BRPI0922806B1 - Composição farmacêutica oral compreendendo bendamustina - Google Patents

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Abstract

composição farmacêutica oral compreendendo bendamustina na presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica oral, compreendendo bendamustina ou um éster, sal ou solvato destes, farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, que é um tensoativo não iônico farmaceuticamente aceitável, selecionado a partir do grupo consistindo em óleo de rícino polietoxilado ou seu derivado e um copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno.

Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL COMPREENDENDO BENDAMUSTINA” [001] A presente invenção se refere às formas de dosagem oral compreendendo bendamustina ou um éster, sal ou solvato destes farmaceuticamente aceitáveis.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [002]Bendamustina (ácido 4-[5-[bis(2-cloroetil)amino]-1 -metilbenzimidazo-2il]butanóico, uma mostarda de nitrogênio) é um agente de alquilação com atividade de alquilação bifuncional. Corresponde à fórmula que segue (I):
Figure BRPI0922806B1_D0001
[003]Bendamustina parece estar livre de qualquer resistência cruzada com outros agentes de alquilação, que oferece as vantagens em termos de quimioterapia para pacientes que já receberam tratamento com um agente de alquilação.
[004]A bendamustina foi inicialmente sintetizada na República Democrática Alemã (GDR). O ácido clorídrico da bendamustina foi o ingrediente ativo em um produto comercial disponível de 1971 a 1992 sob a marca comercial Cytostasan®. Uma vez que naquele tempo, tem sido comercializado na Alemanha sob a marca comercial Ribomustin® e tem sido amplamente empregado para tratar de leucemia linfocítica crônica, linfoma de não-Hodgkin e mieloma múltiplo.
[005]O produto comercializado que contém um pó liofilizado de cloridreto de bendamustina o qual é reconstituído com água para injeção produzindo um concentrado. Isto é subsequentemente diluído com uma solução aquosa de 0,9 % de cloreto de sódio resultando na solução final para a infusão. Esta solução final é
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2/45 administrada ao paciente por meio de infusão intravenosa durante um período de cerca de 30 a 60 minutos.
[006]A hidrólise do grupo de bis-2-cloroetilamino de bendamustina em água leva a redução na potência e a formação de impurezas (B. Maas e outros, (1994) em Pharmazie 49: 775-777). Em consequência da administração, geralmente em um hospital ou pelo menos sob supervisão médica, mais ocorre imediatamente após a reconstituição do pó liofilizado. Além disso, a reconstituição tem sido relatada ser difícil. Pode requer mais do que 30 minutos. Além disso, é oneroso e demorado para os profissionais de assistência a saúde responsáveis para a reconstituição do produto no processo de 2 etapas.
[007]Preiss e outros, (1985) em Pharmazie 40:782-784 comparado aos farmacocinéticos do cloridreto de bendamustina no plasma em 7 pacientes após a administração oral e intravenosa respectivamente em uma dose variando entre 4,2 -
5,5 mg/kg. A infusão intravenosa preparada a partir do produto comercialmente disponível Cytostasan® foi produzida durante 3 minutos, visto que a medicação oral em uma dose equivalente foi empregada na forma de cápsulas, contendo 25 mg de cloridreto de bendamustina. O número de cápsulas a ser empregado para os pacientes variando de 10 a 14, referindo-se a doses orais absolutas de 250 a 350 mg. Após a administração oral, os níveis máximos de plasma foram detectáveis em 1 hora. O meio de biodisponibilidade oral foi calculado ser de 57 %, variando de 25 % a 94 % indicando uma grande variabilidade inter-individual (% CV = 44 %).
[008]Weber (1991) (Pharmazie 46(8): 589-591) investigou a biodisponibilidade do cloridreto de bendamustina em camundongos B6D2F1 e constatou que a absorção do fármaco a partir do trato gastro-intestinal é incompleta resultando em uma biodisponibilidade de cerca de 40 % apenas.
[009]US 2006/0128777 A1 descreve os métodos para o tratamento de cânceres, caracterizado por células resistentes a morte e composições contendo
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3/45 bendamustina em geral. Entre estas composições estão as formas de dosagem oral, as quais são cápsulas, comprimidos, pílulas, pós ou grânulos, em que o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um excipiente inerte, tal como, sacarose, lactose ou amido. De qualquer modo, as composições específicas não foram exemplificadas.
[0010]O cloridreto de bendamustina é apenas moderadamente solúvel em água em um pH de 2,0 e é ligeiramente ou muito ligeiramente solúvel em uma faixa de solventes orgânicos. Uma boa solubilidade tem sido observada, de qualquer modo, em etanol e metanol. Por esse motive, não é surpreendente que as composições orais de bendamustina, como investigado por Preiss e outros, e Weber deram origem aos resultados da biodisponibilidade relativamente pobre e uma grande variabilidade inter-individual.
[0011]Em vista dos problemas de estabilidade com a formulação comercializada intravenosa, uma vez que reconstituída com água, e a fim de melhorar a complacência do paciente neste aspecto tem havido uma necessidade de longa sensação para uma forma estável de dosagem compreendendo bendamustina que é fácil de administrar ao paciente e que apresenta boa biodisponibilidade sem grande variabilidade inter- e intra-individual.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0012]A fim de resolver os problemas acima, os inventores atuais têm realizado investigações detalhadas. Eles finalmente sucederam na obtenção das composições farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção. Estas composições são adequadas para a administração oral e compreendem bendamustina ou um éster, sal ou solvato destes farmaceuticamente aceitáveis como um ingrediente ativo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, cuja as composições além de ter uma boa estabilidade da mesma forma tem um perfil melhorado de dissolução.
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BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0013]A Figura 1 mostra a média da concentração de plasma vs. a curva de tempo obtida após a administração de cloridreto de bendamustina na forma da cápsula da técnica anterior (Exemplo de Referência 1) e a formulação de cápsula dura carregada com líquido do Exemplo 2 para cães. É evidente a partir da Figura 1 que a formulação de cápsula dura carregada com líquido fornece uma concentração máxima mais elevada de bendamustina, quando comparada com a formulação da cápsula de referência da técnica anterior.
[0014]A Figura 2 mostra a média de plasma vs. o perfil do tempo obtido após a administração de cloridreto de bendamustina na forma da preparação intravenosa, como comercializado na Alemanha sob a marca registrada Ribomustin®, e a formulação de cápsula dura carregada com líquido do exemplo 2 para os pacientes com câncer.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0015]A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para a administração oral, a composição compreendendo bendamustina ou um éster, sal ou solvato destes, farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, que é um tensoativo não iônico, selecionado a partir do grupo consistindo em um óleo de rícino polietoxilado ou seu derivado e um copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno.
[0016]Uma modalidade é uma composição farmacêutica, compreendendo bendamustina ou um éster, sal ou solvato destes farmaceuticamente aceitáveis e um excipiente farmaceuticamente aceitável, que é um tensoativo não iônico, selecionado a partir do grupo consistindo em um óleo de rícino polietoxilado ou seu derivado e um copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, em que a composição é adequada para a administração oral incluindo-a em uma cápsula de gelatina dura.
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5/45 [0017]Uma outra modalidade é uma composição farmacêutica para a administração oral em uma forma de dosagem sólida, que é uma cápsula de gelatina dura, a composição compreendendo bendamustina ou um éster, sal ou solvato destes farmaceuticamente aceitáveis e um excipiente farmaceuticamente aceitável, selecionados a partir do grupo consistindo em um óleo de rícino polietoxilado ou seu derivado e um copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno e de preferência selecionados a partir do grupo consistindo em macrogol glicerol hidroxiestearato, óleo de rícino polioxil 35 e copolímero em bloco de óxido de propileno/de óxido de etileno (Pluronic® L44 NF ou Poloxamer® 124), em que o uso do tensoativo não iônico específico leva a um perfil de dissolução de pelo menos 60 % de bendamustina dissolvida após 20 minutos, 70 % dissolvida após 40 minutos e 80 % dissolvida após 60 minutos, conforme medido por um aparato com pá a 50 rpm de acordo com a Farmacopeia Europeia em 500 ml em um meio de dissolução em um pH de 1,5 e de preferência resulta em uma dissolução de pelo menos 60 % de bendamustina dissolvida após 10 minutos, 70 % após 20 minutos e 80 % após 30 minutos.
[0018]Uma modalidade preferida é uma composição farmacêutica para a administração oral em uma forma de dosagem sólida, que é uma cápsula de gelatina dura, a composição compreendendo cloridreto de bendamustina e um excipiente farmaceuticamente aceitável, que é macrogol glicerol hidroxiestearato, em que o uso do tensoativo não iônico específico resulta em uma dissolução de pelo menos 60 % de bendamustina dissolvida após 10 minutos, 70 % após 20 minutos e 80 % após 30 minutos, conforme medido por um aparato com pá a 50 rpm de acordo com a Farmacopeia Europeia em 500 ml em um meio de dissolução em um pH de 1,5.
[0019]A presente invenção é baseada na surpreendente descoberta de que as composições estáveis de bendamustina tendo um perfil de dissolução desejável e específico pode ser obtido por meio da incorporação na composição farmacêutica de
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6/45 certos tensoativos não iônicos. Tem sido constatado que se um tensoativo não iônico farmaceuticamente aceitável, selecionado a partir do grupo consistindo em um óleo de rícino polietoxilado ou seu derivado e um copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno e de preferência selecionados a partir do grupo consistindo em macrogol glicerol hidroxiestearato, óleo de rícino polioxil 35 e copolímero em bloco de óxido de propileno/de óxido de etileno (Pluronic® L44 NF ou Poloxamer® 124) é empregado como um excipiente em uma composição farmacêutica compreendendo bendamustina ou um solvato, um sal, ou um éster farmaceuticamente aceitável destes como um ingrediente ativo, um perfil particularmente favorável da composição no que diz respeito à estabilidade e aos produtos de degradação, dissolução, biodisponibilidade e uma variabilidade reduzida na biodisponibilidade é obtida. A incorporação dos tensoativos não iônicos acima mencionados nas composições contendo bendamustina resulta em um perfil de dissolução de pelo menos 60 % de bendamustina dissolvida após 20 minutos, 70 % dissolvida após 40 minutos e 80 % dissolvida após 60 minutos, conforme medido por um aparato com pá a 50 rpm de acordo com a Farmacopeia Europeia em 500 ml em um meio de dissolução em um pH de 1,5 e de preferência resulta em uma dissolução de pelo menos 60 % de bendamustina dissolvida após 10 minutos, 70 % após 20 minutos e 80 % após 30 minutos.
[0020]Abaixo mais detalhes da invenção são apresentados.
[0021]A expressão “éster farmaceuticamente aceitável destes” descreve qualquer éster farmaceuticamente aceitável de bendamustina, tal como, os ésteres com álcoois de alquila e álcoois de açúcares. Os exemplos dos álcoois de alquila são álcoois de alquila C1-6, tais como, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol e terc-butanol. Os exemplos dos álcoois de açúcares são manitol, maltitol, sorbitol, eritritol, glicol, glicerol, arabitol, xilitol e lactitol. Os exemplos preferidos dos ésteres
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7/45 de bendamustina são o éster etílico, o éster isopropílico, o éster de manitol e o éster de sorbitol, mais preferido é o éster etílico destes.
[0022]A expressão “sal farmaceuticamente aceitável destes” descreve qualquer sal farmaceuticamente aceitável de bendamustina que administrado a um paciente (diretamente ou indiretamente) fornece bendamustina. Este termo, além disso, compreende o sal farmaceuticamente aceitável de um éster de bendamustina. No entanto, deve ser considerado que os sais farmaceuticamente não aceitáveis, da mesma forma, estão incluídos dentro dos limites desta invenção, uma vez que estes compostos podem ser úteis na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis de bendamustina são sintetizados a partir do composto correspondente que contém um ácido ou um grupo básico, por meio dos métodos químicos convencionais. De modo geral, estes sais são, por exemplo, preparados por meio da reação das formas básicas ou ácidas livres destes compostos em uma quantidade estequiométrica com uma base correspondente ou ácido em água ou um solvente orgânico ou uma mistura de ambos. O meio não aquoso tipo éter, acetato de etila, isopropanol ou acetonitrilo são, de modo geral, preferidos. Os exemplos de ácidos que podem ser empregados para a formação do sal dos sais farmaceuticamente aceitáveis de bendamustina incluem os ácidos inorgânicos, tais como, ácidos fosfóricos, cloridreto, bromidreto, iodidreto, sulfúrico, nítrico, e fosfórico, e ácidos orgânicos, tais como, ácidos acéticos, maléico, fumárico, cítrico, oxálico, sucínico, tartárico, málico, láctico, metilssulfônico e p-toluenossulfônico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de bendamustina podem ser derivados de ou bases orgânicas ou inorgânicas para a produção de sais de amônio; sais de metais alcalinos (lítio, sódio, potássio, etc.), sais alcalinos terrosos, tipo cálcio, ou sais de magnésio, alumínio, sais de alquilamina inferior, tipo, sais de metilamina ou etilamina, sais de alquildiamina inferior, tipo, sais de etilenodiamina, etanolamina, N,N-dialquilenoetanolamina,
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8/45 trietanolamina, e sais de glicamina, assim como, sais básicos de aminoácidos. Especialmente preferidos são os ácidos preparados a partir do cloridreto, o bromidreto, e o iodidreto, visto que o sal de cloridreto é o sal farmaceuticamente aceitável mais preferido de bendamustina. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são produzidos por técnicas convencionais bem conhecidas na técnica.
[0023]A expressão “solvato farmaceuticamente aceitável destes” descreve qualquer solvato farmaceuticamente aceitável que, administrada a um paciente (diretamente ou indiretamente) fornece bendamustina. Este termo, além disso, compreende o solvato farmaceuticamente aceitável de um éster de bendamustina. De preferência, o solvato é um hidrato, um solvato com um álcool, tal como, metanol, etanol, propanol, ou isopropanol, um solvato com um éster, tal como, acetato de etila, um solvato com um éter, tal como, éter metílico, éter etílico ou THF (tetrahidrofurano) ou um solvato com DMF (dimetilformamida), do qual um hidrato ou um solvato com um álcool, tal como, etanol é mais preferido. Um solvente para a constituição do solvato é de preferência um solvente farmaceuticamente aceitável.
[0024]É especialmente preferido que o ingrediente ativo nas composições da invenção é a bendamustina ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. É mais preferido que o ingrediente ativo é cloridreto de bendamustina.
[0025]A dose do ingrediente ativo na composição farmacêutica pode facilmente ser determinada pelo técnico versado depende da condição, sexo, peso corporal, área da superfície corporal, ou idade do paciente, especialmente dependendo da área da superfície corporal e do peso corporal do paciente. É preferido que a dosagem diária varie de cerca de 50 a cerca de 1000 mg, de preferência de cerca de 100 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo. A dosagem diária pode ser empregada como uma dose única ou como doses múltiplas, tais como, duas vezes ou três vezes diariamente, mais de preferência como uma dose diária única. A dose diária pode ser empregada uma vez a cada semana ou várias
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9/45 vezes em uma semana. A forma de dosagem pode conter a quantidade de uma dose diária única ou partes desta. É preferido que a forma de dosagem da presente invenção compreende de cerca de 10 a cerca de 1000 mg, de preferência de cerca de 25 a cerca de 600 mg, mais de preferência de cerca de 50 a cerca de 200 mg e mais de preferência de cerca de 100 mg do ingrediente ativo.
[0026]Como empregado aqui, o termo “tensoativo não iônico” se refere a um composto anfifílico tendo um grupo hidrofílico, polar, e um não polar, cadeia ou grupo lipofílico e em que as propriedades hidrofílicas e lipofílicas do composto são caracterizadas pelo assim chamado valor do Equilíbrio Hidrofílico-Lipofílico (HLB). O tensoativo não iônico a ser empregado para a preparação das composições da presente invenção de preferência tem um valor de HLB entre 10 e 20 e de preferência entre 12 e 18. O tensoativo não iônico, além disso, tem um ponto de fusão, ponto de derramamento ou faixa de fusão entre 5 °C e temperatura corporal (37 °C) e de preferência entre apenas abaixo da temperatura ambiente (20 °C) e temperatura corporal. O material pode estar em um estado líquido ou um semi-sólido em temperatura ambiente. O material anfifílico é um portador para o ingrediente ativo da bendamustina, o qual pode estar presente em uma forma dissolvida, uma forma suspensa ou parcialmente em uma forma suspensa ou parcialmente em uma dissolvida.
[0027]Os tensoativos não iônicos que são vantajosamente empregados para a preparação das composições de acordo com a presente invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em um óleo de rícino polietoxilado ou seu derivado e um copolímero em bloco de óxido de etileno/óxido de propileno, forneceu os materiais tendo o valor de HLB acima mencionado e ponto de fusão, ponto de derramamento ou faixa de fusão.
[0028]Em uma modalidade, o tensoativo não iônico é um óleo de rícino polietoxilado. Um exemplo de um óleo de rícino polietoxilado é vendido sob o nome
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10/45 comercial Cremophor®. Os produtos Cremophor® com várias purezas e viscosidades são produzidos e podem ser empregados na presente invenção. Em particular, o macrogol glicerol hidroxiestearato (Cremophor® RH 40) e o óleo de rícino polioxil 35 (Cremophor® EL ou Cremophor® ELP) podem ser empregados. O Cremophor® ELP e o Cremophor® EL são conhecidos como emulsificantes e solubilizantes não iônicos, produzidos por meio da reação do óleo de rícino com o óxido de etileno em uma relação molar de 1 a 35. Têm um valor de HLB de 12 a 14 e um ponto de fusão de 26 °C. Dependendo da temperatura ambiente, estes produtos podem ser caracterizados como ou um líquido da viscosidade média ou como semi-sólido. Macrogol glicerol hidroxiestearato (comercialmente disponível como Cremophor® RH 40) é um material semi-sólido a 25 °C, tendo uma faixa de viscosidade na mesma temperatura de 20 a 40 cps (como uma solução aquosa a 30 %). É conhecido como um emulsificante e solubilizante não iônico. É produzido por meio da reação de óleo de rícino com o óxido de etileno em uma relação molar de 1 a 45. Seu valor de HLB varia de 14 a 16 e a faixa de fusão é de 20 a 28 °C. Nos experimentos foi mostrado que o macrogol glicerol hidroxiestearato pode vantajosamente ser empregado sozinho para a preparação das composições de acordo com a presente invenção.
[0029]Os copolímeros em bloco Pluronic® consistem em blocos de óxido de etileno e de óxido de propileno. As unidades de óxido de etileno têm um caráter hidrofílico visto que as unidades de óxido de propileno têm um caráter lipofílico. As variações no número das unidades de óxido de etileno hidrofílico e unidades de óxido de propileno lipofílico resultam em copolímeros com uma diferente massa molecular e diferente equilíbrio hidrofílico-lipofílico (HLB). Os exemplos de copolímeros em bloco de óxido de propileno (“PEO”)-polióxido de propileno (“PPO”) satisfazem os requisitos do valor do HLB e o ponto de fusão ou ponto de derramamento ou faixa de fusão para a produção das composições de acordo com a presente invenção incluem os tipos comercialmente disponíveis de Pluronic® L35,
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Pluronic® L 44, Pluronic® L64, Pluronic® P85 e Pluronic® P105. O Pluronic® L44 ou o Poloxamer® 124, mas não o Pluronic® 68 ou o Poloxamer® 188 e o Pluronic® 127 ou o Poloxamer® 407. O Pluronic® L44 é um tensoativo não iônico preferido.
[0030]Exceto para o macrogol glicerol hidroxiestearato os tensoativos não iônicos acima mencionados são todos líquidos tendo um valor de viscosidade que pode ser também baixo para evitar a sedimentação do cloridreto de bendamustina. O problema adicional a ser resolvido foi encontrar um excipiente ou uma combinação dos excipientes que permitiria um valor total para a viscosidade da mistura que seria elevado o bastante para evitar a segregação do cloreto de bendamustina quando adicionado à mistura.
[0031]Por esse motivo as composições de acordo com a presente invenção, que contém um tensoativo não iônico líquido, vantajosamente, além disso, contém um agente de melhora da viscosidade. Os agentes adequados de melhora da viscosidade incluem um pó, tal como, dióxido de silício coloidal (comercialmente disponível sob a marca registrada Aerosil®) ou um material ceroso semi-sólido, tais como, glicerideos lauroil macrogol (comercialmente disponível sob a marca registrada Gelucire® 44/14). A quantidade do pó ou o material semi-sólido a ser adicionado ao tensoativo não iônico líquido depende da viscosidade do tensoativo não iônico líquido. Diferentes concentrações têm sido testadas a fim de encontrar a quantidade mínima adequada do agente de melhora da viscosidade a ser adicionado para visualmente evitar a sedimentação do ingrediente ativo. As concentrações relativas típicas de dióxido de silício coloidal a serem adicionadas variam de cerca de 1 % a cerca de 8 %, mas são de preferência tão baixas quanto 1,7 % ou 2,0 % a fim de não ter um impacto negativo nas características da dissolução do ingrediente ativo. As concentrações relativas típicas dos glicerideos lauroil macrogol variam de 5 a 50 %, e são de preferência de cerca de 10 % e cerca de 45 %.
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12/45 [0032]As composições preferidas de acordo com a presente invenção são descritas no exemplo 4 e compreendem cloridreto de bendamustina em combinação com:
- macrogol glicerol hidroxiestearato;
- copolímero em bloco de óxido de propileno/de óxido de etileno (Pluronic® L44 NF ou Poloxamer® 124), opcionalmente em combinação com dióxido de silício coloidal ou glicerideos lauroil macrogol (Gelucire® 44/14) e
- óleo de rícino polioxil 35, opcionalmente em combinação com glicerideos lauroil macrogol (Gelucire® 44/14).
- Macrogol glicerol hidroxiestearato;
[0033]Além disso, as composições da presente invenção podem incluir os excipientes adicionais, em particular, os agentes protetores, tais como, preservativos antimicrobianos e anti-oxidantes, por exemplo, metil-, etil- e propilparabeno, como ilustrado nos exemplos de 1 a 3. O antioxidante pode ser d-alfa tocoferol acetato, d1alfa tocoferol, palmitato de ascorbila, hidroxianidol butilado, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, butiladohidroxiquinona, butilhidroxianisol, hidroxicumarina, hidroxitolueno butilado, galato de etila, galato de propila, galato de octila, galato de laurila, ou misturas destes. O anti-oxidante é de preferência adicionado as composições contendo macrogol glicerol hidroxiestearato ou óleo de rícino polioxil 35.
[0034]As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são vantajosamente enchidas em uma cápsula, que podem em seguida serem facilmente utilizadas pelo paciente.
[0035]Dois tipos de cápsula são geralmente empregados e são classificados de acordo com a natureza e a flexibilidade da casca da cápsula: cápsulas duras e moles.
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13/45 [0036]As cápsulas moles são as únicas formas de dosagem sólidas unitárias compreendendo um enchimento líquido ou semi-sólido. São formadas, enchidas e seladas em uma operação empregando um processo de matriz rotatório. Têm sido empregadas como recipientes de dose unitária para líquidos durante muitos anos, visto que as cápsulas duras têm convencionalmente sido empregadas para a liberação de sólidos na forma de pós, granulados e pelotas. As cápsulas duras são as únicas formas de dosagem unitárias, consistindo em um tampão e um corpo, os quais são separadamente produzidos e que são fornecidos vazios para enchimento.
[0037]As cápsulas moles são mais geralmente produzidas a partir de gelatina, as quais um plastificante, geralmente glicerina ou sorbitol, é adicionado, além de água. Da mesma forma para cápsulas duras o polímero geralmente mais empregado é gelatina. Um componente adicional é água, que age como um plastificante. Este componente, de qualquer modo, pode ser responsável para a degradação dos ingredientes ativos, tal como, cloridreto de bendamustina. Por esse motivo como uma alternativa das cápsulas duras pode ser produzidas a partir de hidroxipropilmetil celulose. Ambas as cápsulas duras e moles, também, podem incluir agentes corantes e opacificantes.
[0038]O tipo preferido de cápsula para as composições, de acordo com a presente invenção, é a cápsula dura e, mais em particular, a cápsula de gelatina dura.
De modo ideal, os materiais que serão enchidos na cápsula são fluidos na temperatura ambiente, que evitaria aquecimento durante a operação de enchimento. Em geral, o aquecimento pode resultar em uma degradação fácil do componente ativo.
[0039]Em princípio, numerosos excipientes estão disponíveis para enchimento em cápsulas duras, mas além das considerações biofarmacêuticas, a estabilidade química e física da forma de dosagem final também são importantes,
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14/45 assim como o perfil de dissolução para produzir uma forma de dosagem segura, eficaz e estável.
[0040]Em geral, formulações de enchimento para as cápsulas duras podem ser líquidos Newtonianos, tais como óleos, produtos de matriz tixotrópica ou géis de afinamento ou semissólidos que são enchidos em temperaturas elevadas e em que o ingrediente ativo é dissolvido ou colocado em suspensão como uma dispersão fina. Em princípio, qualquer excipiente ou mistura de excipientes pode ser usado, contanto que a viscosidade do material de enchimento atenda as exigências do processo de enchimento. A uniformidade dos pesos de enchimento da cápsula é importante. Além disso, as formulações de enchimento não devem ser pegajosas e devem levar em consideração um corte limpo a partir do bocal de dosagem.
[0041]Foi surpreendentemente descoberto que as composições, de acordo com a presente invenção, podem ser vantajosamente administradas em cápsulas de gelatina dura. Os tensoativos não iônicos particulares, selecionados a partir do grupo que consiste de um óleo de mamona polietoxilado ou derivado do mesmo e um copolímero em bloco de óxido de etileno/óxido de propileno, e, em particular, a partir do grupo que consiste de macrogol glicerol hidroxiestearato, óleo de polioxil-35mamona e Pluronic® L44 ou Poloxamer® 124, se incorporando bendamustina ou um éster, sal, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e depois da incorporação em cápsulas de gelatina dura, resultam na obtenção de uma estabilidade satisfatória, um perfil de dissolução satisfatório e uma biodisponibilidade satisfatória. Ao contrário, se macrogol glicerol hidroxiestearato for usado em combinação com um material líquido, tal como bis-digliceril poliaciladipato-1 (comercialmente disponível como Softisan® 645) e copolímero em bloco de óxido de etileno/óxido de propileno (comercialmente disponível sob os nomes Pluronic® L44 NF ou Poloxamer 124), o perfil de dissolução de bendamustina é deteriorado em comparação às composições contendo apenas macrogol glicerol hidroxiestearato.
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Além disso, deve ser observado que Cremophor® A 25 (ceteareth-25 ou éter cetostearílico de macrogol (25)) e Cremophor® A 6 (ceteareth-6 e estearilálcool ou éter cetostearílico de macrogol (6)) não podem ser usados como o tensoativo não iônico. Além disso, outros excipientes comumente usados para a preparação de cápsula carregada com líquido não mostraram resultados satisfatórios.
[0042]A estabilidade de uma solução aquosa de bendamustina é fortemente influenciada pelo pH. Uma decomposição hidrolítica significante deste composto é observada nos valores de pH maiores do que cerca de 5. No pH > 5, a decomposição procede rapidamente e o teor resultante de subprodutos é alto nesta faixa de pH. Os produtos de hidrólise principais são ácido 4-[5-[(2-cloroetil)-(2hidróxi-etil)amino]-1-metil-benzimidazo-2-il]-butanoico (HP1), ácido 4-[5-[bis(2hidroxietil)amino]-1-metil-benzimidazo-2-il]-butanoico (HP2) e ácido 4-(5-morfolino-1metilbenzimidazol-2-il)-butanoico (HP3):
Cl
CH3
HP1
OH
HO
OH
CH3
O
HP2
OH
HP3
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16/45 [0043]A absorção de um fármaco oralmente administrado usualmente acontece a partir do estômago, intestino delgado e/ou intestino grosso. O pH no estômago é de cerca de 1 a 3,5, no intestino delgado de cerca de 6,5 a 7,6 e no intestino grosso de cerca de 7,5 a 8,0. Consequentemente, para um composto, tal como bendamustina, que é propenso à degradação em meios aquosos com um pH maior do que 5, é altamente preferível que ele seja absorvido no estômago, e não passe através do intestino delgado ou, ainda, intestino grosso, de modo a evitar a decomposição. Consequentemente, existe uma necessidade quanto a uma composição farmacêutica a partir da qual a bendamustina é absorvida completamente ou pelo menos em um alto grau no estômago, desse modo, evitando ou reduzindo a degradação da bendamustina no intestino delgado ou grosso.
[0044]Foi surpreendentemente descoberto que é possível resolver este problema através do uso das presentes composições farmacêuticas. Estas composições compreendendo cloridreto de bendamustina em um excipiente farmaceuticamente aceitável, que é um tensoativo não iônico, selecionado a partir do grupo que consiste de um óleo de mamona polietoxilado ou derivado do mesmo e um copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, surpreendentemente mostram uma dissolução rápida, e, em particular, uma dissolução da bendamustina de pelo menos 60 % em 20 minutos, 70 % em 40 minutos e 80 % em 60 minutos, e, preferivelmente, de pelo menos 60 % em 10 minutos, 70 % em 20 minutos e 80 % em 30 minutos, conforme medido com um aparelho de pás a 50 rpm, de acordo com a Farmacopeia Europeia, em um fluido gástrico artificial. O fluido gástrico artificial, conforme usado neste relatório, se refere a uma solução preparada através da dissolução de 2 g de cloreto de sódio em 1000 ml de água e depois ajuste do pH a 1,5 ± 0,05 com ácido clorídrico 5 N.
[0045]Além disso, elas mostraram ser estáveis, quando colocadas em teste de estabilidade acelerada.
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17/45 [0046]Isto é surpreendente, visto que foi mostrado que:
- em uma formulação de cápsula de referência (veja, Exemplo de Referência 1) contendo apenas cloridreto de bendamustina em uma cápsula de gelatina dura, quando armazenada a 40 °C/75 % de RH (frasco de vidro aberto) e 50 °C, os produtos de degradação foram formados dentro de um mês de armazenamento. No caso de frascos abertos com 40 °C e 75 % de RH (umidade relativa), a quantidade de produto de hidrólise HP1 foi aumentada em um fator de 4 depois de um mês de armazenamento. Para os frascos fechados, o teor de HP1 é ainda maior.
- nas formulações de cápsula dos Exemplos de Referência 2, 3 e 4, quando armazenadas a 40 °C/75 % de RH (frasco de vidro fechado), os produtos de degradação foram formados dentro de um mês de armazenamento e aumentados sob armazenamento adicional.
[0047]O tempo total para um fármaco passar do estômago para o intestino delgado está entre cerca de 20 minutos a 5 horas, usualmente, entre cerca de 30 minutos a 3 horas. Assim, as composições farmacêuticas, de acordo com esta invenção, devem reduzir, vantajosamente, a degradação de bendamustina no paciente, visto que a bendamustina é liberada e dissolvida em um grau principal no estômago. Assim, uma biodisponibilidade aperfeiçoada das composições contendo bendamustina, de acordo com a invenção, pode ser esperada.
[0048]Em um outro aspecto desta invenção, as composições farmacêuticas orais podem ser usadas para o tratamento ou prevenção da recidiva de uma condição clínica em um ser humano ou animal, preferivelmente um ser humano, a qual é selecionada a partir de leucemia linfocítica crônica (abreviada como CLL), leucemia linfocítica aguda (abreviada como ALL), leucemia mielocítica crônica (abreviada como CML), leucemia mielocítica aguda (abreviada como AML), doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin (abreviado como NHL), mieloma múltiplo, câncer
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18/45 de mama, câncer ovariano, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas e uma doença autoimune.
[0049]A presente invenção também compreende um método de tratamento ou prevenção da recidiva de uma condição clínica selecionada a partir de leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica crônica, leucemia mielocítica aguda, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas e uma doença autoimune, em um corpo humano ou de animal compreendendo administrar ao corpo humano ou de animal em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz da preparação farmacêutica desta invenção. Preferivelmente, a condição clínica é linfoma não Hodgkin.
[0050]Em outro aspecto desta invenção, a composição farmacêutica pode ser administrada em combinação com pelo menos um outro agente ativo, em que o dito outro agente ativo é fornecido antes, concorrente ou subsequentemente à administração da composição farmacêutica. Este pelo menos um outro agente ativo é, preferivelmente, um anticorpo específico para CD20 (um exemplo é rituximabe ou ofatumumabe), um derivado de antraciclina (um exemplo é doxorrubicina ou daunorrubicina), um alcaloide da vinca (um exemplo é vincristina), um derivado de platina (um exemplo é cisplatina ou carboplatina), daporinad (FK866), YM155, talidomida e análogos da mesma (um exemplo é lenalidomida), ou um inibidor de proteassoma (um exemplo é bortezumibe).
[0051]A composição farmacêutica desta invenção também pode ser administrada em combinação com pelo menos um corticosteroide, em que o dito corticosteroide é fornecido antes, concorrente ou subsequentemente à administração da composição farmacêutica. Os exemplos dos corticosteroides são prednisona, prednisolona e dexametasona.
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19/45 [0052]A vantagem das composições, de acordo com a presente invenção, além disso, é que o(s) ingrediente(s) ativo(s), opcionalmente em mistura com um ou mais excipientes, não precisam ser fornecidos com um revestimento, de modo a ainda mascarar o sabor de tal ingrediente e/ou proteger o mesmo contra possíveis efeitos nocivos pela luz e/ou umidade, tais como oxidação, degradação, ou prevenir que o sujeito possa experienciar dano da mucosa oral, devido à interação com o ingrediente ativo.
[0053]Os exemplos seguintes ainda ilustram a invenção. Será evidente à pessoa habilitada que estes exemplos são somente para propósitos ilustrativos e não devem ser limitantes da invenção.
EXEMPLOS
1. FORMULAÇÕES EM CÁPSULA
Exemplo de Referência 1: formulação em cápsula de bendamustina (técnica anterior) [0054]20,0 ± 1 mg de cloridreto de bendamustina foram pesados no corpo de uma cápsula de gelatina dura vazia, e colocadas em um frasco de vidro transparente para HPLC (6 ml) de Agilent. As cápsulas foram fechadas por colocar o tampão no ponto mais alto do corpo e leve impulso.
[0055]As cápsulas foram armazenadas a 40 °C/75 % de RH (frasco de vidro aberto) ou 50 °C (frasco de vidro fechado). A quantidade de cloridreto de bendamustina e das substâncias relacionadas foi medida com HPLC (coluna: Zorbax Bonus-RP, 5 pm; temperatura do forno de coluna: 30 °C; temperatura do coletor de amostras automático: 5 °C; detector: 254 nm). Os resultados são apresentados na Tabela 1:
Tabela 1: Substâncias relacionadas e ensaio de HCl de Bendamustina (teor residual) nas cápsulas de bendamustina
Condição de armazenamento Substâncias relacionadas T = 0 T = 1 mês HCl de Bendamustina [% em área]
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T = 0 T = 1 mês
40 °C/75 % de RH (frasco aberto) HP1 NP1*1 Dímero BM1*1 BM1EE*1 HP2 HP3 0,10 0,02 0,06 0,13 n. d.*2 n. d. 0,45 0,02 0,42 0,11 n. d. n. d. 99,64 98,83
50 °C (frasco fechado) HP1 NP1 Dímero BM1 BM1EE HP2 HP3 0,10 0,02 0,06 0,13 n. d. n. d. 1,46 0,02 0,24 0,12 n. d. n. d. 99,64 97,51
*1: NP1: Ácido 4-[6-(2-cloroetil)-3,6,7,8-tetra-hidro-3-metil-imidazo[4,5-h][1,4]benzotiazin-2-il]butanóico
Dímero BM1: Ácido 4-{5-[N-(2-cloroetil)-N-(2-{4-[5-bis(2-cloroetil)amino-1metilbenzimidazol-2-il]butanoilóxi}etil)amino]-1-metilbenzimidazol-2-il}butanóico
BM1EE: Éster etílico de 4-[5-[bis(2-cloroetil)amino]-1-metil-benzimidazo-2il]butanóico *2: n. d.: não detectável, isto é, além do limite de detecção (porcentagem da área de menos do que 0,05 %)
Exemplo de Referência 2
Tabela 2a: Mistura em pó de bendamustina para as cápsulas
Componente mg/forma de dosagem % do Teor Relativo
Cloridreto de bendamustina 55,1 21,09
Manitol 141,4 54,11
Celulose microcristalina (Avicel® PH101) 25,0 9,57
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21/45
Croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol®) 12,5 4,78
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1,0 0,38
Talco 18,8 7,19
Ácido esteárico 7,5 2,87
Soma 261,3 100
[0056]Para um tamanho de lote de 1000 cápsulas de todos os excipientes exceto para o dióxido de silício coloidal e o ácido esteárico foram carregados em um vaso Somakon (5 L). A bendamustina foi adicionada e a mistura foi conduzida durante 4 minutos a 1000 rpm (esfregão de 10 rpm). A mistura resultante foi peneirada através de uma peneira de 0,5 mm. O vaso foi recarregado com a mistura e o dióxido de silício coloidal foi adicionado. A mistura foi conduzida durante 2 minutos nas condições acima mencionadas. Depois disso, o ácido esteárico foi adicionado e a mistura foi mantida durante 1 minuto. A mistura foi subsequentemente peneirada através de uma peneira de 0,5 mm, recarregada no vaso e misturada durante outros 30 segundos, todos nas mesmas condições.
[0057]A mistura foi transferida para uma máquina de enchimento de cápsula (Zanassi AZ 5) e enchida nas cápsulas de gelatina duras (tamanho 2) (massa média: 259,5 mg (começo) - 255,3 mg (fim)) e cápsulas de hipromelose (tamanho 2) (massa média: 255,8 (começo) - 253.4 mg (fim)) respectivamente. As cápsulas foram armazenadas a 40 °C/75 % de RH em um frasco de vidro fechado. A quantidade de cloridreto de bendamustina assim como das substâncias relacionadas, tipo os produtos de degradação, os subprodutos de síntese foram medidos por HPLC (coluna: Zorbax Bonus-RP, 5 pm; temperatura do forno de coluna: 30 °C; temperatura do coletor de amostras automático: 5 °C; detector: 254 nm). Os resultados são apresentados na Tabela 2b (enchidas nas cápsulas de hipromelose) e 2c (enchidas nas cápsulas de gelatina).
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Tabela 2b: Mistura em pó de bendamustina nas cápsulas de hipromelose: Substâncias relacionadas e ensaio de HCl de Bendamustina (teor residual)
Condição de armazenamento Substâncias relacionadas T = 0 T = 2 meses HCl de Bendamustina [% em área]
T = 0 T = 2 meses
40 °C/75 % de RH (frascos fechados) HP1 HP2 HP3 NP1 Dímero BM1 BM1EE Unid RRT 0,65*3 Unid RRT 0,68 Unid RRT 0,70 Unid RRT 0,77 Unid RRT 0,93 0,18 n. d. n. d. n. d. 0,09 0,16 n. d. n. d. n. d. n. d. n. d. 0,87 0,38 0,08 n. d. 0,14 0,14 0,05 0,06 0,19 0,05 0,05 99,49 97,92
*3: Pico do composto não identificado no relativo tempo de retenção de 0,65 quando comparado ao pico condutor
Tabela 2c: Mistura em pó de bendamustina nas cápsulas de gelatina: Substâncias relacionadas e ensaio de HCl de Bendamustina (teor residual)
Condição de armazenamento Substâncias relacionadas T = 0 T = 2 meses HCl de Bendamustina [% em área]
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23/45
T = 0 T = 2 meses
40 °C/75 % de RH (frascos fechados) HP1 HP2 HP3 NP1 Dímero BM1 BM1EE Unid RRT 0,65 Unid RRT 0,68 Unid RRT 0,70 Unid RRT 0,77 Unid RRT 0,93 0,25 n. d. n. d. n. d. 0,14 0,16 n. d. 0,07 n. d. n. d. n. d. 1,25 0,11 <0,05 n. d. 0,14 0,14 0,05 0,05 0,30 n. d. n. d. 99,30 97,79
Exemplo de Referência 3
Tabela 3a: Mistura em pó de bendamustina para as cápsulas
Componente mg/forma de dosagem % do Teor Relativo
Cloridreto de bendamustina 55,1 21,09
Lactose anidrosa 141,4 54,11
Celulose microcristalina (Avicel® PH112) 25,0 9,57
Croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol®) 12,5 4,78
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1,0 0,38
Talco 18,8 7,19
Ácido esteárico 7,5 2,87
Soma 261,3 100
Petição 870190140814, de 27/12/2019, pág. 40/68
24/45 [0058]Para 1000 cápsulas todos os excipientes exceto para o dióxido de silício coloidal e o ácido esteárico foram carregados em um vaso Somakon (5 L). A bendamustina foi adicionada e a mistura foi conduzida durante 4 minutos a 1000 rpm (esfregão de 10 rpm). A mistura resultante foi peneirada através de uma peneira de 0,5 mm. O vaso foi recarregado com a mistura e o dióxido de silício coloidal foi adicionado. A mistura foi conduzida durante 2 minutos nas condições acima mencionadas. Depois disso, o ácido esteárico foi adicionado e a mistura foi mantida durante 1 minuto. A mistura foi subsequentemente peneirada através de uma peneira de 0,5 mm, recarregada no vaso e misturada durante outros 30 segundos, todos nas mesmas condições.
[0059]A mistura foi transferida para uma máquina de enchimento de cápsula (Zanassi AZ 5) e enchida nas cápsulas de gelatina duras (tamanho 2) (massa média:
257,9 mg (começo) - 255,2 mg (fim)) e cápsulas de hipromelose (tamanho 2) (massa média: 261,1 (começo) - 257,8 mg (fim)) respectivamente.
[0060]As cápsulas foram armazenadas a 40 °C/75 % de RH em um frasco de vidro fechado. A quantidade de cloridreto de bendamustina e das substâncias relacionadas foi medida com HPLC, conforme descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 3b (enchidas nas cápsulas de hipromelose) e 3c (enchidas nas cápsulas de gelatina).______________________________________________________
Tabela 3b: Mistura em pó de bendamustina nas cápsulas de hipromelose: Substâncias relacionadas e ensaio de HCl de Bendamustina (teor residual)
Condição de Substâncias T = 0 T = 2 HCl de Bendamustina
armazenamento relacionadas meses [% em área]
T = 0 T = 2
meses
40 °C/75 % de HP1 0,18 0,86 99,50 98,17
RH (frascos HP2 n. d. 0,25
fechados) HP3 n. d. 0,06
Petição 870190140814, de 27/12/2019, pág. 41/68
25/45
NP1 Dímero BM1 BM1EE Unit RRT 0,68 Unit RRT 0,70 n. d. 0,08 0,15 n. d. n. d. n. d. 0,10 0,14 <0,05 0,19
Tabela 3c: Mistura em pó de bendamustina nas cápsulas de gelatina: Substâncias relacionadas e ensaio de HCl de Bendamustina (teor residual)
Condição de armazenamento Substâncias relacionadas T = 0 T = 2 meses HCl de Bendamustina [% em área]
T = 0 T = 2 meses
40 °C/75 % de RH (frascos fechados) HP1 HP2 HP3 NP1 Dímero BM1 BM1EE Unit RRT 0,68 Unit RRT 0,70 0,23 n. d. n. d. n. d. 0,13 0,16 n. d. n. d. 1,35 0,06 n. d. n. d. 0,10 0,14 0,05 0,32 99,38 97,74
Exemplo de Referência 4
Tabela 4a: Composição em pó de bendamustina para cápsulas
Componente mg/forma de dosagem % do Teor Relativo
Cloridreto de bendamustina 55,1 22,04
Lactose anidrosa 145,15 58,06
Celulose microcristalina (Avicel® PH112) 31,25 12,50
Ac-Di-Sol® 12,5 5,00
Petição 870190140814, de 27/12/2019, pág. 42/68
26/45
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1,0 0,40
Estearato de magnésio 2,5 1,00
Ácido ascórbico 2,5 1,00
Soma 250 100,0
[0061]Para 1000 cápsulas todos os excipientes exceto para o dióxido de silício coloidal e o estearato de magnésio foram carregados em um vaso Somakon (2,5 L). A bendamustina foi adicionada e a mistura foi conduzida durante 4 minutos a 1000 rpm (esfregão de 10 rpm). A mistura resultante foi peneirada através de uma peneira de 0,5 mm. O vaso foi recarregado com a mistura e o dióxido de silício coloidal foi adicionado. A mistura foi conduzida durante 2 minutos nas condições acima mencionadas. Depois disso, o estearato de magnésio foi adicionado e a mistura foi mantida durante 1 minuto. A mistura foi subsequentemente peneirada através de uma peneira de 0,5 mm, recarregada no vaso e misturada durante outros 30 segundos, todos nas mesmas condições. A mistura foi transferida para uma máquina de enchimento de cápsula (Zanassi AZ 5) e enchida nas cápsulas de gelatina duras (tamanho 2) (massa média: 241,3 mg (começo) - 244. mg (fim)) e cápsulas de hipromelose (tamanho 2) (massa média: 243,5 (começo) - 243 mg (fim)) respectivamente. As cápsulas foram armazenadas a 40 °C/75 % de RH em um frasco de vidro fechado. A quantidade de cloridreto de bendamustina e das substâncias relacionadas foi medida com HPLC, conforme descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 4b (enchidas nas cápsulas de hipromelose) e 4c (enchidas nas cápsulas de gelatina)._______________________________________
Tabela 4b: Composição em pó de bendamustina nas cápsulas de hipromelose: Substâncias relacionadas e ensaio de HCl de Bendamustina (teor residual)
Condição de armazenamento Substâncias relacionadas T = 0 T = 2 meses HCl de Bendamustina [% em área]
Petição 870190140814, de 27/12/2019, pág. 43/68
27/45
T = 0 T = 2 meses
40 °C/75 % de RH (frascos fechados) HP1 HP2 HP3 NP1 Dímero BM1 BM1EE Unid RRT 0,57 Unid RRT0,63 Unid RRT 0,64 Unid RRT 0,68 Unid RRT 0,69 Unid RRT 0,70 Unid RRT 0,75 Unid RRT 0,77 Unid RRT 0,93 0,18 n. d. n. d. n. d. 0,08 0,15 n. d. n. d. n. d. n. d. n. d. n. d. n. d. n. d. n. d. 0,86 0,25 0,06 n. d. 0,10 0,14 0,07 0,05 n. d. n. d. n. d. 0,19 0,07 0,05 0,07 99,49 98,29
Tabela 4c: Composição em pó de bendamustina nas cápsulas de gelatina: Substâncias relacionadas e ensaio de HCl de Bendamustina (teor residual)
Condição de armazenamento Substâncias relacionadas T = 0 T = 2 meses HCl de Bendamustina [% em área]
T = 0 T = 2
Petição 870190140814, de 27/12/2019, pág. 44/68
28/45
meses
40 °C/75 % de RH (frascos fechados) HP1 HP2 HP3 NP1 Dímero BM1 BM1EE Unid RRT 0,58 Unid RRT 0,62 Unid RRT 0,65 Unid RRT 0,68 Unid RRT 0,69 Unid RRT 0,70 Unid RRT 0,76 Unid RRT 0,77 Unid RRT 0,77 Unid RRT 0,78 Unid RRT 0,79 Unid RRT 0,91 Unid RRT 0,29 n. d. n. d. n. d. 0,12 0,15 n. d. n. d. n. d. 0,07 n. d. 0,05 n. d. n. d. n. d. n. d. n. d. n. d. n. d. n. d. n. d. 1,10 0,55 n. d. n. d. 0.17 0.15 0.44 0.23 0.10 0.07 0.06 0.25 0.17 0.07 0.08 0.09 0.06 n. d. 0.06 n. d. n. d. 99.26 96.38
Petição 870190140814, de 27/12/2019, pág. 45/68
29/45
0,94 Unid RRT 1,11 Unid RRT 1,18
Exemplo 1
Tabela 5a: Cápsula dura carregada com líquido
Componente mg/forma de dosagem % do Teor Relativo
Cloridreto de bendamustina 55,1 9,18
Pluronic® L44 NF 450,70 75,12
Cremophor® RH 40 81,85 13,64
Softisan® 645 - -
Metilparabeno 1,20 0,20
Propilparabeno 0,12 0,02
Butil-hidroxitolueno 0,12 0,02
Etanol 10,91 1,82
[0062]0,68 g de metilparabeno, 0,068 g de propilparabeno e 0,068 g de butilhidroxitolueno foram pesados e dissolvidos em 6,14 g de etanol. Cremophor® RH 40 foi fundido a 40 °C em uma quantidade suficiente. 5,56 g da solução etanólica obtida, 36,83 g do Cremophor® RH 40 fundido e 202,82 g de Pluronic® L44 NF foram pesados e misturados a 800 rpm usando um agitador mecânico até que a mistura se tornou transparente. A mistura foi deixada solidificar colocando a mesma a 10 °C. 24,80 g de cloridreto de bendamustina foram subsequentemente adicionados à mistura solidificada através de agitação manual e depois distribuídos sobre a mistura através da homogeneização usando um homogeneizador de alta velocidade Ultraturrax T18 a 15500 rpm durante 10 minutos. A suspensão homogeneizada foi enchida em cápsulas de gelatina dura com uma máquina de enchimento e selagem
Petição 870190140814, de 27/12/2019, pág. 46/68
30/45 de cápsula CFS 1200, operada a 25 °C. As cápsulas foram fechadas e seladas.
[0063]As cápsulas carregadas com líquido foram armazenadas em frascos de vidro âmbar fechados com bujões rosqueados a 40 °C/75 % de RH, a 30 °C/65 % de RH, a 25 °C/60 % de RH e a 5 °C. A quantidade de cloridreto de bendamustina, assim como, de substâncias relacionadas, produtos de degradação semelhantes, subprodutos de síntese foram medidos com HPLC (coluna: Zorbax Bonus-RP, 5 pm;
au temperatura do forno de coluna: 30 °C; temperatura do coletor de amostras omático: 5 °C; detector: 254 nm). Os resultados são mostrados na Tabela 5b.
Tabela 5b: Substâncias relacionadas e ensaio de HCl de bendamustina (teor residual)
Condição de armazenamento Substâncias relacionadas II 1— o T = 3 meses HCl de Bendamustina [% em área]
II 1— o T = 3 meses
40 °C/75 % de RH (frasco fechado) HP1 0,09 0,07 98,8 98,5
NP1 n. d. n. d.
Dímero BM1 0,02 0,03
BM1EE 0,15 0,15
Impureza desconhecida individual 0,01 0,08
30 °C/65 % de RH (frasco fechado) HP1 0,09 0,06 98,8 98,9
NP1 n. d. n. d.
Dímero BM1 0,02 0,03
BM1EE 0,15 0,15
Impureza desconhecida individual 0,01 0,03
Petição 870190140814, de 27/12/2019, pág. 47/68
31/45
25 °C/60 % de RH (frasco fechado) HP1 0,09 0,07 98,8 99,0
NP1 n. d. n. d.
Dímero BM1 0,02 0,03
BM1EE 0,15 0,15
Impureza desconhecida individual 0,01 0,03
5 °C (frasco fechado) HP1 0,09 0,07 98,8 99,8
NP1 n. d. n. d.
Dímero BM1 0,02 0,02
BM1EE 0,15 0,15
Impureza desconhecida individual 0,01 n. d.
Exemplo 2
Tabela 6a: Cápsula dura carregada com líquido
Componente mg/forma de dosagem % do Teor Relativo
Cloridreto de bendamustina 55,1 9,18
Pluronic® L44 NF -
Cremophor® RH 40 532,55 88,76
Softisan® 645 -
Metilparabeno 1,20 0,20
Propilparabeno 0,12 0,02
Butil-hidroxitolueno 0,12 0,02
Etanol 10,91 1,82
[0064]0,68 g de metilparabeno, 0,068 g de propilparabeno e 0,068 g de butilhidroxitolueno foram pesados e dissolvidos em 6,14 g de etanol. Cremophor® RH 40 foi fundido a 40 °C em uma quantidade suficiente. 5,56 g da solução etanólica obtida
Petição 870190140814, de 27/12/2019, pág. 48/68
32/45 e 239,65 g do Cremophor® RH 40 fundido foram pesados e misturados a 800 rpm usando um agitador mecânico até que a mistura se tornou transparente. A mistura foi deixada solidificar e esfriar até a temperatura ambiente. 24,80 g de cloridreto de bendamustina foram subsequentemente adicionados à mistura solidificada através de agitação manual e depois distribuídos sobre a mistura através da homogeneização usando um homogeneizador de alta velocidade Ultraturrax T18 a 15500 rpm durante 10 minutos. A suspensão homogeneizada foi enchida em cápsulas de gelatina dura com uma máquina de enchimento e selagem de cápsula CFS 1200, operada a 40 °C. As cápsulas foram fechadas e seladas.
[0065]As cápsulas carregadas com líquido, assim, obtidas foram armazenadas em frascos de vidro âmbar fechados com bujões rosqueados a 40 °C/75 % de RH, a 30 °C/65 % de RH, a 25 °C/60 % de RH e a 5 °C. A quantidade de cloridreto de bendamustina, assim como de substâncias relacionadas, produtos de degradação semelhantes, subprodutos de síntese foram medidos com HPLC, conforme descrito acima.
[0066]Os resultados são mostrados na Tabela 6b:
Tabela 6b: Substâncias relacionadas e ensaio de HCl de Bendamustina (teor residual)
Condição de armazenamento Substâncias relacionadas*1 T = 0 T = 3 meses HCl de Bendamustina [% em área]
T = 0 T = 3 meses
40 °C/75 % de RH (frasco fechado) HP1 NP1 Dímero BM1 BM1EE Impureza desconhecida 0,08 0,01 0,03 0,16 0,02 0,07 0,02 0,09 0,17 0,09 100,10 99,0
Petição 870190140814, de 27/12/2019, pág. 49/68
33/45
individual
30 °C/65 % de HP1 0,08 0,06 100,1 100,4
RH (frasco NP1 0,01 n. d.
fechado) Dímero BM1 0,03 0,04
BM1EE 0,16 0,13
Impureza 0,02 0,03
desconhecida
individual
25 °C/60 % de HP1 0,08 0,10 100,1 100,3
RH (frasco NP1 0,01 n. d.
fechado) Dímero BM1 0,03 0,03
BM1EE 0,16 0,14
Impureza 0,02 0,02
desconhecida
individual
5 °C (frasco HP1 0,08 0,09 100,1 99,5
fechado) NP1 0,01 0,01
Dímero BM1 0,03 0,03
BM1EE 0,16 0,15
Impureza 0,02 0,02
desconhecida
individual
Exemplo 3
Tabela 7a: Cápsula dura carregada com líquido
Componente mg/forma de dosagem % do Teor Relativo
Cloridreto de bendamustina 55,1 9,18
Pluronic® L44 NF -
Cremophor® RH 40 81,85 13,64
Softisan® 645 450,70 75,12
Petição 870190140814, de 27/12/2019, pág. 50/68
34/45
Metilparabeno 1,20 0,20
Propilparabeno 0,12 0,02
Butil-hidroxitolueno 0,12 0,02
Etanol 10,91 1,82
[0067]0,68 g de metilparabeno, 0,068 g de propilparabeno e 0,068 g de butilhidroxitolueno foram pesados e dissolvidos em 6,14 g de etanol. Cremophor® RH 40 foi fundido a 40 °C em uma quantidade suficiente. 5,56 g da solução etanólica obtida, 36,83 g do Cremophor® RH 40 fundido e 202,82 g de Softisan® 645 foram pesados e misturados a 800 rpm usando um agitador mecânico até que a mistura se tornou transparente. A mistura foi deixada solidificar colocando a mesma a 10 °C. 24,80 g de cloridreto de bendamustina foram subsequentemente adicionados à mistura solidificada através de agitação manual e depois distribuídos sobre a mistura através da homogeneização usando um homogeneizador de alta velocidade Ultraturrax T18 a 15500 rpm durante 10 minutos. A suspensão homogeneizada foi enchida em cápsulas de gelatina dura com uma máquina de enchimento e selagem de cápsula CFS 1200, operada a 30 °C. As cápsulas foram fechadas e seladas.
[0068]As cápsulas carregadas com líquido foram armazenadas em frascos de vidro âmbar fechados com bujões rosqueados a 40 °C/75 % de RH, a 30 °C/65 % de RH, a 25 °C/60 % de RH e a 5 °C. A quantidade de cloridreto de bendamustina, assim como de substâncias relacionadas, produtos de degradação semelhantes, subprodutos de síntese foram medidos com HPLC, conforme descrito acima. Os resultados são mostrados na Tabela 7b:
Tabela 7b: Substâncias relacionadas e ensaio de HCl de Bendamustina (teor residual)
Condição de armazenamento Substâncias relacionadas*1 II CM 1— O T = 3 meses HCl de Bendamustina [% em área]
T = 0 T = 3 meses
Petição 870190140814, de 27/12/2019, pág. 51/68
35/45
40 °C/75 % de RH (frasco fechado) HP1 NP1 Dímero BM1 BM1EE Impureza desconhecida individual 0,08 n. d. 0,03 0,15 0,03 0,06 0,01 0,36 0,26 0,13 99,6 99,5
30 °C/65 % de RH (frasco fechado) HP1 NP1 Dímero BM1 BM1EE Impureza desconhecida individual 0,08 n. d. 0,03 0,15 0,03 0,11 n. d. 0,09 0,17 0,04 99,6 99,9
25 °C/60 % de RH (frasco fechado) HP1 NP1 Dímero BM1 BM1EE Impureza desconhecida individual 0,08 n. d. 0,03 0,15 0,03 0,11 n. d. 0,09 0,17 0,04 99,6 100,0
5 °C (frasco fechado) HP1 NP1 Dímero BM1 BM1EE Impureza desconhecida individual 0,08 n. d. 0,03 0,15 0,03 0,07 0,01 0,03 0,15 0,02 99,60 100,1
Exemplo 4
Tabela 8: Outras formulações de cápsula dura carregada com líquido
Petição 870190140814, de 27/12/2019, pág. 52/68
36/45
Componente Teor Relativo (%)
Ex 4.1 Ex 4.2 Ex 4.3 Ex 4.4 Ex 4.5 Ex 4.6 Ex 4.7
Pluronic® L44 - 88,2 - 45,4 90,8 -
Cremophor® EL - - 80,7 - 90,8 - 88,4
Cremophor® RH 40 90,8 - - - - - -
Gelucire® 44/14 - - 10,0 45,4 - - -
Dióxido de silício coloidal - 2,0 - - - - 1,7
HCl de Bendamustina 9,2 9,8 9,3 9,2 9,2 9,2 9,9
2. TESTES DE DESINTEGRAÇÃO E DISSOLUÇÃO
Exemplo 5 [0069]Testes de desintegração para as formulações de cápsula carregadas com líquido dos Exemplos 1, 2 e 3 foram realizados em 1000,0 ml de solução tampão pH = 1,0 ± 0,05, usando Aparelho A de desintegração, operado a 37,0 °C ± 0,5 °C. Os resultados são listados nas Tabelas 8a, 8b e 8c.
Exemplo 6 [0070]Testes de dissolução para as formulações de cápsula carregadas com líquido dos Exemplos 1,2 e 3 foram realizados em solução de ácido gástrico artificial no pH 1,5 (veja, Ph Eur: 2,9,3: Teste de dissolução para a formas de dosagem sólida em Meio de Dissolução Recomendado).
[0071]As amostras de dissolução foram testadas para o ensaio por HPLC (coluna: Zorbax Bonus-RP, 5 pm; temperatura do forno de coluna: 30 °C; temperatura do coletor de amostras automático: 5 °C; detector: 254 nm). O fluido
Petição 870190140814, de 27/12/2019, pág. 53/68
37/45 gástrico artificial pH 1,5 foi preparado colocando 250,0 mL de cloreto de potássio 0,2 M em um frasco volumétrico de 1000 mL, adicionando 207,0 mL de ácido clorídrico 0,2 M, depois diluindo a 1000 mL com água Milli-Q. O pH foi medido e ajustado, se necessário, com ácido clorídrico 2 N ou hidróxido de potássio 2 N em um pH de 1,5 ± 0,05.
[0072]O teste de dissolução foi conduzido, de acordo com o Capítulo 2.9.3. da Farmacopeia Europeia 6.0, usando o Aparelho 2 (aparelho de pás). A velocidade de rotação da pá foi de 50 rpm, a temperatura foi de 37 °C ± 0,5 °C, a quantidade média de dissolução foi de 500 ml.
[0073]Os resultados para as cápsulas duras carregadas com líquido dos Exemplos 1,2 e 3 são mostrados nas Tabelas 9a, 9b e 9c:______________________
Tabela 9a: Cápsulas duras carregadas com líquido do Exemplo 1
Temperatura a 40 °C/75 % de RH
Teste Tempo
T = 0 mês T = 3 meses
Desintegração (minuto:segundo) 03:23 03:30
Dissolução (%) pH 1,5
• 10' Não testado 10,4
•20' 35,1
•30' 51,1
Temperatura a 30 °C/65 % de RH
Teste Tempo
T = 0 mês T = 3 meses
Desintegração (minuto:segundo) 03:23 03:26
Dissolução (%) pH 1,5
•10' Não testado 7,0
•20' 24,0
•30' 54,6
Temperatura a 25 °C/60 % de RH
Teste Tempo
Petição 870190140814, de 27/12/2019, pág. 54/68
38/45
T = 0 mês T = 3 meses
Desintegração (minuto:segundo) 03:23 03:33
Dissolução (%) pH 1,5 • 10' •20' •30' Não testado 37.4 52.4 71,6
Temperatura a 5 °C
Teste Tempo
T = 0 mês T = 3 meses
Desintegração (minuto:segundo) 03:23 03:23
Dissolução (%) pH 1,5 •10' •20' •30' Não testado 57,0 76,7 83,1
Tabela 9b: Cápsula dura carregada com líquido do Exemplo 2
Temperatura a 40 °C/75 % de RH
Teste Tempo
T = 0 mês T = 3 meses
Desintegração (minuto:segundo) 03:52 02:58
Dissolução (%) pH 1,5 •10' •20' •30' Não testado 65,2 88,7 102,0
Temperatura a 30 °C/65 % de RH
Teste Tempo
T = 0 mês T = 3 meses
Desintegração (minuto:segundo) 03:52 03:09
Dissolução (%) pH 1,5 Não testado
Petição 870190140814, de 27/12/2019, pág. 55/68
39/45
• 10' •20' •30' 48,1 80,9 93,7
Temperatura a 25 °C/60 % de RH
Teste Tempo
T = 0 mês T = 3 meses
Desintegração (minuto:segundo) 03:52 02:53
Dissolução (%) pH 1,5 •10' •20' •30' Não testado 54,5 80,7 94,4
Temperatura a 5 °C
Teste Tempo
T = 0 mês T = 3 meses
Desintegração (minuto:segundo) 03:52 02:56
Dissolução (%) pH 1,5 •10' •20' •30' Não testado 57,9 90,0 98,0
Tabela 9c: Cápsula dura carregada com líquido do exemplo 3
Temperatura a 40 °C/75 % de RH
Teste Tempo
T = 0 mês T = 3 meses
Desintegração (minuto:segundo) 03:59 03:36
Dissolução (%) pH 1,5 •10' •20' Não testado 28,5 49,1
Petição 870190140814, de 27/12/2019, pág. 56/68
40/45
•30' 62,9
Temperatura a 30 °C/65 % de RH
Teste Tempo
T = 0 mês T = 3 meses
Desintegração (minuto:segundo) 03:59 03:34
Dissolução (%) pH 1,5
• 10' Não testado 17,5
•20' 35,2
•30' 58,1
Temperatura a 25 °C/60 % de RH
Teste Tempo
T = 0 mês T = 3 meses
Desintegração (minuto:segundo) 03:59 03:27
Dissolução (%) pH 1,5
•10' Não testado 25,9
•20' 44,2
•30' 62,1
Temperatura a 5 °C
Teste Tempo
T = 0 mês T = 3 meses
Desintegração (minuto:segundo) 03:59 03:18
Dissolução (%) pH 1,5
•10' Não testado 15,9
•20' 31,1
•30' 46,6
[0074]Conforme pode ser observado a partir das Tabelas 9a, 9b e 9c acima, somente a formulação de cápsula dura carregada com líquido do Exemplo 2, de acordo com a invenção, mostra o perfil de dissolução rápida preferido de
Petição 870190140814, de 27/12/2019, pág. 57/68
41/45 bendamustina, que é de pelo menos 60 % em 10 minutos, 70 % em 20 minutos e 80 % em 30 minutos, conforme medido com um aparelho de pás a 50 rpm, de acordo com a Farmacopeia Europeia, em 500 ml de um fluido gástrico artificial.
Exemplo 7
Tabela 10: Resultados dos testes analíticos em formulações do Exemplo 4
Teste Analítico Limites
Ex. 4.2 Ex. 4.7 Ex 4.3 Ex 4.5 Ex 4.6 Ex. 4.4 Ex 4.1
Identificação (HPLC) Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo
Uniformidade do Satisfaz Satisfaz
teor Satisfaz N/A N/A N/A Satisfaz Satisfaz (RSD (RSD
4,40) 2,66)
Ensaio (HPLC) 95,0 % - 105,0 % 98,2 101,0 117,9 98,6 103,3 95,8 98,0
Substâncias relacionadas (HPLC) HP1 Dímero BM1 BM1EE NP1 Impureza Desconhecida Ind. Impurezas totais <0,50 % 0,30 0,30 0,11 0,13 0,07 0,07 0,05
<0,20 % 0,05 0,04 0,04 0,05 0,04 0,04 0,04
<0,50 % 0,14 0,15 0,15 0,14 0,15 0,14 0,14
<0,20 % 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
<0,10 % 0,04 0,14 0,04 0,05 0,02 0,01 0,03
<1,50 % 0,54 0,68* 0,35 0,38 0,29 0,27 0,29
Impurezas totais depois de 3 meses de armazenamento a 40°/75 % de RH 0,35 1,12 1,12
Teste de
dissolução
(Meio: tampão pH = 1,5) 80 % em 96,9 25,6 67,3 46,8 95,7 65,3 56,9
30 min
(% 10 min) 97,1 46,5 96,2 74,3 96,7 102,5 80,4
(% 20 min) (% 30 min) 96,7 72,4 104,5 88,9 95,0 109,5 93,8
Teste de
dissolução depois
de 3 meses de 91 72 92
armazenamento a
40°/75 % de RH;
(% 30 min)
3. TESTES IN VIVO
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42/45
Exemplo 8 [0075]As cápsulas duras carregadas com líquido do Exemplo 2, contendo 50 mg de bendamustina, foram oralmente administradas em cachorros beagle machos e fêmeas em comparação com as cápsulas do Exemplo de Referência 1, de modo a determinar a biodisponibilidade de 1 dose (isto é, 50 mg) de bendamustina (AUC e Cmáx) e determinar o nível de variabilidade em biodisponibilidade destas formulações de cápsula: (isto é, % de CV em AUC e Cmáx). Uma outra formulação (formulação X) também foi incluída no teste, porém, visto que esta formulação estava fora do escopo da presente invenção, nenhum detalhe foi fornecido. O número total de animais necessários foi 16.
[0076]O projeto de estudo básico foi um projeto de interseção com 8 animais por ramo.
[0077]Período 1 (única dose de cápsula, dia 1):
Grupo Tratamento Composição Dose # (mg) Número de animais
1 Bendamustina Cápsula de Referência 50 4 Machos + 4 Fêmeas
2 Bendamustina Cápsula de Referência 50 4 Machos + 4 Fêmeas
[0078]Houve um período debilitante de uma semana.
[0079]Período 2 (1 semana depois do período 1, única dose de qualquer uma entre as formulações seguintes, dia 8):____________________________________
Grupo Tratamento Composição Dose # (mg) Número de animais
1 Bendamustina Exemplo de formulação 2 50 4 Machos + 4 Fêmeas
2 Bendamustina Formulação X 50 4 Machos + 4 Fêmeas
[0080]Os perfis de plasma médios vs. tempo tanto para a formulação de cápsula (Exemplo de Referência 1) quanto para a formulação de cápsula carregada
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43/45 com líquido do Exemplo 2 são mostrados na Fig. 1.
Exemplo 9 [0081]Um estudo de interseção bilateral randomizado de marcação aberta para avaliar a biodisponibilidade absoluta da bendamustina oral em pacientes com câncer foi conduzido para avaliar a biodisponibilidade absoluta da bendamustina administrada como uma formulação oral (Exemplo 2). Além de avaliar a farmacocinética de bendamustina no plasma após a administração oral e i.v., um outro objetivo foi avaliar a segurança e tolerabilidade da bendamustina após a administração i.v. e, especialmente, oral da formulação do Exemplo 2.
[0082]6 pacientes permaneceram no hospital durante 2 períodos; Dia -1 a 2 (Período 1) e Dia 7 - 9 (Período 2). Os pacientes foram inscritos para receberem, em uma ordem aleatória, um entre os dois tratamentos seguintes no Dia 1 e 8:
- uma única dose oral de 110,2 mg (2 x 55,1 mg) de cloridreto de bendamustina (HCl), sendo equivalente a cerca de 100 mg de base livre de bendamustina e
- uma única dose i.v. de 100 mg de HCl de Bendamustina, equivalente a 90,7 mg de base livre de bendamustina.
[0083]A dose de HCl de Bendamustina (100 mg intravenosa, 110,2 mg oralmente) foi selecionada com base na segurança da formulação oral em estudos pré-clínicos e com base na segurança da formulação i.v. registrada.
[0084]As amostras sanguíneas foram tomadas nos dias 1, 2, 8 e 9 para determinar a farmacocinética da bendamustina e seus metabólitos no plasma depois da administração oral e i.v. de bendamustina. Os pontos no tempo foram escolhidos com base nos dados a partir da literatura (Preiss 1985), após a administração i.v. de bendamustina. Preiss e colaboradores relataram uma biodisponibilidade média da bendamustina de 57 % (faixa: 25 a 94 %; % de CV = 44 %) depois da administração oral de bendamustina como cápsula em doses de 250 a 350 mg em pacientes com
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44/45 câncer. A bendamustina foi oral ou intravenosamente administrada nos dias 1 e 8 pela manhã como uma única dose (como cloridreto de bendamustina, i.v. 100 mg ou oralmente 110,2 mg).
[0085]A bendamustina foi oralmente administrada como duas cápsulas de invólucro duro carregadas com líquido com 250 mL de água ou como infusão i.v. durante 30 minutos.
[0086]Os pacientes jejuaram durante a noite durante pelo menos 8 horas antes da administração oral e i.v. de bendamustina pela manhã, exceto para água potável que foi deixada até 2 horas antes da administração da medicação do estudo. Os pacientes receberam um café da manhã leve 2 horas depois de cada administração.
[0087]A duração total do período de admissão foi de 6 dias (dia -1 a 2 e dia 7 a 9), excluindo a triagem e uma visita pós-estudo.
[0088]Certas medicações foram proibidas a partir de 2 semanas antes da primeira administração do primeiro fármaco de estudo.
[0089]A curva concentração-tempo sanguínea obtida depois de avaliar 6 pacientes é mostrada na Fig. 2. O valor médio para a biodisponibilidade absoluta, calculado como AUCoral/dose/AUCiv/dose * 100 % foi 58,5 %, com um desvio padrão de 9,3 e uma variação interindividual (expressada como % de CV) de 15,9.
[0090]Portanto, a biodisponibilidade do cloridreto de bendamustina a partir da formulação oral do Exemplo 2 foi descoberta estar de acordo com aquela previamente relatada para as cápsulas contendo bendamustina na literatura (Preiss), porém a variabilidade entre pacientes é muito mais baixa.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL [0091]As composições, de acordo com a presente invenção, mostram muitas vantagens. Elas podem ser facilmente usadas pelo paciente sem assistência da equipe médica de supervisão. Consequentemente, as viagens demoradas ao
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45/45 hospital podem se tornar obsoletas, desse modo, aumentando a complacência do paciente. Ainda existe a vantagem de que a equipe hospitalar é menos exposta ao contato com o material citotóxico, desse modo, diminuindo os riscos ocupacionais. Também existem situações menos nocivas ao meio ambiente, como nenhum frasco contendo o composto citotóxico necessário para ser descartado.
[0092]As formas de dosagem podem ser engolidas, o que significa que o paciente não precisa esperar até que a dissolução do ingrediente ativo seja obtida. No topo de tal ato de engolir a medicação é um modo preferido de tomar a mesma, de modo a evitar qualquer contato do ingrediente ativo com a mucosa oral. Além disso, devido à estabilidade satisfatória das formas de dosagem, elas podem ser facilmente armazenadas na temperatura ambiente e sem a necessidade de quaisquer condições de armazenamento especiais.
[0093]Através do uso das formas de dosagem, de acordo com a presente invenção, uma redução considerável do volume da forma de dosagem pode ser obtida. O tamanho reduzido é desejável a partir de um ponto de vista de fabricação e manejo e complacência do paciente.
[0094]As composições farmacêuticas apresentaram uma alta dissolução in vitro que devem reduzir a degradação da bendamustina in vivo. Assim, as composições inventivas podem apresentar um perfil de biodisponibilidade aperfeiçoado da bendamustina in vivo, em comparação às formulações orais da técnica anterior.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica formulada para ser administrada oralmente CARACTERIZADA pelo fato de que compreende bendamustina ou um éster, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes como um ingrediente ativo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, que é um tensoativo não iônico farmaceuticamente aceitável contendo um valor do balanço hidrofílico-lipofílico (HLB) entre 12 e 18 e um ponto de fusão entre 5°C e 37°C, selecionado a partir do grupo consistindo em macrogol glicerol hidroxiestearato, óleo de polioxil-35- rícino, e copolímero em bloco de óxido de propileno/óxido de etileno.
  2. 2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o ingrediente ativo é cloridrato de bendamustina.
  3. 3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende de 10 a 1000 mg, de preferência de 25 a 600 mg, mais de preferência de 50 a 200 mg e mais de preferência 100 mg do ingrediente ativo.
  4. 4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda dióxido de silício coloidal.
  5. 5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda glicerideos lauroil macrogol.
  6. 6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição está em uma cápsula de gelatina dura.
  7. 7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que apresenta uma dissolução
    Petição 870190140814, de 27/12/2019, pág. 63/68
    2/3 da bendamustina de pelo menos 60% em 20 minutos, 70% em 40 minutos e 80% em 60 minutos, conforme medido por um aparato com pá a 50 rpm de acordo com a Farmacopeia Europeia em 500 ml em um meio de dissolução em um pH de 1,5.
  8. 8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que apresenta uma dissolução de pelo menos 60% em 10 minutos, 70% em 20 minutos e 80% em 30 minutos.
  9. 9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADA pelo fato de que é usada para o tratamento de uma condição médica que é selecionada a partir de leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica crônica, leucemia mielocítica aguda, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena, e uma doença auto-imune.
  10. 10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que é formulada para ser administrada em combinação com pelo menos um outro agente ativo, em que o referido agente ativo ainda é dado antes, simultaneamente, ou subsequentemente a administração da composição farmacêutica e é selecionado a partir do grupo consistindo em um anticorpo específico para CD20, um derivado de antraciclina, um alcalóide de vinca ou um derivado de platina.
  11. 11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o anticorpo específico para CD20 é rituximabe; o derivado de antraciclina é doxorrubicina ou daunorrubicina; o alcalóide de vinca é vincristina e o derivado de platina é cisplatina ou carboplatina.
  12. 12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de que é formulada para ser administrada em combinação com pelo menos um corticosteróide, em que o referido
    Petição 870190140814, de 27/12/2019, pág. 64/68
    3/3 corticosteróide é dado antes, simultaneamente, ou subsequentemente a administração da composição farmacêutica.
  13. 13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA pelo fato de que o corticosteróide é prednisona ou prednisolona.
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