ES2822122T3

ES2822122T3 - Método de detección del cáncer de vejiga

Info

Publication number: ES2822122T3
Application number: ES09735225T
Authority: ES
Inventors: Keiji Inoue; Masahiro Ishizuka; Tohru Tanaka
Original assignee: Kyushu University NUC; Kochi University NUC; SBI Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Kyushu University NUC; Kochi University NUC; SBI Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2008-04-22
Filing date: 2009-04-21
Publication date: 2021-04-29
Anticipated expiration: 2029-04-21
Also published as: EP2272538A1; JP5472819B2; CA2721042A1; WO2009130893A1; US20110033386A1; JPWO2009130893A1; EP2272538B1; CA2721042C; DK2272538T3; EP2272538A4; US8999296B2

Abstract

Un sensibilizador que comprende ácido 5-aminolevulínico (ALA), un derivado del mismo, o una sal de estos, para su uso en la detección de cáncer de vejiga, en donde dicho derivado se selecciona del grupo que consiste en éster metílico de ácido 5-aminolevulínico, éster etílico de ácido 5-aminolevulínico, éster propílico de ácido 5-aminolevulínico, éster butílico de ácido 5-aminolevulínico y éster pentílico de ácido 5-aminolevulínico, en donde la cantidad de ALA, del derivado del mismo, o de la sal de estos contenida en el sensibilizador es, como un total en términos de moles, de 10-50 mg por 1 kg de peso corporal en equivalente de clorhidrato de ALA, y en donde dicho sensibilizador se administra por vía oral; y en donde dicha detección comprende las etapas de (a) irradiar la vejiga con una luz de excitación a aproximadamente 380-430 nm y (b) detectar la fluorescencia a aproximadamente 600-700 nm en donde las etapas (a) y (b) se realizan 2-5 horas después de la administración del sensibilizador.

Description

DESCRIPCIÓN

Método de detección del cáncer de vejiga

Campo técnico

La presente invención se refiere a sensibilizadores para su uso en la detección de cáncer de vejiga. Más específicamente, la presente invención se refiere a agentes de detección sensibilizadores para el diagnóstico de cáncer de vejiga que comprenden ácido 5-aminolevulínico (ALA), un derivado del mismo, o una sal de estos (en lo sucesivo en el presente documento, "ALA"), que se administran por vía oral.

Antecedentes de la técnica

Desde que el profesor Kennedy de la Universidad de Queens, Canadá, informó en 1986 que el cáncer de piel podía tratarse mediante la aplicación de ALA e irradiación lumínica (véase, por ejemplo, el documento no de patente 1), ha habido informes sobre métodos de diagnóstico y tratamiento utilizando a La para lesiones en diversos lugares, etc. Por ejemplo, se propone un agente de diagnóstico tumoral desarrollado a partir del hallazgo de que la administración in vivo de ALA, de un derivado del mismo, o de una sal de éstos (ALA), produce la acumulación de protoporfirina IX (PpIX), que es inducida por los ALA, en el cáncer y, por tanto, se produce una emisión de fluorescencia en respuesta a la irradiación lumínica (véase, por ejemplo, el documento de patente 1), y un agente de diagnóstico tumoral en donde los ALA se administran in vivo para detectar la PpIX que emite fluorescencia en el suero o la orina en respuesta a la irradiación lumínica (véase, por ejemplo, el documento de patente 2). En lo que respecta a un tumor cerebral, se sabe que el lugar del tumor puede identificarse administrando los ALA por vía oral y sometiendo la zona afectada a irradiación lumínica después de la craneotomía. Esto se basa en que debido a que la barrera hematoencefálica en el lugar que conduce al tumor ha sido destruida por el tumor, se considera que la PpIX se acumula de manera selectiva en el tumor incluso mediante la administración oral. Con respecto a otros cánceres, se ha informado que el diagnóstico del cáncer de piel puede realizarse mediante la aplicación directa de los ALA y manteniendo una solución de los mismos en la boca en el caso del cáncer bucal.

Además, en cuanto a la vejiga, se sabe que el cáncer de vejiga puede detectarse llenando la vejiga a través de la uretra con una solución sensibilizadora que contiene los ALA y a continuación realizando una irradiación lumínica después de un determinado período de tiempo para observar la fluorescencia con un cistoscopio (véase, por ejemplo, el documento no de patente 2). Por otra parte, se proponen fármacos formulados que pueden utilizarse para el diagnóstico o el tratamiento utilizando dichos ésteres de ALA entre los ALA propuestos con el fin de, por ejemplo, reducir el tiempo de retención después de la instilación vesical (véase, por ejemplo, el documento de patente 3). Estos métodos de detección muestran una mayor sensibilidad de detección de cánceres en comparación con otros métodos de detección de cáncer de vejiga, por ejemplo, en comparación con el diagnóstico endoscópico con luz blanca. Por lo tanto, puede decirse que estos métodos de detección son eficaces para mejorar la tasa de enucleación en cirugías endoscópicas.

Así mismo, se propone un restaurador capilar que contiene, como componentes activos, uno o más compuestos seleccionados de ácido 5-aminolevulínico, una sal del mismo y un éster derivado de estos, junto con un compuesto de hierro (véase, por ejemplo, el documento de patente 4) y un fármaco preventivo/mejorador para la aspereza de la piel (véase, por ejemplo, el documento de patente 5).

Documento de patente 1: Patente japonesa N.° 2731032

Documento de patente 2: Solicitud de patente japonesa abierta a inspección pública N.° 2006-124372

Documento de patente 3: traducción japonesa publicada de la publicación internacional PCT N.° 2002-512205

Documento de patente 4: Patente japonesa N.° 3810018

Documento de patente 5: Patente japonesa N.° 3991063

Documento no de patente 1: J.C Kennedy, R.H Pottier y DC pross, Photodynamic therapy with endogeneous protoprophyrin IX: basic principles and present clinical experience, J. Photochem., Photobiol. B: Biol., 6 (1990) 143 148 Documento no de patente 2: Hirofumi Inoue, Hisashi Karashima, Masayuki Kamata, Taro Shuin, Mutsumi Kurabayashi, Yuji Otsuki, Photodynamic diagnosis of bladder cancer using fluorescent cystoscope by bladder instillation of 5-aminolevulinic acid (5-ALA), Journal of The Japanese Urological Association, vol. 97, págs. 719-729 Gronlund-Pakkanen et al, Journal of Urology, vol. 167, N.° 4, 2002, se refieren a la biodistribución de la fluorescencia y la cinética de la protoporfirina IX inducida por ácido aminolevulínico en la vejiga de un modelo de rata con carcinoma urotelial ortotópico.

Zhengwen Xiao et al, Photochemistry and Photobiology, vol. 67, N.° 5, 1998, se refieren a la biodistribución de la fotofrina II y de la protoporfirina IX inducida por ácido 5-aminolevulínico en modelos de tumor de vejiga y vejiga de rata normal.

Seiichi Iinuma et al, Journal of Urology, vol. 153, 1995, se refieren a la biodistribución y fototoxicidad de la PpIX inducida por ácido 5-aminolevulínico en un modelo de tumor ortotópico de vejiga de rata.

Zaak et al, Urology, vol. 72, N.° 2, 2008, se refieren al diagnóstico fotodinámico del cáncer de próstata utilizando ácido 5-aminolevulínico.

Waidelich et al, Journal of Urology, vol. 165, N.° 6, 2001, se refieren a la experimentación clínica con ácido 5-aminolevulínico y a la terapia fotodinámica para el cáncer de vejiga superficial resistente.

El documento US 2003/158258 se refiere a una solución de éster de ácido 5-aminolevulínico (E-ALA) para producir una preparación farmacéutica útil para diagnosticar y/o tratar patologías tisulares y/o celulares por exposición a radiación local utilizando radiación emitida por una fuente de energía lumínica que, en el caso de un diagnóstico, va seguido de la detección de protoporfirina IX (PplX) fluorescente.

El documento US 2005/031541 se refiere a compuestos que son ésteres de ácidos 5-aminolevulínicos o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y a su uso en el diagnóstico y la fotoquimioterapia de trastornos o anomalías de las superficies externas o internas del cuerpo.

Manivasager et al, International Journal of Oncology, vol. 22, N.° 2, 2003, se refieren a un estudio del ácido 5-aminolevulínico y de su éster metílico utilizados en sistemas in vitro e in vivo de cáncer de vejiga humana.

Divulgación de la invención

Objeto a resolver con la invención

Los métodos de detección que utilizan ALA o derivados del mismo, que se utilizan actualmente en la práctica, no han alcanzado aún el nivel de detectar competentemente cánceres tempranos. Por otra parte, se incurre en la carga de llenar la vejiga de los pacientes con una solución a través de la uretra y de retener la situación durante un cierto período de tiempo. En particular, dado que la retención durante un cierto período de tiempo causa un dolor insoportable a los pacientes, ya que se ven obligados a soportar, en algún momento incluso durante varias horas, las ganas de orinar, se ha anhelado la mejora de estos métodos.

Medios para resolver el objeto

Los presentes inventores han realizado un estudio minucioso sobre los métodos para detectar el cáncer de vejiga que emplean la administración oral, cuando se creía que la administración oral era inaplicable a la detección de cánceres excepto en aquellos lugares en los que se ha explicado que la administración oral es aplicable debido a la selectividad de la barrera hematoencefálica. Como resultado del estudio, se descubrió con sorpresa que la detección del cáncer de vejiga es posible empleando la administración oral o intravenosa de ALA incluso cuando no se puede esperar que la selectividad de la barrera hematoencefálica esté implicada en el cáncer de vejiga. Por otra parte, examinando ampliamente, por ejemplo, qué se debe seleccionar de entre los ALA, las dosis, un período de tiempo desde la administración de a La hasta la detección, los presentes inventores han logrado con éxito una sensibilidad de detección mucho mayor en comparación con una inyección de solución de los ALA realizada convencionalmente a través de la uretra. De esta manera se ha completado la presente invención.

La presente invención se refiere a un sensibilizador que comprende ácido 5-aminolevulínico (ALA), un derivado del mismo, o una sal de estos, para su uso en la detección de cáncer de vejiga, en donde dicho derivado se selecciona del grupo que consiste en éster metílico de ácido 5-aminolevulínico, éster etílico de ácido 5-aminolevulínico, éster propílico de ácido 5-aminolevulínico, éster butílico de ácido 5-aminolevulínico y éster pentílico de ácido 5-aminolevulínico, en donde la cantidad de ALA, del derivado del mismo, o de la sal de estos contenida en el sensibilizador es, como un total en términos de moles, de 10-50 mg por 1 kg de peso corporal en equivalente de clorhidrato de ALA, y en donde dicho sensibilizador se administra por vía oral; y en donde dicha detección comprende las etapas de (a) irradiar la vejiga con una luz de excitación a aproximadamente 380-430 nm y (b) detectar la fluorescencia a aproximadamente 600-700 nm, en donde las etapas (a) y (b) se realizan 2-5 horas después de la administración del sensibilizador.

Específicamente, la presente invención se refiere a: (1) un sensibilizador, que es un agente administrado por vía oral, para detectar cáncer de vejiga y que comprende ácido 5-aminolevulínico (ALA), un derivado del mismo, o una sal de estos, y (2) el sensibilizador según (1), en donde el cáncer de vejiga se encuentra en un estadio de enfermedad de pTis (cáncer intraepitelial), pTa (sin invasión), pT1 (con invasión al tejido conjuntivo submucoso), pT2 (con invasión muscular) o pT3 (con invasión al tejido adiposo periquístico).

Breve explicación de los dibujos

[Fig. 1]

La figura 1 es una imagen después de la instilación vesical de ALA.

[Fig.2]

La Figura 2 es una imagen después de la ingesta oral (administración oral) de ALA.

[Fig.3]

La Figura 3 muestra las imágenes de cuando se inyectó ALA en la vejiga (a) y de cuando se administró por vía oral (b) a pacientes con pTis (cáncer intraepitelial).

[Fig. 4]

La Figura 4 muestra las imágenes de cuando se inyectó ALA en la vejiga (a) y de cuando se administró por vía oral (b) a pacientes con pTa (sin invasión).

[Fig. 5]

La Figura 5 muestra las imágenes de cuando se inyectó ALA en la vejiga (a) y de cuando se administró por vía oral (b) a pacientes con pT1 (con invasión al tejido conjuntivo submucoso).

[Fig. 6]

La Figura 6 muestra las imágenes de cuando se inyectó ALA en la vejiga de un paciente pT3 (con invasión al tejido adiposo periquístico) (a) y de cuando se administró por vía oral a un paciente pT2 (con invasión al músculo) (b). Mejor modo de llevar a cabo la invención

Para la detección de cáncer de vejiga de la presente invención, un sensibilizador como un agente administrado por vía oral, no está particularmente limitado siempre que el agente comprenda al menos un solo tipo de los ALA.

Los ALA pueden producirse mediante cualquier método conocido, tal como la producción por síntesis química, la producción por microorganismos y la producción utilizando enzimas.

Entre los ALA, un derivado de ALA está ejemplificado por aquellos ALA que tienen un grupo éster y un grupo acilo, donde los ejemplos preferidos incluyen las combinaciones de grupo éster metílico y grupo formilo, grupo éster metílico y grupo acetilo, grupo éster metílico y grupo n-propanoílo, grupo éster metílico y grupo n-butanoílo, grupo éster etílico y grupo formilo, grupo éster etílico y grupo acetilo, grupo éster etílico y grupo n-propanoílo, y grupo éster etílico y grupo n-butanoílo.

Entre los ALA, como ejemplos de una sal de ALA o de su derivado se incluyen: una sal de adición de ácido tal como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, fosfato, nitrato, hidrosulfato, acetato, propionato, toluenosulfonato, succinato, oxalato, lactato, tartrato, glicolato, metanosulfonato, butirato, valerato, citrato, fumarato, maleato y malato; pueden mencionarse sales metálicas tales como sal de sodio, sal de potasio y sal de calcio; sal de amonio; y sal de alquilamonio. Preferiblemente, entre estos se ejemplifica el hidrocloruro de ALA. Cuándo deben utilizarse, estas sales se utilizan en forma de solución y actúan de manera similar al ALA y sus derivados. Los ALA mencionados anteriormente pueden formar un hidrato o un solvato y pueden utilizarse solos o en una combinación apropiada de dos o más tipos.

Existe un tipo de sensibilizador administrado por vía oral (un agente de detección sensibilizador) de la presente invención. La forma de un sensibilizador de un tipo administrado por vía oral de la presente invención, se ejemplifica mediante polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, jarabes y suspensiones. Si fuese preciso, a un sensibilizador de la presente invención, pueden añadirse otros componentes, tal como un componente medicinal, un nutriente, un vehículo, etc. Por ejemplo, para la preparación de un fármaco pueden añadirse diversos principios compuestos, tales como un vehículo, aglutinante, estabilizante, disolvente, dispersante, expansor, excipiente, diluyente, tampón de pH, disgregante, solubilizante, adyuvante solubilizante, agente isotónico, etc. habituales, farmacológicamente aceptables. Cuando se prepara un sensibilizador de la presente invención como una solución acuosa, hay que tener cuidado de no dar lugar a una solución alcalina que lleve a la degradación de los ALA. Cuando la solución se vuelve alcalina, la degradación de los principios activos puede impedirse eliminando oxígeno. Como un transportador para combinarse en un sensibilizador de la presente invención, pueden utilizarse materiales transportadores orgánicos o inorgánicos, sólidos o líquidos, que sean adecuados para la ingesta y farmacológicamente aceptables así como inactivos en condiciones normales. Como ejemplos específicos del transportador se incluyen celulosa cristalina, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, grasas vegetales y animales, aceite, goma y polialquilenglicol. Los ALA más apropiados para incluirse en un sensibilizador de la presente invención son ácido 5-aminolevulínico, éster metílico de ácido 5-aminolevulínico, éster etílico de ácido 5-aminolevulínico, éster propílico de ácido 5-aminolevulínico, éster butílico de ácido 5-aminolevulínico y éster pentílico de ácido 5-aminolevulínico, o su clorhidrato, fosfato, hidrosulfato, etc.

Las formas preferidas para administrar un sensibilizador de la presente invención son la administración oral, incluyendo la administración sublingual. La cantidad de ALA contenida en el sensibilizador es, como un total de ALA en términos de moles, de 10 a 50 mg por 1 kg de peso corporal en equivalente a clorhidrato de ALA.

En la presente invención, el tiempo de retención desde la administración de un sensibilizador hasta la detección es de 2 a 5 horas. Una detección requerida para la presente invención es cualquier detección que emplee irradiación lumínica y detección de fluorescencia. Por ejemplo, la detección puede realizarse detectando la fluorescencia a aproximadamente 600-700 nm después de irradiar una luz de excitación aproximadamente a 380-430 nm, que es la denominada luz de banda de Soret. Además de la detección mecánica también es útil una detección macroscópica y una cámara CCD.

La presente invención se explica con más detalle en los siguientes ejemplos, aunque el alcance técnico de la presente invención no se limitará a estas ejemplificaciones.

Ejemplo 1

El diagnóstico intraoperatorio utilizando clorhidrato de ácido 5-aminolevulínico (ALA-HCl) se llevó a cabo en dos sujetos que estaban casi en el mismo estadio de evolución de cáncer de vejiga. A los sujetos se les administró ALA-HCl por instilación vesical y por ingesta oral, respectivamente. La instilación vesical se realizó el día de la operación disolviendo 1,5 g de ALA-HCl en 50 ml de bicarbonato sódico al 8,4 % (hidrogenocarbonato sódico: NaHCOa) para ajustar el pH (pH medio de 8,0 (pH 7,8-8,2)), filtrando la solución de ALA-HCl disuelta con un filtro de 0,22 pm y después inyectando esta solución disuelta (50 ml) en la vejiga de un sujeto. El tiempo de retención en la vejiga se estableció en 120 150 min (un promedio de aproximadamente 90 min) y justo antes de la operación se eliminó el ALA. Por otro lado, la ingesta oral se llevó a cabo disolviendo ALA (máximo de 1 g) en 50 ml de una solución de dextrosa al 5 % a 20 mg/kg, y la solución disuelta de ALA (50 ml) se administró por vía oral al otro sujeto por la mañana (4 horas antes de comenzar la operación) en ayunas. El diagnóstico se realizó basándose en las imágenes de diagnóstico y en la intensidad de fluorescencia usando un sistema de cámara de video: Endovision TELECAM SL/IPM-PPDSystem (KARL STORZ) y VLD-M1 (M&M). El sistema de cámara de video se insertó a través de la uretra y después de irradiar una fluorescencia azul a 380-440 nm se observó la zona de luz roja. Además, se insertó la VLD-M1 y después de irradiar fluorescencia azul a 405 nm. se observó la intensidad de fluorescencia (intensidad relativa) en la zona de luz roja.

Como resultado, se confirmó, como se muestra en las Figuras 1 y 2, que el lugar del cáncer de vejiga se puede identificar de manera más destacable en el caso de la ingesta oral que en el caso de la instilación de la vejiga. Así mismo, a 635 nm, que es la longitud de onda de excitación de la protoporfirina IX (PplX), se confirmó, como se muestra en la Tabla 1, que la intensidad de fluorescencia fue mayor en el caso de la ingesta oral que en el caso de la instilación vesical. Este resultado confirmó que en el cáncer de vejiga, el ALA se absorbe por ingesta oral y se metaboliza de modo que la cantidad convertida en protoporfirina IX puede determinarse fácilmente y el cáncer de vejiga puede identificarse fácilmente.

[Tabla 1]

Tabla 1: Com aración de la intensidad de fluorescencia intensidad relativa or VLD-M1

Como resulta evidente a partir de lo anterior, la presente invención no solo reduce el dolor de los pacientes en comparación con los métodos convencionales, sino que aparentemente también presenta una mayor sensibilidad y es prácticamente útil.

Ejemplo 2

A pacientes con cáncer de vejiga que se habían clasificado según los estadios de la enfermedad, se les inyectó ALA en la vejiga o la tomaron por vía oral de manera similar a la del Ejemplo 1, en función de la profundidad de la invasión intramural del tumor primario: 6 casos de pTis (cáncer intraepitelial), 27 casos de pTa (sin invasión), 9 casos de pT1 (con invasión al tejido conjuntivo submucoso), 6 casos de pT2 (con invasión muscular), 2 casos de pT3 (con invasión al tejido adiposo periquístico) (50 casos para el número total de pacientes). En todos los casos, la fluorescencia fue más intensa cuando se administró ALA por vía oral que cuando se inyectó en la vejiga (véanse las figuras 3, 4, 5 y 6). Esto confirmó que la administración oral es eficaz en un método de diagnóstico de cáncer de vejiga en todos los estadios de la enfermedad.

Aplicabilidad industrial

Utilizando un sensibilizador de la presente invención que puede administrarse por vía oral, es posible detectar un cáncer de vejiga con mayor sensibilidad sin causar dolor a los pacientes. Convencionalmente, para reducir el tiempo de retención de la solución de fármaco en la vejiga tanto como sea posible con el fin de reducir el dolor del paciente, se ha utilizado un clorhidrato de ALA hexil éster sumamente tóxico, pero se ha hecho posible utilizar otros ALA menos tóxicos en su lugar.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un sensibilizador que comprende ácido 5-aminolevulínico (ALA), un derivado del mismo, o una sal de estos, para su uso en la detección de cáncer de vejiga,

en donde dicho derivado se selecciona del grupo que consiste en éster metílico de ácido 5-aminolevulínico, éster etílico de ácido 5-aminolevulínico, éster propílico de ácido 5-aminolevulínico, éster butílico de ácido 5-aminolevulínico y éster pentílico de ácido 5-aminolevulínico,

en donde la cantidad de ALA, del derivado del mismo, o de la sal de estos contenida en el sensibilizador es, como un total en términos de moles, de 10-50 mg por 1 kg de peso corporal en equivalente de clorhidrato de ALA, y en donde dicho sensibilizador se administra por vía oral; y

en donde dicha detección comprende las etapas de (a) irradiar la vejiga con una luz de excitación a aproximadamente 380-430 nm y (b) detectar la fluorescencia a aproximadamente 600-700 nm en donde las etapas (a) y (b) se realizan 2-5 horas después de la administración del sensibilizador.

2. El sensibilizador para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer de vejiga está en un estadio de enfermedad de pTis (cáncer intraepitelial), pTa (sin invasión), pT1 (con invasión al tejido conjuntivo submucoso), pT2 (con invasión muscular) o pT3 (con invasión al tejido adiposo periquístico).