BRPI0923714A2 - preparação de enema, uso de um fotossensibilizante, e kit ou pacote - Google Patents

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Abstract

preparação de enema, uso de um fotos- sensibilizante, e kit ou pacote a presente invenção refere-se aos métodos melhorados de tratamento fotodinâmico e de diagnóstico de câncer e condições não cancerosas, e em particular para as preparações de enema melhoradas para uso em tais métodos, as ditas preparações de enema compreendendo um fotossensibilizante que é o ácido 5-aminolevulínico (5-ala) ou um precursor ou derivado deste, por exemplo, um éster de 5-ala. tais preparações podem ainda compreender um ou mais agentes de intensificação da viscosidade, agentes mucoadesivos ou mucolíticos, intensificadores de penetração ou agentes quelantes. os métodos e preparações aqui descritas são particularmente adequados para uso em métodos fotodinâmicos de tratamento e/ou diagnóstico de câncer e condições não cancerosas no cólon e/ou reto.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PREPARAÇÃO DE ENEMA, USO DE UM FOTOSSENSIBILIZANTE, E KIT OU PACOTE.
A presente invenção refere-se aos métodos melhorados de tratamento fotodinâmico e diagnóstico de câncer e condições não cancerosas e, em particular para preparações de enema melhoradas para uso em tais métodos, ditas preparações de enema compreendendo um fotossensibilizante que é o ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) ou um precursor ou derivado deste, por exemplo, um éster de 5-ALA. Os métodos e preparações aqui descritas são particularmente adequados para uso em métodos fotodinâmicos de tratamento e/ou diagnóstico de câncer e condições não cancerosas no cólon e/ou reto.
A terapia fotodinâmica (PDT) é uma técnica relativamente nova que tem sido utilizada no tratamento de vários cânceres assim como outras doenças. A PDT envolve a administração de agentes fotossensibilizantes seguido pela exposição à luz fotoativadora para ativar os agentes fotossensibilizantes e convertê-los na forma citotóxica que resulta na destruição de células e assim o tratamento da doença. Vários agentes fotossensibilizantes são conhecidos e descritos na literatura incluindo o ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) e alguns de seus derivados, por exemplo, ésteres de 5-ALA.
Atualmente três produtos farmacêuticos compreendendo 5-ALA ou um éster deste são de uso clínico para a PDT e diagnóstico fotodinâmico (PDD). Estes são Metvix® (Galderma, Switzerland), Hexvix® desenvolvido pela Photocure ASA (Oslo, Norway) e Levulan Kerastick® desenvolvido pela DUSA Pharmaceuticals (Canada). O Metvix® é um produto dérmico para o tratamento de queratoses actínicas e carcinomas basocelulares que compreende éster de metil ALA em uma emulsão (creme). O Hexvix® é uma solução aquosa que compreende éster de hexil ALA para a instilação dentro da bexiga urinária para o diagnóstico de câncer de bexiga. Levulan Kerastick® é uma formulação de dois compartimentos que é usada para preparar uma solução de 5-ALA imediatamente antes da aplicação. Este produto pode ser usado para o tratamento de doenças da pele.
Uma área do corpo que é difícil de tratar usando os métodos convencionais de PDT ou FDD é a pane inferior do trato gastrointestinal, era particular o cólon e rato, que pode estar associada com várias das doenças graves e potencialmente fatais como oolite, câncer colorretel, doença de Grohn, doença do intestino irritável e várias infecções locais. Potencsatmente 5 a mais grave delas é o câncer cclorretal Os atuais métodos de diagnóstico para o câncer colorretal Incluem a monitonzação dos sintomas clínicos como sangue nas fezes, dor abdominal inferior ou perda de peso, coloscopia e métodos de formação da imagem com base em mio X. O prognóstico de pacientes com câncer colorretal depende, somo com a maioria de outras 10 formas de câncer, do estágio da doença no momento do diagnóstico e, espacialmente. se o paciente desenvolveu metastases distantes. Existem vários medicamentos terapêuticos em uso clínico hoje em dia para o tratamento do câncer colorretal, no entanto, os medicamentos atuais têm suas limitações clinicas e ainda permanece uma necessidade médica para outros re15 gimes terapêuticos e métodos alternatives de diagnostico precoce.
As formulações orais convencionais compreendendo 5-ALA e seus derivados, tais como soluções, suspensões, tabletes clássicos e cápsulas contendo as formulações aquosas podem ter várias desvantagens quando usadas para o diagnóstico e/ou terapia das condições na parto inferior -do 2Q sistema gastrointestinal. Estas dizem respeito à estabilidade de vida útil do produto farmacêutico, estabilidade m v/vo do produto durante a sua passagem através do sistema gastrointestinal inteiro, e toxicidade sistêmica como um resultado da absorção de 5-ALA e seus derivados. A absorção sistêmica resulta em uma redução na eficácia clínica no locai do tratamento desejado. 25 A eficácia reduzida é principalmente um resultado de uma concentração não-humugènea e baixa de 5-ALA ou seus derivados na parte inferior do sistema gastrointestinal, Para as formulações orais desenvolverem os efeitos clínicos desejados, torna-se, portanto, necessário que a quantidade de ingredientes ativos seja aumentada No entanto, isso pode causar reações 30 adversas,
B. Mayinger et. ai. in Endoscopy 40: 106-109, 2008 descrevem um estudo clinico sabre a detecção de condições pré-malignas no cólon rne
3G8 diante o diagnóstico fotodinâmico que utiliza enemas compreendendo éster hexílico de ácida 5-ammolevuífoíco e endoscopia de fluorescência como um meio de detecção. Os enemas utilizados no estuda compreendem 200 mg de éster hexílico de ácido 5-aminolevullnica (HAL) dissolvidos em 500 ml ou
1000 ml de solução salina tamponada de fosfato estéril. A concentração final de éster hexílico de ácido 5-aminotevulinico nestas formulações é de 1,6 e
0.8 mmol por litro, respectivamente. Os autores mostram que o uso de FDD detecta 28% a mais de pólipos da que quando se usa imagens endoscópscas de luz branca. Os melhores resultados foram obtidos com 500 ml de 1,6 mmol por litro de éster hexílico de 5-ALA, que foi insiilado durante 30 minutos e foi retido durante 60 minutos. O tempo total antes da detecção de fluorescência fui atè aqui de §0 minutos. Um balão de bloqueio teve que ser visado para evitar o vazamento da enema durante dita tempo de retenção de 60 minutos.
E. Endhcher ei al. in Gastrointestinal Endoscopy 60(3): 4-49-454,
2004 usaram um enema de éster hexílico de 5-ALA para a detecção fotodinãmica de adenoma retal ou câncer retal em pacientes Um tempo de insti- | lação de 30 a 45 minutos da 3,2 mmol por litro de HAL, com um tempo de descanso de 30 minutos (tempo total antes da detecção: 60 a 75 minutos), forneceu resultados satisfatórios.
H. Messmann et al in Gut 52: 1003-1007, 2003 usaram um enerna de 5-ALA para a detecção fotodinãmiaa de baixo e alta grau de displasia em pacientes com oolite uíceraãva. 3 g de 5-ALA foram dissolvidos sm 2SQ ml de NaCl a 0,9% (a concentração de 5-ALA corresponda a 72 mM) para preparar o enema que foi instílado durante 1 hora com um tempo de descanso de 1 a ,2 horas resultando em um tempo total antes da detecção de 2 a 3 horas.
Apesar do trabalho feito por Mayinger, Endlicher e Messmann, não existe atualmente nenhum produto no mercada para o diagnóstico foto30 dinâmico (PDD) ou terapia fotodinãmica (PDT) de câncer ou condições não cancerosas, por exemplo, as lesões não cancerosas no cólon ou reto. O que fica evidente dos estudos realizados por Mayinger e Endlicher ê que existe escopo para melhoras no que drz respeito ao procedimento de enema, isto é, instilação e incubação. Para as pacientes a duração do procedimento é desagradável com muitos pacientes experimentando vazamento e dificuldade em reter o enema. Para os hospitais, que hoje em dia são obrigados a 5 economizar e que em troca estão modernizando os seus procedimentos para atingir um alto rendimento para o paciente, o procedimento de enema propõe um desafio e, se o reembolso não coincide com as despesas, um tal procedimento - apesar de resultar em um melhor diagnóstico - dificilmente sra encontrar aceitação. Práticas privadas muitas vezes não têm pessoal de IO saude suficiente para realizar tais procedimentos, o que exige que um enfermeiro ou médico atenda o paciente durante a instalação e incubação. Além disso, o paciente precisa ser monitorado e virado para o lado e da volta para garantir que toda o cólon seja coberto pelo enema.
Uma necessidade médica permanece assim para métodos de 15 diagnóstico mais precoce das condições no traio gastrointestinal, por exemplo, o cólon e o reto, especialmente para o diagnóstico de câncer oulorretal. Em particular, existe uma necessidade para métodos melhorados para o diagnóstico de câncer colorretal e outras condições relacionadas não câncer no cólon ou reto.
Tem-se desenvolvida agora métodos melhorados de terapia fotodinâmica e diagnóstico fotodinámiao., em que um agente fotossensibilizante compreendendo 5 ALA ou um precursor ou derivado deste é administrado na forma de um enema. Tais métodos possuem efeitos terapêuticos e diagnósticos significativa mente melhorados em relação às preparações orais 25 convencionais e têm a vantagem adicionai de que um volume substanciai do agenfe pode ser administrado diretamente na área atingida.
Em particular, tem-se desenvolvido tais métodos gue exigem menos tempo para executar em comparação com os métodos descritos na técnica anterior. Tem-se também desenvolvido novas formulações de enema 30 que possuem aceitabilidade melhorada pelos pacientes, hospitais e consultórios particulares, mediante a diminuição do tempo total do procedimento de enema.
5/38
Observado a partir de um aspecto, a invenção assim fornece unia preparação de enema que compreende um fotossenaibilizante que é o
5-ALA ou um seu precursor ou derivado, por exemplo, um éster de ALA, e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e que 5 compreende ainda um ou mass dos seguintes;
a) um ou mais agentes de intensificação da viscosidade;
bj um ou mais agentes mucoadesivos ou um ou mais agentes musoíífcos;
o) um ou mais Lntensifcadores de penetração; e
d) um ou mais agentes quelardes;
para uso no tratamento ou diagnóstico fotodinâmíco de câncer ou uma com dsção não cancerosa na parte inferior do trato gastrointestinal
Em um outro aspecto a invenção fornece uma preparação de enema que compreende um fotossensibifeante que é de 5 ALA ou um pte» 15 cursor ou derivado deste, por exemplo, um éster de ALA, e pelo menos um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e que ainda compreende um ou mais dos seguintes;
a) um ou mais agentes de intensificação da viscosidade;
b) um ou mais agentes mucoadesívos ou um ou mais agentes 20 mucoliftcos;
c) um ou mais intensificadores de penetração; e
d) um ou mais agentes quelantes;
para uso na terapia fotodinâmica (PDT) de câncer na parte inferior do trato gastrointestinal especialmerrte o câncer coiorretal
Em mats um outro aspecto a invenção fornece uma preparação de enema que compreende um fbiassensibiiteante que é de 5 -ALA ou um precursor ou derivado deste, por exemplo, um éster de ALA, e peto menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e que ainda compreende um ou mais dos seguintes;
8G a? um ou mais agentes de intensificação da viscosidade;
b; um ou mais agentes muooadesivos ou urn ou mais agentes muconticos;
6/38
g) um ou mais intensificadores de penetração; o
d) um ou mais agentes queiantes;
para uso na terapia fotodinâmica (PDT) de urna condição não cancerosa. de preferência uma tal condição que não é pré-maligna, na parte inferior do sistema gastrointestinal.
Em ainda um outro aspecto a invenção fornece uma preparação de enema quo compreende urn fotossensibitizante que è 5-ALA ou um pre cursor ou derivado deste, por exemplo, um éster de ALA, e pelo menos um veículo ou excipient© farmaceutioamente aceitável e que ainda compreende um ou mais dos seguintes;
a) urn ou mais agentes de intensificação da viscosidade;
0) urn ou mais agentes mucoadesivos ou um ou reais agentes mucoli ticos.
c) um ou mais intensiflcadores de penetração: e
d) urn c-u mais agentes quelantes;
para uso nu diagnóstico fotodinâmico (PDD) de uma condição não cancerosa na parte inferior do sistema gastrointestinal.
Em outro aspecto a invenção fornece uma preparação de enema que compreende um fotossensibilizante que é 5-ALA ou um precursor ou derivado deste, por exemplo, um éster de ALA. e pelo menos urn veiculo ou excipiente fannaceuticarnente aceitável e que ainda compreende um ou mais dos seguintes:
a) um ou mais agentes de intensificação da viscosidade;
b) um ou mats agentes mucoadesivos ou um ou mais agentes mucoOticos·:
c) um ou mais intensificadores de penetração: e
d) um ou mais agentes quelantes;
pana uso no diagnóstico fotodinâmico (PDD) de uma condição cancerosa na parte inferior do sistema gastrointestinal.
Os rrtétodos de diagnóstico aqui descritos também podem ser executados durante a cirurgia em que a preparação de enema é dada ao paciente antes da cirurgia e a cirurgia é então executada sob luz azul. O fato
7/38 de que e tesão eu doença fluoresce sub luz azul ajuda o crrurgiào na definição da fronteira cirúrgica e assim permite uma ressecção mais seletiva da area doente, por exemplo, uni tumor. 0 uso das preparações de enema aqui descritas em métodos de cirurgia forma um outro aspecto da invenção.
Os métodos terapêuticos e diagnósticos aqui descritos também podem ser usados na forma de uma terapia combinada. Por exemple, um curso de PDT executado em relação a uma condição cancerosa ou não cancerosa usando qualquer um dos métodos aqui descritos, pode ser seguido por um método de PDD, por exemplo, para determinar a medida que a PDT 10 foi eficaz e/ou para detectar qualquer reocorrência da condição. Da mesma forma, um curso dei PDD executado em relação a uma condição cancerosa ou não cancerosa usando qualquer um dos métodos aqui descritos pude ser seguido por um método PDT, por exemplo, para tratar condições cancerosas ou não cancerosas que foram detectadas pelo PDD.
Em um outro aspecto a invenção assim fornece uma preparação de enema que compreende um tutossensibilizante que è de 5- ALA ou um precursor ou derivado deste, por exemplo, um éster de ALA, e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e que ainda compreende um ou mais dos seguintes;
a) urn ou mais agentes de intensificação da viscosidade;
b) um ou mais agentes mucoadesivos ou um ou mais agentes rnucolíUcos;
c) um ou mais intensiticacores de penetração; e
d) um ou mais agentes quelantes;
para uso em um método que compreende a.s etapas de;
(i) conduzir o tratamento fotodinâmico de câncer ou uma condição não cancerosa na parte inferior do sistema gastrointestinal, por exemplo, o cólon ou reto, de um paciente; e (ii) conduzir o diagnóstico sobre fcíodinâmica em dito paciente
Pelo menos uma das etapas (n e (ii) é executada após a administração ao referido paciente de uma preparação de enema de acordo com a invenção. De preferência, as etapas (i) e (ii) serão ambas executadas após
8/38 a administração de uma tai preparação de enema.
Em urn outro aspecto a invenção assim fornece uma preparação de enema que compreende um fotossensibilizante que ê 5-ALA ou um seu precursor ou derivados, por exemplo, um ester de ALA, e pelo menos um veiculo ou excipiente farrnaceuticamente aceitável e que ainda compreende um ou mais dos seguintes:
a) um ou mais agentes de intensificação da viscosidade;
b) um ou mais agentes mucoadesivos ou um ou mais agentes mucoliticos;
c) urn ou reais intensificadores de penetração; e
d) um ou mais agentes quelantes;
para uso em urn método que compreende as etapas de;
(i) conduzir o diagnóstico fotodinâmico de câncer ou uma condição não cancerosa na parte inferior do sistema gastrointestinal· por exemplo, o cólon ou reto, de um paciente: e (ii) conduzir o tratamento fotodinâmico em dito paciente.
Pelo menos uma das etapas (i) e (ií) é executada após a admi nistração ao retendo paciente de uma preparação de enema de acordo com a invenção. De preferência, as etapas (i) e (is) ambas serão executadas após a administração de uma tal preparação de enema.
Em mais um outro aspecto a invenção fornece um método de tratamento ou diagnóstico fctodínânacc de câncer ou uma condição não cancerosa em um paciente, dito método compreendendo as etapas de:
(i) administrar ao dito paciente uma preparação de enema que compreende um fotossensibiiizante que é de 5 ALA eu um seu precursor ou derivado, por exemplo, um ester de ALA. e pelo menos um veiculo ou excipieate tetmaceuticamente aceitável e que ainda compreende um ou mais dos seguintes
a) urn. ou mais agentes de intensificação da viscosidade;
b) urn ou mais agentes mucoadesivos ou um ou mais agentes mu coll ticos;
c) urn ou mais intensificadores de penetração; e
9/3 B
d) um ou mais agentes queíantes;
(ii) opcionalmente esperar um período de tempo para o fatossensíbilizante alcançar uma concentração de tecido eficaz na local desejado; e (üi;f tetoativar o fotossensibilízante.
Antes de realizar os métodos terapêuticos e diagnósticos aqui descritos è preferível que a parte inferior do traio gastrointestinal, por exemplo, cólon e reto, deve ser evacuada, isto é, limpa, isto pode ser conseguido de várias maneiras convenciona Imente conhecidas na técnica, por exemplo, usando um procedimento de enema convencionai tal como o uso de um enema de solução salina ísotônica ou a administração de medicamentos laxantes que podem ser tomados por via oral Gs produtos típicos para a limpeza incluem supositórlos de bisacodii oomo Laxbene^ (Merckle GmbH. Germany), formulações orais cerno Delooprep (OeltaSeíect, Germany) e Endofaik^' (DR.Falk GmbH, Germany), enemas compreendendo bisacodii como Toilax^ (Orion, Finland), soluções ratals contendo dioctilsultóssuccinato de sódio como Klyx (Ferríng, Sweden) e enemas compreendendo íauril sulfato de sódio como Microiax^ (McNeil Sweden), Tipicamente, o paciente também seria obrigado a jejuar, por exemplo, durante um periodo de até 12 horas antes do tratamento,
Mais preferivelmente, a invenção fornece assim um método de tratamento fotodinàmico ou diagnóstico de câncer ou uma condição não cancerosa em um paciente, dito método compreendendo as etapas de:
(í) evacuar a parte rnferiar do sistema gastrointestinal de dito paciente;
(ii) opcionalmente insuflar a parte inferior do sistema gastrointestinal, por exemplo, com ar ou um gás;
(ih) administrar ao dito paciente uma preparação de enema que compreende um fotossensíbilizante que é 5-ALA ou um seu precursor ou derivado, por exemplo, uni èster de ALA, e paio menus um veiculo ou excipiente farmaceutícamente aceitável e que ainda compreende um ou mais dos seguintes;
W/3B
a) uni ou mais agentes de Intensificação da viscosidade;
b) urn ou mais agentes mucoadesivos ou um ou mais agentes muçolitiços;
c) um ou mats intensificadores de penetração; e
d) um ou mais agentes guelantes;
(iv) opdonalmente esperar por um período de tempo necessário para o fotossenslbiíizante alcançar uma concentração de tecido eficaz no local desejado;
(v) opcionalmente insuflar a parte interior do sistema gastromtes- final por exemplo, com ar ou um gâs; e (vi) fotoativar o fotossensibilizante.
Apôs a administração da preparação de enema,, um baião pode ser inserido na abertura do rete para evitar o vazamento do produto. Para melhorar a carga homogênea do cólon inteiro o paciente pode ser movido de 15 um lado para o outro, e também solicitado de mover sua cabeça um pouco para cima e para baixo,
Como aqui usada, os termos câncer” e 'cancerígeno são usados em conexão com as condições onde as células malignas estão presentes, As condições pré-malignas são, portanto, não incluídas por estes ter20 mos.
O termo não canceroso pode incluir as condições prémalignas. No entanto, as condições não cancerosas preteridas para o tratamento de acordo com a invenção são aquelas que não são pré-malignas,
Coma aqui usado o termo tmtamento ou “terapia abrange o 25 curativo assim como o tratamento profiiático ou terapia,
O termo precursores’· cerno aqui utilizado refere-se aos precursores para 5-ALA que são convertidos metaboliearnente a ele e são< portanto, essenuiaímente equivalentes a estes. Assim, o termo precursor abrange os precursores biológicos para protoportlrina na via metabólica para a hemo 30 biossíntese, O termo derivados inclui sais fermaceuticamente aceitáveis e agentes químicamente modificados, por exemplo, ésteres tais como ésteres de 5-ALA,
11/38 □ uso de 5-ALA e seus derivados. por exemplo, ésteres de 5AI..A na PDT e PDD, è bem-conhecido na literatura científica e de patente (ver, por exemple, as WO 2006/051269, WO 2005/092838, WO 03/011265, WO 02/09690, WO 02/10120 e US 6.034.287, cujos conteúdos são aqui in5 corporados por referência). Todos os tais derivados de 5-ALA e seus sais farmaceutrcamenle aceitáveis são adequados para uso nos métodos aqu? descritos..
Os derivados de 5-ALA úteis de acordo com a invenção podem ser qualquer derivado da 5-ALA capaz de formar protoporfirina IX (F’plX) ou 10 qualquer outro fbtcsseusibifizante, por exemplo, um derivado de PplX fe vivo.
Tipicamente, tais derivados serão um precursor de PplX ou de um derivado de PplX, por exemplo, um éster de PplX, na via bsossintêtica para a home e que são, portanto, capazes de induzir um acúmulo de PplX fe vivo no local da administração. Os precursores adequados de PplX ou da derivados de 15 PplX incluem profármacos de 5-ALA que podem ser capazes de formar 5ALA m Wvo como um intermediário na biossíntess de PplX o.u que podem ser convertidos, por exemplo, enzimaticamente convertidos, em porfirinas sem formar 5-ALA como um intermediário. Qs estares de 5-ALA e seus saís farmaceuticamente aceitáveis, estão entre os fotossensibih.zanf.es preferidos 20 para uso nos métodos aqui descritos.
Os ésteres de ácido 5-aminalevulinico e seus derivados Ν'substituídos são fotossensíbilizantes preferidos para uso na invenção, Estes compostos em que o grupo de 5-amino è não substituído, isto é, os ésteres de ALA, são particulanmente preferidos Tais compostos são geralmente co·· 25 nhecidos e descritos na literatura (ver, por exemplo, a WQ 96/28412 a a WO 02/10120 de Photocure ASA, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência).
Os ésteres de ácido 5-aminoievulínico com alcanois substituídos ou nâo substituídos, de preferência substituídos, isto é, ésteres alqullicos e 30 ésteres alquilicos substituídos, são fotossensibihzanfes especialmente preferidos para uso na invenção. Exemplos de tais compostos mciuem aqueles de fórmula I.
rSN-CHAX)OH2-CH2(X)~OR: (I) em que
R; representa um grupo alquila substituído ou não substituído: e Rz cada um sndependentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo R/.
Como usado aqui, α termo alquila*; a não ser que mencionado de nutra maneira, inclui qualquer grupo hidrocarboneto aiifático de cadete longa ou curta, cíclico. de cadeia reta nu ramificada, saturado ou insaturado. Os grupos alquila insaturados podem ser mono- ou poii-insaturados e incluem grupas tanta alqueníla quanta aíquiniia. A não ser que mencionado de outra maneira, tais grupos alquila podem conter até 40 átomos de carbono. No entanto, os grupos alquila contendo até 30 átomos de carbono, de preferência ate 10, particularmente preferível atè 8, especiaimente preferível até 6 átom os d e ca rbono são os prefer ido s.
Nas compostos de fórmula I, os grupos R' são grupos aiquüa substituídos ou não substituídos, Se R5 for um grupo aiquila substituído., um ou mais substituintes são ligados ao grupo alquila e/ou interrompem o grupo alquila. Qs substituintes adequados que são ligados ao grupo alquila são aqueles selecionados de: hidróxi. alcòxi, acilóxi, alcoxicarbonilõxi, amino, arils, nitro, oxo fluor, -SR«, NRV e -PRV em que FV é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cue- Os substituintes adequadas que interrompem o grupo alquila são aqueles selecionados de; -O-, -NR3·, -S- au -PR3,
Se R1 for um grupo alquila substituído, um ou mais substituintes de arila, isto é, grupos arila, preferivelmente um grupo arila, são preferíveis.
Como usada aqui, o termo ’’grupo arila” significa um grupo aromático que pode ou não pode cantar heteroátomos como nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Os grupos arila que não contêm hsteroàtomos são os preferidas. Os grupos arila preferidos compreendem até 20 átomos de carbono, mais preferivelmente até 12 átomos de carbono, por exemplo, 10 ou ô áto mos de carbono. Exemplos pretendas de grupos arila são fenite e nafiiia, especialmente fenila Além disso, o grupo arila pode opcíonalrnente ser substituído por um ου mais, mais preferivelmente um ou dois, substituintes,
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Dfò preferência, o grupo aula è substituído na posição mela ou para, o mais preferível na posição para. Os substituirdes adequados incluem halo alquila, por exemplo, irifluorometila. alcóxi, preferivelmente grupos alcóxi contenda de 1 a 6 átomos de carbono, halo, por exemplo, iodo, bromo, cloro ou flúor, 5 preferivelmente cloro e flúor, nítro e alquila Crs. de preferência alquila CM·
Os grupos alquila Ci.e preferidos Incluem metila, isopropíla e t-butila, particularmente metila. Os substituirdes de arila particularmente preferidos são cloro e nitro. No entanto, ainda mais preferivelmente o grupo arila é nâc substituído.
Tais grupos R' preferidos são benzila, 4-isopropilbenzíla, 4metilbenziía, 2-metilbenzila, 3-metiibenzila, 4-[t-butil|benziis. 4[trifluorometiljbenzila, 4-metoxibenzila, 3t4-[di-clorolbenzila, 4-clorobenzíla, 4fluorobanzíla, 2 fluorobenzila, 3-fiuorobenzila. 2,3.4,5,6-pentafluerobenziia, 3-mitrobenzíla, 4 nitrobenziía, 2-feniletila. 4-fenilbutíla, ú-piridiníl-metíla, 415 difêníl· metila e benzil 5-1(1 -acefiloxietõxiVcafeonila]. Tais grupos Rr mais preferidos são benzila, 4 •iscpruplbenxija, 4-metilben.zíla, 4-ndrobenzila e 4ciorobenziía. O mais preferido é benzila.
Se R’ for um grupo alquila substituído, um ou mais subsllluíntes de oxo são os preferidos.. Preferivelmente, taxs grupos sac grupos alquila Cá. 20 de cadeia reta que são substituídos por um. dois ou três grupos oxo. Exemplos de tais grupos incluem 3,6-dioxa-1-octila e 3,6.94rioxa-1~dedla.
Se R’ for um grupo alquila não substituído, os grupos R' que são grupos alquila saturados de cadela reta ou ramificada são os preferidos. Se R! for um grupo alquila saturado da cadeia reta, grupo alquila de cadela reta 25 Ch,.<c: é o preferido Exemplos representativos dos grupos alquila de cadeia reta adequados incluem metila, etila, n-propila, n-bufila, n-pentHa. mhexiia a n-octila. Particularmente preferíveis são os grupes alquila de cadeia reta Cl. s, mais partícularmenfe preferíveis são os grupos alquila de cadeia reta C;r Gs, por exemplo, nhexíte. Se R1 for um grupo alquila ramificado saturado, 30 tais grupos alquila ramificados preferivelmente consistem em uma haste de 4 a 8. preferivelmente de 5 a 8 átomos de carbono de cadeia reta que são ramificados por um ou mais grupos alquila C;.Ã, de preferência grupos alquila
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Ci.;?. Exemplos de tais grupos alquila ramificados saturados incluem 2metilpentila, 4-mehlpentila, 1-eiiibuttia e 3,3-dímetil~1-butHa,
Nos compostas de fórmula I, cada R2 independentemente repre senta um átomo de hidrogênio ou um grupo R'. Particularmente preferido 5 para uso na invenção são aqueles compostos de fórmula I em que pelo menos um R2 representa um átomo de hidrogênio. Nos compostos especialmente preferidos cada R<; representa um átomo de hidrogênio.
Os foíossensibilizantes mais preferidos a serem usados na preparação de enema de acordo com a presente invenção são os compostos de 10 fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R’ é hexila, mais preferivelmente n-hexiía e ambos R2 representam hidrogênio, isto è, éster hexílioo de 5-.AI...A e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência os sais de HCt O íotossensibllizarne mais preferido è o éster hexilico de 5 -A LA na forma de seu sai de H CI.
Os fotossensibílfeaníes para uso na invenção podem ser preparados por qualquer procedimento convencional disponível na técnica, por exemplo, como descrito na WO 02/10120 de Photocure .ASA. Por exemplo, os ésteres de 5-ALA podem ser preparados pela reação da Ô-.ALA com o álcool apropriado na presença da base. Alternativamente os compostos para 20 uso na invenção podem ser disponíveis comercíaimente., por exemplo, de Photocure ASA. da Noruega.
Os compostos para uso de acordo oom a invenção podem estar na forma de uma amina livre, por exemplo, -NHa, NHR2 eu -NRSR2, ou preferivelmente na forma de um sal ásiolagioamente aceitável. Tais sais preferi25 velmente são sais de adição de ácido com caídos orgânicos ou inorgânicos fisíologioarnente aceitáveis. Ôs ácidos adequados incluem, por exemplo, ácido ctoddrico, nítrioo, bromidnoo, fosfòrico. sulfúdco, sulfónico e derivados de ácido sulfônicc. Os sais particularmente preferidos são sais da adição da ácido com ácido sulfõnico ou derivados de ácido sulfônico como descritos r-a 30 WO 2005/092838 da Photocure ASA, cujos conteúdos inteiros são aqui incorporados por referência. Os procedimentos para a formação de sai são convencionais na técmca.
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Em um outro aspecto a invenção fornece urna preparação de enema que compreende um fotossensibilizante que è 5-ALA ou um precursor ou derivado deste, por exemplo, um éster de ALA, e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceutioamente aceitável e que ainda compreende um 5 ou mais dos seguintes:
a) um ou rnais agentes de intensificação da viscosidade;
b) um ou mais agentes mucoadesivos ou um ou mais agentes mucolílicos;
c) um ou mais intensificadores da penetração, e
d) um ou mais agentes queiantes.
Uma preparação de enema como aqui definido para uso na medicina forma mais um outro aspecto da invenção.
A preparação de enema pode tomar qualquer forma que seja adequada para administração intracolônica que possa incluir as formas de 15 solução, suspensão, sol e gel. Os enemas aqui descritos podem tomar a forma de um liquido ou espuma. Outro aspecto da presente invenção se refere assim aos enemas de espuma que compreendem um agente fotossensibilizante como aqui deserto. As composições típicas de enemas de espuma são geratmente descritas no estado da técnica, ver, por exemplo, a US-A 20 6,432,967. Assim, o veículo portador pode também compreender uma quantidade eficaz de um agente de formação de espuma tai como n-butano, propane ou iso-butano. Tais formulações podem ser liberadas a partir der um recipiente pressurizado de modo que este seja liberado no cólon como uma espuma que iniba a liberação do sitio alvo.
Além cie 5-ALA ou um seu precursor ou derivado, as preparações de enema de acordo e para uso com a invenção compreenderão pelo menos um veículo liquido farmaceuticamente aceitável e opcionaimente vários excipientes. O líquido pode ser água ou um solvente fisiologicamente aceitável ou uma mistura de água e um ou mais solventes físioíogicamente 30 aceitáveis. Tais solventes típicos incluem, por exemplo, gliceroí, etileno giícol, propíleno glicol, polietileno glicol e polipropileno ghcoí. Um veiculo liquido partiouiarmente preferido é a água.
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Em outra modalidade, os óleos são usados corno um solvente, por exemplo, óleos naturais e/ou sintéticos que são comumente usados em preparações farmacêuticas. Se os óleos forem usados, è preferível usar urn sai lipofílicu de 5-ALA ou um sal lipofíiico e/ou éster de õ-ALA, por exemplo, 5 um sal de mesiiato ou tosílato de 5-ALA ou um tal sal de um éster de 5-ALA compreendendo um residue de alquila de 2 a 10 átomos de carbono, tais como hexila ou benzila.
Outros excipientes e veículos farmacêuticos que podem ser utili zados nos produtos farmacêuticos aqui descritos são listados em vários ma10 nuals (por exemplo, D. E. Bugay and W. P. Findlay (Eds) Pharmaceutical exipients (Marcel Dekker, New York, 1999), EM Hoepfner. A. Rang and P.O. Schmidt (Eds) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas - Edition Cantor, Mumoh, 2002) e Η. P. Fielder (Ed) Lexikon der Hiifsstoffe fur Pharmazie, Kosmafik und angrenzende Gebiete 15 (Edition Cantor Aulendorf, 1989))
Outros excipientes conhecidos tais nemo tampões, conservantes, ajusfadores do pH, etc. podem ser incluídos.
Os fotossensibilizantes aqui descritos podem ser utilizados para a fabricação de uma preparação de enema de qualquer maneira convencio20 nal. A concentração desejada de fotossensibilizante nas preparações de enerna da invenção irà variar dependendo de vários fatores, incluindo a natureza do composto, a natureza e a forma do produto no qual este é apresentado, a natureza do câncer a ser tratado ou diagnosticado e o indivíduo a ser tratado. Geralmente, entretanto, a concentração de fatossensibihzante está 25 convenientemente na faixa de 0,001 a 10 mmol por litro, de preferência de 0,01 a 5 mmol par litro, a mass preferível de 0,05 a 4 mmol per litro. Parlicularmente preferível, o fotossensibilizante será usado em uma concentração de menus do que 2,5 mmol por litro.
.As preparações de enema de acordo com a invenção ainda 30 compreendem um ou mais· dos- seguintes:
a) um ou mais agentes de intensificação da viscosidade:
b) um ou mais agentes mucoadesivos ou um ou mais agentes
1'7/38 mueniiticos;
c) urn ou mass intensificada res de penetração: e
d) um ou mais agentes quelantes
O termo !'um ou mais dos seguintes significa que a preparação de enema de acordo oom a invenção pelo menos compreende um composto do grupo dos compostos de a) a d), isto é, a) ou b) ou c) ou d). Alternativamente.. a preparação de enema pode compreender mais do que um composto do grupo de compostos de a) a d), por exemplo, um ou mais intensificado·' res da viscosidade a) e um ou mais intensificaderes de penetração c), ou, 10 por exemplo, um ou mais agentes mucoliticos b), um ou mais agentes quelantes d) e um ou mais agentes de Intensificação da viscosidade a).
As modalidades preferidas da preparação de enema de acordo com a invenção são; uma preparação da enema que compreende a) um ou mais agentes de intensificação da viscosidade, ou b) um ou mais agentes 15 muccadeslvos ou um ou mais agentes mucoliticos, cu c) um ou mais intensificadores de penetração, ou d) um ou mais agentes quelantes; uma preparação de enema que compreende b) um ou mais agentes mucoliticos, de preferência errs combinação com c) um ou mais intensificadores de penetração, e/ou d) um ou mais agentes quelantes; uma preparação de enema que corn 20 preende b) um ou mais agentes mucoadesivos, de preferência em combina ção corn c) um ou mais intensificadores de penetração, e/ou d) um ou mais agentes quelantes; e uma preparação de enerna que compreende a) um ou mais agentes de viscosidade, preferivelmente em combinação com b) um ou mais agentes mucoadesivos ou agentes mucoliticos, e c) um ou mais infere 25 sificadures de penetração e/ou d) um ou mais agentes quelantes.
As preparações de enema de acordo e para uso com a invenção fornecem uma carga essencxatmente homogênea do cólon Inteiro seguinte à administração e opcicnaírnente qualquer movimento do paciente. A carga homogênea do cólon pode ser alcançada mediante o uso de a} um ou mais 30 agentes de intensificação da viscosidade. O um ou mais agentes de intensificação da viscosidade podem ser qualquer agente de intensificação da viscosidade usado nas formulações farmacêuticas. Os agentes típicos de ín
18/28 tensificação da viscosidade a serem usados em uma preparação da enema de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, gelatina, gomas tragacarrío, gomas xaniana. pentina, polissacarideos e derivados de celulose como carboximetil celulose, metil celulose, hidroxipropil celulose, etc.
Um aspecto preferido da presente invenção refere-se às preparações de enema que alteram a viscosidade durante um tempo: a viscosidade é baixa durante a administração, mas aumenta após o enema ser instilado na área de interesse, feto pode ser conseguido através da administração de preparações de enema compreendendo um ou mais agentes de viscosidade que compreendam compostos iníumesctveis, tipicamente poüssacarl·· decs, onde os compostos intumesciveis não são totalmente intumesados antes da administração da preparação de enema. Alternativamente, um ou mats agentes de viscosidade podem ser usados, os guais aumentam a viscosidade do líquido quando aquecido em tomo da temperatura ambiente atè a temperatura do corpo,. Vários tais agentes de viscosidade são geralmente conhecidos na técnica de formulações galênicas..
As preparações de enema de acordo corn a invenção podem compreender b) um ou mais agentes mucoadesívos. Os agentes mucoadestvos na preparação de enema da invenção iludam a melhorar a aderência á parede do cólon e, assim, alcançar o revestimento uniforme do sitío-alvo. Gomo aqui usado, agente mucoadesivo refere-se a qualquer agente que apresenta uma afinidade com relação a urna superfície da mucosa, isto é, que adere a esta superfície através da formação de ligações que são geralmente não covalentes tia natureza, quer a ligação ocorra através da interação com a mucosa quer com as células subjacentes. O agente mucoadesivo pode ser qualquer- agente muooadesfvo usada nas formulações farmacêuticas. Os agentes mucoadesivos típicos a serem usados nas formulações de enema atuais incluem aqueles descritos na WO 02/09690, cujos conteúdos inteiros são aqui incorporados por referência.
Os agentes mucoadesivos que podem ser usados nas preparações da enema da invenção podem ser naturais ou sintéticos, pohaniônicos, polícatiõnicos ou neutros, solúveis em água ou insolúveis em água, mas são
19/38 de preferência grandes, mais preferivelmente tenda um pesa molecular de 51)0 a 3Ü00 küa, por exemplo, de 1000 a 2000 kDa. reticulados Insolúveis em água, por exemplo, contendo de 0,05 a 2%, por exemplo, de 0,75 a 1,5% de reticulador em peso do polímero total, antes de qualquer hidratação, po~ 5 límeros intumesciveis em água capazes de formar ligações de hidrogênio.
Preferivelmente os mucoadessvos de acordo com a invenção têm uma força muooadesiva maior do que 100, especsalmsnte de preferência maior do que 120, partfoularmente maio? do que 150, como avaliada de acordo com o método de Smart et ai., 1984, J. Pharm.. Pharmacol., 36, P295-2P9, expresso 10 como um percentual ern relação a um padrão te feéo.
Os agentes mucoadesivos apropriados incluem, mas não são limitados a polímeros corn base em polifcontendo ácido carboxílico), tal como o ácido poliíacrilico, maleico, itacônico, cihacônico, hidroxietil metacrilíoo ou metacrilico} os quais têm fortes grupos de ligação de hidrogênio, ou seus 15 derivados tais como sais e ésteres.. Aiternativamenfe, os derivados de celulose podem ser utilizados tais como met.il celulose, etil celulose, metil etil celulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidro xietii etü celulose, carboximetii celulose, hidroxipropilmetii celulose ou ésteres ou éteres ou derivados ou seus sais de celulose. Outras polímeros de 20 ocorrência natural ou sintéticos também podem ser utilizados tais corno gomas, por exemplo, goma xantana, goma guar, goma de aifarruba, gomas tragacanto. goma karaia, goma indiana, gama cholla, goma da sementes de psillium e goma arábica; argitas tais como argilas manomoriionita, por exemplo. Veegun, argila atapuigita; polissacarldeas tais coma de.xtraao, pectina, 25 amiiopeciina, ágar, manana ou ácido poligalactônico ou amidos tais como amido de hidroxipropila ou amido de oateoximetila; formulações lipofllicas contendo poiissacandeos, por exemplo. Orabase (Bristol Myers Squlbb), carboidratos tais como poHssubstituldos cora grupos tais como sulfato, fosteto.. sulfonate ou fosfonate, por exemplo, octassuifafo de sacarose: poiípeptb 30 deos tais como caseína. glúten, gelatina, cola de fibrina, quitosana, por exemplo, lactate ou glutamato ou carboximetil quitina; glicosaminoglicanos tais corno ácido hsaiurônico; metais ou sais solúveis em água de ácido algí.29/38 mea tal como alginate de sódio ou alginate de magnésio: escleroglucano; adesivos contendo óxido de bismuto ou óxido de alumínio; aterocolágeno; polímeros de pobviníla tais como alcoóis políviniücos, éteres poiivinitmetHicos. polivinilpirrnlidona, polímeros de vínila polícarboxiiados tais uomo ácido 5 poliacnlico como mencionado acima; polissiloxanos; polièteres; oxides de polietileno e glicóis: poiialcòxís e poliacrilarnídas e seus derivados e saís.
O agente mucoadesivo polimérico acima descrito também pode ser retaliado e pode estar na forma de copolímeros. Preferivelmente polímeros ou copolímeros de pollfàoído acrílico), por exemplo, com éteres alíii10 cos di~ ou polifuncionais ou acrílatos para tomar o polímero insolúvel, os quais foram preferivelmente reticuiados, por exemplo, usando um poliéter de polialqueníla. são empregados os quais tem urn peso molecular elevado e são tíxotrópicos. Os agentes mucoadesivos apropriados tendo esta forma estão disponíveis comemialmente (por exemplo, da Goodrich) como pohcar15 bòfilo, por exemplo, Noveon AA-1, Oarbomer (Carbopol), por exemplo, Carbopoi EX165, EX214, 434, 910, 934, $)34P, $)40, 941, 951, 974P e 1342,
Alguns dos agentes mucoadesivos preferidas para uso nas preparações de enema da invenção incluem hidrogéis pel iacrí Itens, qudosana. álcool poiivinilíco, hidroxlpropil celulose, hidroxiprnpH metil celulose, alginato 20 de sódio, escleroglucano, goma xantana, pectina, orabase e ácido poíigalactónioo.
Será observado a partir da presente debate que o agente de intensifícação da viscosidade e/ou o agente mucoadesivo pode em si compreender o veículo ou excipiente e que em tais casos um outro veículo ou exci25 prente está opcionalmente presente. Alguns do um ou mais compostos a) e b) impactam e prolongam a liberação do agente foiossensibilizaníe ativo. Tais componentes são bem-conheaidos na técnica e podem incluir, por exempio. goma guar ou outras gomas O teor desejado de tais componentes, por exemplo, gomas, na formulação, pode ser facilmente determinado por 30 aqueles versados na técnica e pode, por exemplo, estar na fa;xa de 1 a 10% em peso.
A preparação de enema de acordo com a invenção pode com preender b) urn on mate agentes mucoliticos, Tais agentes facilitam a remoção de muco no cólon mediante a destruição ou dissolução de rnucma e assim facilitam a absorção de tetossensibihzante no tecido. O use de fate enemas diminui assim o tempo do procedimento de enema: a quantidade de fotossensibilizante que é absorvido ne tecido do cólon por unidade de tempo é maior se o tecido não for revestido (ou revestido em um menor grau) por muco.
Qa agentes mucoliticos. adequados são compostos com urn gru po de SH livre, de preferência de cisteamsna, pepsina e N-acetii-1-cisteina ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Quando presente, o um ou mais agentes mucoliticos podam convementemente ser usados em uma concentração de 0,5 a W% em pese com base na preparação de enema em que està presente.
Em uma modalidade alternativa, os agentes mucoliticos são compostos nos produtos que são usados para evacuar a parte inferior do sistema gastrointestinal, antes da iastiiação da preparação de enema. Por isso, laxantes compreendendo agentes mucoliticos ou enemas de limpeza compreendendo agentes mucoliticos são preferivelmente utilizados seguido por instilação de uma preparação de enema de acordo oom a invenção.
As preparações de enema de acordo com a invenção podem compreender c) um ou mais intensificadores de penetração que possuem um efeito benéfico no aumento do efeito de fotossensibilização do fotossensibílizante mediante o aumento da penetração de dito fotossensibilizante nos tecidos. Tais preparações de enema requerem menos tempo da incubação visto que mais fotossensibilizante è absorvido no tecido em uma unidade de tempo em comparação com os enemas sern intensiffcadores de penetração. As preparações preferidas de enema de acutoo a para uso com a invenção são, portanto, preparações de enema que compreendem c) um ou mais in~ tensificadores de penetração. Os intensifícadores de penetração adequados incluem, em particular, dialquílsulfóxidos tais como dimetdsuifòxido (DMSO), O iníensificador de penetração pode ser qualquer um dos agentes assistentes de penehuçãu na pele descritos na literatura farmacêutica, por exemplo, quelantes como EDTA, tensoativos tais como dodeoil sulfato de sódio, não tensoativos, saís bíliares como desoxicolato de sódio e ácidos graxos, por exemplo, ácido oleico. Exemplas de intensifioadoms de penetração apropriados incluem isopropanoL HPE-101 (disponível da Hisamitsu), DMSO e ou5 tros diaiquifeuifóxidos, em particular sulfóxido de n-decilmetiía (NDMS); di~ metílsulfacetamida, dímetilformamida (DMFA), dimetiiacetarmda, gíicóis, ácido glicòlico, vários derivados da pirrolidona (ver Woodford et al, J, Toxicol.. Cut. & Ocular Toxicology, 1986, 5; 167-177) e Azone$v (ver Stoughton et al Drug Dpv, Ind. Pharm. 1983.. 9: 725-744) ou misturas destes. Os íntensífica10 dores de penetração preferidos são EDTA, ácido glícòlico e DMSO..
O intensifioador de penetração pode ser convenientemente fornecido em uma faixa de concentração de 0,2 a 50% em peso do peso total da preparação de enema em que está presente, por exemplo, em uma quantid ade d e cerca de 10% em peso.
As preparações de enema de acordo com a invenção podem compreender d) um ou mais agentes quelantes que têm um efeito benéfico na intensificação do acumulo de protoporfirina (Pp) uma vez que a quelaçào de ferro pelo agente de quelaçüo impede sua incorporação em Pp para formar home pela ação da enzima ferroquelatase, levando assim a urna forma20 ção de Pp, O efeito fotossensibílízante é, portanto, intensificado. As preparações de enema que incluam um ou mais agentes quelantes são assim particuíarmente preferidas para uso na invenção desde que o seu uso diminua o tempo do procedimento de enema: menos fotossensíbíiizante precisa ser absorvido no tecido em uma unidade de tempo para alcançar urna fíuores25 cência semelhante em comparação com os enemas sem agentes quelantes, Aiternativamente, menus quantidade de fotossensibílizante pode ser usada na preparação de enema.
Os agentes quelantes adequados que podem ser incluídos nas preparações de enema da invenção incluern ácidos aminopoücarboxíhcos, 30 tais como qualquer um dos quelantes descritos na literatura para a desintoxicação de metal ou para a quelacão de tons metálicas paramagnétícos em agentes de contraste de formação de imagem de ressonância magnética.
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Menção particular pode ser feita de EHDTA, CDTA (ácido cido-hexano triamlna tetra-acético). DTPA e DOTA e derivadas bem-conhecidos e seus análogos. E.DTA e DTPA são particularmente preferidos. Para conseguir o efeito quelante de ferro, desferoxamine e outros sideròforos também pedem ser usados, par exemplo, em conjunto com agentes guelantes de ácido amino·· pulicarboxilico tais cama EDTA.
Onde presente, o um ou mais agentes queiantes podem ser convenientemente utilizados em rama concentração de 0,05 a 20%, por exemplo, de 0,1 a 10% em peso com base na preparação de enema em que tO está presente
As preparações de enema da invenção podam adicionalmente compreender um agente anücâncer. Assim, vistos de um outro aspecto a invenção fornece uma preparação de enema compreendendo um fotossensibilizante que ê 5-ALA ou um seu precursor ou derivado, por exemplo, um 15 ésfer da 5ALA, juntamente com um agente anfícâncer para uso no tratamento de câncer, Uma modalidade preterida de uma tal preparação de enema é uma preparação de enema compreendendo um foiossensibilizante que é 5-ALA ou um precursor ou derivado deste, por exemplo, um éster de 5ALA, juntamente com um agente anticâncer e pelo menos um veiculo ou 20 excipiente farmaceutíoamente aceitável e que ainda compreende um ou mais dos seguintes:
a) um ou mais agentes de intensificação da viscosidade;
b) um ou mais agentes mucoadesivos ou um ou mais agentes mucolíticos;
c) um ou mais intensifíc-adores de penetração; e
d) um ou mais agentes quelantes.
Visto a partir de mais um outro aspecto a invenção fornece um kit ou pacote contendo urna preparação de enema como mais acima definido, e separadamente urn agente anticâncer para uso simultâneo, separada 30 ou sequencial em um método de tratamento do câncer.
Os agentes anficãncer preferidos presentes no produto farmacêutico e no kit da invenção são agentes antineoplásicos. Exemplos repre sentativos de agentes antineoplàsiccs incluem alcalóides, por exemplo, vínCristina, vimblastina. vincrelbína. topotecano, temposldeo, paclitaxel, etopósided e docetaxel, agentes de alquitação, por exemplo, sulfonatos de alquiia tais como busutfan, aziridines, por exemplo, carboquuna, etileniminas e me5 tümelaminas, mostardas de nitrogênio, por exemplo, clorambucil, ciclofesfamída, estramustina, ifosfamida e melfalan. derivados nitrosureia. por exemplo., carmustina e lomustina, antibióticas, por exemplo, mitomícinas, daxorrubibina, daunorrubidna. eprrrubicina e bleomicinas, antímefabôlüos, por exemplo, análogas de ácido fòíico e antagonistas tais como metotrexato e 10 mltíüexed, análogos de purina, por exemplo, 6-mercaptopunna, análogos da pirimídína, por exemplo, tegafur, gencitabina, fluorouradla e cítarabína, citocinas, enzimas tais corno L-asparginase. ranpírnase, imunomoduladores, por exemplo, intertemns. imunoíoxinas. anticorpos monoclonais, taxanos, inibidores da topoisomerase, complexos de platina como oarboplatina, oxalípíati15 na e cisplatins e agentes hormonais tais como andrõgenos, estrõgenos, antiestrògenos e inibidores da aromatase, Outros agentes antineoplásícos para uso na invenção incluem imiquimod, írenotecano, leucovorina, levamisol, etoposídeo e bidroxiureia.
Os agentes anticâncer particularmente preferidos pare uso na 20 invenção incluem 5-fluorouraciía, smiquimod, citocinas, mitomidna C, epirrubioina, irenotecaao, oxaliplatina, leucovorins, íevamisol, doxorrubícina, cisplatina, etoposideo, doxirrubsoina, metotrexato. taxanos, inibidores da topoisomerase, hidroxiureía e vinorelbina, Ainda mais preferido para uso como agentes anticâncer são os antibióticos tais como mitomicina e análogos de 25 pirimídina tais como 5-fluorouracila.
As preparações de enema da invenção podem adicionaímente compreender uma ou mais agentes não fotossensibilizanies. Tais agentes podem, por exemplo, incluir antibióticos para o tratamento de várias infecções bactenanas, agentes antí-inflarnatórios como o ácido 5-aminossalicílico 30 e seus derivados para o tratamento de doenças inflamatónas intestinais e condições inflamatórias no trato gastrointestinal interior, ou outros medicamentos tais como ligantes de 5-HT e esteroídes.
Visto do um outro aspecto a invenção fornece assim uma preparação de enema compreendendo um fotossensibilízante que é 5-ALA ou um seu precursor ou derivado, por exemplo, um éster de 5-ALA, juntamente com um agente não fotossensibihzante. Uma modalidade preferida de uma tal preparação de enema é uma preparação de enema compreendendo um totossensibilizante que é 5-AÍ..A ou um seu precursor ou derivado, por exemplo, um éster de 5-ALA, juntamente com um agente não fotosseasíbilizante e pelo menus um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e que ainda compreende um ou mais dos seguintes:
a) um ou mais agentes de intensificação da viscosidade;
b) um ou mais agentes mucoadesívos ou um ou mais agentes mucobtioos:
c) um ou mais íntensíficadores de penetração; e
d) um ou mais agentes quelantes.
No caso de agentes anti-inflamatórlos, tais agentes também podem ser usados por via oral em um período antes do procedimento de enema e/ou podem estar presentes nos produtos que são usados para evacuar a parte inferior do sistema gastrointestinal antes da instilação da preparação de enema Portanto, o uso de agentes anti-infiamatórios orais e/ou laxantes ou enemas de limpeza compreendendo agentes antiãnflamatõnos è preferivelmente seguido pela instilação de uma preparação de enema de acordo com a invenção que compreende urn fotossensibilizante que é 5-ALA ou um precursor ou derivado deste, por exemplo um éster de ALA, e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e que ainda compreende um ou rnaís dos seguintes:
a) um ou mais agentes de intensificação da viscosidade;
b) cpcionalmente um ou mais agentes rriucoHticos;
c) um ou mass intensificadores de penetração; e
d) um ou mais agentes quelantes.
O uso de agentes arrti-inflamatórios pode ser benéfico para ajudar a reduzir a fluorescência inespecífíca de lesões infiamatórias que podem levar a resultados ’’falsos positivos’1 no procedimento de PDD.
Visto da mais um outro aspecto a invenção fornece um kit ou pacote contendo uma preparação de enema como mais acima definido, e, separadamente um agente não fotossensibilizante para uso simultâneo, separado ou sequencial em um afetado de tratamento de uma condição não cancerosa.
Os agentes de diagnóstico também podem estar presentes nas preparações aqui descritas ou. alternatrvamente.. podem ser administrados em combinação com as preparações de enema. Outro aspecto da presente invenção, portanto, refere-se a uma preparação de enema compreendendo 5-ALA ou um precursor ou derivada deste e um agente de diagnóstico, por exemplo, um agente de contraste de rasos .X os um agente de contraste para MRI. Uma modalidade preferida de uma tal preparação de enema é urna preparação de enema compreendendo um fotossensíbilfeanie que é 5-ALA ou um seu precursor ou derivado, por exemplo, um éster de 5-.ALA juntamente com um agente de diagnóstico e pelo menos um veicuio ou exnipiente farmaceuticamente aceitável e que ainda compreende um ou mais dos seguintes'
a) um ou mais agentes de intensificação da viscosidade;
b) um ou mais agentes mucoadesivos ou um ou mais mucoliticos:
c) um os mais intensifrcadores de penetração: e
d) um ou mais agentes quelantes.
Visto de mais um outro aspecto a invenção fornece um kit ou pacote contendo uma preparação de enema corno mais acima definido, a separadamente um agente da diagnóstico, por exemplo, urn agente de contraste de raios X ou um agente de contraste para MRI, para uso simultâneo, separado nu sequencial em um método de diagnóstico ou como uma continuação ao tratamento de câncer ou uma condição não cancerosa.
Os agentes de contraste de raios X preferidos a serem usados de acordo com a presente invenção são sulfato de bário e agentes de contraste de raios X não tônicos como, por exemplo, iohexoi. iopamoidoi e iodíxanol. As formulações de enema compreendendo um agente de contraste de
27/38 raios X de acordo com a presente invenção compreendem tipicamente de 2 a 30% em peso do agente de contraste de raios X atem do agente de fotos·· sensibilização. Os agentes de contraste para MRI adequados são aqueles à base de ferro, de manganês ou de gadoliniu como gadopentelato. Quando utilizadas em combinação com um agente de contraste de rasos X ou um agente de contraste para MRI, as preparações de enema aqui descritas são capazes de fornecer um aumento duplo de contraste, isto è< PDD acrescido de raio X ou PDD acrescido de MRl. Alternativamente, o agente de centraste pude estar presente na formulação para a verificação visual na formação de imagem de raio X ou MRI em que o enema está presente nu cólon inteiro ou pelo menos se apresenta no sitio ou área de interesse.
As preparações de enema de acordo com a invenção podem ser administradas em combinação com um segundo agente de fetossensibilização. de preferência um que compreende 5-ALA uu um precursor ou derivado deste. Tipicamente, o segundo agente serâ administrado por um modo alternativo de administração, por exemplo, por via oral.
Visto de mais um outro aspecto a invenção fornece um kit uu pacote contendo um produto farmacêutico como mais acima definido, e separadamente uma composição oral compreendendo um segundo fotossem síbílizante que compreende 5-ALA uu um precursor ou derivado deste. A composição arai é preferivelmente uma composição oral destinada para o PDD ou a PDT da parte Inferior do sistema gastrointestinal. Tais composições são tipicamente formulações sólidas como tabletes, glóbulos, cápsulas contendo formulações não auuusas. As formulações adequadas incluem aquelas descritas na WO 2009/074811.
As preparações de enema de acordo com a invenção podem ser fornecidas na forma pronta para uso. Aiternatívamerite, estas podem ser fornecidas em um kit ou pacote compreendendo um ou mais componentes separados, por exemplo, dois componentes que guando misturados entre si fornecem a preparação desejada. Outro aspecto preferido da presente invenção diz respeita aos enemas compreendendo dois componentes que são misturados antes do uso. Este sistema de dois componentes tipicamente
28/38 compreende dois frascos; um fraseo contém uma preparação compreendendo 5-ALA ou um seu precursor ou derivado que preferivelmente serà formulado name um sólido, opcionalmente com outros materiais sólidos: e o segundo fraseo contém um liquido. O material sólido é dissolvido na fase líqui5 da imediatamente a cies do uso.
Os enemas prontos para uso serão geralmente fornecidos em um recipiente descartável lacrado de “único uso“ de plástico ou vidro. Aqueles formados de um material polimédoo devem ter flexibilidade suficiente pana faciidade de uso por um paciente sem ajuda. Os recipientes de plástico 10 típicos pedem ser produzidos de polietiteno. Estes recipientes podem compreender uma ponta para a introdução direta no reto. Tais recipientes também podem compreender um tubo entre o recipiente e a ponta, A ponta é de preferência equipada com um escudo protetor que è removido antes do uso. Opcionalmente, a ponta possui um lubrificante para melhorar a submissão 15 do paciente.
Antes da administração da preparação de enema da invenção é usual em primeiro lugar limpar a área de cólon, isto pode ser conseguido utilizando um segundo enema destinado a fins de limpeza. Visto a partir de mais um outro aspecto a invenção fornece um kit ou pacote contendo uma 20 preparação de enema como mais acima definido, e separadamente um segundo enema para limpeza. Este segundo enema pode ser qualquer enema de limpeza comercialmente disponível.
Qualquer um dos kits ou pacotes aqui descritos pode ainda opcionalmente compreender um balão destinado para uso na prevenção de 25 vazamento do enema, especialmente aquele que contém o agente de fotossensibilização, após a administração.
A preparação de enema da invenção pode ser administrada por métodos íntracosônicos conhecidos Por exemplo, quando fornecido em um recipiente flexível este pode ser administrado a um paciente mediante o a30 perto do recipiente; isto pode ser feito pelo paciente ou por um enfermeiro ou outro médico assistente. Outra opção ê adminsstrar o enema baseado nas forças da gravidade mediante a colocação do enema acima do paciente ou o .29/38 enema pode ser administrado utilizando vários mecanismos disponíveis na clinica ou no consultório do médico. Tais mecanismos são, par exemplo, descritos na US-A~4.504.270, US-A-4.419.090 e US-A-4.117.847. A quantidade da preparação de enema administrada será selecionada de acordo 5 com seu uso, a idade, sexo e outras condições do pacienta, e a gravidade da condição. Tipicamente, o volume total do enerna variará de 30 ml a 1500 ml. Um volume de enema típico para o diagnóstico ou terapia, por exemplo, do câncer colorretai, é de cerca de 500 ml.
Apôs a administração da preparação de enema de acordo com a 10 invenção contendo o fotosssnsíbílixante, o local a ser tratado ou diagnosticado è exposto à luz para conseguir o efeito desejado fotussensíbilízante. A duração do tempo seguinte à administração em que a exposição de luz ocorre dependerá da natureza do enema, por exemplo, quer esteja na forma liquida quer na forma de espuma, se este contiver agente da liberação retar15 dada, etc., a condição a ser tratada ou diagnosticada, etc. Geralmente, è necessário que o fotossensibilizante alcance uma concentração tecidual efetiva no local da condição (por exemplo, câncer) antes da fotoatívação. Isto pode geraimente abranger a região de 0,5 a 2.4 horas, de preferência de 0,5 a 3 horas
Em um procedimento preferido de tratamento ou diagnóstico, o fotossensibilizante é aplicado no local afetado seguido pela irradiação, por exemplo, após um período de cerca de 0,5 a 3 hums). Se necessário, por exemplo, durante o tratamento., este procedimento pode ser repetido, por exemplo, até um adicionai de 3 vezes, em intervalos de até 30 dias, por e25 xemplo, de 7 a 30 dias. Naqueles casos onde este procedimento não leva a uma redução satisfatória, ou cura completa, da condição, por exemplo, câncer. um tratamento adicionai pode ser executado alguns meses mais tarde.
Para fins terapêuticos, os métodos para a irradração de diferentes áreas do corpo, por exemplo, por lâmpadas ou lasers, são bem30 conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Van dsn Bergh, Chemistry in Britain, May 1985 p. 430-439). O comprimento de onda da luz usada para a irradiação pude ser selecionado para conseguir um. efeito foiossensibilizante
30/38 eficaz. A luz mais eficaz é a luz na faixa da cumprimente de onda de 300 a 800 nrn, tipicamente de 400 a 700 nm onde a penetração da iuz è observada ser relativamente profunda. A irradiação em geral .será aplicada em um nível de dose de 10 a 100 Joules/cm2 com uma intensidade de 20 a .200 mVV/cm2 quando um laser for usado ou uma dose de 10 a 100 J/em2 com uma intensidade de 50 a 150 mW/Gm' quando uma lâmpada for aplicada. Para o tratamento, a xradiação ê preferivelmente executada durante 5 a 30 minutos, de preferência durante 15 minutos. Para o diagnóstico, a irradiação é preferivelmente executada durante todo o procedimento de diagnóstico ou duram 10 te uma pada deste, por exemplo, quando combinado com a detecção da luz branca. Uma irradiação isolada pode ser utilizada ou aítemativamente, uma dose dividida de iuz em que a dose de luz è liberada em várias frações, por exempla, alguns minutes a algumas horas entre as irradiações, pode ser utilizada .As multiples irradiações também podem ser aplicadas. Q§ disposi15 lives espeoificamente adaptados para uso na irradiação da área do cólon serão preferivelmente utilizados, por exemplo, um endoscopic.
Para uso em diagnóstico, a área é de preferência em primeiro lugar inspecionada usando a luz branca. As áreas suspeitas são depois expostas à luz azul (tipicamente variando de 400 a 450 nm). A fluorescência 20 emitida (635 nm) é então usada para seletivamente detectar os tecidos cancerosos ou não cancerosos afetados tendo urna maior atividade metabolise do que os tecidos saudáveis. Quando se realiza o diagnóstico, é preferível usar a luz azul usando um dispositivo, por exemplo, um endoscôpio, e a avaliação da fluorescência.
Uma vantagem dos enemas de acordo com a presente invenção refere-se á sua eficácia, sensibilidade a especificidade quando utilizados para fins de diagnóstico e ao resultado terapêutica giobal para PDT. Aiem disso, os presentes enemas possuem um alto grau de submissão do paciente. Os enemas da presente invenção também são notavelmente estáveis.
Por exemplo, os produtos farmacêuticas podem ser armazenados, por exemplc, na temperatura a umidade ambientes, durante pelo menos 12 me ses, mais preferivelmente pelo menos 24 meses, ainda mais preferivelmente
31/38 pelo menos 36 meses ou mais.
Os produtos e métodos da invenção podem ser usados para tratar e/ou diagnosticar o câncer ou condições não cancerosas no trato gastrointestinal inferior, em particular no intestino grasso (cólon), especialmente no 5 cólon sigmoide, no cólon descendente e no reto. Tais condições incluem as doenças inflarnatorias do intestino, câncer colorretal oolite uicerativa, doença de Crohn, doença do intestino irritável, etc. As doenças inflamatorias intestinais são doenças inflamatòrias dos intestinos grosso e delgado que podem ser motivadas por vários fatores. Na maioria dos pacientes as regiões 10 afetadas se estendem sobre uma ampla faixa do cólon, por exemplo, ao cólon descendente ou ao cólon transverso. O uso das preparações de enema aqui descritas garante que os efeitos terapêuticos ou de diagnóstico desejados são alcançados porque os ingredientes ativos podem diretamente atingir as regiões afetadas.
A invenção será agora descrita corn maiores detalhes por meto dos seguintes exemplos não limiíatlvos.
Lxempío 1 - Enema de dois componentes compreendendo éster hexllico de 5-ALA para o tratamento terapêutico de câncer colorretal
Componente 1:
HCI de éster hexílico de 5-ALA 1000 mg (equivalente a 850 mg de éster hexílico de 5-ALA)
Kídroxieíil celulose 1000 mg
Os componentes sao carregados em um recipiente de plástico (750 ml).
Çomponente. 2;
Glicerol 10 gramas
Laurilsulfato de sódio 200 mg
Água purificada ad. 500 ml
Os componentes são carregados em um recipiente de plástico 3G (500 ml).
Antes do uso. os componentes são misturados e usados como se segue:
O Componente 1 é preaqueuido em banho de água em 45 a 50”C. O Componente 1 è adicionado ao recipiente corn o Componente 2. O recipiente é agitado durante 3 minutos e deixado atingir a temperatura do corpo antes que a solução seja administrada como um enema. Após a admití nistração do enema, o paciente é movido de um lado para o outro e também com a cabeça ao redor de 20 graus para cima e para baixo durante 10 minutos. A viscosidade do enema è neste momento rnais elevada do que a viscosidade do enema durante a administração. O enema é removido após 30 minutos a 1 hora e o reto/còlon examinado oom PDD seguido por PDT,
Exemplo 2 - Kit de dois componentes compreendendo um enema e tabletes para a administração orai para o tratamento de câncer colorretal.
Tabletes revestidas compreendendo HCI de éster hexilico de 5ALA (componente do kit 1):
Celulose microcnsfalina (Avscel PH-102)380 mg
Mono-hidrato de lactose 340 mg
HCI de éster hexilico de 5-ALA 150 mg
Estearato de magnésio 10 mg
Os componentes são misturados e tabletes são preparados pela compressão direta. Diâmetro do tablete? 13 mm. Os tabletes são revestidos 20 com uma solução de acetona de Eudragít S-100 (6%) e citrato de trietila (1 %} e secados.
Enema compreendendo HCI de éster hexilico de 5-ALA (componente do kit 2);
Çomponente;.dg A:
HCI de éster hexilico de 5-ALA 500 mg (equivalente a 425 mg de éster hexílico de 5-ALA)
Cloreto de sódio 4 gramas
Os componentes sao carregados em um recipiente de plástico (750 ml)
Componente de enema B:
Giioerol 30 gramas
Laurilsulfato de sódio I00 mg
Tampão aquoso pH .6*0. ad. 5G0 ml
Os componentes são carregados em um recipiente de plástico í500 ml).
Os componentes do kit são usados como segue;
Dois tabletes são administrados 20 horas antes da PDT.
O componente de enema B é adicionado ao componente de enema A. A mistura è agitada durante 30 segundos.. O enema é administrado ao paciente 1 hora antes da PDT por ser instiladu durante um periodo de 30 min apôs um descanso de 15 a 30 min. O paciente ê movido corno descrito 10 no Exemplo 1 para assegurar o bom carregamento de cólon. O enema è então removido e a PDT é executada.
E iohexol (dois componentes)
Componente 1.:
HCI de éster hexilioo de 5-Aí.A
5-ALA)
Componente .2:
Iohexol
T rometemoi
EOT A cálcio
Ácido clorídrico para ajustar o pH para
Água purificada χθ.Π1Ρ1Ρ...3 · Enema compreendendo éster hexíHco de 5-ALA em solução de
300 mg (257 mg de éster hexilico de
43,3 gramas
180 mg mg
6,8 a 7,0 ad. 150 ml
Antes do uso, os componentes são misturados e usados como se segue:
O componente de enema 2 é adicionado ao componente de e25 nema 1. A mistura é agitada durante 30 segundas. O enema é administrado ao paciente .2 horas antes da PDT. O paciente é movido como descrito na Exemplo 1 para assegurar o bom carregamento do cólon. O carregamento do cólon é seguido pela formação de imagem de raios X. O enema é removido e a PDT é executada.
Exemplo 4 - Enema de dois componentes compreendendo éster benzilico de
5-ALA para c tratamento terapêutico de câncer colorretal
Componentel:
34/38
HCI de éster benzílico de 5-ALA 1028 mg (equivalente a 884 mg da éster benzíhco de 5-ALA)
Hidraxietil cekdese 500 mg
EDTA tnssòdico 10 mg
Os componentes são carregados em um recipiente de plástico (750 ml). Componente 2:.
Glícerol 10 gramas
Ácido esteáricd 0,5 grama
Lactate de quitosana (FMQ bíopolirnero)1,0 g
Isepropanol 20 gramas
Agua purificada ad. 500 ml
Os componentes são carregados em um recipiente de plástico (500 ml).
Antes de uso, os componentes são misturados e usados como se segue :
O componente 1 é preaquecido em um banho de água em 45 a 50*0. O componente 1 è adicionado ao recipiente com o componente 2. O recipiente è agitado durante 3 minutos e deixado atingir a temperatura do corpo antes que a solução seja administrada como um enema. Após a admi20 nistração do enema, o paciente é movido de um lado para outro e também com a cabeça cerca de 28 graus para cima e para baixo durante 10 minutos. A viscosidade do enema é neste momento mais elevada do que a viscosidade do enema durante a administração. O enema é removido após 30 minutes a 1 hora e o reto/cólon examinado com PDD seguido pela PDT.
Exemplo 5 - enema de deis componentes compreendendo éster benzílico de
ALA para o diagnóstico de câncer cotonetai
Componente 1:
HCI éster benzDco de 5-ALA éster benziüco de 5-ALA) bbdroxietii celulose
EDTA fdssódíoo
514 mg (equivalente a 442 mg de
200 mg mg
Os componentes são carregados em um recipiente de plástica
35/38 (750 ml).
.Q.QlP.P.P.0é.nte.2:
Gliceroi 10 gramas
Laurilsulfato sodicu 200 mg
Pechna (GENU Type:LM-104 AS-Z) 0,5 g
Sulfôxído de dimetila 20 gramas
Àgua purificada ad. 500 ml
Os componentes são carregados em um recipiente de plástico (500 mi).
Antes do uso. os componentes são misturados e usados coma se segue .0: componente 1 è preaguecido em banho de água em 45 a
50'C. O componente 1 è adicionado ao recipiente com o componente 2. O recipiente è agitado durante 3 minutos e deixado atingir a temperatura do 15 corpo antes que a solução saia administrada como um enema. Após a administração do enema, o paciente é movido de um lado para outro e também com a cabeça cerca de 20 graus para cima e para baixa durante 10 minutos.
A viscosidade do enema é neste momento mais elevada do que a viscosida de do enema durante a administração. Q enema é removido após 30 mino20 tos a 1 hora e o reto/cólon examinado com PDD seguido pela PDT,
Exemplo 6 - Enema de dois componentes compreendendo éster benzí lico de
5-Al.A para o tratamento terapêutico de câncer colorretal
Componente 1:
HCi de éster benzílico de 5 ALA1028 mg (equivalente a 584 mg de éster 25 benxilico de 5 ALA)
Hidroxietií celulose 508mg
Acetilcistelna 200mg
EDTA triss.ôd.ioo 1Qmg
Os componentes são carregados em um recipiente de plástico (750 ml).
Componente 2:
Gliceroi 10 gramas
Ácido esteanco 0.5 arama
36/38
Prdissorbato 60
Tween 20
Adde poliacrílicd (Fluka) isopropanol
Dímetilsulfóxido
Água purificada
0,3 grama
0,4 grama
1,0 g gramas gramas ad, 500 mi
Os componentes são carregados em um recipiente de plástico (500 ml).
Antes do uso, os componentes são misturados e usados como se segue:
O componente 1 ê preaguecido em um banho de água em 45 a 5ΌC. O componente 1 é adicionado ao recipiente com o componente 2. O recipiente è agitado durante 3 minutos e deixada atingir a temperatura do corpo antes que a solução seja administrada como um enema.. Apòs a administração do enema, o paciente é movida de um lado para outro e também com a cabeça cerca de 20 graus para cima e para baixo durante 10 minutos, A viscosidade do enema é neste momento mais elevada do que a viscosidade do enema durante a administração, O enema é rnmovrdo após 30 minutos a 1 hora e o reto/cóion examinado com PDD seguido pela PDT.
Exemplo 7 - O enema de dois componentes compreendendo èster metíhco de 5-ALA para u tratamento terapêutico de câncer colorretal
Componente 1:
Sal de mesilato de ester metílico de 5-ALA 2000mg
Metil celulose 100mg
Ácido salicDco 200mg
EDTA trissódico 10mg
Quitosana 200 mg
Os componentes são carregados em um recipiente de plástico (750 mi}.
Componente 2:
Glicerol 10 gramas
Ácido esteárico 0.5 grama
37/38
Pofissorbato 20 0,3 grama
Brij 30 0,2 grama
Ácido poliacrilico (Fluka) 1,0 g
Isopropanol 30 gramas
Àgua purificada ad, 500 ml
Os componentes são carregados em um recipiente de plástico (500 ml).
Antes do uso, os componentes são misturados e usados como segue.
O componente 1 é preaquocido em banho da água em 45 a
50:'C O componente 1 é adicionado ao recipiente com o componente 2. O recipiente é agitado durante 3 minutos e deixado atingir a temperatura do corpo antes que a solução seja administrada como um enema. Após a administração do enema, o paciente è movido de um lado para outro e também 15 com a cabeça cerca de 20 graus para cima e para baixo durante 10 minutos.
A viscosidade do enema è neste momento mais elevada do que a viscosidade do enema durante a administração, O enema é removido apôs 30 minutos a 1 hora e o reto/còlon examinado com PDD seguido pela PDT.
E xemplq 8 - Kit de dois componentes compreendendo um enema e tabletes para administração oral para o tratamento de câncer colorrefal.
Os tabletes revestidos compreendendo HCI de éster hexilico de
5-ALA (componente de kit 1):
Celulose mícrucristalína (Avisei PH-102) 380 mg
Mono-hidrato de lactose 340 mg
HCI de éster hexilico de 5-ALA 150 mg
Estearatc de magnésio 10 mg
Os componentes são misturados e os tabletes sãs preparados por compressão direta. Diâmetro do tablete: 13 mm. Os tabletes são revestidos com uma solução de acetona de Eudragit S-100 (5%) e citrato de trietlía 30 (1 %) e secadas
Enema compreendendo HCI de? éster hexilico de 5-ALA (componente de kit 2):
38ώ8
Componenfe.de.enema.A;
HCi de ester hexHico de 5-ALA ester hexifico de 5Ά1..Α) Cloreto de sódio
EDTA trissódico
Hidroxietil celulose
Pectins (pectina Copenhagen)
Lauril sulfate de sódio (750 ml)
Componente de enema θ. Glicerol
Etanol
Isopropanol
Tampão aquoso pH 6.0
Os componentes (500 ml).
500 mg (equivalente a 425 rng de gramas mg
400 mg
300 mg
300 mg
Os componentes são carregados em um recipiente de plástico gramas gramas gramas ad. 500 ml são carregados ern um recipiente de plástico
Cs componentes do kit são usados corno segue:
Dois tabletes sao administrados 20 horas antes da PDT.
O componente de enema B é adicionado ao componente de e~ nema A. A mistura é agitada durante 36 segundos. O enema é administrado ao paciente 1 hora antes da PDT por ser instilado durante um período de 30 min após urn descanso de 15 a 30 min. O paciente é movido como descrito no Exemplo 1 para assegurar o bom carregamento do cólon. Q enema è en~ tão removido e a PDT è executada.

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Preparação de enema, caracterizada pelo fato de que compreende um fotossensibilizante que é 5-ALA ou um seu precursor ou derivado e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e que ainda compreende um ou mais dos seguintes:
    a) um ou mais agentes de intensificação da viscosidade;
    b) um ou mais agentes mucoadesivos ou um ou mais agentes mucolíticos;
    c) um ou mais intensificadores de penetração; e
    d) um ou mais agentes quelantes.
  2. 2. Preparação de enema de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito fotossensibilizante é um derivado de 5-ALA ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de preferência um éster de 5ALA ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  3. 3. Preparação de enema de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que dito fotossensibilizante é um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
    R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I) em que
    R1 representa um grupo alquila substituído ou não substituído; e
    R2 cada um independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo R1.
  4. 4. Preparação de enema de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que cada R2 representa hidrogênio e R1 representa um grupo alquila não substituído, de preferência um grupo alquila CrC6.
  5. 5. Preparação de enema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a dita preparação de enema compreende agentes a) um ou mais agentes de intensificação da viscosidade ou b) um ou mais agentes mucoadesivos ou um ou mais agentes mucolíticos ou c) um ou mais intensificadores de penetração ou d) um ou mais agentes quelantes.
  6. 6. Preparação de enema de acordo com qualquer uma das rei
    2/3 vindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a dita preparação de enema compreende b) um ou mais agentes mucolíticos, de preferência em combinação com c) um ou mais intensificadores de penetração e/ou d) um ou mais agentes quelantes.
    5 7. Preparação de enema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a dita preparação de enema compreende b) um ou mais agentes mucoadesivos, de preferência em combinação com c) um ou mais intensificadores de penetração e/ou d) um ou mais agentes quelantes.
  7. 10 8. Preparação de enema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a dita preparação de enema compreende a) um ou mais agentes de viscosidade, de preferência em combinação com b) um ou mais agentes mucoadesivos ou agentes mucolíticos, e c) um ou mais intensificadores de penetração e/ou d) um ou mais a15 gentes quelantes.
    ' 9. Uso de um fotossensibilizante que é 5-ALA, ou um seu precursor ou derivado, e um ou mais dos seguintes:
    a) um ou mais agentes de intensificação da viscosidade;
    b) um ou mais agentes mucoadesivos ou um ou mais agentes
    20 mucolíticos;
    c) um ou mais intensificadores de penetração; e
    d) um ou mais agentes quelantes, caracterizado pelo fato de que é na produção de uma preparação de enema para uso na medicina.
    25 10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a dita preparação de enema é como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 8.
  8. 11. Uso de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento fotodinâmico ou diagnóstico de câncer
    30 ou de condições não cancerosas na parte inferior do trato gastrointestinal, preferivelmente no cólon e reto.
  9. 12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo
    3/3 fato de que é para o tratamento fotodinâmico ou diagnóstico de condições não cancerosas na parte inferior do trato gastrointestinal, de preferência condições não cancerosas selecionadas da doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn e síndrome do intestino irritável.
  10. 13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento fotodinâmico ou diagnóstico de câncer ou condições não cancerosas na parte inferior do trato gastrointestinal, em que o dito tratamento ou diagnóstico compreende as etapas de:
    (i) administrar a um paciente uma preparação de enema como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8;
    (ii) opcionalmente, esperar por um período de tempo para o fotossensibilizante para alcançar uma concentração de tecido eficaz no local desejado; e (iii) fotoativar o fotossensibilizante.
  11. 14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que antes da etapa (a) a parte inferior do sistema gastrointestinal do dito paciente é evacuada, de preferência mediante o uso de um enema de limpeza ou um laxante.
  12. 15. Preparação de enema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 14, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um agente anticâncer ou um agente não fotossensibilizante, de preferência um antibiótico, um agente de contraste de raios X ou um agente de contraste para MRI.
  13. 16. Kit ou Embalagem, caracterizado pelo fato de que contém uma preparação de enema como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e separadamente uma composição oral compreendendo um segundo fotossensibilizante, que é 5-ALA, ou um precursor ou derivado deste.
  14. 17. Invenção, em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto, ou de processo, ou uso, englobadas pela matéria inicialmente descrita, revelada, ou ilustrada no pedido de patente.
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