BRPI0923579A2 - combinação de inibidores de aurora quinase e anticorpos anti-cd20 - Google Patents

Abstract

combinação de inibidores de aurora quinase e anticorpos anti-cd20 a presente invenção se refere a métodos para o tratamento de malignidades hematológicas. em particular, a invenção fornece métodos para tratamento de malignidades hematológicas pela administração de inibidores de aurora quinase em combinação com anticorpos anti-cd20.

Description

% COMBINAÇÃO DE INIBID0R3ES DB AWGRA QDINASE E ANTICCAPOS

ΑΝΤΙ»CD2ô

Dedcdoa Relacionados

O presente pedido reivindica o benefício do Pedido

Provisional US nhrnert» de série $1/202,505, depositada em 52 de devambr© de 200$ (pendentej , a canteüda da qual sendo incorporada aqui par referência,

Capspç da ,,IpviPpãa

Ssta invenção se refere a mêtadas_: para o tratamento de malignidades hematulõgicas. W particular., a invenção fornece métodos para u tratamento de malignidades henst^Ión' .>as pela administração de inibidores da Aurora, quinase em combinação cam anticorpos anti~ÇD20.

FpndamçntPE da Invenção

De acordo com a Amexican Câncer Sacietv, cerca de 1,4 milhões de Americanos foram reuém-diagnosti.aados com oitacer em 2004 e cerca de 560.005 vítimas morreram da doença. Apesar de o avanço da medicina ter melhorado as taxas de sobrevivência ao câncer, há uma necessidade continua pata tratamento novo e mais eficar.

Q câncer é caracterix&do pela reprodução celular descontrolada. A mi tose é um estágio no ciclo celular durante c qual uma série de eventos complexos garante a fidelidade da separação de cromossomos em duas células» filhas, várias terapias centra u câncer atuara,, incluindo com taxanas e alcalóides da vinca, agem para inibir o maguinário mitôtico. A progressão nrtccrca é amplamánte regulada pela, protsdlise e por eventos de fosfaril&çla que são mediados por quinases mitóticas. Os membros da família

3v Aurora guina.se ipor exemplo. Aurora A, Aurora B, Aurora C)

2/148 > regulam a progressão mitõtica. através da modulação da separação da uentrossoma> á dinâmica do eixo., cMòkpuint do conjunta da eixo, al inhamento/segregação do cromossomo, e eítoeines® WuçsMra et ai. opcogena, 11 ; 6175 flddl);

Bsrdnijí et al. , Curr Bíol, 12; 646 (2(522.)),. A superexpressão e/ou amplificação de Aurora quinases têm sido associadas à onoogânese em- vários tipos da tumores,, incluindo os de cólon e de mama (ftórner et ei. < M Câncer Ther, 2,- S1.9 Í2003}; lUschoff et ai. , E®0, 17/3252 Oi**);

XÔ Sen et âl., Câncer Kes,.5 322 /22221) . Além disso, a inibição da Aurora quinase em células tumorais resulta um aprisiommento da mitcsé e apcptose, sugerindo que essas guinases são importantes alvos para terapia de câncer

UVanfredi et a.t, PW., 164 .-4126 /2227); Di tchfield, j. 15 Cell Biol., IO;, 2t'^v (2202); Harríngton et âl., fature

W4λ 1 /'2224 b · Dado u papel central: da mi tosa, na progressão da praticamente todas as maliguidadás; os inibidores da Aurora quinase são.esperados ter aplicação em uma. ampla faixa de tu»w humanos.

0 CD22 (também çonhecido com Bp35) ã um antfgaw de diferenciação de linfôeitcs B com restrição que é expresso durante o desenvolvimento precoce das pré-células B e permanece até a diferenciação das células plasmáticas. GCD20 é um alvo útil para linfomas da células B na medida em 25 que sste antigeno é expresso: m densidades muito elevadas na superfície das: células B malignas., ístò â. Células S em que á proliferação não combatida pode levar a lihfom&s de células B, Á ^sFòod and Srug. Administraiion'* aprovou o uso terapêutico dé um anticorpo anii~ÇD:2a_; rituximah 3Q (RITüXAS b para use no '. enfema não-Hodgkin de baixo grau * (WW prsviamente tratado e xéindiâénté« O Rituximab age pela ligação ao antígéno ÇD28 w células B qw resulta na li se da célula b por um meeanismG que se acredita envolver citotoxicidade dependente do complementar (CDC) e cit©toxicidade mediada por células dependente de anticorpos (MJCC; .

W entanto, enquanto anticorpos anti-cmt em particular, rituxamab, têm sido relatados ser eficaaea para o tratamento de linfomas de células :B_#. tal como linfoma nMo-Hodgkin, <w pacientes tratados estão frequéntemente sujeitos a reincidência da doença. Portanto, seria benéfico: se mais regimes de tratamento: eficazes pude a sem sèx desenvolvidos. Qs regimes de tratamento combinados podem ser üteis para pacientes que sofrem, de tumores relacionados com células B ou outras malignidades humatologicás., é podería ainda potencialmsnta diminuir a tMS de reincidência ou superar a resistência a um agente anticâncer part^u^ar às vezes observado nestes pacientes. Além disse, as combinações de agentes anticãncsr poda ter efeitos terapêuticos aditivos, ou atê mesmo sinérgieeso

Há. portanto, a necessidade de novos regimes de tratamento de câncer, incluindo terapias de çombinação.

Descrição da Invenção

A presente invenção fornece novas terapias: de combinação para o tratamento de malignidadas hçmatclêgi.cas,. Sm particular, & presente invenção fornece um método para tratar um paciente que sofre de uma malignidada bematolôgica compreandando administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da

3Ό Aurora quinase simultaneamente com, ou uonsecutivamente

4/lSg v com_;í (por exemplo, antes ou depois) úm anticorpo antí-CPZO. Termos usados aqui serão concedidos os seguintes significados definidos, saXw indicação em contrário.

Como usado aqui, o termo Aurora quinas® fefere-fe a qualquer uma de uma família de serira / treunína quíuases relaeionadas envolvidas na progressão mitótica, Uma variedade de proteínas celularas que desecipenfeam um papel na divisão celular são substratos para a fosforilação por enzimas Aurora quinas®, incluindo, sem limitação, hfetona lô H3, p53, CW*A, cadeia leva reguladora^ de míosina zz, proteína fosfatase-l, WX-2, MB, ourvivina, topuisomerasé XX alfa,. vimentina, MBB-3, MgcR&cGAP, desmina, Ajuba, OEqí (em Aenqpçsl , WclGp (em levedura da brotamentd}, e B-ZACC (em ZWscphila) . As enzimas Aurora quinas® também são elas próprias substratos para autofosfarilaçãc, por exemplo, no Thr2B8. Salvo indicação «8. çontrário pelo contexto·, o termo- «Aurora quinase¹' destina-se a referir a qualquer proteína Aurora quinas® de qualquer espécie, incluindo, sent limitação, Aurora A,

Aurora, B e C Aurora, praferencialmentè, Aurora A ou B. Preferencialmente, a Aurora quinas® é uma Aurora quinase humana.

O termo «.Inibidor Aurora quinase ou inibidor da Aurora quinase é usado para indicar um composto que ê capaz de interagir com uma Aurora quinaáe e inibir sua atividade enzimática. Inibix· a atividade enzimãtioa da Aurora quinase significa reduzir a capacidade de usa Aurora quinas® para fosforilar w substrato de peptídso ou proteína. Em várias modalidades, assa redução da atividade da Aurora quinase é de pelo menos cerca de 50%, pelo menos /148 '* cerca de 75% _f pelo menus cerca de pela ®eaôs cerca de %ç au pela mexias cerca de §51, Km varias modalidades., a concentração da inibidor da Aurora quinass necessária para reduzir uma atividade easimâtica. de Aurora quinase é menor § do que cerca de 1 pM, menos de cerca de_: 505 nM_f a medas da cerca de 10G rfí, ou menos de eçrca de 58 n£L

Sm algumas modalidades_? essa inibição é seletiva, au seja, α inibidor da Aurora quinase redur a. capacidade de uma Zvarora quinase para fosforilar um substrato de peptídeo 10 ou proteína em uma concentração que 4 menor dá que a_: uonaentraçaa da inibidar que é necensdria para prcdunir outra efeito biológico não relacionado, por exemplo, redução da atividade ensimática de uma quinase diferente.

Sm algumas modalidades, α inibidor da Aurora quinase também 15 reduz. a atividade eurimática d® outra quinara, prefereneialmente, uma que esteja implicada, na câncer, termo cerca da* ê usado .aqui para significar aproximadamente, na região de, em torno de,, ou ac radar de, Quando o termo 'cerca de é usado em conjunto com uma faixa 20 numérica,, ele modifica a faixa pela extensão dos limites

aci	.ma e abaixa dos	valores numér1cos	estabe	lecidos, Km
ger	a I, o t e rmo “cer ca	de” é aqui usado	para r	fíodi ficar um
va i	,or numérico acima e	abaixo do valor es	ta.oele	sido par urna
v CÃ-.X	iância de 10%,

Como usado aqui, o termo ^comprefônde* significa inclui, mas não se limita a,

Um antígsn© “CD1G é uma fos.fopròtéína não-glicasilada da 35 kPa., encontrada na. superfície de mais de 50% das células B do sangue periférico ou órgãos linroxáes> 0 CD20 30 é expressa durante ó desenvolvimento das pré-células B * precoces e permanece até a diferenciação das células plasmâtica®. 0 O2G eutèí presente tanto nas células > nqxrods, quanta coma nas células B maligna®. Outros nem®® para ÜÒO na literatura incluem ^antígeno d® liafécifcos B com restrição* e <

antxgeno CD30 é descrita em, por exempla, Glarfe ec a_;x, pw (róu oaw awx.

[017] G termo 'vanticqrpo^ aqui é usado no sentida mai® amplo e abrange especxf icaments anticorpos monaolonai.®

XO intactos,. anticorpo® po.l iolonais, anticorpos humanisadoa, antlçorpas humanos, anticorpos quiméricas, anticorpos multíespenilieos (por exemplo:, anticorpos biespeçífíços} formadas a. partir de pelo menos dois anticorpos intacto®, e fragmentos de anticorpo®, contanto que eles exibam: a atividade biológica desejada. Os anticorpos padem ser produzidos· par uma pessoa versada na técnica usando métodos ccnvenciona1s.

G temo “antinorpo monoclonal, como usado neste documento refere-se a um anticarpo obtido a. partir da uma população de anticorpos substancialóante homogêneos, ou seja. o.s anticorpos individuais compreendendo a população, são idênticos, exceto para possíveis mutaçdes de ocorrência natural que podem estar presentes em pequenas quantidades. Os anticorpos monoolonai® sã® altamente específicos, sendo dirigidos contra um sítio antigênico único. Além disso, era contraste com: as preparaçba® de anticorpos convencionais (polí dona is) , que norma Imente iàdufôm diferentes aiití corpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticorpo manoclonal é dirigido contra um

Único determinante .sobre os antígeno. àlém da sua especif icidade_f os anticorpos menóclonais são vantajosos na medida em que sã© síntetixad©© pela cultura de híbrídoma> não contaminada por outras imunoglebulinas. O modi.fi ca Por «monoclonal indica, o caráter d© anticorpo como sendo obtido a partir de uma população hom©génsa subetancialmente de anticorpos, e não deve ser interpretado como requerendo a produção do anticorpo por qualquer método: particular. Por exemplo, os anticorpos monoclonais a. terem usados de acordo com a preoente· invenção podem, ser feitos ροϊα, método de XÓ hibridcTna primeiramaute descrito per Kohler et al,, i^ature·,

Oéliéé ÍISVSK ou podem ser feitos por métodos da IM recomhinants iver_f por exemplo, patente US 4.815.50) ., Os. anticorpos monoclonais” também, podem: ser isolados a partir de bibliotecas de anticorpos fagos usando as técnicas 15 desexxras em Claolson et aí., Wtnre, 352?524-^23 (1^1) e

Wrfes et sl., J. Mol Biol., 222;581-S.97 iléãlj, por exemple© Os anticorpos monoclonais deste documento inelwm especificamente, nas não estão limitados às formas quimé ricas”' ou ^humanis&das .

0 termo alitático ou grupo alifético”, como usado aqui, significa um hidrosarboneta Ci._X2 cíclico ou ramificado de cadeia .linear, substituído ou não substituído, que é completamente: saturado cu que còntém uma ou mais unidades de insaturação, mas gue não é aromático.

Pçr exemplo, grupos aliféticos adequados inclusm .grupee alquil cíclica, alquenil, alquinil e híbridos dos mesmos, lineares ou ramificados, subati cuides eu não substituídos, tais comó (cicloalquil) alquíl, fcieloalquenil) alquil ou alquenil (cicloalquil).

Os termos «alquil, ^alquenil”, e alquinil, usados * individwlmente ou como parte de um grupamento amplo, se refere® a um. grupo alifltim de cadeia linear e ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono. Para propósitos da presente invenção, o termo alquil será usado quando ó átomo de

S carbono que fixa o grupo: alífótico a© resto da molécula é um átomo de carbono saturado» No entanto, um grupo alquil pode incluir insaturaçao em outros átomos de carbono, Assim, os grupos alquil incluem, sem límitãçMo, metil, etil, propil, alil, propargil, butil, pentil e hex.il,.

lá Para propósitos da presente invenção, o termo ^alquenil será usado quando o átomo de carbono que fixa o grupo alifático para o resto da molécula forma parte de. uma ligação dupla carbono»-carbono. Os grupos alquenil incluem, sem limitação vinil, l-propenil, l~butanil, 1-pentenil, e :i-hexeníl.

Para propósitos da presente invenglo, o termo balquiniP será usado quando o átomo de carbono que fixa o grupo alliâtiec. para o resto da molécula fas parte de uma ligação tripla carboxxo» carbono, Gs grupos alquinil incluem, IO sem limitação, etinil, l-propiuil, l-butinil, l~pentinll, e l-bexinil.

t e rmo ^v< e i c loa 1 i f á t .$ ou, usado individualmente oü como parte de um grupamento amplo, se refere a um sistema dé. anel alifãtico cíclico saturado ou parcialm.ente 15 insaturado tendo de 1 a oerea de 11 memhroe, em. que o sistema de anal alifátieo é ©poionalmente substituído. Em algumas modalidades, o. termo uicloalifótico ê um hidrocarboneto wnouíelico tendo 3-8 ou 3-é átomos de carbono do anel. Exemplos não limitantes .incluem 30 ciolopropil, ciclobutil, eiclopentil, c.iclopentenll, cicloexò, aicloexanil, cialoheptXl, .c-íelcheftenil,. cieloòçt 1.1, ciáloootenil fe òialomatadíanil< Em algumasmodalidades'., o cicloalifático ê um hidracarboneta bioíolicô fundido ou ligado tendo 6-12, 6-10 ou 6-8 átomos de carbano do anel_f ea -que qualquer anel individual no sistema de anéis bicíclico tem 3-8 membros.

Em algumas modalidades, dois substituístes adjacentes no- anel cicloalifãtico» tomados juntos com os átomos do anel interveniente que formam um anel nào aromático com 3 a 10 8 membros ou. aromático eam 5 a S membros fundidos opcionalmante substituídas tenda 0 a 3 hetsraátamcs da anel selecionados do grupo consistindo em 0, M e S.. Assim, o “eicloalifático'' inclui anéis alifátiaos que são fundidos a um ou mais anéis de aril, heteroaril au heteracielilv 18 Exemplas nla limitãntés incluem indanil# 8,8,7,8:tetrahidroquinoxalinil, deuabidrenaf t í 1, ou tetrahidronaftil, onda o radical au pantó de fíxapla á no alifátíuu, Q tenso ^cicloalifático- pode ser usado de ‘'tn intercambiável com os termos *carboci.clo^w _f :2b ⁿcarbcciclil, ^wuarbaa:ielo^íf, ou ^oarbooíoliáo¹*«

Os termos a *ar-*., usados individualmente ou como parte de um grupamsnso amplo, par exemplo, Aralquil^íf, 'aralcõxi , ou axilôxialquil^, se referem & um hidracarboneto aroMtícá C_s a C14, compreendendo 1 a 3 anéis, cada um dos quaié dando opaiunalmente substituXd©_v: Prefarancialmente, o grupo aril é wft. grupo aril O®' grupas aril innluem, sem limitação,, fenil,, naftil e antraúenil, Ba algumas modalidades., dois subs tituintee adjacentes n.o anel aril., tomados juntos com os átomos do anel interveniente, formam mi anel nau aromático com 4 a 8 meitoqe ©u arçmático tom S a < membros fundidos ©polanalmente: subotituidos tendo 0 a .3 hetoroâtomçs d© anal selecicnados d©_: grupa que consiste em ô,. N e S. Assim, o termo aril*, oqws usada neste documente, incluí grupas em S que um anel aromático é fundido a um ou maio anéis eicloalif áticos, de heteroaril ou heterociclíl, onda o radical ou ponto de fíxapão é no anel aromático. Exemplos não limitantes da tais· síatomas de ateis fundidos inoluém i ndol i 1, i soindol.i 1_} benzo t í uni 1, ben zo f urani 1, dibenzcfuranil, ixidasolil, bencimidazolil, benzifiazolil, quinolil, isoquinolil, cinolinil, £talazinil, quinazolinil, quinoxaliníl, carbasol.i1, acridinil, fenazin.il, fenot iasini 1₁ f enoxaz ini 1 , t et rah.idr oqui no 1 ini 1, tetratidroisoquínolinil, fluorsnil_f indanil, fenantridiníl, IS tetraM.dron.afti 1 _f indolínil, jfenoxazin.il., bencodioxaníl e benzodioxolil. Uk grupo de aril pode ser mono, .ti, tri, ou palíuíelieos, pré ferennialmente bi ou. tricí clico.,, mais preferenciaImenta mono, ©u bicíclico. O termo taril* peda ser usado de forma intercambiâvel com o termo grupo 20 &ril₄ Agrupamento ar11, e “anel aril.

üm grupo «aralquil* ou arilalquíl compreende um grupo aril cova!entemente ligado a um grupo alqu.il, um doo quais é opeionalmante substituído de forma independente. Preferencialmente, o grupo aralquil é C₆,_it. aril (C.S..J alguil, 25 C,, aril (Cí.J alqui l, ou C;.,.. arrl (C^,_;; alquxl, incluindo, sem limitaçáó, Bent.il, fenatiX e naftilwtil..

Qs termos heteroariV e heterçar-^, usado individualmente ou como parte de um grupamento amplo, por exemplo, bsteroaralquíl., ou heteroaralcôxi _f .se refèrem a grupos que têm 5 a 14 átomos d® anel, preferencialmente_í; S,

8, â, ou 10 átomos de anal; tendo <, 10 ou 14 elétrons n: c.^partilha4^ em w matriz cíclica? e ttmdco além de átomos de carbono, 1 a 4. heteroétomcs. Q termo ^hetercâtomc^ se refere a nib^ogênip, oxigênio_f ou enxofre, e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio ou de enxofre, e qualquer forma quaternirada de um nitrogênio btsicc> Os grupos beteroaril incluem,, sem limxtaqdo, tieniX furaniX pirrulil, imidazpliX, pixazolil, trxato-l.il,, tetrazalll, oxqzplil, isnxazoliX, oxadiasolil,.

tiarolil, isot ia xo li 1, tiadiaaaXil,- piridil, piridasin.il _? pirimidiniX piraslnil _r indolixinil, puriniX nafilrídinil e pteridxuil, Em algumas: modalidades, dois substituintes adn&oent^s no beteroaril, tomados juntos com os átomos do anel interveniente formam um anel não arcmêtico com 4 a 8 membros ou arômátióo com 5 a S membros fundidos opciónalmenté substituídos tendo -0 a 3 hateroãtomos seleoicnados de anel do grupo consistindo em 0, N e 8, Assim, os termos 'Xeteroaríl* e *hetermr^X como usado neste documento, incluem também os grupes em que um auél

1-d hetercaromático é fundidò a um. ou mais anéis a.ril_f cicloalifáticus ou bete rociei 11.., onde o radical ou ponto de fixação é no anel heteroaromático. Exemplos uào limitantes x no luem indo.1111 so indol 11 ,· benza t ian 11, benzo f u rani 1, dxbenzof urani 1, indazol x 1, benzimiâazoli 1benzí t xasol i 1,

2.5 quinolil, isaquindl.il, cinoliníX ftalaziuilquinazolinil _s quinoxalínll, 4H-quin©lizini1, carbazaliX aoridinil, fenaz ini 1fenot iaz in 11 _s fenexarini 1tetrabidroquinoliui í > tntrahidroisoquiHoliniX e pirido Í2d-bj -1.,4-oxazin~3 «H) -ona. Um grupo heteroaril pode ser mano- ,, hi» , tri-, ou policíclieo, preferencialmente, mona-., bi~ ou trxclslxco.

mais pref ereuMalmante, ou hícíclico. O termo ^bete^aaril^ pode ser usado da forma interpambiável cg» os termos anel heteroaril*, Agrupo hetBroarÍl^ff, ou ''heteroaromáticu^ , qualquer um dos termos inclui anéis que S sdo opciunalmente suhatituídcs <. O: termo ^Bteraaralquil*' se refere a w grupe alguil substituído por um heterqariX, em. gue as porções alquil e hatexaaril são opcíonalmante substituídas da forma independente.

Como usado aqui, os termos «heterac icX©*', '10 ^heteruçicliX «radical betexooícliuo _# e «anel heterocí clico são usados de fqrma Intercambiãvel. e se referem a um monocíclico estável com. 3~ a 7- membros, ou grupamento haterocíolico bicíclico com $- a 10 membros ligados ©u 7- a 10- membros fundidos- seja saturado ou 1§ parcíalmente insaturado, e tendo,, além de átomos, de carbono, w ou mais, prefereucialmentB, 1 a 4, heteroátomos, como definido aqima* Quando u.sado^: em referencia a um átomo de anel de um heterocíclo., o termo «nitrogênio inclui » nitrogênio substituído. Como um 20 exemplo, em um anal haterucicd.il tendo 1-3 Ueteruâtom-aa selecionados de oxigênio, enxofra ou nitrogênio, o nitrogênio pode ser N ítomu no 3,4 -dihidrO“2H“pírrc-lii;NH (como em pirrolidinil !· ou dP. íçomu na pirrolídinil N·· substrntuídos . Um anel hetarusíclico pode ser fixo ao seu 25 grupo pendente em qualquer heteroãtomo gu átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável, e qualquer um dos átomos de anel pode ser opcionalmente substituído. Exemplos de tais radicais heteroeíclinos saturados ou pareiaImente insaturados .ínclum, sem limitação, tetrahidrufura&il, tetrahidrotienil, pirralidinil.. pirxolidan.il, piperidinil, * pixralinil, tetrahidroquinalióíl, tetrahidrai00quinulin.il, decahidruqxxin.olinil _f axaçulidinil, piperariníl, dío^anil, dioxalanil, diaoepinil., axasepinil, tiasepin.il,. morfolinil , e quimclidinil.

Em algumas modalidades, dois substituintes adjacentes e® u® anel hétérQçíçlico, tomados em conjunto cm os átomos do anel ínterveniénte, para um anel nâo aromática com. 3 a 8 membros ou aromátidô com S a § membros fundidos cpcionalmente substituídos tendo 0 a 3 hateroâtamos do anel

IS selecionados do grupo cQnsis.i.ndo em ·□, N e S. Assim, os termos 'dieterouiclõ*, ^heterociclil*, *anel de heteraaicliV Agrupo heterocíclico> ^grupamento hetsraaíclico*, e ^radical heterucí clico*,. são usados de forma intercambiável aqui, e incluem grupos em que um anel

IS heteruciclil ê fundido a um ou mais anéis- ®ril, heteraaríl, ou cioloalxifátiaas ,< oomo índóliniX, 3H*indc>I l· 1 _f crcmanil,. fenantridinil. ou tetraMídraquínolinil, onde o radical ou ponto dé fixagão está no anel heteróciclil. Um grupo heteruciclíl pode ser mono- , M~, tri» _f ou policíaMóo, pxeferencialmente mono-, bi- çu triciclico> mais preferencialmente, mono- ou bicíclico. U termo «heterociclilalquiI* se refere a um grupo alquil substituído per um heterociclil. onde as porções alquil e heiurociclil. independantemsnte nío opuibualmante subet1tuídas<

demo Usadé aqui, o termo ^parcialmenm insaturado* se reféré a um grupamento de anel que inclui pelo menos urna ligação dupla ou tripla entre os átomos do ansL O termo pareialmenta insaturado* é destinado a englobar anéis 30 tendo múltiplos sítios de insaturação, mas náo ê destinada a incluir grupamentos aríl çu heteroaril, oçmra aqui definido.

Os termos ^halcalif ático*, ^haloalquil*, ^alQalgwnil* e ^fealoaXcàxi* se referem a w grupo 5 alifâtico, alqu.il, aiquenil ou ura alcõxi, conforme o caso pode ser, que ê substituído cura nn? οχχ mais áfeomos de halogênio. Corap usado aqui, o termo ha.lcgêuio^/f ou halo*' signifiça F> 01, Er ou X, Q certno f luoralif âcico se

refere a um haloalifátieo qi	ade o lialngsnio é	f iúcr.
10 0 termo ^Iquilenq·	se refere a um	grupo	altfuil
Mwlente.. Uma. ''cadeia	de aXquileno*	é um	grupo
polimetileno, ou seja, »({	3H2);»~-, em que n	ê um	inteiro
pos i t ivo, pref erencíalmpnt&	, d® í a de 1	a 4, de	1 a 3.,

de 1 a 2, ou. de 2 a 3. Ã cadeia de alquilen© subsfeituída é .15 w ..grupa palimetileno era. que um ou mais afeemos de hidrogênio de metileno < substituído som. um swbstífeuiute> Os substituintes adequados incluem os descritos a seguir para ura grupo alifãtito substituído- Uma cadeia de alguileno também poda ser substituída em uma ou mais posições cora um grupo alifático ou um grupo alifético substituído.

O termo substituído^, como usado aqui, significa que um radica.l de hidrogênio do grupamento designado 1 substituído com o radical de um substituinte especificado,.

desde que cs resultados de substituição em um composto estável ou quimicamente viável. A frase ura ou mais substituintes*, ocrao usado aqui, se refere a uma série de substituintss que é igual a. de um pax-a o número máximo de substituintes possíveis com base no número de sítios de 3G ligação disponíveis, desde que as condições acima de * estabilidade e viabilidade: química sejam. aténdidas^ Salw indicação em contrâricu um grupo mpcianalítente substituída pode ter um auòstituinte em cada posição substituível do grupo, e os substituintes podem ser iguais ou diferentes.

dsn grupo aril (inéluindó ò gxmpamento aril. ema aralquil, aralcdxi^ ..arilóxialqnil e semelhantes) ou heteroaril (incluindo o grupamento heteroaril em heteroaralquil e heteroaralcóxí e semelhantes) pode conter um ou mais subt11 mintas, Exemplos de substituintes adequados no âtomu de carbono insaturado de um grupo aril ou ha terçar il incluem -halo, -KO_2í ~ON, -R*. »c(x*:· -c-c-rs -m*₍ ~s(qw_:í -scWo -sa₃p?\ ^-(rh-, K(R*b. -NRX(0)R*, ••IHrCíajSHR*?-, -NRXlCuR ',. ~Q-CO_SR*. 0C(0WRl_2/ -Ó-C(O)R*₍ -OWb -C(Ob-CíO)K*₍-C(Cí)R*.. 15 C CO$ (R*h- C (0) « (>) C (-hR··) -N (R*) ₃. -M CR*) C (R*) ccgirs bcrh, ~

Wso^rb ~w* swcrx^· -rcm cm_S:í >M(QR-*h_# -Ü-MO) -qr.*, e ~R(o) ÇW) -SHR*} ü ©u dois substituintes adjacentes:, tomados juntos com seus tíamos de intervenção formam um anel com 5 a β membros insaturado ou paxcialmente insacu.xado tendo 0 a 3 átomos de anel selecionados do grupo consistindo em d,. O e S.

Úm grupo aril (incluindo o grupamento aril na aralquil,. arMdõxL ariloxiãlquil e semelhantes) ou hetaroaril (ineluinda o grupantantò héteroaril em. heteroaralquil e heteroaralcoxi e semelhantes) pode conter um ou mais, suhstituint.es. Bxemplas de substituintea adequados no ãtomo de carbono insaturado de um grupo aril ou heteroaríl incluem, “halo, -»_Sí ~·<Μ, ~R*, ~C(R*) »C(R*h>.

3Q -CMbR*,. ~0R*. -SR’! S(O)R'< ~SO_;;R°. -SO₃R'h SCbR (R*) _Sí 16/148 d®W)R»_r. -O-C©₂K*.> ac íojian _Si. ·©·· c w) r<»·,. -ca-r* , -c (a) »cwk* , - cío> r* , C (0} N 0Γ) ;_{: í} -£Κ0Μ(ΜΊ ~>U⁺) _Sf -N (Ρ.Ί CÇMR’ j -d(R*j c(ô)r*, -ο(«ο~ n{r'h, W)<an₂, ~

N(R‘)CUNR*? -N{R*k< -NR^aXá SÔ₂N(R*)₂, “P-ÍO) CR*) 2, ~

P(OHCB*h, “G“Í?(O) -GR*, e -P(O).(NR*) -NU')₂ ou dois suhstítuintes ad 3 acentos, juntamert< com seus átomos de^: intervenção, formam um anel com 5 a 6 uiesiàros insaturado ou parcialmente insaturados com α a 3 átomos do anel 18 selecionado do grupo çcmoiétindo em N, 0> e S.

Cada independentemente, é hidrogênio ou um grupo, alifático, aril, heteroaril ou hefcereciclil». opuionalmente substituído ou dois R* no mesmo átomo de nitrogênio,, tomados juntos com o átomo de nitrogênio, formam um anel 15 aromático ou nao. arcmáticó com § a 8 membron tendo., além do átomo de nitrogênio, 8 a 2 hete roa tomos do anel selecionados de N., O e ÍL Cada R* ê independentçmente hidrogênio ou um grupo: alif dticeú aril, ha tsroaril ou heterocielil opcionalmente substituído. Cada E⁰ é um gtupd 20 alifático ou ar11 upçionalmenta substituído,

W grupo alifácico ou um anel heterocíclico não aromático pode ser substituído com um ou mais substitHintw, Ememplus de suhstituintes adequados no carbono saturado da um grupo alifático ou de um anel 25 heterocíclico não aromatiuo incluéM* sem: limitaqâo, aqúéles listados acima para o carbono insaturado de um grupo aríl ou heteroaril é os seguintes í «0 , »s₄. ~c (r* ) ₂, ® cr* ) _2í =H~QR*,· R*_f N-NHCO^R⁰, «N-NHSOsR*. OU «N-R*,, onda cada R* e R° n somo definido acima.

©s substitulntés .adequados no átomo de nitrogênio de ♦ um anel heteruçíçlíço não aromática incluem -B*, _g, ~W>*< -C(OW(Q)>*_? -C<0)%C(Ü|::&*, -SQ^R*, ~Cf“SjN(R*)a_? e m que cada R* e como definido acima.

Salvo disposição em contrário, as estruturas aqui descritas são destinadas a incluir compostos que ee diferem apenas na presença de um ou mais átomos isôtopiçaménfee enriquecidos. Por exemplo, os compostos tendo a presente estrutura, exceto para a substituição da um átomo de hidrogênio por um dentário ou trítio, ou a substituição de W- átomo de carbono por um carbono enriquecido ou estão dentro dc escopo da invenção.

Será evidente para um técnico no assunto que certos compostos descritos neste documento podem existir nas 15 formas t&utomsricas, todas- as formas tautoméricas dos compostos estando dentro do escopo da invenção, salvo disposição ® contrário, as estruturas aqui representadas são também destinadas a incluir todas as formas estereoqulmicas da estrutura, ou seja, as configurações R e 20 S para cada centro assimétrico, Portanto, isômeros estereoqulmicos únicos bem como misturas enan*·ioméricas e diastereoméricas dos compostos presentes esrâo dentro do escopo da invenção,

Qualquer composto capas de inibir a atividade ensimática de uma Aurora quinase pode ser usado nos métodos da presente invenção, Em particular, os inibidores Aurora quinase incluem os compostos descritos neste documento, bem corno os compostos divulgados, por exemplo, WO 05/111039, ÜS2Gp5/0dS<Xüj, US2OO7/ál8S0á7, m 05/021038,

0 1132005/0045501, ãO 08/0635,35, ^2008/0167292, WQ 07/113212,

ΒΒ1844378, O 05/005427, WQ 05/070122, WO

OB/OWOS, W 85/Q70202, W 08/070155, W 06/003440,WO

05/0021747 WÓ 05/002552, WQ 04/071507, ãO 04/058781,WO

05/055528, W 06/055561, W 05/118544, WD 05/013506,WO

05/03820, US200e/Q160874, 1152007/0142 388. WQ 04/043953. WO

07/132220, WO 07/132221, W0 07/132225, WO 04/00833 ®W

07/05820, cada um, dos quais sendo aqui incorporado por referência em sua totalidade. Também, adequado para uso nos métodos da invençãõ são formas solvatadas e hidratadas de 10 qualquer um desses compostos. Também, adequados para uso nos métodos da invenção são os sais farmaeeuticamente aceitáveis de qualquer um des compostos, e as formas solvatadas e hidratadas desses sais, Ente® inibidores Aurora quinase podem ser preparados em uma série de 15 maneiras bem conhecidas por uma pessoa versada na técnica da síntese orgânica,, incluindo, mas não limitado a, métodos de síntese descritos em detalhes nas referências acima.

Ém algumas modalidades, o inibidor da Aurora quinase é um composto representado pela fârmula (1)_;

al iarmaçeuticamente aceitarei do mesmo; em

Q anel A é um anel aril, heteroaril, ciclaali.f<tíco, ou heterociclil com 5 óu € membros, substituído ou não substituído;

anel B é um anel aril, heteroaril, çicloali£ã.tico, ou heteroeiclil substituído^ ou nao substituído;

anel C ê w_: anal aril, heteroaril, heterociolil, ou oiçlcalifãtico substituído ou. não substituído;

B® é hidrogênio, ~GR^S, SR⁵, ou alifético C₃.„₃ opoionalmente substituído cot R⁵ ou R^?;

cada um de R^x e R^y independente é hidrogênio, flúor, ou um alífâtiop (toa opcionalmãnte substituído, ou R^x e Rí, tomados juntos oom u átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel eicloalifáxica cot 3 a 6 membros cpeiomlwnte substituído;

cada u.^:í é independente se leu lanado do grupo consistindo w halo, ~QS, ~Õ(alquil Ch^J , -ÍM, -N(R⁴)2, C(0)(alquil C_w| , CQ_?H, ~CO_â.(alquil CW) , C(QjW_s, e C(omíalguil Cx.ú;

IS cada R'¹ ê indepondêntemente hidrogênio ou um grupo alifâticg, aril, hetuxoaril ou hetexuaiclrl opçionalmáHte substituído; ou dois '&* no mesmo átomo de nitrogênio., tomados juntos com p átomo de nitrogênio, formam um anel heteroaril com 5 a S membros ou hetarociclil oom 4 a 8

IO membros opcxonaImente substituídos tendo, além do átomo de nitrogênio, ú a i heteroáio»^ do anel selecionados: de N, o e &;

oada R'^? independente é hidrogênio ou utn grupo alifático, ar.il, hsterc-aril, ou heterocielil opcionalmente 15 substituídu;

ç cada R indàpsndéntemepte é um grupp: aril heterociclil, ou. heternaril opcionalmeiita substituído.

O .toei & í. um. anel aril, héteroaril, cinloalifâtico, ou heterociclil com 5 ou 6 membros, substituído ou nâo 30 sabst' -uídó. Bnemplos de toei A incluem furanç,.

dihidrofurano, tieno, dihidratieno, oiclppenteno, çicUtexw,. 2M~pirrole, pixroío, pijrcMw, pirrolidiug, oxazolo, tlazolo, imidazolc, imidarolinu, imidasnlidinu, pirazolo, pirasoXino, pirarcXidíno, isoxasolo., isotíazulo, oxadiaroXo, tria^olo, tiadiazolo, PH-pirano, 4H~pixvmp, benzo, pirídino,, piperidino, díoxabd, morfoline, dítiano, tiomorfolino, piridasino, pirimidíno,. piraMxxoç piperazino, e triazino, quaXquer um das gx^©?. podendo ser substituído ou. não substituída. bs valores preferenciais para o Anel A 10 incluam, sem limitação, anéis substituídos ou não substituídos selecionados do grupo consistindo em, fuxano, tie.no, pirroXo, oxazolo, tiacolo, imidasolo, plrarol, iSôxa.roXo, isofcianolo, trxazolo, banzo, piridrno, piridazino, pirimidino e pirazino.

O Anel A pode s^u substituído ou. não substituído. Bm algumas modalidades, cada átomo de carbono do anel saturado substituível nc Anel A ê não substituído ou substituído com -0, * S, »n-N{R⁴)« h-OR^s‘, ^-NHC(O)P?, »NNHCO,R^í;, ^«NHSO-ρΛ «NR^s OU onde Rt R⁴, B® e P? são 20 como definido abaixe. Cada átomo de carbono do anel insaturado substituível no Ane.l A é substituído ou não substituído com -k^:\ Cada átomo de nitrogênio do anel de substituível no Anel A á não substituído ou substituído com Ρ?^>ί: _; e um átomo de nitrogênio do anel no Anel A, opcionalmente, ê oxidado. Cada R^í;J> independentemente é C(O)R% -C(O)BT(R⁴)2, -CCuR^s, -SO;R\ -SCANAR\>;, ou alifático Cj.₄ opczonalmente substituído com R ou R^?.

Cada x^b independentement® é R'^<b, um grupo alif ático opcionalmente substituído, ou um grupo aril, hetsrocíclil 30 ou heteroaril opcionalmenta substituído; ou dois R^b adjacentes, tomados juntos com os átomos do anel interveniante:, formam, um anel aromático ou não aromático cw < - a 8- membros fundida opaionalmente substituída tendo 0 a 3 heteroátomas do anel selecionados: do grupa.

consistindo em O, N e S,

Cada R^<&> independentemente ê -halo, -C0;:, -CM, C(R'j «Ç(R^s}a:f ~CfP?)*C(R'HR^U) · -&C-R®, -OC-fi -QR*, -SR*, -SíOiRt ~SO_S:R*, -SO/HR%, -N(R*)n

RP?C(.O)N(R⁴)2, -NR-CCqR⁴', -Ο··Ο(ΑΒ\ OC (0)N {R'^;) ? , -OCíO)R\ XÔ CO₂R% «C(O|«C{O)R\ -C{O}R\ -CfÔWR^, -CM4R*)-NÍR*.)₂, Cí-MR*) -0R% -NíR⁴)-N‘R*);.; n(R^C{^> -N j R⁴} SQaR^e> níp.*;-SO2r(R⁴};, ~I'(OHR‘-i, ou -P(ô)(Qk^s;s, onde as variáveis R\ R% e R⁷ têm os valores descritos acima, cada R^s independentemente é um grupo alifático ou aril opcionalmente substituído, e cada R¹’³ independentemente é COud ou - c o i N ( r’ J >.

Em algumas modalidades, α Anel K & substituído, por 0 a 2 substi tuíntes R^b< Ém algwas mudalidadça, onda R^b independentemente é alifático C_:5,_s ou R’^:b, e cada ipdêpendentçmsnte ê selecionado do grupa consistindo èm halO. -NO_S , ·· C í R⁵} »C {R} 2. - OC-R^b, ~0R'· e - N i R*} a , Em algumas modalidades., cada .independentemente ê selecionado do grupo consistindo em -halo, alifãtico 2\„₅, fluoralifâtico et.} e -GR', onde P? é hidrogênio ou alifâtico C_x._:t. Em certas modalidades preferidas, o Anel A ê substituído por 0, 1 ou 2 substiuuintes, preferencialmente 0 ou 1 substi.tuint.es, Independentemente selecionadon do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, metil, trifInorometil, e metõxi,

Ém algumas modalidades, o Anel B é um anel ar 11 ou

3Ú heteroaril mono- ou biclclico substituído nu não substituída selecionado d.o grupo- 'sonslatindo em fura.nl 1, tienil, pirrdil, axaáçlil, tiavclil, imidazalíl, pirarolil, isoxaçalíl, isotiaçolíl, oxadiawlil, triatolíl, t1 ad tazolil, f &ni 1 _f pirí <1,1, pir xdarinil,. pir imidinil, S pírazinil, triacínil, Ísídolibínil, indblil, xw-indalil, indazolil , benzo (bI furanil, bernp[bl tianil, benximidasolil, bensitia rol11, bemoxawlil, purxnil, quinolll, iaaguinalil, çinolinil, ftalaaxnil, quinazalinil, quinoxdhrj 1 , naitiridinil, e pteridini 1.

XO Cáda át®sf? <e carbono do anel saturado substitaxível no

Ánel B ê não substituído ou substxtuídç cja ~ Q_; -S, ^-SHC(O}R\ =N~NKCO_;F\ AS~ WiSCçR*, ou -SC. Cada átomo de- carbono do anel

Insaturado substituível no Anal B é :-n<o substituído ou

1.¾ substituído com ·-«. Cada átomo de nitrogênio do .suei de substituível no Anel B é não substituído ou substituído com R^;-^c e um átomo de nitrogênio do anel no Anel B é, opcionalmerite, oxidado. Cada R^:n' independentemente é C{O)R.\ -CO;;R^S, ~SO_:rS -SQ;N(T^)2 ou um «li tá tico C_;;.< opcionalmente substituído com R⁵ ou R⁷. C· Anel B pode ser não subtil cuido ou pode ser substituído em qualquer um ou mais dos seus anéis componentes, em que os uubstituintes podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, o Anel B é substituído kM ô a 2 k~

2S independentemente selecionados a 0 a 3 r²'~ independentemente selecionados ou grupos alifáticos C₅.._f. As vanaveis R”, R’, R.% R',. e R' sãc como definido acima para Anel A, e R^!’ e estão definidos abaixo.

Cada B* independênt emente é R⁷·, um alif ético C_x._f, opcxonalmente substituído, ou um grupa aril, hõteroaril ou hetenoalolíl opciopalmente substituído.

Cada R^<ÍC independentemente é -halo, -Wj, ~W;: C(R⁵) -cW)2í -C(R⁵) -C(R^sj (R^ieL ~«Rh -CuC-R^:í% -CR^s; _f -M®, -siomS ~WRn -sOsMíR^k, -NÍR⁴)^., -W^CíW⁵’, s nr⁴c(oW(r⁴i2í -WcosR^ -0-co2b% -oc(c)e(r%, -e-ciom*; co^% ~C(0)-ç(o)b^s; <W\ ~0(Ο)Ν(κ⁴)2/ -cMíé*) -TO^vh, C (SNR’: -QR⁵ f -b (R⁴) ~R (R⁴) N-(.R⁴') C («NR⁴) - N (R⁴) a, ~N (R*) SÜsR^€., -p(o)(ry2:í <m -μοημ%

Em algumas: modalidades, o Anal B é um anel ar 11 ou heteroaril com. s ou β membros munocíalico, subatituído com a 2 indepeadentement® selecionados de R e δ a 2 ixidepeòdéntemenfce seiec.tonados de R^s<; ou grupos- alifâticos C-w. Em certas dessas modalidades, o Anel B ê m anel fenil gu pixidil substituído ou não substituído,

Em algumas modalidades, o Anel B é substituído som 0 a substituintes R'\ Em algumas modalidades, onda R^s independeu temente ê alifatico Cj..^ ou R'”,· e cada R^s* independentements é selecionado do grupo consistindo em ~ halo, -NOs, -C(Rb «C(k⁵}2, ~CM>R^s, -CR* a ~N(R*)2, Em algumas modalidades, cada R^K é selecionado independeu temente do grupo consistindo em halo., alifátiops Chaloalifático C_;.₅ e -OP.h onde R⁵ é hidrogênio ou alifãtico ^!'Ò.O’ Sm certas modalidades preferidas, o Anel B ê substituído por 0, 1 ou 2 substituintes, independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro,, bromo, me 111, t rifluorometi1, e metdxi.

Cada át orno de carbono do anel saturado substituíveis no Anel C é não substituído ου substituído com «O, ®S_# «CWh, « U-NÍR'}_;._:, =U-QP?., «N-NHC(CJR· , ::=N-NHCO_?R\ =N30 NHSQsR*;. -N~R'^: ou *??, Cada átomo de carbono do anel insaturada substituível nq Anel C ê não substituído ou substituído oom -R'¹. Cada átomo da nitrogênio do anel substituível na Anel C ã não substituído ou substituído, tom *·&**%. e w átomo de nitrogênio do anel no Anel C é, 5 apcionalmente, oxidado- Cada R'^,d independentemente e C(OX, ~C(C)N(R⁴)í, ~CCW_f ~RQ_âR% ~SCbtm*h_:í ou alifático

Ca>-< opaianalmente substituída: aom R² fôu R^f< G Anel C pode ser não substituído^ ou pode ser substituído em qualquer um au mais das anéis cg.ie o compõem, onde os substituintes podem ser os mesmas ou diferentes. Bn algumas modalidades _f: α Anel C e substituído com -0 a 2 R^d' independentemente selecionados e 0 a 3 R^2<3 independentemente selecionados ou grupos alifáticas C_w< As variáveis R³, Rn R*, M% e R' são; como descritas acima para os Ameis A a .8. As variáveis R^<;’ e

R³'⁵ são descritas abaixo.»

Cada R^a indepéndehtemente é R^2íi, um grupo alifátioo opciaítalmenta substituído, du um. grupo aril, feeteroaril. ou he terooí c 1 i.1 opc i ona Imunes subs t i t u í do Cada R^x'^q independentemente ê '-bala, CR,

C(RC>-C{R³}-C(R⁵) =C(X⁵h{R^w} , -C-CR5, -C-CR^1<5, -OR\ -SR⁵, ~ S(CnR^í:, -SC·:.#, Süíb (R')₂. -NR⁴CíO) R^s,

NR⁴C(O) N ÍR' j i, -NFCcOíP?, -Ü- COXR^S, -OC(O) N (R^ 3, -Q-C (Cd R^s» ~ CO;iR\ ~C(Ol *C(Q)R^S, C{Q)R\ -CíG)N(R^§}Sj -C (~N (RJ - , C(==NR⁴j -OR\ -N(R*) >R;R' J, -N(R*)e(*NR⁴) (R*) ₂, -N (R*) SO_sR^s,

Á{R⁴1SüsN(R^s)3í ~P(Q) (R^SJ qu -P(Q) (OR^sh> Além disso, R^M pode ser -Wt⁵, -C(G)M(R⁴) c(~dR*) -NWh ou -R (Rb c(®NR⁴)RíjCb ~C(G}R^S _:<

Bm algumas modalidades, o Anel C é um anel aril ou heteroar.il monocí clica aom 5 ou 6 membros, que é substituída aom ΰ a 2 substituintes R^â índependentemente selecionados é 0 a 2 índopendentédente selecióúãdos ou grupos alífáticps €V§,. Em algumas dessas modalidades o Anel C â um anel hetarcar11 epçionalmanta substituído selecionado dc_: grupo consistindo em píridil, pírimidinil, 5- pirarinil, piridatinil, imidazolil, piras.ol.il e oxasolil.

Em algumas outras modalidades, o Anel C é um anel fenll substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, o .Anel C é um anel aril ou heteroaril monocíclico com S ou S membros que e substituído com Q, 1 ©u 2 substicuxntes R^e, 10 como definido acima.

Em algumas outras modalidades, o Anel C ê um anel de hecerociclil ou cioloalifãtico monocíolicos com 5 ©u 6 membros, que é substituído com δ a 2 substituintes R^d independentemente- selecionados e S a i A²18 independentemex^te selecionados ou grupos alifátiacss

Ém algumas modalidades, o inibidor da Aurora quinase ê um compuát© Representado pela fórmula (IX}í

ou um sal tansaceuticamente aceitável; em quec < hidrogâni© ou um aíitático C¹'·' opcicnalmente 28 substituído com ou Ru

Õ Amél A é substituído com d a 3 R^h;

cada R^b e selecionado independeu temente- do grupo consistindo em alifático C_:.._€í R^;?b, F.^7í\ -T¹- R'^c&, e T^l-P?^b;

cada R*^0, independent emente é “halo, ~Ws.< --'Qí,

C(R's . , --C^CRÜ -CR\ -SR⁵’, -S{O)R\ -SCqR', -SO-N (R'' J -,

-RR^CfeR’*, -O-GO^B⁵, ©c:(q)n{r*H·, -0-0(0) r\ -co?M% ~ο(ο)-cíoru -c(q?r\ C(Q:) r(R*U, -C -N(R⁴) 2., -C Uw*) “OR% ~N (R⁴) -N(R⁴ j _{g t}

N{R⁴K(^NR⁴) -m^} SQ_â<_? -MC^iSÜjBÍR⁴) ^ “P(0) g ou -p(O) mk_Sf cada R^?í> de forma independente ê um grupo aril, hoteruuiclil ou heteroaril opcionalmsnte substituído?

o Anel B ê substituído com S a 2 R^a independentemente selecionados e 0 a 2 R^s<í independentemente selecionados ou 10 grupos alifãtioos ífes?

cada R^e índspefeentewete ê selecionado do grupo consistindo em alifãtico Ck_S:f Rk R⁷! T¹- R⁵% e T^Ã~R^7<:;

cada t'·' independentemente é -halo, -NG_Sí ~CN_y

C (B^S) -CsCRS - -0R1, -SR®, ~S (©) RS ~SWR% 15 SQSM(R⁴h> Wk -RR*C{0m\ -W⁴C(g)N(R⁴h:f W⁴Ó1M -0C%fc^s, ~Oe(OWR*h, ~Q~C(O)R^sf -ÇÜ2R^sf -C(0)-C(g)R^s, -C(m⁵, - C (O) b (B⁴ h, - C {-N (R⁴) 2, - C -0R^s, ~N {R⁴) -R (R⁴ k,

S (R⁴} C ( «NR⁴ > -N {R* í - > N í R*) SQ_sR^a, - d {R⁴) S<\B i RΊ s , -P {O) (R') ;, ou ~R(O) ÍOR³h;

cada indepsndentemfôxité a um grupo aril, hatexvKd.nl 11 ou heteroaril opoionalmente substituído;

T* é uma cadeia d® alquileno €3..« opcionalmente substituído com k ou R^3b, onde T^s ou uma porção do mesmo,, upcionalmente, forma parte de ® anel com 3- a 7-membros;

0 Anel C é substituído com 0 a. 2 R^â independentemente selecionados e 0 a 3 R~^á independentemente selecionados ou grupos alifãticos Cj.^;

cada R^a índependsn temente é selecionado do grupo consistindo em alifãtino Cs.s? R^2â, R^,af -T^s- R^% -T-R^, 3Q v-T^:M^SíS e -V-T⁴-R^?a j

27/143 á uma cadeia de al.quileno Οχ,§ qpsionalmente substíituXdo com R' ou R'^, onde a cadeia de alquileso_: ©pcionalmente ê interrompida por -C (RS) «0 (RS) -, -0®ç-, -0-..

- S ~ , - S {0) - , - S (0) _Ã - , - SG^M (R⁴) - , - N (R⁴) - , - N {R⁴) C (O) -, S NR.⁴C{O)N(R⁴}-, -KíR^COi-, - C ÍO) N (R* í ~ , -C(O)-, - C (O) · C (O - , -eo;.f -0C(Cn-# -oc(G)a-f -oc(0)R(r⁴) -r(r⁴)-m(r⁴)Ní k⁴> SOs-f o« -SO^diR'⁴}-, & am que T^: ou uma porção do mesmo, opoioxial mente, ferma parte de w anel tom 3-7 membros;

T³ é uma. cadeia de alquileno Οχ,^ cpcionalmente substituído com R.~' eu R^A&, em. que a cadeia de alquileno ppcionalmente é interrompida per -C(RS)-G(RG) - , *:>&, ~G-, -S-, -S(0)₂-, -SWíR⁴)-, ~R(R⁴)-, -WiaoS NP?C(Q)N(R*) NÍR^COx-,. -C (0) M (R⁴) - , ~C (ü)~, -0(0)-0(0)-.,

1-S -<Xb~, -00(0)-, -OC{Ô)O-, -G0{O)H(R^ -, -N(R⁴) -R (R*) -, K (R”) 3q₂- , ou -SO.;R (R⁴) -, e em. que T ou uma porqío do mesmo, opuionálmente, forma parte de um anel com 3-7 membros;

V é -C(R5no(R5)-CO, -0-, -S-, -S(0) -, -S {Qh“_f “

SO₂N (R*) - , -R(R^;M-, -M(R⁴)C(Ç)~, -NR*C (0) N (R⁴) - , -M(R⁴)CO2-, -C(0HHR⁴} -, -0(0)-, -0(0)-0(0)-, -CQ;i-, -00(0}-, -00(0)0-, -OC(O}N(R⁴) - , -C(fiR⁴} =N-, -C(0R^r0eN~, -N (R⁴} - d (R⁴) - ,

N(R⁴)SOs-, H(k⁴) S0;,-J?(R⁴) , Ρ(0) (Ε*) - , -P(Q) íorM -O-, ~P(Q)O- ou -P(0) (ERH -R (Rh²⁵ &^{2â é} -halo:, -Wa, -CR, -Ç(R^s) K: (R^s)o, -OCR\ -0R®, SR*, -S-0)R^s, -SChP?, -SO-NÍRh-, -R(R⁴) Sí -NR⁴C(O)R'^;, RR⁴C(O)b)(Rh3, ~RR⁴COsR⁴,-Q-OO3R^s, -00 (0) R R⁴} , -00(0) R% CQ:ÍR⁵, -C(0)-C(O)R⁵, “CCÒl R®, -Ç{0}MR⁴h, ~C(-W?) -N(R⁴) 2, C(«NR⁴) -OR^S, -R(R⁴) -K(R⁴)3í -N(R⁴) C(«NR⁴) -M (R⁴):, -R (R⁴) RÓgR®,

-H(R⁴)SQsN(R⁴)s, -P(0í (R^s)₃ ou -F(0) (OR^sh;

cada R^?s independente, é W grupo aril, heterociclil ou hetsxçaril. ©pcionalmente substituído, cada R^:' é independente selecionado do grupo consistindo em -'halo,. -08., -Ofalguil Cm), -CM, 5 CíG· -alguil C_;.J, -C0₂(aIquÍl C_w), -CCOlWs, e· ~

C Í 0) NH í a 1 q u 1.1 C_s... ₃) í ©ada R^i,a independente s w alifãtico ·£<·.,. ₃ ©poionalmenta substituído oom B^s ou R⁷, ou dois substituintes K^3i> no mesmo átomo de carbono_f tomados juntos com © átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel uarbpuíclico com 3 a 6 membros;

cada M* indapendentemente ê hidrogênio ©u um grupo alifátiuo, aril.

subs t i tu í do; ou heteroaxil ou heterooiclíl opcionalmente dois R·^ no mesmo âtom© de nitrogênio, tomados j uutos com o átomo de nitrogênio, formam um heteroariu. com S

M membros opcionalmenta substituídos ou anel hetorociclil tendo, além d© âtom© de a 2 heteroátomos do anel selecionados de K, Q cada R^s independentemente alifáticQ, aril, hetercaríl, ou é hidrogênio heterocial.il e S;

ou um grupo ©p u lonaImente substituído;

cada R^<: independant emente é um grupo aril opciona1mente substituído, e cada R·' independeu temente ê um alifãcíco ou grupo aril, heiero^iciil ou. hetercaril opcionalmentu substituído.

A Tabela 1 apresenta os nomes químicos para exemplos específicos dos compostos de fórmula (IX).

Tabela 1. Bxemplcs dos Compostos da Fórmula (XI)

IX·· 1 4 · [$~Cloro~t’- ; 2-f luoro- f enil) SH-benzc [c} pirimido (4,5-e] azepin~2~ilaminoi -N- (2 mecllamino-etil)

	beuzamida
I I -2	Μ- U-AminG-etil) -4- [9-cloro-7- fS-Êluorç-íenil) -SH~ benzo[c 1 pirimido-[4 , 5-eI azepin-2~1lamino]-M-msÇilbenzamida
ΙΧ-3	4- [9-Cloro-7- (2-£luoro-fenil)-5H-benzo [cj pirimido (4 , S-e] azepin-2-ilaminn] -N-metil-N- (2-metílaminoetil?-benzamida
XI ·4	4- í9-CIoro-7- (2-flooro-fenil)-SM-benoo [o] pírimido [4,5-e] .&.zerin-2-dlamínc) -M- 2-dimetilamino-etíl) - benzamida
ΙΧ-8	4 · [O-Cioro-7- (2-flucro- fenil} SH-benzo [c] pirimido [ 4,5 - e ] azepin-2-ila m ino 1 -14 - ¢2- d i me r. 11 am i no - e t i 1 ] - N - metil-bonsamida
II-6	4- [$# Cl oro - ~ {2 -flucro·funilH5H-benzo [c] pi r imido[4,5 -e] azepin-2~ ilaminoj-N-(3 -dimetilamlno-propil)~ bens&mida
II-7	4 · [ 9 - Cl or o - 7 - í 2 - f luox o - f en 11} - 5 H - benzo [ o J pi r imi do [4,5e) azepín-2~ilamiria] -N- Q-dimetílamno-propil) -B-mnti 1 benzamida
n-g	(4-[9-Cloro-7- (2“fluorc-fenil)-£H-banze [c] pirimido (4,. 5-e] azepln-2-ilamino] -fenil} -piperazin- 1-il- met.a-n.ona
II-9	<4 - [9-C.loro-7- (2-fluoru-ffònil.}-SR-benzo [c) pirimido [ 4 ,. 5 - e] a.zepin- 2 - iIam!no] -1en 11) - {4 -ms t i 1 - piperaz.!n 1 - 11}-metanona
II- 10	{4- [ .9 - Cloro - 7 - (2-c.loro-f enil) -5H-benzo 4 c] pirimido [4,5e] azepxn-2- i 1 atni.no] -f.eni 1 i ~ (4-me111 -p 1 perazin-l-il} metanona i
II- 11	................... .......................................................... { [4-19-Cloro-7-0-col11-5H-benzo[c]pirimido[4,S-e]azepxn- í i (4-metíl-piperazin-l-ilj -metanona 1

Γ IX- 12	{4- (9-Cloro-7- (2-métoxi-fènil} -SH-toenzoIalpirimid© Γ4, δη] azepin-2-ilaMml-feniX} - (4 ~met.il-piperazin-l-il) * metanona
II- 13	(4- ] 9-Cloro-7- (,4-f luaro-fenil) -5M-benzo [cl piriMdbl4, 5- e] azep±n-2-ilaminó] -fenil} - (4 -mstil-piperazin-l-il) - metanona
II- 14	(4-(7-(2-Fluora-fenil)-S-metil-SH-benzo[alpirimido[4,5e]a zepin- 2 ~ ilamino]-fani1}-(4 - aeti1-piperaz in-X-11}mètanaaa
II- IS .....................	2-(3- [s-clçro-x-(2-fluoro-fsnil)-SH-benzc [ç] piximido [4,s-e]asepin-2-ilamino]-fenil}-l-(4-metil-pipèrazin-l- 11}-etanona
XI- 16	4- [S)Clora~7“ (2-íXuora-fnnllj -SH-benso [clpirimido|4, δ- α] azepxn-C-ilamlno]-b-prperidin4 -il-benzamida
XI- 17	í4-Annnn-plparidin-1-il) - <4- (9-clora-7- (2-.finaraíenil)-SH-benza (c] pirimido [4,5-s] azepin-X-ilamina] f eni 1 ? -raet a nona
II- 18	(4- (9-Cloro 7- U-fXuoro-fenil) -5H-nenzo [clpiritnido [4, S- e]azapin-2-ilãmino]-fanil}-(4-dimetilamina-piperidin-i- il)-metanona
XX- 19	4- [3-ClarG-7-.(2-lluora-fenil) -5H-benzo [c] pirlmidoté, 5:- s] azepin-2-ilamino]-K-[3-(4-metil-piperazin-l-il)prop.i 1 ] - benzam ida
XI- 20	4- Í9-Clorm-7- (X-çlóro-fenil,} -5H-benza [cí pirimida (4, S~e] &zepin-2-ilamin01 -$- [3- (4-metil.-pipsrasin-li1}-pxopi1]-benza m ida
XI- 21	4 - (:5-Clorò“7-a-toliX- 5H-benzo (cl pirimido (4,5-e] azepin-2-ilami.no) -P- [3- (4-metil-pipera®in-l-iij p r op 11 ] - toe n z am 1 da
IX-	X4-[9-Cloro-7-(2-metoxi-fenil)-SH-benz© [a] pirimido

(4,5-el azepin~2-ilááiincQ -If- [3 ~ (4^metiX”piperazi.n~l-

XX- | 4- [9-Cloro-7- (4-fluaru-fènàl} -5H~banzo [o] pirimidò (4.<7-aj azepin~2ilamino]-N-[3-{ã-metil-piperazin-l-

Híl) -propil] benzamida

II- ΐ 4 -[7-(2-TIuorc-^fenil} ~9-met.il~SH~benzc [ol pirimido (4,5-e] azepin-2-xlamino] -B- (3~ (4-metilpiperazin-1- | 11} -prcpil) -.banzasida

IX- | 2“{3~ [9-Cloro-7- (2-f luoro-fen.il)-SH-benza [c] pirimido

H4, 5 - e J azepin-3-11 amino] - fen.i 1} -D- Γ3 (4~met i1 - piporazin-l-il) propii] -acetamida li» i {4- [9-Cloro-7- (2-fluoro-fenil; -SH-benza [c]pirimido(4 , S~

e]azepin-2-ilamino] ~fen.il}~morfGXin-4~iX-?netanona

II- |-4 [9-cloro-7- í2-flouro-fenil} -SHbenzo[c]pirimido(4,5~ | e] azepin-2-ilaminu]-M, K-bis~(2~hidroxi-etil)~ ___benzámida

II~ | {4~|$-Cloro-7-(2-choro-ténil)“SM-benso[c]pirimido(4,5- i e] nzopin- 2 ilami.no] - f enil} -morfolin-4 - il -metanona

II | 4 (.8 - Cloro- 7 - (2 - f lucro- f enil) -5H-banzo [o] pirimido | (4 , B-e] azepi.n-2 -llaminoj -H- (2-morf olin-4-il-etil) -

I benzatnida

II- j4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fanil}-5H-benzo [c] pirimido

I [4,5-e] azepin2“ilamino] -N- (2-mar.folin~4 -il-atil) -

II- i4 -(5-ClQro“7-Q~tolii-5HbenzQ (o] pirimido [4, 5-c] i azepiu-2-ilamino) -lí- (2-mGrfolin-4-il-ev.il} -benzamida

II- i 4- (9-Cloro-7- (2-tnetoxá-fenil) ~5H-benzo [c] pirimido i H , 5-e] azepin-2-ilam.ino] N- (3~morfolin.-4 -il-prcp.il}-

I benzamida

- [4 - [ 9 - Cloro - 7 ' 4 - f. luoro - f eni 1} - 5 H - benzo (c 1 p 1 r imido

33	[4., S-,ej azepin- 2 *xlamine] -b- (2 -morãalin- 4-xl.-etil) - benzamida
ι.χ- 34	4- [9-Clcru-7- (S,-C-loro--f-^n;il) -SH~be-bzo [c] pirimido [4,5-e] azepin-2-ilumino] -2-hidroxi-d- (x-oorfolin-â-ilet x 1) be nz ami âa
IX- 35	(5-d-arc-7 - (2-cloro-feni 1J - SH-benso [o] piximide [4 # 5 - clarapin-X-il] -pi.ridin-2-iX-amim
: ι - 34	[9-Cloro--7- (2-flucro-fsni I ; -SH-benza [c 1 pirimido [4,5- e] azepin-2-xl) - ’3,5-dxcloro-f.enil) -amina
XX- 37	[3 -Clc.ro -7 - (2-f luorc-fanil) -5M-hsnzo [c'J pirimxdo [4f '5 ei azepin- 2 -- i 1 ] - (4 -metoxi- fenil j -amina
XI ~ 3«	[3-Clorc-7- (3 -fluurp-feríil) -SH-banzo [o]pirimide [4> 5- e]azepln-2-il]-{ã-etoxx-ienil)-amina
XI- 3 5	[2-doro- 7- (2-fluc-rc- f«»ni 1) 5H-benzc? [cj pirimido [4 ., 5- e] atepin-2 - il] - (3-metoxi-fenil) -amiria I
II- 40	[9-Cloro-7- [2 -f luoro-fenxl) - S-H -benzo [o] pirimi.do [4,5- e] azepin-3-xlj - (2-metcxi-fexixl} -amxna
XX « 41	[9-Clu.ro-7- (S-bluoro-fenil) -5H~benzo{c).pirinixâo [4 5- e)azepir - 2 ~11]-(4 -c1oro-fenx1)-amina
XI- 42	[3-Clorc-7-(2-cloro-fenil)- SR-benzo[c]pirimidó(4,5- s]azepin-2-íl]-(4-oloro-fenil?-amina
XX- 43	í9“Cloro-7-<2-fluoro-fenil)-SH-benzo[o]pirimldcH,5~ e)azepin-2-il]-(3-cloro-fenil»-amina
ΐϊ- 44	[3 - Clore-7 -(2 -fluoro-feni1)- 5H-benzo[c1 pi r im1do[4,5 s ] azep in - 2 - i 1 j - (2 - c ler o - f &ni 1) - ami na
XX- 4 5	4-(9-Cloro~7-í2-cloro-fenil)-5H-benzo[c] pirimido[4.Se)aaepin-2-ilamino]-fenol
11- ^«......	[5-Clor<í-7- (2~f luoro-funil) -SH -benzo[cj pirimido [4,5elazepin-2-11}-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina

33/148

II 47	(5-Cloro·7- (2-Ouoro-femli -5Hhsma [o] plrimido [4,5- e] azepin~2~il]-[4-í4-metil-piperazixvl-il)-fenil]-amina
II- 45	[9-CXOro-7-,(.2-fluoro-fenil)-SH-bemsu[c] pirimido[:4, 5- e]azepiu-2-il]-(4-piridin~4-ilmetílfenil]-amina
XX- 49	4-[9-Clofò-7-(2-f1uorò-féníI)~SH-bènzb [c} pirimido (4,5-el.aZ0pin-2-ila.dino] -bennonitrila
XI- 5b	B-Cdoro-7 - (Hlwo-fwÜ) -SH-benzo [clpirimido H r §·- elazepin-2-iij-(4-nit.ro-fenili-amina
XX- 5:1	aeidç 4- Π- (2-FXucro-fenil) -W-bcnzo {cl pirimido [4,S-e] arepin-2-1 laminaibencòico
II- 52:	ácido 4- [9 ClatO 7 - {2-1luaro-fenil) -5H~benso: [a] pirimida (4 .f 5-é] afepin-2-ilamino] - bentõica
II·. 53	doido 4 - is-cloro-V (X-aloro-XeMI} -SK-beuro [c] pxrimido {4,5-ej azepin-2-ilamino]- benzóico
II - 54	âçidg 4-Ç9-ClorO7~Ot:olxÍ-5M“bfènsç [cj pirimidç 1.4.,5- e] asspin-2-ilaminG;bsnzôioo
IX 55	ácido 4 ~ [..a-Cloro-7- {2-metQxi fenil) - SM-bemu [c] pxiamdo ..4,5 o' a;’ep:n 2 : Μτϊ'ό -
II 56	ácida 4- [9Clc;rO7- Í4-f.luoro-fení.1)-5H-benza [oj pirimido [4,5-u] azepin-2-1.lamino] - benzóico
II- 57	ácido 4 ·· [5 - Pluoro~7-(2-fluoro-fenil)-SH-benzo [a] piriraido (4,5-ej azepin-2-iXamína] - benzóieo
XX- 58	ácido 4- [7- {2-F.Iuoro-fenil} &'~metii-5H·· benao (clpirimidoK, 5-e] azapin-2-ilamin.ol - benzôico
II 55	ácido 4- [10-Fiuo.ro-7- ί'2-fluoro· fenii} -· 5H -benzo [c] pxrimido (4,5-ej azepin-2-ilamino]- benzóieo
II- 6G	ác i do 4 í 10 Cloro ~ 7 - < 2 ~ f louro - f eni 1) 5 H- benzo {c ] pirimido [4f5-e] azep.ín~2-i.lamino] - benzóico
II-	ácido 4[lá-Brom©-7-(S-iluora-fenil)--SH-benw [c]

34/148

61	pir.im.:.do [4,5-e] azepin-2-ilaminoj - beazõico
II- 62	....................... „ ....................................................................................................................... ácido 4- (7-(2-Fluora-fanil)-10-metoxi-SH-benzo [c] pirimido i4fS~ej azepin-2-xlamincJ - benzdxco
ΧΙ- Ο	4- (5-Clbrâ-7- (:2-cloro-fenil) -BH-bemo [6] pirimido (4,5-e] azepin-2-ilaminoJ-benzamida
:Ι.Ι~ 64	3- f3-Cioro-7- (2-cloru-Xanil} -5H-benza [c] plrimido K,$-6j az epin-I-ilamino] -benzamxda
II- ££	ácido {3- [5ÇJ,prC7- í2-cloro-fanil)-3h- benzofc]pi rimido Μ γ S-e]acepàu-2-ilamxno]-funil)-acêilca
XX- 86	2-{3-[3-Cloro-7-(2-cloro-funil)-SB-benzo Çc] pirimido [4, 5-o) azepin- 2-ilamlno] -funil} -acetamida
II- 67	âòido 4> f3-ç1oro-7-(.2-f lú dio-fenil)-ÍM-benoo [d] pirinddo [4,3-eí «epin-X-ilaminoj-benzenossulfônico
II- 68	4 ·· I.9-Çloro-7~ O~flçoro-funil) -SH-benso (u) pirimido Í4, 5-ej asepin-2-ilamino]-bencenossulionamida
XX- 6S	4- í9-ClorG~7·· (2--cloro-fenil·) -SH-benzo [c] pirimido ['4;5-ej acepin· 3-ilamino) -M- (S-metil-iscsxaool-a-.11) - bensenossulfonatuida
XX- 70	(7 - Cloro-7 -(2 -fluoro-fenil)-3H-benzo[o]pirimido(4,5 - dazepin -2-11]- Ò4-trifluorametanossulfonil-funil)-amina
XX- 71	[9-Cluro~7-(2-fluoro-Xenil) -5H-benzo[e]piriraldc [4,ίο ] a z sp .1 n - 2 -11 ] - {3 f 4 - d 1 me t ox 1 - f en 11) - a m 1 na
XI- 72	[8-C.lora-7- U-fluoro-funll) -6.7-dihi.dro-SH- benzo [c]pirimido- [4., s-ej asepin-2-il] - (3.4-di.metcxí- fenil) -and.na
IX- 73	-Claro-7 - (2 cloro- feni.1) -5H-benzo [a] pirimido [4 , S~ u] azepxn.-2~il] - (3 f 4 dlmetoxi-fenil) -amina
II- 74	i 3 ' Cloro~7 - o - tol 11 - SH-benso [c] pirimido [4,5-s] arop-.n-I- 11-í 3,4-drmetoxi-leal1)amina

II- 75	(3,4-Dímetoxí-fen.ll) - [7- tí-fluoro-fenil) -9--wt.il-5H- banv.o (oj pírxcudo [4,- 5-e] azepin--2 íll -amina
XX- W	Π>4-nimsfcpxx-fem.l)-[7-(R-fluorQ-fenil)-a-isopropil- 5H-banzo [ o] pirimido [4,5-ej azepin-2-il]-amína
II- 77	{.3 # 4 -bimetoxi-fenil) - lX0-Õuoro-7- í2-.f luoro-f snil) -5Ή- b&r.zo (c] pirimido [4,5-eJ azepin-2-il]-atnína
XX- 78	flC -Bromo- 7- (2-fluorc-fenil) ~5H-b«mzo =c] pxrimido [4,5- e]azepin-2-11)-(3,4-dimetoxi-fanil;-amina
II- 72	(3 f 4 -pimetbxi-ffòni 1 ;· - (7 - (2-f luQxú- feúil) - X8- trifluQrometíl-SH-báúzo [c] pirxmídç [4,5-el azep.in-2- 11I-amlna
II- 80	□, 4-Dimetoxi-f eniX) - [7- (l-flwro-fenxl) -lü-metil-5H- benzo [u] pirimído- [4t5-e] azepin-2-.il] -amina
II- 81	(3,4 -DimstQx.i-fsnil) - [7- (2-fluoro··f.uni 1) -XQ-metaxi-SH- benzo [o] pirimido [4,5-e] azepin-2-1.1] -amina
Ιΐ- 52	Í3 .. 4 -Dimet.oxi-feni.l} - [7- luoro - fení 1} -.1.1} benzo íc) piriml.dc> i4,5-e] azepia-2-i.l.J-amína
II- 83	[3- Cloro-7-(2~fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimído[4,5 - e]a^epin-2-11]-;2>3-díhidro-banzo [1,4] dioxin-6-il)- amina
II- 84	[ 9 - Cloro - 7 ~ (2 - f luoro £eni 1) ~ 5K - banzo [c ] pirimído (4,5- e] azepin-z-il] - (4- lfuoro-3~wtoxi~fenil} -amína
II- 85	ác i.do 4 ~ [ 8 - Cloro - ~ - (2 - f. lucro - f eni 1) - 5 H - banzo [ c ] pirimido [4,5-e] szepin-2-ilamino] -2-hidrox.i- benzóico
IX.- 86	ácido 4- [9-Cloro-7-(2-oloro-fenil}-5H-benzo [cj pirimido (4,8-0] abepin-2-ilamíno]-2-hidroxi-benzdioo
II- ' 87	(8-Cloro- 7- (2- fluo vo - f.eni 1) -5H-benzo [o] plrimido [4,5e]azepin-2-íl]-(3,4-dieloro-fenil)-arnína
II-	[v-Cloro-?- (2-olcro-fenil) -SH-benzo [cj pirímido [4,. 5-

as	e] azapin.-2-iI] ~ (.3,5 -dimatori-faní X:) -ambna
II- 89	(S-Cloró-C- (2- f luoro-fenil} -SH-bonzc [c] pirimidb [4,S- elaoupxn 2-^.11 ;3,5- dxraecil-feuxJJ -anuna
li- so	[9 -clord-7” (2-fluoro-fanll} -5H-benzo[c]pirimídò[4, Ιο] azepin- .2 -11] - fen 11 -aminà
XX- 91	ác ido 4 - [ 9 ~ Cloro.- 7 - (2, § - di f lucro - féni 1) - 5M- benzo [c] pirimído [4 f 5- e] aaapln- 2 - Ilumino] - bensôico
II- 92	áuidç 4~[9~C1gxo-7-(2,3-diflucro-feniX)~5M-benzo [ç] pirimido [4,5-e] azepin-2-ilamiao] - benzóico
XX ~ 93	(3 -Mmebilamino-pirralidin-1 ~ 1.1) - (4 - [7 ~ (2 · fluorofenil}~S-metoxi-SM-benaa (cl pirimidc [4f5~e] azepin-11lamino)-fenil)-metanona
94	teido 4 - í9 -Cloro-7-(2,S-dimetoxifeni1)-5H-benzo [c] pirimido- [4,5~e]awpin-2- llamino] -bmtôioo
II- 8S	4 - (-7- (2> Fluoro - ien 111 - 9 -wtoxl - 5H~ beoào [b] pirimido [4,5-e.Í. atepÍu-2-ilaminçl -u,N-bis- (2-hidroxi-et 11) boniamida
II- SS	ácido 4- [9-Clorc-7-(2,4-d ifluoro-feníl)-SH-benzc [n] pirimido [4,5-e] «zepln-2-xlaminoj- bénsôlco
XX- 97	ácido 4- [9-Clcro~7“ (lf é-difXuoro-feixilJ 'iB-benao [o] piritnido [4,5-e] azepin-2-ilamino] - benzdico
II- 98	{4 - (.9· Cloro- 7 - (2~f lucro-fenil.? -SH-benzo (cj nir iraidu [4,5 · e ] a zep i n - 2 -
XX 99	4 - [9 Cloro- 7 - {2- f luoro- fenil·) - SH-benso [c] pirimido Í<S -a] azepin-2 - i lasiim] -K-metil-M- (l-metil- pirrol idin- 3 -1.1) -bemamida
II- IOO	{4- (S-Clora-i- (x-fluoro-fenil) -SH··benzo [ç] pirimido [4f 5-e] aaapin-2-iláminoj“fenil}-’· il-diei . laminopirrolidin-x-11)-metanona

II ” «a	ácida 4- [9-cloro-7- (2,4-dimet0xi-tsnil) -5M-bena:a [o] pírimido- (4,b-e]azepiu2-ilamino] benzòico
II~ 102	{4~[X-Claro-?-{2-flucro-fànil)-SH-benz© [o] pirimido U,S-e] azepín-2-i lamino] -feníl}- (3-mwilamíno- pixrolrdin-l-il;-matanota
II- 103	metí 1 és ter da ãéi do (3 - Ami no ~ p irrol i di η. -1 ~ 11} - {4 - [ 9 cloro-7-(2 -£lucro-fenil)-benzo[©]pirimido[4,5a] azepin-2-ilamino] -fetil} -nstanom
XX- 104	4 - (5 -Cloro-7-í 2, 3-diflucro-fenil)-5H-bens© [c] pxrimido ÍXX-ej azepiu-2-xlamino]- metil éster do ácido benzõico
IX- 105	......................... ............................................................................................................... 4-[9-Clorc-7~(2,5-di£luor©-fenil)-5H-benz© [o] pirimiát- [4 , 5 -e] azepin- 0- i lamrno) - benzóico
II- 105	ácido {4 -:o-uloro-7-í 2 -fluorç-fênix)-5h-benzo ic] pirimidc [4,5~e) azepin-2-ílamino]-fenílfosfôníeo
II- 10?	N-(4-[9-Clero-7-(2-fluorb-fenil)-SH-benzo [c] pírimido ]4. 5-e] azepin-2
II- 100	N-{4 - [4--Cloxcr-7- (2~fXu©ra~fénll} --SH-beaso lc] pirimido [ 4 , s - ç ] a. z ep 1 n - 2 -
XI- 109	âeido 2- ^4- (9-Cloro-?- (2-fluoro-fenil)-5H-beuza [c] pirimido [4, 5-e] azepin-2 -
II- 110	[9 - Cloro- 7 - (2- f lucro- £enil} -4 -met.il - SH-benzo [o] pirimido- [4,5-e] azepin-2-il] ~ (3,4- dimetexi-ian.il) -aminct.
II- 111	{4- [.9CÍor©-7- (3- f luorc-fenil) -SB»bçnzo [c] pirimide [4,5-e] azepin-2-1lamino]-fenil)-{3,5-dimatilpíperazin- l-il;· -metanona
XX- 112	ácido l-{4- [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-OH-benza [c] pir i mi do [4,5 - e ] az epin - 2 - i 1 ami no] - .benzo 11}- pirrolidine- 2- uárbóxXlie©

| XX- | '{4- [9~:Clox©~7~ (2-fluoro-fenll} ~:5H~banza fcl pirímído s 113 (4,5-e) δζεριη-2·ilamino) -feníl} - (3-•netiX-piperacin-1 ~

I. í i.1) -metanona

XX- | [9-Cloro-7-(i-fluoro-fenil}-SH-benw [ç] pirimido ÍX5-

114 | e] a.zepin-2-il] - [4- (2H-tetrazol-5-il)-fenil]-amina

II» N- Í4~ [.9-Cloro-7- (2~fluoro-fenil) -5H-benzo [c] pirimido

115 ί Γ4,5 e ] azepin- 2 -1 lami no] - f eni 1} - ace tamida

II· ácido 5- [.9· Cloro·· 7 (2~fluo.ro- fenil} -5K~henzo [c]

118 pirimido [4 , S-e] azepin-2-iia.mino] -2-fluoro- benzôico

II·· § N- O-Amina-propil) -4- [9~cloro-7- (2-fluoro-fenil) -SE·· | 117 ; benzo fcjpirimida (4 , 5-e]azepin-2-iXamínoj 'N-met.ilj I benzamida | II- ;ácido 2-{4- (9“Cloro-7·· (2-fluoro-fen 1'1) -5H-.benzo [c] § IIS i pi.r.imído [4,5-e] azepin-i-ilaminoj bonzoilamibo) -

I : propanõioo

......................................_......................................................... ..........—...............

| XX- | ácido. 5-[9-Cloro-7·- (2-fluoro-feni.1) ~5M-bénzo [c] | 1.19 | piximido [4 _f5~e] açepín*2 -:ilámXno] ~pixidine~2 | j carboMliço | li- |2--f-4* [9”Çlord“7~ (2-£luoro~fàníX) -SH-beneo [<I pirimido

120 j [4,5 -s] azepin-2 -ilamioo] -f enil} -N··· (2-morfolin~4- il - ΐet 111 «aoetamida

II- j ácido 5- í9-Cloro··7·· (2-fluo.ro-fen.il; -SH-benzo [e]

121 oirirsido [4.5-el azepin-2~ilamino}-2~metox:i·- benzóico

.................I--------------------------------------------------------................................................-..........................................................................

II- | ácida 5- (9-doro- ?- (2 · f luoro-fenil) -SH-banso [a]

122 ϊpirimido (4,S-e; azepin-2-1lamino}-2-metil~ benzáieo

II- ácido 6~ Lá-Çloro^? {Ç-»f luoro-fanil}-SH-benzc (cl

123 j pirimida [4_}5~e] azepin.-2-ilamino; - siaotínioo

XI- 4* (S~Cloro-7~ (2“fluorO<fõnil} -SM-benzo (cl plrxmído

124 | [4, 5 -e] acepin-S-ilamino]-N - (2-morfol.tr:-4“ i'-etil}- ; benzsnossu1fonamida

II» 1.25	ácido 2-Cloro»5» [3-cloro-7- (2 f Ícaro·· fenil; -SH-hemo: íojpirimido- U, 5-e] asepin-X-ilamino] ~ benzdico
XI- 126	ácido (4- [2-Cloro-7- (2-£l.uorc-fenil) -Sá~beuzO [c] pirimido Í4, 5-e] ázépxn-2-ilaminò]-fenil}- acetico
Χ>· :127	ácido 4- [é-Clòro-7~ (2-flucró-fenil} -5H-benzo [c] pirimido (4,8-a]: arapin-X-ilámlnul -2~trifluqicmetxlbenzóico
II·· 12 >3	4- 19-Cloro-7- (2-fXunr©-fénil) -SH»benzo [©] pirimido [4, 5 -e] azepin-2 -ilamino] -h-metil -Μ- (1. »metil piperidin-4-il)-benzamida
II- 12 9	h- {i-Amino-propil) -4- [4-0.10X0-7 (2-iluoxo-ionil) -5H. benzo fc] pirimido[4,S-e]azepxn-2- ilamino]-benzamida-
11» 12 0	4 - [9 - Cloro- 7- (2 - Iluoro f e:nil} »5H - benzo [ o] pirimido f 4,5»e] azepin-2»1laminoJ-H-(3-metilamino-prupil)banzamlda
13:1.	b- (2->ai.no-2-meiil-propil} -4- [â-cloxo»7» (2-f lònrofenx.l) - SH-henao,(c] pirâmide [4, S-e] anepln.» 2- iXamino] benzamida
XX- 132	ácido 2-13,4-Dimetoxi-fenilamino)*7-(2-1luore»feni1)- SH-benzo [c] pirimxdo [4,5-e] azepino-10- carbox.ilico-
II- 133	ácido 4-Í9-C1O ro-7- (2- £ lucro-fenll} ~5.H-b enzo ioj pirimido [4,5-ej azep.ín-2-ilamino) -2~met.il benzóico
II : 134	á c ido 2 - Clo.ro - 4 [ 9 - c 1 oro - 7 - {2 - f luore»f en 11) »5H -benzo [o] pirimido- [4<5-e]azepin-2-ίlamino^- benzóico
XX- 136	ácido 4- [9Cloro-7-(2, 6-difluorc-fenil)-SH-benzo [c] pirimido [4,5-eI azepln-2-1lamino]- benzóico
XX- Ι3€	ácido 4- i9·Cloro-7-(2-fluero-fenil]-SH-benso [c] pirimido [4,S-e] azepin-2-ilamino)-2-fluoro- benzdioo
II-	ácido 4 - [7- (2-Pluoro-fenil}-.9-metoxx~5H~benzo [e]

40/143

117	pirímidc (4.,. 5-e] azapín-2-ilamino}- benzóicc
II- 118	(3,4-BimetOKl-fanil) - (7- (2-f luõro-feiiil) benzo[c]pirímido[4,1-elazepin-2-il]-amina
II- 13.9	[9, lO-DíolGro-7- (2-f lucró-fenil}-SH-benzc [c] pirimidc (4,5-e] azepin-2-11] (3,4-dimetoxi-feníl] -amina
II- 140	ácido 4 - (9,10-Dicloro-7 ~ (2-flucro-Êenil} - 5H-benzo [«} pirimldo [4,5-e] azepin-2-ilamino)- benzôícc
II- 14 1	ácido 4- (9-Cloro-7-(2-fluorc-fenil)-5H-benzo· (cj pirimido [4,5-e] azepin-2·· 1 lamino] -2-metcxi- benzóioo
II- 142	d- (2 -Amino-ôtil) -4 - ($-clc.ro-7 - {2 -flucro-fenil) -5M-benzo [c] pirimido- (4,5-e]azepin-2-ilamxnc]-benzamida
II- 143	ácido 4- (9-Cloro-7-r.enil-5H~benzc [c] pirimidc- [4,5-el azepin-2 -ilaminc)- beuzóico
II- 14 4	(7-(2-Brcmo-fenil)9“Clcro-5H-benzo [c] pirimído Í4,5sj azepin-2-il] - {3γ 4 •dimetoxl-fenil) -amina
II- 145	2- (4- [&-Clar©7·· (2-flucro-ferd’1}-5H-benzo [c] pxrimido (4, 5-a] azepin-2-xlamino]-fenil}-!-(4-metiIpipexazin-1-11}-etanona
II - 148	ácido 3- [9-Cloro-7-{2-flucro-fsnil}-SH-benzo (el pirimido [4,5-e] azepin-2-1lamxnc]- benzôxco
II- 147	4- [9-Cloro-7- (2~flu cro-fenil}-SH-benzo [cl pirimido [4, 5-e] azepin-2-ilamino}-N-[2 -{1H-imidazol-4 -11}- e v 111 be nz a m 1 da
IX - 143	x - (7- (2-Flucro-fenil' -9-metil-5H-benzo [cjpírimido (4 , S·· a] ázepxd-2-ilamino) -14- (2-morf.olin-4-il-etil) -benzamida
II- 149	ácido (3- [9-Clor©-7- (2 -fluoro-fenil}45H~benzo [c] pi r λ mi dc 14,5 -e} a zep in · 2 ·· i 1 areino 1 - f en í 11 - acêt 1 cc
II- 15Q	4-(9-Cloro-7-(2 -fluoro-ianil)-5H-benzo [c] pirimido [4,5-e] azepin-2-

1./14 8

II- 151	< (9-Clnro~7- (l-fluoro-fenil) -SH-bemso Γο] pirâmide [d , 5 -ej azepin-2-ilamino] -H- (2-~piridin-3-il~etil)~ benzamida
XX-: 152	..(9-CXnro-X-f eníl-SH-bamo [c] pirimído [4, 5 - e] arepin 2- 11)-(3f4-dimetoxi-fenil)-amina
; ιχ- 151	ácido 4- [7- (2-Flnoro-fenil)-lO-metil-5H-benzo [c] pirimido [4,S-e] azepin-2~ilamína]- benzdico
II- 154	(3,4-Dimstoxi-feni 1 > - Π- í2-flucro-fenil' -SK-benzo [c] pirimido- (4,5-e] azepin-2-il]-amina
XI- 155	4- [9-ClorO7-(4-cetpxi-fanil]-SH-behoo [c] pirimido [4,5-e] azepin-2-ilamino]-ácido benzóico
IX- 156	4- Γ9-Cloro-7 -(l-metoxi-renll}-SH-benzo lo] pirimido [4,5-e] azepin-2-,i lamino] -ácido benzôíco
II- 157	4 - 19-.Clor.p~7-.(.3~fluoro~fen.il)· -SH-banco [c] pirimide (4,5 e] azepin- 2 - ilaminoj -M- [3- (4 -metil -plperazi.n-1 - 11) -prop.il] -benzamidá
II 155	4- h)-Cloro-7- (3~f luoto-fenil) -SH-bwzo [c] pirimido (4,5-e: azepxn-2-ilamsno] d ~n-4-il-e^il)- bencamida
II- 155	{4~ [9-Cloro-7-- (3-fluoro-fenil) ~5H~benzo [o] pírimido [4,5-e] azepin-2-ilamino] ~fen.il}- (4-metil-piperazin-1 - 11)- ws tanona
II- 160	4 - (9 - Cloro - 7 ~ {2 - f luoro - ieni 1) - 5H - bs.n.zo [ c ] pi r imi do [4,5-e] a.zepin-2-ilaminu] -bb-mutil-N- (2-piridin-2-ile c .i 1) ~ benzam ida
IX- 15:1	4- (9-Clorc -7·· (2 -fluoro-fenil) -5H-benzo h ’ pir.im.ido [4.5~e] azapin-2-1lamino]-P~(2-plridin-2-il-efcil}- benzamida
IX- : 152	4- (9-Cloro-7- (3~f.luoro-fenil) -5H-benzo [cJ pirimído [4,5-e] azepin-2-ilaod.no] -ácido bencoico

IX

16«

IX

IIilp i pera z1n-1S -Cl© owét f 1 uôro * f eni 1) i Xarai no J ·· f eni 11 epin-2^amina carwxixa atc:

? fen.il)

rido [5 luérofaníl) (4- { H~ (2-rnarfo3.in~4 • flúorofenll -h

- fXuowfènll) - SH-pírisu

CÍgíq-7· (2 ·· f lucxof eni 1) - 5H-nirimido- [ 5.4 ix}amxno ;in©-1?;©

5H-pi nzazepin ;nenzox acetamiâa idír

1)piperazín 'ilido (5,4

á] [ 2]benzazepín-2

11] arai no) beirzamida

ϊ............ |............................................................

| XX- j §-Cloro-7(2-OuQrufanilb-N-{4.- [ (4píximidin-217 3 J llpiperaz in-1 -11} carboni 1.] f anil} · SH ·· píz imido [5.,.4~dl | [2lbfômazepin~2~amína | xx>'· | 4{ i9-cXaro-7-:(2-olorC.6'<fluoroÊenil)-EH-pirimidd-lSí 4« i

174 | d] [21 benzazepin-2 -· 11) a.m.ino}ác.iâo benzóico

t....................4....... ................................................................. ...............................................................

| XI ~ i 3 Cloro7~ (2. €-difluorcfem 1 ' -N- (4- [ (3, Sj 173 dímetilpiperazin-l-iljcarbenll.J fenil) ~SH-pirimido [5, 4Cd] [2 ] ben zazepin-2 amína

......4..............................-.......— -'- .........................—-..............................

| TI- i 9 - Cloro-7-í2,6-difluorofen111 -N-(4 - {[ 3 | 176 i {dimetilamino)pirrolidin«l«il.jcarbonil)fenil} -5111 piximido [5,4-d] [2]benaazepin-2-amina

II- | 9-Cloxo-N~ (4-1:(.3, B-dlmetilpiperuzin-i-ilj òarbonilj

177 i fenílí-7-(2-fluoro-6-metoxifeníl)-SH-pirimido[5,4-d] | í 2j ben z azepln-2-ao ina | XX- I 9-clero-N (4-{ [3-(dimetilamind) nirrolidin~X~ll1 | 178 | carbon.il} £en.i.l) -7- í2lfuorO6-metoxifeníl) ~5H~ i I pxrimidc[5_f 4 - d] (21benzazepin-2 -arnina

I II j9-Cloro-N-í4-{ [3~{dimetilawino?azetxdiu-1 -:11

171 carfenil) f ®:ní 1) -7* (2-Ifuorp-6»metoxifanil) -SH~ | pirimdQ [5_f 4 -d) (2 = benzatepi.n-2-«mas

- 9 ~ C1 α ro - 7 - í 2,6 ~ di f 1 uor α f en 11) ·· N i 4 - { [ 3 ~

180 J (d imet i larcdno) azet ídi.n 1 ~ i 1.1 carbonx 1} f ení 1) - 5Hpir imido [5,4 - d] [2 j benzazep.in~ 2 -am.í na s < 4 - [ 9 - Cloro - 7 - (2 - f luoro- f eni 1 i - 5H · banzo [ o 1 p i r .i. m ido [ 4,5 131 | e I azep In ~ 2 -1 lam no j ~ f en 11) - [ 4 - {3 - pi per i dl n · 1 · i 1 í prapil;piperazin-1-il]-metanona

- í {4 - [ 9 - Cl oro - 7 - (2 - f 1 uoro - f eni 1) · SH benzo [ c J pi r imido [4,5 182 : e= a.zepin-2ilaminoj -fenil) ·· [4··· (B-piperidin-l-il-etíi) | piperazin-1-11)-metanona

Í Ί; ' ' ........................................_...... [ II {4-[9«Cloro-7-{2,e-difluoro-fení1)-SH1S3 | benzo [c] pírímido (4, S-elazepin-S ilámibol fenil}- (4| diwti-lamino-piperidin·· 1-il) -metanona

XI- | (4“ -Clo.r©~7 - (2, 6-difluoro-fenil ? -5H184 | benzo fc] pírimido [4₁S-eJarepin-S-ilaminoji -fenil} ~ (4metil-piperazin-1Ί1)-mecanona

II- i 4- [9-Cloro-?- {2_f fi-dxflu oró-feiixl) -5H-h etizo [c]

188 rpirxmido [4,,. 5-eJ azepin-2-ilaminc] -N-(2-ditnetilamino- i prupi1) M-wt•il-ben.zamida

II - | {4 ~ (9 - Ci ar © -.7-(2- -f .1 uor o - C- me tçxi · t ?r t H - -SR -

186 | benzó Íc]pirímxdò~ [4,5-eJ azepín-2-ilamd.nò] -fenil}- (4- dimetxlamíno-pxperidiu-l · 11) -mecanona

II- } <‘4~ [9»Clorc-~7“ (2-fIdoxo-fenil) 5H-benza[c] pirimiâo[4.5-

187 ΐ e] azepin~2~.ilam.iriC·] -fenil}- [4 - (2 -dipropi.laminc-st 11} - }pipurazin-1 - i1)-metanona li- | (4- [9-Cloro-7- (2-f luoro~f en.il) -SH-benzo[olpirimido[4,. 8~ 1S8 i e'j aoepin-l-il&mino] -fenll}- [4- (3-pirrolídin--1 ~ il~ | propíl) -piperazixv-l---11) -metanona

II- i {4 ·· [9- Cloro-?- (2-rluoro~fon.il} - SH--õenzo [c] pírlmid© [4,5

189 e]azepin-2-ilamino]-fenll)-(4 -(2-morfolin-4-11-etil)- } ρ ip-s ra z i n -1 -11 ] - m e t anona

II- }4 - [9~Cl©ra-7- (2-flu oro-E-metoxi-fenil) SM-benzo [c]

190 j pirwid© [4 _f 5-u] azepin-2- ilamino) -árido benzóico

II- | í 4 - [9-Cloro-7- (2,6-dif.luoro-feriil) --5H··

191 | benzoíc]piximido[4<5-e]azepin-2-ilamino]-fenil»-(3(s)- met í 1 -piper az i n 1 - i.l} ~ me ta.nona

II- | U-Andnrr-azetidin-l-il) - (4 [9 cluuo-7- í2-f luoro.192 I fenil) -5H-benzo [cj pirimído [4_f 5-e] atepin-2-ilaminç] ifenil }-metanona

II- | (4- L?-Clcro-7-{2 -fluorO’fenil)-5H-benzo[e]pirimidoΪ4,51.93 e] azepxn~2“ilamino] - fenill - (3-dimetilarainometil-

	acotidin-1-li] -met&nona
XX- 134	{4-(9-C1OXO-7-(2,S-difluarb-fçnil)-5H- banco [c] pírimido [4S -à] ázépín-2-ilamino] --.funil} - (3 (R) ma t i I-pip®rai in-1~ i1)-setanona
XI- 195	{4 - [9-Cloro-7-(2,6-dxtluoro· .fen.il) -5H- banco [c] pírimido [4,5 - e] azepin- 2 -1 lamino] -fen.il |pi para 2 in - 1 - i 1 -mu tanona
XI-	(3 -JWino-pirralidin-1-i1j-(4-[9-cloro-7-{2 < g-difluoroXenil}-5H-benzo [u] pirimido [4,5~a] azepin-2-ilamino]funil}-metanona
II- 197	{4~[9~Clorò“7-(2,S-difluoro-funil}-5H- banco [ a ] pir ímida [ 4, 5 -é ] a z ep i n - 2 - i 1 as i ης> ] - funil} - (3 mecilamino-pirrolidln-1~il)-metanoua
XI- 199	4 - [s-ciôro-7-(2, ê-difluoro-fenil) -SH-bnpzo ld pir 1 m 1 do [ 4,5 - a ] a cep 1 n 2 -11 amI no J - N - mo t i 1 - N - (3 mecilamino-propíl}-bencamids
XI- 19.9	{4 [9 - C1 o r o - 7 - (2 - f .1 uo x o - Ç - me t ox í - f eni 1} - 5 H - ben c o [ c ] p i r i mi do [4 Λ ~e 1 a cepin - 2 - i.lamino ] - feniX )-(3me t i .1 a.m i no - p I rr o 1 i di η -1 -11) - ma tarion a
IX- 200	4- [9-Cloro-7- (2 f luoro- XeniI) -5H-benzo- Is] pirimido (4,5-e] acapin-2-1lamino]c iclohexanoácido carboxí1i oo
II ~ 201	9-elox'O-N- (4- { [4- ÍX-etox.ífan.iljpiperazin-l-ilJ oarbonil} feni 1) -7- (2 -Ifuorofen.í 1) - SH-pirimido [5,4 -d] 12] oanzasepin-S -am.ina
XI-	d (amino {imno) met i 1 ] - 4 - { [ 9 - cloro- 7 - (2,6 - dif luorofaríll} -SH-pírimído [S, 4-d] [2] banzacepin-2- | i1]amino}bancam]da |
XI- 203	3-{[9-claro-7-(2f6-difluorofenil>-SH-pirimido[5,4 - d] 2]bancacepin-2-11]amino;ácido benzõico |
II-	9 - o lo.ro- 7 - (2, S - dif lucrof eni 1} - N~ { 3 - ( [ 3 -

204	(dimetílaming) azetidín-l-íl] oarbonil} fenil.) -5H- pirimido (s,4-d] (2]henzasepiu~2-«mina
II- SOS	à-Gloro-l·'- ;2 ,< g-difluorofcnil) -N~ (3-í (4- (dimecílamino) piperidin-1 -11] carbou.il} f eniI) - 5Hpirimidc(5,.4 -d] [2]benzazepin-2-amina
II - 008	9 -cio r o - 7 - (2,6-difln oro f e n 11} - N (3 - { [ 3 - i dimetílamino)pirrolidin-1-i1]carbonil)fenil)-SH- pirimído (8,4-d] [21 benzazep.in.~2~a.mina
II- 2G7	N - [ 2 - (ami nome ti 1} ~ 1 f .3 - benzoxa zo 1 - 5 - i 1 ] -9 - c 1 oro ~ 7 ~ (2,8difluorçfeníl)-5H-pirimiào [8,4-d] OJbenzazepín-2amina
XI- 258	.9 - c 1 oro - N - [4 - ({4 - 13- (d 1 et í 1 amino) prop 11 ] piperaziη -1 il}carbonil) fenil] -7- (2-fluorofen.il) ~6H-pirimido [5,4dl [2]benzazepxn-2-amina
II 299	9 ~ c 1 oro -8-(4-((4- [ 2 - (d.i et. i.l amino) e 111 ] p iperaz in ~ .1 xlfcarbonil)fenil]-7-(2-fluorofeníl)-íH-plximido [5,4dl [2] benzazepin-2 -amiba.
IX- 210 :	9-cloro-N- [4 - ((4 [3-{dímetílamino)propiljpiperazín-lil ,?carnonxl) tenilj -7- (2-fluorofenil} -SH-pirímido = S, 4 d] [ 2 ] benzazepi n - 2 - amí na
II- 211	9 - cloro-7 -(2 -fluorofenil)-N-[4 -((4 -[(1-mecíIpiperidin- 3 11) metilj piperazin- 1-i 1 }carbouíl) fenil] - 5H- p 1 r i.mido [ 5,4 - d ] [ 2 ] benza zepin- 2 - amina
II- 212	& - c 1 oro - 7 - {2,5 - d.i f 1 «orof eni 1) -N - (4 ~ n i tro f eni 1) - 5 H pirimido [5,4 -d] (2] benzazepín- 2 'atnina.
II- 213	9 - o loro - N - (3 · c 1 oro - 4 - ( (4 - (2 ~ pl r rol i d in -1 - i 1 ®t i 1) piperazin -1 - i 1 ] carboni 1} f eni 1) -? - (2 - f 1 uoro f ení 1) - 5H - pi ri midu [ 8,4 - d] [ 2 ] bsn zazep 1. u - 2 - an· i na
II- 214	9 - c loro - N - ( 3 cloro - 4 - [ (3 - ma t i Ip ipe ra z in -1 -11} carboni 1 ] •fenil)-7- (2- lluorofenil) -5H-pírim.ido [5,4 -dj

be çlaro-4-{ [3» (dimetilamino) pirrolidia·»]

J carbo.

epxn-l-amw feni b -·α :níâ' ^enza zepin 2 - ami na i fluoxefeni1)-5H~pirimidc

11] bemene-1 < 4 ~d ino)ber

II

5,4-dl ( 2 _:í § ~d.iflucrofen amino}benzei1)pipera z ino bc uarbonil) imll) ben.za.zepi ·* ami wpiperidin xc-roren xr iminc)metil]benzamida

22 S	d] tXlbenrawpin-X-Xri amino} ~R~ [3- {dimetilamino) propilJ -N-metilbenzamida
II- 22fe	3~{ [â-cloro-7- (l-flnórc-é-metoRifaníl') -SH-pirlmidç [ 5,4 -d] [21 bwzazépin-2 ~ 11] amin} -R- (3 (dimedlamino?propil]-R-mat ilbe.nzamida
II- «x	9~doro~N~ (3 - { [3 - (dimetílamino? azetídin-1 - 11] GarbGnil)feniI) - ?- (2-lfuoro-3-metòRÍfenil j ~3H- pirimida [5 f 4 -d] Í2 ] benzasepin- 2 -amina
XX- 328	S-doro*N:-:{3~ [ (3,s-dimetilpxpera^lh^l^l-l) carbonil] f em 11 - 7 - (2 - f lucro·» S-metoxifáníX) - 5H -plrimido [ 5,4 - d] C 21: hànza a àp in - 2. - amina
XI- 229	9-cloro-N- 13- ( [4 (dimetilamino) piperidin-1 - ilj earboni 1} f eni 1} - 7 ·· (2 -1 fuoro - δ - metoxí f eni 1) - 5H pirimido [5,4 - d] [2 ] .bnnzazep.in- 2 -amina
XI- 230	N · (4 ( [ 3 - (am 1 numet 11 ? aset idin-1 - i 11 carbon 11 · fen 11) - 9 cloro-7-(2“IfúoroÊeáil}-SH-pirimído(S,4-dj [ 2 ] bonzazepin - 2 amina
II- 231	9-cloro-N-(3 -{ [3-(dimátilaminoJpirroXidin-l-ill uarbonlXj fenil) - 7- (2-lfuorà5-®e.t©xifenil) -8Hpirimido(3,1-d? [2? bensazepin-2-amina
XX- 232	s-cloro--?··· (2-f luoro-5~metoxifenil’ ·Ν··(4- [ (3- ma11Ipipn razin-1-i1)carboni1]fen i1}-5H-pi rimido[5,4 -d j [2]bensasepi n- 2 ~ami na
II- 233	9~doro~7~ í2-fluoro--6 metoxifenil) -R- {4- [ (4- me.t.ilpiperasin-l-il) tarbonil] fenil} -SH-pirimído [5,4-d] [2]benzasepin-2-amina
XX- 234	S-clcro-7- (2,6-dif luorofenil) -N- (4-{ [3 (m^t l amíno) aretidln-X-il]carbonil}ienil)-SH-pirimído[5,4-d] [2] benzaoopin·· 2 - amina
) XX-	9»cloro-7-(2-fluoro-è-metõxifenil)-N-(4-{ [3-

| 23S | (metilaminò)azstidin~lil]caibonil}fenil)-SH |______| pirimido [5,4-d] [2J benzazepín-2-amína | XI- | 4-{ [ã-cloro-P- (2-, S-difluerofénil)- 5H-pirimido[5_f 4-d] [ 236 ϊ [2]benzazspin-2-íÍiamino}benzonitrila i li- H-([9-cloro-?-(2,6-difluorofenil)-5H-pirx«iido[5,.4-d] | 23? | [2]henzazepin2-xl]amina}-N-H3-| ] (dimecilamino)plrrolidxn-l-xl] (xmino) me tíl] benzandd i $S í II - j 4 { [B-cloro-7- (26 -difluorofenil) SK-pirimido [5,4~d]j

I 2.38 ] [2] benzazepin-2-xl] amxno)-N- [ (3 , B-dimutilpiperazin-l -) | |11) (ímino)metil]benzamida|

II- N-- (4 - ((4 am.i.nopiparid.in-I-il) carbonxl] fenil} -9-cloro 7- ) s 239 (2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] (2) benzazepin-2- ) ] 11- N- (4- ((3-amxnopirrolídin··! i 1) earbonil] fenil}-9-cloro240 j ?* (2“fluoró·6-me.toxifanil) -SH-pirimido [:5_# 4-d] ί i [2 ]benzazepin- 2 -am1na li- } N- (4* ((.4-aminppipsrídin-i-il) oarbunill fenil} -B-cloia-7 » | 241 | (/i-fluoxra-S-wxtonil^wil) “5H-pi.rxò.idQ [5_f 4 ~dí

XI | 9~cloro···? (2 f luoro-6-metoxifanil) -N- (4 { [4 ] 24 2 í (qs txlamino) piperid in-1 - x.1) carboni 1} f ení 1.) -· 5H j | pirimído [5,4~d] (2j benzazepín--2-atnina | II- | 9“ClorG“7“ (2 - fluoro-6-metoxifenil)-N- (4 (pipextazin-1| 243 | iIcarbonilifanil]-SH-pirimido[5,4-d) (2]benzazepin-2» : j amina | XI- | $“ClarO'-7-· (2,8••difluorafenil) -N-H-í [4 244 I (dímat,i.lamino) piparidin I -11 ] í imino) me111 ] f -snil) ·· SH· | pi ri mi.do [ S , 4 - d ] (2 ] benzazepi n - 2 - am 1 na § 11- i H - (4 - { [ 9 o .1 oro - 7 - (2,6 ~ di f luorof eni 1) 5 H - p i r imi do [3,4

245	dj [2] benzazepin-2-11] aminolfenll 1 guanidina
II- 24 e	4 - { [9 - elóró- 7 - (2., 6 -dif luorbfsnil) - SMpírímid© [5,4 -d] [2]b.®hzazégin-2-11] aminoi -N-meti 3-N- [2- (metílaminoetil]benzamída
II- 247	4- { (9-clorc--7- (2,8-difluorefen.il j -5H-pirlmido[5,4-d] [2]benzazepin-2 il] amino}-M- [2- (dimecilamino)etil] -Ν'- me t1Ibenzam1da
XI- 248	Metil 4-(4-( í9~cloro-7-(2,6~difXuororenil}-5.Mp1rimido [ 5,4 -d] [2]benzazepin- 2 - 11] aminQ}benzQil)piperazina-2-oarboxílato
II- 24 9	ácido 2-[(4-carboxífunil)amin)-7-(2~fluorcfenilj-SH- pirimxdc [5,. 4 -d] [2] benzazepi ug- 9- carboxilico
i II - 250	y-cloro-7- í.2,.«*oihuorofenu.? -N-<4- = [3- (di.me.cilamino) pirrolidin-1- i 1 ] ( iminoi tnetil 1 f eni 1} -5Hp 1 r M i d © [ 5,. 4 - d) [ 2 ] ba π z a 2 e p i n - 2 - am i n a
II- 251	y-cloro-7(2.6-difluorolenil)-N-Í4-[(3,Sdimçtilpipe.razia-l*ll) ( irnino) metil] £enil} - 5Kpirimíd©[5,4-d] [2]benzadepin-2-amxca
II- 252	N-ÍS-aminoetiX)-4-{ [9-cloro-7-(2 8-uífluorofenil)-5Hpirímido [8,4-dl (2] bendazepín-f -d.l] amino} -ãmecilbenzamida
II- 2.53	9-cloro~ ?~ (2s 6-d.ifluorofenil) -N~ (4- { [3- (mst.ilam.lno) plpe.r.idín-1-il] carbonil} funil} -8H-pírimido (5.4 -dj (2] benza xepin -2-amina
II- 254	4 - { [ 9 - c.1 oro ~ 7 - [ 2 - f luox © - 6 - me fcoxi feni 1) - 5 H - pi r 1 mi do [5:í 4-d] [2] búúwzepin-2-ilj amino} -ã-metil-N- U (metilamino)nti 1] benzamida
II- 2 55	4-{[9-©loro~7-!2-fluoro-8-metoxifenil)-SH-pirimido(5,4 - d] [2] benzaáepin-2-11]amino} -N- [2 - (dimet 1 lamino} et 11) ií- me t ilbenzami da

XI- 258	ãcldó 7- (2-fXwrofeniX) -2~ l (I-metcxlfoml) .atóao] -shpi rimj do (5 f 4 -dl [2] bénsasepino- 9- carhòxíXiuo
II- 257	M-(3-aminopropil|-4-{[>~οΙύχό-7-\2, 6-dxfluorofeniX)-5Hpirirtddo (5,4 -d] (21 henzazepin-2-11] an- no}-K- me t í 1 be ϊϊζ a m i da
XX- 258	ácido 2~cloro-5“{[F-cloro-?-(2,€-âifluorofenil)-SHpiritódo (5 :f 4 ~ d] 12.] bens ásèpih- 2-111 ámipç } ben a6 ico
XX- 255	4 - { B-cloro-7- (2,6-diÊlwroffônil) -5H~pirimido [5.4-dj 12 ] be®aazepin- 2 -111 amino} - [ □ - (âíw.ti lamino} a ze11din - 1 -11 ] (imino) mex 11] benzamida
XX- ? 8 2	N- (2 ~amino-2-me.t.ilprôpíl) -4- { [9-cloro-7- (2 8 - aí f '.Aicrpfenil) SB-pirimidçfs,4-dJ [21benKa®epin-2- 11) amino) benzamida
II- 281	4 - { Γ9 - cloro - 7 - {2 - f lucro-6-metoxifenrl; 5H-pirimido [5,4-d) (2]benzazepin~2“11]amino}-N-metil-N-(3- (metilamino)propil]bensamida
XX - 252	N - ( 4 (í 3 - .aminopipexidin.-1 -11) carbonil] f eml} - 9-cloro-7~ (2-f luoro-6-tnetoxlfenil; -5H-p.tr imld.o [5,4-d] [2]benzazepin-2-amina
IX - 2 á 3	9-clor<3-7 - (2- f Xuoro-6-metOKÍfenil} -N- (4 - { [2- í me 111 ami no} p 1 per id 1 π -1 - i 1 = carboní 1 > f ení 1) - HH · p 1 r xo ido [ 5,4 ' d] (2 ] benzaoep > r. - 2 - amms
II- 284	M- {3-ammopropll} -4- { [9-cloro-7- (2~fluoro-6metoxifenil) - SH-pirímido [5,. 4 -d] (2] benzazepín-2.111 ami no} - X -me11 Xbenzaraida
II- 285	N ~ (2 - a. ra incet. 11.) - 4 - { (5 - cloro - 7 - (2 - f lucro - 4 tne toxí f eni 1) - 5H -pi r im ido (5,4 - d] [2 ] benzazepin 2 i .1 j amí no ] ~ N - me 111 bar; zanii da
XI- 285	ácido 4-;4-{[9-cloro~7-(2,6-dlflucrofeni1)-5HpirimídoÍS,4-d] [2]benzazepin-2-

	111 aminb):behwil 1 piperazinu-2 - oarbaxí 1 ioo
II- 257	9-cloro-7- {2 ,.. 6-dif lumrufenil) -d- (4- [ [3 - (di me 11.1. a m ino) a zetd di n - '1 - i 1 ] (i mi no j metí 1 ] f eni 1) - 5H pirímido [5,4 -d] [21 benzazep.i.n-2-amina
XX- 2S8	9-claro-7~ (2 < 6-diflucrafenil) -Ν'- (4 { ímino [3í metiI amino) pi rral i din -1 - i 1J mec í1}fení1} - 5H ρ 1 r im i do [ 5,. 4 - d ] í 2 ] be n z a z -sp 1 π -2- ami na
II- 269	9-cloro-K- [4 oloro-3-( [4- (dimetilamxna)píperidin·· 1i 1 j oarboni 1} £ en 11) -7-(2,6- di f .1 uorof en 11)- 5H - pi rim i do [5#4-d] [2]benzazepin-2-amina
XI- 2?0	9-aloro-7- {2,6-d.if.Xuorofenii') -B- [4- (5,5-01^6611-4,5dihidru·· 1H· imidazol-2 -11 í funil] - 5H-pirimido [5,4 -d] [ 2]benz azepín-2 -a mina
XI- 371	K [Sí-cioro-7~ (3, S-diflwrõfenili -5H-pirlsiido [5,4 - d] Í2) tenzazepin-2-iX.] -N‘ -pxriròdÀn^.Z-i.iben&ebe-i·, 4- diamina
ir- 272	á.diâç 4- { [9- (S.-aminoprop-I-iu-X-.ílJ -7- (2,6dífiuQrof enil) ~SH-pi.rímW 154-d] [21 benzazepiía-311lamino} benzôino
XX- 273	B-broma-7 - (2/6-difluòrnfemíl) -B- (3-mat.o5cHenil) -BH- pirimido [S, 4-d] [2 j benzazapin·· 2-amina
II- 274	ácido 4 -{(3-bromo- 7 -(2,6 -dxflúorofeni1)-5H- pix imida [B, 4-dj [2] benzazepin.·· 2-x I ] amino} benzôiea
XX- 375	7 (2, s -di f. .1.ucrofenxl) - h - i 3 metox 1 f ení 1)-9-(3pirrolidin-1-llpràp-1-in-X-11)-BH^pirimidn[5,4-d} [2] bnnza.zepin~2-amixia
XX- 375	9-(3-amínoprcp-X-in-l-il}-7-(2,6~difluorofeuil}-N-í3jnetoxifeniU-SK-pxrimido [5,4-d] [2]benzazapin-2-amina
li- 277 ;	áuido 4- ({9-cla.ro- 7- [2 - (trif luoromet 11) fesil] - 5K·· pjxrc x k> [5 * - d! li j - r 3 ?'>arxnu<

II- 278	h- {4 - [ {X-aminGacntidín-l-11} carbon.il] fen.il} -9-cloro-7(2,6 -difluoroX ènil) -.SB-pirimidQ (S, 4-d] Ulbemarepin.·- 2 aatina
XI- 279	ácido 4-[fB-claro-i-pírídin-X-il-SH-pirimidolS^d-d] [2]banzanapin-2-il}aminoj benzdico
XX- 282	M-(4-{B~élàro-7-(2,6~difluorofenil)-5H-pirimido[5,4d) I21benzazepin~2-í l] amino:}fenil} -4-mstilpiperazino-lcarboramida
II- X &Χ	8-©law-B-(4-çXpw-3-{ [3-Cmetilamino) pirralidin-l-íl] earbonil}fenil) -7- (2,6-difluorcfenil) -SK-pirimido [S, 4d] [2.1 beuzazepiu-2-amina
XI- 282	9-cloro-d-(4-clora-3-{ [4-(metUamina) piperidin-l- 1X1 carbonil) fenil) -7- (2, 6-difluprafenil) -5W- pirimido (5,4-d] [2] benzazepin-2 amna
XX- 283	2-©luro- 5- { [9-cloro - 7 - (2,6-di £ lucrof em,l} -5M-pirimido: [S > 4 -dj t21bfônzazfôpixi~2-illamino} -M-me:til-N- [2.(metilaminc) etil] benzamida
IX- 284	M-{4~. [ (a-aminopirrolidin-1-il) (iminojmetil] fe.ni'1}-9- cloro-7 - (2,6 -di.fluorcfenil) -5H-pirimido (5,4 -d) (2Jbenzazepin-2-amina
II- 285	2-(4-( [3-cXqxg-7-(2,6-dífluorofenil)-SH-pirimida[s,4~d] [2]beuzazepin-2-ilJ aminc)ienil) 1,4,5, 6- tetrabidropirimidin-5-ol
XX - 288	N-{4 - [ (3-aminoamt.i.din-X-il} carbonil] fsnil}-9-clorc-7í 2 - £ lucro - 8 -metoxi £en 11) - 5 H - pi rim 1 do (5,4 d) [ 2} banza zepin - 2 - >am.i na
XI- 287	N- (4 - [ (4: -aminopiperidin-l- il) earbonil] ienil} -9-cloro- 7(2 -(trliluorometil)fenii]-SH-pirimido[5,4-d] (2 j bsnzaáepin-2-amina
XI-	9-clnro-E- (4 · { Í4 (metilamino) piperldin-l-il]

2 «S	barbon.il}.tenil > -7- (2- (trifltmromet.il) feniíl -5Hpirimido [5,4 -d] [2] benáazepin- 2 -atóna
XI ~ 283	M-<4 -[(3-a -dnopirrolidin-1-11}òarbonil]fedil|-9-Cloro- 7- [2- (trifluóromefcil) fenil] -5H-piriMdo [§., 4 - dl [2] benzazepin-2-amina
XI- 290	9 ~ c 1 oro - N - {4 - { í 3 - í mo t i 1 am 1 nc-} p i r r o 11 d i π -1 :1 ] carb©nil}féniXJ -7- [2- (trif luoroWti.'l>.ÉÒhil:] -Wpirimido [S, 4 -d] [2) benzázupin 2 -stain»
XX- 231	9-cloro-M-{4-cloro-3-{ (3-(metílamino) azetidin-I-11] carbonil ? ísmi) - 7 - <2, 6-ditluorofenil) - 5H-pirimido [5,4d) I2]bensawpixi-2--amina
XX- 2 92	N~{3- [ (4-aminopiperídin-l-il)çarbçnXl] --4~clorafwil|-9dloro-X-(2,é-difluarbfénil)~5H -pirimido[5(4 -d] [21 bemãzepin- 2 -amina
IX- 293	9~clor©~7~ (2, β-dif .lucrofeuil) -M- (4- { [3 (dirnet ilãmiiio) piper idin-1 -11] oarboni 1} f enílj - O» p.) rimído [5,4 -d] [2) benzazepin- 2-amina
IX- 294	Metil 4 -amino· 1- {4 - { [9 -cloro- 7 - ·' 2,8 -di f luorofenil} - 5H~ pir imido [S, 4 ~d] [2] benzazepin.- 2- 11]amino)benzoiI)piperidine-4-o&rboxilaro
II- 235	ácido 4-amino-l-(4~{ O-cloro-7-<2, 6-difluorofenil)- .5 H - p Ir 1 m i do [ 5.4 - d ] [ 2) be nza ze p 1 n - 2 - i1]ami no}benzoi1)p1peridine-4- ca rboxi1íco
IX- 298	B-(4 - Η 2-aminoazetidin-Ι-il1carboniI]feni1)-9~cloro~7- [2 - (trifluoromet.il} fenil] -SH-pirinddo [5,4-dl [2]benzazepin- 2-amina
IX- 287	S-cloro-íí-í4- [3- {metilamino) azetidin-X-íl] çaxbonil}funil)-7-[2-(trífluGromatil)feníl]-SKρι.'ΐ!5'.4η^,4-Ί „?]bunzav2 «r^na
XI-	p- .: 4- [ (4 -amin©piperid.in_-l-il}oarbonil] feníl) -9~clor©-7-

2 9 0	p λ r i d i η I -11 · 5 H - p i i j m i de [5 < 4 - d) ( 2] btodax®pin- 2 - amina
II- 2 99	S - ( 4 ~ [. (3 - aminapirroli din -1 -11} carbonil] funil | - 9 -olcru·7-piridi n-2- Ll-SH-pirimido [5,4 -dj [2] benzazspin~2~aMna.
XI- 3 00	Etíl 2-amino-4- [ {4-{ [9O10rQ-7- (2,6-díflucreierdl) -5Hpi rim ido [ 5.. 4 - d J [ 2 ] benzazep x.n - 2 il1aminojbenzcil}amino]butanoato
II- 301	4 - { (9 - c 1 oro - o - (3 - f I uorapi r id in - 2 -11) - 5 κ - pi rim ido [5,4- d.) [21 benzazepin-2~il]a linoHcido bensôico
II- 302	9- { [3- (dimutilamina? azetidin.-1-il 1 carbonil} - 7 - (2f 1 uorof eni .1) -*<? - 3 ~ me toxx f eni1?-5H-pi r imido[5,4 -dj [2 j benzazepin-2-amina
XX- 303	7-(2~fIvorofenil)-2-[ (3~metoxifenil)amino]-N-metil-N- [3- {metilamino}propil] -SH-pirimido[5,4-d] [2] benzazepino-9-carboxarnida
II- 304	N - í 4 - [ í 4 - am i nopí pe x i d 1 η -1 ~ 1.1 ? ca rboní 11 f eni 1} - '3 - c lo ro - 7 - ( 3 Mwropiridin- 2 -11) - SH - pxrimido (5,4 ~d] f2]benza z®pin- 2 ~amina
II- 305	N-{4- [ í3-aminopirrolidin-i-:il}©arbbnil]funil}-9»çlew- 7- (3-lfwropiridxn-2-ll.) -SH-pixim/do (S, 4-â] [ 2 ] be n z a z ep i n - 2 - am i n a
X Λ / 3W	1c1do 2-(4 -{[9-c1or o- 7 -(2,6 -d if1ηorofen i1}- 5 H- pi.r.imido [5.4~d] [2]bensazepin-2·· il] aminolfeníl) -4 ,· 5- dihidvo-lMimidasol 8'· uarboxíl ico
XI- 307	N- (4~{ [s-oloro-?- (2,< β-difluorofanil) -'SH-pírimidol5,4- d] l3]ben.nazspÍn-2-ill amirio} fenil) -2 - (dimutilamino) acetamida
XI- 308	2-am.xno~M- (4- ( [B-clora-7» {2,4 -dif luorofenil) -5.Mpirimido(5,4-d] [21benzazepin-2 -il]amino)fenil)- 2 met1ipropsnamida
i II-	fft.il (2R) -4-amino-2-((4-( [7-ç1qw-7- (2, β-

:309	dif luorofenil) -SH-pirimido(5,4-d] .[2]bamasepin-X- 11] and no }henzoil; ami no] bucanaato
XI- 310	4-(4 -{[5-cloro-7-í 2;6-diflucrofenxl)-5H-piximidô(5,4-d] [2]benzazepin-2-il]aminojbenzoil)-N-metilpiperazino-2- carbcxa®ida
XX- 311	7-(2-flucrofenil)-2-[(.3-metcocifenil) aoino]-N-(3- moxfol.i.n-4 -ilprapil) -ím-pirirnido [5,4-d] [2]benzazepino 9-carboxamida
II- 312	9- ( (3,5-dímetilpiperazir:-1-11} carbonil] -7- (2~- f luorofenil) -N- (3 -metoxifenil.) -SH-pirimido [5, 4 -d] [21 benzazepin-2 - atüna
IX- 313	9 clu.ro· N - (3 ~ u 1 oro~4 - { [4 - (dirnet ilandno ; piperid 1 n-1 - il] carbonilIfenil) -7- {2, S-difluorofenilj -5H- pxrimxdo (5,4-d] (2]benzazepin-2-amna
IX- 314	Etil 2-(4--( (9-c3oro-7- (2,6-difluorofsnil}-5H-pirimido[5 #4-d] [21banzasopxn-2i1]amino)fsni1)- 4,5dlbidro-ΙΠ-xmxdazol-5-carboxilato
XX- 315	>~cloru-F·· í 4 { [3 - (me ti lamino? pxrrolidin-1- 1.1 ] car boni 1} feni 1) - 7 -- pi r idi n - 2 - i 1 - 5K - pi rim ida (5,4 - d] [2] banzazepin-2··amina
II- 31S	9- oloro-N-(4-( [4 -(met1lamino}p iperidlη -1-i1] ca.rboni 1) fanil} - 7-piridin-2 - il- 5H -pirimído (5,4-d] [2]benzazepin-2-amina
II- 317	4- (4- { O-cloro-v-(2,6-di£luorofenil}-5H-pirlmido [5,4d] [2] benzazepin-2-il] amino}benzoiljpiperazino-2©arboxamida.
II- 318	Μ- (4- ( 3-aminopirrolidin·· 1-ilj uarbonil] -3-clarofenil| j 9 - claro - 7-(2,5-d.if 1 uorof en 11} - 5H -pirimida (5,4 - d] 12] benaazeípin--2 -amina
lí-	N- (4 - í (9»cloro~7»< 2,6-difluorofenil)-SH-pirimido[5,4-d]

319 J [2] benzazepm- 2-il ? amino}feníl ? piperidin.e-4-carboxarai da * XI- | ácido 4-( [S-clorç-?- {2-1 luoro-S-(m.etil [2.-- {wtilsminc) j

320 ; et.i.l.) araino)fenil}-SH-pirimido[5,4-d] [2]benzazepiri-2~ | 1 1 ] ara Inc) benzoí. co

XI ~ i 9 -c lorc-- 7 - (2 ,· 4 - di f lucro f eni 1) ·· N {4 -[(3,5-

321 | ãimetilp.iperazin-1-iB earbonil] fenil} »H--pirimido [5,4 - | | d] [2]benzazepín-2-amina|

XX- St-cl.c-ro-7-(2,4 dimetrjxifeuil) ~M~{4-((3, S_2~ | dirafôtilpiperazín-l-11)carfocnil]fsnil)-5H-pirinddo(5,4-i

d) [2] benzazepin- 2-araina|

XI- S-aloro-?-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(4-((3-|

323 i raetilpiperazin-I-xllcarbonill ten.il}-•SH-pirimido [54-d || i [2] bea.aazepín-2-arainaj

.... ... ................................... ;.;.;. ... .v.»x«

XX- ^-cloro-7-(2 - cloro-6-fluorofenil}-N-{4-[(3,5~|

24 | dime t ilplper az í n. ~ .1 -11) carbon 11 ] f enil} - 5H - pi r im i do [ 5, 4 --

d] [2]benzazepín-2-amina

XX- j S-claxo-7~ (2“Ο1ο£Ο··6 -fluorafenil) (<* { [43 2 5 | (matilamina) pípçridin- .1 - i 11 carbonil} f enil) * 5H; piriraido[5,4-d] f2]benzazepin-S-amina

XI- 9~elorQ-7~(2-cloro-6-1luorofsni1}-N-(4-{ [3-

326 § (raetilamino}piperídin~l~il]carbonil)fenil)-5H- | pirimido[5,4-d] [2j benzazepín-2-amína

IX- | S-ulQrcs-?- (2-cloro-6-fluorofenílj -N- (4-i Γ.3-

327 I (met i lami no) pi rr o 1 i di η - 1 -11 ] carboni 1} f eni .1) - 5H hpiriraido [5,4- d] (2 ] benzazepin- 2-anüna

XX- | 7 -c 1 oro-b' í 3,4 -dimetoxifeniI} -7- {2 -

328 í {dinsetilaraino)metíTJ fenilj -SK-pirímido [5,4-d] i [2] benzazepin-2-amina

XI- 9“duro-7- (S-metorífenil) -N·· {4- [ d-metilpiperazin-l-

379 11}carboni1]fenil}-SH-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2

S8/148

	amí ria
XX- 330	9 (4- í (3,5-dimefcilpiperazxn-X- 11)çarbonal] féníX} -7- (2-motoxi fenil) -SH-pirimxda [5,4-d] 2]benzazepi n- 2 -am1na
XX- .m	3 - ç 1 oro - 7 - (2 - sne t αχi £ eni 1) - ®- (4 - { [ 4 ~ {W t x 1 am 1 no) pi.pa.ri d i. π -1 - i .1J carbon 11} f en 11) -3 K -pi rim ida [ 5,4 - d] [ 2 ] be n z a z ep i n - 2 - am í na
II- 332	9-cloro--7·· í 2 -me taxifenil) -N- (4-( Γ3- {«iecilami.no) pirrolíd.in-1 -1..1 ] carboni 1} f enx 1) ~5H- pirimida [5,4-á} [21 benzazepin-S-amina
II- 323	3-oloro-7- (2-metoxifenil) -S~ (4- { [3- (metilamino) piper idin- .1. -1.1 ] carboni 1} f enil) -SK-pxximido [S, 4-dJ [21 benz&zepin- 2 - atnina
II- 334 XI- 333	4~{ [S-çlara-7-(2,G-dif luox’ofenil)-SH-pírimido [5,4~d] [2 i benzazepin-2-il] aminc·} N-metilbsnzamida
Ãc i do 4 { [ 9 - c 1 ar© - ? - {2 - f 1 uaro - 6 ~ (me 111 í 3 - (metilamino) prop.il] amino} fenilj GH-pirimido [.§, 4-0 [ 2 ] ben zazepin - 2 - .11) am ino} benzó 1 co
π- 33S	4 - ( [ 9 - c:l oro - 7 - (2 - f 1 uo r o - § - í tne t. .11 [ 3 - (metilamino;propil]amino}fenil)-SH-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-il]amino}-^-metilbenzamida
. χχ·' 337	I- <4 -{ [9 cloro-7- (.2,4-dxfluorafanil) -SH-pirimido [S, 4~d] [2] benza.zep.in-2 -1.1] aminojfenil) etaoona
II- 338	N í 3 {3 - ami noprop -1 - in -1 -11) f en i 1 ] · 9 - c 1 oro - 7 - (2... 6 ~ dl fluorof enxl ? - SH-pxrim.ido [S , 4 d] [2] benzacepin-2-amxna
II- 3.3 §	4- [ (3-©loro-7-i2~fluoro-6 [ (2--hidroxiet.il)amino] fenxl} - SH-pirimido [5,4-d] [21 benzazepin-2- il)amino] -*3- i«e 11.1 benz am ida
XI- 34 G	4-[(7 -(2 - ((2-amxnoetil)amino]-ê-fluorofenil}-©^aíora- Í2jbengazepin- 2-il)amno] -N-_________

	metilbenzamida
XI- 341	4 -amino-1- /4 - ( [9-ò1qw-7- C2 .< 5-difluorafeníl) -5Hpírimído [5,4-d] [2] benzazepin-2-il] amino?benzei 1} -Kwt1Ipípqr ,id1ne -4 -earboxamida
XX- 342	4-[(9-claro-7-{2~(4-(dimetilamino)piperidín-1 -il)-8fluorofenil}-5H-pirimido[5 #4-d] [2]benzazepin-2 .11) àminc] -R-ms txlbeuzamida
XX- 343	9-α1:©το-7·“ (2, g-dlOwrçfçnil) ->-{3- [3ídimatilaminalprop^l-ân-l-11] fen.il} -W-pirimid© B, 4 -d] [ 21 beúoaúápi n- 2 - atsinà.
XX- 344	9'>.òlorô:>'7* (2> 6 -di f luoruímil) -K- (3 -iOdoíenil) ·»5Ηp1r1m1do(5,4 -d] 12 ]bensazepin-2-am1na
XX- 345	4 - <: [ 9 - c .1. ora-7 - (2 - { [ 2 - (dl m>e t i 1 a m 1 no) e t i 1 ] am 1 η α} - € fluarafan.il; -SH-pirimida [5,4-dj [2] benzazepin-2- il)amino)-N-mexilbenaamida
XX- 34 8	4 -[{9- cloro- 7 -{2 -((2 -(diraeti1amino}et i1] (meci1}am1noj5-lfuorofenil}-SH-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2- ÍDamino] -N-metilbenzamida
IX- 347	4 - { [ 9 - o 1 o r o - 7 - (2 - f lucro - 6 - {me t i 1 [ 2 - (me t ?<. 1 am i no} e t i 1 ] and no} f eni 1) - 5H-pir imidc [S, 4 -d] [2] benz.a.zepin~2 11] amíno} -N-metilbenzamida·
XX 348	4-({?- [2-(4~aminopiperidin~1-il)-8-fluorofenil]-9c.loro-SK-pirimido [S, 4 -d] [2] benzazepín~2- il}amino) -14metilhenoamida
IX- 34 9	7- (2-fluorofenil) -2- [ (3-metoxáfenillamino) -i4-metll-N[2-{metllamino)eti1]-5n-pirimidofS,4-d] [2]benzazepino9 -earboxamida
XX- 350	4-amin.Q-l (4- { [S-cloro-?- (2, 6-difluorofenil)-SHpirinado [3,4-4] (2]benzazepxn-2~ iy^^uoibenzoil) piperídine - 4 -carboxamída

II- 3 51	9 - clara - 7 -. (.2 - ο 1 oro - 5 - f lucra f eni 1J - d- (4 - { '[ 3 (wOilamino}azetidín-X-11] earbon.il}fenil) -5.Hpirim 1 dc[5,4 -d] [ 2 ] -benaa zepin - 2 - ami na
II- 352	9 - cloro-7- (2, §^dif:luofMébW (4-metil-l, 3-tiazol-2- 11}-5H-pirimida[5,4-d] [ 2] benzazepin-2-amina
XX- 353	icido 7-{2,5-dl£1ucrot sni 1}- 2-[i3-me tcxi feni1)amincj- 5H-pirimidc [5,4-d] [2jbenzazepino-9- oarboxílico
XX- 3 54	4- ({9-d.oro-7- [2-f lucro-5- (metilamino) f çnil] -5Hpirimido 15,4-d] [2] benzazepin->“il}amino) -NmetiIbenzamida
XX- 355	2-{ [9-C1OXO-7- {2,6-dlfluorof.en.il} -SK-plrimido [S,4-d] {2] benzazepin-2 - i 1 ] amino)-N-meci1 -1,3-tiazo1e-4- c a r bc x am i d a
II- 356	...... ................... P 1H · ber z i.m da zol -2-11- 9 - o 1 oro - 7 - (2,6 - d if 1 uoro f en i 1 í 5H-pirxmido [S, 4-d] [2j benzazepin· 2-amina.
XI- 3 57	7-{2,8-difluorofenil}-2-[(4-matil-1,3-tiazol-2iljamino] -5H •pirimidc(5,4-d] (21 benzazepino~9-áeido carboxílico
XX- 358	3-amino-l-(3-{ [9-01000-7-(2,5-diiluçxçfenil}-SH- pirimi do [5,4 -d} [2)benzazepin- 2 -i1]amino)fenil}propan- 1 - ona
II- 359	1-(3- ( [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-SH-plrinddo [ 5,4 - d] [ 2 J benzazepin- 2 - i 1J ami no} f ení 1} - 3 (òimetilamino)prupan-1-ona
II - 360	ácido 2-{ [9-alcrO-7~ {2 , S-dif IwxdÊsnil} -SH-pirímido [ 5,4 --dj í 21 benzazapin- 2 il] ami.no} -1,3 -1 iazcle- 4uarbnxí1ioo
Τ X* 361 : XI-	etil 2-{ í9-cloro-7- (2,6-dif lwrafw.il) -5H-piximido[5,4- d] [21 benzazepin-2-il] amina} -1.3- t.iazcle-4-aarboxilato
...^ (2,8-âif Iwxofenil) -N- (4 - [ (3,5-

Γ : 382	dimet 1 lpiperasin-1. -11): carbcnil] »1,.3*tiazql-2>.111-5.H- pirimido [5,4-d] [2jbenzazepin-2-amina
II - 3 63	Bt.il 2~ ( [:9-çloro-7- (2,6-díf luorofenil) -8H-píxXmidd[5f 4 dl [2] benzazepiç- 2 -11] amino) -l, 3-axarale-s-carboxilato
XI- 384	ácido 2 - { [ 9 - c 1 oro - 7 - (2.6 - dl £ luorofeni 1) - 5H - p i rimi do [9,4-d] [21 hentazopin-2 -11} amino}-1, 3-oxazole-5carboxilico
XX- 385	9-cloi*o-7- (2,6-difinorofenil) -N- (4-1 ((3R) - 3metilp.iperazin-l~illcarbonli}-!,3-tiazol-2-lli-5Hpírimdo [5,4-dl [2]benzazepin-2-amina
II- 366	9-cloro-7- (2,6-difIúoxoIenil) -S- (4-{ Í(2R) -2- metilpiperazin- 1 -11] carbonil}fsnil}-5K-pirimido[5.4 - d] [2] benza zep.in- 2 -amina
II- 36?	9-cloro-7-[2t 6-difluorofeniX)-X-(4~{[3- (meeilamino} pirrolídin-1-11 ] carbonil) -1,. 3-tiazol-2-il) - 5H-pirimido[51 4-d) [2]benzazepin-2-amina
II- 368	ácido 2- { [jâ-cXoro-?- Í2,6-dif lucrpÊenil} R1H- pirimido [5,4 -d] [2' renzaze.pin-2-ilj amino) -1,3 -oxazole- 4 - carboxíIico
II- 3 6 9	9-cloru- 7-(2,8 -d1fluorofen11)-d-{5-[[3,8- dimet1lpiparazin-1-11j earbonil]-1f 3-exarai- 2-11)-5Hpirimido[5, 4-á> [2] benzazepin 2 «*mxna
: ιι- ; 370	9-eloro-7 - (2 , 8-d.if luorof enil}-X- (5-{ [3- (met ilamino) plrroí.iâin-1 -11 ] carbanil} -1,3 -oxazol -2- i 1) - SH-pirlmida [5,4-d] [2] benzazepin- 2 -amina-
II- ; 371.	ácido 4-{ [9-010X0-7- (2,6-di£liK>rof.enil) -5-metil-5Hpirimido [5<4-d] [2]benzazepin-2-11] amino} benzóico
II- 37'2	9- cloro-7 -(2,6-difluorofení1)-N-(3 -[3 - (dimetilamlno)propi1| fenil)-5H-pirimido[5,4-dl [21benzazepin-2-amina

II- ] Ν- (3- (3 -aminepropil) fcnil] --3-01010--7- [2_; 53 7 3 § d i f 1 uo r o f en i 1 í ··· 5H ·· p 1 r 1 m.i do [ 5,4 -· d 1 f 21 bs n z a. zep 1 u - 2 - a m 1 na li»- ] 9 Çlwb?· (2., 6 - d if luorof em 1) -N-{4- ( (3,5374 ] dímátiIpíparaóln 1 -i 1) d&rboní1] -1,3-uxasbl-·2 - i 1} ~:5H i ] pirimido [5,4-d] [2] bentatepín- 2-amina ] II- | 9-cloro·· 7- (2, δ -dif luorofenil)· -N- (4 - { [3| 375 I (metilamino)pirrolídin~l-11]carbonil)-1,3~<c<azol-2-11)- i ΐ ] 5H-p.irimido(5,4~d] [2]benzazepín~2~amína * II- i 7- (2,6-difluorofenil) -2 (;:4 - [(3 , 5dímetilpipara.zin~l- ] | 376 i il) oarbonil] fenil):amiw) W-mfôt.il-5B“píTimidd [5,4-d] í | [?} benzazepíno-3-oarbaxamlda | II- i ãciíào 2-( 14·--(aminocarboni 1) f eni I) amino)-7~ (2,6i 377 | difluorofenil> -SH-pirimido [S, 4-d] (21benzazepino-9- ] i carboxilico

I 378 (2] benzazepin-2-11] aminojbenzoil) -N-metil-4 ;

; ; (metilamino)piperidine-4-carboxamida| | II- | M- (4 - [ (3 ~amino- 3-met ilpirrolidin-1 - i 1 j carboxiil] f onil.) s i ' J | 37.9 j 9-cloro-7-(2 _f 6~difluorofsnil) 5H-pirim.ido [5,4-d]s

H 2 J be.n zazenin - 2 - amina!

----- J li- i 9-clox'o-7-(2,. 8difluorofeníl) -N- (4 - { [3 -metil-3-s

380 i {metilamino)pirrolidinX-il]earbonil} fenil}5H- [ jpirimido(S,4-d] (21benzazepín-S-amina| li- ; 1 {4- { (9 ~claro-7-(2,. 6 -difluorofsni.l)-SH-pirímido [5,4·· i

381 ; d] (2] benzazepín-2' il] aminc -benzei 1) -4- (metilamino)piperidine~4-carboxamida [ ΐΐ- | 9~claro-7- · (2,5-difluorofenil)-N-{4»[<3,3,5-|

I ( '-| i 382 t rimeti Ipiperaz in· 1 11) carboni 11 feni 1 k - SH - nír imi do [5,4- s [ ü ^: ' *’ ^{: :};

| já] [2]benzazepin-2-amina | 11 ·· ; Μ-1 ·· azabi c.iclo [ 2 < 2.2 j oct - 3 ·· i 1 4 - ( (9 - c 1 oro-7-(2,6-]

3 83	difluoroffôhi.l}-5H-pirim.ido[5,4-Ό [2Γόόηέ»ζ«ρίη-2- 11lamino) -N-metilbenzamida
384	N*1-agabi dic I©(2,2,2]©ct-3 -1X-4-{[9-©loro-7~(2,6di f. 1 uorof eni‘1) - 5H~pirimid© [5,4 -d] [2 ] Bénzazepin-2 il]aminolbenzamida
XX- 385	4-{[R-cIcra-?-(2,6-difluorofenil}-BH-pirimidô[5f4-d] £21 ben»»«ipin-2·.!!] ai»}-N-hidroxibaaaeida
XX- 3S6	14- {4 - [ (aminooM) carboní 1] f anil) - 9 - olcro- 7 - (2, 5 difluorofenil) -5H~pirimido(5,4-d] [2]benzazepin-2-amina
II- 387	ácido 4- ([9 - cloro-9- (2, é-díf luorpfaníl) -7H- pivimidc[5,4-d] [2]benzazepin-2-11]amíno) banzôico
II- 388	ácido 4-{(9-òlorò-7-(2,3-difluoroIduil)-7Hpirimido [5, 4- d] (2]banzazepin~2-il]amino} benzóico
XI- 389	3-amino-l- (4:-.( (l-cloro-l- (2,8 -diflu©r©fenxl} - 5H- pírinddo (5,4-d] [2]benzazepin-2-il]amino}benzoi1)-Nmetilpirxolidxne-3 -Icarboxamida
II - 3 90	3-amino~X~í2-clcro-4-( [9-cloro-7-(2, 6-difluorofenil)- 5H-piriMdo [5,4-1] [2] hemas;ep.in-2-iIl amino jbenzoi 1 '> pirxOlidiiie 3 carboxarai ds
IX- 391	9 - cloro- 7 - {2, >5 - di£iuoro ha© I j -N - {4 - [ (3.. 3 - dimetiipipsrazin-1-1X}carbonii]fenil}-SH-primido[3,4d] (2 ] benzasopin- 2-am.ina
II- 3.92	4 -([9“ClorG~7~(2,6-difIucrofenil)-5H-plrimido[5,4-d] (2]banza zep i n-2 -1Jamino}-N- 8 -met iI - 8 - azabicicio[3.2.1] oct -3 -il) .benzamida.
XX- 393	9 -cloro - 7 - (2,6 - di f 1 ucrof eni 1) -N - {4 - { [ 3 - (d imet i iamino) 3-metilpirxolídiú-l-il]carbonil} fanil}-SH-pirimido [5,4-dl[2]benzazepin-2-amina
XI- 394	9-cloro-?- [2, ê-dilluorofenil.) -N- (S -metíl-lH-pix^azoI-B11'' 5H-1 .rito(5,4-d] [2} benzarcpin 2 anina

II ~ 3 95	............. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------...................... ácido XX*3R5'r 2- çIoxq-A- { [ 3-cloro«7- (3, 4- d 1 f 1 » ro f en x 1) - W~ p irím Ido [ 5,4- dl [ 2] benzazep í n- 2 - 11 ainíno) benzóico-
j II- | 395	4-aminc-l- (2-tlnzo-4 - { [9· ehro”? (2,8-difInorafeníD 5H - p 1 r imido [ 5 , 4 - dl [ 2 ] benzazepi n 2 - i 1J ami no} benzoi 1) N-metilpiperidine-4-carboxamida
II- 397	4 -amino-1- (2-cloro-4 - { [.9-claro-7- (2,6~difluorofeníl) - SH-pirimído f5f4~ô] U benzazepin-2~il] amíno) bn.nzo.il} -N^N-dimetilpiperidine-á-carboxamida
II - 398	á c 1. do 4 - [ f 3 - me t. αχi - 7 ~ axo - 6 > 7 - d i hi d ro - .0 H - p 1. r i m i d o [ 5 , 4 - d j 1 ?1 í>O *.’<p:-0-'; <mro] Ur^uw
II- 3 39	2- {{4- f (3,5-dimeti Ipíperazin·· 1 11} oarbonil) feni 1)amina > - 9-raet.oxí ~ 5,6 -dih dro- K- primida [5 f 4~ dl (2]benza zepin-7-ona
II- 4 00	9-mecoxi~2-[(4-{ [3-(metílamino)pirrolidin-l- ilj carbonil·}fenil)amina} -56 -dibídro-VH-plrimído [5,4dl (2]benzazepxn-V-ona
II- 401 :	ãaxdo 4“1(8 -met.il 7~oxo~5, β, 7 f 8 - tetrahidxopirímido (0,4-0} pirrolo [3,2-e)azepin-2-il amino] benzóico
II- :: 402	2- ((4- i(3,S-dímetilpiperasin-I-il}carbonil] fenil} amina)- 8 -met i1-5,8-dihidrcpirlmido(5,4-c)pirrolo[3f 2el atcpin·? (4H) ona:
II- 403	2 - [ (3 - tns toxi f ani.1) amino] ·· 8 · τ,βt i 1 - 5,8 dibidropirimida[5,4-c)
II* 40-4	9-c]oro-2~ [ (3,4-dimstc-xífen.il) amínoj -5.. 6-dihídro-7.H- pirimido (5,4-lj [2]benzazepin-7-ona
1:1- [ 4 05	ácido 4-{f4-amino-9-clora-7-(2,6-difluorofanil)-SHpirimído [S, 4-d] [2jbenzazepirr-2-il]amino) bnnzóico
1I - 405	9 -cloro-·M- (3 - cloro-4 - { [4 - (zief.ll amino) piperidin -1- il] carbonil) fenil) -7- (2,6-difluorof enil} -5K-pirími.do

| 15., 4 ~ d] Í^:2'J beó za se p x n - 2 - ámí

1: - 9-àl©ro~B~ (l~claro~4~ { [4 - (metlldmind..)pxperi.dinl4.07' | àlluarbanil}feniX) -7~ | pirimidotS-.,.4~dÍ [3Ibenxazepin- 3»amlna'

XX - | Xc i do 4 { [ & - · c I orc --7 - (2 - f 1 uoro- -S - h Idroz 1 f. en 1.1) - SH -

08 I pxrimido [5,4-d] [2] bexnsazepin-2- il] ami.no) bsnzdíao

XX ~ | 9~aloro-B~l4-(X,7-diazaapxro [4,4jnon*7401 | ilaarboh.il} Xen.i.1] -7- (2\, <-diOwrofsnil) -5Mj p 1 r i mí d o [ 5 > 4 - d ] [ 2) ben z az ep in -- 2 - am i na

XX ~ [ $ - c 1 ar o - 7 - í 2, g - <j.i i 1 uarof eni 1) - N- (4 · { [2 (®e 111 am íno} -- 7 410 azabiciclo [2,2,1] kspt-7-il] earbopil}ffônil)-SH-pirimido [5.. 4 -d} [2] benzazepxn-2-amina li-- ( 1-(4-( [9-uloro--7 - (2, 6-dif Xuorof enil.)-SH-pirimido [5,4

411 | d] [2]benzazepin-2-xll amino}henzoil) -N~metil~3~I (metilamxno} pirxolidine-.3 “Carboxamida

XX- 1---(4--( [9-doro-7-(2 , s-difluaroferdl) -SH-pírimidolS,4~d]

413 [2j benzazepin-2~i.l] amino}benzei 1) -3-

I (msΰΐίammu.< ρxrro.! xaine- .5 ~carboxamxda

X X - | 1 - í 2 - c la-ro - 4 - { [9 - cloro --7-(2, g d i f 1 uorof en i 1) - 5H -

413 § pirimido [S,4--dJ (2lbenzazepxn-2“il] amineòbensoil) --N··

J meei 1 -3- -:metilamíno)piperidine-3-carboxamida

XI- .9 - cloro- 7 - (2, 6 dif luorofenil) - N- (4 - { [ 3-met il-3 -

414 (metilamxnojpiperidin-l-ixj oarbon.il) Xan 11} -5H~pirimido i [5,4 -d] [2] henzazepín-2-asnína

- i 9 - c’loi*o - ’? - (2 - f lucro -- 5 -metοχ 1 feni 1 )-17--4-( [3 -met x 1 - 3

41S j (metí lamino) piperidin-:i-ilj carbanil/fenil} -5H-pi.rimido j [5,4 - d] [2]benzazepín-2-ami.na

XX- i (2-Cloro- 4 - [$~c.loro~7'~ (2 - f luoro-8-mutoxi - f en.il) -5H4X6 ( benzo [o] pirimido [4,S-e] azepin-3-ilamxno] -lerH.l.) - (3~ j metil - 3 ~me ti lamino -pi.peridi.n-1 - il) -metanona

11- 417	9-cloro-7-(2., 8~difluordfanil)-R-(4 - ( l4-met.il-.4(matilamin©}p iperidin-1-11]carhonil}fenil}-5Hpirimido[5,4 -dJ [2]bcnsazspin-2-amina
IX- 418	9 - cloro - 7 (2·., .6 -dif luordfaml) -M- (4 -f {4 - (díwt ilumino) - 4-metilpiperidin-l-11] caxbc-níl} fenil) -SH-pxrimido [5,4 - d] [2].bunsazepin-2 -amina
XX- 418	N - {4 - [ {4 - amino - 4 - ma t i 1 p Xper id in 1 .·. 1) carboni 1 ] r sn 1.1) - 9 cloro-7- (2, 6-di£luorofenil) -SHpirimid0[5,4-d) [2) benzasfòpin-2-am.ina
XI- 428	9 - cloro · N · ( 3 - o 1 oro - 4 - ( (4-00 811-4(metilamlnopiparidin-l-il]carbônil} fenil)-7- (2,5difluorcfenil} 5H-p.i.rimido [5,4 -d] [2] benzazepin-2 amína
ΤΙ- 421	9-cloro-7-(2-fluoro-S-metoxifenil}-N-(4 -{ [4-metil-4matilaminc) piperidin-1 - 11] carbon.il}fen.il -5Hpximidc(5,4-d] [2}banzasepin-2-amina
II- 4 22	2-Clbro-4- [5-elcro-7- (2-f.luéro-Ã-matG.xi-ferdl ’ -SÈ-benro Io] pirimid© (4,S-e] arepiiv-2- ilamino] -feni 1} - (4-®etll~ 4-met1lamino-piperldin-1-11}-matanona
II- 423	9-cloro-7- [2-f.lucro-β-metoxifenii) -N- í3-flucro-4-{ [4me c.i 1 - 4 ·· (sne11 lamino) piparidin~ 1 - í 1] carboni 1} 1 eni 1} - 5Hpirímido[s,4-d] [2] benzasepin^S-amima
XX- 424	9-cloro-N-{3-clorc-4-((3,3,5,5-tetrametilpíperazxn-1- 11) carbonil] fenil} -7 - (2 · f.lu0rc-g-metoxifenil] -5Hpirimid© (5,4-d] [llbmzaçopin-l-amina
XX- 425	N-1 a z ab 1 c 1 c 1 o (2 < 2.2 ] oc t - 3 -11 - 4 - { [ 9 c 1 oro -7-(2,6difiuorof eni 1) --SM-pirimido [5,4-d] 12] benzazepin-211]amino}-2-fluoro-d-metíloenzamida
II- 42»	>l-<L“axabiciclol2 < 2.2] òct-3-11-4-{ [9-sl©ro~7- (2-f lucro- 4-metcxdfeni1)~5H-pirimidc [5,4-d] [2]benzazeprn-2-

	il] amino.J ~N~mebiXbmízamida
XX- 427	R-8-azàbiciclç [3 .2,1] oct- 3 - 11-4- f [9-clòiò~7~ (2,6difluorofeníl) - 5H -pirzmido[8,4-d] [2] benzazepin-2·· i 1] emito) -N-metilbenzamida
II- 428	9 - cloro -7-(2,6- d i f 1 wrof en 1 1} ~ N - (4 ~ { [ 3 - (me t. i lami no ? - 8 azabiciclo [3.2.1] oct. ~ 8 - i 1 ] carboni 1} f enil) - 5H - pi rim ido [5 < 4 - dl [2] benza zep1n- 2 ~amina
II- 429	9-cloro-7-(2-fluoro-6~metoxifenil) -Ή-(4 -{ (3 - (metilaminó)-g~azabiciclo [3,2.1] oct-8- 11] carbonil)fenil) SR-pirimido [5,4-â] (2]bensazepin-3ámina
II- 430	ácido 4- { (7-(2, 8-dif luoràfenil) -d-metil-dH-pirimido (5,4-cj tieno [2,3-e]azapin-2-11]amino) benzõico ;
XI- 431	7-(2,6-difivxorcfenil;-N-{4-[(3,3,5,5~ tetrametxlpiperazin-1- il) carbonil] fenil) -5H · pirimido [5,4- c] tieno [2, .3 -e] azepin-2 -amina
XI- 4 32 i	8- {4 - [ (3 amino -3 “met.iJ.pirrolidin·· 1 -11} carbani 1] fenil ? - 7-(2,6-difluorofenil)-lG-metíl-5f10-dihidrupirimido [5,4-c] pirrolo [2,3 -e]azepin-2 -amina
XX- 433	7- (2,6-d.if luorofenil) -9 -metil~N- (4- { (3- (metilamino) pirrolidin-l·· 111 carbonil} fenil) - SH-furo [ 2,3 c ] pi rimido (4,5- e 1 azepin- 2 - amina
II- : 434	4 - (2,6-dífluorofen.il) -2-metil-N- (4 - ( [3-met.il.-3- (met i1amino>pirroli din-1-i1]carboni1}feni1j-6Hpirimido[5,4-c] [1,3]tiazolo[4(5~e]azepin-9-amina
IX- 435 (	N- ( 4 - [ (3~amino-3-metilpi.r.rolidin-l~il) carbonil] fenil) - 7 - (2-fluoro-6~metoxifen.il} -5, 3-dihidropirimido [5,4-c] p1rro1o [ 3,4 -e] a zep in-2 ami na
XI- 436	ácido 4 ~ { [4 - <2,6 -dif luorofenil) -1 -metil 1, 6- dihidropirazolo [4,3 c] pi.rimidc [4 , s-e] azepin- 9-11.] amino}

| nànwxòo | XI- | l-{4- [4- (2,6-Difluaro-fòníl) -l-métil-SM-B-tía-S,§, 10| 437 | triasa-beàno (e] asulen-9-ilamínd-banzoil)-4|___dimecílamino-píperidine-4-ácido carboxíüco metilamlda ( II- ^4- (4- { [7-(2, 6~dif luorofen.il) -·5Η··furo [3, 2~o] | 438 | pirimído [4, 5-e] azepin-2-ii)aminc}benzoil)-Bi: i metlIpiperazíno-S-carboxamida í II- i 4-(4 ·· ( [4 ·· (2, δ-dif luorofenil)-6H~isoxazolo (4,5i 439 o] pirimido [4,5-e]azep.in-9-il]aminojhensoil} -N( | metí Ipiperuz 1 no 2 oarboxamida | ΤΙ- H-{2,- 5-dlxluorofenil>-9-( í 4-((3-matí 1-3| 440 | (metilamino)pirrolidín 1-il]carbonil}feni1) amino] 3,5j dihidroímidazo [4,S-dpirímido[4,5-e] azepin-2 (1H)-ora | li- | 2-amino-M- (3- { [7- (2, '6-diflaorofen.il) -8 < iQ-dimetrl-5H§ 441 plrimido [5,4-c] tier-o [3,4-e] azepín-2-il] : «mino}fenil)-N,2-dimetilpxopanamida

XI- | 9-clorc-7- (2,6 -d.if luorofenilí -K- (3- [ {2,2_t 6,6442 tetramc’tilpíper.idin-4 -.11) o:<í] feníl) -SH-pírimido (5,4 -d] ( | [2] benzazepín - 2 -· amina ( li- i4 -(4 -1[9-cloro-7-(2 _f 6-difluorofení1)-5H-pirimido[5 < 4 - d) (' me 111 am i π o} c i c 1 ohexanoc arboxami da

II- 7~ (3- { [7- (2-fl’xioro-6-metoxifeniX) 9-metoxi-SH-

444 i pirimido [5,4 -d] [2] bensazep.in~2-il)amino}£en.il) -1,7i diazaspiro [4,4] nonan-5-ona

II- 9-cloro-K-[4-{3,8-diazabiciclo[3.2.1] oct-3-

445 I ilcarbonil) fenil] -7- (2,5 -difluorofen.il) -5R- ( pir imrdo[5,4 - d] [2]benzazepin-2 -amina

II- | 1- (3-{ [S-cloro-7-(2, 6-difluorofenil)-SH-piriraido

446 [5, 4-d] [2] benzarepin-2-il) amino}feni’i) -3, 5,5-

69/148

	trimet ilpiperazin-2-una
II- 447	O-olord-H- [4- (2, 6~dimerilpíparidin-4-íl) fani.11-7- (2f luoro-6-metoxifenil.)SH-pirimido [5,4-d] í2]benzazepin-2-amina
II 448	H- [4~ fl-amino-l-metiletil) fenil] -9 cloro···?·· (2,8- dif luorof er.il} SH-pirimido [5,4~d] [2] benzazepin-2-aaina
II- 449	h- [4 - (2:, 5-diazaspiro [3 < 4] oct - 2- 1 1 carbon.il) f enil] -7 - (2,<-difluorofenil)-10-mat-1.1-5H-isptiazolp [S ,4-o] pirimído (4,5-e] azepin-2-amina
rx~ 450	4-(2,6-difluorafanil)-l-metil-9-[(4-{ [4-mstil-4- (metilaminoj piperidin-l-il]çarbai41}fenil)aminoj-1,5- [1,3] riazplo .[4,5-e]azepin- 2-ona
II- 451	4- (2,6-dífluorGfsnil) -N- [4- (lH-im.idazol-2-il) funil] -<1met í 1-1.v-âihidroimidazoí 4,5-c1 pi rim í do. 14,5 -ej asepin9-amina
XI- 452	ácido 4 { [7-(2,- 6-difluorofenil) ·· 5H·· [1] benzofuro [2}3nlpiximidu [4,5-e> azepin-2-illamino} benzõioo
IX- 4 53	?·· í 2 -f lucro£ uni 1 i -N- (4 - [(3,3,5,5 - te trame t ilpíperaz 11)earbonil]fenil}-8#9,10,IItetrahidro-5H-pirido [4^3^4,5)11.0^0(3,2-0] pirímido [4,5-e] aze pln-2amina
ΙΣ- ΙΟ 4	9brcmO7- 2-fluorófenil) -,N- (4-{ [3- fmetilamino}pirxolidin-1-il]carbonil}fenil)-5,8dihidropir imi do [ s, 4 c ] pi rrolo (3,2 - e] azepin - 2 ·· asnina
li- 455	7- (2-fluorofenil) -bJ- (.3-metxl-1H-lndazo.1 -8-il.) -5,12dinidropirimido [4 ! , 5? : 5,6] azepino [4,3-b) indol - 2-amina
IX- 456	1- (4- ( [7 · (2, 5-dif luorcfanil) -9,10 -dimeti 1-5,8dihidropirimldo [5,4-c] pirrolo [3,2-e] azepin-2-íl] 1 lamino) pirrolidineS-carboxamida

| XI ·~ Η.3“ [9-Clor©~7~ (2-ÊIuoro-f-metoxi-fenil)-SH-i | 457 Jtaiio [clpixlmido (4, S~è] azepiu-s-ilamino]-fenil} ~ (4- i | ; petil-pxperazin-X-11} -metanona| | II» | [9-Clòrb-7~· (2,8»dif.lubrc<-fánil) -SH»|

457 ( benzo [c]pirimido (4,5 -e] azepin-2·· il] (2-metilaminometil-|

I ; ben zotiazo1- 6 - i 1}-amina| | IX | ãçid© 4~ [>-Çlofò--7 -(2-xs©pfop©xÍ~fúúil)-SH-bauzd [c]| | 4 5.9 i pirimido [4_:, 5~ej azepin-2-1lamino] - benzdic©| | II- i ácido 4» t9»çloro7-(2~ÊluoxO-e-isoprgpoxi-fanii)~5B-( ( 460 [ç] pirimido» [,4_:í §-©] azepin-2-1 lamino] - bemõícp | ( IX» (ácido 4- [ΜCloro·' 7- {2-etcxi -fenil) - 5H-benzo íc](

1:...⁴⁶¹....] P^lri^-^do.jÉ5SxgL^Azeg^{ln 2 llwi} )| ( II» (ácido 4·· [9-Claro··7- (2-etoxi-6-flucro-fenil) -5H~bex'iSO ( ( 4S7 | [c] pirimido-[4,5”«] azepin2~il.amino] - benzóico| ( IX- (ácido 4- [9-Cloxo··?·· U-fluGro-S-metil-fenil)-SH-benzo | ( 463 | (cj pirímidO [4,5-e]azspin-2-ilami.no] ~ àenzóicoi = 1.1~ I 4- [9-Cloro-7- {2··trif luorometoxi fenil) -SH-henzc [cl | ( 484 | pirímido- [4 , ϊ>-ο] azepixi-2·· ilumino] -ácido bsnsôíco| ( XI- (ácido 4 -[9-C1OZO-7-(2-flucro-6-trifluorometcxi-fenii)- | i 465 Ϊ 5H-benzo (cjpirimido [4,5 -e] azepin-2-ílamino] ~ te.nzóico ( i II- (ácido 4-[9-Cloro-7-(3-fluoro~2-trifluor©metoxi-fenii) ( ( 486 i 5H-benzo [c] pirimido (4,5~e] azep.in-2-ilaminG] - bsszüino ( ! I I- i ácido 4- [9 - Cloro·· 7 · (2,3-di.met.Gxi f enilM SH -henxo [cl i |< ' '

1467 ( pirimido- [4,5-fâ]asepin -2-ilaini.na] - benzóicoi

XI- (ácido 4- [9-Cloro-7·- (2-isobutilfenil}-5H-benzo [c]|

488 ( pírimido [4,5-e] azepin-2·· í lamino] - benzõico]

II (ácido 4-{7-B enzofuran-2-11 -9~cler©5H~benzo [c](

69 ( pi.rimido [4,. 5-e] azepin-2-ilami.no} benzôico

II- j ácido 4 (9-clor©-7- (1 -metil-.lH-pirrol-x-il) -SH-benzo (

4 70	[c] pirâmide- [4,5->s] anupln-2- ilaszinoJ - benzóico
XI- 4 71	ã o ido 4 - [ 9 - Cl oro* 7 - Ç1 -me 111 - 1H - imidazol - 2 - il - SR - benzo [c] p.irxmxde· [4,5-0] azepin-I-ilamino] - henzdico
ΧΧ“ 472	ácidô 4-{^-Clorc-I-tiofen-X-il-SK-benxo [cj pirimido [4 f 5 e ] azepin- 2 i lamino; - benzdico
II- 473.	ácido 4- (9--Cloro-7” íXH-pirazoI-3-il}-SH-benzo [c] pirimido [4,5-a] azepin-2-1lamino]- benaóico
XX» 474	4- X9-Clero-7-{2 -etini1 -feni1)-SR-benzo [cJ pirlmld© [4,5-e] a.zepin-2-i lamino]-âeido bar.zóico
II-: 475	ácido 4- [7-[2-Aminomet.il-funil) - 9-cloro-5H-benzo ícl pirimido-[4,5 -e jazepin-2-11ami ηo]- bennõi c o
II- 47S	4- [9-Cloro-7- (5 f luoro-2-metoxi-fenilj -5H-benzo [o] pxrimido·.- [4.5-e] azepin-2-ιlamino] -ácido benzôicc
XX- 477	ácido 4- [9-ClorO”7- (3-metoxi-piriclin-2-il) -SR-benso [ c ] pix imido - [ 4, S e] azepin- 2 - ilamino] - benzdico
II- 47$	ácido 4- [«-Pluoro-7- (2-fluoro-fenil} -5H-benzo [c.l pirimido (4,5-e] azepin-2-ilamino]- benzóieo
II- 4 79	ácido 4- [B-Clorç-7- (2 rlüoro-funil) -SH-bemo [o] pirimido[4,5-e] arepin-2-ilamino]- benzôico
IX- 480	ácido 4- [II-Fluaro-7- í’2-f.lucro-funil] -SH-benze [c] pirimido [4,5 -e1 azepin- 2~11aminc}- benzôico
; II- 481	toldo 4- !II-Cloro-7- {2-fluoro-fenil)-5 H-benzo [c] piriraid* [4, 5-e] azepin-2-ilamino]- benzóieo
II- 4$2	ácido 5- [9-Cloro-7-(2-fluoro~fenil)-SH-benzo [c] pirimido [4,5-e] azepin-2-ilamino}-piriduzine-3- carboxílico
Χϊ- 433	ác1do 2- [9 -Cloro- 7 -(2 -flucro -fen11;- 5H-benzo [c J pirimido [4, 5-e] azepin -2-ilamino] -1H-.xmidazol~4 carbox11ico

II» 4 84	ácido 4» [.9-Cloro-7» (2-1luaro-feníl) -4 »m.&til-5H»henòo [ç] plrimldo» (4,5-e] arepin-C-ilaísino] - haaazáico
XIws	ácido 4-- [ã-TUtònometil-S-áloro-I- U-fladro-ieníl) -SH- benzo[c]piaaimido-[4,5-e]azepin-2-ílamino]- benzóico
II- 4 36	4 - {9-Aminòmeti1 ~ 7 -f anil-SM-benzo.[c] pi r ímido. [4 , S- e] azepín 2~ilama.no)-ácido bexazôíuo
II- 487	9-Cloro-7- (2~f luowfçníi) ~M~ {4- [ (2~m.etilp.iparazin»l~ 11) uarhunil] fenil) ~5M-pírÍmido [S, 4 -âj [2] benzazepin-2amiria
II- 488	4- { [9-Cloro-7--5K~piximido[Sf4-d] (21 benza sepiri -2 -11] amino) - d- í { ã- [ (diínetilamino) wtil] azetidin-l-il) (imino) metil] benzatnida
XX- 4 89	4 -{(9-Claro-7-(2-1luorofenil)-5H~pirimido[5,4-d] [2]hmzazepin~2-il] arninq} ~M~ [imíno(piperazin»!- 11) met i 1.1 bwzaMlda
IIwc	4-{W~Clara~ 7~/2-fluorafenil)-SH-plrimido(5,4-d] l2].benKazepin~2il.] amiúò) - N- [i5iino (3 -metilpiperazin~x~ 11} 1111 benz ami da
11 - 491	4 - ( (S-çlçrç - 7 - <2- f Iwròf ènil 1 ~SK~pirimídu [5,4 - d] í 2 ] baaizazepin - 2-11] amino} -N - [ [ 3 - {dimetilandno)pirrol.idin-1-il] (imino)metilj benzamida-
II- 492	4- { [9-clox“o~7- (2~fluorofeníl) SH-pirimido[5,. 4-dj Í2] banza.zepin-2-11] amíno) -N- [imino(4 metilpiperazin-l- 11) wtíl] bensamida
II- 493	4 - ( í 9 - Cloro- 7 - (2 -1 .luorof enil) - 5H-pírimido [5.4 -d] ί2}benzazepin-2-il]amino}-N-[(3,5-dimatiIç^peaaz us -l- 11) (imino') metilj bénzamida
II- 494	1 - [ L (4 { (9 -Clo.ro- 7~ (2- f luaxofsni 1) -5H-piritnido [5 > 4~d] [2]benzazepín~2~il] amino Jbenzoil) amino] (imino)met.il] pirrolidine 3 -carbaxamida.

XI- 495	1- 11 U-{ [9-Cloro-7-(2-fluorofenilj-Sb-pirimido[5,4-d] [2] benxaxepin.-2-iI} amxno)bennoil) aminó] (imino)meti1]pípérldiné-3-carboxamxda
ΙΧ-: 496	4-{ B-Clnro-7-:(2-fluorofanil) -SH-pirímidç(5.4-d] l21benzanepÍn-2-il]amino}-S- [{<» [(óiclopropilcárbonil)aminojpípèridín»1- 11} (iminu) met iXlbemamida.
II- 4 97	4- (19-Clnro»7-(2~fludroXexiil) -SH-pírimido [5,4 -d] [21bmsasnpin-2- 11] aMftô) -N- ndimetilamino) (imino)metilj benzam!da
II» 498	N- [ ( H-l [9-doro-7» (2-flucrofeníl) -SH-pirimido[5,4»d] [2]benzarapin-2-xl] amino}fendí) amino] iimxnp) metàl I çx çl.ôpropanocarboxámxdà
IX- 499	í í (4~ { [9-CIorcs7- (2-f luorofenil} -5.H-pirim:xda [$.,4—d] 12] beuzase.pxn-2 il] amino) feníl} am5.no] (imino/metilj -3- (d imet i1amino)cielopentanoaarboxamida
II- 50 0	ácido 4 · ({9-Clòro-7 (2-.fluoxo-á (tri.fluoromeiil) fmiX] - 5H-pirimido~ [5,4-d] [2]henzazepi.n.~2-il}amino} benzóico
IX- 501	ácidó 4 - (. 19-clox'o·· ? - ( 2,6-di.cXoxrGfmil ) - 5H> pirimido[5,4~d] [2]beczazepin»2~11]amino} benzóico
II- 502	ácido 4 -{ [9 - Cloro-7 -(2~fluoro»6-mstxlfanil]-5HpirxmidO [5,4-d.1 [2] benzazepin-2»ilj amino) toensdico
XX» S 03	ácido 4-[ [7 - (2- Bromo»6 -clorof snii} ~9- cloro -5H-pxrimido-[5,4-d] (21 benzaaepin-2-il]aminc} bcnzóioo
XI- 504	9 -Cloro» 7- (2,6 -dlf luorofeni 1) -14-(4-((3.5dimstilpipe.razi.n-I - .í 1) carbonil] -3- f leorofexril} -5H» pirimido(S.,4 -d] [2] benzazepin-2-amina
II 905	4- { [9- Cloro- 7 - (2, S-dif luorof enil) -SK-pirimido [5,4 -.. d] [2] bãnéaaapin-C-ii] amino} -N- ( (3... 5 “dimetilpiperazin1- i1) (imino}mefcil]-»~meti ibensamida

IX- 506	4- { tã-eloW-I--.(2,. <rdif.lwrof.ett.il) -SB-pirimidò [5 ,4-4] [2-] benzasepin-2*iX] aminu) -h- [ (3 - (dimutilamino) azet-iâxn- 1il] írmino-metilj -R-mecilbenzamida
IX- 507	8 - { [é-Cloru-I-(2f 5-difluorofenil) ~5:M-piriò.ido [5,4-4] [2] benzazepÍn-2-il] aminô) -N- [ (3, S-dimetilpiperazin-X- 11} (i m 1 no) Wti 1] Wmtóâa
XI- 508	3 -{[9-Claro-7- (2 f 5 -dlfluorofeui1)-SH-pirimido[5,4-d] [21beteatépin-2-11}amino}-M~ [[3(ditetilaminolpirwlxdin-I-il] (iminálmetil-J bebzam-i-da
XI- 508	8 -Cloro-7- (.2.<6 -dlfluowfenil) -N- [3 -[(8,5dimatllpiporazin-1 -11, oarbonilJ -4- f.luaxof enil| -3Kpirimdo[5,4-d} [2Jbenzazepin-2-amina
II- 510	N- [ [ (4 - { [â-Cloro- 7- ; 1,6 -dif luorofsnil} 5H-p.ir.i.midc- [5,4 -d] [2] benzazepin-2 - i 1 ] amino} f eni.1} amino] (itnino)metil] -3 - (dimetilamino} ciulopentanucarboxardda
XX- 511	N-- [ [ (4- ( [9--Clo.ro-?·· (2,6-difiuorofenil) -SH-pirimido [5,4 -d] [2]benzazepin- 2 -11jamino}-2 -fluarofu n11)amino] timino)metí 113-ídimetilamino)ciclopentanocarboxamxda
XI- 512	N- [ ((5- 1 [9-Claro-? - (2 „ 5 -dif luorofeníl) 5H-pir.imido- [5,4-d] [2] benzazepin-2-il] amino}-2-f luorofe-nillamino] í .1 m .1 η o) ne 111 ] 3 - í d ime 111 am 1 no ? o 1 c 1 open t ano c a r boxa m i da
II- 513	N- (4· { [S-Clo.ro 7 - í 2,5-dif luorofenil) - SH-piximido [5 > 4- d] [2] b.fôr»zaze.pin-2-.il)amino} fenil) -3,5- dimetilpiperazíno-1-earboximidamida
II- 514	4- 1 [9 -Cloro- 7 - }2,5 -dif luorofenH - 5II-pi rimido [5 # 4 -dj [2] béhzázépin-.2 - il ] amino} -N- [ [3 - (dimetilaminojpirrolidin-1-il] < imino)metí 1]-N- meti1benzami da
XX- 515	N-(3~{[8-Cluru-7-[2;S-digluorofanil)-5<Í>H</i>pir í m 1 do - í 5.4 - d] [.3 ] tenz a zepi n- 2 - i 1] ao 1 .no) f en i 1) - 3, 5 ~

	dimo tllpiperazino-1-carboximidamida
XX- 316	N- (3- { Í9-Cloro~7-(2,6-difluorofenll)-SH-pirimido[5,4- d] [2] benzazepin-S-il] sminoRenil) -N,3,StrtBigtnpiparazlno-l-carftoxlalaMiiaa ........................................................
XX- 517	3- < [9- Cloro - 7- (2,6 -difluoxofenil) -SH-púrimiâo [5 , 4 -dj [2]benzazepin-2-il] atnino} -tô- ( [3 - (dimetiiamino} azetidin- l-ilj ílmino) met.il) bsnzamida
II- 518	B- (5- ( O-Cloro- 7 - (2,6-difluorofenil·} -SK-pirimido [S, 4- d] [ 2 ] benzazepin. 2 - 11 ] amino} - 2 ~ f 1 uoro f eni 1)-11,3..5- t r ime t i Xpipe raz i n©-1- ca rboxim1dami da
IX- 515	N- [ [ (3- { (9-Clorò-7- (2, 6-diflucrofenil) ~5H-p.irimid.o- [ 5.. 4 d] [ 2 j benza zepin- 2 - λ 1; arme} 1 eni 1} amino) í itnino) met.il J - 3 - (dime ti lamino) ciclopentanocarboxamida
- X 3/ S20	9-Cloro-7-(2,6-difluorofeniI>-d-{3-((3,5dimetilpiperazin-1 -11} (imino}met.il] fenil} -5Hpir imido [5,4 - dj [2 J banzasepiu- 3
XI- 521	(4 -{[S-Cloro-X»(í,6-difluorolenil)-Sg-pirimido[5,4&| [21 bemauepin-2~ 11] aminu}feniX) -fg3,5trimatllpípérazin©-1-oaxboxi Mmidamida
XX- 522	M- <4 { [9ClG.ru-7- (2# 6-dif luorofonil) -5H-pirimido 15,. 4 -d] [2]benzazepin-2-il]amino)~3~fluorofenil)-3/5- dima 11.1 pipa r az ino- .1 - carboxifiddamida
XX- 523	9-Cloro-7-{2,6-diíluorofeni1)-N~[4-((3,5dimetilpiperasin-1-11) (imino)met.il] -3~f luçrofeMl} -5Hpirimxdp ÍS, 4 -d] [2]hunzazòpi'n-2-amina
II- 524	S~{ [ 9 - Cloro-7 ~ (2 (§-dlfI uorofan.il} -SH-pirimido (’5,4-dj [2]twa£epto’2’il)ámino} -2- (3,'e-àimecilpipfèrid.in^i^ 11)-IH-isoindole-1.3(2H)-diona
xx- sxs _____	N·· [2 ·· (Amnometll> -ÍH~.benzimidazol-S-í.l] -S-cloro-7- {X- 1^. ~ [5^. 4 [ gj benzazepin- 2 - amina

----- XI- 526	3-Cloxo-7- -N-{2- [ ;metxlamito)metil] --1H- bémítnxdasol-e-ilj-SH-pirxmídoíS, 4-d] L21bsnzazepin-2a,min&:
XI- 527	9 - Cloro-N-.{ 2 - [ ídimet ilamina] metí11 - lH-ben©ímidazol - § - 11)-7- {2-Ifuorofenil) - 5H-pirimi.de [5,4 -d] [2] benzazepin- 2-amina
II- '528	9-Cloro-7·· (2- flnorofenil) -N- {2- [ (metí lamino) raetil] -:i, 3benzotiazol·' 5 -il} - 5H-pd rimido [5.4 - d] Γ2 J bsnzazepin-2 amina.
II- 529	3 · Cloro 7 - (2,6 - di.f 1 uorofeni 1) - N - (2 - [ :met 1 lamino j me c i 1 ] - IH-benzimidazol-G-il)-GH-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin- 2 ~ ami na
XI- 53 0	9-Cloro-7- {2, S-diíluoroÊenil) -N-<2- [ < metí lamino > meti.1] - 1, 3 -benzc:tazol-6-il} · GH-pirimido [5,4 -d] [2] benzazepin- 2-amina
XX- 531	9-Clexo- (I 1 luowtenn ; -N-(2- [ ;metilamíno)metíl] -1.3- Benzcxazol-5-il)”5H-pirimido [5,4-d] [2]benzazepín-2- amina
II- 532	9-C1OXP-7- {2:, á-diÒwr©f enil) -S- {3- [ (3.,5- dimetiipiperazin-1-il) {imino)metil]-4 -fXuorofenil}-5Hpirimldo[S,4'd] (2]benzazepin-2-amina
II- 513	9-ClorO“7- (2, 8 -dif luoxofenil) [ (me11 lamino)metil 1 1, 3 - benzo tlazol·· 6 - il} - 5H-pirimido [5,4 ~dj [21 benzazepin- 2-amina
II- 534	(3 - H - cloro- 7' - (2,6 -dif luorof aní 1) -SH- benzo[c]pirimido[4,5~e]azepin-S-xlamino]-faníl)-(4me tx 1 - piperaz in - 1 - í 1) - wt anota
II- 235	.3- [9-Clçr©-7-(2, 6-dxfluoro-fenil) -SH-benz© [c] pirimxdo [4,5-e]azepin-2~xlamino]-N-mecxl-N~(4-metil- pen. i .1.) - benzam ida

Ém algumas modalidades, © inibidor da Aurora quinas© é representado pela fórmula (XXI):

ou um sal fármacauticamente aceitável; em que;

.?£ é selecionado do grupo consistindo em alifàtioo -ί\.

IS ·>, fluoralifático O;.?., ~R^r, -T-R¹, -R® e -T-Rr;

I é uma cadeia de alquileno Cq,.₃ opcionalment® s ub s t i t u í do c © m f. 1 ò o r j

R :é um grupo- ax.il, heteroaril ou heterociclxl opcionaImente substit uí do;

R^<: é selecionado do grupo consistindo em -halo, -G<X”

R\ -CH-CH-Rl -R(R-^Sh ® -0R··;

R⁵ é hidrogênio ou um grupo alifátieo, aril, heteroaril çu hetarçeiclil cpcionalmenfca substituído;

dada independentemente é hidrogênio ou um grupo 2G alitático, aril, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído; ou dois R⁵ no mesmo átomo de nitrogênio, tomados juntos com o átomo de nitrogênio, formam um anel heteroa.ri.1 com 5 a δ membros ou .heterocxcl.il com 4 a 8 membros opcionalmente substituídos tendo, além do átomo de 25 nitrogênio, 0 a 2 heteroátomos do anel selecionados de N, O e S;

R* é hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociulil opeionalmante substituído; e

R· ê selecionado do grupo consistindo em flüor, cloro,

-CH_S, -CFj, -OH, -OCH;, -QCF^ -00Η·<Ή_:ϊ- O -OCH^CFj,

Em algumas modalidades, R¹ é um anel aril, heteroaril ou heterociclil com 5 ou 6 membros opcicnalmcnte substituído com um. ou dois substituintes independentemente selaoiQnadgs dd grupe consistindo em -halo, alifático C_x__s, e f lucraiifátiao <%,_:3, Em certas modalidades, R* ã um anel fenil, fwil, pixrol idinil.# ou taeuil, opcionalmente substituído com um. ou. dois substituint.es independentementê. solacianadcs do grupo consistindo em halo, alifátiop C1....3 e £ lucrai i-Otice

1Q Eb. algumas modalidades, R³ é hidrogênio, alifdtico: di, ₃, fluoralifâtico Ci„₃ ou -CHs-QCHs,

Em algumas modalidades, R^s ê hidrogênio, alitático cv

3, ou fluo rali OtieoCi^,

Em certas modalidades, R* é -halo, alifãtico C_x.._â, fluoralifático Ç_H., -OH, -o (alifáta co Cm), ©{fluoralifátíoo^ -C®C-R3, -CH=CH-R^S, ou um anel pirrolidinil, tienil, furil , ou ienil Gpciona.lme.nts substituído, onde R³ é hidrogênio, alifátien Cm.,.· fluoralifático ou -CH_S-OÒH><. Em. certas modalidadás .particulares# R ê selecionado do grupo consistindo em rlüor, cloro, alifãtico C_:i<?, fluoralifético C₃.>, -íXl-h, QCBh, -OC-H, “OC-CHx, ~OkC-CH₂OCH_3< -CH-CH?, -CH«CHCH_S# hmatilpirrol.idinil, tienil, metiltien.il, furil, metilfuril, fenil, fluorofenii a tolil.

A Tabela 2 fornece os wma® químicos: para exemplos específicos dos compostos de formula (XIX),

Tabela 2, Exemplos de Compostos de Formula ÍI3I) r —ϊ-------------—™— — .............................. .....................

lll- ϊácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil}-SH| 1 | pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2| | il]amino}-2-metoxibetizMcc_

XIX -2	ácido 4~{ ÍS-stinil~7- (2-fludro-d-metóxifexiil) -51-1pirxmido [ 5,4 - d] [2 ] bensarepin- 2 ~i 1 ] alMto} - 2~ ma t oxxbewõ x cq
XXX: -3	ácido 4- ({d-cloro-X-[3-flucro-8- (tr* xflucrometóxi)fenil]~50-pirimxdo(5, 4 d} (2) bunzacspxn- 2-11}mim) -2 -metoxibenzôieo
XIX -4	ácido 4 { [7 - (2- f.luoro-6 -raetcxifenil; - 9- (1 -mecil - 11-ip i mo 1 ~ 2 - i 1) ···S H ·· pirimidb [5, 4 ~d) [2] bénzazepin-s -11} astósô í -2metoxibenzôica
XXX -5	ácido 4-{ [7- (2-fluoro-6-metuxifenil} -9- (4I-ίο. ieni1}-5H-pirirnido[5f 4 - d] Í2]bensazepin-2-il]amino}- 2-metoxibenzõioo
XXX -4	ácido 4 { (7- (2-f luoro-6~metoxifen.il)-9- (3-metil - 7furili-5H-pirrirrzido [5,4- d] [21benzazepin-2-11]amino}-X-raetQxibenzâico
XXX -7	ácido 4 - ({9-ecinil-7- (2-f:luoro- 6- (2,2,2trifluoroetoxi)fenil]-5H-pirimido[5,4 d] [2]benzazepirs-2-il ?amino; •••2-iTtetoxibenz6.ico
XXX -§	ácidc 4 - i [7 - cloro·· 7 (2, 6 -di.f luorof enil) -51 - X p x rimido[5,4 -d1 [2]benza zepin- 2 - ilj amino)- 2-mstoxibenzoico
XXX -9	ácido 4-i [7-<2-flucro-6-raetoxifenilí-9-íX-meollfenil}- 8 H-p ir1rai do[5,4- d 1 [21benzaz epin-2-11]araXno}- 3-metoxãbenzóico
XXX -10	a c i do {4 - { [ 7 - (2 - £ 1 uo r o - 8 me t ox i f ο π 11 ? ~ 9 ~ p r cp -1-1 n -1 · i 1 - 8H-pirirai do[5,4- dl [2j benzazepin-2 -i 11 amino} -2-metox.ibensdico
XXX	-9-vinil -SH-piriraido [5,4-

-11	d] [2] ben®azepÍn-2- 1.1] amino} - 2-metoxibemdico ácido
III -12	ácido 4- { [7- (2-fluoro-€-metcxí.fenil) -9- (2-fluorofenil) - 5H-p.ir imido (S , 4- d] (21benzazepln-2-il]amino)- 2-metoxibeuzóico
III -13	ãcido 4-{ [?- (2~fluom-8-metoxlÊenil) -9- (3-metoxiprop-l.~ im-Í-il)-5H- pirimidc· [5, 4 -d] [2] benzazepln-2-il] amino} -2mecoxibenzó i co
III -14	ão ido 4 - {{7 - (2 - f 1 uoro - 5 -ms t ox i f en 11 )-9-(( 1E) - prop -1 - eu ~ 1-11]-Sl-I-pirirúidò(5,4 - d] [2]benzazepin-2-il} amino)-2-metoxibenzôico
III -15	âc i do 4 - < { 9 - c 1 ovo - 7 - [ 2 ' f 1UOVO - 8 - -(2,2,2 - trif luorc-etoxi) Ienil] -SB-pirimido [5,4- d] (21 beuzazépin-2-il)amino)“2-mstoxlbenzóíco
III -18	ácido 4- { [7- (2-f:iu0fó-5-Mtôxifenil) -9- (2-furil) -5Hpirimido[5-,4-d] (21 benzazepia~2-i.l]amino}-2- ma r. ox ibeazó 1 co
III -17	ácido 4 -{ [9-c1oro-7-(2 -f1noro-6 -hidroxí£eni1)-5Hpirimido[5,4-d] [2]benzazepin-S-il]amino)- 2ma t oxibenzóico
< (111- : -18	ácido 4-[ [7- (2-fluoro-6-metoxifen.il) -9-fenil-5Hpix.imido [5,4 -d] [2] benzazepi n- 2-i1]arrvi1lo}-2 -me11roxiberrzóico

Em uma modalidade, c composto da fórmula (III) é de ác i do 4 - ( [ 9 - c 1 oro- 7 - (2 - f luoro - 5 - is t oxi f en 11} - 5 H -p 1 r im 1 do [8,4-d] [2] benzazepin-2-.il) amino)-2-metoxi benzoico ou um sal farmaceutlcamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade 5 .particular, o composto da fórmula (III) é sódio 4-((9cloro-7-(2-Êluoro-8-metoxif enί1)-5H-pirimido(S,4d] Ui benrazepin- 3- 11 j«miro| - 3-metoxibensçato,

Qualquer anticorpo capaz da se ligar ao antígeno CD2Q poda ser usado nas métodos da presente invenção. Qs anticorpos que se ligam ao antigeno ÇB29 ínnluçm, por 5 exemplos C2.BS (rituximab; RITWW*) (Batente W 5.736.137, exprassamenta aqui incorporada por referência.}? o anticorpo raurino 2138 mareado com átrio- [90] designado Y2B8 {Batente US 7.738,137, expressamente aqui incorporada por referência) ? IgG2a 131 de tnurino opci ona Imente marcada com 10 131 1 para gerar o anticorpo 1-13 1-81 (BEXXARTM*) (Patente (33 5,595.721, expressamente aqui incorporada por referência); anticorpo 1FS monoçlonal de muri.no (Prece et sl. Slood 39 (2).554-591 (.2.987))? anticorpos quiméricos 2H7 (Patente US 5.677.189 expressamente aqui incorporada por 15 referência} e anticorpos monos lona is L27, <323-2, 93-1 133,.

B-C.I. ou W-B2 disponível a partir do Xuternacional Leukocyte Typing Workshop (Valentíne et ai, , xn; LeuRócyte TyplngXXX (fcMlohaslO. p, Alíi, Qxford ÚPiverá.ity .Presa (1987)) ,

W algumas modalidades, © Βΐ361οαιχ>ο anti-CD26 ê rituximab. O ri tuximab é um anticorpo monoclonal. murino/numsno químérico projetado geneticamente. Rituximah ê uma XgG, imunoglebulina kappa contendo sequências da região variável de cadeia pesada e leve de murino e 25 sequências da região ótwtante de humane. Biturímab tem uma afinidade de ligaçip para o antígsno W2© de aproximadamente 6,0 n>h 0 mesmo estâ comercialmenté disponível, por exemplo, de Genentech (Sul de San Francisco, CA).

6m algumas modalidades, o anticorpo anti-CD2v usado na

82/148 presente invenção pode ser adminisfersdç juntamente com padrão de agentes quimiu-terápicos/combimaçdçe de tratamanta, tomo, per exemplo, regime de quimioterapia CHCR, que é um regime que consiste na combinação de 5 eiclofosfamida,: doxorubicina, vincristina e prednisolona ♦ o

Rit\rzima.b foi aprovado em combinação com quimioterapia CHOP para o tratamento de certos tipos de linfomas e esta combinação se tornou èòúhecida como quimioterapia EOOít.

çompostus das fórmulas (X), (II) e (XXI}, bem como os 10 compostos divulgados, por exemplo, WÓ 05/111039,

US2005/0256102, OS2007/OÍ85Õ87, WO 05/021038,

US2 00-9/ 004 BB1S4437.5, 05/070198,	5501, WO 08/063525, 032005 /003 28 3 5 , K£	US20 08/α167292, 50 07/113212,
í 05/005427, NÓ W070195, WÓ	06/070192, 06/003440,	RO w
RQ	06/070202,	wo
15 05/002575,	WQ	05/002552,	wo	04/071507, 'X?	04/058781,	wo
05/055578,	WQ	06/055561,	W	05/118544, 90	0.5/013 036,	wo
06/036.266,	US2000/016.0ã7i,	052007/0142358, W0	04/043953,	wo
07/132220,	W	07/132221,	WO	37/132228, WO	G4/0QS33 e	WQ
07/056164	sào	inibidores	da	Áurorã quinase.	Os compostos

podem ser ensaiados In viOro ou in vivo por sua capacidade de se ligar a/ou inibir uma Aurora guinase. Ensaios ix vítro incluem ensaios para determinar a inibição da capacidade de uma Aurora quinase para fosforilar um substrato de proteína ou peptídeuu Ensaios alternativos ín

-/itro quantificam a capacidade do composto para se ligar a uma Aurora guinase. A ligação do inibidor pode ser medida por radiomarcando o inibidor antes da ligação, isolando o complexo inibidur/Aurcra quinase e determinando a quantidade de radiomarcadòr ligado. Alternativãmente, a ligação do inibidor pode ser determinada pela execução de um experimento -de competição em que novos inibí dores: são incubados com Aurora quinase ligada a um radioligante conhecido. Os compostos também podem ser ensaiadas par sua capacidade, de afetar as funções celulares ou fisiológicas mediadas pala atividade da Aurora quinas©. Os ensaios para cada uma dessas atividades s<o conhecidos no sstado da técnica.

W, outro aspecto, portanto, a invenção fornece um método para inibir o crescimento çelular/proliferação 17 celular que ççmprscnds contatar wa. célula com um inibidor da Aurora quinase em combinação cem w anticorpo anti~Cb20, como, por exemplo, o rituximab. Em outra modalidade, a invenção- fornece um método para inibir o crescimento celular/proliferação celular compreendendo contatar uma IS célula com um inibidor da Aurora quinas© em combinação com quimioterapia RCHOF.

Arefsrençialmente, o método de acordo com a invenção cansa uma inibição da proliferação: celular das células_: contatadas x A frase «inibição da proliferação celular^ é 20 usada para denotar a capacidade de um inibidor da Aurora quinase e/ou anticorpo anti-CD20 para inibir o número de células ou crescimento celular em células contatadas, em comparação com células não contatadas com o inibidor e/ou anticorpo. Uma avaliação da proliferação celular pede ser 25 feita pela contagem de células usando um contador de células ou por um ensaio de viabilidade celular, por exempla, um ensaio de BrdU, mtt, xtt, ou WST, Onde as células estão em um crescimento sólido (por exemplo, um tumor sõlido ou órgão), essa avaliação da proliferação 30 celular pode ser feita pela medição do crescímento, pox*

84/148 exempla, com paqufmetros e comparando a tamanho. dc crescimento das células contatadas ccm as células nãò contatadas,

Prefe.tencialmente, o crescinwmta de células contatadas com w inibidor da Aurora quinase e um_: anticorpa anti-twc é. retardadç por pelo menos cerca, de 50% em relação ap cresclment© das células: não contatadas. Em modalidades diversas, a proliferação das células contatadas é inibida por pelo menos cerca de. 75%, pela menos, cerca de 98%, ou 15 pelo menos esrea <ç 95% o oopparaçio com células não contatadas. W algumas modalidades, a frase ^inlbiçW da proliferação celular*, inclui uma redução no número de células contatadas, quando comparado com as células blo contatadas. Assim, um inibidor da Aurora quinase e/ou um 15 anticorpo anti-CTãO que inibe a proliferação celular em uma célula contatada pode induzir a célula contatada a. submeter-se ao retardo de crescimento, submeter-se a parada do crescimento, submetér-se a morte celular programada (ou seja, apoptose), ou submeter-se a morte celular par 20 necrase.

Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica comprééndendo 1) um inibidor da Aurora quinase, e ii) um anticorpo anti-C'ü20. Em algumas modalidades, o inibidor da Aurora quinase é selecionado do 25 grupo que consiste em i) os compostos de fórmulas (I), (n) e (IXX); 11) os compostos divulgados, por exemplo, WO 0S/111039, US2005/0256102, OS2 007/01850 B 7, WO 0 8/0 21033, XTS2ÇO8/Ü04SSO1, WO 09/0^3525, WS20G8/0187292, WQ 97/113212, EP1644376, WS2O05/0032839, WQ 05/005427, WO ÕS/Q70192, WQ 30 00/070198 , WO 96/070202, WO 08/070195, WO 96/003440, WO

9S/&92S75, W W/W2SS2, W 04/971S9?, WQ 04/958791,W

96/055528, WO 06/955561, BG 95/115544, WG 05/913938,WO

06/036256, ^52996/0169574, 3629077914 2365:, W 94/043953, WO 07/132220, WO 97/132221, 3Q 07/132228, W 94/09833 eW

97/056164 e saís farmaceutícament® aceitáveis.

5® um sal faxmaceuticamante aceitável do inibidor da Aurora quínase é usada nessa® ucmposições, o sal prefexencialmfônte é derivado de um Ácido ou base orgânica ou inorgânica. Para revisões de sais adequados, ver, por 10 exemplo, Pbaxm. 3ci> 55;1-13 ÍI577) and AemingOon; Ibe BuianGe and .Practice of Pbarmacy·, 29th Ád<, ed. A. Ssnnaro,. Aáppincutt ÉiXliaw d <ílãíns, 2900.

Exemplos não limitantes de saís de_: adição de Ácido adequadcs incluem o seguinte; acetato, adípato, aiginato, 15 aspartato, bensoato, sulfonat© de bemeno, bissulfato, butirace, citrato, canforato, cânfora sulfonato, ciclcpentanopropionatõ, dígluconato, dodecil wlf ato,, etanossulfonato, fumarato, lucubeptanuato, hemíssulfa tu glicerofo® f ato, heptanoa to, hexanoato, c1ori dratc, bromidrato, hidroiodeto, S-hidroxietanossulfunatò, lactatu, maleato, metanussul.f ona to, 2 -naf talsnossnlf ona to _f nicotinato, exalato, pamoato, peetinato, persulfato, 3fenil-propionato, piorato, pívalato, propionato, succinato, tartarato, tiocíanato, tosílato e undecanosto.

2δ Os S.ais de adição de base adequados incluem , sem limitação, sais de amônio, sais de metais alcalinos, como sais de sódio e de potÁssis, saís de metais alcalinos terrosos, tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas, tais como dícicloexilamina, N-?tetfl-D- glucat$ina, t-butilamína, etilenod? amina, etanolamína e colina, e sais com aminoáeidas como u argínina, lisina, e assim por diante<

Além disso., as grupas contendo nitrogênio básica podem ser quaternizados cam: tais agentes camo haletos de alqu.il 5 inferior, tais como uluretos, brometos e iodatos de metíIa, stila, propila, e butila; sulfato» de dialquil, tais coma sulfatas de dimetila, dietila, dihutila e diamila., haletas de cadeia longa, o orno clorétos, hrametos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearllico, haletcs de 10 aralquil, coma brometos de benzila e fenetila e outros. Ã água, au produtos disperslwis. ou solúveis em oleo ou água são assim obtidos.

termo transportador farraaoeuticamente aceitável < aqui usado para se referir a m material que é compatível 15 com um sujeito receptor, preferenaialmente, um mamífera, mais prafevencialménte, um humana,, e é adequado para a distribuição de um agente ativa para o sítio ativo, sem finalizar a atividade da agente. Os efeitos advérsos ou t«nniòsde, se houver, associados com o transpoxrtadbr 20 preféreuaiálmenté sla condizentes com iaa- rasão riseo/beneiíuio razoável para α usa pretendido do agente ativo.

Os termos transpor cs dor * , adjuvante , ou ^>? veiculo são usados neste documento de forma intsrcambiável, a 35 incluem todos é quaisquer salventçs, diluentes, e antros veiculas líquidos, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes ativos da superfíaie, agentes de isotônico, agentes emulsificantes ou espassántés, conservantes, ligastes sólidos, lubrificantes e similares., coma adequado .para a 30 forma de dosagem particular desejada, JSeralngcon,' The áclenda aM practlca ò,f ãharmácy, JGO ód,, ed. Λ.. dennaro, llmimáott Mílllams & ádlllns, 2802 divulca vários carreadores usados na formulação de composições farmacçuti.camentç aceitáveis e técnicas conhecidas pata a S preparação das mesmas.. Exceto na medida cm qualquer maio transportador convencional é incompatível com os compostos da invenção, como pela produção de qualquer efeito indesejável biológico ou, de outra forma, interação de forma deletéria com qualquer outro: componenteis) da

1.0 composição farmaceuticamente aceitável, seu uso é contemplado^ para estar no escopo desta_: invenção. Alguns exemplos de- materiais que podem servir tomo carreadotés farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas nSo estão.

limitados a, trocadores de ion, alumina, estearato de alumínio., lacítina, proteínas séricas, como a albumina séries humana, substâncias tamponantes, tais como hidrogenof osf ato dissódico, h i droge nof os fato da potássio., carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarboxiatò de potássio, hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio, giicina, ácido sórbico ou sorbato de potássio, misturas parciais de glícerídaos de ácidos graxas saturados de vegetais, água, água apirogênica, sais ou eletrôlitos, como o sulfato de protamina, hidrogenefosfa.to dissódico, hidrogenofosfato de potássio,, sais de cloreto de sódio e zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésia, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-poliorípropileno, gordura de lã, açúcares como a lactose, gliccxse, sac&rose, amidos, tais como amido de milho e amido de batata, celulose a seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etil celulose e acetato de. o^lulose, tragaeanto em pó, malte, gelatina, talco, excipienton, tais como manteiga, de cacau e curas supçsitõrio, otoos, ccro õleo de wWi»? óleo de semente de algodto, óleo de ctotamo, oleo de gergelim, óleo 5 de oliva, ôlea de milho e óleo de soja, glicôis, tais como propileno g.Iicol e polietileno glicol; ésteres, como oleato de etila e laurato de etila, ãgar, ácido al.g.ínieo, salina isotônica, solução de Ringer, âlcoois, como etanol, álcool isopropílico, álcool hexadecilxco, e glicerol, 1G ciclodextrinas, lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio a éstearato de magnésio, hidrocarbõnetos de petróleo, como oleo mineral e vaselina. Agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, aromatizas, teu e perfmntea, conservantes e antioxidantes 15 também podem estar presentes na composição, de acordo com. o julgamento do forma1ador.

Aò ctoposiçoes farmauduticas da invenção pgdém ser fabricadAff por neto de tidtodos conhecidos w estado da técnica, çomç granai ação convencioxial., misturas, 20 dtosotoçto, énçaptolamtnto, liof ilizaçãc» eu .processos enailsificant.ee , entre outras. As composições podem ser produzidas em várias formas, incluindo grânulos, precipitados, ou partículas, pós, incluindo liofilizados, pós secos por spray ou secos em. evaporador rotativo, pcs 25 amorfos:, comprimidos,. cápsulas, xaropes, suposi tórios, injeções, emulsões, elixires, suspensões co snluçõés. to fóxWlaçoss podem, opcionalmente._# conter sdlventes, diluentes, e outros veículos .líquidos., auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes ativos de superfície, 3Ό modíÊicadoras cte pH, agentes isotônicos, agentes espassaxxtns ou emuXsificantes, est-sbi licantw e conservantes, lígautes sólidas, lubrificantes e similares, coma adequada para a forma de dosagem particular desejada.

pe acordo cam uma modalidade preferida, as compoaições s da presente: invenção são formuladas: para a administração farmaaêçtiea a um mamífero, preferencialmente, w humana, Tais composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por via oral, parenteral, por inalação par spray, por via tópica, retal, nasal, bucal, vaginal pu 10 por via. de um: reservatório implantada, ò termo parentera!” como aqui usado, inclui a injeção aubcutãxie.a, intravenasa, intramuscular, intra-articular, íntrasínovial, i ntras terna 1, xntrahepátita, íntratnoal, íntralésíòna.1 e intracraniana ou técnicas de infusão. Preferencialmente. as 15 composições são administradas par via arai., intravenosa au suhcutânea.. As formulações da invenção podem ser projetadas para ser de curta ação, de liberação rápida, ou de ação prolongada, Além disso, o® campostos podem ser administradas em um local au invés de meios sistêmicos, 20 tais cama a administrãçãò (por exemplo, par injeção] em um local do tumor.

As formas de dosagem líquidas para, administração oral incluem, mas não estão limitados a emulsões farmaoeut icamente aceitáveis, miaroemulsõçe, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem de líquidos podem, ççntér diluentes inertes eomumente usados no estado da técnica, como, pur exemplo, água ou outros solventes., agentes solubilizant.es e emulsíficaxites, como álcool etí.lico, álcool iaopropílico, 3Ú carbonato de exila, acetato de atila, álcool benzíliso, benzc-ato de benzlla, prapileno: glicol, I,S-butilano gliçol, oielodextrinaç, dlmetllformamida, õleos (em particular, de sementes algodão, de amenâaim_:, de gãrmen, de milho, de diva, de mamona, e oleas de gergelim), gliceral, ãlçoal

5. tetraidrafuufurílico, polietiXeno glioeis e ésteres de ácidas graxas da sorbitano e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições arais também, podem incluir adjuvantss, tais cama agentes umeotantes, agentes emulsificantes e. de suspensão agentes edulcorastes,

1Õ aromatixant.es, e perfumantes.

As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões oleaginosas ou aquosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com as técnicas conhecidas usando agentes de suspensão e agentes umectantes ou dispersantes 15 adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estérilem um diluente ou solvente paxentn.ralme.nte aceitável não tóxico, por exemplo, corno uma solução em X,3~hutanodial. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem sei' empregados estão a água, solução de Rxnger, IhS.P. e solução isotônica de o .1 are to de sódio. Além disso, áleas fixos estéreis, são convencíanalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este propósito, qualquer ólea fixo branda pode ser aplicado, incluindo mano- ou diglioerídeos 25 sintéticas. Alémi disso, os_: ãaidós graxas cama o ácido ólelád são usadas na preparação de injetáveis. As formulações injetáveis podem ser esterilisadas, por exemplo, pela, filtraçâo através de um filtro de retenção de bactérias, ou pela incorporação de agentes esterílizantss 30 na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas .w água esterxl ©u outros meios estéreis injetáveis antes de usar. ás composições formuladas para a administração parenteral podeis ser injetadas par injeção em bolo ou per introdução:

temppriaada,. ou podem ser administradas por infusão contínua,.

A fim de prolongar o efeito de im composto da presente invenção, é sempre desejável retardar a absorção do composto a partir injeção subcutãnsa ou intramuseular. Isto 10 pode ser realizado pelo uso de umá suspensão líquida de material cristalino ou amorfc, tom fraca volubilidade em água, a taaça. de absorção do composto, portantodepènds da sua tarna da_: dissolução que, por sua ves, pode depender do tamanho do cristal e da torna cristalina, tlternativamente, 15 a, absorção retardada de uma forma de composto administrado pbr via parenteral é real irada pela dissolução ou suspensão do composto em um veículo oleoso. As formas de depósito injetavais são feitas pela formação de matrizes de mícroencapsulamento do composto em polímeros 20 biodegradáveis, como pc.iilactida-poliglicolídeo. Dependendo da razão do composto para polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(auidridos).

As formulações injetáveis de depósito também são preparadas por aprisiunamento do composto em lipossomas ou mic-roemulsões, que são compatíveis com os tecidos do corpo.

As composições para administração retal ou vaginal são, preferencialmente;, supositórios que podem ser 30 preparados pela mistura de compostos dessa invenção com excipientás .ou aarre.adpr.es çâ© Irritantes adequados, cw a. manteiga de -cacau, polictileno glicel pu. uma cera d© supc-sitóric· que são sólidas a temperatura ambiente:, mas líquidas à temperatura do corpo e, portanto, derretem no 5 reto ou na cavidade vagxwl e liberam, o composto afcivq,

As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos., pílulas, pôs e granulados. Em tais formas de dosagem sólidas, p composto ativo é misturado cutr pelo menos um excipiante ou transportador :1G inerte faxmáceuticamente aceitável, como o ©1 trato de sódio ou fosfato biçàlcicç e/ou a) cargas ou e^tensores tais como amidos, hactxse, sacarose, glicose, manxtol e âeidosilícico; b) lígantes como, por exemplo, carboximsti Icelu 1 ose, algxuatç, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia; ç) umectantes, com© o glicerol; d] agentes desintegrantea, tais como ágarágar, carbonato de cálcio, amido de tapioca ou de batata, ácido algínico, -certos silioatos, e carbonato de sódio; ej agentes retardantes de solução -com© a parafina; f) 30 aceleradores d® absorção, como compostos de amônio quaternário; g) agentes umeotant.es como, por exemplo, o álcool cetílico e monoestearato de glicerol; h) absorventes, tais como caulim e argila .bentosíti.ca; e i· lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio,

2.5 -estearato de magnésio, políetileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. Eo caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma, d® dosagem pode também incluir agentes tamponantes, como fosfates ou carbonates ..<

As composições sólidas d© mesmo tipo também podem ser empregadas como cargas em cápsulas gelatinosas de carga dura ou carga mola usando excipientes eemo a lactoan ou açúcar do leite, bem como polietíleno giicó.is da alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sólidas de 5 comprimidos, dvágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparados com revestimentos s castas, como r e vç s t i meet cs e π t s r i c os e outros r e ve s t irnen t o s bem coxibecidoa w estado da técnica da formulação farmacêutica., Elas podem ©poionalmente conter agentes de opacificação e 10 também podem ser de uma composição que elas liberam ó(s) ingrediente(s) ativp apenas, ou preferençialmsnte, çm certa parte do trato intestipal, cpcionaimente,. de uma forma retardada.. Bxemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias polimêricas e coras, 15 As composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas ccmo cargas nas cápsulas de gelatina de carga dura e mele, usando excipientes como a lactoúé ou açúcar do leite, bem como polietilen© glicõis de alto peso molecular e similares..

üs compostos ativos também podem estar na forma microencapsulada cc-m um ou mais excipientes como descrito acima. As formas de dosagem sólidas da comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais coma revestimentos 25^: entériaoe, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como sácarone, lactose, ou amido, 'Tais formas de dosagem também podem compreender, como é prática, normal, aubstânoXas adicionais diferentes de díluentes inertes, pbr exemplo, lubrificantes de ecmprisYidcs e outros· auxiliares de comprimidos sc® estearata do magnésia e. celulose mícracrístalina·. W caso da cápsulas, comprimidos e :5: pílulas, a formas de dosagem podem também: incluir agentes tamponantes. Elas podem apcianalmento conter agentes opacif ioantes; e também, podem ser de uma compmáíçãp que elas liberam ofs] ingrediente(s) ativo apenas, ou prefarepaialmente, em certa parte do trato intestinal,.

1.0 opcionalmento, de_: uma forma retardada. Exemplas de campos1cães de incorporação que podem ser usadas incluam as substâno.ias^: poliméricas n coras.

As formas de dosagem para administração tõpioa au transdérmiça de ua composta da presente invenção Incluem 15 pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pés, soluções, sprays., inalantes ou adesivas. o componente ativo é misturado em condições estéreis cc-m um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes au tampões necessários que possam ser requeridos, A formulação 20 oftálmica, gatas para os ouvidos e gotas para os alhos são também contempladas como estando dentro do escopo desta invenção, Além disso, a presente invenção contempla o uso de adesivas tramsdêrmicos que têm a vantagem adicional de fornecei' a liberação controlada de um composto para o 25 corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas pela dissolução ou dispersão do composto no melo adequado. Gs intensifiaadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo da composto através da pele. A taxa padé ser contralada pelo fornecimento de uma membrana 30 controladora da. taxa ou pela dispersão do composto em. um gel gu matriz de polímero»

As formulações de um. anticorpo ou fragmento a serem administrados variam de acordo com a rota de administração e formulação· (por exemplo., solução, emulsão, cápsula) selecionada. Uma composição farmacêutica adequada, compreendendo um anticorpo ou fragmento funcional dc· meem© a ser administrado, pode ser preparada em um veículo ou transportador fisiolçgiçamente acçiMvel., Wa mistura de anticorpos e/ou fragmentos também pode ser usada. Bara lt soluções ©u emulsões, os carreadores adequados incluam, por exemplo, aqpçsos ©u soluções aquosas/alooõiicas, emulsões ou suspensões, incluindo um meio tamponado e salina. Os veículos parenterais podem incluir solução de cloreto de sódio, dextrose de Ringer, cloreto de sódio e dextrose, 15 lactato de Ringer ou óleos fixos, Uma variedade de carreadores aquosos apropriados é conhecida por uma pessoa versada na técnica, incluindo água, água tamponada, salina tamponada, poliõis ípor exemplo, gli cerol,,. propileno glicol, polietileno glícol liquido}, solução de dextrose e 2© glicina, Os veículos intravenosos podem incluir vários aditivos, conservantes, ou fluidos, reforçadores nu.trlentes ou eletrólitos (Ver, em geral, Remíngtonts Páarmaceutícal Science, .2 6' Bdiçao, .Mac.t, £’d. 1556} . As composições podem opcionalmente conter substâncias «auxiliares 25 farmaceuticamente aceitáveis, conforma necessário para aproximar «» condições fisiológicas, tais como agentes tamponantes e de ajuste de pH e agentes de ajuste da toxicidade, por exemplo, acetato de sddio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio e lactato de 30 sódio» Os anticorpos e fragmentos desta invenção podem ser liofilizados: para. arw-geMne»èa e reconstituído® em um transportador adequado antes de uso de acordo com as técnicas de reconstituição e liofilisação conhecidas no estado da técnica. A concentração ótima do(s) ingrediente (s) ativo(a) no meio escolhido pode ser determinada empiricamente, de acordo com os procedimentos nonheoidos pelo técnico no assunto, e vão depender da. formulação farmacêutica final desejada. Para inalação, o anticorpo ou fragmento pode: ser solubilisado e carregado em 10 um dispensador adequado para a administração (por exemplo, um dispensador tipo atomizador, nehulizadçr ou. aerossol pressurizado}, anticorpo ou fragmento pode ser administrado em dose única ou múltiplas doses< A. dosagem pode ser determinada 15 por métodos conhecidos na arte e é dependente, por exemplo, do anticorpo ou fragmento escolhido, da idade do sujeito, da sensibilidade^ e tolerância aos fármacos, e bem-estar geral, Cs anticorpos e fragmentos de .ligação do antígeno dos mesmos, tais como anticorpos humanos, humanizados e 20 químêricos: e fragmentes da ligação dos antígenes muitas vezes podem ser administrados cem menos frequência do que outros tipos de terapêuticas. Por exemplo., uma quantidade eficaz de um anticorpo pude variar de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 5' õu 10 mg/kg administrada diariamente, 25 semanalmente, quinzenalmente ou mensalmente.

A presente: invenção .proporciona novas terapias dé combinação para o tratamento de malignidades hematológicas. Como usado aqui, o termo «malígnidades hematológicas* inclui, qualquer malignidade associada -com células na 30 corrente sanguínea; medula óssea e o sistema linfõide

S7/14S incluindo- nó fígado, baço e 1 ínf onodos, Exemplos Mò límítanfees da maligáidades hematolõgioas incluem Xinfamas 4e célulae ® e' T e leacémias. Exemplas não liai cantes de 1infamas de células B e T incluem, por exemplo. 1infamas

S nào-Hadgkin de baixo	:grau/folicular (NHId ,	NHL	linfocítica
pequena	(SL)	, leucemia prõ-linfooítica I	OU	S, NHL	de
células	B	di r usas	gr andes, li nf ornas	de	células	T

periféricas, 1 infama, de células d© manto, linfomas de zona marginal, linfoma linfobléstico de células H ou T, linfoma de Bu.rk.itt, linfoma de. tireoide primário, Macroglobul.inemia de Waldenstrom ou linfoma linfoplasmocitário. Exemplos não limitantes de leucemia incluem, par exemplo, leucemia leucocitica crônica,. leucemia mieldide aguda (AML1 , leucemia lintoblástioa aguda, leucemia linfocitica crônica sLLC), leucemia oxelôide crônica, leucemia linfoblastioa, leucemia linfocítsca, leucemia monocítica, leucemia mielogenosa e leucemia promiélòcífeipa, Exemplos não

l.imitanfees de malignidades hematológicas, adiclanalm&nte, incluem, por exemplo, míáloma: múltipl©, síndromas mielodisplásiaas (MDS) , incluindo anemia refratária (RA.), anemia refratária com sideroblastos em anel (RARS), (anemia refrataria com excesso de blastos (RAEB), e RAEB gm transformação (RAEB-T), e síndromes mieloproliferat.iva.a, Deve ficar claro para aqueles versados na técnica que essas

2S condições patolôficas podem muitas veras ter nomes diferentes devido aos sistemas de classificação que di f erem/al teram,

Em algumas modalidades, a mal.ignida.de hematológica para ser tratada pelo método da invenção é aquela em que a atividade de uma Murara quina se é amplificada e na qual o antígeno: CD20 ê expressa. Em algumas modalidades, a malignidade hematolõgica. é selecionada. do grupo consistindo em leucemia, linfoma n míeloma múltiplo. Em certas modalidades, o línfoma A selecionado do grupo consistindo em linfoma. de células B, linfoma não-Hodgkin e linfoma de ce'ulas co manto.

O termo ρηο10Μό^Λ, como usado aqui, significa um animai, praferençialmenteum mamífera, preferencialmente mais w humano. Em algumas modalidades, n paciente, foi 10 tratado com um ager.ce, por exemplo, um inibidor da Aurora quinase ou um anticorpo anti-CD20, antes do início do tratamento de acordo com. o mçtçdo da invenç&o. Em algumas modalidades, o paciente é um paciente em risco de desenvolver ou experimentar urna recorrenoia. de uma 15 malignidade hematolog ica.

A expressão quantidade terapeutiçamente eficaz se refere a. w». quantidade de uma substância de firmado (por exemplo, inibidor da Aurora quinase e/ou antioçrpç àntiÇP2U) eficaz para o tratamento ou profilaxia ou amenímçãõ 20 dos sintomas de uma malignidade hematológica discutida nes te documento.

As composiçoes para uso no método da invenção podem ser .formuladas em forma de dosagem única para facilitar a administração e a uniformidade da dosagem. A expressão

2.5 forma de dosagem única, somo usada neste documento se refere a uma unidade fisicamente discreta: do agente apropriado para o paciente a ser tratado. Será entendido, porém, que o uso diário total dos compostos e composições da presente mw-nção será decidido pelo médico assistente 30 dentro do escopo do julgamento sólido do médico. A forma de dosagem única para administração parentcral unidade pode estar o® ampolás ©u e® recipiente da multidoses.

O inibidor de Aurora quinase pode ser adminístrado com o anticorpo anti-WlO em uma forma de dosagem única ou com© 5 uma forma de dosagem em separada,. guardo administrado com© uma forma de dosagem em separada, o anticorpo anti~W20 pode; ser administrado antas, ao mesmo tempo, ou apõe a admínidtração do inibidor da Aurora quinase da invenção.

Como eepecificamente contemplado neste documento, a 10 presente invenção inclui os seguintes mãtodosi um método para tratar um paciente que. sofre de w. maXignidade hematqlõgiça ©empreendendo administrar ao refarido· paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da Aurora quinas© simultaneamente com., ou conseçut iyamente 15 com, (por exemplo, antes ou depois} u® anticorpo anti-CWQ;

Um método para tratar um paexeute que sofre de ;.®a malignida.de hematolõgica compreendendcj administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz, de um inibidor da Aurora quinasse simultaneamente com, ou 20 consecucivamente com, (por exemplo, antes ou depois) rituximab; Um método para tratar um paciente que sofre de 1infama compreendendo administrar ao referida paciente uma quantidade terapeucicamsntã eficaz, de um inibidor da Aurora quinase simultaneamente com, ou -cansecucívamente com, (por 2S exemplo, antes ou depois) um anticorpo anti-CDlQ; Um método: para tratar u® paciente que sofre de linfoma compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeutioamente eficaz de um inibidor da Aurora quinase simultaneamente com, ou consaçutíwmente com, (por exenplo, 30 antes ou depois) rituximabj U® método para tratar um pácxénto que sofre de leucemia compreendendo administrar ao. referido paciente uma quantidade terapçutícament® eficaz de um inibidor da Aurora quinas® éinmltaneamente com, ou çonsecntivamente com, (por exempla, antes ou depois) um 5 anticorpo anti-CbiO; üm método para tratar um paciente que sofre de leucemia .compreendendo administrar ac referido paciente uma quantidade terapeuticamante eficaz, d um inibidor da Aurora quinase simultaneamente com, ou consecutivamente com, (por exemplo, antes ou depois) 10 rituximab? w método para tratar um. paciente que: sofre de mieloma múltiplo compreendendo administrar ac referido paciente uma quantidade, terapautiaamwts eficaz de um inibider da Aurora quinase .simultaneamente com, ou consecutivamente com, (per exemplo?, antes ou depois) um 15 anticorpo anti-CD20, ® um método para? tratar um paciente que sofre de mieloma múltiplo compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da .Aurora quinase simultaneamente com., ou consscutivamemt® com, (por exemplo, antes ou depois) 20 rit urinas,.

Em: algumas modalidades particulares, o método da invenção compreende administrar a um paciente que sofre de uma m.a liquidado hematológica uma quantidade terapeuticament® eficaz de um inibidor de Aurorai quinas® da

25. Fdwula (X) ., (XX) ou (IXX) ,.. como aqui definido, simultaneamente com, ou oonseoutivamente com, «por exemplo, antes ou depois) ritnximab,

Além disso, a invenção ce refere ao uso de um inibidor da Aurora quinase para a fabícação de um medicamento para 3t o tratamento de uma malignxdade hematolOgica. Bn outras

101/148 modalidades particularesa invenção ae refer® ao we da um inibidor da Aurora quinas® da Fórmula (X) , (IX) ou (XÍI), como, agui definido, na fabricação de um medicamento para uso em terapia de cambinação com rituxímab para o S tratamento de uma malignidade hematolõgiea.

A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científico® usados neste .documento têm os mesmos significados como oomumente. éntendido por uma pessoa versada na técnica ã^: qual pertence esta invenção. Embora 10 quaisquer métodos: e materiais similares ou equivalentes aos aqui destritos: possam ser usados na prãtiça ou teste da presente invenção, os métodos preferidos, dispositivos e materiais são: aqui descritos< Todas as publicações mencionadas aqui são incorporadas por referência em sua IS totàlidáde para d propósito da descrição e divulgação dos materiais é wtòdp.logias que são relatados na publicação que pode ser usada em associação com a invenção.

MSMPLO8

Definições

2Ό ANQVA anãlisa de variãncia i AtC diferença na área sob a curva

BID duas vetes por dia

DLBCL

Iinfama células B difusas grandes

IV i n t r avenos a (1 y}

MTD dose máxima -tolerada

SClb imunpdefiníênuia combinada grave.

p.Q.

via oral (pela bona, per os}

uma vez por dia
	aw ou ..............
uma vez	por semana.
10	SC

s-pbcutâpea. (ly}

IA* grupo de tratamento

TGI inibíçío do crwc-iménto tumoral visão Geral Experimental

Os modelos Lyl9-huc_f HW-DLBCX^-Luc e WTE-22-® descritos nestes estudos são linhagens de células humanas DIíBCL, transtestadas com lueiferase.. Estes modelos foram 20 crescidos em camundongos por via subuutâhea imunocomprimidos no flanco, ou disseminados por todo o corpo por injeção na veia da cauda. .Ácido 4-{ [8-clcro-? · (2.·· f luoro-S-metoxifenil} •SH-pirimido[5,4 -d] (2] benzazepín-211]amino}-2-metoxibansoicu (III-l) “oi administrado por via oral em ambos os regimes de dosagem diária e duas vetes por dia e rítuximai) foi administrado por injeção IV QP7x3. A eficácia, crescimento· de tumor e sobrevivência põstratamento de oamundongos tratados com o composto XXX~1 e rituximab fora® comparados como agentes únicos ou em 3C> combinação.

IWFIiO 1? Combinaçás dé inibidor da Aurora A òuinàee específica (Composto III-1) e rituximah ess úia modela de Χ>Μ>«Μ4Κ*»*>»»»*Νι>*Μ'>*»Ν>Ν>>Ν>Ν>»Ν»Ν>»ΛΝ4<Μ>»Μ><ΜΜ<μμ4Κ^Μ·>ΜΛ·>ΜμΜ^^ linic-raa LylOsubcutâneo crescido em gamundangos SCIP do ® ^gexo feminino

Visão Gera1 Experimontai

Bste ê w experimentú ira viva visando o volume. do tumor após o tratamento com a combinação do Composto III-l e rituximab. O ereseiment» do tumor fox meaitarado com 1& paquímetroa, O volume médio do tumor foi calculado usando a fórmula v ® P χ. l / 2. Quando o volume médio do tumor atingiu aproximadamente 2 08 wt⁵, os animais foram randomizadoa nos seguintes oito grupou de tratamento, oom cada grupo composto da dez eamuítàoagos;

- Veículo

- 3 mg./kg do Composto III -1 (qd)

- lô mg/kg do Composto XXX-l (qdj

- 10 mg/kg do Composto III-l (bidj

- 10 mg/kg do rituximab (qw)

- 3 rag/kg do Composto III-1 (qd) è .10 mg/kg de rituximab (qw} ~ 1.0 mg/kg do Composto III-1 (qd.) + 10 mg/kg de rituximab (qw)

- 10 mg/kg do Composto III-1 (bid) 4- io mg/kg de rltuxim&b (gvò

C-s animais foram inoeulados cora 4,0x1o*⁵ células de linhagem de células Ly-3.9 no Flauto do local do implante (suspensão celular). Ôs compostos foram administrados durante 21 dias, e os volumes de tumor foram medidos nos 30 dias 0, 5, 13, is, 18 e 21,. Apôs o fira do tratamento, os camundongçs sobrevivertes CQntiúúaram a ser avaliados nas·' dias 23, o, 33, 36, 40, 43, 47, 30, 54, O e 32.

Havia várias pantos finais neste: experimento. 0 principal objetivo foi determinar se a combinação dos

S Compostos Ixl-l e rituximab foi mais eficaz na redução do volume do tumor do que qualquex* tratamento individualmente_:.

O segundo panr.o final foi para avaliai: as taxas de reçorrência, do tteor entre os grupos após o tratamento ser concluído.

ϋ He todolug * ^a. ⁵⁵í s t ica

A analise estatística foi realizada usando um modelo de regressão linear de efeitos mistos. Esse modelo leva em conta as diferenças nas tendências de crescimento dó tumor entre o contrai® e as amostras tratadas, Á modelagem 15 estatística foi realizada em duas etapas; ajuste do modelo e a seleção do modela» Ba primeira etapa_:, uma família de. dez modelos d® regressaa de efeitos mistos intimamente: relacionados toi ajustada aoo dados do estuâOv Qs dadas de todos os pontos de tempo no estudo foram usadas, incluindo 20 oamundongos que foram sacrificadas antes do final do estudo. Cada grupo de tratamento foi ajustado unia linha de tendência quadrãtica para o crescimento do tumor, que consistiu em até três termos para o crescimento do tumor-, de ordem teto (intercepta), de primeira ordem (inclinação?

e de segunda ardem (curvatura) ,, cada tratamento com. fârmaco foi então modelado por até dois termos de interação., um descrevendo a diferença na inclinação e α outro descrevendo a diferença na curvatura devido aas tratamentos com fármacos. Além disso, a variabilidade especifica para .30 camundonga foi contabilizada psl.a inclusão dos efeitos

185/148

aleatórios para cada camundongo com até três termos;	um
intercepto	específico	para	camundongo, um efeito	de
curvatura	OU	inc li nação»		medições repetidas	do
crescimento	do	tumor	para		dado camundongo foram.

modeladas usando uma estrutura de covariância de simetria do composto,

A seleção do modelo foi realizada primeiramenta pela filtragem dos modelos que o algoritmo do ajuste de modelo não foi capaz de ajustar da uma forma numericamente estável (especificamente pela remoção de modelos que demonstraram:: , sensibilidade para o valor inicial do coeficiente de autoçorrelsção _í: a aqueles para, os quais a matriz de variância-covariânuia dos efeitos aleatórios não foi definida positiva) ., o melhor modelo de ajuste: foi então:

a-wOS cl u't urt.0 1* : ? -o chrvado de

Critério de Informação Bayesiano (BIC), que e uma medida de boa qualidade de um modelo de ajuste que leva em conta o número de parâmetros usados pelo modelo e a magnitude dos resíduos ~ a diferença entre valores ajustados e observados. O BIC favorece modelos que s§o pareimoniocos e que se ajustam aos dados subjacentes também.

O ajuste do modelo e o processo de seleção foram realizados duas vezes, uma vez nos dados ©riqinais úião transformados}, e uma vez nos dados transformados~logio.

Uma vez que o modelo de ajuste automatizado e procedimento de seleção foram concluídos, dois modelos de ajustes melhoras foram gerados, um em dados transformados - log e o outro em. dados não transí ortaados., Um pesquisador em seguida, estudou as plotagens de diagnóstico geradas pelos dois modelos estatísticos e escolheu um deles como o modelo adequado para o- estudo,. Esta, escolha foi feita tom base na distribuição dos resíduos, bem como seu comportamento com relação aos valores ajustados. to tendências ôWias nos resíduos eram indicativas de um ajusta de modelo pobre, sugerindo tendências remanescentes nos dados que o modelo não tinha levado em consideraçBo♦

Wa vez uuç um modelo estatístico apropriado foi selaeionado? o tamanho do efeito foi calculado como a diferença entre: aa áreas sob as curvas -ajustadas: ao medeio 10 ÇudóS) para oa grupos tratados e da controle, em relação. ã área sob a curva ajustada: ao mgdolo para o grupo de controle,. Úm toW d® O significa que: as curvas para os: grupos da tratamento· e controle foram as mesmas, enquanto, wn dtoC negativo indica a. inibição do crescimento de 18 tOTorês no tratamento, significado de um tamanho de efeito para uma dada comparação dois a dois foi avaliado através da análise de permutação. Durante este procedimento, as atribuições de aamundaú.gos para os grupos de tratamento e de controle 20 foram mi aturadas aleatoriamente, O zlãt^?C métrico foi calculado para comparações entre esses novos grupas simulado, e o processo foi repetido ~ 2000 vezes, Xssa deu origem a uma distribuição empírica dos valores de IddC para a hipótese nula, que afirmou que não houve diferença nos 25 valores dAóC entre os grupos de tratamento e d® controle.. Q valor de p relatado foi a proporção de valores óZUlC permutados que foram maiores do que o /.!” das atribuições do grupo original. Qs valores···P < O , OS foram considerados s i gn ,1. f i c a 11 vos .

Para estudos de combinação uma medida da sinergia também foi relatada {em complemento às medidas da inibição 4® crescimento do tumor para nada braço do teste em relação ao controle) . Para a. medida de sinergia, a. abordagem e os resultados aqui descritos foram essenciaimente $ equivalentes, exceto que α tamanho do efeito foi definido de forma diferente e o teste de permutação foi realizado ao longo de qxsat.ro grupas ao invés de dois, G tamanho da efeito para as combinações fai definida cama: âAUC [AdC^Wç^i·' (MKA-WCcti * AüCJAdCJJ] / AUCJc (ondeAxB é If a tratamento çombinado, etl é o controle, e À a B são os agentes usados isuladamauta) .. A AAdC menor que z.era significa que um tratamento combinado levou: a uma maior diminuição na ãrsa sob a ourva que a: soma das tratamentos individuais, indicando uma inibição: sinérgica da 15 crescimento da tumor. Q teste de perpuiacàt foi realizado para comparar a diferença entre o controle s o tratamento de combinação contra a diferença que teria sido observada se os tratamentos fossem puramente aditivos. As medidas de sinergia divulgadas neste documento são fornecidas com base 20 nos cálculos A1UC e com base em cálculos TGT.. Devido aos cálculos de iAUC capturarem todo c período de tratamento dentro de um experimento, tais cálculos são considerados mais compreensivos e mais precisos do que os cálculos da TGI.

⁵ Resultados

Nest-e estudo, todas os animais em todos os grupos de tratamento suportaram a 21 dias de tratamento.

ü volume tuméral médio na grupa de veículos aumentou quase dezesseis vezes de 180 mm^? na dia ΰ para mais de 2850 30 mm³ no dia 11, e isso resultou em uma área média sob a curva log (mudança em wzes) ac longe dn fcampú (AÜC) dá

12,9, As AXJCs e> portanto, os volumes de tumor, foram menores em -cada um dos grupos de tratamento em relação ao veiculo (Tabela. M) ♦ Os. resultados da modelo de regresnâo_: linear revelaram que todas essas diferenças em relação ao grupe- do veículo furam significativas (Tabela 3b) ,

Tratamento	Diminuição de Bct nã ÃCC com relaçáu AW Média do Veículo
veículo
Composta IXX-1 (3mg/kg qd)	22,9
Composto XXX-l (lOmg/kg qi)	7 9,3
Composto XXX-1 (XOmg/kg biâ)	103,8
Rituximab í XGmg/k.gj	71, S
Composta XXX ~1 (img/kg qd) * Rituximab	130,0
Composto I.IX--1 (iÇmg/kg qd) t Rituximab .....................................	15.1,4
Composto XXX-1 (lOmg/kg Md) * .Rituxima.b	188,2

Tabela. 3a: Análise de Eficácia (Dias 0 a 21)

Variaçio percentual média na área sob as curvas (AÜC) de dia versus mudança de vezes em Xog₅.« em relação à AUC média do grupo do veículo.

c ...................................................................................................— Grupo de Tratamento	Referência	Valor-F
Composto XXX-1 (3mg/kg qd)	Veicula	< 0,01
Composto XII-1 (lOmg/kg qd)		< 0,01
Composto XIIΆ (IQmg/kg bid)		< 0,01
Ri tuximab í 1 Cm-g /kg j		< 0,01
........... ........γ·ττ.„ --------.......		.......---yT—rr··,·..............

109/143

Rituximab (XOmg/Kg)
Composto XIX-1. (I0mg/kg qd) + Riturimab (lômg/Kg)	< 0,01
Composto III~1 (lOmg/kg bid) + Rituximab (lOmg/Kg)	< 0,01
Composto IIX-l (3mg/kg qd) * Rituximab (1Omg/Kg)	Composto III-1 (3mg/kg)	< 0;0I
Rituximab flÕmg/Kg)	< 0,01
Composto III-1. (-iGmg/kg· qd) e Ritux.imab ClÇmg/Kg)	Composto II.I-1 (Omg/kg qd)	< 0,01
Rituximab {iOmg/Kg)	< 0,0.x
Composto III~1 (lOmg/kg bid) + :Rí t ux i mab (10 mg / Kg)	Composto IXI-1 (10mg/kg bid)	< Q, 01
&ituximab (XOmg/Kgj	< 0,01

Tabéla 3bí Anãlisé de Efiafcia (Dia» 0 a 21)

Resumo d©s resultados da regressão linear de afeitas mistos .>

Os três grupos de combinação mostraram diminuição S consistente no volume do tumor e foram todos eignixicativamente mais baixas do que es áeus respectivas ageutes únicos isoladamente.. 0 grupo da Complexo III -1 (3mg/kg qd) + rituxima.b (lOmg/kg) fox sxnérgico, enquanto ss outras duas combinações foram aditivas ao examinar os

11Ο/148 valores de AÜC (Tabela 4) , Todas as tris combinações foram subadxtivas quando se busca a inibição do crescimento:

tumaral (Tabela 5, Tabela 6).

: Combinação	Pontuação de Sinergia	95% de Xnteryalp^dg Confiança	A^l;lqg&a	......
Composto XII-1 (3mg/kg qd) ·* Ri tuximah (1Omg/Kg)	-0,:35	(-0,.5.5, - 0,15)	Sinérgioo ..........;
Composto IIX -1 (1Omg/kg gd) φ Mtuximab (lOmg/Kg)	0,00	( 0,19, 0,15)	Aditivo
Campos to 111 -1 (1 Omg / k.g bíd) + Riturirnàb (1Omg/Kg }	- 0 .< 09	(0,32, 0,14)	Aditivo

Tabela 4; An&lise dá Sinergia (AW, Dias 0 a 21)

S Sinérgicas; pontuação < 0, Aditivo; pontuação ~ 0,

Subaditivo: pontuação > ô. Avaliação com base em se o intervala de confiança de 45% incluiu o valor 0

Tratamento	Inibição do Crsealmsntc da Tumor Pct
Veículo
Composto III 1 (3mg/kg qd)	........................................... 54,7
Composta ,ΪΙΊ-1 ílOmg/kg qd)	§7,1
Composta IXI-1 (lOmg/kg bid)	102,. 2
Rit..uximab (1 Omg/kg)	94,5
Composto III-l (3 mg /.kg qd) * Rituximab (lOmg/Kg)	103,7
Composto III-1 {10mg/kg qd) ♦ Rituximab íl0mg/Kg)	105,3

Composta: .XXX-1 (10mg/kg bid) *

Rituxímab (IQmg/Kg)

Tabela 5t inibição do Crescimento Tumoral (Dia 21}

Diminuição d© percentual médio de ©rescímèbta do tumor em relação ao volume tumoral medio do grupo do veículo.

Combinação	Pontuação de ......	S « a* Xntaryalo de Confiança	Ayaliaçãp
Composto III-l (Itng/kg qd} * Rxtuximab ilOmçj/Kg}	0, 45	(0,35, 0,5á)	Subaditiva
Composto III-1 Ciamg/kg qd? > Rituximab (lOmg/Kg?	0,25	(0,51, 0,91)	dubaditi.va
Compas tο 111-1 iiamg/Ag bid} i Ri t uxi mãb (17mg/Kg|	0, 51	(0,86, U,96)	Subadit ívó:

Tabela 6: Análise de Sinérgia (Inibição do Crescimento

Tumoral, Dia 21

Sinérgicosc pontuação < d, Aditivos: ponttiação a. 0, dubaditivos_; pontuação > 0. Avaliação com base em se o intervala de confiança de 95% incluiu o vaiar c,

Para determinar se os tumores começaram a regredir lô ápôs o término do tratamento, modelos de regressão linear de afeitos mistos piecwiee foram conatruidos para comparar a inclinação do lug do volume d© tumor entre ©. dia 9 e o dia 21 pára a inclinação entre os dias 21 e 62 (ou antas, se todos ©s animais em um grupo morrmram}. Todos os grupas lí examinados apresentaram aumentos m inclinaçl© apôs o tratamento, que foram pelo menos marginalmente slgnificantss (Tabela 7), sugerindo qw o§ volume© dfô: tumor pararam d© encolher, ou nos casos de compostos Xli~l (lõmg/kg qd) s rituxlmab (lOmg/kgL começaram a crescer novamcnte.

Or upo d©. τ r *..........................................................................................................................................................	Mudança da Inclinação	Vftlprg P
Composto XXI -1 (lOmg/kg gd)	0,040	8,05
Compoetο X11-1 (1Omg/kg b1d)	0,018	< 0,81
P.ituximab (IQmg/kgJ	0,039	< 0, 01
Composto ΙΙ..Χ-1 (3mg/kg qd} - Rituximab (lOmg/Kg)	0,012	8,02
Composto III1 (ICmg/kg qd) © Rituximab (10mg/Kg}	0,053	< 8,81
Composto IIX-1. (ICmg/kg bid} * Rituximab {lOmg/K.g)	0,851	< 0,81

Tabela 7 c Diferença nas Taxas da Crescimento do Tumor ponto de interrupção foi ajustado para o Dias 21, Mudança na inclinação foi calculada ccma a inclinação (dia 21 a 62} - inclinação (dia 13-21}. Valores-P < 0,05 indicam que a diferença de inclinação foi signifiuativamdnte 10 diferente de zero.

Conclusões

Os efeitos do composto III-l em combinação com rituximab nos vo'umes des tumor foram investigados em um estudo de xenoenxerto subcutãneo in. vivo., 3mg/kq do 15 Composto III-1 dosado qd, lOmg/kg do Composto III-l dosado qd, e 10 mg/kg do Composto III-l dosado bid foram administrados tanto como agentes únicos quanto como combinação com 10 mg/kg de ritu.xd.mab. Todos os grupos de tratamento tiveram área media sob o log (mudança vezes) vs

113/148 curvas de tempo_: sígnificativamante menor em relaçãa_: aç grupa da veiculo durante as primeiras 21 dias, Além disso, a AUC media de 3mg/kg do Composta XXX-1 v grupo de combinação com rituximab foi significativamente menor do 5 que para os respectivos grupas de tratamento individuais,

Eurpraendentements, a combinação do Composta XXX-l com rituximab dsmçnstrau. ter um efeito terapêutico sinérgica neste modela de 1 infama suhcutânea. Uma vez que a tratamento foi concluído, os volumes de tumor deixaram de 1G continuar a diminuir,, e em. alguns casas começaram a oresçer>

EXEHtLO 2 ; Combinação de inibidor nspací.f iua da Aurora A quinase (Composta XIX-1) a rítmmab m um medeio de linfoma subeutânea WSV-Luc crescido em e&mandanqos ECXD do •^^Μ*^Μ**^ΜΛΛ*^{ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ ΛΛΛΛ ΛΛ}**^Λ****************************************ΑΑ*******ΑΑΑ****************ί>Μ*ΜΛΜ**Μ^^ sexo feminino.

Visão £5«ϊχ<3.1. Experimental

Este é « experimentç in vivo visanda o volume do. tumor apés a tratamento com a combinação do Composto III-1 e rituximab. O crescimento do tumor foi monitorado com 20 paqulmetros (vernier cslipers). O volume médio da tumor foi calculado usando a fórmula V ~ 'W'^: x. 1< / 2, Quando o volume média do tumor atingiu aproximadamente 250 mm3, os anima.is foram randomizados nos seis seguintes grupas de tratamento, com cada grupo camposto de dez camundongas>

. Veículo . 3 mg/kg da Composto III-1 (P.O., qd) . 10 mg/kg do Composto III-1 (P.G., >qdi . 10 mg/kg de rituximab (X.V., q?d)

- 3 mg/kg de Compostos III-1 e 10 mg/kg de rítuximab

- 10 mg/kg de Compostos 111-1 e .10 mg/kg de rltuximab

Qç animais foram inoculados tom 4,0x10® células de linhagem, de célula WSÜ DLÇL2 no flanco no local do implante (suspensão celular). Os Compostos foram administrados durante 21 dias, e os volumes de: tumor foram medidos nos 5 dias 8, 4, 7, IX, 15, 18 e 20. O principal objetivo foi investigar se a combinação do Composto Hl-l e Mtuximab foi sinérgica.

Metodologia Bstatística ã metodologia eptatístioa usada nesses experimentos

1b foi a mesma, que a descrita no Bxemplo 1 acima:,

Resultados volume tumoral médio no grupo do veículo aumentou mais de nove vsses, de Sülmm³⁵ no dia 0 para 1903 mm^s no dia 20. Qs volumes de tumgr foram menores em cada um dos grupos 15 de tratamosto em relação ao veículo <Tahe'a 8),

Tratamaptp	tndqçiq: . yeíaulg
Veículo
Compostο 111-1 {3mg/kg P. 0. , qd)	19,4
Composto III-1 (iGmg/kg P.O., qd)	4 8,5
Rituximab (lOmg/kg, TV, q7d)	43,2
Composto XXX-1. (iffig/k< qd) e Rituximab (10mg/kg, IV, q7d)	60,5
Composto XXX-1 (:10mg/kg qd) * Rituximab (ÍOmg/Kg, IV, g7d)	86,6

Tabela Sj Análise dá Eficácia (Dias 0 a 20)

Variação péroentual média na ãrea sob o número de ve-zec em log_3sS vs oowas de di a (AHC) em relação ã. AbC média do grupo dos veículo.

Ambos os grupos da combinação foram, aditivos em. relação aos seus respectivos tratamentos individuais quando se comparam aos valores de AUC (Tabela 9).

Combinação	Pontuação de Sinergia	9 5% de ás	Avaliação
Composto 1XX-1 (3mg/kg qd) * Rituximab (1 Omg/K.g, XV, q7d)	0,02	(0f12, 0, 16)	Aditivo
Composto Ι1Χ-1 (lümg/kg qd} r Ritwimab (lOmg/Eg, IV, q?d)	Q,. 05	{ ~ 0 ... 08 , 0,18.)	Aditivo

Tabela 9x Análise de Sinergia de Valores de ADC (Dias de 0 a 20)

Sinèrgicós: pontuação < 0> Aditivos: pontuação a- 0,.

Subaditivos: pontuação > 0 . Avaliação com base em se o intervalo de confiança de 95% incluiu o valor 0.

Ambos os grupas de tratamento foram subaditivos ao olhar para inibição do crescimento tumoral (Tabela 10 e. Tabela 11).

Tratamento	Inibição do Çresqimentc do Tumor Pct som relação a média do Veículo
Veículo
Composto III»1 (3mg/kg P.Ü.,qd)	33,1
Composto ΙΙΧ'Ί (lOmg/kg	08,9

ãedúção percentual média no crescimento do tomou em

Tabela 11: Análise de Sinergia de Inibição do

Crescimento Tumoral (Dia 2$)

Sínêrgicos? pontuação < 0, Aditivos: pontuação ~ 0,

Subaditivos: pontuação > 0. Avaliação com base em se o intervalo de confiança de 95% incluiu o valor-0.

Conclusões .0 os efeitos do Composto XIX-1 em combinação cot rituximab sobre os -volwes d® tumor foram investigados em

11?/14.8 um estudo dç xenoexixorto subCUtaneO is b£w->, 3 mg/kg « 10 wg/kg do tampnãto 111-1, dosado p,.0. e qd, e 18 mg /kg· de rituximab i.v. e dosado q?d, foram administrados tanto como, agentes únicos quanta coma combinação. wnhum grupo de cambinaçãa mostrou uma interação sinârgioa sm relação dos seus respectivos agentes únicos quando sa observa, a AúC ou a inibição do creacisento do tumor.

BXBMFIO S; Combinação de inibidor s spec £ ficm da Aurora

A quinase O 4 Um SiOdUlO de

X8 Xinferna decélulas 3 difusas grandes primárias (FKTX-22-Q6) subcutâneo crescido em camundengos SCIb do sexo feminina.

Visa© Geral Experimental

Ente é um experimento in viva visando © volume do ‘unot aro- o t'aramente c©m a ecmbxnu^a? do Compe»_v''' ΣΙ '

XS e rituximab, O ©resçimento do tumor foi monitorado com paquimetzos (vernier calipere) .. G volume medio do tumor foi calculado usando a formula V « W^s x. L / 1. Quando o volume médio do tumor atingiu aproximadamente 200 mm³, os animais foram randamiwdas nos seis seguintes grupas de tratamento, com. eada grupo oompõsto de des camundongasí . Veiculo

. 10	mg /kg	d© Comp© s t ο 111 -1.	uno..	bid)
. 20	mg / kg	do Composto III~1	(P.O. <	bid)
. 10	mg /kg	do rituximab il.V.	, q?d)
20 - 1.0	mg /kg	do Compostos III-	1 r IX	!·. mg/kg do	rito	iximab
- 20	mg/kg	d o Compos t os 111-1	. é 10	mg/kg do rituximab
Qa animais	foram inocu.1 a.dos	com	a x S w3	da	massa
tumor ai do pedaço do tumor prxTáv·'	c wra	:--22L-s na	flanco do
local d	o implante (trocar),	Os	Compostos	foram
30 admi.nl stiu	adas durante 21 dias,	e os	volumes	de	tumor

118/148 tomadas nos diam 0, 3, 7, 10, 14, 17, 21,. 24 e. 27 foram analisados. O prinçipai objetivo foi investigar s& a combinação de Composto XXX--1 e ritoximab foi Mnêrgioa.

Metodologia Estatística

A metodologia estatística usada nesses experimentos foi a. mesma que a descrita no Exemplo 1 anima.

.^..?.H.è.í.^.9.?.

G volume médio tuméral no grupo do veículo aumentou mais de nove vezes, de 268 mM nc dia 0 a 2561 m·/ no dia 1G 27. Os voium.es de tumor foram menores em cada um dos grupos de tratamento em relação ac· veículo (Tabela 12) .

Tratamento	Redução de Pct na AVC cea
relação a AUC media do
Veículo
....................................................................................................... Veículo
Composto XXX-1 ( 2 mg/ kg F.O. , Md)	•J a· (í
Composto XII 1 (2Qmg/kg :.P,.0-,,- bid)	79, 3
Ricuxímab (lOmg/kg, IV, q7d)	41,9
Composto XXX·· 1 (lOmg/kg) + Rltuximab (lOmg/Kg, IV, q7d)	75,8
Composto IIII (20mg/kg) + Rituximab -;10mg/Kgf IV, g7d)	14 6,8

Tabela 12: Análise de Eficácia (Dias 0 a 27)

Variação percentual média na área sob a mudança de vezes em logx-s versus curvas dp dia ÍAUC} em relação à AUC 15 media do grupo do veículo.

Ambos os grupos de combinações foram aditivos em relação aos seus respectivos tratamentos individuais quando se comparam aos valores de AbC (Tabela 13} ..

Combinação	BOSSâilS de Sinergia	intervalo do Confiança	Avaliaçac?
Composto IIX-1 (3®g/kg) e Rituximab (XÇmg/Kg, IV, q7d)	0, is	(-0,05f ü, «>	Aditivo
Composto XXX-1 (lOmg,· kg) e Rituxlmab (lOmg/Eg, XV, q7dj	-S,2«	(-0,80, 0,29}	Aditivo

Tabela 13s Análise de Sinergia de vaiaras WC (Dias ü a 27}

Sinérgicos: pontuação < 0, Aditivos: pontuação « o,

Subaditiws j pontuação > a, Avaliação çom base em ee <á intervalo de confiança de 95t incluiu o valor ç.

Ambos os grupos de tratamento foram, subaditiws a© observar a inibição do crescimento tumoral (Tabela 14 _e.

Tabela IS).

Tratamento	Inibição do Crescimento do
Tumor Pct com relação a mêdxa
do Veículo
Veículo
Composto III-1 (lOmg/kg P.O.,bid)	55,3
Composto III-1 (20mg/kg P.G., bid 5	95/1
Ritusimab (IGmg/kg, XV,q7d}	57,3
Composto 1X1*1 (10mg/feg| 4- : Rituximab (10tag/F.g{ XV,	97,3

f ' .........-----......... q7d)
Composto IIX~1 (20mg/kg) è Rituximãb (l&mg/Kg, IV, q7d)	105,1

Tabela 14 5 Inibição do Crescimento Ttmxxral (Uias 0 a

27)

Redução percentual média dç crescimento dç tumor em relação ao volume tumaral médiò do grupo dó veículo.

Combinação	Pontuação de Sinergia	95% de de Confiança	Avaliação
Composto 1XX-1 UQmg/kg) ; Rituximab UOmg/Kg, IV. q7d)		Subaditivo
0,48	(0,26. 0,67}
Composta III-l (20mg/kg) * Rítuximab ilOmg/Kg, IV. q7d)	0,4 7	(0,27, 0,88)	Subaditivo

Tabela 15 s Aníliae de Sinergia da Inibição dc

Crescimento Tumaral (Dias 0 a 27)

Sinérgicos: pontuação < 0, Aditivos; pontuação ~ δ, Suhadit ivas: pontuação > 0. Avaliação com base em. se o intervalo de confiança de 95% incluiu o valor 0.

Cano 1usoe s:

üs efeitos do Composto XXX-X em combinação com ritaximab em volumes da tumor foram investigados em um estudo de xenoenxerto subcutâneo ín vivo. 10 mg/kg e 20 mg/kg. âo Composto XXX-X, dosado P.o. e bid,· e 10 mg 7 kg de IS zituxtmab, dosado XV e q/d, funm admini.strados tanto coou agentes únicos quanto como combinação. Nenhuma combinação

121/148 examinada mostrou uma interação sínérgioa em relação aos seus respectivos agentes únicos quando se observa a ÀUC ou a inibição do crescimento do tumqr_f que pode ser atribuível à atividade significativa observada do agente único neste 5 modelo.,

MODELOS DXSSEMIDADOS

1Q dq sexp femipipo>

Visão Geral Experimental

Os experimentos i.n vív© usando o modelo de 1 inferna disseminada L119-Luc foram realizados em duplicata. Os experimentos consistiram .de, observar o volume do tumor apôs 15 o tratamento com a combinação do Composto XXX-X e rituxímab. Os volumes de tumor foram estimados uma vez pox* semana durante todo o período de tratamento e inoculação usando o sistema de imagens da Xenogen XV.TS' de {.Xenogen Corporation. Alameda, CA) .< Para obter a imagem dos camundongos, uma injeção intrapuxitoneal (XP) de luciferase íli mg/ml), foi administrada 10 minutos antes do procedimento e os camundongos foram anestesiados com iscfluorano a 21 2-5 minutos durante todo o processo de digitalização. Dara imagem com Xenogen, cada camtmdongo foi 25 imageado em vistas dorsal a ve.ntxa.1, A soma das duas medições de fluxo de fõtons foi usada para a análise.

Ge efeitos antitumorais de cada grupo de tratamento foram -determinados através do cálculo do percentual de TGX { ΓΔ to volume medio do tumor de controle - â de volume 30 médio do tumor tratado! κ 10G / Δ do volume médio do tumor

122/14S de controle) no final do o tratamento. Os camundahgos foram pesados «M vez por semana na; duração do estudo e a máxista variação percentual do peso corporal. foi determinada durante o período de tratamento, Animais foram monitorados 5 pela sobrevivência até 132 dias apõe o tratamento, õs animais foram retirados do estudo quando eles atingiram os pontos finais humanas > 2 2%, perda de peso corporal ou paralisia de ambos os membros dai frente ou da traseira) , a sobrevida média para cada grupo foi determinada e as taxas 1G da sobrevivência dos grupas da tratamento foram, comparadas oom o controle. Os grupos de: tratamento foram avaliados para determinar se os efeitos do tratamento combinado foram sinérgícos, aditivos, ou subaditívçs em relação ao controle..

Análise Estazistica

Xnibiçãa do Cresciwnta Tumoral (TCX) j Os dados de fluxo de fétons foram transformados em. log^e, è esses valores durante o período de tratamento foram, comparados entre os grupos de tratamento para avaliar se as diferenças 20 nas tendências ao longo do tempo foram estatisticamente í .gr'ttcativas. O modelo de regressão linear de efeitos mistos usando uma probabilidade máxima restrita foi ajustada aas dados. üm teste cs AtfôVA foi realizada para determinar sç houve uma diferença estatisticamente 23 significativa entre os grupos de trataméntç e dê. contraia.

irea sob a Curva (Adç>; cs valores de fluxo de fàccns dé vesas de mudança transformados em. tog_iS (Çãrgã tumoraij da linha de base também foram usadas para calcular os valores de AUC para cada animal, bs vaiares de AÜC de 32 camundongas em um dado grupo de tratamento foram, então, contabilizados juntos para gerar çs valores médios de ADC e erros padrões assooiadas.,

Efeitos da Sinergia,? W cálculo -de pontuação da sinergia foi usado para, abordar a questão de saber se os 5 efeitos do tratamento de combinação foram sinérgicas, aditivos, ou subaditivos em relação aos tratamentos individuais, © efeito do tratamento combinado foi considexado sinérgiuo se a pontuação de sinergia foi menor que 0-, aditivo, se a pontuação de sinergia se igualou 0_f :e 10 subaditivo, se a pontuação de sinergia foi maior que 0< Os erros padrões e. intervalos d® cpnfiança de (oaloulado como foram usados para determinar se as pontuações de sinergia foram aignifiçativamçnt.e diferentes de ter®,

Recorrência do Tumort Dara comparar taxas de reco-r^oia oa tutor ates :nten :u:\ao n> os modelos de_: regressão linear de efeitos mistos piecewise foram construídos separadamente para cada grupo de tratamento: oçm camundongos monitorados além do período de tratamento. Todos: os valores~P <Q,os foram chamados 2Θ significativos neste relatório.

Taxa de Sobrevivência; As taxas de sobrevivência dos animais em oa.da grupo de. tratamento foram pintadas usando as curvas de Kaplan-Meíer e o teste de log-rank foi usado para comparar as taxas de sobrevivência entre os pares de 25 grupos de tratamento.

Experimento #1; Modelo de 1infama Lil9-õuc Disseminado Os animais portadores de xenoenxertos 'LilS-Luc foram tratados cem o -Campos t® XI.X-1 e xituxi-máb como agentes únicos ou em combinação, 0 TG1 calculado no Dia 24 foi 10 similar entre os grupos de tratawnto (69, 51 - 100,.3%) . 0

124/143 crescimento do tumor foi significatívamente inil todos os: grupos de tratamento de combinação e de único os em comparação com o veículo (p < 0,001, 16} .

>3> dc< em agente

Tabela υ

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Ô tál· $

tabela 16? Regime de dosagem para caeu»áto»foe no primeira grupa experimental LilS disseminado es cada grupo de tratamento a, Havia, :lô ©amuádongas em cada grupo de. tratamento.

5. b. Para ©ada dose, oe camundongos receberam χαο px> d© Composto XlX-X. a/ou solução de dosagem ôe rituximab preparada em 0,73; 2,. S; 5,0 e 7,5 mg/mX (3, 10, 20, 30 mg/kg Composto XIX-l) ou 2,0 mgfml (10 mg/kg rituotimap), Estas solçções de dosagem: f oram preparadas rotineíramente com base n© histério© d© peso corppral: da camwdongo de ÍS ou CO gramas, reapectivamente. Todas as doses deram -aproximadas.

c. Os volumes médios de tumor, e os va lares de TGX foram calculados no Dia 24 d© tratamento.

d.> TGX « cálculo B de TGX » inibiçá© d© crescimento tumor a 1 (TGX ~ [ (Δ dó volume médio do controle - â do volume médio tratado) x 100/Δ ©·.> volume médio do controle] , os valores de p foram calculados com uma ANOVA, p <{3,05 foi considerada estatisticamente significativa. Qs vaiares da 'TGX serão maiores que 100X quando o volume médio do grupo de tratamento for menor no final do tratamento do que n© inicio do tratamento e, A análise Log-rank foi usada para comparar a taxa de sobrevivência de cada grupo da tratamento com o teste do 25 grupo do veiculo# p <0,05 foi çonsidarad© estatléti:Cam.ente significativo» * » grupos de tratamento de combinação apresentaram sobrevivência signitreativamante maior do que os grupos de tratamento individual correspandente (p <{).< 3 04 ) »

f. Os animais dosados oom o Compostos XXX-1 a 10 mg/kg BID e 30 mg/kg QD receberam um. descanso de dose da S dias do Dia 13 ao Dia 17, g, 0 veículo usado no TCI e nos grupos de tratamento foi de MF~b~CD a 10k mais ,WHC0₅ X%.; 0 veicula usado nos grupos de tratamento com rítuximab foi solução sulina 0,9%,

As imagens de biulwinesufecia de corpo inteiro individual foram tomadas de todos os camundongoe em' todos cs grupos de tratamento usando o sistema de imagem da Xenogen ivis\ Qualquer biolumiuescincia observada. nestas 10 imagens de corpo inteiro representa a presença da tumor nó modelo de camundongo, A presexiça/arescimento do tumor em oada camundongo foi avaliada usando este sistema antes do tratamento no Dia 0, após o término· do tratamento no Dia 24, e de camundongçs que permaneceram no estudo no Dia §2, 15 Mo Dia 24 hâ uma redução marcante no sinal fluorescente do tumor como resultado do tratamento com_: o Composto ΙΪΧ-1 em idmg/Ag,. com. a combinação dc composto XXX-l em 3mg/kg com: rítuximab e com a combinação do Composto XXI- 1 a ISmg/kg cpm rituximab. Os camundongos que receberam tratamentos 20 combinados mostraram pouca ou nenhuma evidência do tumor da

1inferna disseminado, No Dia 52, no entanto, o crescimento do tumor foi evidente ncs camundongos remanescentes nos grupôs tratados com agente ímiccj de Composto XX1-1 10 mg/kg e ritwlmdb a 10 mg/Ág, (M valores de fluxo de fõtons (carga tumoral) desde a linha de base ao Dia. 24 também foram usados para calcular os valores da auc para cada animal e a diminuição percentual da ACC em. relação à ACC média do veículo foi calculada., (Tabela. 17a) , Cm cálculo da pontuação de 30 sinergia foi apl,içado aos dados de AUC para determinar se cs efeitos do tratamento de combinação foram aditivos, sinergic©® ou subaditivos em relação aos tratamentos individuais. Reta análise mostrou que o tratamento de combinação do Composto iix^l a 3 mg/kg Qb com ritúximab a 5 1Q mg/kg Qt foi sinárgíoc em comparação com as mudanças de vaxas transformada® em loglQ e o tratamento de combinação do Campos to XXX-1 a XO mg/kg com rituximab a 10 mg./kg QVí apresentou um efeito aditivo (Tabela 17b) ..

Tratamento	R.eçãução de Pçt na AVC com relação a AUC média do Veiculo
Veículo	N/A
Composto III-1 íSmg/kg -QD)	5®, 3
Composto III-1 (XOmg/kg -	1 0 8.2
Rituximab (1Omg/kg, -QW;	103,3
Composto III-1 (3mg/kg) a Rituximab ilOmg/Kg}	4> >21/
compostcj III-X (1 Omg/kg) t Rituxiraab ClOmg/Kg)	121., 4

Tabela 17a: Variação percentual media na trea sob a mudança de vezes em log_i5 versus curvas do dia (AUC) em relação à AOC média do grupe do veículo para cada grupo de tratamento. Valores maiores que 100 indicam diminuição da carga tumoral»

Combinação	gpntuação de Sinergia	S5% de Intervalo de Confiança	Avaliação
Composto IlI-i (3mg/kg) * Ri tuximab (lOmg/Kg)	-2S#5	{-35,3, - X5, 0}	Sinérgic© —.....

composto- nz-i (ISmg/kg} ® Rituximab | -4,3 ilOmg/kg?

(-11,5, 2,.9:)

Aditivo

Tabela 17bs Sinérgicosj pontuação < G# Aditivos; pontuação » 0, Subaditivosí pontuação > δ. Avaliação com base em se o intervalo de confiança do 95% incluiu o valor

8.

Todos cs oamundongos tratados com veículo atingiram o ponto final pré-definido de paralisia a foram sacrificados entre o Dia 21 e c Dia 31, no entanto, todos es camundangos em dois grupos de tratamento de combinação fitaram vivos até o Dia 132, Ao final do estude (Dia 132) , o número de camundongos remanescentes das grupes tratados com agente único, Composto IXX-l a 3 mg/kg, Composto III-1 a 10 mg/kg e rituximab a 10 mg/kg, foi de 1 em cada 10, 3 de cada 18 a 1 de cada 1.0, respectivamente. A sobrevivência média noa pias para cada grupe P apresentada na Tabela 18, A análise de log-xank, realizada para comparar as taxas de sobrevivência entre os grupos, mostrou que todos os grupas de tratamento apresentaram sobrevivência signif ica.t ivamente maior do que o grupo do veículo, e todos os grupos tiveram sobrevivência significar.ivamente maior do que cada um com 20 os tratamentos individuais (Tabela 18). A Tabela 16 também mostra a mudança media máxima do peso corporal dos grupes a partir de Dia 0 ao Dia 24, A máxima perda do peso corporal para o grupo do veículo foi de 5,9% no Dia 24, Todas as outros grupos de tratamento ganharam peso durante o estude·, incluindo os grupos cradados com agente único e os tratados com agentes de combinação, O tratamento com. Composto XII-1, 3 ou 10 mg/kg em uma programação QD ou rituximab a 10 mg/kg era uma programação QW foi hum tõleràdQ,

——..................................-..... Kb t u do/li itoap« κι de Çêlulaá/ Trat mento	tos® (iag/kg)	Msstod» d® Atolai s traps» / Ο®φΛ<Η®	tosto® .Fiááisi.	Vémieaç^es ntoâveis
Ve í c u 1. o byl 2 ’ l>ue W-toC» 1M Wis toltoto »)	0	to/pl? x 21 dito	του	Ν/Ά
tohrtoivWtois kêdià (Mato	2S
Mudança SW ''	-5,2, Dia 2í
OgffçpoSJtg TU 1	3	W® X 2.1 dias	Ι3Σ	sa,s, p«to toi
Spbrev i vênc ia. totoia ídias.	42, p<to01'
Mudança BW	Ato to Pia 2-4
Ççmpçsto XIX-1	IO	WQD x to dias	TGI	100 , p<to to.l
Sobrevivência Média ídias5	Stoto pto,Sl
Mudança BW	s-toto Ma 24
Co-üpcsto Τ.Ϊ..Τ. 1 4 Rituximáb	3 W ·	Fss/Q© x 31 dls.s Χν/ζΧχ x 3 tosses	TG.T.	ΐδο, p<ç,oox
Sobrevivência Media (dias;.;	>10$ js«toM
Mu&snça toí	*8,7, Dia 54
Compost ο Γ11-1 * Kitra·, i to	10 xo	WW x to dias XV/W X 3 dosas	Isto	100,3, p<0,Q01
sobrevivência Média (dias*	:> .;,00, pvvto 21
Mudanç '4 í-JW	*4,8, Dia 24
Ritoximto	10	to /to x 21 dias XV/O» X 3 tora to	toi	Stoto ptotoOl
Sobrevivência ito/A tdtoto	SS f »'·:. to- í:.':.

Mudsnça W

+3,4, Oiá 24

Tàbela 18 í a, TGX fbl calculada M -Dia 24 _f os valores de p f oram, calculados uaanda uma AMOW da u® fator (©na-wayj com p «0,85 considerado estatisticamente significativo

b. líudançá- máxima de pesa corporal, c„ Análise de: log-ranb fai usada para comparar a taxa

de sobrevivência	de cada grupo de traiementa a cm c	> grupo da
veiculo, p	<8,05 conaiderado	es ta tis t :i aamanté
s igni f loa ti vo:.
„ 10 Erporimento	#: 2: Modelo de	linfomá	Li 19 -Lua

Di sseminado tOlÓ] Csmundongos foram dosados de acordo com os seguintes grupos de tratamento:

Srupo	Artigo -4« wst«	Assistais/ grupo	Sofca d® Cose	(eg/kg)	MegXw Úã dos»	Saltição 4® d»s® {mg/atíj	vo 1 una da j óuaa (xal)
X	velculs·	xt	ΡΟ	ç	05		100
2	CaSJpOKt C XIÍ-1	1δ	80	3	25	0,75	100
3	COKípOSL* XX 3-,-1+ P.ituzífaai?	1δ	ΡΟΖ XV	3/10	Qt	0,75/2,1	,ΐ:ΰδ
4	2 i «x iraab	Χδ	IV	Χδ	05/075.Z3	2,5	100
5	RituKlBSáb	Χδ	XV	s	Q7DZ3	1,35	•100
é	R.; tu s.:í ™.sb	10	IV	X	Q?Dx3	0,35	100
7	Rituz.xwah	10	XV	o, s	Q7Ux3	¢-,025	105

Tabela 19$ Regime de dosagem para camundong-òs no segundo grupo experimental 1119 disseminado.

Resultados

CM camundangos foram pesado® e os volumes de: tumor foram estimados aom calculo de sinal por Xenogen íRédia de fluxo de f o tons] uma ves por semana, durante: todo o período de inoaulaçao e do tratamento s após o tratamento até o final do estudo.

G tratamento começou 7 dias apos a ínoculação das células tamorais na veia da cauda, com uma medição media de fluxo de fótons 1 X 10⁷ no Dia 0 de tratamento, Q TGX, calculado no pia 23 (2: dias após a dose), foi semelhante entre os grupos de tratamento (7S,8-10G%). 0 crescimento do tumor foi significatxvamente inibido (P <0,001} em todos os grupos, incluindo grupo de tratamento com agentes únicos (Composto 111-.1 ou rituximab] e com combinação da Composto

XXX·” 1. s ricuximab guando comparada ao grupo de controle (Tabela 20},

Tabela 20 s TGX. Inibição do Crescimento Tumoral (TGX »

100 - [(MTV tratado / HTV de controle) x 100])?

OrWW	tese (mg/kg)	r	Reta a FrcgrmrmçMc	riuxa Médio da Fótw»s (Pia Ã3)	wx Pie O	v.elcr-s
AxtÀ^ç tes t«	de
Urupo	V	-	w	tO QS	Á	3	.1.34x10*
veículo				s^ítí.suuus
Qxupo	-V	3 KÇ/kg	.10	PG O	X	3	2, 3 4X.ÚÚ	07,7%	S<0, ÔÓ.1
íXm-posrn	XXX X			sewana ss
<3rupo	3/	3/XíW/W	10	ΪΌ $D	X	3	3,13X13	100%	t<0,873.
CoSípesto	xir-			eemanae
				XV Q7P	X	3

133/145

RiOaxl^sb		ue-v-aa:-	r-——-----
Oruto 4/ Kl·: axÍB*«b	Xt -g/kg	10	XV QTD	X	3	s, toxiíf	95, 0%	»* 0,001
Grvpo / Rituzxa&b	5 mg/kg	.1.0	Xv ύοδ toses	X	3	.1, SIXlS®	si, ή	P<0,001
Grupe 6/ áifeuxlééfe	1 »g/kg	12	XV C'?t tosse	X	3	3 f SXxlO8	41.. 34	j»<af oox
Crepes Ç/ Px ç.ux i.—ah	6,1 eg./kg	15	XV P7D S>	X	3	4 t Mx W	7S, SÁ	Ρχο,δοι

<0,001, conforme dotèrmxnadd por ANDVA

Dara, melhor comparar o cremciménto do tumor e a resposta ao tratamentn entre os grupos, oa valores médios de ACC foram calculados para cada grupo com base em níveis s de fluxo de fotous que rèprçeéntam a carga tumdral, Os valores de AÜC de cada grupo durante o período de tratamento até o Dia 23 (doxé dias põe-tratamento) estão resumidos na Tabela 21a.

Tratamento	AÜC Médio
Veículo	30,4
Rituximab (0;5mg/kg Q7D)	24,7
Rituximsb (img/kg ÇpD)	15,8
Hituximab (5mg/kg Q2D)	8,1
R ,i t. ux i ma.b {10 mg / kg Q7D)	8,4
Composto XXI - I (3 mg/kg QD) Composto III-1 Π mg/kg QD 4- Rxtuximab (lOmg/kg Q7D)	18,2 -20,0

Tabela 21a; Ãrea média sob a mudança da vezes em log^ 10 vs curvas dç dia (AUC) para cada grupo de tratamento» Valoras negativos indicam diminuição da carga tumoral.

As medições médias de fluxo de fótons aumentaram cerca

134/148 de dois· lo.gs. no grupo do veículo durante o período de 23 dias, que foi. w aumento médio da carga dó tumor da quase duas wzes e resultou em uma APC média da 38,4. (Tabela 21a}, Ao AUCs e, portanto, a carga tumoral, foram menores em cada um. dos grupos. de tratamento em relação ao do veículo. Uma dose resposta clara nos valores de Aüü foi observada, nos grupos da tratamento: com rituximab. Os resultados do modelo de regressão linear revelaram que todas essas, diferenças em ralação ao grupo do veioulo foram 10 signifiuaçivas (p <8,01, Tabela ilb), Além disso, o grupo de tratamento de çornbinação (Composto XXI-1 a 3 w/kg * rituxiwb: .10 mg/kg} mostrou uma diminuição consistente na carga tumoral {-28,0}, que foi sign.1 fioat ivamente menor do que qualquer um dos; respectivos agentes isoladamente 15 (Composto XII- 1 a 3 mg /kg e rituxímah a 10 mg/kg, p <0,6:1?. De fato, os camundongos desse grupo apresentaram valores de fluxo de fdtons que estavam na faixa de linha de base de não inoculado, (ίίρχα de fõton ® 4-7 xl0^ASi} , sugerindo que os tumores haviam desaparecido.

grupo de Tratamento	deferência	Valor-F
Ccmposto III-1(3mg/kg QD;	veiculo	<3, 03.
Aituximab (0,5mg/kg Q7D)	0,02
R1tux imab íXmg/kg Q7D)	0,01
Rituximab (Smg/k.g Q7D} Composto .IXX-1 (3mg/kg QD) + R1 uuximab (1 Omg / k.g Ç>7D)	< G . 0 3 <0,01
Compo a t ο XIX- 1(3mg/kg QD) * Rituximab (lOmg/kg Q7D·	Composto .1X1-1 Í3mg/kg QD)	< 0,01
Composto XXX·· 1 í 3 mg/kg QD) ·· kítuximab (IQmg/kg Q7D,	Rituximab (lOmg/kg Q7D)	<0, G:i

Tabela llbs dos resultados da linear de efeitos mistos

Üm cálculo da. pontuação de sinergia foi aplicado a estos dados paro determinar se os efeitos do tratamento de S combinação foram aditivos, sxnérgicos ou subaditivos em relação aos tratamentos individuais. Esta análise mostrou que o tratamento de combinação com Compostos III-1 a 3 mg/kg mais rituximab a 10 mg/kg foi sinérgloo quando se comparam as vezes de mudanças transformadas em Ingil' * 18 (Tabela 22} ,

Cambinação	Pontuação de Sinergia	§5% de intervalo de .........Çoníi^ça	Avaliação
composto ui “1 (3mg/kg) e Rituxímab	-0,48	(-55.2, -	Sinérgico
(ICmg/kg)		37,0)

Tabele 22 j Dinürgfeoss pontuação < 0, Aditivass pontuação « 0, Bubaditivoss pontuação > CU Avaliação oom base em se o intervalo d® confiança dá 95% xnuluia, o valor 0.

Após α tratamento, a crescimento do tumor foi monitor ado em camundongos remanescentes ate o Dia 125 para determinar se os tumores voltariam a crescer após o término do tratamento. Os modelos de regressão linear de efeitos mistos piecewise foram construídos para comparar a inclinação do fluxo de lug entre os Dias 9 e 23 com à inclinação entre os Dias 2 3 e 125 (ou antes, se sodas os animais em um grupo morreram)< Devido à perda de camundongos com paralisia em muitos grupos, apenas o grupo de combinação do Composto IIX-1 e rituximab e os grupos do rituximab a 10 e 5 mg/kg foram avaliador. Denhum de.s grupos teve mudanças significativameute diferentes nas inoXinaçõss após a interrupção do tratamento no Dia 23 (Tabela 23)., indicando que o crescimento inibição do· tumor não mudou 5 significativamente após a cassação do tratamento, Rates dados sugerem que os efeitos iníbitóríos de cada um dos tratamentos respectivos parecem continuar até 104 dias apôs c tratamento.

( Grupo da tratamento I Dlferawn na Xnclinação ( Valor-P i | Rituximah (5mg/kg) | -0,01 | 0,45.

Rituximab ílOmg/kg) -0,01 | 0,40 | ( Composto XXX-1 Clmg/kg -H(

0,000,85

Rituximab lOmg/kg» < [

Tabela 23 j A interrupção foi estabelecida no Dia 2:3·. & 1.0 diferença foi calculada como a inclinação (Dia 23 a 135) inclinação (Dia 9 a 23) . Os wlorea-P <0, OS indicam que a diferença na laclin&çãò foi significativamente diferentá de ter©»

As imagens de biolumínescência de corpo inteiro 15 individual foram tomadas de todos os camundongos em todos os grupos de tratamento usando o sistema de imagem da Xenogen XVIf?. A presença/crescimento do tumor em cada camtmdong© foi avaliada usando este sistema antes d© tratamento no Dia 0., após 3 dias antes do término do 28 tratamento (Dia 18), e 1Q4 dias após o término do tratamento (Dia 12S). Mo Dia 18 há uma redução marcante no sinal fluorescente do tumor como resultado do tratamento com. o Composto XXX -.1 a 3mg/kg com rituximab cãnforme comparado com qualquer um dos outros grupos de tratamento e 25 grupo de controle.. Os cámundongos que receberam tratamentos acmbiwdus mostraram pouca au nenhuma evidência do tumõr da línfama disseminado, ao passo que o crescissnco do tumor foi evidente no grupo do agente único epm Composto XXI-1 a 3 mg/kg e todos os grupos de tratamento de agente único 5 com rir.uxiw.ab, As imagens de blaluminescência de camundongas na grupo de tratamento de combinação, ou seja. Composto IXI-1. a. 3mg/kg com rrtuximab, no Dia 125, não mostraram sinais, dá crescimento tumoralx Devido â. perda de oamundongos com paralisia nos outros grupos de tratamento, 1Ô a imagem de bioluminescenoia não foi realizada nestes grupos..

Todos cs camundougos tratadas com veículo atingiram o ponto final prê-defínido de paralisia e foras sacrificadas entre o Dia 21 e o Dia 3:1, A doss-resposta foi abservadá na 15 taxa de sabravivênoia de oamundongus tratados com rítuximab com 3/10, 1/10, 1/10 e 0/10 çamundongas remanesaentes no Dia 125 nos grupos de 10, 5, 1 e 0,5 W/W« respeotivamente. Análise de Içg-rank, realizada para comparar as taxas de sobrevivência entre os grupos, 20 demonstra qus todos os grupas de tratamento apresentaram -sobrevivência significarivamente maior do que o grupo do veículo, e o grupo de combinação teve sobrevivência, significativameute maior do que cada um dos tratamentos individuais. Nenhum dos camundongos no grupa de tratamento 25 de combinação foi removido durante os 125 dias do estudo.

A Tabela 24 mostra a mudança média máxima, de peso corporal dos grupos da Dia 0 ao Dia 22 do estuda, A perda máxima de peso corporal para o grupo do veiculo foi de 1,75%· no Dia 22. Todos os outros grupos de tratamento 30 ganharam peso durante o estudo, incluindo os grupas de tratamento com agente unido à som agentes de combinaçãc. Os. tratamentos cem o Composto XXX-1 a 3 mg/kg « uma programação QD, ou rituximab atê 10 wj/kg tm «ma programação £T?D_f foram bem tolerados *

Grupo/ Artigo da twta	(mg/Ag)		Rota & Otrgvsneçüo	Média da PC (Oiã 0}	Média de tç Uíia 22?	Máéançs da ZC Maxims (3.) Sia 2 2
veicule		10	PO gü x 3 síietóeiî	.10:,43	19,12:	-1-.,.75
tempouto T.I.T.-1	................................ .jrng/kg	10	ás QÓ x 3 semanas	1$, 2 δ	18,31	•3,1
cospes to XXX - 1,/Site.xieah	lísg/kg Krg kg	10	.Pt- ÇD κ 1 sessa na $; iv COO X 3 semanas	18,02	13,.2:X	Λ OS .
Ritaxinab:	ίÒmg/kg	10	i.v ç?s x 3 dèses	10,13	19,72	*3, .1.9
ídtúximáb	5bgkg	.10	IV Q?D x 3 doses	:10,00	10,33	-3 , '3 9
Òtvxfmt	xmg/kg	ro	XV ÇOD x 3 gooes	19,43	20,25	*4 »22
X1tuxi.mxü:·	0, S?sg/kg	10	xv m x 3 âasses	10,30	20,27	í-S, 02

Tabela 24: Mudança de Roso Corporal (PC)

Os experimentos de imagem in vivo em camundongos SCID tendo tumores de linfoma Li19-Lua disseminadoe foram realizados em duplicata, a fim de confirmar os efeitos do

Composto XIX ·· 1 e rituxlmab como agentes únicos e como tratamento combinado, à carga t umbral é o -TGI foram_: determinados usando imageóú quantitativas por Xenogen es eammdongw que raotberam várias doses do composto XIX-X com- e sw iQmg/kg da rituxímab. q çresciwnto do tumor foi 5 signifxoativamantfô inibido em todos cs grupos de tratamento (> <ü , ÇÔ1) , A carga tumoral, apresentada como a AUC dos valores de fluxo da fétons durante o período de. tratamento., foi significativamente menor em todos os grupos da tratamento: comparado ao grupo: controle. O tratamento de 10 combinação com o Gomposto XXX-1 a > mg/kg e rituximab em 10 mg/kg parece fornecer um efeito sinérgico que reduziu significativamenta a carga tumorai, quando comparado a qualquer um. dos agentes· isoladamente, assim corrubpràndó o efeito sinérgico observado no modelo de linfoma Lí 19 subcutâneo discutido acima (veja Exemplo X). A. sobrevivincia dos animais foi significativamente maior em cada um dos grupos de tratamento em relação ao grupo do veiculo e signif 1 cativamente maior nos grupos de combinação em eomparaçãc com os respectivos tratamentos individuais.

Apds o tratamento, não houve mudanças significativas nas taxas de crescimento do tumor em nenhum dos grupos de até dias para a primeira réplica e 125 dias na segunda réplica. Em resumo, os resultados dos dois experimentos são consistentes uns com os outros e estes dados confirmam que 25 uma combinação do composto XXX-1 e rituximah é o tratamento mais eficaz para o linfoma Líl9-Luc disseminado em cam\;ndong<3s SCXD, resultando ©m uma redução da carga tumoral para níveis índeteotlveis..

EOERXM1WQ 5$ Combinação da inibidor específico da 3*ü Auroi-a. & guinage (Cpmpoato XXX-l) e ritaxímab em um modelo

149/1.48

Visão Geral Experimental

Dois estudos separados forem realizados no modelo WSU5 BWeL2-lua.

Composta XXX-I foi administrado iniciálmente em. doses baixas (3 ou 10 mg/kg em uma programação Qb) individualmente e em combinação com rituximab, ou em doses mais elevadas (10 ou 20 mg/ kg em uma programação BXD)

XO individualmente ou em oambínação com rituximab. àpõs a tratamento, os animais foram monitorados atã o Dia 13.2 pare uomparpr a spbxevivêp.aia entre os grupas de tratamento, e do veículo.

do primeiro estudo de WÚ-DLBÇXiE., o Composto III-.1 quando dosado individualmente em cada 3mg/kg ou lOmg/kg QD não inibiu significativamente α crescimento do tumor neste modelo (TGI « 50,9%, p> 0,05, TGI « 88,2%, p> 0,05, respectivamente). Q Rituxima.b dosado individualmente (1.0 mg/kg QW) ou em combinação com o Composto IIX-1 a 3 ou 10 mg/kg inibiu signifioativamente o crescimento do tumor (TGI ~ 83,5%, p <9,05, TGX “ 91,8%, p <0,05, TGI ® 99,0%, p <0,001, respect.ivamente) em camundongos SCID tendo xenaeruxertos de WSU-DLCL2-Lua fTabela 25) . Mo segundo estudo, quando o Compostos III-1 foi dosada individualmente em cada lOmg/kg ou 20 mg/kg BID, o crescimento do tumor foi signifiuatívamente inibido neste modelo (TCI « 99,?%, p <0,001, para ambos os grupos) > O Rituximab dosada individualmente a lOmg/kg QW (TGI «. 88,4%, p <0,00.1) e èm combinação com o Composto XII-1 em 10 ou 20mg/kg BID resultou na inibição do crescimantò significativa do tumor

141/14:8 (TGI ® 99,5% e 99,.9% réápectivámeúté, p cê,001 para ambos),

OTaoçla 25)>

Srujio Uát»e»tc/	tose (s$/K	togrhas áé	toKvanfcu ál	TC-I	Sobrevivência
	Valo	Sobraviy	Valor
primiro	9)*	tosa	M&síiss©			ência	->*
		s Rota	a®	r:		M4M»
»W«Pt8CX.2s			Sudança			(Dias)
			de
			Peso
			corporal
			(V
veícvlpg	0	WOt	-0,3,	7/A	k/A	37	S/A
		xU	Ü:U 91
		aias
Coopoaro 111 - .·	3	PO/QC	-3,1,	5δ,9	>	~β, b	0, ÔÜ4
		xll	tia 21	<	0,05
		dias		Dia
				21
ampôsmo i.o “i	3	Po/ÇD	2.4,	21. &	<	73
		ztidis	Did 21	<	0,05		0,003
Ritos i «to;	10	s		Dia
		WSM		2'1
		X
		3 toas s
Cospesto ς:ιί	10	PC/QÜX	4,5 f	0,2	>	44	0, 017
		21dia«	Dia 21	<	Ü, 05
				Dia
				2 ·

còg&mt-o xíx-i ItitSKímsb	xo 10	Da/QDx 21dias XV/W xXdcse s	-2,9, ISia 21	8 9. 0 .í Dia 31	0,00 1	92, &	<0 , 08 X
Bitusimab	10	IV/QW	c/t	93, í		81	<0.00
		X	Dia 21	: s	Ó, 05		1
		3des®a		Ma
				21
veicule/	0	ro/W	-s-3,. S,	N/A	h/a	45	N/A
segunda éstudo		x22	Dia. 22
cem WSV»		dias
traem*
Campeata IXX-1	10	po/:BID	3,9f	9S , 7	<	80	<0,80
		x2i	Dia 19	>:·	00		1
		dias		Dia	X
				22
emposto ui-'	30	pa/BXD	8,S;	99 .· 7	<	111.5	< 0,. 00
ls'		xõl	Dia 5	>	0f 08		1
		dias		Dia	1
				22
Campuste XXX- X	10	pe.-BID	W	99.6		121	< 0.0 o
		&2X	Diá IS	>'	8.09		1
Rituxiwb	xo	dias		Dia	I
		IV/QD		22
		X
		Xdoa&s
Campesté XXX1	20	pu/BXD	•12.2,	99. 9	<	>2.2§	< 0,80
		x21	D ia 9	/	0.80	:	1
íUruximab	10	dias		Dia	x:

		IV/Ó®		22
		A 3 dosa a-
Mtuximab	1G	IV/Qk	i .·	X	<		<í3,0§
		X	tia 22	í	' : 0 ..· G 0 ::
		Sdóáêa		tia	1
,.......—.........................-.................

Tabela 25t Inibição de Crescimento de Tumor, Mudança e

Sobrevivência dá 2eso Corporal,

a. Havia 10 camundongos em. cada grupo de tratamento.

b. Sara cada dose, o® aamundongos receberam 100 pb do

Composto 15 5-1 e/ou solução de dosagem de rituximab preparada em 0.75; 2,5,- 0,0 a 7,5 mg/ml (3, 10, 20, 30 mg/kg do Composto ΣΙΙ··1> ou 2,0 mg/ml (10 mg/kg de rituxima.b; . Esta® -soluções de dosagem foram preparadas rotineiramente com bane no histérico do peso corporal da 10 oamundongo dá- 25 ou 20 grama®, respectivamanteTodàs as doces foram aproximadas·.

0. C-s volumes médios de tumor, e OS valores de TCI foram calculados no Dia 21 do tratamento (1° estudo} e Dia 22 (2* estuda) do tratamento,

d. TGI » cálculo S de TGI - inibição do crescimento t amoral (TCI ~ U.c o o volume médio do controle - 1 d© volume médio tratado) x 10Q / Δ do volume médio do controle} , os valores de p foram calculados com uma AKOVA, p <0,95 foi considerado estatisticamente significativo,

e. A análise Log-rank foi usada para comparar a taxa de sobrevivência dá cada grupo de tratamento tom o teste üo grupo do veiculo, p <0,05 foi considerada estatisticamente sígnif i c a t ivo.

144/1.4 8 fl 0 veiculo usado na TGI a. nos grupun de tratamento foi de- HF-B-CD a IO mais NaHCQ₃ 1%\ 0 veículo usado nos grupos de tratamento com riturimab foi solução salina 0,3%, g, Qs animais dosados com o Composto IXI-1 a 20 mg/Kg

BID, e amimais no grupo de combinação dosados com lOmg/kg de Composto III-1 e rituximab a 10 mg/kg QW reçebera^ um descanço de dose por 5 dias, a partir do Dia 9 ao Dia 13,

Ápõs o tratamento, oa animais foram monitorados pala. Sobrevivência até o Dia I.2S (1® estudo) ou Dia 130 {2* estudo) . A sobra vivência média cm dias para cada grupo é apresentada na Tabela 25 e a taxa de aahrevida média dos grupos de -tratamento foram comparaaos com o grupo do veiculo, No Itostudo, tedcs os animais foram sacrificados no ponto final humano {paralisia) no Dia: 44 e todos os grupos de tratamento tiveram sobrevivência significativamente maior em relação ao grupo do veiculo (p <0,04-0,031, -Tabela 23}. Ao final do estudo (Dia 133), 1 em cada. 10 camundongos permãnaçw nó grupo de rituxímab de agente único e no grupo de tratamento de combinação com 10 mg/kg dc Composto III-1. Sto 2* estuda, todos os animais do veículo foram sacrificados no ponto final humano no Dia 53., Com exceção do tratamento individual com rituximab {p> 0,05} , todos os grupos de tratamento tiveram sobrevivência signifioativamente maior em relação ao grupo do veículo (p <3,001, Tabela 25}, Q número de camundongos remanescente no final do estudo (Dia 130} foi de 1 a cada lt nos grupos de agente; único com 10 mg/kg do Composto III-1 e rltuximab., 5 a cada 10 no grupe de agente único com 20 mg/kg do Composto III1 e no grupo de combinação com 10 mg/kg do Composto

0 IXI--.1, e S a cada 10 camundongos no grupo de combinação com

2Çmg/kg· do composto ΧΧΪ-1.

Cs volumes de tumor foras, menores em cada um dos grupos de tratamento no primeiro estudo comparado ao veículo (Tabela 2 éa) . Ambos os grupos da combinações foras 5 aditivos em relação aos seus respectivos tratamentos: individuais quando se comparam ps vaiares· de AdC (Tabela

2Sb1 <

Tratamsptg	Redução de Pct us AUC com relação a AbC média do Veiculo
Veículo
Composto 111-:1 (3mg/kg -ΓΌ.. QD)	21,1
Composta III-1 (lOmg/kg - po, qd;	4 2,0
R i r ux ,i mab 11 Qmg .'kg, 1V - QH}	44,4
Composto II1--1 (3mg/kg) 4 R.itu.ximab (10mg/'Egj	4 8 > 6
Compos to IX X-1 (1Omg/kg? a Rítuximab (1Omg/Kg)	75, 0

Tabela 26a; Ãrea Sob a Curva da Análise de Sinergia e

Eficácia (Pias 0 a 21) para o primeiro estuda. Variação percentual média na ãrea sob o fluxo de fõtons em loglO ve curvas dos dias (AQC) em relação â ACC média do grupo veículo>

Combimaoãú w WÍ.XWA· W	Fontuaç-ao de Sinergia	95% de Intervalo de Confiança	Valor- P	Avaliação
Campos t ο IX X-1 i3mg/kg, QD) 4	16,9	(-10,8, 44,6)	0,22	Aditivo

Tabela 26bí Área Sob a Curva da Análise de Sinergia a

Eficácia (Dias de 0 a 21) para primeiro estudo. Sinérgicos?

pontuação <S, Aditivo: pontuação « 0, Subaditlvo: pontuação > 0, Avaliação com base em se a pontuação de sinergia foi

Siguificarivamente diferente da d»

Os volumés de tu n® um de tratamento egun<

udó em.

ipc auand® uparam os 'abe j. a

Tratamento

Redução de Pc t na AUC com

1’amposv.

Gmg/kg Ritt

Tabela 27a: Ãrea Sob a Curva da Análise de Sinergia ®

Eficácia (Dias 0 a 21) para segundo estudo. Variação percentual media na área sob o fluxo de fõtone em logio vs curvas des dias (ÀUC) em relação a AWC media do grupo veicule»

Valor- | i I | Avaliação

Rdntuáção

Intervalo

QD)

Rítuximab

0,005 |

Bubadítiv©

0,503 |

4·

Tabela 27b? Ãrea Sob a Curva da Analise de Sinergia e Eficácia {Dias 0 a 21) para segundo estudo. Sinergicos? pontuação < 0, Aditivo? pontuação « 0, Subaditivo?

pontuação > 0, Avaliação tom base em se a pontuação de sinergia foi signifioativamante diferente de S-,

No final da. dosagem, no dia 21 do primeiro estudo, a todos os tanto, o em uma Composto resultou (Dia 9) e

12,2%: (D.ra 9), raspacti.vam.ante, Este afeito foi obtido dando a todos os animais nesses grupos um descanso de dose 5 dias (Dia 9 ao Dia 13) , os animai® então recuperaram o peso corporal, Nenhum outro grupo de tratamento apresentou urna perda do peso corporal máximo maior que 3,9% (Tabela aeroa ae peso corporal zox menor: ao que para grupos (Tabela 25). Mo segundo estudo, no en tratamento com o Composto XIX·· 1 a 20 mg/kg programação BTD e o tratamento de combinação do IXI-X a 20 mg/kg BID com rítuximab a. 10 mg/k.g QW em perdas médias máximas de peso corporal de 8,9%

Apesar de a presente invenção ter sido descrita em algw detalhe para fins de clareza e compreensão, essas modalidades particulares devem ser consideradas cano ilustrativas e não restritivas♦ Será apreciado por um 5 técnico na assunta a partir de uma leitura desta divulgação que. várias: mudanças na forma_: e detalhes podem ser feitas sem se afastar do verdadeiro escopo da invenção, que deve ser definido pelas relvindicações anexas e não pelas modalidades especificas.

* 19. As patentes c. literaturas ainntxfioas referidas neste documento estabelecem conhecimento que está disponível para aqueles versados na técnica. Amenos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmç_: significado camo comumente compreendido por um técnico no assunto à qual pertence esta invenção,. As patentes emitidas, pedidos de patentes e referendas que são citadas aqui ãaa incorporadas por * referência:, na mesma medida como se cada um fosse espeçificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência. No caso de inaonsistências, a presente divulgação, incluindo as definições, auxiliará.

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Método para tratamento de um paciente sofrendo de uma malignidade hematológica, caracterizado por compreender a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de Aurora quinase simultaneamente ou consecutivamente com um anticorpo anti-CD20.
2. 2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a malignidade hematológica é selecionada do grupo consistindo em linfoma, leucemia e mieloma múltiplo.
3. 3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o linfoma é selecionado do grupo consistindo em linfoma de célula B, linfoma de não Hodgkin e linfoma de célula de manto.
4. 4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CD20 é rituximab.
5. 5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o paciente foi tratado previamente com um anticorpo anti-CD20.
6. 6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor de Aurora quinase é um inibidor específico de Aurora A quinase.
7. 7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o inibidor específico de

   Aurora A quinase possui a fórmula (I):

   

   HN

   

   (I)

   2/4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

   em que:

   o anel A é um anel aril, heteroaril, cicloalifático ou

   heterociclil de 5 ou 6 membros substituído ou insubstituído; o anel B é um é um anel aril, heteroaril, cicloalifático ou heterociclil substituído ou

   insubstituído;

   o anel C é um anel aril, heteroaril, heterociclil ou cicloalifático substituído ou insubstituído;

   R^e é hidrogênio, -0R⁵, -N(R⁴)2, -SR⁵ ou um Ci-3 alifático opcionalmente substituído por R³ ou R⁷;

   cada um de R^x e R^y independentemente é hidrogênio, flúor ou um Ci_₆ alifático opcionalmente substituído; ou R^x e R^y, tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão fixados, formam um anel cicloalif ático de 3 a 6

   membros opcionalmente substituído; selecionado do grupo cada R³ é i ndependent emente consistindo em -halo, -OH, -0(Ci-₃ alquil), -CN, -N(R⁴)₂, -C(0) (Ci-3 alquil) , -CO₂H, - CO₂(Ci_3 alquil), -C(O)NH₂ e

   -C(O)NH(Ci-₃ alquil);

   cada R⁴ é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído; ou dois R⁴ no mesmo átomo de nitrogênio, tomados juntos com o átomo de nitrogênio, formam um anel heteroaril de 5 a 6 membros ou heterociclil de 4 a 8 membros opcionalmente substituído tendo, além do átomo de nitrogênio, 0 a 2 heteroátomos de anel selecionados de N, 0 e S;

   3/4 cada R⁵ é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído; e cada R⁷ é independentemente um grupo aril, heterociclil ou heteroaril opcionalmente substituído.
8. 8. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o inibidor específico de Aurora A quinase possui a fórmula (III):

   HO

   

   ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que:

   R^a é selecionado do grupo consistindo em Ci_₃ alifático, Ci-3 fluoralifático, -R¹, -T-R¹, -R² e -T-R²;

   T é uma cadeia Ci-₃ alquileno opcionalmente substituída por flúor;

   R¹ é um grupo aril, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído;

   R² é selecionado do grupo consistindo em halo,

   -C=C-R³, -CH=CH-R³, -N(R⁴)₂ e -0R⁵;

   R³ é hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociclil;

   cada R⁴ é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído; ou dois R⁴ no mesmo átomo de nitrogênio, tomados juntos com o átomo de nitrogênio formam um anel

   4/4 heteroaril de 5 a 6 membros ou heterociclil de 4 a 8 membros opcionalmente substituído tendo, além do átomo de nitrogênio, 0 a 2 heteroátomos de anel selecionados de N, O e S;

   5 R⁵ é hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído; e

   R^b é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, -ch₃, -cf₃, -oh, -och₃, -ocf₃, -OCH₂CH₃ e -OCH2CF3.
9. 9. Método, de acordo com a reivindicação 6,
10. 10 caracterizado pelo fato de que o inibidor específico de Aurora A quinase é ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluor-6metoxifenil)-BH-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2metoxibenzóico.