četiri, pet ili šest ili više subdoza koje se daju u odgovarajućim vremenskim intervalima tokom dana. Ove subdoze se mogu davati u jediničnim doziranim oblicima koje sadrže, na primer, od 0,001 do 100 mg, a prvenstveno od 0,01 do 10 mg, i najpoželjnije od 0,5 đo 1,0 mg aktivnog sastojka po jediničnom doziranom obliku.
[0057]Pri određivanju efektivne količine ili doze nadležni lekar će razmatrati više faktora, uključujući, ali bez ograničavanja na potenciju i trajanje primenjenih jedinjenja, prirodu i ozbiljnost bolesti koja se leći, kao i pol, starost, težinu, opšte zdravstveno stanje i pojedinačne reakcije pacijenta koji treba da se leći, i druge relevantne okolnosti. Stručnjaci iz odgovarajuće oblasti će shvatiti da se doze takođe mogu odrediti na osnovu smemica iz Goodman & Goidman's The Pharmacologica! Basis of Therapeutics, deveto izdanje (1996), dodatak II, str. 1707-1711.
[0053]Količina jedinjenja koja se može kombincvati sa nosećim materijalima za proizvodnju pojedinačnog doziranog oblika varira u zavisnosti od subjekta koji treba da bude lečen i konkretnog načina administracije. Na primer, formulacija koja je namenjena za oralnu administraciju ljudima može sadržati od oko 0,5 mg do oko 7 g aktivnog agensa sjedinjenog opciono sa odgovarajućom i podesnom količinom nosećeg materijala koja može varirati od oko 5 do oko 95 procenata ukupne kompozicije. Dozirani jedinični oblici za jedinjenja prema pronalasku generalno sadrže od oko 1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka, na primer, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ili 1000 mg.
[0059]Efektivnost konkretne doze jedinjenja prema pronalasku se može odrediti praćenjem efekta date doze na progresiju bolesti ili njenu prevenciju.
(IV)Formulacija
[0060]Jedinjenje prema pronalasku može imati bilo koji oblik. Ono može biti sintetičko, prečišćeno ili izolovano iz prirodnih izvora korišćenjem tehnika koje su opisane u odgovarajućoj oblasti.
[0061]Ilustrativne farmaceutski prihvatljive soli se dobijaju od mravlje, sirćetne, propionske, ćilibame, glikolne, glukonske, miečne, jabučne, vinske, limunske, askorbinske, glukuronske, maieinske, fumarne, piruvinske, asparaginske, glutaminske, benzojeve, antranilne, metansulfonske, stearinske, salicilne, p-hidroksibenzojeve, fenilstrćetne, bademove, embonske (pamoinske), metansulfonske, etansulfonske, benzensulfonske, pantotenske, toluensulfonske, 2-hidroksietansulfonske, sulfanilinske, cikloheksilaminosulfonske, aiginske, b-hidroksibuterne, galaktarne i galakturonske kiseline.
[0062]Podesne farmaceutski-prihvatljive bazne adicione soli obuhvataju soli sa jonom metala i soli sa organskim jonom. Soli sa jonom metala obuhvataju, ali nisu ograničene na podesne soli alkalnih metala (grupa ia), soli zemnoaikalnih metala {grupa ila) i druge fiziološki prihvatljive jone metala. Takve soli se mogu napraviti sa jonima aiuminijuma, kalcijuma, iitijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma i cinka. Organske soli se mogu napraviti od tercijarnih amina i kvaternarnih amonijumskih soli, uključujući delimično, trimetilamin, dietiiamin, N, N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, hoiin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-meti Iglu kamin) i prokain. Sve gore navedene soli mogu pripremiti stručnjaci iz odgovarajuće oblasti uobičajenim putem od uobičajenog jedinjenja.
[0063]Farmaceutske kompozicije mogu sadržati stabilizatore, antioksidanse, boje i razređivače. Farmaceutski prihvatljivi nosači i aditivi se biraju tako da se rninimiziraju neželjena dejstva farmaceutskog jedinjenja i da performanse jedinjenja ne budu kompromitovane do takve mere da Iečenje bude neefikasno.
[0064]Farmaceutske kompozicije se mogu davati enteralno i/ili parenteraino. Oralno (intra-gastrićno) je uobičajeni način administracije. Farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti u obliku čvrstih doziranih oblika, uključujući tablete, kapsule, pilule i granule, koje se mogu praviti sa filmovima i prevlakama, kao što su enterične prevlake i druge koje su dobro poznate u odgovarajućoj oblasti. Tečni dozirani oblici za oralnu administraciju obuhvataju farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire.
[0065]Parenteralna administracija obuhvata subkutani, intramuskularni, intradermalni, intravenski, i druge načine primene koji su poznati u odgovarajućoj oblasti. Enteralna administracija obuhvata rastvore, tablete, kapsule sa odloženim oslobađanjem, enterične obložene kapsule, i sirupe.
[0066]Kada se daje, farmaceutska kompozicija može biti na teiesnoj temperaturi iii bliska njoj.
[0067]Kompozicije koje su namenjene za oralnu upotrebu se mogu pripremiti bilo kojim metodom koji je poznat u odgovarajućoj oblasti za proizvodnju farmaceutskih kompozicija, a takve kompozicije mogu sadržati jedan ili više agenasa izabranih iz grupe koja se sastoji od zaslađivača, aroma, boja i konzervanasa da bi se realizovaii farmaceutski elegantni i ukusni preparati. Tablete sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su podesni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijensi mogu biti, na primer, inertni razređivači, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat, agensi za granuiisanje i raspadanje, na prirner, kukuruzni škrob, ili alginska kiselina, veziva, na primer, škrob, želatin ili akacija, i lubrikansi, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina, ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama, na primer, da bi se odložila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i da bi se time obezbedilo produženo dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, može se upotrebiti materijal za vremensko odlaganje kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat
[0068]Formulacije za oralnu upotrebu mogu takođe biti prisutne kao tvrde želatinske kapsule, pri čemu se aktivni sastojci mešaju sa inertnim Čvrstim razređivačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule, pri čemu su aktivni sastojci prisutni kao takvi, ili su pomešani sa vodenim ili uljanim medijumom, na primer, uljem od kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
[0069]Mogu se proizvesti vodene suspenzije koje sadrže aktivne materije u smeši sa ekscipijensima koji su podesni za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijensi obuhvataju agense za suspendovanje, na primer, natrijum karboksimetilceluiozu, metilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, natrijum alginat, polivinilpirolidon, gumu tragakantu i gumu akaciju; agense za dispergovanje ili vlaženje, koji mogu biti prirodni fosfatidi, na primer, iecitin, iii proizvodi kondenzacije alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer, polioksietilen stearat, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa alifatičnim alkoholima dugog lanca, na primer, heptadekaetilenoksicetanol, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa parcijalnim estrima dobijenim od masnih kiselina i heksitola, kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa parcijalnim estrima dobijenim od masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat.
[0070]Vodene suspenzije mogu takođe sadržati jedan iii vise konzervanasa, na primer, etil ili n-propil p-hidroksibenzoat, jednu ili više boja, jednu ili više aroma, ili jedan ili više zaslađivača, kao što su saharoza ili saharin.
[0071]Uljane suspenzije se mogu formulisati suspendovanjem aktivnih sastojaka u omega-3 masnoj kiselini, biljnom ulju, na primer, ulju od kikirikija, maslinovom ulju, susamovom ulju ili kokosovom ulju, ili u mineralnom ulju, kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu sadržati zgušnjavač, na primer, pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol.
[0072]Zaslađivači, kao što su oni koji su gore navedeni i arome mogu biti dodati da bi se realizovao ukusan oralni preparat. Ove kompozicije se mogu sačuvati dodavanjem antiokstdansa, kao što je askorbinska kiselina.
[0073]Disperzibilni praškovi i granule koji su podesni za dobijanje vodene suspenzije dodavanjem vode sadrže aktivni sastojak u smeši sa agensom za ciispergovanje ili vlaženje, agensom za suspendovanje i jednim iii više konzervanasa. Podesni agensi za dispergovanje ili vlaženje i agensi za suspendovanje su oni koji su već gore bili navedeni kao primeri. Dodatni ekscipijensi, na primer, zaslađivači, arome i boje, takođe mogu biti prisutni.
[0074]Sirupi i eliksiri koji sadrže jedinjenje prema pronalasku mogu biti formulisani sa zaslađivačima, na primer, glicerolom, sorbitolom, ili saharozom. Takve formulacije takođe mogu sadržati, demulcent, konzervans i arome i boje.
[0075]Jedinjenje prema pronalasku se može davati parenteralno, na primer, subkutano, intravenski, ili intramuskularno, ili tehnikama infuzije, u obliku sterilnih injektabilnih vodenih ili uljanih suspenzija. Takve suspenzije se mogu formulisati na poznat način korišćenjem podesnih agenasa za dispergovanje ili vlaženje i agenasa za suspendovanje, kao šio su oni koji su gore navedeni ili drugih prihvatljivih agenasa. Sterilni injektabilni preparat može biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razređivaču ili rastvaraču, na primer, rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvsračima koji se mogu upotrebiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hiorida. Pored toga, obično se koriste sterilna fiksirana ulja kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. Za ove svrhe se može upotrebiti bilo koje blago fiksirano ulje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, u dobijanju injektabilnih primenu mogu imati cmega-3 poli nezasićene masne kiseline.
[0076]Administracija takođe može biti inhalacijom, u obliku aerosola iii rastvora za nebulizatore, ili rektalno, u obliku supozitorija koje se pripremaju mešanjem leka sa podesnim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na uobičajenoj temperaturi, ali je tečan na rektalnoj temperaturi I zato će se rastopiti u rektumu da bi oslobodio lek. Takvi materijali su kakao puter i polietilen glikoli.
[0077]Predmetnim pronalaskom su takođe obuhvaćene bukalna i sub-lingvaina administracija, uključujući administraciju u obliku lozengi, pastiia ili žvakaće gume koje sadrže ovde opisana jedinjenja. Jedinjenja se mogu deponovati u aromatizovanoj osnovi, obično saharozi, i akaciji ili tragakanti.
[0078]Druge metode za administraciju jedinjenja prema pronalasku obuhvataju dermalne flastere koji oslobađaju medikamente direktno u i/ili kroz subjektovu kožu.
[0079]Sistemi za topičku administraciju su takođe obuhvaćeni predmetnim pronalaskom i obuhvataju meleme, praškove, sprejove, kreme, želee, losione za oči, rastvore iii suspenzije. Kompozicijama prema predmetnom pronalasku mogu opciono biti dodati dodatni agensi kao što su, na primer, poboijšavači viskoznosti, konzervansi, surfaktanti i poboijšavači prodiranja. Agensi za poboljšanje viskoznosti obuhvataju, na primer, polivinil alkohol, polivinil piroiidon, metilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, hidroksietilcelulozu, karboksimetiicelulozu, hidroksipropilcelulozu ili druge agense poznate onima koji su stručnjaci iz odgovarajuće oblasti. Takvi agensi se obično upotrebljavaju u nivou od oko 0,01% do oko 2% tež. farmaceutske kompozicije.
[0080]Konzervansi se opciono upotrebljavaju da bi sprečili rast mikroba pre ili tokom upotrebe. Podesni konzervansi obuhvataju potikvaternijum-1, benzalkonijum hlorld, tlmerozal, hlorobutanol, metiiparaben, propiIparaben, feniietil alkohol, edetat dinatrijum, sorbinsku kiselinu, iii druge agense koji su poznati onima koji su stručnjaci iz odgovarajuće oblasti. Obično se takvi konzervansi upotrebljavaju u nivou od oko 0,001% do oko 1,0% tež farmaceutske kompozicije.
[0081]Rastvorljivost komponenata predmetne kompozicije se može povećati surfaktantom iii drugim podesnim korastvaračem u kompoziciji. Takvi korastvsrači obuhvataju polisorbate 20,60 i 80, polioksietilen/polioksipropilen surfaktante {npr. Pluronic F-68, F-84 i P-103), ciklodekstrin, ili druge agense koji su poznati stručnjacima iz odgovarajuće oblasti. Obično se takvi korastvarači upotrebljavaju u nivou od oko 0,01% do oko 2% tež farmaceutske kompozicije.
[0082]Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi i nosači obuhvataju sve gore navedene i slične. Gornja razmatranja u vezi efektivne formulacije i procedura administracije su dobro poznati u odgovarajućoj oblasti i opisani su u standardnim tekstovima. Vidi, na primer, Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 20. izdanje (Lippincott, vVilliams i VVilkins), 2000; Lleberman et al., ed., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y. (1980) i Kibbe et al., ed., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3. izdanje), American Pharmaceutical Association, VVashington (1999).
[0083]Shodno tome, u primerima izvođenja gde se jedinjenje prema pronalasku formuliše zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, može se upotrebiti bilo koji podesni ekscipijens, uključujući, na primer, inertne razređivače, agense za raspadanje, veziva, lubrikanse, zaslađivače, arome, boje i konzervanse. Podesni inertni razređivaći obuhvataju natrijum i kalcijum karbonat, natrijum i kalcijum fosfat, i laktozu, dok su kukuruzni škrob i alginska kiselina podesni agensi za raspadanje. Veziva mogu obuhvatati škrob i želatin, dok će lubrikans generalno biti, ako je prisutan, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Farmaceutske kompozicije mogu imati bilo kcji podesni oblik i obuhvataju, na primer, tablete, eliksire, kapsule, rastvore, suspenzije, praškove, granule, lakove za nokte, lakove i premaze, flastere za kožu i aerosoie.
[0084]Farmaceutska kompozicija može imati oblik kita sa delovima, koji može sadržati kompoziciju prema pronalasku zajedno sa uputstvima za primenu i/ili mnoštvo različitih komponenata u pojedinačnom đoziranom obliku.
[0085]Za oralnu administraciju jedinjenje prema pronalasku se može formulisati u čvrstim ili tečnim preparatima, kao što su kapsule, pilule, tableto, dražeje, lozenge, rastopi, praškovi, granule, rastvori, suspenzije, disperzije ili emulzije (pri čemu rastvori, suspenzije, disperzije ili emulzije mogu biti vodeni ili nevodeni). Čvrsti pojedinačni dozirani oblik može biti kapsula, koja može biti običnog tipa sa omotačem od tvrdog ili mekog želatina, koja sadrži, na primer, surfaktante, lubrikanse, i inertne punioce, kao što su laktoza, saharoza, kalcijum fosfat, i kukuruzni škrob. Tablete za oralnu primenu mogu sadržati jedinjenje prema pronalasku, bilo samo iii zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, kao što su inertni razređivaći, agensi za raspadanje, veziva, lubrikansi, zaslađivači, arome, boje i konzervansi. Podesni inertni razređivaći obuhvataju natrijum i kalcijum karbonat, natrijum i kalcijum fosfat, i laktozu, dok su kukuruzni škrob i alginska kiselina podesni agensi za raspadanje. Veziva mogu obuhvatati škrob i želatin, dok će lubrikans generalno biti, ako je prisutan, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Ako je poželjno, tablete mogu biti obložene sa materijalom kao što je gliceril monostearat iii gliceril distearat, da bi se odložila apsorpcija u gastrointestinalnom traktu. Kapsule za oralnu upotrebu obuhvataju kapsule od tvrdog želatina u kojima je jedinjenje prema pronalasku pomešano sa čvrstim razređivačem, i meke želatinske kapsule, pri čemu je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljem, kao što je ulje od kikirikija, tečni parafin iii maslinovo ulje.
[0086]Formulacije za rektalnu administraciju mogu biti prisutne kao supozitorije sa podesnom osnovom koja sadrži, rta primer, kakao puter iii salicilat. Formulacije koje su podesne za vaginainu administraciju mogu biti prisutne kao formulacije pesara, tampona, krema, gelova, pasta, pena ili sprejova koje pored aktivnog sastojka sadrže takve nosače za koje je poznato da su podesni u odgovarajućoj oblasti.
[0087]Za intramuskutarnu, intraperitonealnu, subkutanu i intravensku upotrebu, jedinjenja prema pronalasku će biti generalno pripremljena u sterilnim vodenim rastvorima ili suspenzijama, puferovanim na podesan pH i izotoničnim.
[0088]Podesni vodeni nosači obuhvataju Ringerov rastvor i izotonični natrijum hlorid. Vodene suspenzije prema pronalasku mogu sadržati agense za suspendovanje kao što su derivati celuloze, natrijum alginat, polivinilpirolidon i guma tragakanta, i agens za vlaženje, kao što je lecitin. Podesni konzervansi za vodene suspenzije obuhvataju etil i n-propil p-hidroksibenzoat.
[0089]Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti pripremljena kao iipozomske formulacije.
[0090]U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku se tabletiraju sa uobičajenim osnovama za tablete, kao što su laktoza, saharoza, i kukuruzni škrob, u kombinaciji sa vezivima, kao što su akacija, kukuruzni škrob, ili želatin, agensi za raspadanje namenjeni da pomognu razbijanje i rastvaranje tablete posle administracije, kao što su krompirov škrob, alginska kiselina, kukuruzni škrob, i guar guma, lubrikansi namenjeni za poboljšanje toka granulacije tableta i za sprečavanje adhezije materijala tableta za površine matrica i kalupa za tablete, na primer, talk, stearinska kiselina, ili magnezijum, kalcijum, ili cink stearat, boje, agensi za bojenje, i arome namenjene za poboljšanje estetskih kvaliteta tableta i tome da ih učine prihvatljivijim za pacijenta.
[0091]Podesni ekscipijensi za primenu u oralnim tečnim doziranim oblicima obuhvataju razređivače, kao što su voda i alkoholi, na primer, etanol, benzil alkohol, i polietilen alkoholi, bilo sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, agensa za suspendovanje ili emulgatora.
[0092]Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu davati parenteralno, to jest, subkutano, intravenski, intramuskularno, ili interperitonealno. U takvim primerima izvođenja, jedinjenje je predviđeno u injektabilnim dozama u fiziološki prihvatljivom razređivaču zajedno sa farmaceutskim nosačem (koji može biti sterilna tečnost ili smeša tečnosti). Podesne tečnosti obuhvataju vodu, slani rastvor, vodeni rastvor dekstroze i rastvore srodnih jedinjenja, alkohol (kao što je etanol, izopropanof, ili heksadecil alkohol), glikol (kao što je propilen glikol ili polietilen glikol), glicerol ketale (kao što je 2,2-dimetil-1,3-dioksoian-4-metanol), etre (kao što je poli(etilen-glikol) 400), ulje, masnu kiselinu, estar masne kiseline ili gltcerid, ili acetilovani glicerid masne kiseline, sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivog surfaktanta (kao Što je sapun ili deterdžent), agens za suspendovanje (kao što je pektin, karbomeri, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, ili karboksimetilceluloza), Ili emulgator i drugi farmaceutski adjuvans. Podesna ulja koja se mogu upotrebiti u parenterainim formulacijama prema ovom pronalasku su ona od nafte, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla, na primer, ulje od kikirikija, sojino ulje, susamovo ulje, ulje od semena pamuka, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, petrolatum, i mineralno ulje.
[0093]Podesne masne kiseline obuhvataju oleinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, i izostearinsku kiselinu. Podesni estri masnih kiselina su, na primer, etil oleat i izopropil miristat. Podesni sapuni obuhvataju masne soli alkalnih metala, amonijuma, i trietanolamina, a podesni deterdženti obuhvataju katjonske deterdžente, na primer, dimetil dialkll arnonijum halide, alki! piridinijum halide, i alkilamine acetate; anjonske deterdžente, na primer, alkil, aril, i olefin sulfonate, aikil, olefin, etar, i monoglicerid sulfate, i sulfosukcinate; nejonske deterdžente, na primer, masne amin okside, alkanolamide masnih kiselina, i polioksietilenpolipropilen kopolimere; i arnfoterne deterdžente, na primer, alkil-beta-aminopropionate, i 2-alkilimidazolin kvarternarne amonijumske soli, kao i smeše.
[0094]Parenteralne kompozicije prema ovom pronalasku će obično sadržati od oko 0,5 do oko 25% tež. jedinjenja prema pronalasku u rastvoru. Takođe se mogu upotrebljavati konzervansi i puferi. Da bi se minimizirala ili eliminisala iritacija na mestu injekcije, takve kompozicije mogu sadržati nejonski surfaktant koji ima hidrofilno-lipofilnu ravnotežu (HLB) od oko 12 do oko 17. Količina surfaktanta u takvim formulacijama se nalazi u opsegu od oko 5 do oko 15% tež. Surfaktant može biti samo jedna komponenta koja ima gore navedeni HLB ili može biti smeša dve ili više komponenata koje imaju željeni HLB. Ilustrativni surfaktanti koji se upotrebljavaju u parenterainim formulacijama su klasa estara polietilen sorbitan masnih kiselina, na primer, sorbitan monooleat i adukti etilen oksida velike molekulske težine sa hidrofobnom bazom, formirani kondenzacijom propilen oksida sa propilen glikolom.
[0095]Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu davati toptćki, a kada se to vrši, onda nosač podesno može sadržati osnovu za rastvor, melem ili gel. Osnova, na primer, može sadržati jedan ili više od siedećih: petrolatum, lanolin, polietilen glikole, pčelinji vosak, mineralno ulje, razređivače, kao Što su voda i alkohol, i emulgatore i stabilizatore. TopiČke formulacije mogu sadržati koncentraciju jedinjenja od oko 0,1 do oko 10% w/v (težina po jedinici zapremine).
[009S]Kada se upotrebljavaju adjunktivno, onda jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana za primenu sa jednim ili više drugih lekova. Naročito se jedinjenja prema pronalasku mogu upotrebljavati u kombinaciji sa analgeticima, anti-inflamatornim agensima (npr. steroidima), imunomoduiatornim agensima i anti-spazmoliticima.
[0097]Shodno tome, adjunktivna upotreba se može odraziti na specifičnu pojedinačnu dozu koja je izvedena tako da bude kompatibilna (ili da sinergizuje) sa drugim lekom, odnosno lekovima, ili u formulacijama u kojima je jedinjenje pomešano sa jednim iii više antiinflamatornih agenasa, citokina ili imunosupresivnih agenasa (ili je takođe fizički povezano sa drugim lekom, odnosno lekovima u jednoj pojedinačnoj dozi). Adjunktivne upotrebe se takođe mogu odraziti na kompoziciju farmaceutskih kitova prema pronalasku, u kojima je jedinjenje prema pronalasku zapakovano zajedno (npr. kao deo u ni2u pojedinačnih doza) sa antimikrobnim agensima i/ili antiinflamatornim agensima. Adjunktivna upotreba se takođe može odraziti na informacije i/ili instrukcije koje se odnose na ko-administraciju jedinjenja sa antimikrobnim i/ili antiinflamatornim agensima.
(V) Primeri
(0Opšte eksperimentalno
[0098]HPLC-UV-MS je bila izvedena na Gilson 321 HPLC, dok je detekcija bila izvedena sa Gilson 170 DAD i Finnigan AQA masenim spektrometrom koji je radio u radnom režimu jonizacije sa elektroraspršivanjem. HPLC kolona koja je korišćena je Phenomenex Gemini C18 150x4,6mm ili Phenomenex Gemini C18 50x4,6mm 3(i. Preparativna HPLC je bila izvedena na Gilson 321, dok je detekcija bila izvedena sa Gilson 170 DAD. Frakcije su bile izolovane uz korišćenje Gilson 215 sakupljača frakcija. Preparativna HPLC kolona koja je korišćena je Phenomenex Gemini C18 150x10mm. a mobilna faza je acetonitril/voda.
[0099] 1HNMR spektri su bili snimljeni na Bruker instrumentu koji je radio na 300 MHz. NMR spektri su bili dobijeni kao CDCI3ili DMSO-Og rastvori (zabeleženi u ppm), uz korišćenje hioroforma kao referentnog standarda (7,26 ppm) ili DMSO-đ6(2,50 ppm). Kada je uočeno mnoštvo pikova, odn. vrhova, onda su korišćene sledeće skraćenice s (singlet), d (dublet), i (triplet), m (muitiplet), br (prošireni), dd (dublet od dubleta), dt (dublet od tripleta), td {triplet od dubleta), obsc. (nejasno), app.
(vidljivo). Konstante kuplovanja, ako su date, su navedene u Hercima (Hz).
[0100]Kolonska hromatografija je bila izvedena kao fleš hromatografija (40-65nm silika gel) ili uz korišćenje automatizovanog sistema za prečišćavanje (SP1™ Purification Svstem firme Biotage<®>ili CombiFlash Companion firme ISCO). Reakcije u mikrotalasnoj su bile izvedene u Initiator 8™ (Biotage) ili u Explorer 48 (CEM).
[0101]Upotrebljene skraćenice su DMSO (dimetilsulfoksid), DMF (dimetilformamid), IMS (industrijski metilovani špiritus), TLC (tankoslojna hromatografija), Boe (fere-butiloksikarbonil), RT (vreme retencije), DCM (dihlorometan), TFA (trifluorosirćetna kiselina), LCMS (tečna hromatografija-masena spektrometrija), NMR (nuklearna magnetna rezonanca), DME (1,2-dimetoksietan).
[0102]MIC podaci su bili određeni mikrorazređivanjem bujona prema CLSI protokolima koji su opisani u Methods for Antimicrobial Susceptibilitv Testing of Anaerobic Bacteria; odobreni standard-sedmo izdanje
[M11-A7, tom 27, br.2, jan. 2007] i Methods for Dilution Antimtcrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; odobreni standard-sedmo izdanje [M7-A7. tom 26, br.2, jan. 2006].
Terc-butil-MMI-metil-IH.I'H-S^^
(međuproizvod 8)
[0103]AT,-metilbifenil-3,3',4,4'-tetraamin (150mg, 0.66mmoi) je bio rastvoren u DMF (lOmL). Bio mu je dodat Oxone® {810mg, 1.32mmol), što je bilo praćeno sa rastvorom/V-Boc-4-aminobenzaldehida (pripremljen prema J. Med. Chem., 1992, 35, 4150 i J. Med. Chem., 2004, 47, 2411) 320rng, 1.45mmol) u DMF (5mL). Smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 5h. Bio joj je dodat vodeni K2C03, a rezuitujući talog je isfiltriran, pa je ispran sa vodom (3x100mL). Ovaj sirovi materijal je bio osušen isisavanjem, a zatim je bio prečišćen kolonskom hromatografijom (75:25 EtOAc-petrol do 100% EtOAc). Materijal je bio dalje prečišćen rekristalizacijom iz MeOH da bi se dobio proizvod u obliku bele čvrste materije (83mg, 20%).
<1>HNMR(DMSO): 12.81 (1 H, br s), 9.67 (2 H, d, J6.1), 8.15-8.05 (2 H, m), 7.96-7.89 (1.5 H, m), 7.86-7.77 (2.5 H, m), 7.73-7.49 (8 H, m), 3.91 (3 H, s) i 1.51 (18 H, s).
2,2'-di{piridin-4-il)-1H,1'H-5,5,-bibenzo[d]imidazol jebio pripremljen na sličan način, uz prečišćavanje kristalizacijom ili kolonskom hromatografijom, kada je to bilo potrebno:LCMSRT=1.46 min, MH<+>389.1;<1>HNMR(DMSO+D20): 8.79-8.74 (4 H, m), 8.12-8.08 (4 H, m), 8.00-7.89 (2 H, br m), 7.81-7.73 (2 H, m) i 7.70-7.63 (2 H, br m).
Aktivnost jedinjenja prema pronalaskuprotiv C . difficiie
[0104]Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) protivClostridium difficiieATCC700057 iClostridium difficiiekliničkog izolata (Cl) je sumarno prikazana u Tabeli 2 (dole):
[0105]U gornjoj tabeli su upotrebljeni siedeći simboli za označavanje MIC vrednosti:
+++ = <i|ig/mL
++ = 1-16ng/mL
+ = 17-64ng/mL
- = >64|jg/mL
Aktivnost jedinjenja<p>rema pronalasku protivC. perfrm ' gens
[0106]Minimalna inhibitorna koncentracija (MiC) protivClostridium peifringensATCC13124 iClostridium perfringenskliničkog izolata (Ci) je sumarno prikazana u Tabeli 3 (dole). Simboli koji su upotrebljeni za označavanje MIC vrednosti su isti kao za Tabelu 2 (gore).
Aktivnostjedinjenja prema pronalasku protivS . pneumoniae
[0107] Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) protivStreptococcus pneumoniaeATCC49619 i MDRStreptococcus pneumoniaesoja (MDR) je sumarno prikazana u Tabeli 4 (dole). Simboli koji su upotrebljeni za označavanje MIC vrednosti su isti kao za Tabelu 2 (gore).
Aktivnost jedinjenja prema pronalaskuprotiv S.aureus
[0108]Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) protivStaphyiococcus aureusATCC29213 i MDRStaphy! ococcus aureussoja (MDR) je sumarno prikazana u Tabeli 5 (dole). Simboli koji su upotrebljeni za označavanje MIC vrednosti su isti kao za Tabelu 2 (gore).
Aktivnostjedinjenja prema pronalasku protivE . faecium
[0109] Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) protivEnterococcus faeciumi MDREnterococcus faeciumsoja (MDR) je sumarno prikazana u Tabeli 5 (dole). Simboli koji su upotrebljeni za označavanje MIC vrednosti su isti kao za Tabelu 2 (gore).
Aktivnost jedinjenja prema pronalasku protivE . faecaiis
[0110]Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) protiv sojaEnterococcus faecaiisrezistentnog na vankomicin ATCC51299 (VR) je sumarno prikazana u Tabeli 7 (dole). Simboli koji su upotrebljeni za označavanje MIC vrednosti su isti kao za Tabelu 2 (gore).
Specifičnost isdinienia prema pronalasku
[0111]Jedinjenje nije ispoljilo značajnu aktivnost (MIC >64 |ig/ml) protiv Gram-negativne fakultativno anaerobne bakterijeEscherichia coli(ATCC25922). 2,2'-di(piridin-4-il)-1H,1'H-5,5'-bibenzo[d]!midazol je visoko selektivan zaClostridium difficiieu odnosu na C.perfringens, Staphylococcus aureus, Enterococcus faeciumiEnterococcus faecaiis.Ovo jedinjenje takođe nije ispoljilo značajnu antibakterijsku aktivnost protivBacillus subtilisiliBacteroides fragilis.
[0112]Shodno tome, podaci pokazuju da jedinjenje prema pronalasku može naći primenu u lečenju CDAD, a da pri tome ne izazove patološki poremećaj normalne crevne flore.
Claims (6)
1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje 2,2'-di(piridin-4-ul)-1H.1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol, ili njegov farmaceutski prihvatljivi N-oksid, so, hidrat ili solvat, i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens.
2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 koja sadrži hidrat jedinjenja 2,2'-di(piridin-4-il)-1H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol, i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens.
3. Kompozicija koja sadrži hidrat jedinjenja 2,2'-di(piridin-4-il)-1H,i,H-5,5'-bibenzo[d]imidazol.
4. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva za primenu u metodu lečenja infekcije saClostridium difficiie.
5. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-3 za primenu u metodu lečenja bolesti koja je povezana saClostridium difficiie(CDAD).
6. Kompozicija prema zahtevu 5, pri čemu je CDAD izabrana između sleđećih: dijareje izazvane saClostridium difficiie,nadimanja izazvanog saClostridium difficiie,simptoma nalik gripu izazvanih saClostridium difficiie,groznice izazvane saClostridium difficiie,gubitka apetita izazvanog saClostridium difficiie,stomačnog bola izazvanog saClostridium difficiie,mučnine izazvane saClostridium difficiie,dehidracije izazvane saClostridium difficiie,kolitisa izazvanog saClostridium difficiiei pseudomembranskog kolitisa izazvanog saClostridium difficiie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0821913.1A GB0821913D0 (en) | 2008-12-02 | 2008-12-02 | Antibacterial compounds |
| EP14197877.5A EP2907813B1 (en) | 2008-12-02 | 2009-12-01 | Antibacterial pharmaceutical compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS54904B1 true RS54904B1 (sr) | 2016-10-31 |
Family
ID=40262471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20160458A RS54904B1 (sr) | 2008-12-02 | 2009-12-01 | Antibakterijske farmaceutske kompozicije |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8975416B2 (sr) |
| EP (3) | EP3095783A1 (sr) |
| JP (3) | JP5665756B2 (sr) |
| KR (1) | KR101643435B1 (sr) |
| CN (1) | CN102227411B (sr) |
| AU (1) | AU2009323854B2 (sr) |
| BR (2) | BR122020013025B1 (sr) |
| CA (1) | CA2744962C (sr) |
| CY (2) | CY1116383T1 (sr) |
| DK (2) | DK2373631T3 (sr) |
| ES (2) | ES2537059T3 (sr) |
| GB (1) | GB0821913D0 (sr) |
| HR (2) | HRP20150518T1 (sr) |
| HU (1) | HUE029151T2 (sr) |
| IL (1) | IL213325A (sr) |
| LT (1) | LT2907813T (sr) |
| MX (1) | MX2011005837A (sr) |
| NZ (1) | NZ593111A (sr) |
| PL (2) | PL2373631T3 (sr) |
| PT (2) | PT2907813T (sr) |
| RS (1) | RS54904B1 (sr) |
| RU (1) | RU2525915C2 (sr) |
| SG (1) | SG171939A1 (sr) |
| SI (2) | SI2373631T1 (sr) |
| SM (2) | SMT201500117B (sr) |
| WO (1) | WO2010063996A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA201103751B (sr) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0821913D0 (en) * | 2008-12-02 | 2009-01-07 | Price & Co | Antibacterial compounds |
| CN103025383B (zh) | 2010-06-01 | 2015-03-25 | 萨米特公开有限公司 | 用于治疗艰难梭菌相关疾病的化合物 |
| GB2480814A (en) * | 2010-06-01 | 2011-12-07 | Summit Corp Plc | Compounds for the treatment of clostridium difficile-associated disease |
| WO2011151619A1 (en) * | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Summit Corporation Plc | Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease |
| GB2480813A (en) * | 2010-06-01 | 2011-12-07 | Summit Corp Plc | Compounds for the treatment of clostridium difficile-associated disease |
| WO2011151620A1 (en) * | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Summit Corporation Plc | Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease |
| GB2480816A (en) * | 2010-06-01 | 2011-12-07 | Summit Corp Plc | Compounds for the treatment of Clostridium difficile associated diseases |
| US9079935B2 (en) | 2012-08-13 | 2015-07-14 | The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas | Reducing risk of contracting Clostridium-difficile associated disease |
| US8906668B2 (en) | 2012-11-23 | 2014-12-09 | Seres Health, Inc. | Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof |
| KR102617655B1 (ko) | 2012-11-23 | 2023-12-27 | 세레스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 상승작용적 박테리아 조성물, 그리고 이의 제조 방법 및 용도 |
| WO2014121304A1 (en) | 2013-02-04 | 2014-08-07 | Seres Health, Inc. | Compositions and methods |
| AU2014212003C1 (en) * | 2013-02-04 | 2020-07-16 | Seres Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for inhibition of pathogenic bacterial growth |
| WO2014145958A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Seres Health, Inc. | Network-based microbial compositions and methods |
| MX367109B (es) | 2013-11-25 | 2019-08-05 | Seres Therapeutics Inc | Composiciones bacterianas sinergicas y sus metodos de produccion y usos. |
| US9956282B2 (en) | 2013-12-16 | 2018-05-01 | Seres Therapeutics, Inc. | Bacterial compositions and methods of use thereof for treatment of immune system disorders |
| JP6526956B2 (ja) * | 2013-12-19 | 2019-06-05 | 花王株式会社 | 固形状組成物 |
| US9717711B2 (en) | 2014-06-16 | 2017-08-01 | The Lauridsen Group | Methods and compositions for treating Clostridium difficile associated disease |
| US20180000793A1 (en) * | 2015-02-06 | 2018-01-04 | Ernesto Abel-Santos | Inhibiting Germination of Clostridium Perfringens Spores to Reduce Necrotic Enteritis |
| EP3668527A1 (en) | 2017-08-14 | 2020-06-24 | Seres Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cholestatic disease |
| WO2019068383A1 (en) * | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Sandoz Ag | PROCESS FOR THE PREPARATION OF RIDINILAZOLE USING ACID ADDITION SALTS |
| CA3080586A1 (en) | 2017-10-30 | 2019-05-09 | Seres Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating antibiotic resistance |
| AU2020315188B2 (en) * | 2019-07-17 | 2025-09-18 | Summit (Oxford) Limited | Process for the preparation of ridinilazole and crystalline forms thereof |
| EP4069691B1 (en) | 2019-12-06 | 2024-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels |
| US20210324009A1 (en) * | 2020-04-17 | 2021-10-21 | The University Of Hong Kong | Anti-bacterial calcium-dependent antibiotic (cda) analogs and methods of treating bacterial infections |
| GB202100470D0 (en) * | 2021-01-14 | 2021-03-03 | Summit Oxford Ltd | Solid tablet dosage for of ridinilazole |
| GB202100471D0 (en) | 2021-01-14 | 2021-03-03 | Summit Oxford Ltd | Preparation of antibacterial compounds |
| CA3221564A1 (en) * | 2021-05-24 | 2022-12-01 | Aimmax Therapeutics, Inc. | Pristinamycin ia and flopristin combinations in treating or preventing bacterial infections |
| PT4347031T (pt) | 2021-06-04 | 2026-01-19 | Vertex Pharma | Carboxamidas de n-(hidroxialquil(hetero)aril)tetrahidrofurano como moduladores dos canais de sódio |
| CR20230576A (es) | 2021-06-14 | 2024-04-05 | Scorpion Therapeutics Inc | Derivados de la urea que pueden ser utilizados para tratar el cáncer |
| EP4398890A4 (en) | 2021-09-09 | 2025-07-30 | The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The Univ Of Nevada Las Ve | C. Difficile Spore Germination Inhibitors |
| WO2024112631A1 (en) * | 2022-11-22 | 2024-05-30 | Aimmax Therapeutics, Inc. | Streptogramin a monotherapy for treating or preventing bacterial infections |
| EP4418810A1 (de) | 2023-02-15 | 2024-08-21 | Siemens Aktiengesellschaft | Verfahren zur rechnergestützten überwachung einer industriellen anlage mittels eines funknetzes |
Family Cites Families (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3661849A (en) * | 1965-10-06 | 1972-05-09 | Ashland Oil Inc | Heterocyclic polyimides prepared from heterocyclic diamines |
| US3503929A (en) * | 1965-10-21 | 1970-03-31 | Minnesota Mining & Mfg | Polyimidazoquinazolines and polyamidobenzimidazoles |
| DE1670684A1 (de) | 1966-04-01 | 1970-12-03 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Bis-benzimidazol-derivaten |
| US4087409A (en) | 1966-11-07 | 1978-05-02 | Monsanto Company | Ordered heterocyclic copolymers |
| JPS50140445A (sr) | 1974-04-30 | 1975-11-11 | ||
| JPS50154250A (sr) | 1974-05-31 | 1975-12-12 | ||
| JPH03500661A (ja) | 1988-06-09 | 1991-02-14 | ザ・ダウ・ケミカル・カンパニー | ベンゾキサゾール，ベンゾチアゾールまたはベンズイミダゾールの少なくとも１つの結合によって架橋したビスシクロブタレンのモノマー，オリゴマー及びポリマー |
| US5089592A (en) | 1988-06-09 | 1992-02-18 | The Dow Chemical Company | Biscyclobutarene monomer comprising two cyclobutarene moieties bridged by a divalent radical comprising at least one benzothiazole or benzimidazole linkage |
| GB9108279D0 (en) * | 1991-04-18 | 1991-06-05 | Ucb Sa | A method of preparing 1h-benzimidazoles |
| US5317078A (en) * | 1991-10-30 | 1994-05-31 | The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration | Polybenzimidazole via aromatic nucleophilic displacement |
| CN1164227A (zh) | 1994-11-17 | 1997-11-05 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 联苯并咪唑衍生物 |
| CA2204639A1 (en) * | 1994-11-17 | 1996-05-30 | Werner Leupin | Antibacterial dibenzimidazole derivatives |
| US5770617A (en) | 1996-03-20 | 1998-06-23 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Terbenzimidazoles useful as antifungal agents |
| JPH11158156A (ja) | 1997-12-03 | 1999-06-15 | Earth Chem Corp Ltd | 新規な１−（４−アルキルオキシフェニル）イミダゾール化合物 |
| JPH11158158A (ja) | 1997-12-03 | 1999-06-15 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 新規ベンゾイミダゾール誘導体 |
| US6358930B1 (en) | 1998-05-28 | 2002-03-19 | Synsorb Biotech Inc. | Treatment of C. difficile toxin B associated conditions |
| JP2000095767A (ja) | 1998-09-28 | 2000-04-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤 |
| GB9908828D0 (en) | 1999-04-16 | 1999-06-16 | Univ Reading The | Compounds |
| DE60107874T2 (de) | 2000-11-27 | 2005-05-19 | Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. | Substituierte 5-aryl- und 5-heteroaryl-2-(2-hydroxyphenyl)-2h-benzotriazolderivate als uv-absorbierende substanzen |
| KR100944645B1 (ko) | 2000-12-15 | 2010-03-04 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 자이라제 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| FR2819180B1 (fr) | 2001-01-11 | 2003-02-21 | Oreal | Composition photoprotectrices a base de polymeres amphiphiles d'au moins un monomere a insaturation ethylique a groupement sulfonique et comportant une partie hydrophobe |
| WO2002060374A2 (en) * | 2001-01-29 | 2002-08-08 | Insight Strategy And Marketing Ltd | Benz-1,3-azole derivatives and their uses as heparanase inhibitors |
| EP1524974A4 (en) | 2001-05-04 | 2007-12-05 | Paratek Pharm Innc | TRANSCRIPTION FACTOR MODULATING COMPOUNDS AND METHODS OF USE |
| WO2003007955A2 (en) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Cancer Research Technology Limited | Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer |
| CA2465247C (en) | 2001-10-26 | 2010-05-18 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors |
| US7727992B2 (en) | 2002-06-13 | 2010-06-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| EP1547996A4 (en) | 2002-08-30 | 2006-08-02 | Bf Res Inst Inc | DIAGNOSTIC PROBES AND REMEDIES FOR DISEASES IN WHICH PRION PROTEIN IS ACCUMULATED, AND ANIMAL FEVERING FOR PRION PROTEIN |
| JP2006513162A (ja) | 2002-11-01 | 2006-04-20 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 転写因子調節化合物およびその使用方法 |
| WO2006076009A2 (en) | 2004-04-23 | 2006-07-20 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
| KR100629060B1 (ko) | 2004-08-11 | 2006-09-26 | 주식회사 엘지화학 | 새로운 벤즈이미다졸계 화합물 |
| SI1812440T1 (sl) | 2004-11-04 | 2011-04-29 | Vertex Pharma | Pirazolo(1,5-a)pirimidini, uporabni kot inhibitorji protein kinaz |
| CA2594665A1 (en) | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Biolipox Ab | Thienopyrroles useful in the treatment of inflammation |
| EP1945209B1 (en) | 2005-08-12 | 2018-05-30 | United States Government As Represented By The Secretary of The United States Army And The U.S. Army Medical Research & Materiel Command | Broad spectrum antibacterial compounds |
| WO2007056330A1 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Benzimidazole derivatives as gyrase inhibitors |
| KR100744827B1 (ko) | 2006-04-05 | 2007-08-01 | 한국화학연구원 | 트리플루오로비닐옥시기를 포함하는 불소계 벤즈이미다졸 단량체 및 이의 제조방법 |
| GB0612428D0 (en) | 2006-06-22 | 2006-08-02 | Prolysis Ltd | Antibacterial agents |
| CA2662074A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Cellzome Limited | Triazole derivatives as kinase inhibitors |
| PE20080888A1 (es) | 2006-10-18 | 2008-08-26 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA ACIL-TRANSFERASA DE ACIL-CoA-DIACIL-GLICEROL 1 (DGAT1) |
| WO2008073451A2 (en) | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Benzoimidazole derivatives as sirtuin (sir) modulating compounds |
| EP2121626A1 (en) | 2006-12-15 | 2009-11-25 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazole derivatives |
| EP2280705B1 (en) | 2008-06-05 | 2014-10-08 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| KR101022649B1 (ko) | 2008-08-07 | 2011-03-22 | 삼성모바일디스플레이주식회사 | 헤테로고리 화합물 및 이를 이용한 유기 전계 발광 장치 |
| US7906655B2 (en) | 2008-08-07 | 2011-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| GB0821913D0 (en) * | 2008-12-02 | 2009-01-07 | Price & Co | Antibacterial compounds |
| SG174146A1 (en) | 2009-02-27 | 2011-10-28 | Enanta Pharm Inc | Hepatitis c virus inhibitors |
| KR101219487B1 (ko) | 2009-03-03 | 2013-01-15 | 덕산하이메탈(주) | 비스벤조이미다졸 화합물 및 이를 이용한 유기전기소자, 그단말 |
| SG175001A1 (en) | 2009-04-02 | 2011-11-28 | Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio | Imidazo [2, 1-b] [ 1, 3, 4 ] thiadiazole derivatives |
| EP2435435B1 (en) | 2009-05-27 | 2014-01-29 | AbbVie Inc. | Pyrimidine inhibitors of kinase activity |
| EP2435424B1 (en) | 2009-05-29 | 2015-01-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c |
| WO2010147898A2 (en) | 2009-06-15 | 2010-12-23 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Small molecule inhibitors of spleen tyrosine kinase (syk) |
| ES2749504T3 (es) | 2009-10-13 | 2020-03-20 | Ligand Pharm Inc | Compuestos de moléculas pequeñas miméticos del factor de crecimiento hematopoyético y sus usos |
| CN103025383B (zh) | 2010-06-01 | 2015-03-25 | 萨米特公开有限公司 | 用于治疗艰难梭菌相关疾病的化合物 |
-
2008
- 2008-12-02 GB GBGB0821913.1A patent/GB0821913D0/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-12-01 NZ NZ593111A patent/NZ593111A/xx unknown
- 2009-12-01 EP EP16155561.0A patent/EP3095783A1/en not_active Withdrawn
- 2009-12-01 HR HRP20150518TT patent/HRP20150518T1/hr unknown
- 2009-12-01 AU AU2009323854A patent/AU2009323854B2/en active Active
- 2009-12-01 PL PL09795514T patent/PL2373631T3/pl unknown
- 2009-12-01 BR BR122020013025-3A patent/BR122020013025B1/pt active IP Right Grant
- 2009-12-01 KR KR1020117015273A patent/KR101643435B1/ko active Active
- 2009-12-01 WO PCT/GB2009/002792 patent/WO2010063996A2/en not_active Ceased
- 2009-12-01 JP JP2011538052A patent/JP5665756B2/ja active Active
- 2009-12-01 CN CN200980148065.8A patent/CN102227411B/zh active Active
- 2009-12-01 DK DK09795514.0T patent/DK2373631T3/en active
- 2009-12-01 SG SG2011040458A patent/SG171939A1/en unknown
- 2009-12-01 HU HUE14197877A patent/HUE029151T2/hu unknown
- 2009-12-01 PT PT141978775T patent/PT2907813T/pt unknown
- 2009-12-01 EP EP09795514.0A patent/EP2373631B1/en active Active
- 2009-12-01 MX MX2011005837A patent/MX2011005837A/es active IP Right Grant
- 2009-12-01 BR BRPI0922220A patent/BRPI0922220B8/pt active IP Right Grant
- 2009-12-01 RS RS20160458A patent/RS54904B1/sr unknown
- 2009-12-01 LT LTEP14197877.5T patent/LT2907813T/lt unknown
- 2009-12-01 SI SI200931191T patent/SI2373631T1/sl unknown
- 2009-12-01 US US13/131,469 patent/US8975416B2/en active Active
- 2009-12-01 DK DK14197877.5T patent/DK2907813T3/en active
- 2009-12-01 ES ES09795514.0T patent/ES2537059T3/es active Active
- 2009-12-01 SI SI200931456A patent/SI2907813T1/sl unknown
- 2009-12-01 PL PL14197877.5T patent/PL2907813T3/pl unknown
- 2009-12-01 ES ES14197877.5T patent/ES2575908T3/es active Active
- 2009-12-01 RU RU2011127165/04A patent/RU2525915C2/ru active
- 2009-12-01 EP EP14197877.5A patent/EP2907813B1/en active Active
- 2009-12-01 PT PT97955140T patent/PT2373631E/pt unknown
- 2009-12-01 CA CA2744962A patent/CA2744962C/en active Active
-
2011
- 2011-05-23 ZA ZA2011/03751A patent/ZA201103751B/en unknown
- 2011-06-02 IL IL213325A patent/IL213325A/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-12-09 JP JP2014249071A patent/JP2015078220A/ja active Pending
-
2015
- 2015-02-06 US US14/616,006 patent/US9314456B2/en active Active
- 2015-05-15 CY CY20151100440T patent/CY1116383T1/el unknown
- 2015-05-18 SM SM201500117T patent/SMT201500117B/xx unknown
-
2016
- 2016-03-08 US US15/064,137 patent/US9763925B2/en active Active
- 2016-06-03 HR HRP20160597TT patent/HRP20160597T1/hr unknown
- 2016-06-24 CY CY20161100572T patent/CY1117934T1/el unknown
- 2016-08-03 SM SM201600259T patent/SMT201600259B/it unknown
- 2016-10-28 JP JP2016212160A patent/JP2017048217A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS54904B1 (sr) | Antibakterijske farmaceutske kompozicije | |
| JP6150841B2 (ja) | クロストリジウム・ディフィシル関連疾患を治療するための化合物 | |
| WO2011151618A2 (en) | Compounds for the treatment of clostridium difficile-associated disease | |
| WO2011151619A1 (en) | Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease | |
| HK1208668B (en) | Antibacterial pharmaceutical compositions | |
| RU2575477C2 (ru) | Соединения для лечения заболеваний, связанных с clostridium difficile | |
| WO2011151617A1 (en) | Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease | |
| HK1227868A1 (en) | Antibacterial compositions | |
| HK1227868A (en) | Antibacterial compositions | |
| HK1162169B (en) | Antibacterial compounds |