BRPI0922774B1 - Composto cloridrato de nelmefeno di-hidratado, sua composição farmacêutica e processos de obtenção e produção dos mesmos - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, PROCESSO PARA OBTENÇÃO DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, PROCESSO PARA PRODUZIR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA A presente invenção se refere ao cloridrato de nalmefeno di-hidratado, aos processos de manufatura de cloridrato de nalmefeno di-hidratado, a uma composição farmacêutica compreendendo cloridratro de nalmefeno di-hidratado e a um método de tratamento compreendendo administrar cloridrato de nalmefeno di-hidratado.
Description
A presente invenção se refere a uma nova forma não- higroscópica de cloridrato de nalmefeno, a saber, cloridrato de nalmefeno di-hidratado, em particular às formas de dosagem, e aos processos para a sua produção.
O nalmefeno é um antagonista de receptor de opioide, que pode inibir efeitos farmacológicos de ambos os agonistas de opioide administrados e os agonistas endógenos produzidos do sistema opioide. A utilidade clínica de nalmefeno como um antagonista provém de sua capacidade para prontamente (e seletivamente) reverter os efeitos destes agonistas de opioide, incluindo as depressões frequentes observadas no sistema nervoso central e no sistema respiratório.
O nalmefeno foi principalmente desenvolvido para uso no tratamento de dependência de álcool, no qual ele tem mostrado bom efeito em doses de 10 mg a 40 mg tomadas quando se julga iminente o ato de beber do paciente (cerca de 1-2 horas antes de beber) (Karhuvaara et al., Alcohol. Clin. Exp. Res., (2007), Vol. 31 No. 7, pp 1179-1187). Além disso, o nalmefene também foi estudado para o tratamento de outros vícios, tais como o vício patológico de apostar e o vício de comprar. Nestes testes e programas desenvolvidos, o nalmefeno foi usado como uma solução parental (Revex®).
O nalmefeno é um derivado de opiato tendo estrutura similar ao antagonista de opiato naltrexona. As vantagens do nalmefeno em relação à naltrexona incluem meia-vida mais longa, biodisponibilidade oral maior, e nenhuma toxicidade hepática dependente da dose observada.
O nalmefeno difere da naltrexona pela substituição do grupo cetona na posição-6 da naltrexona por um grupo metileno (CH2), que aumenta consideravelmente a afinidade de ligação em receptor de p-opióide. O nalmefeno também tem alta afinidade por outros receptores de opióide (receptores K e δ), e é conhecido como um "antagonista universal" devido à sua capacidade para bloquear todos os três.
O nalmefeno pode ser produzido de acordo com o processo descrito por Hanh et al., (J. Med. Chem., 18, 259-262(1975), Mallinckrodt (US 4.751.307), e Meltzner et al., (Patente US 4.535.157).
Pelo uso dos processos descritos acima, é obtida a base livre de nalmefeno, que subsequentemente pode ser convertida no sal de cloridrato, pelo uso de processos convencionais.
De acordo com Brittain, (Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients (1996), Vol. 24, pp. 351-395), o cloridrato de nalmefeno pode ser recristalizado em água, dando substância de droga pura, que inevitavelmente consiste em uma fase cristalina mono-hidratada. No mesmo artigo, a fase mono-hidratada de cloridrato de nalmefeno é descrita como sendo essencialmente não-higroscópica, porque ela pode apenas absorver até 1% de umidade casual.
Os inventores da presente invenção verificaram que, ao contrário da literatura, o cloridrato de nalmefeno como um mono-hidrato é higroscópico.
Portanto, há uma necessidade de se obter uma forma nova, estável, não-higroscópica de nalmefeno e de se fornecer processos para sua fabricação.
A presente invenção se refere ao cloridrato de nalmefeno di- hidratado representado pela seguinte fórmula:
preferivelmente em uma forma cristalina. O referido cloridrato de nalmefeno di-hidratado é não-higroscópico.
A invenção se refere também a dois processos para produzir cloridrato de nalmefeno di-hidratado: - Processo (I): transformação de cloridrato de nalmefeno em cloridrato de nalmefeno di-hidratado por ressuspensão em solução aquosa, como, por exemplo, em água, tal como água pura, e - Processo (II): recristalização de cloridrato de nalmefeno em solução aquosa, como por exemplo, em água, tal como água pura; O processo de ressuspensão (Processo I) compreende as seguintes etapas: (1) misturar o cloridrato de nalmefeno (cloridrato de 17-(ciclo- propil-metil)-4,5-a-epóxi-6-metileno-morfman-3,14-diol) e solução aquosa, como por exemplo, água, tal como água pura, (2) opcionalmente, aquecer a mistura, (3) opcionalmente, destilar a mistura, (4) agitar a mistura até completar a transformação por ressuspensão, tal como por menos de 1 hora, tal como por cerca de 1 hora, tal como por pelo menos 1 hora, e (5) isolar o sólido formado.
O processo de recristalização (Processo II) compreende as seguintes etapas: (a) misturar o cloridrato de nalmefeno (cloridrato de 17-(ciclo- propil-metil)-4,5-a-epóxi-6-metileno-morfínan-3,14-diol) e solução aquosa, como por exemplo, água, tal como água pura, (b) aquecer a mistura para obter uma solução substancialmente homogênea, (c) opcionalmente, destilar a mistura obtida em (b), (d) resfriar a solução obtida na etapa (b) ou (c), subsequentemente semear com cloridrato de nalmefeno, e (e) isolar o sólido formado.
Um outro aspecto da presente invenção (Processo III) é um processo para recuperar parte do nalmefeno não usado proveniente dos processos I e II, compreendendo as seguintes etapas: (i) opcionalmente, destilar os licores-mãe obtidos a partir do processo (I) ou (II), (ii) basificar os licores-mãe obtidos na etapa (i), ou a partir dos processos (I) ou (II), (iii) extrair a mistura com um solvente orgânico adequado, (iv) adicionar cloreto de hidrogênio, e (v) isolar o sólido formado.
A invenção se refere também às composições farmacêuticas compreendendo cloridrato de nalmefeno di-hidratado, ao uso de cloridrato de nalmefeno di-hidratado em medicina, e em particular ao uso de cloridrato de nalmefeno di-hidratado para o tratamento de dependência de álcool.
Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 mostra um termograma de TGA do cloridrato de nalmefeno di-hidratado. O eixo y mostra a percentagem em massa, e o eixo x mostra as temperaturas (°C). A Figura 2 mostra os experimentos de DVS realizados a 40°C de cloridrato de nalmefeno di-hidratado (plotagem seca). O primeiro eixo y (esquerda) mostra a mudança em massa relativa à forma anidra (%), e o outro eixo y (direita) apresenta a umidade relativa (UR)(%) alvo, enquanto que o eixo x mostra o tempo em minutos. A linha fina mostra as mudanças da umidade relativa (UR) alvo, e a linha em negrito mostra as mudanças na relação mássica. A Figura 3 mostra um difratograma de raios-X em pó do cloridrato de nalmefeno di-hidratado. O eixo y mostra a intensidade (contagens), e o eixo x mostra o ângulo 2Teta (°). A Figura 4 mostra o termograma de TGA do cloridrato de nalmefeno mono-hidratado. O eixo y mostra a percentagem em massa, e o eixo x mostra as temperaturas (°C). A Figura 5 mostra os experimentos de DVS realizados a 40°C de cloridrato de nalmefeno mono-hidratado (plotagem seca). O primeiro eixo y (esquerda) mostra a mudança em massa relativa à forma anidra (%), e o outro eixo y (direita) apresenta a umidade relativa (UR)(%) alvo, enquanto que o eixo x mostra o tempo em minutos. A linha fina mostra as mudanças na umidade relativa (UR) alvo, e a linha em negrito mostra as mudanças em relação à massa. A Figura 6 mostra um difratograma de raios-X em pó do cloridrato de nalmefeno mono-hidratado. O eixo y mostra a intensidade (contagens), e o eixo x mostra o ângulo 2Teta (°).
A presente invenção se refere ao cloridrato de nalmefeno di- hidratado representado pela fórmula abaixo:
A forma di-hidratada de cloridrato de nalmefeno é particularmente vantajosa pelo fato de que ela é não-higroscópica. Como um resultado deste aspecto não-higroscópico, as propriedades físicas podem ser mais facilmente controladas. Isto é de grande importância quando se preparam formas de dosagem sólidas, tais como formas oralmente administráveis, incluindo formas de dosagem unitária sólidas, por exemplo, tabletes ou tabletes mascáveis e cápsulas.
Como se sabe na indústria farmacêutica, o processamento de produtos higroscópicos exige o uso de câmaras de umidade controlada tanto para a armazenagem quanto para o processamento dos mesmos. Além disso, os produtos higroscópicos acabados precisam ser embalados em bolhas e vedados com o propósito de se evitar problema de estabilidade devido à umidade. Estas desvantagens são evitadas pelo uso de cloridrato de nalmefeno, como o di-hidrato não-higroscópico. O cloridrato de nalmefeno di-hidratado é caracterizado por ser não-higroscópico e ter seu teor de água estável. O composto não absorve, nem perde água, quando exposto a uma umidade relativa (UR) de 10% a 95%.
Como mostrado no Exemplo 1 da presente invenção, os experimentos de DVS {Dynamic Vapour Sorption, Sorção de Vapor Dinâmica) foram realizados a 25°C e a 40°C. Os resultados mostraram que nenhuma água foi absorvida pelo cloridrato de nalmefeno di-hidratado mesmo em umidade relativa (UR) de 95%. Em contraste com isto, como mostrado no Exemplo 2, o cloridrato de nalmefeno, tal como o mono-hidrato, absorveu cerca de 2,5% de água quando exposto à umidade relativa (UR) de 95% e a 40°C.
Além disso, o resultado do Exemplo 2 mostrou que em contraste com a forma di-hidratada, a forma mono-hidratada altera o teor de água com a umidade circundante, e em uma umidade relativa (UR) acima de 50% a forma mono-hidratada se modificou para uma estrutura nova com teor de água mais alto.
Portanto, é uma característica importante do cloridrato de nalmefeno di-hidratado que ele seja não-higroscópico, como definido acima. Assim, a presente invenção se refere ao cloridrato de nalmefeno di-hidratado que é não-higroscópico, significando que menos do que 1%, tal como menos do que 0,5%, tal como menos do que 0,3%, de umidade é absorvida quando exposto à umidade relativa (UR) de 95% a 25°C.
O cloridrato de nalmefeno di-hidratado é um sólido cristalino caracterizado por reflexões de raios-X em ângulos de 8,99, 10,63, 15,24, 16,55 e 17,20°20 (±0,1 °2θ), conforme medições usando radiação de CuKal, e ele tem um teor de água de cerca de 8% a cerca de 9%, tal como cerca de 8,7%, enquanto que o mono-hidratado de cloridrato de nalmefeno é um sólido cristalino caracterizado por reflexões de raios-X em ângulos de 7,39, 11,33, 11,52, 17,70 e 24,27°20 (±0,1 °20) e um teor de água de 4%-7% dependendo da umidade relativa do ambiente.
A presente invenção também se refere ao uso de cloridrato de nalmefeno di-hidratado na fabricação de um medicamento.
Em particular, a invenção se refere ao uso de cloridrato de nalmefeno di-hidratado na fabricação de um medicamento, sendo que o cloridrato de nalmefeno di-hidratado compreende pelo menos 5% (p/p), tal como pelo menos 10% (p/p), pelo menos 30%, pelo menos 50% (p/p), tal como pelo menos 70% (p/p), pelo menos 90% (p/p), pelo menos 95% (p/p), pelo menos 99% (p/p), ou 100% da forma de dosagem farmacêutica, particularmente uma forma de dosagem oral, por exemplo, uma forma de dosagem sólida unitária única, tal como um tablete. O cloridrato de nalmefeno di-hidratado está, em particular, relacionado ao uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da dependência ao álcool.
Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere a um método para tratar dependência ao álcool compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato de nalmefeno di-hidratado, por exemplo, em uma composição farmacêutica (tal como, uma forma de dosagem sólida, por exemplo, tablete para administração oral) a um paciente em necessidade da mesma.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade /dose de um composto ou de uma composição farmacêutica que é suficiente para produzir uma resposta eficaz (i.e., uma resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, corpo humano ou animal desejada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico), sob administração a um paciente. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo inter alia da doença e de sua severidade, e da idade, do peso, da condição física e da resposta do paciente a ser tratado. Além disso, a "quantidade terapeuticamente eficaz" pode variar se o composto da invenção estiver combinado com um ou mais compostos, e neste caso a quantidade de um dado composto pode ser menor, tal como uma quantidade sub-eficaz.
O termo 'destilar' se refere a um processo de separar misturas baseado nas diferenças de suas volatilidades em uma mistura líquida em ebulição. A aplicação de vácuo, tal como vácuo parcial, é um exemplo de tal processo de separação.
O termo 'pureza química' apresenta seu significado normal dentro da técnica e, por conseguinte, se refere ao grau no qual um composto obtido está contaminado com impurezas. Consequentemente, um composto obtido que é pelo menos 98% quimicamente puro compreende no máximo 2% de impurezas. A pureza química pode ser medida, por exemplo, por HPLC.
O termo 'ensaio' se refere ao teor eficaz da substância desejada expresso como percentagem em peso por peso (p/p%).
O termo 'extração' se refere a uma extração de líquido-líquido, na qual a base livre de nalmefeno é transferida de uma fase aquosa para uma fase orgânica.
O termo 'ressuspensão' se refere a um processo no qual o material cristalino é suspenso em um solvente ou em uma mistura de solventes, a uma temperatura apropriada, por meio do qual o material cristalino se dissolve parcialmente e se cristaliza parcialmente de novo, permitindo, assim, a sua transformação na forma desejada e/ou a sua purificação.
A sigla KF se refere à 'titulação de Karl Fisher'.
A sigla TGA se refere à 'Análise Termogravimétrica'.
A sigla DVS se refere à 'Sorção de Vapor Dinâmica'.
Na presente invenção, o termo "solução substancialmente homogênea" deve ser entendido como significando uma mistura líquida livre de material não solúvel visível.
Na presente invenção, o termo "semear" deve ser entendido como significando a adição de uma quantidade pequena de cristais para iniciar a precipitação do produto.
No presente contexto, o termo "não-higroscópico" deve ser entendido como significando que menos do que 1%, tal como menos do que 0,5%, tal como menos do que 0,3% p/p, de umidade é absorvida quando exposto à umidade relativa (UR) de 95%, a 25°C.
No presente contexto, tamanhos de partículas são determinados por Difração de Laser usando um instrumento Malvem Mastersizer S, como descrito em detalhes na parte introdutória da seção experimental.
Preferivelmente, a quantidade de cloridrato de nalmefeno di- hidratado em uma composição farmacêutica é uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, tal como de cerca de 10 mg a cerca de 60 mg, cerca de 10 mg a cerca de 40 mg, ou de cerca de 20 mg. O termo "dependência de álcool" é um termo comumente conhecido por um especialista nesta área, sendo que na 4a Edição da Revista "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTR)" (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4 edition text revision, American Psychiatric Publishing, 2000), tal termo é definido como a presença de três ou mais das sete áreas de debilidade na vida relacionadas com o álcool no mesmo período de 12 meses. Estas debilidades incluem tolerância, evidência de uma síndrome de abstinência quando o álcool é descontinuado ou a ingestão é diminuída, interferência potencial com o funcionamento da vida associado com o gasto de uma grande quantidade de tempo usando álcool e retomo do uso apesar da evidência de problemas psicológicos ou físicos.
A composição farmacêutica compreendendo cloridrato de nalmefeno di-hidratado pode também compreender um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Os processos para a preparação de preparações farmacêuticas sólidas são bem conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). Preparações sólidas, tais como tabletes, podem ser preparadas pela misturação dos ingredientes ativos com um veículo comum, tal como um adjuvante e/ou diluente, e, subsequentemente, a compressão da mistura em uma máquina de preparação de tabletes. Os exemplos não limitantes de adjuvantes e/ou diluentes incluem: amido de milho, lactose, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas, entre outros. Quaisquer outros adjuvantes ou aditivos, tais como colorantes, aromatizantes, e conservantes, também podem ser usados desde que sejam compatíveis com os ingredientes ativos. As composições farmacêuticas da invenção, portanto, compreendem tipicamente uma quantidade eficaz de cloridrato de nalmefeno di-hidratado e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com a presente invenção, verificou-se que o cloridrato de nalmefeno di-hidratado pode ser administrado de qualquer forma adequada, por exemplo, oralmente ou parenteralmente, e pode ser apresentado em qualquer forma apropriada para tal administração, por exemplo, na forma de tabletes, cápsulas, pós, xaropes ou soluções ou dispersões para injeção. Em uma modalidade, o cloridrato de nalmefeno di-hidratado é, preferivelmente, administrado na forma de uma entidade farmacêutica sólida, adequadamente como um tablete ou uma cápsula.
Um outro aspecto da presente invenção se refere aos processos para obter cloridrato de nalmefeno di-hidratado. O cloridrato de nalmefeno di- hidratado pode ser obtido por qualquer um dos processos (I) e (II), como será descrito abaixo. - Processo (I): transformação de cloridrato de nalmefeno em cloridrato de nalmefeno di-hidratado por ressuspensão em solução aquosa, tal como água, como, por exemplo, água pura, e - Processo (II): recristalização de cloridrato de nalmefeno em solução aquosa, tal como água, como, por exemplo, água pura.
De acordo com um aspecto da invenção, o processo de ressuspensão (Processo (IV) compreende as seguintes etapas: (1) misturar cloridrato de nalmefeno (cloridrato de 17-(ciclo- propil-metil)-4,5-a-epóxi-6-metileno-morfinan-3,14-diol) e solução aquosa, tal como água, como, por exemplo, água pura, (2) opcionalmente, aquecer a mistura, (3) opcionalmente, destilar a mistura, (4) agitar a mistura, e (5) isolar o sólido formado.
Em uma modalidade de Processo (I), o cloridrato de nalmefeno é transformado em cloridrato de nalmefeno di-hidratado por ressuspensão em solução aquosa. Em outra modalidade, o cloridrato de nalmefeno é transformado em cloridrato de nalmefeno di-hidratado por ressuspensão em água. Em ainda outra modalidade, o cloridrato de nalmefeno é transformado em cloridrato de nalmefeno di-hidratado por ressuspensão em água pura.
A proporção de solução aquosa tal como água, como, por exemplo, água pura, usada na etapa (1) pode variar de cerca de 0,5 mL a cerca de 4 mL de solução aquosa/cloridrato de nalmefeno (g), tal como de cerca de 1 mL a cerca de 2 mL de solução aquosa/cloridrato de nalmefeno (g), e mais preferivelmente de cerca de 1,5 mL de solução aquosa/cloridrato de nalmefeno (g). O cloridrato de nalmefeno usado pode ser selecionado dentre quaisquer formas hidratadas ou solvatadas de nalmefeno ou misturas de formas hidratadas e/ou solvatadas com ou sem solventes. Em uma modalidade, o cloridrato de nalmefeno é usado como mono-hidrato. Em outra modalidade de Processo (I), o cloridrato de nalmefeno é usado em forma hidratada. Em outra modalidade, o cloridrato de nalmefeno é usado em forma solvatada. Em ainda outra modalidade, o cloridrato de nalmefeno é usado em uma mistura de forma solvatada hidratada.
Em uma modalidade de Processo (I), os solventes contidos nas ditas formas hidratadas e/ou solvatadas são selecionados do grupo consistindo em acetona, n-propanol, isopropanol, dicloro-metano e água. Em uma modalidade, o dito solvente é acetona. Em outra modalidade, o dito solvente é n-propanol. Em ainda outra modalidade, o dito solvente é isopropanol. Em ainda outra modalidade, o dito solvente é dicloro-metano. Em ainda outra modalidade, o dito solvente é água.
O aquecimento em etapa (2) é uma etapa opcional, que pode, sob certas condições, ser benéfica com o propósito de aumentar a velocidade de dissolução da mistura obtida na etapa (b). A temperatura de aquecimento pode depender das circunstâncias. Sob algumas circunstâncias, a misturação será eficientemente realizada na temperatura ambiente (20°C-25°C). Considera-se que em uma modalidade, o aquecimento na etapa (2) é de cerca de 50°C. Em outra modalidade, o aquecimento na etapa (2) é de 50°C ou menos. Em outra modalidade, o aquecimento na etapa (2) é de cerca de 20°C a cerca de 40°C. Em ainda outra modalidade, o aquecimento na etapa (2) é de cerca de 30°C.
As Etapa (2) e (3) podem ser realizadas sem ou com agitação.
A destilação na etapa (3) pode ser conduzida para remover solventes orgânicos, se presentes na mistura. A destilação pode ser realizada por aplicação de vácuo.
A agitação na etapa (4) pode ser realizada em uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 50°C, como, por exemplo, 45°C, e como, por exemplo, de 20°C a cerca de 40°C. Em uma modalidade, a mistura é agitada por menos do que 1 hora. Em outra modalidade, a mistura é agitada por cerca de uma hora. Em ainda outra modalidade, a mistura é agitada por pelo menos uma hora.
O sólido pode ser isolado em uma temperatura na faixa de cerca de 0°C-25°C, tal como 0°C-20°C, e mais preferivelmente na faixa de 0°C-5°C, com o propósito de abaixar a solubilidade do produto, tal como em água, e para aumentar o rendimento. O sólido pode ser isolado por filtração e lavado com um solvente adequado. Os solventes para lavagens incluem água e misturas de água/solventes orgânicos ou solventes orgânicos puros. Preferivelmente, a água é usada e em uma modalidade adicional a água pré- resffiada é preferida. Quando os solventes orgânicos são utilizados, os solventes da Classe 2 ou da Classe 3 (diretrizes ICH Q3C(R4)) são os preferidos. Em uma modalidade, os solventes da Classe 3, tais como acetona e acetato de etila, são usados. Em uma modalidade, a acetona é utilizada. Em outra modalidade, o acetato de etila é usado.
O produto pode ser seco sob vácuo abaixo de 40°C e mais preferivelmente em uma temperatura na faixa de 25°C-35°C.
Considera-se que o composto obtido é pelo menos 98% quimicamente puro, tal como pelo menos 99% quimicamente puro, ou pelo menos 99,5% quimicamente puro.
De acordo com um aspecto da invenção, o processo de recristalizaçâo (Processo (II)) compreende as seguintes etapas: (a) misturar cloridrato de nalmefeno (cloridrato de 17-(ciclo- propil-metil)-4,5-a-epóxi-6-metileno-morfman-3,14-diol) e solução aquosa, tal como água, como, por exemplo, água pura, (b) aquecer a mistura para obter uma solução substancialmente homogênea, (c) opcionalmente, destilar a mistura obtida na etapa (b), (d) resfriar a solução obtida na etapa (b) ou (c), subsequentemente semear com cloridrato de nalmefeno, e (e) isolar o sólido formado.
Em uma modalidade de Processo (II), o cloridrato de nalmefeno é transformado em cloridrato de nalmefeno di-hidratado por recristalizaçâo em solução aquosa. Em outra modalidade, o cloridrato de nalmefeno é transformado em cloridrato de nalmefeno di-hidratado por ressuspensão em água. Em ainda outra modalidade, o cloridrato de nalmefeno é transformado em cloridrato de nalmefeno di-hidratado por ressuspensão em água pura.
A quantidade de solução aquosa, tal como água, como, por exemplo, água pura, que é usada na etapa (a) pode variar de cerca de 0,9 mL a cerca de 4 mL de solução aquosa/cloridrato de nalmefeno (g), tal como de cerca de 1 mL a cerca de 2 mL de solução aquosa/Cloridrato de nalmefeno (g), ou cerca de 1,5 mL de solução aquosa/cloridrato de nalmefeno (g). O cloridrato de nalmefeno usado pode ser selecionado dentre quaisquer formas hidratadas ou solvatadas de nalmefeno ou misturas de formas hidratadas e/ou solvatadas com ou sem solventes.
Em uma modalidade de Processo (II), o cloridrato de nalmefeno é usado na forma hidratada. Em outra modalidade, o cloridrato de nalmefeno é usado na forma solvatada. Em ainda outra modalidade, o cloridrato de nalmefeno é usado em uma mistura na forma solvatada hidratada.
Em uma modalidade de Processo (II), os solventes contidos nas ditas formas hidratadas e/ou solvatadas são selecionados do grupo consistindo em acetona, n-propanol, isopropanol, dicloro-metano e água. Em uma modalidade, o dito solvente é acetona. Em outra modalidade, o dito solvente é n-propanol. Em ainda outra modalidade, o dito solvente é isopropanol. Em ainda outra modalidade, o dito solvente é dicloro-metano. Em ainda outra modalidade, o dito solvente é água.
A suspensão pode ser aquecida até ser obtida uma solução substancialmente homogênea, isto é, uma solução. O aquecimento na etapa (b) pode ser conduzido para alcançar uma temperatura de cerca de 50°C a cerca de 100°C, tal como de cerca de 50°C a cerca de 90°C , ou cerca de 70°C a cerca de 85°C.
Vácuo parcial pode ser depois aplicado para remover traços de materiais voláteis orgânicos, se presentes, na etapa (c).
A solução obtida quer da etapa (b) quer da etapa (c) pode ser opcionalmente filtrada (por exemplo, através de um cartucho de 0,65 pm) para remover materiais estranhos antes de prosseguir para a etapa (d).
Na etapa (d), a solução pode ser resfriada até uma temperatura entre 40°C e cerca de 50°C e semeada. Em uma modalidade da invenção, a semeadura é realizada a uma temperatura entre 40°C e 50°C. A semeadura é conduzida com cristais de cloridrato de nalmefeno di-hidratado. O material de semeadura de nalmefeno pode, em uma modalidade da invenção, ser obtido pelo processo de ressuspensão (I) descrito acima.
A quantidade de cristal semeado na etapa (d) pode ser de cerca de 1/2.000 (p/p) de cristal de semente de cloridrato de nalmefeno/cloridrato de nalmefeno adicionado na etapa (a), tal como de cerca de 1/1.000 (p/p) de cristal de semente ou 1/200 de cristal de semente de cloridrato de nalmefeno/cloridrato de nalmefeno adicionado na etapa (a).
Uma rampa de resfriamento apropriada, tal como uma rampa de resfriamento rápido, e uma agitação adequada, tal como uma agitação vigorosa, impedem que os cristais já formados cresçam ainda mais e auxiliam a fornecer um produto com um tamanho de partículas bem definido, estreito e relativamente pequeno. O resfriamento desde a temperatura de semeadura até a temperatura de isolamento pode ser realizado dentro de umas poucas horas, e mais preferivelmente dentro de 1 hora. A mistura semeada obtida na etapa (d) pode, por conseguinte, ser depois submetida a um resfriamento, tal como um resfriamento rápido, que compreende as seguintes etapas: (d') um resfriamento adicional da mistura até uma temperatura de cerca de 0°C-5°C, tal como durante um período de tempo de cerca de 45 minutos ou mais, e (d") depois a mistura pode ser mantida a uma temperatura de cerca de 0°C-5°C, durante, por exemplo, cerca de 45 minutos ou mais antes do isolamento do sólido formado de acordo com a etapa (e).
O sólido formado na etapa (e) pode ser isolado. O sólido pode ser isolado a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C-20°C e mais preferivelmente na faixa de 0°C-5°C com o propósito de abaixar a solubilidade do produto em água e deste modo aumentar o rendimento. O sólido pode ser isolado por filtração e lavado com um solvente adequado. Os solventes para lavagens incluem água e misturas de água/solventes orgânicos ou solventes orgânicos puros. Em uma modalidade para a lavagem, são selecionados solventes do grupo consistindo em acetona e água. Em uma modalidade, a acetona é usada. Em outra modalidade, é utilizada uma mistura de acetona e água. Em ainda outra modalidade, a água é utilizada. Em uma outra modalidade, a água usada é água pré-resfriada. Quando solventes orgânicos são usados para lavagem, os solventes da Classe 2 ou da Classe 3 (diretrizes ICH Q3C(R4)) são preferidos, e mais preferivelmente os solventes da Classe 3, tais como acetona e acetato de etila. Em uma modalidade, o acetato de etila é usado.
O produto pode ser seco sob vácuo abaixo de 40°C e mais preferivelmente a uma temperatura na faixa de 25°C-35°C.
Considera-se que o composto obtido é pelo menos 98% quimicamente puro, tal como pelo menos 99% quimicamente puro, ou pelo menos 99,5% quimicamente puro.
Considera-se também que o cloridrato de nalmefeno di- hidratado obtido pelo processo (II) acima tem a seguinte distribuição de tamanhos de partícula: D90 igual a, ou abaixo de, 400 pm e D50 igual a, ou abaixo de, 200 pm , e D10 igual a, ou abaixo de, 50 pm , e com a razão de D90/D50 igual a, ou abaixo de, 2,5, sendo que D"XX" (XX é dado como 10, 50 ou 90) é definido como o valor para o qual uma "percentagem XX" (dada em volumes) das partículas tem um diâmetro abaixo do valor indicado. Portanto, para D10, 10 por cento dos tamanhos de partícula (em volume) tem um diâmetro igual a, ou abaixo de, 50 pm.
Recuperação de cloridrato de nalmefeno a partir de licores-mãe (Processo III):
O cloridrato de nalmefeno é altamente solúvel em soluções aquosas, tal como água, como, por exemplo, água pura, e, portanto, uma parte deste material é perdida nos licores-mãe. Para recuperar algum cloridrato de nalmefeno não usado dos processos I ou II, descritos acima, foi desenvolvido um processo para a recuperação que compreende: (i) opcionalmente, destilar os licores-mãe obtidos do processo (I) ou (II), (ii) basificar os licores-mãe obtidos na etapa (i), ou dos processos (I) ou (II), (iii) extrair a mistura com um solvente orgânico adequado, (iv) adicionar cloreto de hidrogênio, e (v) isolar o sólido formado.
A basificação na etapa (ii) é realizada para trazer o pH para dentro da faixa de 8-10, tal como 8-9 usando uma base orgânica ou inorgânica. Em uma modalidade de Processo (III), a basificação na etapa (ii) é realizada com hidróxido de amónio.
Na etapa de extração (iii), o solvente orgânico pode ser selecionado do grupo compreendendo hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, e preferivelmente dicloro-metano, 2-metil-tetra-hidro-furano, acetato de etila, 2-butanona, e ainda mais preferivelmente dicloro-metano. Em uma modalidade, o solvente orgânico compreende hidrocarbonetos halogenados. Em outra modalidade, o solvente orgânico compreende éteres. Em outra modalidade, o solvente orgânico é selecionado do grupo de ésteres. Em outra modalidade, o solvente orgânico é selecionado do grupo de cetonas. Em outra modalidade, o solvente orgânico é dicloro-metano. Em outra modalidade, o solvente orgânico é 2-metil-tetra-hidro-furano. Em outra modalidade, o solvente orgânico é acetato de etila. Em outra modalidade, o solvente orgânico é 2-butanona.
A solução de base de nalmefeno em um solvente orgânico obtida na etapa (iii) é tratada com cloreto de hidrogênio para precipitar o cloridrato de nalmefeno.
A quantidade de cloreto de hidrogênio adicionada na etapa (iv) depende de fatores diferentes, tais como a quantidade de nalmefeno em licores-mãe usados, e será evidente para um técnico experiente na área. Após a adição de ácido clorídrico na mistura na etapa (iv), o produto é deixado precipitar.
O sólido precipitado pode ser isolado como descrito para os processos I e II.
Considera-se que o composto obtido é pelo menos 98% quimicamente puro, tal como pelo menos 99% quimicamente puro, ou pelo menos 99,5% quimicamente puro. Exemplos
No presente contexto, os tamanhos de partículas são 5 determinados por Difração de Laser usando um instrumento Malvem Mastersizer S, dotado de um transmissor de laser (LASER de HÉLIO- NEÔNIO - comprimento de onda de 632 nm), um sistema ótico (lente 300 F, faixa 0,5 pm - 900 pm), uma célula de medição para suspensão (comprimento do feixe 2,4 mm) e um detector de fotodiodo. 10 A amostra é analisada usando um óleo (CAS 8042-47) como dispersante.
Di-hidrato foi preparado como a seguir: 15 Uma quantidade de 20 g de cloridrato de nalmefeno bruto (pureza química 99,26%, ensaio 92,9%) foi suspensa em 24 mL de água. A mistura foi aquecida e 0 sólido foi dissolvido completamente a 60°C-65°C. A solução foi aquecida para 70°C e mantida nesta temperatura por 15 minutos.
A solução foi resfriada de 70°C para 20°C em 3 horas, usando uma rampa linear.
A 50°C, o cloridrato de nalmefeno foi adicionado como semente. A semente não se dissolveu e o nalmefeno começou a se cristalizar. Quando a rampa de resfriamento foi terminada, a suspensão foi mantida sob agitação a 20°C por 2,5 dias. O sólido foi filtrado e lavado com acetona (50 mL). O produto úmido foi seco durante a noite sob vácuo a 40°C dando 13,2 g de cloridrato de nalmefeno di-hidratado (pureza química 99,74%, teor de água 8,54 % p/p, conforme medido por titulação de Karl Fisher).
Uma quantidade de 20 g de cloridrato de nalmefeno bruto (pureza química 97,2%, ensaio 82,6%) foi suspensa em 30 mL de água. A mistura foi aquecida e o sólido foi dissolvido completamente a 80°C. Os materiais voláteis orgânicos foram removidos por destilação a vácuo. A solução foi resfriada para 50°C.
A 50°C, o cloridrato de nalmefeno di-hidratado foi adicionado como semente. A mistura foi mantida a 50°C por 3 horas e depois ela foi deixada resfriar para 20°C. A suspensão foi mantida sob agitação a 20°C, por cerca de 2,5 dias. O sólido foi filtrado e lavado com acetona (20 mL). O produto úmido foi seco durante a noite sob vácuo a 30°C dando 11,5 g de cloridrato de nalmefeno di-hidratado (pureza química 99,78%, teor de água 8,78 % p/p, conforme medido por titulação de Karl Fisher).
Na TGA (figura 1), cerca de 10 mg de amostra foram aquecidos a 10°C/min em um vaso aberto sob fluxo de nitrogênio. O termograma mostra uma perda de peso de cerca de 8,5% iniciando a 0°C, temperatura ambiente e terminado a 125°C-150°C.
Os experimentos de DVS foram conduzidos a 25°C e a 40°C. A forma das curvas foram iguais nas duas temperaturas; a curva a 40°C é mostrada na figura 2. O di-hidrato é mantido em umidade relativa de 10%- 5%. A adsorção na superfície em umidade relativa alta é menor do que 0,2%. A dessorção de cristais de água ocorre lentamente sob umidade relativa (UR) de 10%. A curva de DVS, contudo, mostra a desidratação completa após secagem em umidade relativa (UR) de 0%, e assim a rede cristalina é mantida por este tratamento.
O difratograma de raios-X de pó para cloridrato de nalmefeno, di-hidratado, como obtido usando radiação de Cu Kal, está mostrado na figura 3. O difratograma é medido no modo de reflexão dentro da faixa 5- 40°2θ. Ele é caracterizado por reflexões de XRPD a 8,99, 10,63, 15,24, 16,55 e 17,20°20(±0,l°20).
Vinte e cinco gramas (25 g) de cloridrato de nalmefeno (pureza química 99,24, ensaio 84,1 ) foram suspensos em 32 mL de água. A mistura foi aquecida para 80°C. Vácuo foi aplicado para destilar solventes orgânicos de baixo ponto de ebulição. A solução foi resfriada para 20°C em uma hora usando uma rampa linear. A suspensão foi mantida sob agitação por duas horas e depois, adicionalmente, resfriada para 4°C em uma hora e mantida sob agitação nesta temperatura por mais uma hora adicional. O sólido foi filtrado e lavado com 25 mL de acetona. O sólido úmido foi seco durante a noite sob vácuo a 30°C, dando 13,5 g de cloridrato de nalmefeno mono- hidratado (teor de água 4,74% p/p, conforme medido por titulação de Karl Fisher, rendimento 61%).
Em um reator encamisado, o cloridrato de nalmefeno (72,3 g) e a água (100 mL) foram adicionados. A suspensão foi aquecida até 85°C, obtendo-se uma solução. Um fluxo de nitrogênio foi aplicado. A solução foi resfriada até 60°C durante cerca de 50 minutos e depois foi mantida nesta temperatura por 10 minutos. O produto começou a precipitar a 60°C. A suspensão foi adicionalmente resfriada para 5 5 °C e mantida a 5 5 °C por 10 minutos. A suspensão foi resfriada para 8°C por cerca de uma hora e mantida nesta temperatura por 30 minutos antes do isolamento. O sólido foi filtrado e lavado com 83 mL de acetona. O sólido foi seco dando 48,6g de cloridrato de nalmefeno mono-hidratado.
Na TGA (Figura 4), cerca de 5 mg de amostra foram aquecidos a 10°C/min em um vaso aberto sob fluxo de nitrogênio. O termograma mostrou uma perda de peso de cerca de 4% iniciando na temperatura ambiente e terminando a 100°C-l 10°C.
Os experimentos de DVS foram realizados a 25°C e a 40°C. As formas das curvas foram iguais, apenas a curva a 40°C está mostrada (Figura 5).
A maior parte da água de hidratação (4%) foi absorvida em umidade relativa (UR) de 10%. Depois, o peso aumentou gradualmente com a umidade até 4,3% a 50% de umidade relativa (UR), mas em umidade relativa (UR) de 60%, o peso aumentou abruptamente para 6,9% e depois de novo aumentou gradualmente para 7,3% em umidade relativa (UR) de 95%. As quantidades aqui são dadas como aumento de % em peso em relação ao material seco, e assim o ganho de peso correspondendo ao mono-hidrato foi de 4,8% e ao 1,5-hidrato correspondeu a um ganho de 7,2%. A curva por conseguinte mostrou que o teor de água do mono-hidrato não foi constante mais se alterou com a umidade relativa.
O difratograma de raios-X de pó (Figura 6) para cloridrato de nalmefeno mono-hidratado, conforme obtido usando radiação Cu Ka 1, está mostrado na figura 6. O difratograma é medido no modo de reflexão dentro da faixa 5-40°20. Ele é caracterizado por reflexões de XRPD a 7,39, 11,33, 11,52, 17,70 e 24,27°20 (±0,1 °20).
O cloridrato de nalmefeno bruto (7,67 kg, ensaio 93,9%) e água (8,6 litros) foram adicionados em um reator adequado. A suspensão foi aquecida para 80°C até que o substrato se dissolvesse completamente. Vácuo foi aplicado para remover solventes orgânicos. A solução resultante foi depois filtrada através de um cartucho de 0,65 pm e depois diluída com água (2,1 litros) usada para enxaguar o reator e as tubulações. A solução foi resfriada para 50°C e foram adicionados 7 g de material de semente de cloridrato de nalmefeno di-hidratado. A mistura foi resfriada para 0°C-5°C em uma hora, sob agitação eficiente e depois mantida sob agitação por mais uma hora adicional. O sólido foi filtrado e lavado com acetona. O produto úmido foi seco a 25°C, sob vácuo, dando o cloridrato de nalmefeno di-hidratado (5,4 kg; rendimento 73%) com uma pureza química de 99,89% (HPLC).
O tamanho de partículas do cloridrato de nalmefeno di- hidratado assim obtido foi determinado por Difração de Laser usando um instrumento Malvern Mastersizer S. A distribuição de tamanhos de partícula está relatada na tabela abaixo.
Os licores-mãe obtidos no Exemplo 3 foram concentrados a vácuo. O hidróxido de amónio foi adicionado até se obter um pH de 8-9. A mistura foi extraída com dicloro-metano a uma temperatura de 30°C-35°C. A fase orgânica foi separada e resfriada para 25°C. O ácido clorídrico concentrado foi adicionado e o produto foi deixando precipitar. O sólido foi filtrado e lavado com dicloro-metano, dando assim 1,35 kg de nalmefeno.HCl com uma pureza química de 98,9%, que pode ser transformado no di-hidrato, aplicando-se o procedimento descrito no Exemplo 3.
Transformação de nalmefeno.HCl em nalmefeno.HCl di- hidratado por ressuspensão
Cinquenta gramas (50 g) de nalmefeno.HCl (mistura de mono- 5 hidrato, solvato de acetona e di-hidrato) foram suspensos em 50 mL de água na temperatura ambiente. Vácuo foi aplicado por uma hora com o propósito de remover a acetona. A suspensão foi depois agitada na temperatura ambiente por duas horas. O sólido foi filtrado e seco sob vácuo a 30°C, obtendo-se 39,9 g de nalmefeno.HCl di-hidratado puro (teor de água de 10 8,76% p/p, conforme medido por titulação de Karl Fisher).
Transformação de nalmefeno.HCl em nalmefeno.HCl di- hidratado por ressuspensão
Uma quantidade de 3,6 g de nalmefeno.HCl mono-hidratado 15 foi suspensa na temperatura ambiente em 5 mL de água. A suspensão foi agitada na temperatura ambiente. A conversão para o di-hidrato foi completada após 1,5 hora.
Claims (37)
1. Composto, caracterizado pelo fato fórmula:
em que o dito composto está em uma forma cristalina.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, em uma forma cristalina, apresenta em um espectro de difração de raios- X de pó, em valores 20, usando radiação Cu Kal, um pico a 8,99.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que, em uma forma cristalina, apresenta ainda em um espectro de difração de raios-X de pó, em valores 20, usando radiação Cu Kal, um pico em um ou mais de 10,63,15,24,16,55 e/ou 17,20.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser não-higroscópico e, assim, menos do que 1%, tal como menos do que 0,5%, tal como menos do que 0,3% p/p, de umidade é absorvido quando exposto a uma umidade relativa (UR) de 95% a 255C.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o teor de água é de 8% a 9% em uma umidade relativa de 10% a 95%.
6. Processo de obtenção de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: (1) misturar cloridrato de nalmefeno (cloridrato de 17-(ciclo-propil-metil)- 4,5-a-epóxi-6-metileno-morfinan-3,14-diol) e solução aquosa, como água, (2) opcionalmente, aquecer a mistura, (3) opcionalmente, destilar a mistura, (4) agitar a mistura até que a transformação seja completa, e (5) isolar o sólido formado.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a mistura em (4) é agitada por pelo menos 1 hora.
8. Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que a proporção de solução aquosa, como água, usada na etapa (1) varia de 0,9 mL a 4 mL de solução aquosa/cloridrato de nalmefeno (g), tal como 1 mL a 2 mL de solução aquosa/cloridrato de nalmefeno (g), e mais preferivelmente 1,5 mL de solução aquosa/cloridrato de nalmefeno (g).
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que o cloridrato de nalmefeno usado na etapa (1) está em uma forma hidratada, tal como a forma mono-hidratada.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que o cloridrato de nalmefeno usado na etapa (1) está em uma forma solvatada ou em uma mistura de formas hidratada e solvatada.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterizado pelo fato de que a agitação é realizada na etapa (2) e/ou na etapa (3).
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 11, caracterizado pelo fato de que a agitação na etapa (4) é realizada a uma temperatura de 02C a 452C, tal como de 202C a 402C.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 12, caracterizado pelo fato de que o sólido formado na etapa (5) é isolado a uma temperatura de O^C a 20^C, tal como O^C a 5^C.
14. Processo para a obtenção de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: (a) misturar cloridrato de nalmefeno (cloridrato de 17-(ciclo-propil-metil)- 4,5-«-epóxi-6-metileno-morfinan-3,14-diol) e solução aquosa, como água, (b) aquecer a mistura para obter uma solução homogênea, (c) opcionalmente, destilar a mistura obtida em (b), (d) resfriar a solução obtida na etapa (b) ou (c), subsequentemente semear com cloridrato de nalmefeno, e (e) isolar o sólido formado.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a quantidade de solução aquosa, como água, usada na etapa (a) varia de 0,9 mL a 4 mL de solução aquosa/cloridrato de nalmefeno (g), tal como 1 mL a 2 mL de solução aquosa/cloridrato de nalmefeno (g), ou 1,5 mL de solução aquosa/cloridrato de nalmefeno (g).
16. Processo de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que o aquecimento na etapa (b) é realizado para alcançar uma temperatura de 50^C a 100eC, tal como 502C a 902C, ou de 70^C a 852C.
17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizado pelo fato de que a solução na etapa (d) é resfriada para uma temperatura entre 40^C e 50eC e a semeadura é conduzida nesta temperatura.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizado pelo fato de que a quantidade de cristais de sementes adicionada na etapa (d) é de 1/2.000 (p/p) de cristais de sementes de cloridrato de nalmefeno/cloridrato de nalmefeno adicionados na etapa (a), tal como 1/1.000 (p/p) de cristais de sementes ou 1/200 de cristais de sementes de cloridrato de nalmefeno/cloridrato de nalmefeno adicionados na etapa (a).
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizado pelo fato de que o nalmefeno usado para semeadura é o cloridrato de nalmefeno di-hidratado.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 19, caracterizado pelo fato de que o cristal de semente adicionado na etapa (d) é obtido por um processo definido em qualquer uma das reivindicações 6 a 13.
21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 20, caracterizado pelo fato de que a mistura obtida na etapa (d), compreendendo o(s) cristal (ais) de sementes, é ainda submetida a: (d') resfriamento adicional da mistura para uma temperatura de 0gC a 5^C, durante um período de tempo de 45 minutos ou mais, e (d") depois, a manutenção da mistura em uma temperatura de 02C a 5eC, por 45 minutos ou mais, antes do isolamento do sólido formado de acordo com a etapa (e) definida na reivindicação 14.
22. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 21, caracterizado pelo fato de que o sólido formado é isolado a uma temperatura de 05C a 52C na etapa (e) definida na reivindicação 14.
23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 22, caracterizado pelo fato de que o composto obtido tem a seguinte distribuição de tamanhos de partículas: D90 igual a ou abaixo de 400 pm, D50 igual a ou abaixo de 200 pm, D10 igual a ou abaixo de 50 pm, sendo a razão de D90/D50 igual a ou abaixo de 2,5; conforme medida sob condições aqui fornecidas.
24. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 23, caracterizado pelo fato de ser para obter um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para uso em uma composição farmacêutica.
25. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 24, caracterizado pelo fato de compreender ainda as seguintes etapas: (i) opcionalmente, destilar os licores-mãe obtidos a partir do processo definido na reivindicação 6 ou 14, (ii) basificar os licores-mãe obtidos na etapa (i), ou a partir do processo definido na reivindicação 6 ou 14, (iii) extrair a mistura com um solvente orgânico adequado, (iv) adicionar cloreto de hidrogênio, e (v) isolar o sólido formado.
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a basificação na etapa (ii) é realizada até que o pH esteja na faixa de 8 a 10.
27. Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a basificação na etapa (ii) é realizada até que o pH esteja na faixa de 8 a 9.
28. Processo de acordo com a reivindicação 26 ou 27, caracterizado pelo fato de que a basificação na etapa (ii) é realizada com hidróxido de amónio.
29. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 28, caracterizado pelo fato de que os solventes usados na etapa de extração (iii) são selecionados do grupo consistindo em hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, mais preferivelmente dicloro-metano, 2-metil-tetra-hidro- furano, acetato de etila, 2-butanona, e mais preferivelmente dicloro-metano.
30. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 29, caracterizado pelo fato de que o composto obtido é pelo menos 98% quimicamente puro, tal como pelo menos 99% quimicamente puro, ou pelo menos 99,5% quimicamente puro.
31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o cloridrato de nalmefeno di-hidratado compreende pelo menos 5% (p/p), tal como pelo menos 10% (p/p), pelo menos 30%, pelo menos 50% (p/p), pelo menos 70% (p/p), pelo menos 90% (p/p), pelo menos 95% (p/p), pelo menos 99% (p/p) ou 100% da forma de dosagem farmacêutica.
33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracterizada pelo fato de compreender ainda um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
34. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 33, caracterizada pelo fato de estar em uma forma de dosagem sólida, tal como um comprimido, para administração oral.
35. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 34, caracterizada pelo fato de compreender um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
36. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 35, caracterizada pelo fato de compreender um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em uma quantidade de 10 mg a 100 mg, tal como 10 mg a 60 mg, 10 mg a 40 mg ou 20 mg.
37. Processo para produzir uma composição farmacêutica definida em qualquer uma das reivindicações 31 a 36, caracterizado pelo fato de compreender um processo definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 30.
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