BRPI0924126A2 - composto heterocíclico bicíclico - Google Patents

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BRPI0924126A2
BRPI0924126A2 BRPI0924126-4A BRPI0924126A BRPI0924126A2 BR PI0924126 A2 BRPI0924126 A2 BR PI0924126A2 BR PI0924126 A BRPI0924126 A BR PI0924126A BR PI0924126 A2 BRPI0924126 A2 BR PI0924126A2
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Katsunori Tsuboi
Yusuke Yamai
Hitoshi Watanabe
Hironori KINOSHITA
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Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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Abstract

COMPOSTO HETEROCÍCLICO BICÍCLICO, MEDICAMENTO, INIBIDOR DE SNS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DO REFERIDO COMPOSTO. A presente invenção refere-se a um fármaco para o tratamento ou profilaxia de patologias em geral nas quais SNS eestá envolvido, especificamente doenças tais como dor neuropática, dor nociceptiva, disúria, esclerose múltipla, entre outras. A presente invenção oferece um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é um átomo de hidrogênio entre outros, L é uma ligação simples, -O- entre outros, R2 é um grupo de fenila entre outros, X é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, e R3, R4, R5a, R5b, R6 e R7 são cada um independentemente um grupo alquila substituído ou não substituído entre outros.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO sta HETEROCÍCLICO BICÍCLICO, MEDICAMENTO, INIBIDOR DE SNS, COM- POSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DO REFERIDO COMPOSTO". Campo Técnico A presente invenção refere-se a um fármaco para o tratamento ou a profilaxia de patologias em geral nas quais o SNS (canal de sódio es- pecífico para o neurônio sensorial) está envolvido, a qual compreende um novo composto tendo um esqueleto benzimidazol ou imidazopiridina como um heterociclo bicíclico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. Especificamente, a presente invenção refere-se a um fármaco para o tratamento ou a profilaxia de doenças tais como dor neuropática, dor nociceptiva, disúria, esclerose múltipla entre outras. Antecedentes da Técnica Em1952, Hodgkin e Huxley mostraram que o principal corpo da atividade neural é um canal de Na, e para esse canal de Na bloqueadores foram desenvolvidos como antiarrítmicos ou anestésicos tópicos. Em 1961, foi descoberto que a lidocaína, que é um dos bloqueadores do canal de Na, proporciona um efeito analgésico, e teve início a aplicação química da mes- ma como analgésico. No entanto, como o canal de Na também está presen- teem tecidos não neurais tais como músculo, coração entre outros, efeitos colaterais por administração sistêmica tornaram-se um problema.
Com o avanço da biologia molecular, subtipos do canal de Na fo- ram ser elucidados um depois do outro, e atualmente sabemos que a subu- nidade o do canal de Na que forma o poro inclui 10 tipos. Um canal de sódio específico para o neurônio sensorial (canal de Na específico para o nervo sensorial), isto é, SNS, é uma dessas subunidades a do canal de Na, é um canal de Na resistente à tetrodotoxina (TTX) localizado na célula de diâmetro pequeno (fibra C) do gânglio da raiz dorsal envolvido na percepção nerval, e também é denominado SCN10A, PN3 ou NaV1.8 (documentos não patentá- rios1,2). Já foireportado que o camundongo nocauteado para SNS é in- sensível a estímulos mecânicos, e que a administração de fármaco antis- senso para SNS para dor neuropática ou modelos de dor inflamatória atenua a hipersensibilidade e a percepção anormal.
À 35/157 membros substituído ou não substituído (de preferência um grupo cicloalqui- o la não substituído de 3 a 8 membros), Rº é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, R5º e Rºº são cada um independentemente um átomo de hidro- — gênioouum grupo metila (de preferência Rº é um átomo de hidrogênio, e .Rº** é um grupo metila), e Rô e R é um átomo de hidrogênio, . é mais preferido.
O composto da presente invenção de preferência o composto (2) ouo composto (3) ou um sal famaceuticamente aceitável dos mesmos, mais preferivelmente o composto (2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Exemplos específicos preferidos dos mesmos incluem os com- postos a seguir e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Exemplos específicos dos mesmos incluem um composto onde Ré (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio (de preferência um átomo de flúor, um átomo de cloro), (3) um grupo C1.6 alquila (de preferência metila) ou (4) um grupo C1.6 haloalquila (de preferência trifluormetila), Lé (1) uma ligação simples, (2) -O- ou (3) -CH2O-, Ré (1) um grupo Cg.10 arila (o grupo Ce.10 arila sendo opcionalmente condensado com um Ca. cicloalcano) (de preferência fenila, indanila, mais preferivelmente fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (de preferência um átomo de flúor, um átomo de cloro), |
. 40/157 composto onde ea: R'é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio (de preferência um átomo de flúor, umátomo de cloro), ou
(3) um grupo C1.6 alquila (de preferência metila), Lé (1) uma ligação simples, ou (2) -O-,
R? é um grupo Cg.19 arila (o grupo Ce.105 arila sendo opcionalmen- te condensado com um Ca.
Cicloalcano) (de preferência fenila, indanila, mais preferivelmente fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituin- tes selecionados de
(a) um átomo de halogênio (de preferência um átomo de flúor, um átomo de cloro), (b) um grupo C1.6 alquila (de preferência metila, etila, isopropila, terc-butila), (c) um grupo C1.6 haloalquila (de preferência trifluormetila), (d) um grupo C1.6 alcóxi (de preferência metóxi, etóxi), (e) um grupo C1.6 haloalcóxi (de preferência trifluormetóxi), e (f) um grupo ciano, X é um átomo de carbono, Ré (1) um grupo C1.6 alquila (de preferência metila, etila, propila, i- —sopropila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes sele- cionados de (a) um grupo C1.6 alcóxi (de preferência metóxi, etóxi, isopropóxi), (b) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente tetra-hidropiranila, tetra-hidrofurila), e (c) um grupo hidroxila, (2) um grupo Ca.8 cicloalquila (de preferência ciclopropila, ciclo-
Portanto, é considerado que um inibidor de SNS representa um ” fármaco terapêutico ou profilático mostrando um efeito analgésico para do- enças tais como dor neuropática, dor nociceptiva entre outros, que acompa- nham dor, entorpecimento, sensação de queimação, dor maçante entre ou- tros, todos envolvendo a fibra C. Além disso, como o SNS não é expresso em tecidos não neurais e no sistema nervoso central, um medicamento que inibe seletivamente o é considerado um medicamento livre de efeitos colate- rais derivados de tecidos não neurais ou do sistema nervoso central.
Na disúria, ademais, foi esclarecido que a micção frequente, seu principal sintoma, é causado que hiperatividade da fibra C; em outras pala- vras, uma disfunção da via nervosa sensorial aferente do trato urinário inferi- or está envolvida na bexiga hiperativa e cistalgia, e a supressão do nervo sensorial de fibra C da bexiga é eficaz neste caso (documento não patentá- . rio 3). Portanto, esperamos que um medicamento que inibe o SNS causando principalmente a atividade neural da fibra C seja um fármaco terapêutico ou - profilático para disúria, que tem um novo ponto de ação.
Por outro lado, um trabalho recente documentou que o SNS en- contrado somente na fibra C é expresso ectopicamente na célula Purkinje cerebelar de pacientes com esclerose múltipla, e está envolvido na ocorrên- ciade um padrão de queimação anormal no cerebelo (documento não pa- tentário 4). Assim sendo, esperamos que um inibidor de SNS seja a primeira fármaco terapêutica ou profilática para a indução de sintomas causados por queimação anormal associada à expressão de SNS no neurônio cerebelar, tal como ataxia entre outros na esclerose múltipla.
A seguir mostramos as condições de tratamento atuais das do- enças mencionadas acima na prática clínica.
(1) dor neuropática Dor neuropática refere-se a uma dor incluindo dor espontânea e dor crônica desenvolvida devido a uma lesão nervosa ou estimulação nervo- samesmo quando um trauma está ausente e inflamação do tecido está au- sente depois da recuperação completa. Exemplos da mesma incluem neu- ralgia após cirurgia lombar, neuropatia diabética, neuralgia pós-herpes zós-
ter, distrofia simpática reflexa, dor do membro-fantasma, lesão de cordão ” espinhal, dor carcinomatosa de estágio terminal, e dor pós-operatória pro- longada. NSAIDS (fármacos anti-inflamatórias não esteroides) tais como as- pirina entre outras são completamente ineficazes para dor neuropática, e opioidestaiscomo morfina entre outros são problemáticas no que diz respei- to à resistência ao fármaco e indução de sintomas psicológicos.
No momento, um único medicamento no mercado, que é sabi- damente eficaz contra dor neuropática, é o mexiletino aplicável à neuropatia diabética. Como o mexiletino não tem seletividade para o canal de Na, em- bora ele proporcione um efeito analgésico, há riscos de efeitos colaterais e sua administração a uma dose alta não está disponível. Alguns outros medi- camentos são clinicamente aplicados como adjuvantes. Exemplos dos mes- mos incluem antidepressivos (sulpirida, trazodona, fluvoxatina, milnacipra- ; no), agonista de adrenalina (clonidina, dexmedetomidina), antagonistas do receptor de NMDA (cloridrato de cetamina, dextrometorfano), fármacos anti- - ansiedade (diazepam, lorazepam, etizolam, cloridrato de hidroxizina), anti- convulsivante (carbamazepina, fenitoína, valproato de sódio, zonisamida), antagonistas de cálcio (nifedipina, cloridrato de verapamila, cloridrato de lo- merizina) entre outros, todos eles sendo usados como adjuvantes. Pelo aci- ma exposto, um fármaco terapêutico livre de efeitos colaterais derivados de tecido não neural ou do sistema nervoso central e especificamente eficaz contra dor é desejada.
(2) dor nociceptiva Dor nociceptiva refere-se a uma dor causada pela ativação de um nociceptor(Aô, fibra C) por um estímulo mecânico, hipertérmico ou qui- mico nocivo devido à lesão tecidual, entre outros. O nociceptor é sensibiliza- do por um estímulo químico endógeno (substância algésica) tal como sero- tonina, substância P, bradiquinina, prostaglandina e histamina. Exemplos de dor nociceptiva incluem lumbago, dor abdominal, e dor devida à artrite reu- —matoide ou osteoartrite. Na prática clínica, NSAIDS (ácido acetilsalicílico, acetaminofeno, diclofenaco sódico, indometacina, mofezolac, flurbiprofeno, loxoprofeno sódico, ampiroxicam), fármacos esteroides (prednisolona, metil-
prednisolona, dexametasona, betametasona), PGE, (prostaglandina E1) (al- v prostadila, lipo alprostadila, limaprost alprostadil) e PGl> (beraprost sódico) são usados. (3) disúria (distúrbio urinário) Disúria é uma doença que apresenta principalmente frequência urinária, urorreia, sensação de urina residual e urodinia como sintomas prin- cipais. No momento, o principal tratamento medicamentoso para a bexiga hiperativa usa um inibidor do receptor muscarínico que suprime a via do ner- vo parassimpático da bexiga. No entanto, sua limitação também foi esclare- cida. Jáfoireportado que a capsaicina e a toxina resinifera, que são estimu- lantes do receptor vaniloide, agem especificamente na fibra C para suprimir sua função. No entanto, ainda não foi encontrado um medicamento que age no SNS localizado na fibra C.
: (4) esclerose múltipla Esclerose múltipla é um tipo de doença desmielinizante, que a- - presenta focos espalhados de desmielinização na substância branca do sis- tema nervoso central, com várias lesões antigas e novas. As lesões apare- cem mais comumente na substância branca da periferia do ventrículo cere- bral lateral, nervo ótico, tronco cerebral, cordão espinhal, entre outros. Histo- logicamente, a bainha de mielina é destruída e o axônio e a célula nervosa não são danificados. Como sintomas clínicos, sintomas tais como neurite ótica, visão dupla, deterioração dos movimentos do globo ocular tal como nistagmo, paralisia convulsiva, crise convulsiva tônica dolorosa, síndrome de Lhermitte, ataxia, logopatia, distúrbio retal da bexiga entre outros surgem em várias combinação. Sua etiologia é desconhecida, embora tenham sido pro- postas a teoria de doença autoimune, a teoria de infecção, entre outras. No momento, um fármaco profilático ou terapêutico para esclerose múltipla é altamente desejado.
O documento de patente 1 que será mencionado mais adiante refere-se a um modulador seletivo do receptor de CRF1 e descreve especifi- camente um composto representado pela fórmula (A) abaixo (Exemplo 5, k). Os compostos abrangidos pelo documento de patente têm como caracteris-
tica uma ligação amida no metileno no anel imidazol, e são diferentes do ” composto da presente invenção tendo um grupo amino no metileno do anel imidazol.
Além disso, o documento de patente 1 não contém qualquer des- crição sugerindo a presente invenção.
CH; CcH; Y CH; CF; N N TE — Cl N o C (A) CH; CH;
O documento de patente 2 que será mencionado mais adiante ' refere-se a um inibidor da quinase Rho, e especificamente descreve um . composto representado pela fórmula (B) abaixo (Exemplo 321). Os compos- tos abrangidos pelo documento de patente não possuem um substituinte no átomo de nitrogênio do anel imidazol, e são diferentes do composto da pre- sente invenção tendo essencialmente um substituinte.
Além disso, o docu- mento de patente 2 não contém qualquer descrição sugerindo a presente invenção.
N OoMe AA PIO (6) gue o Listade Documentos Documento de Patente Documento de Patente 1: WO 02/28839 Documento de Patente 2: WO 2009/79011 Documento Não Patentário Documento Não Patentário 1: Nature 379: 257, 1996
Documento Não Patentário 2: Pain 78: 107, 1998 vw Documento Não Patentário 3: Urology 57: 116, 2001 Documento Não Patentário 4: Brain Research 959: 235, 2003 Sumário da Invenção Problemasa serem resolvidos pela invenção O problema da presente invenção é oferecer um fármaco para a profilaxia ou o tratamento de patologias em geral nas quais o SNS está en- volvido, especificamente, doenças tais como dor neuropática, dor nocicepti- va, disúria, esclerose múltipla entre outros.
Meios para resolver os problemas Os presentes inventores conduziram intensos estudos na tenta- tiva de resolver o problema mencionado acima e descobriram que um com- posto bicíclico tendo um anel imidazo! ou um sal farmaceuticamente aceitá- , vel do mesmo inibe o canal de Na resistente a TTX na célula expressando o gene SNS humano, à saber, ele tem uma atividade inibitória de SNS, e é útil - como um fármaco terapêutico ou profilático para doenças tais como dor neu- ropática, dor nociceptiva, disúria, esclerose múltipla entre outros, o que re- sultou na conclusão da presente invenção.
Por conseguinte, a presente invenção oferece o seguinte.
[1] um composto representado pela fórmula (1) a seguir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (doravante às vezes denomina- do "composto da presente invenção"): um composto representado por Ri
N 2 (SI Dama Rã 5b R se PRÉ N N * R$ (o) 1 z R? Rº? N o R emque R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo haloalquila tendo 1 a 6 á-
tomos de carbono, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um ” grupo haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono (R' pode substituir o anel benzeno ou o anel piridina em qualquer posição substituível no mesmo), L é uma ligação simples, -O- ou -CH2O- (L pode substituir o anel benzenoouco anel piridina em qualquer posição substituível no mesmo),
R? é um grupo arila de 6 a 10 membros substituído ou não subs- tituído, ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros substituído ou não substituído,
X é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio,
Rº é um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído tendo
2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros
: substituído ou não substituído, um grupo cicloalquenila de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4
- a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico alifá- tico insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituído,
Rº é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo cicloalquila de
3a8membros substituído ou não substituído,
Rº e Rºº são cada um independentemente um átomo de hidro- gênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou Rº e Rºº são opcionalmente ligados para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual Rº está ligado, um heterociclo alifático saturado ded4a8membros contendo nitrogênio (neste caso, Rº* é um átomo de hi- drogênio),
Rº e R? são cada um independentemente um átomo de hidrogê- nio, um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo
—alquenila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbo- no, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído,
um grupo cicloalquenila de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, rw um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático insaturado de 5 a 10 mem- bros substituído ou não substituído, um grupo arila de 6 a 10 membros subs- tituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, ou Rº e R? são opcionalmente liga- dos para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo alifático saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído, ou um heterociclo alifático insaturado de 5 a 10 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído (o heteroci- clo alifático saturado ou insaturado contendo nitrogênio contém 0 a 2 átomos de oxigênio, O a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio) (doravante às vezes denominado "composto (1)") ou um sal far- . maceuticamente aceitável do mesmo;
[2] o composto do item [1], que é representado pela fórmula a . seguir (2): Ri
ATFRAN R2. IX Pam Roso 6 LSXOUNO ON R (2) Rº Rg Sr O RR” em que R', R?, Rº, Rº, Rºº, Rºº, Rº, R7, Le X têm a definição dada no item
[1] (doravante às vezes denominado "composto (2)") ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo;
[3] o composto do item [1], que é representado pela fórmula a seguir (3):
L N RÉ TX Pam| Raso gi É, mo Ro R R$ N 7
O R em que R', R?, Rº, Ré, R&º, R&ºº, Rº, R7, L e X têm a definição dada no item
[1] (doravante às vezes denominado "composto (3)") ou um sal farmaceuti- 7 camente aceitável do mesmo;
[4] o composto de qualquer um dos itens [1] a [3], onde R? é um grupo fenila substituído ou não substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldomesmo;
[5] o composto de qualquer um dos itens [1] a [4], onde Rº é um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico alifático insaturado de 5 a 10 mem- bros substituído ou não substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[6] o composto de qualquer um dos itens [1] a [5], onde Rº e Rº . são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila — substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo ha- - loalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático sa- turado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo hete- rocíclico alifático insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituí- do,ouRºeR” são opcionalmente ligados para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo alifático saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído, ou um hete- rociclo alifático insaturado de 5 a 10 membros contendo nitrogênio substituí- do ou não substituído (o heterociclo alifático saturado ou insaturado conten- do nitrogênio contém O a 2 átomos de oxigênio, O a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo;
[7] o composto de qualquer um dos itens [1] a [6], onde Rº é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído ten- do1açs6 átomos de carbono, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[8] o composto de qualquer um dos itens [1] a [7], onde R%º e Rº são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, ou um grupo al- v quila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[9] o composto de qualquer um dos itens [1] a [8], onde X é um átomode carbono, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[10] o composto de qualquer um dos itens [1] a [9], onde R' é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo;
[11] o composto de qualquer um dos itens [1] a [10], onde L é uma ligação simples, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[12] o composto de qualquer um dos itens [1] a [10], onde L é - O-, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[13] o composto de qualquer um dos itens [1] a [10], onde L é - : CH20-, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[14] Nº-f[1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1 H-benzimidazol-2- - illmetilglicinamida, Nº-([1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1 H-benzimidazol-2-il]metil)-2- metilalaninamida, Nº([1-ciclopropil-S-(4-fluorfenóxi)-1 H-benzimidazol-2-il)metil)-L-alaninamida, NºA[1-ciclobutil-6-(4-fluorfenóxi)-1 H-benzimidazol-2-il)metil)-L-alaninamida, Nº-f[6-(4-clorofenóxi)-1-(2-etoxietil)-1 H-benzimidazol-2-il)metil)-L- alaninamida, Nº-([6-(4-fluorfenóxi)-1 -(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzimidazo|-2-ilJmetil)-L- alaninamida, Nº([1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1 H-benzimidazo!-2-il]metil)-L- alaninamida, Nº-([6-(4-fluorfenóxi)-1 -(3-metoxipropil)-1H-benzimidazol-2-il)|metil)-L- alaninamida, Nº-([6-(2-cloro-4-fluorfenóxi)-1 -(2-etoxietil)-1H-benzimidazo|-2-il]metil)-L- alaninamida, Nº-([1-etil-6-(4-metilfenóxi)-1 H-benzimidazol-2-il)metil)-L-alaninamida, N2-([6-(2,4-difluorfenóxi)-1-(2-hid róxi-2-metilpropil)- 1 H-benzimidazol-2-
ill metil)-L-alaninamida, ' Nº-f[1-(2-etoxietil)-5-fluor-6-(4-fluorfenil)-1H-benzimidazol-2-ilJmetil)-L- alaninamida, N?-([1-etil-5-flúor-6-(4-fluorfenil)-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-L-alaninamida, —NºXÁf1-(3-metoxipropil)-S-(4-metilfenóxi)-1H-benzimidazo!-2-il)metil)-L- alaninamida, Nº-f16-(4-metilfenóxi)-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-i1)-1 H-benzimidazol-2-il]metil)- L-alaninamida, Nº-f[5-cloro-1 -(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenil)-1H-benzimidazo|-2-il)metil)-L- alaninamida, ou N?-f[5-cloro-6-(3,4-difluorfenil)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il)metil)-L- alaninamíida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; : [15] um medicamento compreendendo o composto de qualquer um dos itens [1] a [14] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - como um ingrediente ativo;
[16] o medicamento do item [15], que é um agente para a profi- laxia ou o tratamento de dor neuropática, dor nociceptiva, disúria ou esclero- se múltipla;
[17] um inibidor de SNS compreendendo o composto de qual- quer um dos itens [1] a [14] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo como um ingrediente ativo;
[18] uma composição farmacêutica compreendendo o composto de qualquer um dos itens [1] a [14] ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo,e um veíiculoveículo farmaceuticamente aceitável.
Efeito da Invenção A presente invenção oferece um inibidor de SNS compreenden- do um novo composto bicíclico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O inibidor de SNS da presente invenção é útil como um fármaco parao tratamento ou a profilaxia de patologias em geral nas quais o SNS está envolvido, e é especificamente aplicável a pacientes com dor neuropáti- ca, dor nociceptiva, disúria, esclerose múltipla entre outros.
Descrição de Modalidades ' No presente relatório descritivo, exemplos do "átomo de halogê- nio" incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.
O "grupo alquila" significa um grupo alquila de cadeia reta ou ramíificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos específicos do mes- mo incluem grupo metila, um grupo etila, um grupo propila (grupo 1-propila), um grupo isopropila (2-propila), um grupo butila (grupo 1-butila), um grupo sec-butil (grupo 2-butila), um grupo isobutil (grupo 2-metil-1-propila), um gru- po terc-butil (grupo 2-metil-2-propila), um grupo pentila (grupo 1-pentila), um grupo hexila (grupo 1-hexila) entre outros. O grupo alquila é de preferência um grupo alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono.
O "grupo haloalquila" significa um grupo alquila de cadeia reta : ou ramíificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, que é substituído por 1a 5 átomos de halogênio iguais ou diferentes, e exemplos específicos do mesmo - incluem grupo trifluormetila, um grupo 2,2-difluoretila, um grupo 2,2,2- trifluoretila, um grupo 2-cloroetila, um grupo pentafluoretila, um grupo 3,3,3- trifluorpropila entre outros. O grupo haloalquila é de preferência um grupo haloalquil alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono.
O "grupo alquenila" significa um grupo alquenila de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono, e exemplos específicos do mesmo incluem grupo vinila, um grupo 1-propenila, um grupo 2-propenila, um grupo 1-metilvinila, um grupo 1-butenila, um grupo 1-etilvinila, um grupo 1-metil-2-propenila, um grupo 2-butenila, um grupo 3-butenila, um grupo 2- —metil-1-propenila, um grupo 2-metil-2-propenila, um grupo 1-pentenila, um grupo 1-hexenila entre outros. O grupo alquenila é de preferência um grupo alquenila tendo 2 a 4 átomos de carbono.
O "grupo alquinila" significa um grupo alquinila de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo e exemplos específicos —domesmo incluem grupo etinila, um grupo 1-propinila, um grupo 2-propinila, um grupo 1-butinila, um grupo 1-metil-2-propinila, um grupo 3-butinila, um grupo 1-pentinila, um grupo 1-hexinila entre outros. O grupo alquinila é de preferência um grupo alquinila tendo 2 a 4 átomos de carbono.
' O "grupo alcóxi" significa um grupo alcóxi de cadeia reta ou ra- mificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos específicos do mesmo incluem grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo 1-meti- letóxi, um grupo butóxi, um grupo 1-metilpropóxi, um grupo 2-metilpropóxi, um grupo 1,1-dimetiletóxi, um grupo pentilóxi, um grupo hexilóxi entre outros. O grupo alcóxi é de preferência um grupo alcóxi tendo 1 a 4 átomos de car- bono.
O "grupo haloalcóxi" significa um grupo alcóxi de cadeia reta ou ramiíificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, que é substituído por 1 a 5 áto- mos de halogênio iguais ou diferentes, e exemplos específicos do mesmo incluem grupo trifluormetóxi, um grupo 2,2-difluoretóxi, um grupo 2,2,2-tri- fluoretóxi, um grupo 2-cloroetóxi, um grupo pentafluoretóxi, um grupo 3,3,3- : trifluorpropóxi entre outros. O grupo haloalcóxi é de preferência um grupo haloalcóxitendo 1 a4 átomos de carbono.
- O "grupo cicloalquila" significa um grupo cicloalquila monocíclico ou bicíclico de 3 a 8 membros, e exemplos específicos do mesmo incluem grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ci- clohexila, um grupo cicloheptila, um grupo ciclo-octil entre outros. O grupo cicloalquila é de preferência um grupo cicloalquila de 4 a 6 membros.
O "grupo cicloalquenila" significa um grupo cicloalquenila mono- cíclico ou bicíclico de 4 a 8 membros, e exemplos específicos do mesmo incluem grupo ciclobutenila, um grupo ciclopentenila, um grupo ciclo-hexe- nila, um grupo ciclo-heptenila e grupo ciclo-octenila. A posição da ligação duplanãoé particularmente limitada. O grupo cicloalquenila é de preferência um grupo cicloalquenila de 5 ou 6 membros.
O "grupo heterocíclico alifático saturado" significa um grupo he- terocíclico alifático saturado monocíclico ou bicíclico de 4 a 8 membros con- tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um áto- mode oxigênio e um átomo de enxofre (contanto que o número de átomos de oxigênio e de átomos de enxofre contidos no heterociclo alifático saturado seja, cada um, de até 2). A posição do heteroátomo não é particularmente limitada contanto que o grupo heterocíclico alifático saturado seja quimica- ' mente estável. Exemplos específicos do mesmo incluem grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidila, um grupo piperidino, um grupo piperazinila, um grupo azepanila, um grupo azocanila, um grupo tetra-hidro- furila, um grupo tetra-hidrotienila, um grupo tetra-hidropiranila, um grupo morfolinila, um grupo morfolino, um grupo tiomorfolinila, um grupo 1,4-dioxa- nila, um grupo 1,2,5-tiadiazinila, um grupo 1,4-oxazepanila, um grupo 1,4- diazepanila entre outros. O "grupo heterocíclico alifático insaturado" significa um grupo —heterocíclico alifático insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 3 ligações duplas e 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre (contanto que o número de átomos de oxigênio e de átomos de enxofre contidos no : heterociclo alifático insaturado seja, cada um, de até 2). As posições do he- teroátomo e da ligação dupla não são particularmente limitadas contanto que - o grupo heterocíclico alifático insaturado seja quimicamente estável. Exem- plos específicos do mesmo incluem grupo pirrolinila, um grupo imidazolinila, um grupo tetra-hidroisoquinolila entre outros, e o grupo 2-pirrolinila e o grupo 2-imidazolinila sendo preferidos.
O "heterociclo alifático saturado contendo nitrogênio" significa um heterociclo alifático saturado monocíclico ou bicíclico de 4 a 8 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio e opcionalmente contendo ainda 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um áto- mo de oxigênio e um átomo de enxofre (contanto que o número de átomos deoxigênioede átomos de enxofre contidos no heterociclo alifático saturado seja, cada um, de até 2). A posição do heteroátomo não é particularmente limitada contanto que o heterociclo alifático saturado contendo nitrogênio seja quimicamente estável. Exemplos específicos do mesmo incluem azeti- dina, anel pirrolidina, anel imidazolidina, anel pirazolidina, anel piperidina, anelpiperazina, anel azepano, anel azocano, anel morfolina, anel tiomorfoli- na, anel oxazolidina, anel tiazolidina entre outros.
O "heterociclo alifático insaturado contendo nitrogênio" significa um heterociclo alifático insaturado monocíclico ou bicíclico de 4 a 8 membros ' contendo pelo menos um átomo de nitrogênio e opcionalmente contendo ainda 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um áto- mo de oxigênio e um átomo de enxofre (contanto que o número de átomos de oxigênioe de átomos de enxofre contidos no heterociclo alifático insatu- rado seja, cada um, de até 2). A posição do heteroátomo não é particular- mente limitada contanto que o heterociclo alifático insaturado contendo ni- trogênio seja quimicamente estável.
Exemplos específicos do mesmo inclu- em anel pirrolina, anel piperidina, anel imidazolina, anel pirazolina, anel oxa- Zzolina, anel tiazolina, anel tetra-hidroquinolina, anel tetra-hidroisoquinolina entre outros.
O "grupo arila" um grupo arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 10 membros, e exemplos específicos do mesmo incluem grupo fenila, um grupo
. 1-naftila, um grupo 2-naftila entre outros.
O "grupo heterocíclico aromático" significa um grupo heterocícli- . co aromático monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigê- nio e um átomo de enxofre (contanto que o número de átomos de oxigênio e de átomos de enxofre contidos no grupo heterocíclico aromático seja, cada um deaté2) A posição do heteroátomo não é particularmente limitada con- tanto que o heterociclo aromático seja quimicamente estável.
Exemplos es- pecíficos do mesmo incluem grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo tiazolila, um grupo isoti- azolila, um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, um grupo furazanila, um grupo oxadiazolila, um grupo triazolila, um grupo piridila, um grupo pirimidini- la, um grupo pirazinila, um grupo indolila, um grupo quinolila, um grupo iso- quinolila, um grupo quinazolinila, um grupo imidazo(2,1-b][1,3]Jtiazolil entre outros,
O "grupo alquiltio" significa um grupo alquiltio de cadeia reta ou ramiíficada 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos específicos do mesmo in- cluem grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo propiltio, um grupo 1-metile- tiltio, um grupo butiltio, um grupo 1-metilpropiltio, um grupo 2-metilpropiltio,
um grupo 1,1-dimetiletiltio, um grupo pentiltio, um grupo hexiltio entre outros. ' O grupo alquiltio é de preferência um grupo alquiltio tendo 1 a 4 átomos de carbono.
Exemplos do alquila do "grupo alquilcarbonila" incluem aqueles semelhantes ao grupo alquila mencionado acima. Exemplos preferidos do grupo alquilcarbonila incluem grupo acetila, um grupo propionila, um grupo butirila entre outros.
O grupo "alquilcarbonilóxi" significa um grupo onde o átomo de oxigênio está ligado ao carbono do carbonila do "grupo alquilcarbonila" men- cionado acima.
Exemplos do alquila do "grupo alquilsulfonila" incluem aqueles semelhantes ao "grupo alquila" mencionado acima. Exemplos preferidos do grupo alquilsulfonila incluem grupo metilsulfonila, um grupo etilsulfonila, um . grupo propilsulfonila entre outros. Exemplos do alcóxi do "grupo alcoxicarbonila" incluem aqueles . semelhantes ao "grupo alcóxi". Exemplos preferidos do grupo alcoxicarbonila incluem grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo propoxi- carbonila, um grupo butoxicarbonila, um grupo terc-butoxicarbonila entre ou- tros.
Exemplos do grupo alquila do "grupo amino opcionalmente subs- tituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes", "grupo carbamoila opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes" e "grupo sulfamoila opcionalmente subs- tituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes" in- cluem aqueles semelhantes ao "grupo alquila" mencionado acima.
Exemplos preferidos do "grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes" incluem grupo metilamino, um grupo etilamino, um grupo propilamino, um grupo di- metilamino, um grupo dietilamino, um grupo metiletilamino entre outros.
Exemplos preferidos do "grupo carbamoila opcionalmente substi- tuído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes" in- cluem grupo metilcarbamoila, um grupo etilcarbamoila, um grupo propilcar-
bamoila, um grupo isopropilcarbamoila, um grupo dimetilcarbamoila, um gru- ' po dietilcarbamoila, um grupo metiletilcarbamoila entre outros.
Exemplos preferidos do "grupo sulfamoila opcionalmente substi- tuído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes" in- — cluem grupo metilsulfamoila, um grupo etilsulfamoila, um grupo propilsulfa- moila, um grupo dimetilsulfamoila, um grupo dietilsulfamoila, um grupo meti- letilsulfamoila entre outros.
Exemplos do "grupo alcoxicarbonila" do "grupo amidino opcio- nalmente substituído com um grupo alcoxicarbonila ou dois grupos alcoxi- —carbonila iguais ou diferentes" incluem aqueles semelhantes ao "grupo alco- xicarbonila" mencionado acima.
Exemplos preferidos do "grupo amidino op- cionalmente substituído com um grupo alcoxicarbonila ou dois grupos alcoxi- carbonila iguais ou diferentes" incluem grupo metoxicarbonilamidino, um . grupo etoxicarbonilamidino, um grupo propoxicarbonilamidino entre outros.
O grupo arila do "grupo arilóxi"r, do "grupo arilcarbonila" e do - "grupo arilsulfonila" tem a definição dada para o "grupo arila" mencionado acima.
O grupo heterocíclico aromático do "grupos heterociclilóxi aro- mático", do "grupo heterociclilcarbonila aromática" e do "grupo heterociclil- —sulfonila aromática" tem a definição dada para o "grupo heterocíclico aromá- tico" mencionado acima.
O substituinte para o "grupo alquila", para o "grupo alquenila" e para o "grupo alquinila" é selecionado do grupo que consiste nos itens (i) a (v) a seguir, e vários substituintes iguais ou diferentes podem estar presen- tes () um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carbo- xila e um grupo ciano; (li) um grupo amino substituído ou não substituído, um grupo carbamoila substituído ou não substituído, e um grupo sulfamoil substituído ounão substituído; (iii) um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alquilcarbo- nila, um grupo alquilcarbonilóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alquiltio e um grupo alquilsulfonila ' [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo carboxila, um grupo amino opcionalmente substituído com um grupoalquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo arila opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído.
Exemplos do substituinte para o grupo arila e para o grupo heterocíclico a- romático incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo car- boxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carbamoila]; (iv) um grupo cicloalquila, um grupo cicloalqguenila, e um grupo . heterocíclico alifático saturado ou insaturado [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um ou - mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo carboxila, um grupo oxo, um grupo tioxo, um grupo amino op- cionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes, um grupo carbamoila opcionalmente substituído com um gru- po alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila opcionalmente, um grupo alquil- carbonila opcionalmente, um grupo alquilsulfonila opcionalmente, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído.
Exemplos do —substituinte para o grupo alcoxicarbonila, para o grupo alquilcarbonila, para o grupo alquilsulfonila e para o grupo alquila incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcó- xi e um grupo carbamoila.
Exemplos do substituinte para o grupo arila e para o grupo heterocíclico aromático incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalguila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carbamoila];
(v) um grupo arila, um grupo heterocíclico aromático, um grupo ' arilóxi, um grupo heterociclilóxi aromático, um grupo arilcarbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático, um grupo arilsulfonila e um grupo heteroci- clilsulfonila aromático [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo carboxila, um grupo amino substituído ou não substituído, um grupo carbamoila substituído ou não substituído, um grupo sulfamoil substi- tuído ou não substituído, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo
—alcoxicarbonila, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmen- te substituído.
Exemplos do substituinte para o grupo alquila incluem um á- tomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alcóxi
. e um grupo haloalcóxi.
Exemplos do substituinte para o grupo arila e para o grupo heterocíclico aromático incluem um átomo de halogênio, um grupo
” hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo nitro,
um grupo ciano e um grupo carbamoila]. O substituinte para o "grupo cicloalquila", "grupo cicloalquenila",
"grupo heterocíclico alifático saturado", "grupo heterocíclico alifático insatu- rado", "heterociclo alifático saturado contendo nitrogênio" e "heterociclo alifá- tico insaturado contendo nitrogênio" é um substituinte ou dois ou mais subs- tituintes iguais ou diferentes, que são selecionados do grupo que consiste nos itens (vi) a (x):
(vi) um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo car- boxila, um grupo ciano, um grupo 0x0, um grupo tioxo, e um grupo amidino opcionalmente substituído com um grupo alcoxicarbonila ou dois grupos al- coxicarbonila iguais ou diferentes;
(vii) um grupo amino substituído ou não substituído, um grupo carbamoila substituído ou não substituído, e um grupo sulfamoila substituído ou não substituído;
(viii) um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alquilcarbonila, um grupo alquilcarbonilóxi, um ' grupo alcoxicarbonila, um grupo alquiltio e um grupo alquilsulfonila [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo carboxila, um grupo carbamoila opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes, um grupo alcóxi opcionalmente substituído com grupo(s) alcóxi e/ou um grupo carba- moila(s), um grupo haloalcóxi, um grupo alquiltio, um grupo alcoxicarbonila, um grupo arilóxi opcionalmente substituído, um grupo heterociclilóxi aromáti- co opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído e um grupo amino opcionalmente substituído.
Exemplos do substituinte para o grupo arilóxi, para o grupo heterociclilóxi aromático, para o grupo arila e para o grupo he- . terocíclico aromático incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, . um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano and um grupo carbamoila.
Exemplos do substituinte para o grupo ami- no incluem um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo alquilcar- bonila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfonila opcionalmente — substituído, e um grupo carbamoila opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes.
Exemplos do substituinte para o grupo alquila do grupo alquila, do grupo alquilcarbonila, do grupo al- quilsulfonila e do grupo carbamoila incluem um átomo de halogênio, um gru- po hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi e um grupo carbamoila];
(ix) um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquenila, e um grupo heterocíclico alifático saturado ou insaturado [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo carboxila, um grupo oxo, um grupo tioxo, um grupo amino op- cionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarboni-
la, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmen- : te substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído. Exemplos do substituinte para o grupo alquila incluem um átomo de halogê- nio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alcóxi e um grupo ha- loalcóxi. Exemplos do substituinte para o grupo arila e para o grupo hetero- cíclico aromático incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carbamoila]; (x) um grupo arila, um grupo heterocíclico aromático, um grupo arilóxi, um grupo heterociclilóxi aromático, um grupo arilcarbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático, um grupo arilsulfonila e um grupo heteroci- clilsulfonila aromático : [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidro- - xila, um grupo carboxila, um grupo ciano, um grupo amino substituído ou não substituído, um grupo carbamoila substituído ou não substituído, um grupo sulfamoila substituído ou não substituído, um grupo alcóxi, um grupo haloal- cóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alquila opcionalmente substituído, umgrupo arila opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído. Exemplos do substituinte para o grupo alquila incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alcóxi e um grupo haloalcóxi. Exemplos do substituinte para o grupo arila e para o grupo heterocíclico aromático incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloal- quila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carbamoila].
O substituinte para o "grupo fenila", para o "grupo arila" e para o "grupo heterocíclico aromático" é 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste nos itens (xi) a (xv): (xi) um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo car- boxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo metilenodióxi, um grupo etilenodióxi e -(CH2)n- (n é um inteiro de 3 a 5); ] (xii) um grupo amino substituído ou não substituído, um grupo carbamoila substituído ou não substituído, e um grupo sulfamoila substituído ou não substituído; Qi) um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alquil- carbonila, um grupo alquilcarbonilóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alquiltio e um grupo alquilsulfonila [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo carboxila, um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes, um grupo alcóxi opcionalmente substituído, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, . um grupo arila opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído. Exemplos do substituinte para o grupo alcóxi, . para o grupo arila e para o grupo heterocíclico aromático incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxi- carbonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carbamoila]; (xiv) um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquenila, e um grupo heterocíclico alifático saturado ou insaturado [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo carboxila, um grupo oxo, um grupo tioxo, um grupo amino op- cionalmente substituido com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarboni- la, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmen- te substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído.
Exemplos do substituinte para o grupo alquila incluem um átomo de halogê- —nio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alcóxi e um grupo ha- loalcóxi. Exemplos do substituinte para o grupo arila e para o grupo hetero- cíclico aromático incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um ] grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carbamoila]; (xv) um grupo arila, um grupo heterocíclico aromático, um grupo arilóxi, um grupo heterociclilóxi aromático, um grupo arilcarbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático, um grupo arilsulfonila e um grupo heteroci- clilsulfonila aromático [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo carboxila, um grupo amino substituído ou não substituído, um grupo carbamoila substituído ou não substituído, um grupo sulfamoila substi- tuído ou não substituído, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo arila . opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmen- te substituído. Exemplos do substituinte para o grupo alquila incluem um á- . tomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alcóxi e um grupo haloalcóxi. Exemplos do substituinte para o grupo arila e para o grupo heterocíclico aromático incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carbamoila].
O substituinte para o "grupo amino", para o "grupo carbamoila" e para o "grupo sulfamoila" é um substituinte ou dois substituintes iguais ou diferentes, que selecionados do grupo que consiste nos itens (xvi) - (xviii) a seguir (xvi) um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo alquilcarbonila, um grupo alquilsulfonila e um grupo alcoxicarbonila [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo carboxila, um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes, um grupo carbamoi-
la, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um gru- | po heterocíclico alifático saturado ou insaturado, um grupo arila opcional- mente substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substi- tuído.
Exemplos do substituinte para o grupo arila e para o grupo heterocícli- co aromático incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carbamoila]; (xvii) um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquenila, e um grupo heterocíclico alifático saturado ou insaturado
[estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo carboxila, um grupo o0xo, um grupo tioxo, um grupo amino op-
: cionalmente substituído com um grupo alquil ou dois grupos alquil iguais ou diferentes, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila,
. um grupo alquil opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído.
Exemplos do substituinte para o grupo alquila incluem um átomo de halogê-
nio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alcóxi e um grupo ha-
loalcóxi.
Exemplos do substituinte para o grupo arila e para o grupo hetero- cíclico aromático incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carbamoíla];
(xviii) um grupo arila, um grupo heterocíclico aromático, um gru- po arilcarbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático, um grupo arilsul- fonila e um grupo heterociclilsulfonila aromático
[estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidro-
xila, um grupo carboxila, um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes, um grupo carbamoi- la opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquil i-
guais ou diferentes, um grupo sulfamoila opcionalmente substituído com um ' grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído e um grupo heterocí- clico aromático opcionalmente substituído. Exemplos do substituinte para o grupo alquila incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alcóxi and um grupo haloalcóxi. Exemplos do substituin- te para o grupo arila e para o grupo heterocíclico aromático incluem um áto- mo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alco- xicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carbamoila]. Além disso, os dois substituintes para o "grupo amino", o "grupo carbamoila" ou o "grupo sulfamoila" são opcionalmente ligados para formar, : junto com o átomo de nitrogênio adjacente, um heterociclo alifático de 5 a 10 membros contendo nitrogênio.
- Exemplos do heterociclo alifático contendo nitrogênio incluem um anel pirrolidina, um anel piperidina, um anel azepano, um anel azocano, um anel piperazina, um anel morfolina, um anel tiomorfolina e um anel tetra- hidroisoquinolina. Além disso, o heterociclo alifático contendo nitrogênio é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila opcio- nalmente substituído, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi e um grupo ha- loalcóxi. Exemplos do substituinte para o grupo alquila incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alcóxi, um gru- pohaloalcóxie um grupo carbamoila.
No composto da presente invenção representado pela fórmula (1), cada um dos grupos é de preferência um daqueles mencionados a se- guir.
R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo —alquilatendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo haloalquila tendo 1 a 6 á- tomos de carbono, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, de preferência um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos ' de carbono ou um grupo haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente um áto- mode hidrogênio ou um átomo de halogênio, particularmente de preferência um átomo de hidrogênio.
R' pode estar presente no anel benzeno ou no anel piridina em qualquer posição substituível.
Exemplos específicos de R' incluem um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo trifluormetila entre outros.
Entre eles, um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor e um átomo de cloro são preferidos, e um á- tomo de hidrogênio é mais preferido.
L é uma ligação simples, -O- ou -CH2O-, de preferência, uma |i- ; gação simples ou -O-, mais preferivelmente -O-. L pode estar presente no —anelbenzeno ou no anel piridina em qualquer posição substituível.
Quando L , é -CH2O-, o átomo de oxigênio de -CH,O- é ligado ao anel benzeno ou ao anel piridina, e a cadeia metileno é ligada a R?. R? é um grupo arila de 6 a 10 membros substituído ou não subs- tituído, ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros substituído ounão substituído, de preferência um grupo arila de 8 a 10 membros substi- tuído ou não substituído, mais preferivelmente um grupo fenila substituído ou não substituído.
Exemplos preferidos do substituinte do grupo arila ou do grupo heterocíclico aromático para R? incluem um átomo de halogênio, um grupo —alquila substituído ou não substituído (de preferência um grupo alquila não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono), um grupo haloalquila (de prefe- rência um grupo haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono), um grupo alcó- xi (de preferência um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono), um gru- po haloalcóxi (de preferência um grupo haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de — carbono), um grupo ciano entre outros, especificamente, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo terc-butila, um grupo trifluormetila, um grupo trifluormetóxi, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo ciano entre outros. Entre eles, um átomo ' de flúor, um grupo metila and um grupo trifluormetóxi são preferidos. Exemplos específicos do grupo arila substituído ou não substitu- ido para R? incluem um grupo fenila e um grupo fenila substituído com subs- títuintes preferidos para o grupo arila mencionado acima, entre outros. Exemplos específicos do grupo heterocíclico aromático para R? incluem um grupo piridila, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirimi- dinila, um grupo pirazinila entre outros. Entre eles, um grupo píridila e um grupo furila são preferidos.
Rº é um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros . substituído ou não substituído, um grupo cicloalqguenila de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 - a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico alifá- tico insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, de prefe- rência um grupo ilaalquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico alifático insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, mais preferivelmente um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, ainda mais preferivelmente um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído. Exemplos preferidos do substituinte para o grupo alquila para Rº incluem um grupo hidroxila, um grupo alcóxi (de preferência um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono), um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros entre outros, especificamente, um grupo hidroxila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopropóxi, um grupo tetra-hidrofurila, um Ú grupo tetra-hidropiranila entre outros.
Exemplos preferidos do substituinte para o grupo heterocíclico alifático saturado para Rº incluem um grupo alquilcarbonila, um grupo alcoxi- carbonila, um grupo alquilsulfonila, um grupo monoalquilcarbamoila (a por- ção alquila tendo de preferência 1 a 6 átomos de carbono) entre outros, es- pecificamente, um grupo acetila, um grupo terc-butoxicarbonila, um grupo metilsuifonila, e um grupo isopropilcarbamoila entre outros.
Exemplos específicos de Rº incluem um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo metoxietila, um grupo etoxietila, um grupo isopropoxietila, um gru- po hidroxietila, um grupo metoxipropila, um grupo etoxipropila, um grupo hi- droxipropila, um grupo tetra-hidropiranila, um grupo tetra-hidrofurila, um gru- : po 2,2-dimetil-2-hidroxietila, um grupo tetra-hidropiranilmetila, um grupo te- tra-hidrofurilmetila, um grupo 4-piperidila, um grupo 1-(terc-butoxicarbonil) - piperidin-4-ila, um grupo 1-isopropilcarbamoilpiperidin-4-ila, um grupo 1-ace- tilpiperídin-4-ila, um grupo 1-metilsulfonilpiperidin-4-il entre outros.
Rº é mais preferido a ciclobutila, um grupo 2-etoxietila ou um grupo etila.
Rº é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, de preferência um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.
Exemplos preferidos do substituinte para o alquila e para o grupo —cicloalquila para Rº incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alcóxi (de preferência um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbo- no), um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros entre outros, especificamente, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo hidroxila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo tetra-hidrofurila, um grupo tetra- hidropiranila entre outros.
Exemplos específicos de Rº incluem um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo ciclopropila entre outros.
Entre eles, um átomo
N de hidrogênio e um grupo metila são preferidos, e um átomo de hidrogênio é ' mais preferido.
Rº e Rº* são cada um independentemente um átomo de hidro- gênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou Rº e Rºº são opcionalmente ligados para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual Rº estão ligados, um heterociclo alifático satu- rado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio (neste caso, Rºº é um átomo de hidrogênio), de preferência cada um é independentemente um átomo de hi- drogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 á- tomos de carbono. Exemplos preferidos do substituinte para o grupo alquil para Rº** ou Rºº incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um gru- po alcóxi (de preferência um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono), um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros entre outros, es- . pecificamente, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo hidroxila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo tetra-hidrofurila, um grupo tetra- - hidropiranila entre outros.
Exemplos específicos de Rºº e Rºº incluem independentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila e um grupo isopropila (de preferência Rºº é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila ou um grupo isopropila, e Rº* é um grupo metila, um grupo etila ou um grupo isopropila). Entre eles, um átomo de hidrogênio e um grupo metila são preferidos (de preferência Rºº é um átomo de hidrogê- nio, e Rºº é um grupo metila).
Quando Rºº e Rºº são diferentes um do outro, o átomo de car- bono ao qual eles estão ligados é um átomo de carbono assimétrico, e a configuração estérica é de preferência a configuração S- devido à fácil dis- ponibilidade dos materiais de partida.
Exemplos específicos do heterociclo alifático saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio formado por Rº e Rºº que estão ligados um ao — outro, junto com o átomo de nitrogênio ao qual Rº está ligado, incluem um anel azetidina, um anel pirrolidina, um anel piperidina entre outros. Entre e- les, o anel pirrolidina é preferido.
%
Rº e R? são cada um independentemente um átomo de hidrogê- ' nio, um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo haloalquil tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo al- quenila substituído ou não substituído tendo 2 à 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbo- no, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo cicloalquenila de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático insaturado de 5 a 10 mem- bros substituído ou não substituído, um grupo arila de 6 a 10 membros subs- tituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, ou Rº e R são opcionalmente liga- dos para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, . um heterociclo alifático saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído, ou um heterociclo alifático insaturado de 5 a - 10 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído (o heteroci- clo alifático saturado ou insaturado contendo nitrogênio contém 0 a 2 átomos de oxigênio, O a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio), de pre- ferência independentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo he- terocíclico alifático insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substi- tuído, mais preferivelmente independentemente um do outro um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.
Exemplos preferidos do substituinte para o grupo alquila para Rº ou R? incluem um grupo hidroxila, um grupo alcóxi (de preferência um grupo alcóxitendo1as6 átomos de carbono), um grupo heterocíclico alifático satu- rado de 4 a 8 membros entre outros, especificamente, um grupo hidroxila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo tetra-hidrofurila, um grupo tetra-
s hidropiranila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidila, um grupo piperidino, Ú um grupo piperazinila, um grupo morfolino entre outros. Exemplos especiífi- cos do alquila grupo substituído para Rº ou R? incluem um grupo metoxietila, um grupo 2,2-dimetil-2-hidroxietila, um grupo morfolinoetila entre outros.
Exemplos específicos preferidos de Rº ou R' incluem um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila entre outros. Entre eles, um átomo de hidrogênio e um grupo metila são preferi- dos, e um átomo de hidrogênio é mais preferido.
Exemplos específicos do heterociclo alifático saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído e do heterociclo alifático insaturado de 5 a 10 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído, que são formados por Rº e R” que estão ligados um ao ou- tro, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, incluem um : anel morfolina, um anel pirrolidina, um anel piperidina, um anel piperazina entre outros. Entre eles, um anel morfolina e um anel piperazina são preferi- - dos.
Exemplos preferidos do substituinte para o heterociclo alifático saturado contendo nitrogênio e para o heterocíclo alifático insaturado con- tendo nitrogênio mencionados acima incluem um grupo o0xo, um grupo ciano, um grupo haloalquila (de preferência um grupo haloalquila tendo 1 a 6 áto- mos de carbono) entre outros. Entre eles, um grupo oxo, um grupo ciano e um grupo trifluormetila são preferidos.
Exemplos preferidos composto (1) incluem os compostos a se- guir e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Modalidades preferidas dos mesmos incluem um composto onde R' é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, L é uma ligação simples ou -O-, R? é um grupo fenila substituído ou não substituído, X é um átomo de carbono, Rº é um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros s substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico alifático insaturado ' de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, Rº é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, R5º e Rº* são cada um independentemente um átomo de hidro- gênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, e Rº e R7 são cada um independentemente um átomo de hidrogê- nio, um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo hete- rocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico alifático insaturado de 5a 10 membros substituído ou não substituído, ou Rº e R? são opcionalmente ligados para formar, junto com o á- - tomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo alifático satu- rado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído, ou um heterociclo alifático insaturado de 5 a 10 membros contendo nitrogê- nio substituído ou não substituído (o heterociclo alifático saturado ou insatu- rado contendo nitrogênio contém O a 2 átomos de oxigênio, O a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio). Outras modalidades preferidas dos mesmos incluem um com- posto onde R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquilatendo 1 a 6 átomos de carbono, L é uma ligação simples ou -O-, R? é um grupo arila de 6 a 10 membros substituído ou não subs- tituído (o substituinte é de preferência um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo haloalcóxi tendo 1 a 6 — átomos de carbono, mais preferivelmente um átomo de flúor, um grupo meti- la ou um grupo trifluormetóxi), X é um átomo de carbono,
Rº é um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 ' átomos de carbono (o substituinte é de preferência um grupo hidroxila, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo heterocíclico alifá- tico saturado de 4 a 8 membros, mais preferivelmente um grupo hidroxila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopropóxi, um grupo tetra- hidrofurila ou um grupo tetra-hidropiranila), um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído (de preferência um grupo cicloalqui- la não substituído de 3 a 8 membros), um grupo heterocíclico alifático satu- rado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado não substituído de 4 a 8 membros), ou um grupo heterocíclico alifático insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituído (de preferência um grupo heterocíclico alifático insaturado não substituído de 5 a 10 membros), . Rº é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono (de preferência um grupo - alquila não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono), Ró* e Rº* são cada um independentemente um átomo de hidro- gênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono (de preferência um grupo alquila não substituído tendo 1 a 6 á- tomos de carbono), e Rº e R7 são cada um independentemente um átomo de hidrogê- nio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono (de preferência um grupo alquila não substituído tendo 1 a 6 á- tomos de carbono). Entre eles, um composto onde R' é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, L é uma ligação simples ou -O-, R? é um grupo fenila substituído ou não substituído (o substituin- te é de preferência um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente um átomo de flúor, um grupo metila ou um grupo triflu- ormetóxi),
$
X é um átomo de carbono,
' R? é um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono (o substituinte é de preferência um grupo hidroxila, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo heterocíclico alifá-
tico saturado de 4 a 8 membros, mais preferivelmente um grupo hidroxila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopropóxi, um grupo tetra- hidrofurila ou um grupo tetra-hidropiranila), ou um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído (de preferência um grupo cicloalqui- la não substituído de 3 a 8 membros),
Rº é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila,
R”º e Rº* são cada um independentemente um átomo de hidro- gênio, um grupo metila, um grupo etila ou um grupo isopropila (de preferên- cia Rºº é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila ou um
. grupo isopropila, e Rºº é um grupo metila, um grupo etila ou um grupo iso- propila,e : Rº e R é um átomo de hidrogênio,
é preferido, e um composto onde
R' é um átomo de hidrogênio,
L é -O-,
R? é um grupo fenila substituído ou não substituído (o substituin- te é de preferência um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente um átomo de flúor, um grupo metila ou um grupo triflu-
ometóxi),
X é um átomo de carbono,
Rº é um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono (o substituinte é de preferência um grupo hidroxila, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo heterocíclico alifá-
tico saturado de 4 a 8 membros, mais preferivelmente um grupo hidroxila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopropóxi, um grupo tetra- hidrofurila ou um grupo tetra-hidropiranila), ou um grupo cicloalquila de 3 a 8
+ membros substituído ou não substituído (de preferência um grupo cicloalqui- ' la não substituído de 3 a 8 membros), Rº é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, Rºº e Rº* são cada um independentemente um átomo de hidro- —gênioou um grupo metila (de preferência Rºº é um átomo de hidrogênio, e Rºº é um grupo metila), e Rº e R' é um átomo de hidrogênio, é mais preferido.
O composto da presente invenção de preferência o composto (2) ouo composto (3) ou um sal favmaceuticamente aceitável dos mesmos, mais preferivelmente o composto (2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Exemplos específicos preferidos dos mesmos incluem os com- . postos a seguir e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Exemplos específicos dos mesmos incluem um composto onde - R'é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio (de preferência um átomo de flúor, um átomo de cloro), (3) um grupo C1.; alquila (de preferência metila) ou (4) um grupo C1.6 haloalquila (de preferência trifluormetila), Lé (1) uma ligação simples, (2) -O- ou (3) -CH2O-, Ré (1) um grupo Cç.19 arila (o grupo Ce.19 arila sendo opcionalmente condensando com um Ca. ciclopropano) (de preferência fenila, indanila, mais preferivelmente fenila) opcionalmente substituído com 1.a 3 substituin- tes selecionados de (a) um átomo de halogênio (de preferência um átomo de flúor, um átomo de cloro),
à (b) um grupo C1.6 alquila (de preferência metila, etila, isopropila, Ú terc-butila), (c) um grupo C1.6 haloalquila (de preferência trifluormetila), (d) um grupo C1.« alcóxi (de preferência metóxi, etóxi), (e) um grupo C1. haloalcóxi (de preferência trifluormetóxi) e (f) um grupo ciano, ou (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros (de preferência um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros, mais pre- ferivelmente piridila, furila), X é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, Ré (1) um grupo C1.6 alquila (de preferência metila, etila, propila, i- sopropila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes sele- ' cionados de (a) um grupo C,1.e alcóxi (de preferência metóxi, etóxi, isopropó- : xi), (b) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente tetra-hidropiranila, tetra-hidrofurila), e (c) um grupo hidroxila, (2) um grupo C3.6 cicloalquila (de preferência ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila), ou (3) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente tetra-hidropiranila, piperidil) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo C1.6 alquil-carbonila (de preferência acetila), (b) um grupo Ci. alcóxi-carbonila (de preferência terc-butoxi- carbonila), (c) um grupo C1.6 alquilsulfonila (de preferência metilsulfonila), e (d) um grupo carbamoila opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com grupos C1.6 alquila (de preferência isopropila),
à Ré ' (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo C1.6 alquila (de preferência metila), R5º e Rºº são cada um independentemente (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo C1.6 alquita (de preferência metila, etila, isopropila), ou Rº e R** são opcionalmente ligados para formar, junto com o á- tomo de nitrogênio ao qual Rº está ligado, um heterociclo alifático saturado de4a8membros contendo nitrogênio (de preferência um heterociclo alifáti- co saturado de 5 ou 6 membros contendo nitrogênio, mais preferivelmente pirrolidina) (neste caso, Rº* é um átomo de hidrogênio), e R$ e R? são cada um independentemente : (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo C;1.6 alquila (de preferência etila, isobutila) opcio- . nalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxila, (b) um grupo C1.6 alcóxi (de preferência metóxi), e (c) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente morfolinila), ou Rº e R? são opcionalmente ligados para formar, junto com o á- tomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo alifático satu- rado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio (de preferência um heterociclo alifático saturado de 5 ou 6 membros contendo nitrogênio, mais preferivel- mente morfolina, piperazina) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituin- tes selecionados de (a) um grupo oxo, (b) um grupo ciano, e (c) um grupo C1.6 haloalquila (de preferência trifluormetila). Exemplos específicos preferidos dos mesmos incluem um com- posto onde
: R'é ' (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um átomo de halogênio (de preferência um átomo de flúor, um átomo de cloro), Lé (1) uma ligação simples, ou (2) -O-, R? é um grupo fenila opcionalmente substituído com 1 a 3 substi- tuintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (de preferência um átomo de flúor, um átomo de cloro), (b) um grupo C1.6 alquila (de preferência metila, etila, isopropila, terc-butila), : (c) um grupo C1.6 haloalquila (de preferência trifluormetila), (d) um grupo C1.6 alcóxi (de preferência metóxi, etóxi), - (e) um grupo C1.: haloalcóxi (de preferência trifluormetóxi), e (f) um grupo ciano, X é um átomo de carbono, Ré (1) um grupo C1.6 alquila (de preferência metila, etila, propila, i- sopropila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes sele- cionados de (a) um grupo C 1.6 alcóxi (de preferência metóxi, etóxi, isopropóxi), (b) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente tetra-hidropiranila, tetra-hidrofurila), e (c) um grupo hidroxila, (2) um grupo Ca. cicloalquila (de preferência ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila), ou (3) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente tetra-hidropiranila, piperidila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de i (a) um grupo C1. alquil-carbonila (de preferência acetila), (b) um grupo C1.s alcóxi-carbonila (de preferência terc-butoxi- carbonila), (c) um grupo C1.6 alquilsulfonila (de preferência metilsulfonila), e (d) um grupo carbamoila opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com grupos C1.6 alquila (de preferência isopropila), Ré (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo C1.« alquila (de preferência metila), Rºº e Rº* são cada um independentemente (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo C1.« alquila (de preferência metila, etila, isopropila), e Rº e R são cada um independentemente (1) um átomo de hidrogênio, ou . (2) um grupo C1.6 alquila (de preferência etila, isobutila) opcio- nalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxila, (b) um grupo C1.6 alcóxi (de preferência metóxi), e (c) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente morfolinila), ou Rº e R? são opcionalmente ligados para formar, junto com o á- tomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo alifático satu- radode4a8 membros contendo nitrogênio (de preferência um heterociclo alifático saturado de 5 ou 6 membros contendo nitrogênio, mais preferivel- mente morfolina, piperazina) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituin- tes selecionados de (a) um grupo oxo, (b) um grupo ciano, e (c) um grupo C1.6 haloalquila (de preferência trifluormetila). Outros exemplos específicos preferidos dos mesmos incluem um composto onde
Ré (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio (de preferência um átomo de flúor,
umátomo de cloro), ou
(3) um grupo C1.; alquila (de preferência metila), Lé (1) uma ligação simples, ou (2) -O-,
R? é um grupo Ce.10 arila (o grupo Cs.10 arita sendo opcionalmen- te condensando com um C3.6 ciclopropano) (de preferência fenila, indanila, mais preferivelmente fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituin- tes selecionados de
. (a) um átomo de halogênio (de preferência um átomo de flúor,
umátomo de cloro),
- (b) um grupo C1.6 alquila (de preferência metila, etila, isopropila,
terc-butila), (c) um grupo C1.s haloalquila (de preferência trifluormetila), (d) um grupo C1.6 alcóxi (de preferência metóxi, etóxi), (e) um grupo C1.6 haloalcóxi (de preferência trifluormetóxi), e
(f) um grupo ciano, X é um átomo de carbono, Ré (1) um grupo Ci. alquila (de preferência metila, etila, propila, i-
sopropila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituíntes sele-
cionados de (a) um grupo C1.6 alcóxi (de preferência metóxi, etóxi, isopropóxi), (b) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente tetra-hidropiranila, tetra-hidrofurila), e (c) um grupo hidroxila, (2) um grupo Cz.3 cicloalquila (de preferência ciclopropila, ciclo-
butila, ciclopentila), ou ' (3) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente tetra-hidropiranila, piperidila) opcionalmente substituído com1a3substituintes selecionados de (a) um grupo C1.6 alquil-carbonila (de preferência acetila), (b) um grupo Ci. alcóxi-carbonila (de preferência terc-butoxi- carbonila), (c) um grupo C1.« alquilsulfonila (de preferência metilsulfonila), e (d) um grupo carbamoila opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com grupos C1.5 alquila (de preferência isopropila), Ré (1) um átomo de hidrogênio, ou : (2) um grupo C;.; alquila (de preferência metila), R”º e Rºº são cada um independentemente ” (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo C1.6 alquila (de preferência metila, etila, isopropila), e Rº e R são cada um independentemente (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo C1.6 alquila (de preferência etila, isobutila) opcio- nalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxila, (b) um grupo C1.6 alcóxi (de preferência metóxi), e (c) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (depreferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente morfolinila). Entre eles, um composto onde R'é (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um átomo de halogênio (de preferência um átomo de flúor, um átomo de cloro), Lé
(1) uma ligação simples, ou i (2) -O-,
R? é um grupo fenila opcionalmente substituído com 1 a 3 substi-
tuintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (de preferência um átomo de flúor, um átomo de cloro),
(b) um grupo C1. alquila (de preferência metila, etila, isopropila, terc-butila),
(c) um grupo C1.« haloalquila (de preferência trifluormetila),
(d) um grupo C1.6 alcóxi (de preferência metóxi, etóxi),
(e) um grupo C1.s haloalcóxi (de preferência trifluormetóxi), e
(f) um grupo ciano,
X é um átomo de carbono,
: Ré (1) um grupo C1.6 alquila (de preferência metila, etila, propila, i- - sopropila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes sele- cionados de
(a) um grupo C1.6 alcóxi (de preferência metóxi, etóxi, isopropóxi),
(b) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros
(de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente tetra-hidropiranila, tetra-hidrofurila), e
(c) um grupo hidroxila, ou
(2) um grupo C3.5 cicloalquila (de preferência ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila),
Rº é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila,
R”º e Rºº são cada um independentemente um átomo de hidro- gênio, um grupo metila, um grupo etila ou um grupo isopropila (de preferên- cia Rº*º é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila ou um grupo isopropila, e Rº é um grupo metila, um grupo etila ou um grupo iso-
propila); e Rº e R? é um átomo de hidrogênio, é preferido, e um composto onde : R' é um átomo de hidrogênio, Lé-O-, R? é um grupo fenila opcionalmente substituído com 1 a 3 substi- tuintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (de preferência um átomo de flúor, um átomo de cloro), (b) um grupo C1.« alquila (de preferência metila, etila, isopropila, terc-butila), (c) um grupo C1. haloalquila (de preferência trifluormetila), (d) um grupo C1.6 alcóxi (de preferência metóxi, etóxi), (e) um grupo C1.6 haloalcóxi (de preferência trifluormetóxi), e (f) um grupo ciano, : X é um átomo de carbono, Ré . (1) um grupo C1. alquila (de preferência metila, etila, propila, iso- propila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecio- nados de (a) um grupo C1. alcóxi (de preferência metóxi, etóxi, isopropóxi), (b) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente tetra-hidropiranila, tetra-hidrofurila), e (c) um grupo hidroxila, ou (2) um grupo C3. cicloalquila (de preferência ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila), Rº é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e Róº e Rºº são cada um independentemente um átomo de hidro- gênio ou um grupo metila (de preferência Rºº é um átomo de hidrogênio, e Rº* é um grupo metila), e Rº e R' é um átomo de hidrogênio, é mais preferido.
Outros exemplos específicos preferidos dos mesmos incluem
Nº-([1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1 H-benzimidazol-2-il]metil)glicinamida, ] NºA[1 -(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazo|-2-il]metil)-2- metilalaninamida, Nº-([1-ciclopropil-6-(4-fluorfenóxi)-1 H-benzimidazol-2-il)metil)-L-alaninamida, NH -ciclobutil-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazol|-2-il]|metil)-L-alaninamida, Nº-f[6-(4-clorofenóxi)-1-(2-etoxietil)-1 H-benzimidazol-2-ilJmetil)-L- alaninamida, Nº-([6-(4-fluorfenóxi)-1 -(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-ilJmetil)-L- alaninamida, Nº([1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1 H-benzimidazol!-2-ilJmetil)-L- alaninamida, Nº-([6-(4-fluorfenóxi)-1-(3-metoxipropil)-1H-benzimidazol-2-il] metil)-L-alaninamida, Nº-f([6-(2-cloro-4-fluorfenóxi)-1 -(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il)metil)-L- . alaninamida, NºA[1-etil-6-(4-metilfenóxi)-1 H-benzimidazol-2-il)metil)-L-alaninamída, - Nº-[[6-(2 4-difluorfenóxi)-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)- 1H-benzimidazo|-2- illmetil)-L-alaninamida, NºA[1 -(2-etoxietil)-5-flúor-8-(4-fluorfenil)-1 H-benzimidazol-2-il)Jmetil)-L- alaninamida, Nº-f[1-etil-5-fluor-6-(4-fluorfenil)-1H-benzimidazol-2-il])metil)-L-alaninamida, Nº-f[1-(3-metoxipropil)-6-(4-metilfenóxi)-1 H-benzimidazol-2-il]metil)-L- alaninamida, Nº-([6-(4-metilfenóxi)-1 -(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-benzimidazo|-2-il]metil)- L-alaninamida, —Nº([5-cloro-1-(2-etoxietil)-S-(4-fluorfenil)-1 H-benzimidazol-2-il]metil)-L- alaninamida, e N?-f[5-cloro-6-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-etoxietil)- 1H-benzimidazo|-2-iljmetil)-L- alaninamida, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
O composto (1) pode ser preparado, por exemplo, de acordo com o método mostrado abaixo.
Esquema Reacional 1 ó No R e N Re EIA — SEI E . Rº Rº né N 1-1) màmÀ o R onde R', R?, Rº, R$, R&º, Rºº, Rº, Rº, Le X têm a definição dada acima.
O composto (1) pode ser preparado submetendo-se o composto (1-1) a uma aminação redutora com o composto amina correspondente.
Comoo solvente, solventes tipo éter tais como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano entre outros, solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano entre outros, solventes tipo álcool tais como metanol, etanol entre outros, acetato de etila, N N-dimetilformamida, acetonitrila entre outros podem ser usados. Entre eles, tetra-hidrofurano, diclorometano e metanol “10 são preferidos. Como o agente redutor, boroidreto de sódio, triacetoxiboroi- : dreto de sódio, cianoboroidreto de sódio entre outros podem ser usados. A temperatura reacional varia de -20ºC - temperatura de refluxo do solvente da reação, e particularmente de preferência de 0ºC a próximo da temperatura ambiente. Peneiras moleculares ou sulfato de sódio podem ser adicionados como agentes desidratantes. Ácido acético ou ácido clorídrico podem ser adicionados como um aditivo.
O composto (1A), que é o composto (1) onde Rº e Rºº não estão ligados, também pode ser preparado a partir do composto (1-1) de acordo com o método mostrado no Esquema Reacional 2 abaixo.
Esquema Reacional2 Ré Ri Rº E R, SESC E ES Ar Ds LIDA Ros nº AX Na 2 /xº Na no R/T, ESSE o R (1-1) (1-3) (18) onde R', R?, R?à, Rº, R&º, Rºº, Rº, R/, Le X têm a definição dada acima com a diferença que R* e Rºº não estão ligados, e Y é um grupo deslocável tal como um átomo de halogênio, um grupo mesilóxi, um grupo tosilóxi entre ' outros. O composto (1-1) é submetido a uma aminação redutora com o composto (1-2) para dar o composto (1-3), e o composto (1-3) é reagido com o composto (1-44)na presença de uma base, em um solvente tal como um solvente tipo éter (por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano entre outros), um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano entre outros), acetato de etila, N,N-dimetilformamida, acetonitri- la entre outros, a uma temperatura entre 0ºC e a temperatura de refluxo do solvente da reação para dar o composto (1A). Embora a base não seja parti- cularmente limitada, bases inorgânicas tais como carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc-butóxido de potássio entre outras, e bases orgânicas tais como trietila- ' mina, di-isopropiletilamina entre outras podem ser usadas. Além disso, o composto (1) também pode ser preparado de a- . cordo com o método mostrado no Esquema Reacional 3 abaixo. Esquema Reacional 3
RN ? NX ST S Sa SE — «Eb Rº Rº no N (15) o o RR onde R', R?, R?º, R$, R&º, Rºº, Rº, R”, L, Y e X têm a definição dada acima. O composto (1) pode ser preparado por reação do composto (1- 5)como composto amina correspondente na presença de uma base, em um solvente tal como um solvente tipo éter (por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano entre outros), um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano entre outros), acetato de etila, N, N-dimetilfor- mamida, acetonitrila entre outros, a uma temperatura entre 0ºC e a tempera- tura de refluxo do solvente da reação. Embora a base não seja particular- mente limitada, bases inorgânicas tais como carbonato de potássio, carbo- nato de césio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc-
butóxido de potássio entre outras, e bases orgânicas tais como trietilamina, ' di-isopropiletilamina entre outras podem ser usadas. O composto (1B), que é o composto (1) onde Rº* é um átomo de hidrogênio, pode ser preparado, por exemplo, pelo método mostrado no Es- quema Reacional4 abaixo. Esquema Reacional 4 e FAN nm n ns. e Ox, RR po Ré W x ho Meo. Õ " am OMe
RR Deo a am R onde R', R?, Rº, R&º, R&º, Rº, R”, L, Y e X têm a definição dada acima. O composto (1B) pode ser preparado por reação do composto (1-7), que é obtido a partir do composto (1-5) e do composto (1-6) da mesma maneira que no Esquema Reacional 3, em um solvente ácido tal como ácido trifluoracético, ácido trifluormetanossulfônico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico entre outros, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a tempera- tura de refluxo do solvente da reação. A reação é mais preferivelmente reali- zada em ácido trifluoracético em torno de 50ºC. Os compostos (1-1) e (1-5) mencionados acima podem ser pre- parados pelo método mostrado abaixo e por um método análogo ao mesmo. Do composto (1-1) mencionado acima, o composto (2-1) pode ser preparado, por exemplo, pelo método mostrado no Esquema Reacional 5 abaixo.
Esquema Reacional 5 NO; Rº-NH3 (2-2) NO? R2-0H (24) NO) F F F NH o NH 3 (25) Rº o redução TO Ho o Mno, 4 — NH TIA — e ÁS H 2 en * onde R? e Rº têm a definição dada acima.
O composto (2-3) pode ser preparado por reação de 2,4- difluornitrobenzeno com o composto (2-2) na presença de uma base, em um solvente tal como um solvente tipo éter (por exemplo, tetra-hidrofurano, di- metoxietano, 1,4-dioxano entre outros), N,N-dimetilformamida, acetonitrila ' entre outros, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a tempera- tura de refluxo do solvente da reação. Como a base, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc-butóxido de potássio entre outras podem ser usadas, e carbonato de potássio é de preferência usado. Como o solvente, 1,4-dioxano é preferido.
O composto (2-5) pode ser preparado por reação do composto (2-3) com o composto (24) na presença de uma base, em um solvente tal como um solvente tipo éter (por exemplo, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, 1/4-dioxano entre outros), N,N-dimetilformamida, acetonitrila entre outros, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente da reação. Como a base, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc-butóxido de potássio entre outros podem ser usados, e carbonato de césio é de prefe- rência usado. Como o solvente, 1,4-dioxano é preferido.
O composto (2-6) pode ser preparado por redução do grupo nitro do composto (2-5) para um grupo amino. A redução a ser usada nesta rea- ção pode ser efetuada por condições de redução convencionais. Preferidas são a redução catalítica por paládio-carvão entre outros, a redução usando um metaltal como ferro entre outros, entre outras. O solvente a ser usado para a redução é de preferência selecionado de acordo com as condições de redução. Por exemplo, para redução catalítica, metanol, etanol, tetra-hidrofu- rano, acetato de etila entre outros são de preferência selecionados e, para redução usando um metal tal como ferro entre outros, tetra-hidrofurano, ácido acético, metanol, etanol, água entre outros são selecionados. A redução catalí- tica é de preferência efetuada à temperatura ambiente, e a redução usando um metal tal como ferro entre outros é de preferência efetuada a uma tempe- ratura ente 50ºC e a temperatura de refluxo do solvente da reação.
O composto (2-1) pode ser preparado por misturação do com- posto (2-6) com ácido glicólico e aquecimento dos mesmos de 100ºC para 150ºC, e por oxidação do grupo hidroxila do composto cíclico corresponden- te obtido. A oxidação a ser usada para esta reação pode ser efetuada em condições de oxidação convencionais. Exemplos da mesma incluem oxida- . ção com dióxido de manganês, cromo entre outros, e oxidação com um oxi- dante orgânico representado por dimetil sulfóxido. A oxidação com dióxido - de manganês e a oxidação de Swern são preferidas. Destas, a oxidação com dióxido de manganês é particularmente preferida. O solvente a ser u- sado para a oxidação é de preferência selecionado de acordo com as condi- ções de oxidação. Por exemplo, para oxidação com um metal, solventes ha- logenados tais como diclorometano, clorofórmio entre outros, e solventes tipo éter tais como tetra-hidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano entre outros são de preferência selecionados. Para oxidação com um oxidante orgânico, solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio entre outros são preferidos. A oxidação com metal é de preferência efetuada à tempera- tura ambiente, e a oxidação com um oxidante orgânico é de preferência efe- tuada a uma temperatura entre -78ºC e a temperatura ambiente.
No composto (1-1) acima mencionado, o composto (3-1) tam- bém pode ser preparado, por exemplo, pelo método mostrado no Esquema Reacional 6 abaixo.
Esquema Reacional 6 DS Rê-NH> ço AC” AS" F base NH NH 2 ne Rº es Rº DA — EA es ent? no" onde R? e Rº têm a definição dada acima.
O composto (3-4) pode ser preparado por reação do composto (3-2) com o composto (3-3) na presença de uma base, em um solvente tal como um solvente tipo éter (por exemplo, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano entre outros), N,N-dimetilformamida, acetonitrila entre outros, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo ' do solvente da reação. Como a base, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc-butóxido “10 de potássio entre outros podem ser usados, e carbonato de potássio é de preferência usado. Como o solvente, 1,4-dioxano é preferido.
O composto (3-5) pode ser preparado por redução do grupo nitro do composto (3-4) para um grupo amino. A redução a ser usada nesta rea- ção é de preferência uma redução usando um metal tal como ferro, estanho etc, entre outros. Um solvente a ser usado para a redução é de preferência tetra-hidrofurano, ácido acético, metanol, etanol, água entre outros. A redu- ção usando um metal é de preferência efetuada a uma temperatura entre 50ºC e a temperatura de refluxo do solvente da reação.
O composto (3-6) pode ser preparado por misturação do com- posto (3-5) com ácido glicólico e aquecimento dos mesmos de 100ºC para 150ºC. O composto (3-7) pode ser preparado por oxidação do grupo hidroxi- la do composto (3-6). A oxidação a ser usada para esta reação pode ser efe- tuada em condições de oxidação convencionais. Exemplos da mesma inclu- em oxidação com dióxido de manganês, cromo entre outros, e oxidação com um oxidante orgânico representado por dimetil sulfóxido. A oxidação com dióxido de manganês e a oxidação de Swern são preferidas. Destas, a oxi-
dação com dióxido de manganês é particularmente preferida.
O solvente a Ú ser usado para a oxidação é de preferência selecionado de acordo com as condições de oxidação.
Por exemplo, para oxidação com um metal, solven- tes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio entre outros, e solven- tes tipo éter tais como tetra-hidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano entre outros são de preferência selecionados e, para oxidação com um oxidante orgânico, solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio entre outros são preferidos.
A oxidação com metal é de preferência efetuada à temperatura ambiente, e a oxidação com um oxidante orgânico é de prefe- rência efetuada a uma temperatura entre -78ºC e a temperatura ambiente.
O composto (3-1) pode ser preparado por reação do composto (3-7) com o composto ácido borônico correspondente usando um catalisador à base de paládio, e um ligando e uma base, em um solvente tal como dime- : toxietano, 1,4-dioxano, tolueno, etanol entre outros, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
Exemplos : do catalisador à base de paládio incluem, porém sem limitação particular, acetato de paládio, tetracistrifenilfosfina paládio, trisbenzilidenoacetona dipa- ládio entre outros.
Embora o ligando não seja particularmente limitado, e- xemplos do mesmo incluem trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri-terc-butilfosfina entre outros.
Embora a base não seja particularmente limitada, exemplos da mesma incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio entre outros.
No composto (1-1) mencionado acima, o composto (4-1) pode ser preparado, por exemplo, de acordo com o método mostrado no Esquema Reacional7 abaixo.
Esquema Reacional 7 Ol E OD, — OH ê " RS Ne E "e (3-6) (4-3) (4-1) onde R? e Rº têm a definição dada acima.
O composto (4-3) pode ser preparado por reação do composto
(3-6) com o composto (4-2) usando um catalisador à base de cobre, um |i- Ú gando e uma base, em um solvente tal como N-metilpirrolidinona, 1,4- dioxano, dimetil sulfóxido, N,N-dimetilformamida entre outros, a uma tempe- ratura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
Emborao catalisador à base de cobre não seja particularmente limitado, e- xemplos do mesmo incluem iodeto de cobre, brometo de cobre, cloreto de cobre entre outros.
Embora o ligando não seja particularmente limitado, e- xemplos do mesmo incluem 2,2,6,6-tetrametil-heptano-3,5-diona, N,N- dimetilglicina entre outros.
Embora a base não seja particularmente limitada, exemplos da mesma incluem carbonato d sódio, carbonato de potássio, car- bonato de césio entre outros.
O composto (4-1) pode ser preparado por oxidação do grupo hi- droxila do composto (4-3). A oxidação a ser usada para esta reação pode . ser efetuada em condições de oxidação convencionais.
Exemplos da mesma incluem oxidação com dióxido de manganês, cromo entre outros, e oxidação - com um oxidante orgânico representado por dimetil sulfóxido.
A oxidação com dióxido de manganês e a oxidação de Swern são preferidas.
Destas, a oxidação com dióxido de manganês é particularmente preferida.
O solvente a ser usado para a oxidação é de preferência selecionado de acordo com as condições de oxidação.
Por exemplo, para oxidação com um metal, solven- tes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio entre outros, e solven- tes tipo éter tais como tetra-hidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano entre outros são de preferência selecionados.
Para oxidação com um oxidante orgânico, solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio entre outros são preferidos.
A oxidação com metal é de preferência efetuada à temperatura ambiente, e a oxidação com um oxidante orgânico é de prefe- rência efetuada a uma temperatura entre -78ºC e a temperatura ambiente.
No composto (1-1) mencionado acima, o composto (5-1) pode ser preparado, por exemplo, pelo método mostrado no Esquema Reacional 8 abaixo. :
Esquema Reacional 8 ANO qo D NO, NO no O 6 AX FI EX. A FPF no NS NH TRE FR (62) 6 P en” onde R?, Rº e Y têm a definição dada acima. O composto (5-4) pode ser preparado por reação do composto (5-2) com o composto (5-3) na presença de uma base, em um solvente tal como um solvente tipo éter (por exemplo, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano entre outros), N,N-dimetilformamida entre outros, a uma tempe- ratura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente da reação. Como a base, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidró- xido de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc-butóxido de potás- . 10 sioentre outros podem ser usados, e carbonato de potássio é de preferência usado. Como o solvente, N, N-dimetilformamida é preferido. ' O composto (5-1) pode ser obtido a partir do composto (5-4) da mesma maneira que no Esquema Reacional 5. No composto (1-1) mencionado acima, o composto (6-1) pode ser preparado, por exemplo, de acordo com o Esquema Reacional 9 abaixo. Esquema Reacional 9 end Tae mo NS Tae mo Ro Nº SNH 6a 165) R
NO = m AL Van 617 onde R? e Rº têm a definição dada acima. O composto (6-3) pode ser preparado por reação de 2,6-dicloro- 3-nitropiridina com o composto (6-2) na presença de uma base, em um sol- ventetalcomo um solvente tipo éter (por exemplo, tetra-hidrofurano, dimeto- xietano, 1,4-dioxano entre outros), N,N-dimetilformamida, acetonitrila entre outros, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de ' refluxo do solvente da reação.
Como a base, carbonato de potássio, carbo- nato de césio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc- butóxido de potássio entre outros podem ser usados, e carbonato de potás- sioéde preferência usado.
Como o solvente, 1,4-dioxano é preferido.
O composto (6-5) pode ser preparado por reação do composto (6-3) com composto (6-4) na presença de uma base, em um solvente tal co- mo um solvente tipo éter (por exemplo, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, 1,4- dioxano entre outros), N,N-dimetilformamida, acetonitrila entre outros, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente da reação.
Como a base, carbonato de potássio, carbonato de cé- sio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc-butóxido de potássio entre outros podem ser usados, e carbonato de césio é de prefe- : rência usado.
Como o solvente, 1,4-dioxano é preferido.
O composto (6-1) pode ser obtido a partir do composto (6-5) da . mesma maneira que no Esquema Reacional 5. No composto (1-1) mencionado acima, o composto (7-1) pode ser preparado, por exemplo, pelo método mostrado no Esquema Reacional 10 abaixo.
Esquema Reacional 10 E = A — SA Cc” ONO NH e NON ROONT es E ca” o em que R? e Rº têm a definição dada acima.
O composto (7-2) pode ser obtido a partir do composto (6-3) da mesma maneira que no Esquema Reacional 6. O composto (7-1) pode ser preparado por reação do composto (7-2) com o composto ácido borânico correspondente usando um catalisador à base de paládio, um ligando e uma base, em um solvente tal como dime- toxietano, 1,4-dioxano, tolueno, etanol entre outros, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvento.
Exemplos do catalisador à base de paládio incluem, porém sem limitação particular, ' acetato de paládio, tetracistrifenilfosfina paládio, trisbenzilidenoacetona dipa- ládio entre outros.
Embora o ligando não seja particularmente limitado, e- xemplos do mesmo incluem trifenilfosfina, tri-o-tolitfosfina, tri-terc-butilfosfina entreoutros.
Embora a base não seja particularmente limitada, exemplos da mesma incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio entre outros.
O composto (1-5) mencionado acima pode ser preparado a partir do composto (8-1), por exemplo, pelo método mostrado no Esquema Rea- cional 11 abaixo.
Esquema Reacional 11 . Ri (DA, —— (DB RO Nor ÁS N Y ev ns) R onde R', R?, Rº, L, X e Y têm a definição dada acima.
Como uma etapa de conversão para um grupo deslocável, quando o grupo deslocável Y é um grupo mesilóxi ou um grupo tosilóxi, o cloreto correspondente (cloreto de mesila, cloreto de tosila) é reagido na presença de uma base tal como trietilamina, piridina entre outros para dar a forma mesílica ou tosílica correspondente.
Quando o grupo deslocável Y é um átomo de halogênio, os métodos descritos em Comprehensive Organic Transformation [R.C.
Larock, VCH Publishers Inc. (1989)], 4th Edition Jikken Kagaku Kouza (Maruzen), Shinjikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (Maruzen) entre outros pode ser empregado.
Por exemplo, o brometo correspondente pode ser obtido por adição de tribrometo de fósforo em tetra-hidrofurano.
Cada uma das reações mencionadas acima pode ser efetuada de acordo com os métodos descritos nos Exemplos do presente relatório descritivo, Comprehensive Organic Transformation [R.C.
Larock, VCH Publi-
shers Inc. (1989)], 4th Edition Jikken Kagaku Kouza (Maruzen), Shinjikken ' Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (Maruzen).
Além disso, os compostos usados como material de partida a se- rem usados nos métodos de produção mencionados acima podem ser apro- — priadamente preparados usando um produto comercialmente disponível ou de acordo com um método conhecido pelos versados na técnica.
Além disso, quando o composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é preparado, um grupo funcional tal como um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo amino entre outros pode ser protegido ou desprotegido em qualquer etapa, quando necessário. O tipo de grupo protetor e o método de proteção e desproteção podem ser aqueles bastante conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, "Pro- tective Groups in Organic Synthesis (T.W. Greene et al., John Wiley & Sons, . Inc. publicado em 1991)" entre outros pode ser consultado. Quando o composto (1) tem um grupo capaz de formar um sal . na estrutura, ele pode ser convertido, quando necessário, em um sal de adi- ção de ácido com um ácido inorgânico ou com um ácido orgânico, ou um sal de adição de álcali, que seja aceitável como medicamento. Exemplos do sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável incluem sais de ácidos inor- gânicos tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato entre outros, sais com ácido carboxílico orgânico tais como formiato, acetato, fumarato, malea- to, oxalato, citrato, malato, tartarato, aspartato, glutamato entre outros, sais com ácido sulfônico tais como metanossulfonato, benzenossulfonato, p- toluenossulfonato, hidroxibenzenossulfonato, di-hidroxibenzenossulfonato entre outros, e exemplos do sal de adição de álcali farmaceuticamente acei- tável incluem sal de amônio, sal de lítio, sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio entre outros.
Além disso, a presente invenção também abrange um hidrato, e um solvato tal como etanolato entre outros, do composto (1) ou um sal far- —maceuticamente aceitável do mesmo. Além disso, a presente invenção a- brange qualquer tautômero e estereoisômero tal como isômero ótico entre outros, e qualquer forma cristalina, do composto (1). Estes podem ser apro-
priadamente purificados por um método bastante conhecido pelos versados ' na técnica, tal como cromatografia em coluna de sílica-gel, HPLC, cromato- grafia por troca iônica, recristalização entre outros.
Para obter o isômero ótico mencionado acima em uma forma pu- ra, um método de resolução ótica conhecido pelos especialistas na técnica pode ser usado. Para ser mais específico, quando o composto da presente invenção ou um intermediário do mesmo tem um grupo funcional básico, ele pode formar um sal com um ácido oticamente ativo (por exemplo, ácidos monocarboxílicos tais como ácido mandélico, N-benziloxialanina, ácido lácti- co entre outros, ácidos dicarboxílicos tais como ácido tartárico, ácido o-di- isopropilidenotartárico, ácido málico entre outros, ácidos sulfônicos tais como ácido canforassulfônico, ácido bromocanforassulfônico entre outros) em um solvente inerte. Além disso, quando o composto da presente invenção ou um . intermediário do mesmo tem um grupo funcional ácido, ele também pode formar um sal com uma amina oticamente ativa (por exemplo, aminas orgâ- - nicas tais como a-fenetilamina, quinina, quinidina, cinchonidina, cinchonina, estricnina entre outros). A temperatura para a formação do sal varia da tem- peratura ambiente à temperatura de ebulição do solvente. O novo composto tendo um heterociclo bicíclico da presente in- venção ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo tem uma atividade inibitória de SNS e podem ser usados como um fármaco terapêutico ou profi- lático para dor neuropática e dor nociceptiva. Exemplos de dor neuropática nesta invenção incluem neuralgia pós-cirurgia lombar, neuropatia diabética, neuralgia pós-herpes zóster, distrofia simpática reflexa, dor do membro- fantasma, lesão de cordão espinhal, dor carcinomatosa de estágio terminal e dor pós-operatória prolongada. Exemplos de dor nociceptiva incluem lum- bago, dor abdominal, artrite reumatoide, dor devido à osteoartrite entre ou- tras. Além disso, o composto da presente invenção ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo também pode ser usado como um fármaco tera- —pêutico ou profilático para disúria. Exemplos da disúria neste relatório inclu- em micção frequente, cistalgia devido à hiperplasia benigna da próstata en- tre outros. Além disso, ele também pode ser usado como um fármaco tera-
pêutico ou profilático para suprimir queimação nervosa anormal no cerebelo ' em esclerose múltipla. Um composto tendo uma atividade inibitória seletiva para SNS é mais preferido como um medicamento livre de efeitos colaterais derivados de tecido não neural ou do sistema nervoso central.
O fármaco terapêutico ou profilático da presente invenção para dor neuropática, dor nociceptiva, disúria ou esclerose múltipla pode conter vários componentes adicionais para preparação tais como carreadores, aglu- tinantes, estabilizantes, excipientes, diluentes, agentes tamponantes de pH, desintegrantes, solubilizantes, adjuvantes de dissolução e agentes isotôni- cos convencionais, entre outros, que são farmaceuticamente aceitáveis. A- lém disso, estas fármacos terapêuticas ou profiláticas podem ser administra- das por via oral ou parenteral. Isto é, para administração oral, o fármaco po- de ser administrado por via oral na forma geralmente empregada, por exem- . plo, em formas de dosagem tais como comprimido, pílula, pó, grânulo, cáp- sula, xarope, emulsão, suspensão entre outros. Para administração parente- . ral, o fármaco pode ser formulado como uma preparação na forma de, por exemplo, injeção intravenosa (infusão por gotejamento), injeção intramuscu- lar, injeção subcutânea, embrocação, colírio, pomada oftálmica entre outros.
Uma preparação sólida tal como comprimido é preparada por misturação do ingrediente ativo com um veículo ou excipiente geralmente farmacologicamente aceitável tal como lactose, sacarose, amido de milho entre outros, um aglutinante tal como celulose cristalina, hidroxipropilcelulo- se, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose entre outros, um desinte- grante tal como carboximetilcelulose sódica, glicolato de amido sódico entre outros, um lubrificante tal como ácido esteárico, estearato de magnésio entre outros, um conservante entre outros.
Para administração parenteral, o ingrediente ativo pode ser dis- solvido ou suspendido em um veículo fisiologicamente aceitável tal como água, solução salina, óleo, solução aquosa de glicose entre outros, e pode ter acrescentado um emulsificante, um estabilizante, um sal para ajuste da pressão osmótica ou um agente tamponante como adjuvantes, quando ne- cessário.
A preparação do composto da presente invenção pode ser feita | ' de acordo com um método convencional. Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por misturação do composto do Exemplo 1 (20 mg), lactose (100 mg), celulose cristalina (25 mg) e estearato de magnésio (1 mg), e ta- bletagem da mistura obtida.
Embora a dose e a frequência de administração variem depen- dendo do método de administração, e da idade, do peso corporal e da doen- ça dos pacientes, entre outros fatores, um método de administração tópica à parte lesionada causada pela doença é preferida. Também é preferível ad- ministrar a fármaco uma ou duas vezes ao dia. Quando administrado duas ou mais vezes, a administração consecutiva ou administração repetida em intervalos adequados é desejável.
A dose varia de 10 ug - 2 g, de preferência de 1 mg - 1 g, mais preferivelmente de 10 — 100 mg, na quantidade do ingrediente ativo para um paciente adulto por cada administração, que pode ser feita de uma só vez ou - em várias porções durante o dia. Para administração parenteral, a dose po- de variar de 0,1 — 100 mg/dia, mais preferivelmente de 0,3 — 50 mg/dia, para um paciente adulto, que pode ser administrada de uma só vez ou em várias porções durante o dia. Para reduzir a frequência de administração, uma pre- paração deliberação sistemática também pode ser usada.
Além disso, o fármaco terapêutico ou profilático da presente in- venção para dor neuropática, dor nociceptiva, disúria ou esclerose múltipla também pode ser utilizada como um fármaco para animais.
Exemplos A presente invenção está explicada de forma mais detalhada a seguir com referência aos Exemplos de Referência e aos Exemplos; no en- tanto, o escopo técnico da presente invenção não está limitado a tais Exem- plos e outros. Os compostos foram identificados pelo espectro de absorção de ressonância magnética nuclear de hidrogênio ('H-RMN) entre outros.
A seguir, as abreviações mostradas abaixo podem ser às vezes usadas para simplificar a descrição do presente relatório descritivo.
Me: metila, Et: etila, Pr: propila, iPr; isopropila, Ph: fenila, Ac: aceti-
la, Boc: terc-butoxicarbonila, Bn: benzila, TBDMS: terc-butildimetilsilla, PIBOP: Ú hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris(pirrolidino)fosfônio, J: constante de ligação, s: singleto, d: dubleto, dd: dubleto duplo, ddd: 4 dubletos, td: 3 du- bletos, t: tripleto, dt: tripleto duplo, q: quarteto, quint: quinteto, br: largo, m: multipleto.
A menos que de outra forma especificado, os compostos usados como material de partida, os reagentes reacionais e os solventes eram pro- dutos comercialmente disponíveis.
Exemplo de Referência 1: NO, . x
SK F NH F F “ . OEt A uma solução de 2,4-difluornitrobenzeno (15 g, 94 mmol) em ' dioxano (300 mL) foram adicionados carbonato de potássio (14,4 g, 104 mmol) e 2-etoxietilamina (8,4 g, 104 mmol), e a mistura foi agitada à tempe- ratura ambiente por uma noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida para dar o produto desejado (21 g, 98%).
1H-RMN (CDCI;3) ô 1,25 (t, J = 7,1Hz, 3H), 3,43 (q, J = 5,2Hz, 2H), 3,58 (a, J = 7,1Hz, 2H), 3,72 (t, J = 5,2Hz, 2H), 6,37 (ddd, J = 9,5, 7,3, 2,5Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 11,5, 2,5Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 9,5, 6,1Hz, 1H), 8,38 (br1H). Exemplo de Referência 2: F K e A, OEt . A uma solução (60 mL) do composto (3,0 9, 13,2 mmol) obtido no Exemplo de Referência 1 em dioxano foram adicionados carbonato de ' césio (6,4 g, 19,7 mmol) e fenol (1,5 g, 15,8 mmol), e a mistura foi aquecida até 80ºC.
Depois de agitar por 7 horas, água foi adicionada à mistura reacio- nal, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi la- vada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio, e con- centrada à pressão reduzida para dar o produto desejado (4,1 9, 100%). ?H-RMN (CDC) ô 1,23 (t, J = 7,0Hz, 3H), 3,34 (q, J = 5,2Hz, 2H), 3,55 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,2Hz, 2H), 6,22 (dd, J = 9,4, 2,5Hz, 1H), 6,29 (d, J = 2,5Hz, 1H), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H) 8,16(d,J=94Hz, 1H), 8,39 (br, 1H). Exemplo de Referência 3-1: LO" Í PhOo NH TT" Pho NH - DE DE A uma solução (50 mL) do composto (1,8 g, 6,0 mmol) obtido no Exemplo de Referência 2 em etanol foi adicionado 10% de paládio sobre carvão (1 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas em uma atmosfera de hidrogênio.
A mistura reacional foi filtrada através de celi- te, e o filtrado foi concentrado e secado à pressão reduzida para dar o pro- duto desejado (1,4 g, 86%). ?H-RMN (CDCI3) 8 1,22 (t, J = 7,0Hz, 3H), 3,21 (t, J = 5,2Hz, 2H), 3,23 (br, 2H), 3,53 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,2Hz, 2H), 6,34 (dd, J = 8,3,2,6Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,6Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,3Hz, 1H), 6,92-7,04 (m, 3H), 7,24-7,30 (m, 2H). Exemplo de Referência 3-2: O produto desejado mencionado acima também pode ser prepa- rado pelo seguinte método.
A uma suspensão (3:2:1, 120 mL) de ferro (13,9 g, 0,25 mol) e cloreto de amônio (6,6 g, 0,12 mol) em tetra-hidrofurano-metanol-água foi adicionada em gotas uma solução (60 mL) do composto (9,8 g, 32 mmol)
obtido no Exemplo de Referência 2 em um solvente misto (3:2:1) de tetra- Ú hidrofurano-metanol-água com refluxo e com aquecimento. Depois de agitar por 2 horas, a mistura reacional foi deixada esfriar, e filtrada através de celi- te. Água foi adicionada ao filtrado, e a mistura foi extraída com acetato de etila A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida para dar o produto desejado (8,7 g, 100%). Exemplo de Referência 4: NHz N
SK LX PA PhO' NH ———- PhO N OH Do Ç . Ao composto (5,0 g, 18,4 mmol) obtido no Exemplo de Referên- cia3foiadicionado ácido glicólico (8 g), e a mistura foi agitada a 120ºC por - 30 minutos. Depois de esfriar, água e clorofórmio foram adicionados à mistu- ra reacional, e a mistura foi neutralizada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 30% com resfriamento com gelo. A camada orgânica foi extraída, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol=50:1 - 30:1) para dar o produto bruto desejado (4,1 9). Exemplo de Referência 5: Toca Sds Pho N OH ———— mo 0 6 OEt : A uma solução do composto (4,1 g) obtido no Exemplo de Refe- rência 4 em diclorometano (100 mL) foi adicionado dióxido de manganês (8 g),ea mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de agitar por 2 horas, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concen- trado. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (acetato de eti-
la:hexano=1:2) para dar o produto desejado (3,5 g, 61%, 2 etapas). *H-RMN (CDCI3) ô 1,03 (t, J = 7,0Hz, 3H), 3,37 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5,3Hz, 2H), 4,66 (t, J = 5,3Hz, 2H), 7,04-7,20 (m, 5H), 7,34- 7,41 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,8Hz, 1H), 10,05 (s, 1H). Exemplode Referência 6:
OC F F (
OE O produto bruto desejado obtido a partir de 2,4-difluornitroben- zeno (20,0 9, 126 mmol) e 4-fluorfenol da mesma maneira que nos Exem- plos de Referência 1 — 4 foi recristalizado a partir de clorofórmio/hexano e ainda recristalizado a partir de acetonitrila para dar o produto desejado (23,3 “10 g,56%, 4 etapas). BR 1H-RMN (CDCI3) 8 1,05(t, J=7,0Hz, 3H), 3,37(q, J=7,0Hz, 2H), 3,70(t, J=5,1Hz, 2H), 4,34(t, J=5,1Hz, 2H), 4,89(s, 2H), 6,89-7,03(m, 6H), 7,58(m, 1H). Exemplo de Referência 7: F N oH F. N DOI" UA: o N ——«<———— o N d & O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo de Referência 5 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 6. ?H-RMN (CDCI3) 8 0,99(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,33(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,69(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,62(t, J = 5,1Hz, 2H), 6,92-7,09(m, 6H), 7,81(m, 1H), 10,00(s, 1H). Exemplo 1: N2-([1-(2-etoxietil)-6-fenóxi-1H-benzimidazo|-2-il)metil)-L-alanina- mida
SO LOS Me . ho N Pho N A ? " ( ONH, OEt Et A uma solução do composto (2,0 9, 6,5 mmol) obtido no Exem- plo de Referência 5 em diclorometano (50 mL) foi adicionado cloridrato de (L)-alaninamida (0,96 9, 7,7 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente.
Depois de agitar por 1 hora, triacetoxiboroidreto de sódio (1,6 9, 7,7 mmol) foi adicionado à mesma, e a mistura foi agitada por 2 horas.
À mistura reacional foi despejada em uma solução aquosa saturada de carbo- nato ácido de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi extraída, lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (clorofórmio :metanol=50:1 - 10:1) para dar o produto desejado (0,59 g, 24%). . TH-RMN (CDCl3) 8 1,08(t, J = 7,1Hz, 3H), 1,41(d, J = 7,0Hz, 3H), 3,33(q, J = 7,0Hz, 1H), 3,38(q, J =7,1Hz, 2H), 3,68(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,04(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,12(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,17-4,32(m, 2H), 5,50(brs, 1H), 6,98-7,02(m, 4H), 7,09(m, 1H), 7,28-7,36(m, 3H), 7,68(m, 1H). O composto mencionado acima também pode ser preparado pe- lo seguinte método.
A uma solução do composto (0,15 g, 0,48 mmol) obtido no E- xemplo de Referência 5 em tetra-hidrofurano (10 mL) foram adicionados clo- ridrato de (L)-alaninamida (0,18 g, 1,45 mmol), sulfato de sódio (3 g) e trieti- lamina (0,20 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente.
Depois de agitar por 30 minutos, cianoboroidreto de sódio (45 mg, 0,72 mmol) foi adi- cionado à mesma, e a mistura foi agitada por 2 horas.
A mistura reacional foi despejada em uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, e amisturafoi extraída com clorofórmio.
A camada orgânica foi extraída, lava- da com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (clo- rofórmio:metanol=50:1 - 10:1) para dar o produto desejado (0,09 9, 49%).
Exemplo 2: Nº-([1-(2-etoxietil)-S-fenóxi-1 H-benzimidazol-2-il)]metillglicinamida SOgp-e SOS PhO N Pho NO RNA ( ( CoNH, OEt OFt A uma solução do composto (44 mg, 0,14 mmol) obtido no E- xemplo de Referência 5 em metanol (3 mL) foi adicionado cloridrato de glici- namida (31 mg, 0,28 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente.
Depoisde agitar por 1 hora, cianoboroidreto de sódio (18 mg, 0,28 mmol) foi adicionado à mesma, e a mistura foi agitada por uma noite.
A mistura rea- cional foi despejada em uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi extraída, lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de . 10 sódio, e concentrada à pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol=50:1 - 10:1) para dar o produto de- ' sejado (23 mg, 43%). 1H-RMN (CDCI3) 8 1,08(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,38(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,42(s, 2H), 3,68(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,10(s, 2H), 4,26(t, J = 5,1Hz, 2H), 5,72(brs, 1H), 6,96-7,02(m, 4H), 7,08(m, 1H), 7,21(brs, 1H), 7,28-7,36(m, 2H), 7,68(m, 1H). Exemplo 3: Nº-([1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il)metil) glicinamida F.
N PN n OO OCS, ( * ( CONH, os OF O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo2apartirdo composto obtido no Exemplo de Referência 7. 'H-RMN (CDC) ô 1,09 (t, J = 7,0Hz, 3H), 3,39 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,69 (t, J = 5,0Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,26 (t, J = 5,0Hz, 2H), 5,54 (brs, 1H), 6,93-7,05 (m, 6H), 7,18 (brs, 1H), 7,67 (m, 1H). Exemplo 4: Nº4[1 -(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazo|-2-il)metil)-L-
valinamíida
OO MOO LIS" ÁLDR a 2 ( Ç coNH, OE Et O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo 1 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 7 e cloridrato de (L)-valinamida.
!H-RMN (CDCI3) 8 0,99(d, J = 7,0Hz, 3H), 1,02(d, J = 7,0Hz, 3H), 1,08(t, J = 7,0Hz, 3H), 2,08(m, 1H), 2,97(d, J = 5,5Hz, 1H), 3,38(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,68(t, J = 5,1Hz, 2H), 3,98(d, J = 14,5Hz, 1H), 4,15(d, J = 14,5Hz, 1H), 4,17-4,40(m, 2H), 5,56(brs, 1H), 6,93-7,01(m, 7H), 7,67(m, 1H).
Exemplo 5: Nº-([1-(2-etoxietil)-B-(4-fluorfenóxi)-1 H-benzimidazol|-2-il]metil)-2- .- 10 metilalaninamida F. SOS F. LS Ve - O. O emo O, Nº HAM ( ? ( CoNH oFR OE O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo 1 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 7 e 2-metilalani- namida que é um composto conhecido. TH-RMN (CDCI3) 8 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,46(s, 6H), 3,38(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,69(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,02(s, 2H), 4,24(t, J = 5,1Hz, 2H), 5,43(brs, 1H), 6,93-7,05(m, 6H), 7,48(brs, 1H), 7,68(m, 1H). Exemplos 6 - 58: Os compostos dos Exemplos 6 — 58 mostrados na Tabela 1 - Tabela 9 foram preparados da mesma maneira que nos Exemplos de Refe- rência1-7, Exemplo 1 ou no Exemplo 2 a partir de 2,4-difluornitrobenzeno e usando compostos comercialmente disponíveis ou conhecidos.
Tabela 1-1 : Exem- | fórmula estrutural ?H-RMN(CDCL) plo FE N 1,40(d, J = 7,0Hz, 3H), 1,79- Sm o 1,88(m, 2H), 2,42-2,58(m, 2H), O, E, HN ts 328(9, J = 7,0Hz, 1H), 3,51- NH2 | 3,58(m, 2H), 4,03(d, J = 14,8Hz, o 1H), 4,11(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,13- o 4,19(m, 2H), 4,48(m, 1H), 5,45(brs, 1H), 6,91-7,05(m, 6H), 7,26(brs, 1H), 7,67(d, J = 8,8Hz, 1H). 7 F. 0,98-1,05(m, 2H), 1,15-1,27(m, 2H), N ” 1,44(d, J = 7,0Hz, 3H), 3,18(m, 1H), " Y Ho ; 3,35(9g, J = 7,0Hz, 1H), 4,09(d, J = b NH, | 156Hz, 1H), 4,17(d, J = 15,6Hz, o 1H), 5,35(brs, 1H), 6,91-7,05(m, . 5H), 7,14(d, J = 24Hz, 1H), 7,25(brs, 1H), 7,63(d, J = 8,8Hz, 1H). . 1,47(s, 6H), 1,80-1,86(m, 2H), 2,44- F.
Ah 2,58(m, 2H), 3,50-3,59(m, 2H), Sm CH 4,01(s, 2H), 4,/14-4,19m, 2H), ' o nº HW OH |443(Mm, 1H), 5,84(brs, 1H), 6,90- NHa | 7.04(m, 5H), 7,16(brs, 1H), 7,26(d, o J = 2,0Hz, 1H), 7,66(d, J = 8,8Hz, o 1H). N 1,40(d, J = 7,0Hz, 3H), 1,58(d, J = XS CH 7,0Hz, 6H), 3,380(q, J = 7,0Hz, 1H), o N Ho 4,01(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,08(d, J = A oH NH,7 | 14,7H2z, 1H), 4,69(m, 1H), 6,10(brs, HaC o 1H), 6,92-7,02(m, 3H), 7,07(m, 1H), 7,15(brs, 1H), 7,21(m, 1H), 7,27- 7,37(m, 2H), 7,65(d, J = 8,6Hz, 1H). abela 1-2 N = O [O “ 1,58(d, J = 7,0Hz, 6H), 3,43(s, 2H), o S "X 4,07(s, 2H), 4,69(m, 1H), 6,15(brs, CH, NH7 : nã ad 1H), 6,91-7,01(m, 4H), 7,04(m, 1H), 7,11(brs, 1H), 7,20(d, J = 1,9Hz, 1H), 7,29-7,36(m, 2H), 7,64(d, J = 8,8Hz, 1H).
: O.
Es cn, 1,42 (d, J = 7,0Hz, 3H), 1,82-2,04 o N ane (m, 2H), 2,44-2,58 (m, 2H), 2,76- d NH2 [2,91 (m, 2H), 3,30 (q, J = 7,0Hz, 1H), 3,99 (d, J = 14,1Hz, 1H), 4,06 (d, J = 14,1Hz, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,52 (brs, 1H), 6,94-7,11 (m, 4H), 7,13 (brs, 1H), 7,30-7,37 (m, 3H), 7,66 (d, J = 8,8Hz, 1H). [Tabela 2-1 [exemplo | rórmuta estruturar — > Írermeencss — O.
SIS 1,88-2,04 (m, 2H), 2,46-2,59 (m, o N Hdv 2H), 2,76-2,92 (m, 2H), 3,44 (s, bb Qu 2H), 4,05 (s, 2H), 4,88 (m, 1H), 5,50 (brs, 1H), 6,95-7,12 (m, 5H), 7,30- : 7,36 (m, 3H), 7,66 (d, J = 8,8Hz, 1H). O. 0 . 1,380-1,54 (m, 4H), 143 (d J = o N mt 6,8Hz, 3H), 2,06 (m, 1H), 3,22-3,37 GS é NH2 | (m, 3H), 3,86-4,10 (m, 6H), 5,51 b (brs, 1H), 6,96-7,13 (m, 6H), 7,29- 7,35 (m, 2H), 7,67 (m, 1H). 1,32-1,54 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), O.
DS 3,30 (td, J = 11,5, 2,6Hz, 2H), 3,45 o Nº Ho (s, 2H), 3,92-4,00 (m, 4H), 4,06 (s, CG Dm 2H), 5,57 (brs, 1H), 6,96-7,12 (m, b 6H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,67 (m, 1H).
F.
N o 1,08 (t, J = 7,0Hz, 3H), 1,78-2,05 ' IUOSS Sn (m, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), ( O 3,18 (m, 1H), 3,28-3,42 (m, 3H), C 3,70 (t, J = 5,2Hz, 2H), 3,94 (d, J = cHs 14,3Hz, 1H), 4,21 (d, J = 14,3Hz, 1H), 4,27-4,38 (m, 2H), 5,39 (brs, 1H), 6,93-7,06 (m, 6H), 7,64 (brs, 1H), 7,68 (d, J = 9,4Hz, 1H). 1,32-1,52 (m, 4H), 1,80-2,35 (m, O. 0 e 5H), 2,59 (q, J = 8,4Hz, 1H), 3,20- o N O 3,36 (m, 4H), 3,88-4,18 (m, 6H), CG 5,50 (brs, 1H), 6,96-7,12 (m, 5H), o 7,26-7,38 (m, 2H), 7,44 (brs, 1H), : 7,68 (m, 1H). abela 2-2 1,42 (d, J = 6,8Hz, 3H), 1,86-2,04 (m, O LIS 1, 2H. 247257 (m, 2H), 2,78-2,88 (m, N O 2H), 3,30 (q, J = 6,8Hz, 1H), 3,99 (d, J QL 15,0Hz, 1H), 4,06 (d, J = 15,0Hz, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,45 (brs, 1H), 6,90- 7,06 (m, 5H), 7,12 (brs, 1H), 7,27 (d, J =2,2Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,8Hz, 1H). Tabela 3-1 | Exemplo | rórmuia estrutarar — >> [memmeneãa >| 1,86-2,06 (m, 2H), 2,30-2,58 (m, 2H), CO.
Ss 2,75-2,90 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 4,05 o be (s, 2H), 4,87 (m, 1H), 5,59 (brs, 1H), o 6,90-7,10 (m, 6H), 7,27 (m, 1H), 7,65 d, J=8,8Hz, 1H).
19 1,56 (m, 1H), 1,80-2,06 (m, 6H), 2,29 N o (m, 1H), 2,58 (q, J = 8,5Hz, 1H), 3,18 NE (m, 1H), 3,32 (dd, J = 9,8, 5,4Hz, 1H), Cs 3,67-3,82 (m, 2H), 3,95 (d, J = 14,4Hz, º 1H), 4,11-4,34 (m, 4H), 5,28 (brs, 1H), 6,96-7,10 (m, 5H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,67 (brs, 1H), 7,68 (d, J = 8,5Hz, 1H). 1,41 (d, J = 7,1Hz, 3H), 1,55 (m, 1H), O. Ds en, — | 1.801,93 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 3,35 o N A (q, J = 7,1Hz, 1H), 3,67-3,83 (m, 2H), Ss 2 Cc o 4,00-4,30 (m, 5H), 5,41 (brs, 1H), 6,85- o 7,10 (m, 5H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,67 d,J =8,5Hz, 1H). - 1,55 (m, 1H), 1,80-2,08 (m, 6H), 2,28 O. 0 Ku (m, 1H), 2,61 (q, J = 8,6Hz, 1H), 3,22 : o N OS (m, 1H), 3,33 (dd, J = 9,7, 5,4Hz, 1H), ct 3,67-3,81 (m, 2H), 3,98 (d, J = 14,6Hz, º 1H), 4,15-4,24 (m, 4H), 5,33 (brs, 1H), 6,96-7,10 (m, 5H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,55 (brs, 1H), 7,68 (d, J = 8,5Hz, 1H).
Tabela 3-2.
1,41 (d, J = 6,8Hz, 3H), 1,56 (m, 1H), O. 0 cm, | 1.851,95 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 3,32 o N in (q, J = 6,8Hz, 1H), 3,67-3,84 (m, 2H), es ó a 4,03-4,22 (m, 5H), 5,36 (brs, 1H), 6,80- 9 7,10 (m, 5H), 7,24-7,34 (m, 3H), 7,67 d, J = 8,5Hz, 1H). 2,02(m, 2H), 3,27-3,34(m, 5H), 3,45(s, 2H), 4,07(s, 2H), 4,21(t, J = 6,8Hz, 2H), 5,78(brs, 1H), 6,98-7,10(m, 5H),
7.21(brs, 1H), 7,30-7,35(m, 2H),
N O. DE 7,67(m, 1H). : o N HN Nest o o
FTA Tabela 4-1 fórmula estrutural *H-RMN(CDCI,) 5 1,42(d, J = 6,8Hz, 3H), 2,00-2,26(m, N 2H), 3,28(s, 3H), 3,286-3,36(m, 3H), ALA, e [2 So am sansaem = o N "z 4,01(d, J = 14,5Hz, 1H), 4,07(d, J = NH; ( Ó 14,5Hz, 1H), 4,28(t, J = 6,8Hz, 2H), o 547(brs, 1H) 697-7,100Mm, 5H),
À Hs 7,23(brs, 1H), 7,29-7,34(m, 2H), 7,67(m, - 1H). 1,74-2,38(m, 8H), 3,44(s, 2H), 4,09(s, - s : O. sx % 2H), 4,78(m, 1H), 5,93(brs, 1H), 6.93 o N "o 7,68(m, 9H).
O 1,40-1,42(m, 3H), 1,74-221(m, 8H), N 3,30(9, J = 6,8Hz, 1H), 4,00-4,11(m, QAEda ae [1526135 1 tm o N as 2H), 4,72-4,77(m, 1H), 5,76(brs, 1H),
NH O ó 6,94-7,68(m, 9H). 27 1,09 (t J = 7,0Hz, 3H), 141 (d J = er 7,0Hz, 3H), 3,34 (q, J = 7,0Hz, 1H), 3,38 DOF" ' o N né (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,1Hz, NH. ( ó 2H), 4,04 (d, J = 14,8Hz, 1H), 412 (d, J o ( = 14,8Hz, 1H), 4,19-4,26 (m, 2H), 5,40 CH; : (brs, 1H), 6,90-7,00 (m, 4H), 7,23 (brs, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,69 (m, 1H).
1,09 (t J = 7,0Hz, 3H), 339 (q J = O SI 7,0Hz, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,69 (t J = o x so 5,0Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,27 (tl J = ( Ô 5,0Hz, 2H), 6,90-7,00 (m, 4H), 7,18 (brs, C 1H), 7,24-7,30 (m, 3H), 7,68 (m, 1H). CH, abela 4-2 1,08(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(d, J = ci 6,8Hz, 3H), 3,30-3,42(m, 3H), 3,68- Hs 3,7 H), 4,04(d, J = 14,8H AO: du ,70(m, 2H), 4,04(d, 8Hz, 1H), : ? NH2 | 4,13(d, J = 14,68H2, 1H), 4,21-4,32(Mm, õ é 2H), 5,73(brs, 1H), 6,86-7,05(m, 5H), EH, 7,20-7,27(m, 2H), 7,71(m, 1H). - Tabela 5-1 fórmula estrutural TH-RMN(CDCI;) à ' 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,47(s, 6H), v 3,399, J = 7,0Hz, 2H), 3,70(t J = LX ER 5,0Hz, 2H), 4,04(s, 2H), 4,27(t J = o HNACHs | 5,0Hz, 2H), 5,49(brs, 1H), 6,85-7,06(m, ' ( NH | 5H), 7,23(t, J = 8,1Hz, 1H), 7,48(brs, >: o 1H), 7,71(d, J = 8,4Hz, 1H). &. 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(d, J = v 7,0Hz, 3H), 3,33(g, J = 7,0Hz, 1H), 3,38(g, J = 7,0Hz, 2H), 3,68( J =
XY CH AX, dn? * |[50Hz, 2H) 4,03(d, J = 14,8Hz, 1H), ES NH7 | 4/1200, J = 14,8Hz, 1H), 4,22(dt, J = o 15,1, 5,0Hz, 1H), 4,28(dt, J = 151, o 5,0Hz, 1H), 5,63(brs, 1H), 6,89-7,19(m, Ga SH), 7,26(brs, 1H), 7,47(dd, J = 7,9, 1,6Hz, 1H), 7,68(dd, J = 8,4, O0,7Hz, 1H).
N 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,46(s, 6H), AX? NÃceH 3,380, J = 7,0Hz, 2H), 3,69(t, J = & o 5,1Hz, 2H), 4,03(s, 2H), 4,25(, J = 5,1Hz, 2H), 5,55(brs, 1H), 6,89-7,18(m, o SH), 7,45-7,48(m, 2H), 7,68(d, J = Su 8,4Hz, 1H). N 1,47 (s, 6H), 1,86-2,04 (m, 2H), 2,45- O. SO SH 2,57 (m, 2H), 2,77-2,92 (m, 2H), 3,96 o N HNÁACH3 |(s, 2H), 4,85 (m, 1H), 5,46 (brs, 1H), NHz | 6,94-7,11 (m, 4H), 7,29-7,37 (m, 4H), o 7,67 (d, J = 8,8Hz, 1H). Tabela 5-2 1,42 (d, J = 7,0Hz, 3H), 1,82-2,04 (m, N 2H), 2,44-2,58 (m, 2H), 2,76-2,91 (m, ALE, & : | o N a 2H), 3,30 (q, J = 7,0Hz, 1H), 3,99 (d, J & Na = 14,1Hz, 1H), 4,06 (d, J = 14,1H2, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,52 (brs, 1H), 6,94- 7,11 (m, 4H), 7,13 (brs, 1H), 7,30-7,37 m, 3H), 7,66 (d, J = 8,8Hz, 1H). 1,46 (s, 6H), 1,57 (m, 1H), 1,82-2,10
N O. ÁZIDAS eh (m, 3H), 3,67-3,84 (m, 2H), 3,96-4,25 ent (m, 5H), 5,36 (brs, 1H), 6,96-7,11 (m, o o SH), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,48 (brs, 1H), 7,68 (d, J = 8,6Hz, 1H). [Tabela 6-1 'HRMNICDO) S
N OA, ss 1,08, J = 7,0Hz, 3H), 1,40(d, J = H 7,0Hz, 3H), 3,33(a, J = 7,0Hz, 1H), ( NHz b 9 3,38(a, J = 7,0Hz, 2H), 3,68(t J = Su 5,0Hz, 2H), 4,03(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,12(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,17-4,32(m, 2H), 5,95(brs, 1H), 6,98-7,10(m, 5H), 7,29-7,35(m, 3H), 7,68(m, 1H).
O.
LI en, | 101% J = 7,3Hz) 3H), 1,080 J = o Ú a OM 7,0Hz, 3H), 1,70-1,84(m, 2H), 3,15(t, J Õ = 6,3Hz, 1H), 3,37(q, J = 7,3Hz, 2H), O 3,68(t J = 5,2Hz, 2H), 4.01(d, J = Hs 14,6Hz, 1H), 4,13(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,21(dt, J = 15,2, 5,2Hz, 1H), 4,30(dt, J = 15,2, 5,2Hz, 1H), 5,56(brs, 1H), 6,98- 7,11m, 5H), 7,18(brs, 1H), 7,27- 7,35(m, 2H), 7,68(m, 1H). n 0,99(d, J = 6,9Hz, 3H), 1,02(d, J = O Ao : o N AN 6,9Hz, 3H), 1,08(t J = 7,0Hz, 3H), ( é NH2 [2 080m, 1H), 2,97(d, J = 5,3Hz, 1H), 3,37(9, J = 7,0Hz, 2H), 3,68 J = . GH 5,2Hz, 2H), 3,99(d, J = 14,4Hz, 1H), 4,14(d, J = 14,4Hz, 1H), 4,22(dt, J = ' 15,2, 5,2Hz, 1H), 4,35(dt, J = 15,2, 5,2Hz, 1H), 5,80(brs, 1H), 6,97-7,11(m, 6H), 7,27-7,35(m, 2H), 7,68(m, 1H). O.
LOS 1,09 J = 7,0Hz, 3H), 1,46(s, 6H), º N ços 3,39(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,68(, J = ( 9 5,0Hz, 2H), 4,03(s, 2H), 4,24(t, J = us 5,0Hz, 2H), 5,76(brs, 1H), 6,97-7,10(m, SH), 7,27-7,35(m, 2H), 7,51(brs, 1H), 7,69(m, 1H).
Tabela 6-2 N 1,08(t, J = 7,0Hz, 3H), 2,43(s, 3H), O. LX $$ 3,20(s, 2H), 3,38(q, J = 7,0Hz, 2H), o N » 371 J = 5,2Hz, 2H), 3,96(s, 2H), Q es 4,37(t, J = 5,2Hz, 2H), 5,84(brs, 1H), o 6,98-7,11(m, 5H), 7,27-7,35(m, 2H), C 7,38(brs, 1H), 7,69(m, 1H).
CH r 1,01 J = 7,4Hz, 3H), 1,08(t, J = O LIS en, | 7,0Hz, 3H), 1,69-1,86(m, 2H), 3,15(t, J o N HN = 6,3Hz, 1H), 3,37(q, J = 7,0Hz, 2H), ? NHa | 3,68( J = 5,0Hz, 2H), 4,00(d, J = Õ 14,6Hz, 1H), 4,12(d, J = 14,6Hz, 1H), C 4,19-4,33(m, 2H), 5,79(brs, 1H), 6,94- o rã 6H), 7,18(brs, 1H), 7,67(m, - Tabela 7-1 | Exemplo | fórmula estrutural TH-RMN(CDCI;) 5 - 1,08(t, J=7,0Hz, 3H), 1,41(d, J=6,9Hz, 3H), 2,33(s, 3H), 3,33(q, J=6,9Hz, 1H), He. N 3,37(q, J=7,0Hz, 2H), 3,67(t, J=5,1Hz, OE o 2H), 4,08d, J=14,7H2, 1H), 4,11, ? O a J=14,7H2z, 1H), 4,18-4,32(m, 2H), ó 5,62(brs, 1H), 6,87-7,00(m, 4H), 7,09- C 7,16(m, 2H), 7,26(brs, 1H), 7,65(d, Eta J=9,4Hz, 1H). o. n 1,08(t, J=7,0Hz, 3H), 1,41(d, J=6,9Hz, ã OE em —|3H) 3,349, Je6,9Hz, 1H), 3,38(g, N ne J=7,0Hz, 2H), 3,69(t, J=5,0Hz, 2H), "404, J=eta7Hz 1H), 4/13, J=14,7H2, 1H), 4/19-4,36(m, 2H), fa 5,75(brs, 1H), 6,94-7,04(m, 4H), 7,13- : 7,20(m, 2H), 7,25(brs, 1H), 7,69(d, J=8,6Hz, 1H). 1,09(t, J=7,0Hz, 3H), 1,41(d, J=7,0Hz, F. " 3H), 2,27(brs, 1H), 3,34(a, J=7,0Hz, LI eHs —|1H), 339(qg, J=7,0Hz, 2H), 3,70, F o x is OM J=5,0Hz, 2H), 4,05(d, J=14,8Hz, 1H), ( 2 [414d, J=14,8Hz, 1H), 4,23-4,35(m, é 2H), 5,80(brs, 1H), 6,51-6,64(m, 2H), ft 6,92-7,08(m, 2H) 7,21(brs, 1H), 7,72(d, J=8,6Hz, 1H).
1,08(t, J=7,0Hz, 3H), 1,42(d, J=6,9Hz, 3H), 1,94(brs, 1H), 3,34(q, J=6,9Hz, bb NS 1H), 3,39q, J=7,0Hz, 2H), 3,70, Del AD du" [y=50Hz, 2H), 4,05(d, J=14,8Hz, 1H), ( NH, [| 4,14(d, J=14,8Hz7, 1H), 4,20-4,37(m, Ô 2H), 5,63(brs, 1H), 6,95-7,03(m, 3H), C 7,08(d, J=1,8Hz, 1H), 7,19(brs, 1H), CH 7,55-7,63(m, 2H), 7,74(d, J=8,8Hz, 1H). Tabela 7-2] 1,08(t, J=7,0Hz, 3H), 1,42(d, J=7,0Hz, : 3H), 2,32(brs, 1H), 3,34(g, J=7,0Hz, F.
N 1H), 3,39(g, J=7,0Hz, 2H), 3,70(t, F LX DP cHs — |J=5,1Hz, 2H), 4,05(d, J=14,7H2, 1H), o no mm, | 9/1460, J=147HZ, 1H), 420-4,37(M, ( 2H), 5,64(brs, 1H), 6,97-7,08(m, 4H), é 7,22(brs, 1H), 7,56(brd, J=8,4Hz, 2H), St 7,72(d, J=8,6Hz, 1H). - 47 1,14(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,39(d, J = r 7,0Hz, 3H), 1,99(m, 2H), 3,28-3,41(m, x ” 5H), 3,99(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,05(d, J ' mp * = 14,6Hz, 1H), 4,18(t, J = 7,0Hz, 2H), NH; |541(brs, 1H), 6,71-7,02(M, 6H), o 7,16(brs, 1H), 7,63(d, J = 8,6Hz, 1H). ne abela 8-1 F 1,09 (t, J = 7,0Hz, 3H), 141 (d, J = O. o CH 7,0Hz, 3H), 3,33 (q, J = 7,0Hz, 1H), F N He 3,39 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,69 (tl J = ( NH2 | 5,1Hz, 2H), 4,04 (d, J = 14,8H2, 1H), bh v 4,12 (d, J = 14,8Hz, 1H), 4,20-4,33 (m, ( 2H), 5,43 (br, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,80 CH, (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,10 (q, J = 9,0Hz, 1H), 7,22 (br, 1H), 7,69 (d, J = 8,3Hz, 1H).
1,08 (t, J = 7,0Hz, 3H), 141 (d, J =
7.0Hz, 3H), 3,33 (q, J = 7,0Hz, 1H), F. F N 3,38 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,68 (t J = Pd Fa | 5,0Hz, 2H), 4,03 (d, J = 14,8Hz, 1H), o em 4,11 (d, J = 14,8Hz, 1H), 4,18-4,32 (m, Õ 2H), 5,41 (br, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,91- é 7,05 (m, 4H), 7,22 (br, 1H), 7,65 (m, E 1H).
1.21(s, 3H), 1,29(s, 3H), 1,33(d, J = 6,9Hz, 3H), 3,35(qg, J = 6,9Hz, 1H), F N un, — | 404(d, J = 13,9Hz, 1H), 4,10(s, 2H), o W dn? * [41d J=13,9Hz, 1H), 5,87(brs, 1H), aa Ha |6,91-7,05(m, 6H), 7,09(brs, 1H), H o 7,63(d, J = 9,3Hz, 1H). oH F. N 1,40(d, J = 7,0Hz, 3H), 1,55(m, 1H), O Os cn — |1,771,94(m, 2H), 1,97-2,12(m, 2H), o x e 3,34(q, J = 7,0Hz, 1H), 3,65-3,83(m, Ss d NH2 | 2H), 3,96-4,27(m, 5H), 5,67(brs, 1H), - CL 6,91-7,06(m, 6H), 7,24(brs, 1H), 7,66(dd, J = 8,4, 0,6Hz, 1H). [Tabela 8-2 1,07 (t, J = 7,0Hz, 3H), 141 (d J = Fr N 7,0Hz, 3H), 3,33 (q, J = 7,0Hz, 1H CF ss o N met 3,38 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,68 (t J = NH; ( & ? |51Hz 2H), 4,03 (d, J = 14,7H2, 1H), op ( 4,12 (d, J = 14,7H2, 1H), 4,18-4,32 (m, Ss 2H), 5,43 (br, 1H), 6,95-7,23 (m, 6H), 7,25 (br, 1H), 7,66 (m, 1H). Í v 1,09 (t, J = 7,0Hz, 3H), 142 (d, J = Ô. LX Sm ch 7,0Hz, 3H), 3,34 (q, J = 7,0Hz, 1H), o Nº Ho ( Se 3,39 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,69 (t J = º 5,0Hz, 2H), 4,05 (d, J = 14,8Hz, 1H), C 4,13 (d, J = 14,8Hz, 1H), 4,19-4,35 (m, CH, 2H), 5,44 (br, 1H), 6,64-6,81 (m, 3H), 6,98-7,06 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,71 (d, J=8,4Hz, 1H).
abela 9-1 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 141(d, J = O LO e 6,8Hz, 3H), 3.33(g, J = 6,8Hz, 1H), o 0 Pc 3,38(g, J = 7,0Hz, 2H), 368( J = 5,2Hz, 2H), 4,03(d, J = 14,7Hz, 1H), CS 4,12(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,16-4,32(m, 2H), 5,41(brs, 1H), 6,93-7,05(m, 6H), 7,23(brs, 1H), 7,67(m, 1H). 1,09 (t, J = 7,0Hz, 3H), 141 (d, J = FICS em 7,0Hz, 3H), 3,33 (q, J = 7,0Hz, 1H), F o Ô Pb 3,39 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,69 (t J = s 5,0Hz, 2H), 4,04 (d, J = 14,8Hz, 1H), ” 4,12 (d, J = 14,8Hz, 1H), 4,19-4,34 (m, 2H), 5,385 (br, 1H), 6,79-7,13 (m, 4H), - 7,20 (br, 1H), 7,69 (d, J = 8,6Hz, 1H).
1,41 (d, J = 6,8Hz, 3H), 1,50-2,10 (m, q SE PA 4H), 3,32 (q, J = 6,8Hz, 1H), 3,66-3,84 o 3 A (m, 2H), 4,01-4,23 (m, 5H), 5,44 (br, es v 1H), 6,93-7,05 (m, 6H), 7,25 (m, 1H), 7,66 (d, J = 6,4Hz, 1H). Er x F 1,08 (t, J = 7,0Hz, 3H), 142 (d J = LOS, DE 6,8Hz, 3H), 3,34 (a, J = 6,8Hz, 1H), ( d NHz2 | 3,39 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,70 (t J = e 5,1Hz, 2H), 4,05 (d, J = 14,8Hz, 1H), SH, 4,13 (d, J = 14,8Hz, 1H), 4,20-4,35 (m, 2H), 5,47 (br, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 8,8, 2,4Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,20 (br, 1H), 7,72 (d, J = 8,8Hz, 1H).
Tabela 9-2] 1,08 (t, J =7,0Hz, 3H), 141 (d J = E É N 6,8Hz, 3H), 3,33 (q, J = 6,8Hz, 1H), EX SO Pan CH; 3,38 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,69 (t J = o N ua OM 5,0Hz, 2H), 4,03 (d, J = 14,8Hz, 1H), ( 0 4,12 (d, J = 14,8Hz, 1H), 4,19-4,34 (m, S&a 2H), 5,52 (br, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,87- 7,04 (m, 4H), 7,23 (br, 1H), 7,688 (d, J = 8,6Hz, 1H). Exemplo de Referência 8: F. N O. LO UIP, o Vas ] & & . A uma solução do composto (0,22 9, 0,66 mmol) obtido no E- ] xemplo de Referência 6 em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado tribrome- tode fósforo (0,18 g,0,668 mmol) com resfriamento com gelo. Depois de agi- tar por 1 hora, uma solução aquosa de carbonato ácido de sódio foi adicio- nada à mesma, e a mistura foi extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada à pressão reduzida. O concentrado foi usado diretamente na reação seguinte.
'H-RMN (CDCI3) ô 1,08(t, J=7,0Hz, 3H), 3,39(q, J=7,0Hz, 2H), 3,70(t, J=5,1Hz, 2H), 4,37(t, J=5,1Hz, 2H), 4,81(s, 2H), 6,95-7,05(m, 6H), 7,69(m, 1H).
Exemplo 59: Nº-([1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazol-2-ilJmetil)- L-alaninamida TOS, o NA CONH; & & A uma solução do composto (107 mg, 0,27 mmol) obtido no E-
xemplo de Referência 8 em acetonitrila (3 mL) foram adicionados di- isopropiletilamina (0,10 ml, 0,55 mmol) e N-(2 4-dimetoxibenzil)alaninamida (97,7 mg, 0,41 mmol). Depois de agitar a 50ºC por 5 horas, uma solução aquosa de carbonato ácido de sódio foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada à pressão reduzida. Ácido trifluoracético (3 mL) foi adicionada à mesma, e a mistura foi ainda agitada a 50ºC por 2 horas, neu- tralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi recristalizado a partir de clorofórmio/2-propanol para dar o produto desejado (75 mg, 70%). 'H-RMN (CDCI3) 8 1,08(t, J=7,0Hz, 3H), 1,41(d, J=6,8Hz, 3H), 3,33-3,41(m, 3H), 3,68(t, J=5,1Hz, 2H), 4,03(d, J=14,6Hz, 1H), 4,12(d, . J=14,6Hz, 1H), 4,23-4,27(m, 2H), 5,58(brs, 1H), 6,94-7,05(m, 6H), 7,24(brs,
15. 1H),7,67(m, 1H). - Exemplos 60 - 65: ' Os compostos dos Exemplos 60 — 65 mostrados na Tabela 10 foram preparados da mesma maneira que nos Exemplos de Referência 1 - 4,8 e no Exemplo 58 a partir de 2,4-difluornitrobenzeno e compostos comer- cialmente disponíveis ou conhecidos. abela 10-1 OE, cm —|[141(d J = 7,0Hz, 3H), 3,26(s, 3H), ? ( Sem 3,33(q, J = 7,0Hz, 1H), 3,65(t, J = 4,9Hz, ”. 2H), 4,02(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,/10(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,22-4,28(m, 2H), 5,34(brs, 1H), 6,94-7,05(m, 6H), 7,25(brs, 1H), 7,67(m, 1H).
O. LS 1,02(d, J = 6,2Hz, 6H), 3,40-3,48(m, o Ú me 3H), 3,68(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,10(s, 2H), YA 4,24(t, J = 5,1Hz, 2H), 5,45(brs, 1H),
OA Eta 6,94-7,05(m, 6H), 7,21(brs, 1H), 7,67(m, 1H). OE cn, [10d J = 60Hz, 6H) 141, J =
N HN ? em 7,0Hz, 3H), 3,33(g, J = 7,0Hz, 1H), ne º 3,43(m, 1H), 367(t J = 5,1Hz, 2H), e 4,04(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,12(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,22(m, 2H), 5,33(brs, 1H), 6,93-7,05(m, 6H), 7,26(brs, 1H), 7,67(m, 1H). O LO 3,25(s, 3H), 3,40(s, 2H), 3,64(t J = o Ô On 5,0Hz, 2H), 4,08(s, 2H), 4,26( J = : ne º 5,0Hz, 2H), 6,34(brs, 1H), 6,93-7,04(m, - 6H), 7,21(brs, 1H), 7,65(m, 1H). O LI cu, — | 1,42, J = 7,0Hz, 3H), 2,02(quint, J = a, 6,7Hz, 2H), 3,28(s, 3H), 3,27-3,37(m, 9 3H), 4,01(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,07(d, J = by, 14,6Hz, 1H), 4,19(t J = 6,7Hz, 2H), 5,36(brs, 1H) 6,93-7,05(mM, 6H), 7,21(brs, 1H), 7,66(d, J = 8,8Hz, 1H). [Tabela 10-2] O. IDA 1,82-1,87(m, 2H), 2,43-2,57(m, 2H), o S se 3,43(s, 2H), 3,51-3,50(m, 2H), 4,11(s, O º 2H), 4,14-4,19(m, 2H), 4,49(m, 1H), 5,46(brs, 1H), 6,80(brs, 1H), 6,91- 7,05(m, 5H), 7,25(d, J = 2,0Hz, 1H), 7,67(d, J = 8,8Hz, 1H).
Exemplo de Referência 9:
N “o CO LX ILE Br N OH Br F ( OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nos E- xemplos de Referência 1, 3 e 4 a partir de 2-flúor-4-bromonitrobenzeno. 'H-RMN (CDC) 8 1,12(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,43(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,75(tlJ=51Hz,2H),4,37(tJ=5,1Hz, 2H), 4,88(s, 2H), 7,36(dd, J = 8,6, 1,8Hz, 1H), 7,49(d, J = 1,8Hz, 1H), 7,59(d, J = 8,6Hz, 1H). Exemplo de Referência 10:
N N
IS SID Br 0 OH — Br 0 . OEt OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo de Referência 5 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 9. 1H-RMN (CDCI3) 8 1,02(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,35(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,71(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,64(t, J = 5,1Hz, 2H), 7,41(m, 1H), 7,68-7,73(m, 2H), 10,05(s, 1H). Exemplo de Referência 11:
N N LE Y—cHo (O Y—cHo
Ú Ú OEt OEt A uma solução (4:1, 15 mL) do composto (200 mg, 0,67 mmol) —obtidono Exemplo de Referência 10 em um solvente misto de dioxano-água foram adicionados carbonato de potássio (280 mg, 2,02 mmol), ácido fenil- borônico (123 mg, 1,01 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (154 mg, 0,13 mmol), e a mistura foi aquecida até 110ºC. Depois de refluxar por 2 horas,
água foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída com acetato de etila. À camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por uma coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila=90:10 - 75:25 - 50:50) paradaro produto desejado (115 mg, 58%). IH-RMN (CDCI3) ô 1,07(t, J=7,0Hz, 3H), 3,42(q, J=7,0Hz, 2H), 3,81(t, J=5,1Hz, 2H), 4,81(t, J=5,1Hz, 2H), 7,39(m, 1H), 7 48(t, J=7,6Hz, 2H), 7,63-7,67(m, 3H), 7,76(m, 1H), 7,96(d, J=8,6Hz, 1H), 10,11(s, 1H). Exemplo 66: Nº-f[1-(2-etoxietil)-6-fenil-1 H-benzimidazol-2-il]metil)glicinamida
N N (Ipe CO
N NO HNA ( O ( COoNH, OEt OEt - 10 O produto desejado (31 mg, 38%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 11 ' (68 mg, 0,23 mmol). ?H-RMN (CDCI3) ô 1,08(t, J=7,1Hz, 3H), 3,38(q, J=7,1Hz, 2H), 3,41(s, 2H), 3,75(t, J=5,1Hz, 2H), 4,11(s, 2H), 4,35(t, J=5,1Hz, 2H), 5,68(brs, 1H),7,22(brs, 1H), 7,33(m, 1H), 7,42-7,51(m, 4H), 7,61-7,63(m, 2H), 7,76(m, 1H). Exemplos 67 - 73: Os compostos dos Exemplos 67 — 73 mostrados na tabela 11 e na tabela 12 foram preparados da mesma maneira que nos Exemplos de Referência9-11eno Exemplo 66. abela 11 se eme — eee —) 67 N 1,03(t, J = 7,1Hz, 3H), 3,29(q, J = O Sr 7,1Hz, 2H), 3,36(s, 2H), 3,70(t, W Ho = 5,1Hz, 2H), 4,06(s, 2H), 4,30(t, o den J = 51Hz, 2H), 5,68(brs, 1H), F o 7,05-7,09(m, 2H), 7,16(brs, 1H), o 7,37-7,39(m, 2H), 7,49-7,53(m, ( 2H), 7,70(m, 1H). CH;
68 1,08(t, J = 7,1Hz, 3H), 1,39(d, J = N 6,8Hz, 3H), 3,32(9, J = 6,8Hz, O XY em 1H, 3374 J = 7/Hz, 2H), Nº Ho 3,73(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,04(d, J = (3 NH7 | 14,8Hz, 1H), 4,13(d, J = 14,8Hz, F Ó 1H), 4,31(dt, J = 15,9, 5,0Hz, 1H), o 4,36(dt, J = 15,9, 5,0Hz, 1H), Ç 5,61(brs, 1H), 7,10-7,14(m, 2H), CH; 7,25(brs, 1H), 7,41-7,43(m, 2H), 7,54-7,57(m, 2H), 7,74(m, 1H). 1,08(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,39(d, J = 6,9Hz, 3H), 3,30(a, J = 6,9Hz, cn 1H), 337(a, J = 7,0Hz, 2H), Nº do 3 —|373(tJ=48Hz, 2H), 4,04(d,J = so anH, | 14.8Hz, 1H), 4,13(d, J = 14,8Hz, ( é Hz | 1H), 4,28-4,38(m, 2H), 5,73(brs, b 1H), 7,28(brs, 1H), 7,33(m, 1H), ( 7,41-7,50(m, 4H), 7,60-7,63(m, Hs 2H), 7,75(m, 1H). . TO 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,40(g, J = N 7.0Hz, 2H), 3,44(s, 2H), 3,75(t J S! e Sr = 5,0Hz, 2H), 4,14(s, 2H), 4,36(t, . N HN J = 5,0Hz, 2H), 5,60(brs, 1H), . Ne 7,27-7,36(m, 4H), 7,40-7,43(m, ó 2H), 7,50(m, 1H), 7,78(m, 1H).
Ç CH; [Tabela 12) | Exemplo | rórmuta estrutrar — > Treemiceneiss n 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,42(d, J = N 7,0Hz, 3H), 3,35(qg, J = 7,0Hz, 1H), LAILA a (O N met 3,39(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,74(t J = ( d NH2 | 5,0Hz, 2H), 4,07(d, J = 14,7H2z, 1H), é 4,16(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,30(dt, J = CH 15,0, 5,0Hz, 1H), 4,37(dt, J = 15,0, 5,0Hz, 1H), 5,81(brs, 1H), 7,26- 7,36m, 4H), 7,39-7,42(m, 2H), 7,50(m, 1H), 7,78(m, 1H).
72 Õ NE 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,40(q, J = SE sv 7,0Hz, 2H), 3,43(s, 2H), 3,77 J =
[3] o 5,1Hz, 2H), 4,13(s, 2H), 4,38(t, J = C 5,1Hz, 2H), 5,65(brs, 1H), 7,21(brs, Sta 1H), 7,41-7,49(m, 4H), 7,54-7,58(m, 2H), 7,78(m, 1H). 73 N 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(d, J = SEDA: : N Ho 7,0Hz, 3H), 3,35(q, J = 7,0Hz, 1H), e O ( Sem 3,40(, J = 7,0Hz, 2H), 3,76, J = C 5,0Hz, 2H), 4,06(d, J = 14,7Hz, 1H), CH; 4,16(d, J = 14,7H2, 1H), 4,31- 444(m, 2H) 581(brs, 1H), 7,28(brs, 1H), 7,40-7,47(m, 4H), - 7,53-7,57(m, 2H), 7,78(m, 1H). Exemplo de Referência 12: - i N OK Me Me ' ou Me' : nas OL oF & : Em uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto (150 mg, 0,55 mmol) obtido no Exemplo de Referência 9 em N- metilpirrolidinona (5 mL) foram adicionados carbonato de césio (489 mg, 1,5 mmol), 4-terc-butilfeno! (225 mg, 1,5 mmol), 2,2,6,6-tetrametil-neptano-3,5- diona (52 ul, 0,25 mmol) e cloreto de cobre (1) (50 mg, 0,5 mmol), e a mistura foi aquecida até 120ºC. Depois de agitar por 6 horas, a mistura reacional foi adicionada a ácido clorídrico 2 mol/L com resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,5 mol/L, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L, á- gua e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por uma coluna de sílica- gel! (hexano:acetato de etila=100:0 - 0:100) para dar o produto desejado (56 mg, 30%). IH-RMN (CDC) ô 1,09(t, J=7,0Hz, 3H), 1,32(s, 9H), 3,41(a, J=7,0Hz, 2H), 3,72(t, J=5,1Hz, 2H), 4,35(t, J=5,1Hz, 2H), 4,89(s, 2H), 6,89- 7,02(m, 4H), 7,31-7,36(m, 2H), 7,64(d, J=8,5Hz, 1H). Exemplo 74: Nº-(16-(4-terc-butilfenóxi)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il] metil)-L-alaninamida Po NO 8 ve Me ' NX e AD —=—= OCL ( ( ONH? OE OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo de Referência 5 e no Exemplo 1 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 12. “10 'H-RMN (CDCl3) 5 1,09(t, J=7,0Hz, 3H), 1,32(s, 9H), 1,41(d, : J=6,9Hz, 3H), 3,34(q, J=6,9Hz, 1H), 3,38(q, J=7,0Hz, 2H), 3,68(t, J=5,1Hz, . 2H), 4,04(d, J=14,9Hz, 1H), 4,12(d, J=14,9Hz, 1H), 4,18-4,34(m, 2H), 5,47(brs, 1H), 6,89-6,95(m, 2H), 6,97-7,02(m, 2H), 7,29(brs, 1H), 7,31- 7,36(m, 2H), 7,67(d, J=8,5 Hz, 1H). Exemplo de Referência 13: LO NA LO N/A Tous Br o ee RB 0 OEt DEt A uma solução do composto (1,20 g, 4 mmol) obtido no Exemplo de Referência 9 em N,N-dimetilformamida (15 mL) foram adicionados imida- zol (1,36 9, 20 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsílil (904 mg, 6 mmol). De- pois de agitar à temperatura ambiente por 2 horas, água foi adicionada à mesma, ea mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida.
O resíduo obtido foi purificado por uma co- luna de sílica-gel (hexano:acetato de etila=100:0 - 85:15) para dar o produto desejado (1,65 g, 100%). ?H-RMN (CDCI;3) 8 0,11(s, 6H), 0,91(s, 9H), 1,12(t, J=7,0Hz, 3H), 3,41 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,74(t, J=5,5Hz, 2H), 4,44(t, J=5,5Hz, 2H), 4,99(s, 2H), 7,34(dd, J=1,9, 8,5Hz, 1H), 7,56-7,62(m, 2H). — Exemplode Referência 14: SIA MeO.
A Br N Ra O,O — & Ç Em uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto (207 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo de Referência 13 em N- metilpirrolidinona (5 mL) foram adicionados carbonato de césio (489 mg, 1,5 mmol), 4-metoxifenol (188 mg, 1,5 mmol), 2,2,6,6-tetrametil-heptano-3,5- 7 10 diona(S2 ul 0,25 mmol) e cloreto de cobre (1) (50 mg, 0,5 mmol), e a mistura foi aquecida até 120ºC.
Depois de agitar por 4 horas, a mistura reacional foi " adicionada a ácido clorídrico 2 mol/L com resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,5 mol/L, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L, á- guaesalmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida.
O resíduo obtido foi purificado por uma coluna de sílica- gel (hexano:acetato de etila=100:0 - 0:100) para dar o produto desejado (36 mg, 21%). 'H-RMN (CDCIs) ô 1,10(t, J=7,0Hz, 3H), 3,41(q, J=7,0Hz, 2H), 3,70(t, J=5,0Hz, 2H), 3,81(s, 3H), 4,32(t, J=5,0Hz, 2H), 4,88(s, 2H), 6,84- 7,01(m, 6H), 7,63(d, J=8,8H2z, 1H). Exemplo 75: Nº-([1-(2-etoxietil)-S-(4-metoxifenóxi)-1H-benzimidazol|-2-il ]Ime- til-L-alaninamida Meo. n MeO N DUO" —. OLIAL ONH; & & O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem-
plo de Referência 5 e no Exemplo 1 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 14. TH-RMN (CDCI3) 5 1,09(t, J=7,0Hz, 3H), 1,41(d, J=6,8Hz, 3H), 3,33(q, J=6,8Hz, 1H), 3,37(q, J=7,0Hz, 2H), 3,67(t, J=5,1Hz, 2H), 3,81(s, 3H), 4,03(d, J=14,7Hz2, 1H), 4,10(d, J=14,7Hz2, 1H), 4,17-4,30(m, 2H), 5,32(brs, 1H), 6,85-7,00(m, 6H), 7,27(brs, 1H), 7,64(d, J=8,8Hz, 1H). Exemplo de Referência 15: NO, NO, AX. so.
A uma solução de 3-flúor-4-nitrofenol (2,5 g, 16,0 mmol) em N,N- dimetilformamida (30 mL) foram adicionados carbonato de potássio (3,3 g, 24,0mmol) e brometo de benzila (2,1 ml, 17,6 mmol), e a mistura foi aqueci- . da a 70ºC.
Depois de agitar por 1 hora, água foi adicionada à mesma, e a ' mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com - salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada à 7 pressão reduzida, e o resíduo obtido foi diretamente usado na reação se- guinte.
TH-RMN (CDCl3) 8 5,14(s, 2H), 6,79-6,86(m, 2H), 7,38-7,43(m, 5H), 8,10(m, 1H). Exemplo de Referência 16: O =. OQ ” F TT.» Brno 0 OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nos E- xemplos de Referência 1 e 3 a 5 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 15. 1H-RMN (CDCl3) 8 1,08(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,40(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,77(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,71(t, J = 5,1Hz, 2H), 5,15(s, 2H), 7,04(d, J = 2,4Hz, 1H), 7,11(dd, J = 9,0, 2,4Hz, 1H), 7,35-7,49(m, 5H), 7,79(d, J = 9,0Hz, 1H), 10,01(s/ 1H).
Exemplo 76: Nº[6-(benzilóxi)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazo!-2-il]metil)-L- alaninamida
N N LX Y—cro LX XY Me BnO N ———— Bno N HA ( ( CoNH, OF OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 16 e cloridrato de(L)-alaninamida. 1H-RMN (CDCI3) 8 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,39(d, J = 7,0Hz, 3H), 3,32(q, J =7,0Hz, 1H), 3,37(qg, J = 7,0Hz, 2H), 3,68(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,00(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,09(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,16-4,32(m, 2H), 5,11(s, 2H), 5,75(brs, 1H), 6,87(d, J = 2,2Hz, 1H), 6,98(dd, J = 8,8, 2,2Hz, 1H), 7,27- “10 7,53(m, 6H), 7,61(d, J = 8,8Hz, 1H). Exemplo 77: Nº-([6-(benzilóxi)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazo|-2- . illmetil)-2-metilalaninamida
N N SK S—cHo SK Pam Meu BnO N ———— Bno N Hi ( ( CONH, OF OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 16 e 2- metilalaninamida. ?H-RMN (CDCl3) 8 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,45(s, 6H), 3,37(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,69(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,00(s, 2H), 4,24(t, J = 5,1Hz, 2H), 5,12(s, 2H), 5,47(brs, 1H), 6,86(d, J = 2,4Hz, 1H), 6,98(dd, J = 8,8, 2,4Hz, 1H), 7,31- 7 A8(m, 5H), 7,51(brs, 1H), 7,62(d, J = 8,8Hz, 1H).
Exemplo de Referência 17:
N No LX Y-cHo
HO F , ( OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nos E- xemplos de Referência 15, 1 e 3 a 5 a partir de 3-fluoro-4-nitrofeno!. !H-RMN (CDCl3) 8 1,07(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,40(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,78(tJ=5,3Hz, 2H),4,71(tJ=5,3Hz, 2H), 5,10(s, 2H), 7,03(d, J = 2,2Hz, 1H), 7,07-7,13(m, 3H), 7,42-7 47(m, 2H), 7,79(d, J = 9,0Hz, 1H), 10,01(s, 1H). Exemplo 78: Nº-((1-(2-etoxietil)-S6-[(4-fluorobenzil)óxil-1H-benzimidazol|-2-il) metil)-L-alaninamida - N N
O OD N — N A - ONH; ' F F OEt OE O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 17 e cloridrato de (L)-alaninamida. ?H-RMN (CDCI3) 8 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,40(d, J = 7,0Hz, 3H), 3,32(q, J = 7,0Hz, 1H), 3,38(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,70(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,01(d, J=14,6Hz, 1H), 4,09(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,20-4,32(m, 2H), 5,08(s, 2H), 5,39(brs, 1H), 6,86(d, J = 2,2Hz, 1H), 6,96(dd, J = 8,8, 2,2Hz, 1H), 7,06- 7,10(m, 2H), 7,25(brs, 1H), 7,42-7,45(m, 2H), 7,62(d, J = 8,8Hz, 1H). Exemplo de Referência 18:
NO DS 2 x A Í — Z Fr cl N NH Cc! N Cc! “ OEt
A uma solução de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (3,0 g, 15,5 mmolis) em dioxano (50 mL) foram adicionados carbonato de potássio (2,4 g, 17,0 mmolis) e 2-etoxietilamina (1,4 9, 17,0 mmols), e a mistura foi agitada a 50ºC., Depois de agitar por 3 horas, carbonato de potássio (1,8 9, 13,0 mmolis)e2-etoxietilamina (0,9 g, 10,0 mmolis) foram adicionados à mesma, e a mistura foi agitada a 50ºC por 3 horas. Água foi adicionada à mistura rea- cional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (acetato de etila:hexano=1:5) para dar o produto desejado (3,4 g, 89%). 'H-RMN (CDCI3) ô 1,24 (t, J = 7,0Hz, 3H), 3,57 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,2Hz, 2H), 3,82 (q, J = 5,2Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,5Hz, 1H), . 8,35 (d, J = 8,5Hz, 1H), 8,59 (br, 1H). "15 Exemplode Referência 19: . LDO DO Cc! NÓ NH T———- PnOo NÓ NH
DA DE O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo de Referência 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência
18. 'H-RMN (CDCI3) 8 1,18 (t, J = 7,0Hz, 3H), 3,39-3,50 (m, 6H), 6,20 (d,J=9,0Hz, 1H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,37-7,44 (m, 2H), 8,42 (d, J = 9,0Hz, 1H), 8,66 (br, 1H). Exemplo de Referência 20: NO, N SA, =. QD PRO” NÓ NH T+ po NÊ O DA OEt
O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nos E- xemplos de Referência 3 a 5 a partir do composto obtido no Exemplo de Re- ferência 19. TH-RMN (CDCI3) 8 1,01 (t, J = 7,0Hz, 3H), 3,38 (q, J = 7,0Hz, 2H) 372(tJ=5,6Hz, 2H), 4,70 (t,J=5,6H2z, 2H), 6,98 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,17-7,28 (m, 3H), 7,37-7,46 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,8Hz, 1H), 10,00 (s, 1H). Exemplo 79: N2-[[3-(2-etoxietil)-5-fenóxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil)-L- alaninamida SI -eo LB pe PO NÊON — pro NÔN ANA ( ( CoNH, OEt OFt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- “10 plo1apartirdocomposto obtido no Exemplo de Referência 20. 1H-RMN (CDC13) 8 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(d, J = 7,0Hz, 3H), a 3,35(q, J = 7,0Hz, 1H), 3,38(q, J =7,0Hz, 2H), 3,71(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,06(d, J = 15,0Hz, 1H), 4,14(d, J = 15,0Hz, 1H), 4,32(t, J = 5,1Hz, 2H), 5,56(brs, 1H), 6,67(d, J = 8,6Hz, 1H), 7,11-7,21(m, 3H), 7,26(brs, 1H), 7,35-7,42(m, 2H) 7,95(d,J=8,6Hz, 1H). Exemplo 80: Nº-([3-(2-etoxietil)-5-fenóxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil) glicinamida
N
SI CO Phno DN ON ———— pro! NÔN HI é ( CONH, OF OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 20. 1H-RMN (CDCl3) 8 1,08(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,38(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,42(s, 2H), 3,72(t, J = 4,9Hz, 2H), 4,12(s, 2H), 4,33(t, J = 4,9Hz, 2H), 5,73(brs, 1H), 6,76(d, J = 84Hz, 1H), 7,11-7,22(m, 3H), 7,26(brs, 1H), 7,35-
7,42(m, 2H), 7,95(d, J = 8,4Hz, 1H). Exemplo de Referência 21: F. NO; F NO, XIX DO — AA F F “
OE O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo de Referência 1 a partir de 2,4,5-trifluornitrobenzeno.
!H-RMN (CDCI3) 5 1,25(t, J = 7,1Hz, 3H), 3,43(g, J = 5,1Hz, 2H), 3,57(q, J = 7,1Hz, 2H), 3,72(t, J = 5,1Hz, 2H), 6,66(dd, J = 12,4, 6,6Hz, 1H), 8,05(dd, J = 10,2, 8,6Hz, 1H), 8,29(br, 1H).
Exemplo de Referência 22: - F. NO; F. F. N
NX OO F K — o 0 OEt OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nos E- xemplos de Referência 2 - 5 a partir do composto obtido no Exemplo de Re- ferência 21. ?H-RMN (CDCI3) 8 0,99(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,33(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,71(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,64(t, J = 5,1Hz, 2H), 7,00-7,10(m, 4H), 7,13(d, J = 7,1Hz, 1H), 7,66(d, J = 10,3Hz, 1H), 10,04(s, 1H). Exemplo 81:Nº-([1-(2-etoxietil)-5-fluor-6-(4-fluorfenóxi)-1 H-benzimidazol|-2-il] metil)-L-alaninamida F. F. N F. F. N
UI OSS o aaa NANA ( ( CONH, om DEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem-
plo 1 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 22. TH-RMN (CDClI3) 8 1,07(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(d, J = 7,0Hz, 3H), 3,32(qg, J = 7,0Hz, 1H), 3,37(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,66(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,02(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,11(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,17-4,32(m, 2H), 5,38(brs, 1H), 6,90-7,05(m, 5H), 7,16(brs, 1H), 7,52(d, J = 12,1Hz, 1H). Exemplo de Referência 23: F. N
N LO A UI, Sh Boc O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nos E- xemplos de Referência 1 a 4 a partir de 2,4-difluornitrobenzeno, 4-amino-(1- o terc-butoxicarbonil)piperidina e 4-fluorfenol. 1H-RMN (CDCI;3) 8 1,48(s, 9H), 1,91-1,95(m, 2H), 2,22-2,37(m, 2H), 2,76-2,93(m, 2H), 4,30(br, 2H), 4,60(m, 1H), 4,86(s, 2H), 6,86-7,05(m, 5H), 7,14(d, J = 2,0Hz, 1H), 7,58(d, J = 8,8Hz, 1H). Exemplo de Referência 24: F. N F. N UVA — OCS Ho o Bo: Noc O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plode Referência 5 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência
23. 1H-RMN (CDCI3) ô 1,48(s, 9H), 1,89-1,93(m, 2H), 2,23-2,38(m, 2H), 2,85-2,94(m, 2H), 4,33(br, 2H), 5,63(m, 1H), 6,99-7,10(m, 5H), 7,18(d, J = 2,0Hz, 1H), 7,86(d, J = 8,8Hz, 1H), 10,04(s, 1H). Exemplo 82: 4-[2-([[(28S)-1-amino-1-oxopropan-2-ilJamino)metil)-6-(4-fluorfe- nóxi)-1H-benzimidazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
F. N F.
N TU OD= OCS, o N N HA O —— O CoNH, Boc Boc O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo 1 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 24. 1H-RMN (CDC) 8 1,38(d, J = 7,0Hz, 3H), 1,48(s, 9H), 1,86- 1,89(m, 2H), 2,30-2,34(m, 2H), 2,81-2,89(m, 2H), 3,28(qg, J = 7,0Hz, 1H), 4,02(d,J=14,7H2, 1H), 4,10(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,31-4,42(m, 3H), 6,02(brs, 1H), 6,87-7,04(m, 6H), 7,15(d, J = 2,0Hz, 1H), 7,64(d, J = 8,8Hz, 1H). Exemplo 83: Nº-([6-(4-fluorfenóxi)-1-(piperidin-4-il)-1H-benzimidazol|-2-il] me- til) -L-alaninamida F N F.
N — OODwsF OOPS . O CoNH, O CONH, : Boc N A uma solução do composto (68 mg, 0,13 mmol) obtido no E- xemplo 82 em diclorometano (1,3 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (260 uL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora.
Uma solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com clorofórmio.
A camada orgânica foi lavada com sal- moura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pres- são reduzida.
O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (acetato de etila:metanol=99:1 - 80:20) para dar o produto desejado (38 mg, 71%). TH-RMN (CDCI3) 8 1,41(d, J = 7,0Hz, 3H), 1,86-1,89(m, 2H), 2,26-2,40(m, 2H), 2,72-2,81(m, 2H), 3,26-3,33(m, 3H), 4,02(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,10(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,30(m, 1H), 5,89(brs, 1H), 6,89-7,07(m, 6H), 7,33(d,J=2,0Hz,1H),7,65(d, J =8,8Hz, 1H).
Exemplo de Referência 25: NOLOE= MO OR: OO '
O O oc JO A uma solução do composto (300 mg, 0,88 mmol) obtido no E- xemplo de Referência 24 em diclorometano (6,8 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (1,4 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em diclorometa- . no (6,8 mL), trietilamina (142 ul, 1,02 mmol) e isocianato de isopropila (100 “10 ul,1,02 mmol) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à tem- peratura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com sal- moura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (clorofór- mio:metanol=99:1-85:15) para dar o produto desejado (280 mg, 97%). 'H-RMN (CDCl3) 8 1,18(d, J = 6,6Hz, 6H), 1,92-1,97(m, 2H), 2,28-2,42(m, 2H), 2,91-3,01(m, 2H), 4,01(m, 1H), 4,12-4,17(m, 2H), 4,33(m, 1H), 5,65(m, 1H), 6,97-7,10(m, 5H), 7,20(d, J = 2,0Hz, 1H), 7,86(d, J = 8,8Hz, 1H), 10,04(s, 1H). Exemplo 84: 4-[2-(([((2S)-1-amino-1-oxopropan-2-ilJamino)metil)-6-(4-fluorfe- nóxi)-1H-benzimidazol|-1-il)-N-(propan-2-il)piperidina-1-carboxamida . F. N F. N
OC OC — ;ONH;
OQ OQ Je Ja O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem-
plo 1 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 25. 1H-RMN (CDCI3) 8 1,17(d, J = 6,6Hz, 6H), 1,38(d, J = 7,0Hz, 3H), 1,90-1,92(m, 2H), 2,30-2,40(m, 2H), 2,87-2,94(m, 2H), 3,27(q, J = 7,0Hz, 1H), 3,93-4,18(m, 5H), 4,36-4,45(m, 2H), 5,73(brs, 1H), 6,89-7,03(m, 6H), 7,16(d,J=2,0Hz,1H),7,65(d, J=8,8Hz, 1H). i Exemplo 85: Nº-([1-(1-acetilpiperidin-4-11)-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazo!- 2-il)metil)-L-alaninamida F. N F N UE" OC o NO o NA O — O ConH, Boc Ac O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- : plo de Referência 25 e no Exemplo 1 a partir do composto obtido no Exem- "10 plode Referência 24 e cloreto de acetila. IH-RMN (CDC) 8 1,38(d, J = 7,0Hz, 3H), 1,89-2,46(m, 3H), ' 2,16(s, 3H), 2,67(m, 1H), 3,18-3,32(m, 2H), 3,65(m, 1H), 3,99-4,13(m, 3H), 4,52(m, 1H), 4,89(m, 1H), 5,85(brs, 1H), 6,88-7,05(m, 6H), 7,11(d, J = 2,0Hz, 1H), 7,65(d, J = 8,8Hz, 1H).
Exemplo 86: Nº-((6-(4-fluorfenóxi)-1-[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]-1H-benzimidazol-2-ilkmetil)-L-alaninamida F. N F. N O. SEX Y—cro O. LE XY Me o NO o NANA & 1 O" Boc Ns O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo de Referência 25 e no Exemplo 1 a partir do composto obtido no Exem- plo de Referência 24 e cloreto de metanossulfonila.
TH-RMN (CDCI3) à 1,37(d, J = 6,8Hz, 3H), 2,00-2,16(m, 3H), 2,48-2,61(m, 2H), 2,88(m, 1H), 2,86(s, 3H), 3,25(q, J = 6,8Hz, 1H), 3,99- 4,16(m, 4H), 4,46(m, 1H), 5,87(brs, 1H), 6,81(brs, 1H), 6,89-7,05(m, 5H), 7,21(d, J = 2,0Hz, 1H), 7,65(d, J = 8,8Hz, 1H).
Exemplo de Referência 26: F. N F. N
UVA OVOS ( FA ( to,E OEt OEt A uma solução do composto (2,28 g, 6,9 mmois) obtido no E- xemplo de Referência 7 em tetra-hidrofurano (70 mL) foram adicionados clo- ridrato de éster etílico de (L)-alanina (2,15 g, 14 mmols), trietilamina (1,95 ml, 14 mmolis)e sulfato de sódio (10 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de agitar por 1 hora, cianoboroidreto de sódio (503 mg, 8 mmols) foi adicionado à mesma, e a mistura foi agitada por 4 horas. A mistu- ra reacional foi despejada em uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila, A camada or- * 10 gânicafoi extraída, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfa- to de sódio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por . uma coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol=100:0 - 95:5) para dar o pro- duto desejado (1,78 g, 60%). ?H-RMN (CDCI3) 8 1,08(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,28(t, J = 7,1Hz, 3H), 1,35(d J=7,0 Hz, 3H), 3,38(g, J = 7,0Hz, 2H), 3,48(q, J = 7,1Hz, 1H), 3,70(t, J = 5,3Hz, 2H), 4,02(d, J = 13,9Hz, 1H), 4,10-4,23(m, 3H), 4,31-4,42(m, 2H), 6,90-7,05(m, 6H), 7,66(d, J = 8,6Hz, 1H). Exemplo de Referência 27: F. N
N UCP OLOS+a, ( toe o N ss O Et OEt
OE A uma solução do composto (2,79 g, 6,5 mmols) obtido no E- xemplo de Referência 26 em acetonitrila (65 mL) foi adicionado dicarbonato de di-t-butila (1,64 9, 7,5 mmols), e a mistura foi agitada com aquecimento a 60ºC por 3 horas e a 100ºC por 3 horas. Depois de esfriar para a temperatu- ra ambiente, a mistura foi concentrada à pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila =100:0 - 70:30) para dar o produto desejado (2,24 g, 65%). IH-RMN (CDCIs) ô 1,00-1,18(m, 6H), 1,40(d, J = 7,1Hz, 3H), 1,44(s, 9H), 3,38(qg, J = 7,0Hz, 2H), 3,68(t, J = 5,9Hz, 2H), 3,86-4,12(m, 2H), 4,19-4,55(m, 3H), 4,75(d, J = 15,4Hz, 1H), 4,98(d, J = 15,4Hz, 1H), 6,90- 7,08(m, 6H), 7,64(d, J = 8,8Hz, 1H). Exemplo de Referência 28:
FR A N DID O. LS Ne ( CO,Et o N BocN " Co om ( oFm A uma solução do composto (2,24 g, 4,2 mmols) obtido no E- xemplo de Referência 27 em etanol (40 mL) foi adicionada uma solução a- | -10 —quosa de hidróxido de sódio 2 mol/L (4,2 ml, 8,4 mmols) em um banho de gelo. Depois de agitar por 30 minutos nas mesmas condições, água foi adi- ' cionada à mistura reacional, e a camada aquosa foi lavada com éter. A ca- mada aquosa teve o pH ajustado em pH=4 com ácido clorídrico 2 mols/L, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi extraída, lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio para dar o produto desejado (2,02 g, 96%). 1H-RMN (CDCI3) 8 1,11(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,49(s, 9H), 1,55(d, J = 7,2Hz, 3H), 3,30-3,50(m, 2H), 3,63-3,75(m, 2H), 3,90(brs, 1H), 4,13-4,29(m, 2H), 4,54(brs, 1H), 5,27(brs, 1H), 6,91-7,08(m, 6H), 7,63(d, J = 8,6Hz, 1H). Exemplo 87: Nº([1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazo| -2-il)metil)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-L-alaninamida F. N F. N IESPAN RSUOSW, ( OH o Me OEt & A A uma solução do composto (53 mg, 0,1 mmol) obtido no Exem- plo de Referência 28 em diclorometano (2 mL) foram adicionados 1-amino-2-
metilpropan-2-ol (18 mg, 0,2 mmol) e PyBOP [marca registrada, hexafluor- fosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris(pirrolidino)fosfônio (hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris(pirrolidino)fosfônio)] (52 mg, 0,1 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 16 horas, uma solução aquo- sade ácido cítrico a 10% foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi extraída, lavada com água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Depois de concen- tração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por uma coluna de síli- ca-gel (clorofórmio:metanol=100:0 - 98:2) para dar o produto desejado (51 mg 89%). O produto foi dissolvido em acetato de etila (1 mL), uma solução de cloreto de hidrogênio-acetato de etila 4 mol/L (1 ml, 4 mmolis) foi ao mesmo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 14 horas, a mistura foi concentrada à pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicio- nada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mols/L, e a mistura foi “15 extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi extraída, lavada com sal- moura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Depois de concentração à i pressão reduzida, o resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (cloro- fórmio:metanol=100:0 - 95:5) para dar o produto desejado (32 mg, 76%).
1H-RMN (CDCI3) 8 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,29(s, 6H), 1,36(d, J = 6,8Hz, 3H), 3,21(dd, J= 5,3, 3,6Hz, 1H), 3,29-3,51(m, 4H), 3,61-3,73(m, 2H), 3,97(d, J = 14,3Hz, 1H), 4,11(d, J = 14,3Hz, 1H), 4,21(dt, J = 15,3, 4,2Hz, 1H), 4,33(m, 1H), 6,90-7,07(m, 6H), 7,68(dd, J = 8,3, 0,9Hz, 1H), 7,83(brt, J =6,0Hz, 1H).
Exemplos 88 a 90: Os compostos dos Exemplos 88 a 90 mostrados na tabela 13 fo- ram preparados de acordo com os métodos descritos nos Exemplos de Re- ferência e Exemplos mencionados acima ou por métodos análogos aos mesmos.
Tabela 13 [exemplo | rórmuta cstratrar — >> Tremmenss — >>> | 88 Oq, Son Afinar 1,08(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,37(d, J = Ç 7,0Hz, 3H), 3,32(q, J = 7,0Hz, 1H), S 3,35(s, 3H), 3,38(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,43-3,52(m, 4H), 3,67(t, J = 5,2Hz, 2H), 3,99(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,08(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,26(t, J = 5,2Hz, 2H), 6,91-7,07(m, 6H), 7,53 (brs, 1H), 7,64-7,69(m, 1H). 89 º NS y ly 1,08(t, J = 7,1Hz, 3H), 1,37(d, J = DNA O 6,8Hz, 3H), 2,41-2,53(m, 6H), 3,25- S 345(m, 5H) 3,62-372mM, 6H), : 4,00(d, J = 14,9Hz, 1H), 4,08(d, J = 14,9Hz, 1H), 4,17-4,33(m, 2H), 6,94- . 7,05(m, 6H), 7,48(brt, J = 5,2Hz, 1H), 7,66(m, 1H). F Lo E) 1,08(t, J = 7,1Hz, 3H), 1,19(d, J = O. x o 7,0Hz, 3H), 3,31-3,43(m, 3H), 3,44- Ç 3,80(m, 10H), 3,96(d, J = 14,1Hz, & 1H), 4,11(d, J = 14,1Hz, 1H), 4,32(m, 1H), 4,46(m, 1H), 6,90-7,06(m, 6H), 7,63(d, J = 8,6 Hz, 1H). Exemplo de Referência 29: F.
N O CS UIP, o q Q.
É A uma solução do álcool (500 mg, 1,58 mmol) obtido da mesma maneira que nos Exemplos de Referência 1 a 4 em diclorometano (16 mL) foiadicionado cloreto de tionila (342 ul, 4,74 mmolis), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo obtido foi dissolvido em clorofórmio, e uma solução aquosa de hidró- xido de sódio foi adicionada ao mesmo. A mistura foi extraída com clorofór- mio, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada à pressão reduzida para dar o produto desejado (508 mg, 96%). 1H-RMN (CDCI;) ô 3,27(s, 3H), 3,67(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,38(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,92(s, 2H), 6,96-7,06(m, 6H), 7,58(d, J = 8,4Hz, 1H). Exemplo 91: Nº-([6-(4-fluorfenóxi)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimi- dazol-2-iljmetil)-2-metilalaninamida o Vas — o O Lv ( ( CoNH, OMe OMe i A uma solução do composto (300 mg, 0,90 mmol) obtido no E- : xemplo de Referência 29 em acetonitrila (4,5 mL) foram adicionados 2,2- dimetilglicina (138 mg, 1,35 mmol), di-isopropiletilamina (321 ul, 1,80 mmol) e iodeto de sódio (135 mg, 0,90 mmol), e a mistura foi aquecida até 50ºC e agitada por uma noite. Água foi adicionada à mesma, a mistura foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O re- síduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (acetato de etila:metanol =99:1 - 80:20) para dar o produto desejado (169 mg, 47%).
'H-RMN (CDCI3) & 1,45(s, 6H), 3,26(s, 3H), 3,66(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,00(s, 2H), 4,25(t, J = 5,0Hz, 2H), 5,57(brs, 1H), 6,94-7,05(m, 6H), 7,46(brs, 1H), 7,67(m, 1H).
Exemplo de Referência 30: N [6] N LE Y—cHo TX Y—cHo Br Ó ——>- B 0 om OEt
A uma solução do composto (0,84 9, 2,8 mmois) obtido no E- xemplo de Referência 10 em N N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionada N- clorossuccinimida (0,95 g, 7,1 mmolis), e a mistura foi aquecida até 40ºC. Depois de agitar por uma noite, água foi adicionada à mesma, a mistura foi extraídacom acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, concentrada à pressão reduzida e usada diretamente na reação seguinte. 'H-RMN (CDC) ô 1,07(t, J=7,0Hz, 3H), 3,39(q, J=7,0Hz, 2H), 3,76(t, J=5,1Hz, 2H), 4,72(t, J=5,1Hz, 2H), 8,01-8,02(m, 2H), 10,09(s, 1H). Exemplo de Referência 31: cl N a N Os e Br N mnA— (W N
Ç NA : dE OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- ' plo de Referência 11 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência
30. ?H-RMN (CDCI3) 8 1,05(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,38(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,77(t J=5,1Hz, 2H), 4,76(t, J = 5,1Hz, 2H), 7,12-7,20(m, 3H), 7,40-7,46(m, 2H), 8,02(s, 1H), 10,12(s, 1H). Exemplo 92: Nº-([5-cloro-1-(2-etoxietil)-S-(4-fluorfenil)-1H-benzi- midazol-2-il]metil)-L-alaninamida cl N c SO SYX—ero SE Sm Me N o * N ir e O ( : |> ( ONH, OE OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo1apartirdocomposto obtido no Exemplo de Referência 31. !H-RMN (CDCI3) 8 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,32-3,42(m, 3H), 3,71(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,05(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,14(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,23-4,38(m, 2H), 5,39(brs, 1H), 7,11-7,17(m, 3H), 7,21(brs,
1H), 7,41-7,45(m, 2H), 7,83(s, 1H). Exemplos 93 a 108: Os compostos dos Exemplos 93 a 108 mostrados nas tabelas 14 a 16 foram preparados de acordo com os métodos descritos nos Exemplos de Referência e Exemplos mencionados acima ou por métodos análogos aos mesmos, Tabela 14-1 | Exemplo | rórmuta estruturar — >> Ieemeneãs — >> OO CHs 1,11(t J = 7,0Hz, 3H), 1,43(d, J = 7,0Hz, a Ç tbm 3H), 3,32-3,45(m, 3H), 3,82(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,07(d, J = 14,9Hz, 1H), 4,17(d, J = & 14,9Hz, 1H), 4,65-4,68(m, 2H), 5,35(brs, 1H), 6,87-7,04(m, 6H), 7,58(d, J = 8,8Hz, 1H). 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,24(d, J = 7,0Hz, . 6H), 1,41(d, J = 7,0Hz, 3H), 2,90(m, 1H), OO, a 3,31-3,40(m, 3H), 3,68(t, J = 5,1Hz, 2H), ( q 4,04(d, J = 14,9Hz, 1H), 411(d, J = & 14,9Hz, 1H), 4,20-4,29(m, 2H), 5,33(brs, 1H), 6,90-6,99(m, 4H), 7,16-7,19(m, 2H), 7,26(brs, 1H), 7,66(m, 1H). 1,09(t, J = 7,0H2z, 3H), 1,41(d, J = 7,0Hz, d "v 3H), 2,06-2,13(m, 2H), 2,85-2,90(m, 4H), As pera 3,31-3,40(m, 3H), 3,68(t, J = 5,1Hz, 2H), ( ae 4,03(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,11(d, J = C 14,6Hz, 1H), 4,18-4,30(m, 2H), 5,33(brs, s% 1H), 6,79(d, J = 8,1Hz, 1H), 6,86(m, 1H), 6,97-6,99(m, 3H), 7,15(d, J = 8,3Hz, 1H), 7,65(d, J = 9,3Hz, 1H).
1,38 (t J = 7,1Hz, 3H), 142 (d J = “e LED, ce 7,0Hz, 3H), 3,32 (q, J = 7,0Hz, 1H), 3,99 ”% iu OM (d, J = 14,8Hz, 1H), 4,06 (d, J = 14,8Hz, o 1H), 4,06-4,16 (m, 2H), 5,50 (br, 1H), 6,88-7,00 (m, 4H), 7,09-7,16 (m, 3H), 7,65 (m, 1H). Tabela 14-2 1,40 (t, J = 7,3Hz, 3H), 142 (d J = O. LO "a 7,0Hz, 3H), 3,32 (q. J = 7,0Hz, 1H), 4,00 F 5 de, (d, J = 15,0Hz, 1H), 4,08 (d, J = 15,0Hz, He o 1H), 4,09-4,20 (m, 2H), 5,52 (br, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,87-7,15 m, 4H), 7,69 (d, J = 8,6Hz, 1H).
Tabela 15 | ' 1,39 (t J = 7,1Hz, 3H), 142 (d J = OO en. 6,8Hz, 3H), 3,31 (q, J = 6,8Hz, 1H), 3,99 Y > "o (d, J = 14,8Hz, 1H), 4,06 (d, J = 14,8Hz, * º 1H), 4,07-4,17 (m, 2H), 5,48 (br, 1H), 6,80-7,12 (m, 6H), 7,65 (m, 1H). 0,95-1,05 (m, 2H), 1,13-1,23 (m, 2H), O, eHa 1,43 (d, J = 7,0Hz, 3H), 3,18 (m, 1H), E bh e 3,30 (q, J = 7,0Hz, 1H), 4,08 (d J = 14,4Hz, 1H), 4,17 (d, J = 14,4Hz, 1H), 5,52 (br, 1H), 6,80-7,06 (m, 4H), 7,13 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,23 (br, 1H), 7,61 (d, J =8,6Hz, 1H).
0,98-1,08 (m, 2H), 1,15-1,25 (m, 2H), TOOL, 4 —|1,44(d J=6,8Hz, 3H), 3,19 (m, 1H), b Es 3,36 (q, J = 6,8Hz, 1H), 4,10 (d J = 15,4Hz, 1H), 4,18 (d, J = 15,4Hz, 1H), 5,44 (br, 1H), 6,93-7,00 (m, 3H), 7,14- 7,26 (m, 4H), 7,66 (d, J = 8,6Hz, 1H). 1,20(s, 3H), 1,29(s, 3H), 1,32(d, J = "Ee LE cm — |69Hz 3H), 2,33(s, 3H), 3,34(g, J = so "o 6,9Hz, 1H), 4,03(d, J = 13,9Hz, 1H), meta 4,07-4,14(m, 3H), 5,91(brs, 1H), 6,84- 6,91(m, 2H), 6,94-6,99(m, 2H), 7,08- 7,15(m, 3H), 7,61(m, 1H). 1,06(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,22(t J = 7,6Hz, Pv w 3H), 1,38(d, J = 6,8Hz, 3H), 2,61(qg, J = TOC, F"s | 76Hz, 2H), 3,30-3,38(m, 3H), 3,65(t, J = . ( So 5,1Hz, 2H), 4,03(d, J = 14,6Hz, 1H), C 4,09(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,16-4,28(m, o 2H), 5,41(brs, 1H), 6,89-6,96(m, 4H), 7,11-7,13(m, 2H), 7,21(brs, 1H), 7,62(m, 1H). Tabela 16-1 (CD;OD) 1,24(s, 3H), 1,25(s, 3H), * "O. " 1,61(d, J = 7,1Hz, 3H), 4,140, J = d EE 7,1Hz, 1H), 4,27(d, J = 15,3Hz, 1H), 4,32(d, J = 15,3Hz, 1H), 46200, J = 15,1Hz, 1H), 4,67(d, J = 15,1Hz, 1H), 7,00-7,10(m, 3H), 7,22-7,28(m, 2H), 7,37(d, J = 2,0Hz, 1H), 7,730, J = 8,8Hz, 1H).
1,39(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,43(d, J = 7,0Hz, TO. [es Ss 3H), 3,33(q, J = 7,0Hz, 1H), 4,00(d, J = HN- ' ne pe 14,9Hz, 1H), 4,03(d, J = 14,9Hz, 1H), 4,14(9, J = 7,0Hz, 2H), 5,63(brs, 1H), 6,94-7,03(m, 4H), 7,09(brs, 1H), 7,12- 7,21(m, 2H), 7,69(d, J = 8,6Hz, 1H). (CD;OD) 1,20(s, 3H), 1,22(s, 3H), F. F N = -. EX O cm, | 1300, J = 68Hz, 3H), 3,25-3,36(M, Nº Ho = = o so Se 1H), 4,03(d, J = 14,3Hz, 1H), 4,11 (d, J He SW O 14,3Hz, 1H), 4,18(d, J = 15,0Hz, 1H), 4,25(d, J = 15,0Hz, 1H), 6,87-6,96(m, 2H), 7,03-7,18(m, 3H), 7,57(d, J = 8,8Hz, 1H). 1,08(t, J = 7,1Hz, 3H), 1,21(d, J = 7,0Hz, SH (ONH ao Ly Rd 3H), 3,17-3,84(m, 9H), 3,91-4,35(m, 5H), 4,45(m, 1H), 6,73-7,07(m, 7H), 7,61(t J =8,6Hz, 1H). CH; Tabela 16-2 107 1,08(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,23-1,32(m, 3H), F n ELO 2,82-4,54(m, 16H), 6,88-7,08(m, 6H) O OA A, |202454m 109, anote em o ? º 7,63(m, 1H).
C CH, 1,08(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,13-1,23(m, 3H), f no EO 2,28(m, 1H), 2,57-3,46(m, 6H), 3,58 OQLODN ÇA , , 1H), 2,57-3,46(m, 6H), 3,58- ( 4,61(m, 9H), 6,90-7,06(m, 6H), 7,61(m, C 1H). CH;
Exemplo de Referência 32: FF. Cc AX e » 87 A NH Br SA E OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo de Referência 1 a partir de 4-bromo-2,5-difluornitrobenzeno. 1H-RMN (CDClI3) 8 1,23(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,43(q, J = 5,2Hz, 2H), 3,56(q,J=7,0Hz,2H),3,70(tJ=5,2H2z,2H),7,11(d,J=5,9Hz, 1H), 7,93(d, J=8,6Hz, 1H). Exemplo de Referência 33: OX NO? S A NH2 Br SA NH o er A nº - DA de: O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo de Referência 3 a 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referên- cia32. ' IH-RMN (CDCl3) ô 1,21(t, J = 7,3Hz, 3H), 3,51-3,58(m, 4H), 3,65(t, J = 5,1Hz, 2H), 6,49(d, J = 9,5Hz, 1H), 6,72(d, J = 6,6Hz, 1H). Exemplo de Referência 34: F. .N *. OD. OS Br A SNH Br SÊ S bn ps & O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plode Referência 4 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência
33. !H-RMN (CDCl3) 8 1,12(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,43(q, J = 7,0Hz, 2H),
3,75(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,38(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,88(s, 2H), 7,45(d, J = 8,8Hz, 1H), 7,53(d, J = 5,9Hz, 1H). Exemplo de Referência 35: Fx Cx Fx. ES o TT or AL, ) ( Ç OEt OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plode Referência 5 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência
34. 1H-RMN (CDCI3) 8 1,07(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,40(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,76(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,73(t, J = 5,0Hz, 2H), 7,63(d, J = 8,5Hz, 1H), 7,87(d, J =6,1Hz, 1H), 10,09(s, 1H). “10 Exemplo de Referência 36: . ADD TOS Br = N A DA A Nº ( LI O OEt OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo de Referência 11 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência
35. 1H-RMN (CDCI3) ô 1,06(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,40(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,78(tJ=5,1Hz, 2H), 4,78(t,J=5,1Hz, 2H), 7,15-7,27(m, 2H), 7,54-7,66(m, 4H), 10,11(s, 1H). Exemplo 109: N?4[1-(2-etoxietil)-5-fluoro-B-(4-fluorofenil)-1H- benzimidazol|-2-il]metil)-L-alaninamida FAN F. N £ IJ gq SEA LIS Tr AS O o om OE OoEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem-
plo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 36 e cloridrato de (L)-alaninamida. ?H-RMN (CDC3) 8 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,40(d, J = 7,0Hz, 3H), 3,31-3,41(m, 3H), 3,72(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,04(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,12(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,26-4,38(m, 2H), 5,82(brs, 1H), 7,11-7,15(m, 2H), 7,22(brs, 1H), 7,27(d, J = 6,6Hz, 1H), 7,47(d, J = 10,7Hz, 1H), 7,49-7,53(m, 2H). Exemplo de Referência 37:
AD A 7 NO: í SE Soo ar = gor do o O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nos E- xemplos de Referência 9 a 11 a partir de 4-bromo-2-fluornitrobenzeno, etila- minae ácido 4-fluorofenilborânico. - *H-RMN (CDC) 8 1,49(t, J = 7,2Hz, 3H), 4,71(qg, J = 7,2Hz, 2H), 7,18(t, J = 8,5Hz, 2H), 7,58-7,64(m, 4H), 7,98(d, J = 9,3Hz, 1H), 10,12(s, ' 1H). Exemplo 110: Nº?-([1-etil-6-(4-fluorofenil)-1H-benzimidazol-2- illmetil-L-alaninamida O —cHo SO mm Me RE SÊ ON = RADSZAN HA EO - me çà P oo Comte O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 37 e cloridrato de (L)-alaninamida, 'H-RMN (CDC) 8 1,42-1,48(m, 6H), 3,32(g, J = 7,0Hz, 1H), 4,03(d,J=14,8Hz, 1H), 4,11(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,24(q, J = 7,0Hz, 2H), 5,60(brs, 1H), 7,12-7,18(m, 3H), 7,43-7,46(m, 2H), 7,57-7,62(m, 2H), 7,77(m, 1H).
Exemplo de Referência 38: Fx Aa NO2 O O = ps Br SÊ E LL > ) F Me O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo de Referência 37 a partir de 4-bromo-2 5-difluornitrobenzeno.
TH-RMN (CDOCI;3) 8 1,48(t, J = 7,2Hz, 3H), 4,68(q, J = 7,2Hz, 2H), 7,14-7,20(m, 2H), 7,46(d, J = 6,6Hz, 1H), 7,53-7,59(m, 2H), 7,67(d, J = 10,5Hz, 1H), 10,11(s, 1H).
Exemplo 111: N?-([1-etil-5-fluoro-6-(4-fluorofenil)-1H-benzimi- dazol-2-il]metil)-L-alaninamida F/A o N FA Na AAA. o AAA: . Ã me ) À A ve porte O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- “10 plo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 38 e cloridrato de (L)-alaninamida.
'H-RMN (CDCI3) 8 1,42-1,46(m, 6H), 3,31(qg, J = 7,0Hz, 1H), 4,01(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,08(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,20(g, J = 7,0Hz, 2H), 5,41(brs, 1H), 7,04(brs, 1H), 7,13-7,18(m, 2H), 7,28(d, J = 6,6Hz, 1H), 7,49(d/J=11,0H2, 1H), 7,52-7,55(m, 2H). Exemplo de Referência 39: Cl Cl Se" Às. -NH>
H A, AA, A uma solução of 2-cloro-6-fluoroanilina (2,5 g, 17,2 mmols) em clorofórmio (40 mL) foi adicionado bromo (2,75 g, 17,2 mmols), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi des- pejadaem uma solução aquosa de tiossulfato de sódio, e a mistura foi extra- ida com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila =9:1 - 3:1) para dar o produto desejado (3,21 g, 83%). 1H-RMN (CDCI;) 8 7,07(dd, J = 10,0, 2,0Hz, 1H), 7,19(t, J = 2,0Hz/1H). Exemplo de Referência 40: Cc! Ci A NH? hs —NOz
E O 8 FF Br” | DE Uma solução de peroxoborato de sódio tetra-hidratado (11,0 9, 71,5 mmois) em ácido acético (50 mL) foi aquecida até 55ºC, e uma solução do composto (3,21 g, 14,3 mmols) obtido no Exemplo de Referência 39 em ácido acético (30 mL) foi adicionada em gotas durante 1 hora. Depois de " agitar por 3 horas, a mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi despejado em Ú água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e con- centrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de síli- ca-gel (hexano:acetato de etil =90:10 - 5:1) para dar o produto desejado (1,30 9, 36%). H-RMN (CDC) 8 7,39(dd, J = 8,3, 2,0Hz, 1H), 7,50(t, J = 2,0Hz, 1H). Exemplo de Referência 41: Col e tu o N = O Br É E ÁS e O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nos E- xemplos de Referência 9 a 11 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 40 e ácido 4-fluorfenilborônico.
1H-RMN (CDCI3) 8 1,04(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,38(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,79(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,79(t, J = 5,1Hz, 2H), 7,12-7,18(m, 2H), 7,51-7,62(m, 4H), 10,12(s, 1H). Exemplo 112: Nº[4-cloro-1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorofenil)-1H- benzimidazol-2-iljmetil)-L-alaninamida Gi s RN e N Ns Code o SA Dá LIS ( > ( CONH, OEt OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 41 e cloridrato de (L)-alaninamida. 1H-RMN (CDCl3) 8 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,40(d, J = 7,0Hz, 3H), .-10 3,30-341(m, 3H), 3,74(t,J=5,0Hz, 2H), 4,07(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,15(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,30-4,44(m, 2H), 5,65(brs, 1H), 7,11-7,16(m, 2H), 7,27(brs, : 1H), 7,35(d, J = 1,4Hz, 1H), 7,46(d, J = 1,4Hz, 1H), 7,53-7,57(m, 2H). Exemplo de Referência 42: OO NH? Me.
PR NO; ———————— Br A, aà AL O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plode Referência 40 a partir de 4-bromo-2-fluoro-S-metilanilina. !H-RMN (CDCI3) ô 2,43(s, 3H), 7,48(d, J = 10,0Hz, 1H), 7,93(d, J =7,8Hz, 1H). Exemplo de Referência 43: Me a N Se = OR Br É DE TT ÁS ( OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plode Referência 41 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência
42.
TH-RMN (CDCI3) 8 1,05(t, J = 7,0Hz, 3H), 2,34(s, 3H), 3,40(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,77(t, J = 5,AHz, 2H), 4,75(t, J = 5,4AHz, 2H), 7,11-7,16(m, 2H), 7,29-7,33(m, 2H), 7,40(s, 1H), 7,70(s, 1H), 10,10(s, 1H).
Exemplo “113: Nº-f[1-(2-etoxietil)-S-(4-fluorofenil)-5-metil-1 H- benzimidazol-2-il)metil)-L-alaninamida Me A N Me e —N SE — SS : | ( Á + Ç ow, OE OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 43 e cloridrato de (L)-alaninamida.
1H-RMN (CDCl3) ô 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(d, J = 6,8Hz, 3H), ' 2,33(s, 3H), 3,30-3,42(m, 3H), 3,71(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,05(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,13(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,22-4,38(m, 2H), 5,43(brs, 1H), 7,09-7,14(m, ' 3H), 7,29-7,34(m, 3H), 7,61(s, 1H). Exemplo de Referência 44:
F FP o À, —NOz Br À “E ÃO, O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo de Referência 40 a partir de 4-bromo-2,6-difluoranilina. ?H-RMN (CDCI3) 8 7,28-7,32(m, 2H). Exemplo de Referência 45:
F F e N de = nO
LS DS OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem-
plo de Referência 41 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência
44. 'H-RMN (CDCl3) ô 1,06(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,41(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,81(t, J = 5,3Hz, 2H), 4,81(t, J = 5,3Hz, 2H), 7,15-7,19(m, 2H), 7,27(dd, J = 11,0/1,6Hz, 1H),7,51(d, J=1,6Hz, 1H), 7,57-7,61(m, 2H), 10,16(s, 1H). Exemplo 114:Nº-([1-(2-etoxietil)-4-fluoro-6-(4-fluorofenil)-1H- benzimidazol-2-il]metil)-L-alaninamida
F F Cs Es Me Cr AN — a % HA po ( Ne ( CONH, Et OE O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 45 e cloridrato .10 de(L)-alaninamida. !H-RMN (CDCI3) 8 1,11(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,42(d, J = 6,8Hz, 3H), : 3,32-3,45(m, 3H), 3,77(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,08(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,18(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,31-4,46(m, 2H), 6,00(brs, 1H), 7,12-7,29(m, 5H), 7,52-7,59(m, 2H). Exemplo de Referência 46: F3C o —NHz7 F3C. PS —NO,? LL —— ““J)] Br > “DF Br” > DEF O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo de Referência 40 a partir de 4-bromo-6-fluoro-3-trifluorometilanilina. Exemplo de Referência 47:
FSC RN OO o AÁADA** BA DE TA, À ( DEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plode Referência 41 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência
46. 1H-RMN (CDC3) 8 1,03(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,38(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,77(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,78(t, J = 5,1Hz, 2H), 7,09-7,13(m, 2H), 7,31-7,35(m, 2H), 7,53(s, 1H), 8,32(s, 1H), 10,16(s, 1H). Exemplo 115: Nº-f[1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil) -1H-benzimidazol-2-il]metil)-L-alaninamida AOS TS ve é É 5 OS É 5 e, e S ps S 2 El Et O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 47 e cloridrato de (L)-alaninamida. !H-RMN (CDCI3) 8 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,43(d, J = 7,0Hz, 3H), , 3,31-3,42(m, 3H), 3,71(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,09(d, J = 15,0Hz, 1H), 4,18(d, J = 15,0Hz, 1H), 4,27-4,38(m, 2H), 5,34(brs, 1H), 7,10(t, J = 8,7Hz, 2H), ' 7,13(brs, 1H), 7,25(s, 1H), 7,31-7,36(m, 2H), 8,13(s, 1H). Exemplo de Referência 48:
FA AN E" > A Va ou AA = DO, Cs O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nos E- xemplos de Referência 1, 3, 4 e 11 a partir de 2,5-difluoro-4-bromonitro- benzeno, cloridrato de 4-aminotetra-hidropirano e ácido 4-fluorfenilborônico. 'H-RMN (CDCIs) 8 1,94(m, 2H), 2,58(m, 2H), 3,62(m, 2H), 4,20(m, 2H), 4,69(m, 1H), 4,92(s, 2H), 7,12-7,21(m, 2H), 7,45(d, 1H, J=10,6H2),7,48-7,57(m, 3H).
Exemplo de Referência 49: Fx N AS N Ao AO
EO EO o o A uma solução do composto (0,82 9, 2,38 mmols) obtido no E- xemplo de Referência 48 em diclorometano (20 mL) foram adicionados di- isopropiletilamina (2,12 ml, 11,9 mmols) e cloreto de tionila (solução de diclo- rometano1 mol/L, 11,8 ml, 11,9 mmois). Depois de esquentar ao refluxo por 1 hora, a mistura foi resfriada para 0ºC e água foi adicionada à mesma. À mistura foi neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, concentrada à pressão re-
2.10 duzida,eo resíduo obtido foi usado diretamente na reação seguinte. 'H-RMN (CDC) 8 1,96-2,05(m, 2H), 2,55-2,70(m, 2H), 3,58- : 3,66(m, 2H), 4,19-4,24(m, 2H), 4,61(m, 1H), 4,88(s, 2H), 7,15-7,22(m, 2H), 7,50-7,57(m, 4H). Exemplo 116: N?([5-fluoro-6-(4-fluorofenil)-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-i)-1H-benzimidazol-2-ilJmetil)-L-alaninamida FAR N, FR AN AN SA: |. - TA, | = dim ONH?
E O SO o o A uma solução do composto (0,16 g, 0,44 mmol) obtido no E- xemplo de Referência 49 em tetra-hidrofurano (5 mL) foram adicionados N- (2,4-dimetoxibenzil)alaninamida (0,12 g, 0,49 mmol), di-isopropiletilamina (0,12 ml, 0,66 mmol) e iodeto de sódio (0,07 9, 0,44 mmol). Depois de es- quentar ao refluxo por 2 horas, a mistura foi deixada esfriar para a tempera- tura ambiente e água foi adicionada à mesma. A mistura foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida. Ácido trifluoracéti- co (2 mL) foi adicionado ao resíduo e a mistura aquecida até 50ºC. Depois de agitar por 1 hora, a mistura foi resfriada para 0ºC, clorofórmio foi adicio- nado à mesma, e a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e concentra- daà pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por uma coluna de Sílica-gel (clorofórmio:metanol=99:1 - 85:15) e recristalizado a partir de | ace- tato de etia-hexano para dar o produto desejado (0,09 mg, 50%). IH-RMN (CDC) 8 1,40(d, J = 7,0Hz, 3H), 1,86-1,89(m, 2H), 2,49-2,64(m, 2H), 3,32(m, 1H), 3,53-3,61(m, 2H), 4,11-4,20(m, 4H), 4,53(m, 1H), 5,43(brs, 1H), 7,08(brs, 1H), 7,12-7,18(m, 2H), 7,43-7,52(m, 4H). Exemplo de Referência 50: NO, o O E AX, m—— o WO! ' O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nos E- xemplos de Referência | a 3 a partir de 2,4-difluornitrobenzeno, 2- ' aminoetano!l e 4-fluorfenol.
?H-RMN (CDCI3) 8 3,23 (t, J = 4,8Hz, 2H), 3,84 (t, J = 4,8Hz, 2H), 6,28 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,4Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,27- 6,98(m, 4H).
Exemplo de Referência 51: F. NH2 F. NHz2 DOR — OCT re A uma solução do composto (2,7 9, 10,5 mmols) obtido no E- xemplo de Referência 50 em N N-dimetilformamida (50 mL) foram adiciona- dos cloreto de t-butil-difenilsílila (3,6 ml, 12,8 mmols) e imidazo! (1,1 g, 15,8 mrmols), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de agitar por 1 hora, água foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada à pressão reduzida, e o resíduo obtido foi diretamente usado na reação seguinte.
?H-RMN (CDCI3) 8 1,05(s, 9H), 3,16 (t, J = 5,1Hz, 2H), 3,87 (t J
= 5,1Hz, 2H), 6,24-6,28(m, 2H), 6,65 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,82-6,94 (m, 4H), 7,31-7,43 (m, 6H), 7,682-7,72(m, 4H).
Exemplo de Referência 52: ee OLL ALA o cores ——— e ( AN eu,
OTBDPS O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nos E- xemplos de Referência 4es5eno Exemplo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 51 e cloridrato de (L)-alaninamida.
'H-RMN (CDC) 8 1,02(s, 9H), 1,45(d, J = 6,8Hz, 3H), 3,34(q, J = 6,8Hz, 1H), 3,95(t, J = 5,4Hz, 2H), 4,09(d, J = 14,9Hz, 1H), 4,14(d, J = 14,9Hz, 1H), 4,23-4,36(m, 2H), 6,08(brs, 1H), 6,87-6,93(m, 3H), 7,00-7,05(m, 3H), 7,18(brs, 1H), 7,30-7,36(m, 4H), 7,41-7,47(m, 6H), 7,79(d, J = 8,8Hz, 1H). Exemplo 117: N?-([6-(4-fluorfenóxi)-1-(2-hidroxietil)-1H-benzimi- . dazol-2-iljmetil)-L-alaninamida OLE, £º OSC 4º ? ton TA ? tConH,
OTBDPS OH A uma solução (4 mL) do composto (1,2 g, 2,0 mmolis) obtido no Exemplo de Referência 52 em THF foi adicionado fluoreto de tetrabutilamô- nio (solução de tetra-hidrofurano 1 mol/L, 3,0 ml, 3,0 mmolis), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de agitar por 1 hora, água foi adi- cionada à mesma, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgãâ- nica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por uma co- luna de sílica-gel (clorofórmio:metanol=99:1 - 85:15) e recristalizado a partir de clorofórmio-hexano para dar o produto desejado (300 mg, 40%).
1H-RMN (CDCI3) 8 1,32(d, J = 7,0Hz, 3H), 3,33(q, J = 7,0Hz, 1H), 3,92-3,98(m, 2H), 4,03(d, J = 13,6Hz, 1H), 4,08(d, J = 13,6Hz, 1H), 4,30(t, J =46Hz, 2H), 5,50(brs, 1H), 6,78(brs, 1H), 6,92-7,03(m, 6H), 7,64(d, J =
8,8Hz, 1H). Exemplo de Referência 53: NO, Cc NO; F LX N A OEt rIAU— AX ros A uma solução do composto (1,0 g, 4,4 mmols) obtido no Exem- plo de Referência 1 em N,N-dimetilformamida (44 mL) foi adicionada N- — clorossuccinimida (0,64 g, 4,8 mmols), e a mistura foi aquecida até 40ºC.
Depois de agitar por uma noite, a mistura foi deixada esfriar para a tempera- tura ambiente.
Água foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada à pressão reduzida.
O resíduo obtido foi purificado por uma coluna de sílica-gel (hexano:etil acetato=95:5 - 90:10 - 75:25 - 50:50) para dar o produto désejado (0,82 g, 72%). : 'H-RMN (CDCI3) 8 1,22 (t, J = 7,0Hz, 3H), 3,41 (q, J = 5,2Hz, 2H), 3,55 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,2Hz, 2H), 6,62 (d, J = 11,5Hz, 1H), ' 8,27 (d, Jy = 7,8Hz, 1H), 8,31 (brs, 1H). Exemplo de Referência 54: F.
Co N are = ODOR: E WO o! — ( OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nos E- xemplos de Referência 2 a 5 a partir do composto obtido no Exemplo de Re- ferência 53. 1H-RMN (CDCl3) 8 0,95(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,29 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,67 (tJ=5,0Hz, 2H), 4,59 (tJ=5,0Hz, 2H), 6,96-7,10 (m, 5H), 7,98 (s, 1H), 10,02 (s, 1H). Exemplo 118: Nº-([5-cloro-1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1H- benzimidazo|-2-il]metil)-L-alaninamida
ODOR NODO8 Hi le o ó [= o o ra, OEt OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exem- plo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 54 e cloridrato de (L)-alaninamida. 1H-RMN (CDCl3) 8 1,05(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,40(d, J = 6,8Hz, 3H), 3,29-3,38(m, 3H), 3,63(t,J=5,0Hz, 2H), 4,01(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,10(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,15-4,28(m, 2H), 5,68(brs, 1H), 6,87-6,91(m, 2H), 6,97-7,02(m, 3H), 7,16(brs, 1H), 7,80(s, 1H). Exemplos 119 a 190: Os compostos dos Exemplos 119 a 190 mostrados nas tabelas 17 a31 foram preparados de acordo com os métodos descritos nos Exem- plos de Referência e Exemplos mencionados acima ou por métodos análo- " gos aos mesmos.
Tabela 17-1 | exemplo. | rómmuta cstratrar = [emeeness > 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,80- "O.
O no 1,95 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,32 o FF» (9, J = 7,0 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,01-4,21 (m, 5H), 5,57 (brs, 1H), 6,87- 7,01 (m, 4H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 brs, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H). 1,41 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,84- F eu, — | 1,95 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 3,32 (q, J = 7,0 ATE Hz, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,03- 4,25 (m, 5H), 5,61 (brs, 1H), 6,94-7,00 (m, 3H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d J= 8,4 Hz, 2H), 7,23 (brs, 1H), 7,69 (d, J = 84 Hz, 1H).
1,41 (d, J = 7,0Hz, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,80- Re SO oa 2,10 (m, 3H), 3,31 (q, J = 7,0Hz, 1H), 3,66- Ui É é 3,84 (m, 2H), 4,00-4,24 (m, 5H), 5,40 (br, L 1H), 6,78-7,05 (m, 5H), 7,24 (br, 1H), 7,65 (d, J=86Hz, 1H). 1,43 (d, J = 7,0Hz, 3H), 2,03 (m, 2H), 3,28- é o 3,38 (m, 6H), 4,02 (d, J = 14,7Hz, 1H), 4,08 AX o (d, J = 14,7Hz, 1H), 4,21 (t J = 6,8Hz, 2H), é 5,47 (br, 1H), 6,66-6,84 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 8,6, 2,2Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,20 (br, 1H), 7,69 (d, J = 8,8Hz, 1H). Tabela 17-2 O Cs em —|1,42(d,J=7,0Hz, 3H), 2,02 (m, 2H), 3,25- ' º te 3,36 (m, 6H), 4,00 (d, J = 14,7Hz, 1H), 4,06 (d, J = 14,7Hz, 1H), 4,19 (t, J = 6,8Hz, 2H), 5,55 (br, 1H), 6,79-7,06 (m, 5H), 7,21 (br, 1H), 7,64 (d, J = 8,6Hz, 1H). Tabela 18-1 [exame ramuneamen mens 1,41 (d, J = 6,8Hz, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,75- O.
SE, ” 2,10 (m, 3H), 3,35 (q, J = 6,8Hz, 1H), 3,66- i W bN Sem 3,84 (m, 2H), 4,00-4,30 (m, 5H), 5,45 (br, o 1H), 6,70 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 8,6, 2,2Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,21 (br, 1H), 7,68 (d, J = 8,6Hz, 1H). 1,40 (d, J = 7,0Hz, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,80- ECOS em — 2,10 (m, 3H), 3,34 (q, J = 7,0Hz, 1H), 3,66- Sd ae 3,83 (m, 2H), 3,98-4,28 (m, 5H), 5,44 (br, o 1H), 6,79-7,05 (m, 5H), 7,22 (br, 1H), 7,64 (d, J=8,6Hz, 1H).
1,42 (d, J = 7,0Hz, 3H), 2,01 (m, 2H), 2,33 (s, "e Cc. me 3H) 3,28 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3,33 (q, J = o b A 7,0Hz, 1H), 4,00 (d, J = 14,7Hz, 1H), 4,07 (d, ç; 9 J=14,7H2, 1H), 4,18 (t, J = 6,8Hz, 2H), 5,50 “om (br, 1H), 6,87-7,02 (m, 4H), 7,12 (m, 2H), 7,23 (br, 1H), 7,64 (d, J = 8,6Hz, 1H). 127 1,42 (d, J = 6,8Hz, 3H), 2,03 (m, 2H), 3,28 (s, Faeo N me — | 3H), 3,28-3,38 (m, 3H), 4,02 (d, J = 14,8Hz, DESA, 1H), 4,08 (d, J = 14,8Hz, 1H), 421 (t J = sí 6,9Hz, 2H), 5,56 (br, 1H), 6,95-7,00 (m, 3H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,14-7,25 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8,8Hz, 1H). Tabela 18-2 1,40 (d, J = 7,0Hz, 3H), 1,80-1,95 (m, 2H), é LO " 2,50 (m, 2H), 3,28 (q, J = 7,0Hz, 1H), 3,56 , N ant (m, 2H), 4,00-4,22 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), O 9 5,59 (br, 1H), 6,65-6,83 (m, 2H), 6,90 (br, 1H), 6,95 (dd, J = 8,8, 2,2Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,28 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,69 (d J = 8,8Hz, 1H). Tabela 19-1 [exempro | romuta cstraterer — [remeeness — "e N me —|1,40(d,J=6,9 Hz, 3H), 1,78-1,86 (m, 2H), NO 2,33 (s, 3H), 2,43-2,58 (m, 2H), 3,28 (q, J = PA 6,9 Hz, 1H), 3,50-3,59 (m, 2H), 4,00-4,19 (m, 4H), 4,47 (m, 1H), 5,72 (brs, 1H), 6,87-7,00 (m, 4H), 7,10-7,14 (m, 2H), 7,27 (d J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,80-1,91 (m, 2H), TOLEA s% — |2,44-2,59 (m, 2H), 3,29 (q, J = 6,9 Hz, 1H), & 3,50-3,60 (m, 2H), 4,01-4,21 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 5,86 (brs, 1H), 6,92-7,00 (m, 4H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,8 Hz, 1H). 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,78- "O.
CS me | 1.89 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,34 é (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,79 (m, & 1H), 3,98-4,27 (m, 5H), 5,57 (brs, 1H), 6,86- 6,91 (m, 2H), 6,93-7,01 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (brs, 1H), 7,685 (d, J = 8,3 Hz, 1H). 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,79- “OLD, me — | 1,95 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 3,35 (q, J = 6,9 $ "Sm Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,99- | 4,21 (m, 4H), 4,25 (dd, J = 14,8, 2,8 Hz, 1H), 5,68 (brs, 1H), 6,94-7,00 (m, 3H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,22 (brs, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H). Tabela 19-2 1,38(d, J = 6,8Hz, 3H), 2,03-2,09(m, 2H), “O, Id m — |3,36-3,55(m, 3H), 4,06(d, J = 14,3Hz, 1H), ç Si 4,13(d, J = 14,3Hz, 1H), 4,22-4,41(m, 2H), no 5,72(brs, 1H), 6,95-7,18(m, 7H), 7,68(d, J = 8,6Hz, 1H). Tabela 20
1,32(d, J = 7,0Hz, 3H), 3,35(g, J = 7,0Hz,
FF . 1H), 3,96(t J = 4,8Hz, 2H), 4,04(d, J = o. N VI at 14,0Hz, 1H), 4,10(d, J = 14,0Hz, 1H), 4,32(t,
NH 6 ó J = 4,8Hz, 2H), 5,65(brs, 1H), 6,85(brs, 1H), 6,95-7,00(m, 4H), 7,15-7,18(m, 2H), 7,65(d, J =9,4Hz, 1H). 135 1,38 (t J = 7,2Hz, 3H), 1,47 (s, 6H), 2,34 (s, "Oo Ce Yo 3H), 3,97 (s, 2H), 4,10 (q, J = 7,2Hz, 2H), o 5 me 5,45 (br, 1H), 6,85-7,00 (m, 4H), 7,13 (m, Me o 2H), 7,32 (br, 1H), 7,65 (d, J = 8,8Hz, 1H). 1,00-1,28 (m, 4H), 1,48 (s, 6H), 3,18 (m, 1H), O. SO cn, — |4,08(s,2H), 5,58 (br, 1H), 6,90-7,05 (m, 5H), CH, 9 bh ms, 7,15 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,42 (br, 1H), 7,64 (d, o J=8,8Hz, 1H). 137 1,46 (s, 6H), 1,57 (m, 1H), 1,80-2,10 (m, 3H), “O, Ss es 3,67-3,84 (m, 2H), 3,96-4,25 (m, 5H), 5,33 o NH CH; É & ae (br, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,89-7,04 (m, 4H), o 7,45 (br, 1H), 7,65 (d, J = 8,6Hz, 1H). 138 1,31 (t J = 7,3Hz, 3H), 1,47 (s, 6H), 3,97 (s,
F O. SO em 2H) 4/11 (q J=7,3Hz, 2H), 5,59 (br, 1H), o Nº Hi eHa 2 . 6,92-7,06 (m, 6H), 7,30 (br, 1H), 7,67 (m, hs 1H). Tabela 21 [exemplo | rómuta estruturar — TrarmeDe s 139 1,39 (t J = 7,1Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,8Hz, O. SS me — 3H), 3,32 (q J=6,8Hz, 1H), 3,39 (d J = o N se ué 2% |148Hz, 1H), 4,06 (d, J = 14,8Hz, 1H), 4,12 (m, 2H), 5,50 (br, 1H), 6,92-7,14 (m, 7H),
mr
1.47 (s, 6H), 1,78-1,86 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), "O cs, 2,44-2,58 (m, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 4,00 (s, Toa 2H), 4,12-4,20 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 5,65 OQ (brs, 1H), 6,86-6,91 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,10-7,14 (m, 2H), 7,17 (brs, 1H), 7,26 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H). 1,09 (t, J = 7,0Hz, 3H), 1,47 (s, 6H), 3,39 (q, FR : : J=7,0 Hz, 2H), 3,70 (t J = 5,0Hz, 2H), 4,03 - PE , | (2H) 4,26 (t J = 5,0Hz, 2H), 541 (br, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,94-7,15 (m, tha 3H), 7,46 (br, 1H), 7,70 (d, J = 8,4Hz, 1H).
"O. LOOK me, | 147 (s, 6H), 2,02 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,28 o ra, (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,18 (t, J = fá º 6,9Hz, 2H), 5,48 (br, 1H), 6,87-7,02 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,44 (br, 1H), 7,65 (d, J=8,6Hz, 1H). 1,45(s, 6H), 3,96(t, J = 4,8Hz, 2H), 4,01(s, O, LD, Men, 2H) 4300 J = 4,8Hz, 2H), 5,39(brs, 1H), 6 Sem 6,92-7,05(m, 7H), 7,65(d, J = 8,6Hz, 1H). Tabela 22-1
1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(d, J = 6,8Hz, 3H), Rea mo — /2,38(s, 3H), 3,33-343(m, 3H), 3,74(t J = ” Pb 5,1Hz, 2H), 4,05(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,15(d, J C = 14,8Hz, 1H), 4,31-4,43(m, 2H), 5,89(brs, sm 1H), 7,26-7,32(m, 4H), 7,48-7,55(m, 3H), 7,76(d, J = 8,3Hz, 1H). 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(d, J = 7,0Hz, 3H), Ra me — 1332-342(m, 3H), 3,76(t J = 5,1Hz, 2H), Fico ( ae 4,07(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,15(d, J = 14,8Hz, o ( 1H), 4,30-4,41(m, 2H), 5,75(brs, 1H), 7,25- ” 7,32(m, 3H), 7,45-7,47(m, 2H), 7,63-7,65(m, 2H), 7,78(d, J = 9,0Hz, 1H). 146 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(d, J = 6,8Hz, 3H), Ns e 3,32-3,42(m, 3H), 3,76(t, J = 5,0Hz, 2H), ne O n.. 4,07(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,16(d, J = 14,6Hz, é 1H), 431-443(m, 2H), 5,70(brs, 1H), bi 7,25(brs, 1H), 7,49-7,52(m, 2H), 7,68-7,74(m, 4H), 7,80(d, J = 8,3Hz, 1H). 147 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(d, J = 7,0Hz, 3H),
N QE me 3,31-3,43(m, 3H), 3,75(t, J = 5,0Hz, 2H), r ( ne 4,08(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,17(d, J = 14,7Hz, om 1H), 4,30-4,43(m, 2H), 5,73(brs, 1H), 6,90- 7,00(m, 2H), 7,28-7,50(m, 4H), 7,79(d, J = 8,4Hz, 1H). Tabela 22-2 |O 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(d, J = 7,0Hz, 3H), r ( pe 3,34-3,43(m, 3H), 3,76(t, J = 5,0Hz, 2H), ( 4,08(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,15(d, J = 14,8Hz, Hs 1H), 4,29-4,43(m, 2H), 5,98(brs, 1H), 7,18- 7,44(m, 6H), 7,77(d, J = 8,4Hz, 1H).
Tabela 23-1 = fes e dr eu, 1,11(t J = 7,0Hz, 3H), 1,47(s, 6H), O rs, 3,40(g, J = 7,0Hz, 2H), 3,77(t, J = ' Ç º 5,0Hz, 2H), 4,06(s, 2H), 4,36(t, J = 4 5,0Hz, 2H), 5,47(brs, 1H), 7,12- 7,17Mm, 2H), 7,447,46m, 2H), 7,51(brs, 1H), 7,57-7,80(m, 2H), 7,78(m, 1H). 1,01, J = 7,4Hz, 3H), 1,10( J = cm mo | 7,0Hz, 3H), 1,69-1,87(m, 2H), 3,16, , ? E, J = 6,3Hz, 1H), 3,39(g, J = 7,0Hz, de 2H), 3,76(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,04(d, J i = 14,6Hz, 1H), 4,16(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,30-4,45(m, 2H), 5,96(brs, 1H), 7,11-7,16(m, 2H), 7,21(brs, 1H), 7,43-
7.46m, 2H), 7,56-7,60Mm, 2H), 7,77(m, 1H). So cu | 1,00(d, J = 7,0Hz, 3H), 1,02(d, J = : as Ô =. 7,0Hz, 3H), 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), b 2,08(m, 1H), 2,98(d, J = 5,6Hz, 1H), e 3,40(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,76(q, J = 5,2Hz, 2H), 4,02(d, J = 14,4Hz, 1H), 4,18(d, J = 14,4Hz, 1H), 4,31-4,49(m, 2H), 5,66(brs, 1H), 7,09(brs, 1H), 7,12-7,17(m, 2H), 7,44-7,46(m, 2H), 7,57-7,60(m, 2H), 7,76(m, 1H).
| 129/157 152 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 141(d, J = " SE me — |6,8Hz, 3H), 2,45(s, 3H), 3,32-3,42(m, ( Som 3H), 3,76(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,06(d, J oEt = 14,8Hz, 1H), 4,15(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,30-4,42(m, 2H), 5,68(brs, 1H), 7,16-7,52(m, 7H), 7,77(m, 1H). Tabela 23-2 CH, S cn, — | 1,100 J=7,0Hz, 3H), 1,42(d, J = 7,0Hz, 3H), SE O a O 2,29(s, 3H), 3,33-3,42(m, 3H), 3,73(t, J = À 9 5,1Hz, 2H), 4,08(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,16(d, J Ç Hs = 14,8Hz, 1H), 4,26-4,38(m, 2H), 5,66(brs, 1H), 7,22-7,30(m, 7H), 7,75(m, 1H). Tabela 24 | Exemplo | rórmuia estrarar — — Iemieneiãs 1,45(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,48(s, 6H), 4,01(s, E Me | 2H) 4,229, J = 7,0Hz, 2H), 5,82(brs, 1H), r e pe 7,11-7,17(m, 2H), 7,34(brs, 1H), 7,42-7,45(m, 2H), 7,56-7,61(m, 2H), 7,77(m, 1H). 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,42(d, J = 6,8Hz, 3H), gm SH, — |[3,32-342(m, 3H), 3,74(t J = 5,1Hz, 2H), | r ( Som 4,08(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,16(d, J = 14,6Hz, Fá 1H), 4,29-4,41(m, 2H), 5,41(brs, 1H), 7,06(m, SH; 1H), 7,24-7,30(m, 3H), 7,35-7,39(m, 2H), 7,77(d, J = 8,3Hz, 1H). 156 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,47(s, 6H), 3,40(q, J QE Men, —|=7,0Hz, 2H), 3,75(t J=5,1Hz, 2H), 4,07(s, r Ç Se 2H), 4,34(t, J = 5,1Hz, 2H), 5,37(brs, 1H), C 7,06(m, 1H), 7,24-7,39(m, 5H), 7,77(d, J = mo 8,3Hz, 1H).
157 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,42(d, J = 7,0Hz, 3H), dA me 2,27(s, 3H), 3,33-3,42(m, 3H), 3,73(t J = SS em 5,4Hz, 2H), 4,08(d, J = 15,4Hz, 1H), 4,15(d, J i DEt º = 15,4Hz, 1H), 4,27-4,40(m, 2H), 5,35(brs, 1H), 6,92-7,01(m, 2H), 7,17-7,25(m, 3H), 7,29(brs, 1H), 7,34(d, J = 8,3Hz, 1H). 1,11 J = 7,0Hz, 3H), 1,47(s, 6H), 2,26(s, Mo — 5 3H), 3,40(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,74(t, J = 5,0Hz, E) ae 2H), 4,07(s, 2H), 4,33(t, J = 5,0Hz, 2H), ' C Í 5,47(brs, 1H), 6,92-7,01(m, 2H), 7,17-7,27(m, SH 3H), 7,54(brs, 1H), 7,75(d, J = 8,3Hz, 1H). Tabela 25-1 | exemplo | rórmuta estruturar — — Íaemeneiãs — > : 1,10(t, J =7,0Hz, 3H), 1,41(d, J = 7,0Hz, 3H), me A Ne 2,26(s, 3H), 2,38(s, 3H), 3,32-3,42(m, 3H), - E “Sm 3,72(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,07(d, J = 14,6Hz, " oEFt 1H), 4,15(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,26-4,38(m, 2H), 5,81(brs, 1H) 7,07-7,27(m, 5H), 7,33(brs, 1H), 7,73(d, J = 8,3Hz, 1H). 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,47(s, 6H), 2,26(s, e Sr Me, 3H), 2,38(s, 3H), 3,39(qg, J = 7,0Hz, 2H), ES) Pia 3,73(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,06(s, 2H), 4,32(t J = oEt 5,1Hz, 2H), 5,49(brs, 1H), 7,06-7,26(m, 5H), 7,55(brs, 1H), 7,75(d, J = 8,3Hz, 1H). 1,11(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,42(d, J = 6,8Hz, 3H), mo A a 2,32(s, 3H), 2,36(s, 3H), 3,31-3,43(m, 3H), ” ( 2 3,76(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,07(d, J = 14,9Hz, ot 1H), 4,16(d, J = 14,9Hz, 1H), 4,29-4,44(m, 2H), 5,36(brs, 1H), 7,23(m, 1H), 7,36(brs, 1H), 7,30-7,51(m, 4H), 7,76(d, J = 9,0Hz, 1H).
1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,47(s, 6H), 2,32(s, MA as 3H), 2,36(s, 3H), 3,39(q, J = 7,0Hz, 2H), “é ( 2 | 3,770 J = 5,0Hz, 2H), 4,06(s, 2H), 4,36(t J = et 5,0Hz, 2H), 5,28(brs, 1H), 7,22(m, 1H), 7,37- 7,51(m, 4H), 7,55(brs, 1H), 7,77(d, J = 8,6Hz, 1H). Tabela 25-2 1,01(t, J =7,5Hz, 3H), 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), Ma 1,65-1,85(m, 2H), 2,32(s, 3H), 2,36(s, 3H), ? Ex 3,16(t, J = 6,3Hz, 1H), 3,39(q, J = 7,0Hz, 2H), "” C 3,76(t, J = 5,2Hz, 2H), 4,05(d, J = 14,7Hz, Mo 1H), 4,16(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,29-4,46(m, 2H), 5,42(brs, 1H), 7,22(m, 2H), 7,36-7,52(m, 4H), 7,76(d, J = 9,0Hz, 1H). Tabela 26-1 eme Tema Temens 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,43(d, J =7,1Hz, 3H), AE + 2,01(s, 6H), 2,35(s, 3H), 3,33-3,41(m, 3H), me ( "a [3,760 J = 5,0Hz, 2H), 4,07(d, J = 14,8Hz, C 1H), 4,14(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,24-4,36(m, Me 2H), 5,37(brs, 1H), 6,97(s, 2H), 7,04(dd, J = 8,0, 1,6Hz, 1H), 7,10(d, J = 1,6Hz, 1H), 7,32(brs, 1H), 7,76(d, J = 8,0Hz, 1H). 1,10(t, J =7,0Hz, 3H), 1,42(d, J = 7,0Hz, 3H), BS e 2,41(s, 3H), 3,31-3,43(m, 3H), 3,75(l J = LT “Som 5,1Hz, 2H), 4,07(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,16(d, J Et = 14,7Hz, 1H), 4,28-4,42(m, 2H), 5,33(brs, 1H), 6,98-7,06(m, 2H), 7,27(brs, 1H), 7,35- 7,49(m, 3H), 7,78(d, J = 8,4Hz, 1H).
166 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,47(s, 6H), 2,41(s, sa Ye, — | 3H) 3,39(qJ=7,0Hz, 2H), 3,76(t J=5,1Hz, ” ( om 2H), 4,07(s, 2H), 4,35(t, J = 5,1Hz, 2H), e 5,31(brs, 1H), 6,96-7,05(m, 2H), 7,35-7,49(m, ” 3H), 7,52(brs, 1H), 7,78(d, J = 8,4Hz, 1H). 167 1,11(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,42(d, J = 7,0Hz, 3H), " E me —|2,36(s, 3H), 3,31-3,44(m, 3H), 3,76(t, J = - ( Sm 5,2Hz, 2H), 4,07(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,16(d, J oEt = 14,8Hz, 1H), 4,28-4,44(m, 2H), 5,37(brs, 1H), 7,08(t, J = 8,9Hz, 1H), 7,37-7,46(m, 5H), 7,77(d, J = 9,0Hz, 1H). Tabela 26-2 1,11(t, y = 7,0Hz, 3H), 1,47(s, 6H), : e ANE o» 2,36(s, 3H), 3,40(g, J = 7,0Hz, 2H), g ( d NH |3,77(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,06(s, 2H), . C 4,36(t, J = 5,0Hz, 2H), 5,30(brs, 1H), ” 7,08(t, J = 8,8Hz, 1H), 7,36-7,46(m, 4H), 7,51(brs, 1H), 7,77(d, J = 8,1Hz, 1H). Tabela 27-1 | Exemplo. | rórmuta estruturar — — Inemeçevems — ==> 1,11(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,42(d, J = 7,0Hz, 3H), WE a 2,33(s, 3H), 3,31-3,44(m, 3H), 3,76(, J = é Ç e 5,0Hz, 2H), 4,07(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,16(d, J ua = 14,8Hz, 1H), 4,29-4,44(m, 2H), 5,42(brs, 1H), 7,23-7,83(m, 4H), 7,42-7,49(m, 2H), 7,77(d, J = 8,8Hz, 1H).
170 1,110 J = 7,0Hz, 3H), 1,47(s, 6H), 2,33(s, 3H), 3,40(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,77(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,07(s, 2H), 4,36(t, J = 5,0Hz, 2H), 5,35(brs, 1H), 7,22-7,33(m, 4H), 7,46-7,49(m,
e ARE i 2H), 7,78(d, J = 9,0Hz, 1H). LI ge & 171 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,42(d, J = 6,8Hz, 3H), QE + 3,34-3,42(m, 3H), 3,75(t, J = 5,1Hz, 2H), Ç | 4,090, J = 14,8H2z, 1H), 4,16(d, J = 14,8Hz, oE 1H), 4,29-4,41(m, 2H), 5,67(brs, 1H), 7,14- 7,16(m, 2H), 7,23-7,30(m, 2H), 7,41-7,52(m, 2H), 7,80(d, J = 8,5Hz, 1H). 172 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(d, J = 7,0Hz, 3H), om ID. me — |3,31-342(m, 3H), 3,74(t J = 5,1Hz, 2H), O ( Sen 3,81(s, 3H), 4,07(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,15(d, . P J = 14,8Hz, 1H), 4,28-4,40(m, 2H), 5,37(brs, "o 1H), 6,73-6,78(m, 2H), 7,28-7,41(m, 4H), ' 7,75(d, J = 8,3Hz, 1H). Tabela 27-2 173 1,11(t J = 7,0Hz, 3H), 1,42(d, J = 7,0Hz, 3H), mo SE me — |3,32-343(m, 3H), 3,76(t J = 5,0Hz, 2H), F pe 3,98(s, 3H), 4,08(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,16(d, : J = 14,8Hz, 1H), 4,31-4,43(m, 2H), 5,40(brs, ” 1H), 7,13-7,20(m, 4H), 7,44-7,46(m, 2H), 7,78(d, J = 9,0Hz, 1H). Tabela 28 | exemplo | rórmuta estruturar — — Premwenena — >| 1,110, J = 7,0Hz, 3H), 1,47(s, 6H), 3,39(q, J Em Me, = 7,0Hz, 2H), 3,75(t, J = 5,1Hz, 2H), 3,81(s, e CG Sc 3H), 4,06(s, 2H), 4,33(t, J = 5,1Hz, 2H), 5,36(brs, 1H), 6,72-6,78(m, 2H), 7,28-7,40(m, 3H), 7,53(brs, 1H), 7,75(d, J = 8,3Hz, 1H).
175 1,11(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,48(s, 6H), 3,39(a, J mo E Me, |=7,0Hz, 2H), 3,77(t J = 5,1Hz, 2H), 3,98(s, r ( Som 3H), 4,07(s, 2H), 4,37(t J = 5,1Hz, 2H), os 5,29(brs, 1H), 7,14-7,20(m, 4H), 7,44-7,51(m, 2H), 7.78(d, J = 8,0Hz, 1H). 176 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(t, J = 7,0Hz, 3H), e %. 3,32-3,42(m, 3H), 3,71(t, J = 5,1Hz, 2H), SS ? do, 4,05(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,14(d, J = 14,6Hz, º be O 1H), 4,23-4,38(m, 2H), 5,39(brs, 1H), 7,11- 7,17(m, 3H), 7,21(brs, 1H), 7,41-7,45(m, 2H), 7,83(s, 1H). 177 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,42(d, J = 7,0Hz, 3H), SEA Ne 3,31-3,43(m, 3H), 3,71(t J = 5,0Hz, 2H), ( Som 4,07(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,17(d, J = 14,8Hz, ' OE 1H), 4,24-4,39(m, 2H), 5,60(brs, 1H), 7,24- 7,47(m, 7H), 7,84(s, 1H). 178 : 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,43(d, J = 7,0Hz, 3H), ? me — |2,44(s 3H), 3,32-342(m, 3H), 3,710 J = SS ef 5,0Hz, 2H), 4,07(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,15(d, J ” Det = 14,8Hz, 1H), 4,25-4,38(m, 2H), 5,61(brs, 1H), 7,26-7,39(m, 6H), 7,83(s, 1H). Tabela 29 | exemplo | tórmuta estruturar — — Premwenea >>> 179 1,08(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(d, J = 7,0Hz, 3H), CS 3,30-3,41(m, 3H), 3,70(t, J = 5,0Hz, 2H), OS Ã 4,05(d, J = 15,1Hz2, 1H), 4,13(d, J = 15,1Hz, : & º 1H), 4,24-4,36(m, 2H), 5,67(brs, 1H), 6,90- 6,98(m, 2H), 7,21(brs, 1H), 7,28-7,34(m, 2H), 7,84(s, 1H).
1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(d, J = 7,0Hz, 3H), o So me 330341, 3H), 3710 J = 5,0Hz, 2H), SS O a 4,05(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,13(d, J = 14,8Hz, ' be 1H), 4,25-4,37(m, 2H), 5,68(brs, 1H), 7,15- 7,30(m, 5H), 7,81(s, 1H). 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(d, J = 7,0Hz, 3H), ? me —|3,30-342(m, 3H), 3,70(t J = 5,0Hz, 2H), ” ss E. 4,05(d, J = 15,0Hz, 1H), 4,14(d, J = 15,0Hz, ot 1H), 4,23438Mm, 2H), 5,63(brs, 1H), 7,20(brs, 1H), 7,26-7,30(m, 3H), 7,47-7,50(m, 2H), 7,83(s, 1H). 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,42(d, J = 7,0Hz, 3H), SE» me —[3,37-344(m, 3H), 3,72(t J = 5,0Hz, 2H), ne ( So 4,05(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,14(d, J = 14,8Hz, ' oEt 1H), 4,25-4,35(m, 2H), 7,31(m, 1H), 7,56- 7,59(m, 2H), 7,70-7,73(m, 2H), 7,84(s, 1H). i 1,10(t, J =7,0Hz, 3H), 1,42(d, J = 7,0Hz, 3H), NS Mo 3,31-3,43(m, 3H), 3,74(t, J = 5,0Hz, 2H), r ( Sem 4,05(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,14(d, J = 14,8Hz, Et 1H), 4,28-440(m, 2H), 5,54(brs, 1H), 7,18(brs, 1H), 7,21-7,29(m, 3H), 7,39(m, 1H), 7,49(s, 1H). Tabela 30-1 | Exemplo | rórmuta estruturar — — Inmemeenens >| 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,42(d, J = 7,0Hz, 3H), F da, me — |242s, 3H), 3,31-342(M, 3H), 3,73(L J = SS ? i om 5,0Hz, 2H), 4,05(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,13(d, J é oEt 9 = 14,8Hz, 1H), 4,26-4,38(m, 2H), 5,56(brs, 1H), 7,24(brs, 1H), 7,26-7,30(m, 3H), 7,46- 7,50(m, 3H).
1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,42(d, J = 7,0Hz, 3H), F Nm |331342M, 3H), 3730 J = 5,0Hz, 2H) ST NX as. 4,05(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,13(d, J = 14,8Hz, & 1H), 427439m, 2H), 5,58(brs, 1H), 7,23(brs, 1H), 7,32(d, J = 6,3Hz, 1H), 7,39(m, 1H), 7,45-7,51(m, 3H), 7,57-7,59(m, 2H). 186 1,100 J = 7,0Hz, 3H), 1,42(d, J = 6,8Hz, 3H),
F N SE + 3,31-3,42(m, 3H), 3,73(t J = 5,0Hz, 2H), a Ú a | 4,05(d, J = 14,8H2, 1H), 4,13(0, J = 14,8Hz, * 1H), 427-439m, 2H), 5,36(brs, 1H), 7,20(brs, 1H), 7,29(d, J = 6,6Hz, 1H), 7,42 7,44(m, 3H), 7,48-7,52(m, 2H). 187 1,45(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,48(s, 6H), 3,995, i da ne 2H), 4,20(a, J = 7,0Hz, 2H), 5,50(brs, 1H), ' SE rt 7,13-7,18(m, 2H), 7,28(d, J = 6,6Hz, 1H), , mos 7,49(d, J = 11,0Hz, 1H), 7,52-7,56(m, 2H). Tabela 30-2 188 1,110 J = 7,0Hz, 3H), 1,42(d, J = 7,0Hz, 3H), ma me — |2,35(s, 3H), 3,30-343(m, 3H), 3,73(t J = e é Sem 5,0Hz, 2H), 4,05(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,14(d, J * = 14,8Hz, 1H), 4,27-4,39(m, 2H), 5,35(brs, 1H), 7,09(t J = 8,8Hz, 1H), 7,23(brs, 1H), 7,34-7,39(m, 3H), 7,48(d, J = 10,8Hz, 1H). Tabela 31 [Exemplo | rermuta estruturar — — Tremeneãs >| 189 1,10(t J = 7,0Hz, 3H), 1,42(d, J = 6,8Hz, 3H), RO. me — |2,34(s, 3H), 3,31-3,42(M, 3H), 3,73(t J = ? pe 5,0Hz, 2H), 4,05(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,13(d, J " dE = 14,8Hz, 1H), 4,28-4,40(m, 2H), 5,42(brs, 1H), 7,22-7,31(m, 5H), 7,49(d, J = 10,7Hz, 1H).
1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(d, J = 6,8Hz, 3H), sa + 2,33(s. 3H), 3,31-3,41(m, 3H), 3,71t, J = r ( 2% 5,0Hz, 2H), 4,05(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,13(d, J
OoEt = 14,8Hz, 1H), 4,24-4,36(m, 2H), 5,41(brs, 1H), 7,07-7,26(m, 5H), 7,60(s, 1H). Exemplo de Referência 55: Br... OE N O 8 m Com MOD, ( ) CoNH, OEt be:
A uma solução do composto (1,4 9, 5,0 mmols) obtido da mesma maneira que nos Exemplos de Referência 9 e 10 a partir de 2-fluoro-5- bromo-nitrobenzeno em tetra-hidrofurano (30 mL) foram adicionados sulfato
- 5 desódioanidro(3,8g,26,8mmois), trietilamina (2,1 ml, 15,4 mmolis) e clori- drato de (L)-alaninamida (1,9 g, 15,2 mmols), e a mistura foi agitada à tem- ' peratura ambiente por 30 minutos.
Cianoboroidreto de sódio (0,33 g, 5,2 mmols) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi agitada à tempera- tura ambiente por uma noite.
A mistura reacional foi despejada em uma so- lução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, e a mistura foi extraída com clorofórmio.
A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada.
O resíduo foi purificado por uma colu- na de sílica-gel (diclorometano:metanol=99:1 - 95:5) para dar o produto de- sejado (0,89 g, 51%). Exemplo de Referência 56: A Br.
OD, TD, FAN mo FN BoA ( ONH? ) 'CoNH, DE Se
A uma solução do composto (0,48 g, 1,3 mmol) obtido no Exem- plo de Referência 55 em dicloroetano (10 mL) foram adicionados bicarbona- to de di-ter-butila (1,4 9, 6,5 mmols) e di-isopropiletilamina (0,33 ml, 1,95 mmol), e a mistura foi agitada a 80ºC por 14 horas. Diclorometano foi adício- nado à mistura reacional, e a mistura foi lavada com água e salmoura satu- rada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e concentrada. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (diclorometa- no:metanol=99:1-97:3) para dar o produto desejado (500 mg, 82%). Exemplo de Referência 57: Cl Br«. AR N | AL dn Me ON ( N BocNH > (o A Me ) CONH, ”N sodio Ç 'ONH; OEt OEt A uma solução (3:1, 4 mL) do composto (50 mg, 0,11 mmol) ob- tido no Exemplo de Referência 568 em acetonitrila aquosa foram adicionados ácido 4-clorofenilborânico (34 mg, 0,22 mmol), uma solução aquosa de car- —bonato ácido de sódio a 3 mol/L (90 ul) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (13 . mg, 0,00112 mmol), e a mistura foi agitada a 85ºC por 5 horas em uma at- mosfera de argônio. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o fil- trado foi concentrado. Acetato de etila e uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio foram adicionados para dividir o resíduo. A cama- da orgânica foi lavada com água, seca e concentrada. O resíduo foi purifica- do por uma coluna de sílica-gel (acetato de etila apenas) para dar o produto desejado (48 mg, 90%). Exemplo 191: cloridrato de N?-([5-(4-clorofenil)-1-(2-etoxietil)-1H- benzimidazol|-2-il)]metil)-L-alaninamida e. | Cr. ee É N N SS Me e N ? Body A A | z ON Me ( CoNtHtz ) om HCl os Ç
OF Uma solução (3 mL) do composto (48 mg, 0,10 mmol) obtido no Exemplo de Referência 57 em ácido clorídrico-dioxano foi agitada à tempe- ratura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi concentrada, e o pó resul-
tante foi lavado com éter dietílico para dar o produto desejado (25 mg, 76%). Exemplo 192: trifluoracetato de Nºf[1-(2-etoxietil)-5-(4-metoxife- nil)- 1 H-benzimidazo|-2-il]|metil)-L-alaninamida MeO.
Dra "O. at MOO ( Hr | O er, OEt be CF;COH A uma solução (3 mL) do composto (62 mg, 0,13 mmol) obtido noExemplode Referência mencionado acima em diclorometano foi adicio- nado ácido trifluoracético (0,3 mL) com resfriamento com gelo.
A mistura foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e foi agitada por 1 hora.
À mistura reacional foi concentrada e recristalizada a partir de éter dietílico pa- ra dar o produto desejado (48 mg, 76%). “10 Exemplo 193 a 208: Os compostos mostrados na tabela 32 foram preparados de a- cordo com os métodos descritos nos Exemplos de Referência e Exemplos mencionados acima ou por métodos análogos aos mesmos.
Os compostos foram identificados pelo espectro de LC/MS e pe- lotempo de retenção de acordo com qualquer um dos métodos a seguir. condições de análise 1 instrumento de detecção: LCMS/MS APIZ000 (produzido por Applied Biosystems) coluna: Phenomenex Gemini C18 4,6X50 mm, 5 um comprimento de onda de detecção: 220 nm, 260 nm taxa de fluxo: 1,2 mL/min composição do solvente de eluição: SOLUÇÃO A: 0,05% de so- lução aquosa de TFA, 0,05% de solução aquosa de HCOOH ou solução a- quosa de acetato de amônio a 10 MM, SOLUÇÃO B: gradiente de acetonitri- la:0-0,01 min B 10%, 0,01-1,50 min B 10% a 30%, 1,50-3,00 min B 30% a 90%, 3,00-4,00 min B 90%, 4,00-5,00 min B 90% a 10% condições de análise 2 instrumento de detecção: LCMS/MS APIZ000 (produzido por Applied Biosystems) coluna: Phenomenex Gemini C18 4,6X50 mm, 5 um comprimento de onda de detecção: 220 nm, 260 nm taxa de fluxo: 1 mL/min composição do solvente de eluição: SOLUÇÃO A: 0,05% de so- lução aquosa de TFA, 0,05% de solução aquosa de HCOOH ou solução a- quosa de acetato de amônio a 10 MM, SOLUÇÃO B: gradiente de acetonitri- la: 0-0,01 min B 5%, 0,01-1,00 min B 5%, 1,00-7,00 min B 5% a 50%, 7,00- 10,00 min B 50% a 90%, 10,00-11,00 min B 90%, 11,00-12,00 min B 90% a 5% Tabela 32-1
R N
HN , NH? o + OEt pesomo- | m/e | tempode | condições lecular retenção | de análise Cc nO He! 400,16668 |401,4|274 condições de análise 1 MEeCN-TFA Meo. O. CF;CO2H |396,2161 |397,4|2,61 condições de análise 1 MEeCN-TFA O HCl 366,2056 367,4 condições de análise 1 MEeCN-TFA Me OD. CF;COH | 380,2212 381,4 [6,29 condições de análise 2 MEeCN-TFA
R N CE AA
N HN NH? o OEt peso mo- tempo de | condições lecular retenção de análise EC Hel 3942369 | 395,4 | 2,77 condições de análise 1 MeCN-TFA Me 196 HCl 408,2525 409,4 condições de mé análise 1 MeCN-TFA OQ. Hc! 384,1962 condições de Í F análise 2 MeCN-TFA 198 HCl 384,1962 385,2 condições de análise 2 MEeCN-TFA Tabela 32-2 F. 199 HCl 402,18687 | 403,2 61 condições de análise 2
F MeCN-TFA
F XX CF;COH | 4021867 [4034 275 condições de F análise 1 MEeCN-TFA
F F. HCl 420,1773 |4214 2,76 condições — de análise 1
F MEeCN-TFA
F F. HCl 420,1773 |421,2 condições — de análise 2 F MEeCN-TFA Eto. O. HCl 410,2318 [4114 2,7 condições — de análise 1 MEeCN-TFA F3CO. OQ. CF.COH |450,1879 451,2 278 condições de análise 1 MEeCN-TFA ' F,3C. O. CF.COH | 434,193 279 condições de - análise 1 MeCN-TFA
F HCl 420,1773 2,71 condições de F análise 1 F MEeCN-TFA O. Ho! 367,2008 | 368,6 condições — de & análise 2 MECN-TFA NC. O. He! 391,2008 condições — de análise 2 MEeCN-TFA
Exemplo de Referência 58: A 7 NO an NH
KSA SA Cc” N NH Cc” Nº CNH “ L OEt OEt A uma solução (25 mL) de ferro (3,7 g, 86 mmols) e cloreto de amônio (1,04 g, 19 mmoils) em um solvente misto (3:2:1) de tetra- hidrofurano-metanol-água foi adicionada em gotas uma solução (25 mL) do composto (1,7 g, 6,9 mmolis) obtido no Exemplo de Referência 18 em um solvente misto (3:2:1) de tetra-hidrofurano-metanol-água a 70ºC. Depois de 1,5 hora, a mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente, e a mis- tura reacional foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado, água foi adicionada ao mesmo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A cama- “10 da orgânica foi lavada com água, seca e concentrada para dar o produto desejado (1,32 g, 89%). O produto foi usado na reação seguinte sem purifi- cação. Exemplo de Referência 59: A NH, QN ME — [Dat À z en odio GN Y — ) ONH,? ) Ç OE OEt O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nos E- xemplos de Referência 4, 5, 55 e 56. Exemplo de Referência 60: Re N RN Í L XY Me Ok XY M e Nº BociHA — E ONÊON Boo Y CoNH, | >) CoNH, Ç - $ OEt OEt A uma solução do composto (60 mg, 0,14 mmol) obtido no E- xemplo de Referência 59 e ácido 4-metilfenilborônico (38 mg, 0,28 mmol) em n-butanol (2 mL) foram adicionados fosfato de potássio (80 mg, 0,28 mmol), acetato de paládio (3,2 mg, 0,014 mmol) e S-fos (11,6 mg, 0,0038 mmol) e a mistura foi agitada a 100ºC por 14 horas em uma atmosfera de argônio.
De- pois de esfriar, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e lavada com metanol.
O filtrado foi concentrado, acetato de etila foi adicionado ao mes- mo, e a mistura foi lavada uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e salmoura saturada, seca e concentrada.
O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-ge! (acetato de etila:hexano=65:35) para dar o pro- duto desejado (43 mg, 52%). Exemplo 208: cloridrato de Nº-([3-(2-etoxietil)-5-(4-metilfenil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il]|metil)-L-alaninamida Arg N ON, 2“ LT A — ss | w L Cd Pá fo ( CONH, | = ? CONH, Merc Ç He! . [= foz] A uma solução do composto (34 mg) obtido no Exemplo de Re- ] ferência 60 em dioxano (1 mL) foram adicionados 4 mol/L de ácido clorídri- co-dioxano (2 mL) com resfriamento com gelo.
A mistura foi deixada esquen- tar até a temperatura ambiente, e agitada por 10 horas.
A mistura reacional foi concentrada, e o pó resultante foi lavado com éter dietílico para dar o produto desejado (28 mg, 95%). Exemplos 210 - 226: Os compostos mostrados na tabela 33 foram preparados de a- —cordo com os métodos descritos nos Exemplos de Referência e Exemplos mencionados acima ou por métodos análogos aos mesmos.
Os compostos foram identificados pelo espectro de LC/MS e pe- lo tempo de retenção em condições semelhantes àquelas descritas acima.
Tabela 33-1 =D N LP e R N Ho NH, o OEt sal peso mo- tempo de | condições de lecular retenção | análise HCl 381,2165 6,15 condições de DOS análise 2 MeCN-TFA HCl 367,2008 368,5 condições de o análise 1 MeCN- NH,OAc - 211 HCl 396,4 2,79 condições “de Io análise 1 Et MeCN-TFA Ho 409,2478 2,86 condições de vos análise 1 Me MEeCN-TFA Me HCl 385,1914 386,4 3,12 condições “de a análise 1
F MeCN- NH,OAc HCl 385,1914 386,2 condições de análise 1 F MeCN-TFA
215 n HCcI —|385,1914 condições de Di análise 1 MeCN-TFA Tabela 33-2 F HCl 403,182 404,2 condições de os análise 1 F MeCN-TFA 27 |, HcI 403182 [4044 271 condições de DD análise 1 F MeCN-TFA F. Hci 4211728 4222 [271 condições = de F análise 1 F MeCN-TFA . F HCl 4211726 [4221 condições de . análise 2
F MeCN-TFA ID HCcIi 3972114 3982 267 condições de Meo análise 1 MeCN-TFA ID HCl 411,227 412,4 6,22 condições de Eto análise 2 MeCN-TFA ID HCl — |435,1882 2,79 condições de CF análise 1 MeCN-TFA OD HC — |451,1831 condições de CFãO análise 2 MeCN-TFA
HC! 3921961 |3934 2,61 condições de O análise 1 ne MeCN-TFA Tabela 33-3 F. HCl 421,1726 422 condições de análise 1 F MEeCN-TFA OC Hc! 368,19681 |369,6 condições de nó análise 2 MEeCN-TFA Exemplo 227 a 237: Os compostos dos Exemplos 227 a 237 mostrados na tabela 34 e na tabela 35 foram preparados da mesma maneira que nos Exemplos de * 5 Referência 18a20eno Exemplo 79.
Os compostos foram identificados pelo espectro de LC/MS e pe- lo tempo de retenção em condições semelhantes àquelas descritas acima. Tabela 34
N ) Dam Me
R N HN NH2 o OEt Exem- peso mole-|me tempo de | condições de aná- xem- cular retenção lise plo F. O. 401,1863 402 condições de análi-
O o se MeCN-TFA
CI O. 417,1568 418 2,72 condições de análi- o o se MeCN-TFA
Me O. 397,2114 398,2 267 condições de análi- o se1 MEeCN-TFA OD. 4191769 — |4202 condições de análi- ad F o se , MEeCN-TFA 419,1769 267 condições de análi- o se
F MeCN-TFA
F F. 437,1675 438 2,68 condições de análi- F o se! MeCN-TFA Tabela 35 " LOQDS
RN HN . NH, o Exem- peso mole- tempo de | condições de aná- xem- cular retenção lise plo 383,1758 384,2 2,71 condições de análi- Fá o se 1 MEeCN-TFA Me O. 379,2008 380,4 2,78 condições de análi- o se1 MeCN-TFA F. OD. 401,1663 271 condições de análi- e F o se1 MEeCN-TFA r 149/157 F. 401,1663 4022 |272 condições de análi- o se
F MEeCN-TFA
F 237 F. 419,1569 419,9 2,75 condições de análi- se F o MEeCN-TFA Os compostos mostrados nas tabelas 36 a 38 podem ser prepa- rados de acordo com os métodos descritos nos Exemplos de Referência e Exemplos mencionados acima ou por métodos análogos aos mesmos. Tabela 36 7 Me
RENÔUONO ANA ( CoNH, OEt Na. STS CTT [o] A to Tabela37 R? N TAP a
NANA é CoNH>
EE EE EFE 4 = Ds PY to F | No Z
Tabela 38
RN | XY Me e AA HNA ( CcoNH, OEt or = Et Cl F SIS 18 F OS CF F. . E (CI 1 x 19 ID | A Et ' N |. 10 SS 15 1º o Sá N Ó CF;3O 1 OO 21 ba (3 iPr N PP Exemplo Experimental 1 experiência de inibição do canal de Na resistente a TTX em uma célula expressando o gene SNS humano Uma célula expressando o gene SNS humano é obtida incorpo- rando-se o gene SNS humano em uma célula de ovário de hamster chinês (CHO-K1) e deixando-se ocorrer uma expressão estável. Como a célula CHO-K1 não possui inerentemente um componente canal de Na resistente a TTX, o componente canal de Na resistente a TTX de células expressando o gene SNS humano é SNS e o composto da presente invenção é considera-
do um inibidor de SNS. 1) construção de célula expressando SNS humano e confirma- ção da expressão da função SNS A subunidade a do gene SNS humano de comprimento integral foiincorporada em um plasmídeo de expressão (pcDNA3,1Zeo(+)) contendo um gene de resistência à zeocina, e o gene da cadeia leve de anexina Il de comprimento integral foi introduzido em um plasmídeo de expressão (pcD- NA3,1 (+))contendo um gene de resistência à neomicina.
Estes dois genes foram introduzidos simultaneamente na célula CHO-K1 usando-se lipofecta- mina 2000, cultiva em meio F-12 contendo neomicina e zeocina, e uma célu- la resistente a ambos os fármacos, a saber, uma célula ancorando ambos os genes, foi selecionada.
A cepa resistente aos dois fármacos foi submetida a uma diluição limitada duas vezes, e a célula incorporando o gene SNS foi clonada.
SNS transgênico foi confirmado por RT-PCR, um componente re- -15 sistente a TTX sensível à estimulação do canal de Na foi detectado com o uso de um indicador fluorescente sensível ao potencial de uma membrana, e : a expressão funcional de SNS foi confirmada. 2) efeito farmacológico no canal de Na resistente a TTX da célu- la expressando o gene SNS humano Usando a célula expressando SNS humano obtido no item 1 mencionado acima, a ação inibitória de SNS do composto da presente in- venção foi avaliada.
Para ser mais específico, o composto de teste foi adi- cionado antecipadamente a uma célula expressando SNS humano, veratri- dina (50 uM), um estimulante do canal de Na, foi adicionada cerca de 30 minutos mais tarde na presença de TTX (1 uM), o potencial da membrana foi aumentado via o canal de Na resistente a TTX, e a ação supressora do composto de teste no aumento do potencial da membrana foi avaliada. 3) método de avaliação farmacológica A taxa de inibição de SNS do composto de teste foi determinada pelaseguinte fórmula de cálculo.
Taxa de inibição de SNS (%)=100x[(valor máximo por estimula- ção com veratridina isolada sem o composto de teste)-( valor máximo por estimulação com veratrídina isolada com o composto de teste)]/[([ valor má- ximo por estimulação com veratridina isolada sem o composto de teste)- (valor de referência sem estimulação)] 4) resultados do teste Os compostos obtidos nos exemplos foram avaliados quanto a uma ação inibitória (taxa de inibição de SNS) no canal de Na resistente a TTX da célula expressando SNS humano.
Como resultado, foi observado que o composto da presente invenção mostra uma ação inibitória de SNS.
À taxa de inibição de SNS (%) quando a concentração do composto era igual a 12,5uM está mostrada nas tabelas 39 a 47. Tabela 39 de SNS (% SNS (% 2 [exemplos fass = Jexempoas faça = Lexempo 2 fes > fexemplort fans = > - — [exemplos fis => Jexemploas fo — => Jexemplo 4 — fes = fexemplo ts fa Jexemplos [ssa > fexemplo ao fra Lexemplo?z fest = fexenpozr a >| Lexempos — fans == fexemploas fog === |exemplos faso > fexemplozs fã Lexemplo to [asa >> fexemploas fo [exemplo 11 [eso == Jexemploas fas [exemplo 13 fans ==> fexemioas fara => [exemplo 14 Jiss = = fexemplozs fino — > [Exemplo ts fast fexemploso fans
Tabela 40 SNS (% de SNS (%
EESTI EEN PPS PS exemplo 22 = fonz == = [exemploar e ==> |exemplo as — faze === Jexempoas = fosz => Jexempro as — frog ===>>> fexemposo fas => | jexemplo 6 — fo = UU fexempost fows ==> [exemplo st fazs ===> fexemposa =— faz => Lexempo as — fase === fexemposs = loso ==> : [exemplo st foz = feremtoss —fanz | [exemplos — feto = -- Jexemploss 72 >> [exempo as — [sos === Ieemptoso fr === Tabela 41 SNS (% de SNS (% |exemplo st fast = UÚú-- fexempore fis ===> [exemplo sa — faze === fexemport faso ———
EESC E EPIC PECA [exemplo sa — fszz == == fexemporo as =>) jexemplo ss fare ===> fexemptoso as =>) Jexemplo ss fase == Jexempost fes = >
ESEC EPA EPIC ES
|exempto se — [1650 = ===> Texemposs = foo => |
FEST PE PST ES [exemplo ro [iz > fexemploss — [ao ===> | [exemplo 7 frazo > fexemptoss fes ==> exemplo za 73 [exemplos foot ==> exemplo za so == = [exemplos = sxs ==> | Lexemplo7a —fse2 = == [exemplos = fsão ==>
EESTI O PEPINO EST Tabela 42 de SNS (% ão de SNS (%; - — Jexemplos2 jogtz == Jexemplotor Jes2 => exemplo ss eat == [exemplotor Joss ===> — fexemplosa [6x9 === [exemplosos feno ==> | Exemplo 95 fas == exemplotoa [836 ===> | exemplo sr fez4 = => /exemplosos [864 === [exemplo 99 esa == = Jexemplotos [853 == Tabela 43 de SNS (% ão de SNS (% | exemplo 110 fas => fexemploias Joss ==> [exemplo 111 fasa ===> fexemploias Js6s => Õ& Lexemplo 12 Jo = fexemploiaz Joxs ==> [exemplo 113 [647 = => fexempoias jes =—>=—>Õ
Lexemplo 114 [65 = UU fexemporzs Tons ===
EXISTE ES ESET PETS
ESTES ESTA EPT EE jexemplo 118 Jess => fexempotas Jor ==> qexemplo 120 624 === fexemponss |sre ===
EXPESTTI PEA EPSTOSITA ES NS [Exemplo 123 Jos => fexemptotse |ozt === Tabela 44 . de SNS (% ão de SNS (% | exemplo 139 Jos === fexemploasa janz = [exemplo 141 fon == = fexemploass |r2 == Lexemplo 143 fanrz--> fexemploass feet = exemplo 144 et => Jexemploaso foot === exemplo 145 13 => > Jexempoiso |or ===> exemplo 147 235 => >>> Jexemplossz fera ==> Lexemplo 148 fr fexemptonss ass => [exemplo 149 ans ===>>> fexemptoasa [37 ==>) Lexemplo 150 Jase ===>>> Jexemploass fio ==>) exemplo 151 266 ==> Jexemposss |ezz =———Õ exemplo 152 Jão ===> > Jexempoisz |ezs === [exemplo 153 1265 => => Jexemplotss [202 => >)
Tabela 45 de SNS (% ão de SNS (% Lexemplo 169 fest = UÚ-- exemploisa Jane ==> Õ& Lexemplo ivo [142 => fexemptotas Jess ==> exemplo 71 Jana == = Jexempotas |sse === [exemplo 172 Js0o == Jexempotst |s53 === Õ& [exemplo 174 [354 >> Texemptotss forz = Lexemplo rs 5659 === fexempoiso las => | [exemplo re Jess == Jexempoist 2333 = = Õ& [exemplo 177 [225 > Texemponsa [ano == | - — [exemplares 116 Jexemptotss ans => > exemplosso ás == [exemptonss Jato == W exemplo 161 Jo = Jexemploiss jaz => exemplo 162 Jo ===> Jexemploisz jaz ==> [exemplo 163 1723 = => Jexemploiss [102 => Tabela 46 de SNS (%) ão de SNS (% |Exemplo 199 [147 > Texempozta Jor ==> exemplo 200 224 ==> fexempozis lia = = | jexemplo 201 [111 ===>>> Jexempozts Jor == Õ& Jexemplo 202 fas > Jexempoait az | jexemplo 203 184 ==> Jexemplozis |1izs = > Lexemplo 204 Jo feempoats jar == | [exemplo 205 242 => Jexemplozao |122 ==
|exemplo 206 [145 ==> fexemploaat az ===> Jexemplo 207 7 ===>>> Jexemploza2 f1ot = Jexemplo 208 fo = jexemplozas Jo === | exemplo 209 (66 = Jexemplozaa lo === [exemplo 210 [21 ===> Jexemplozas | ast == [exemplo 211 [96 == Jexemplozas 14 > [Exemplo 212 ans ==> Jexemploaat lana ===>>> [exemplo 213 [861 ==> Jexemplozas | oi == Tabela 47 Y% - — [exemploaso Jagã > | “O Jexemploaaa [at | [exemplo 233 [a6g ===>
ESSE PE [Exemplo 235 [100 ===> [Exemplo 237 jioo — ==> Aplicabilidade Industrial O novo composto heterocíclico bicíclico da presente invenção pode ser usado como um fármaco superior para o tratamento ou a profilaxia de patologias nas quais SNS está envolvido, especificamente, doenças tais como dor neuropática, dor nociceptiva, disúria, esclerose múltipla, e simila- res.

Claims (20)

  1. : 1/6
    REIVINDICAÇÕES ima 1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (1): x we N W 5a RA, EXP, R R$ n6 POXOONRO À (1) Rº né . o R em que R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo haloalquila tendo 1 a 6 á- tomos de carbono, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono (R' pode substituir o anel benzeno ou o anel piridina em qualquer posição substituível no mesmo), L é uma ligação simples, -O- ou -CH2O- (L pode substituir o ane! benzeno ou o anel piridina em qualquer posição substituível no mesmo), R? é um grupo arila de 6 a 10 membros substituído ou não subs- tituído, ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, X é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, R? é um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo cicloalquenila de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico alifá- tico insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, Rº é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído,
    : 2/6 Rºº e Rº*º são cada um independentemente um átomo de hidro- o gênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou Rº e Rºº são opcionalmente ligados para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual Rº está ligado, um heterociclo alifático saturado ded4a8membros contendo nitrogênio (neste caso, Rº* é um átomo de hi- drogênio), Rô e R são cada um independentemente um átomo de hidrogê- nio, um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo —alquenila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbo- no, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo cicloalquenila de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático insaturado de 5 a 10 mem- bros substituído ou não substituído, um grupo arila de 6 a 10 membros subs- tituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, ou Rº e R são opcionalmente liga- dos para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo alifático saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído, ou um heterociclo alifático insaturado de 5 a 10 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído (o heteroci- clo alifático saturado ou insaturado contendo nitrogênio contém 0 a 2 átomos de oxigênio, O a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que apresenta a fórmula (2): Rº e TIA ft RAS EN a. ROO v z . R? nº N
    O R
    . 3/6 em que R', R?, Rº, R$, R&º, Ré, Rº, R”, L e X são como definido na reivindi- Ec cação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que R? é um grupo fenila substituído ou não substituído, ou umsalfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R? é um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático sa- turadode4a8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo hete- rocíclico alifático insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituí- do, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Rº e R são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substi- tuído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico alifático insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, ou Rº e R” são opcionalmente liga- dos para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo alifático saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído, ou um heterociclo alifático insaturado de 5 a 10 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído (o heteroci- cloalifático saturado ou insaturado contendo nitrogênio contém O a 2 átomos de oxigênio, O a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Rº é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1
    . 4/6 a 6, caracterizado pelo fato de que Rºº e Rº* são cada um independente- ar mente um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que X é um átomo de carbono, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R' é um átomo de hidrogênio ou um áto- mode halogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que L é -O-, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a10,caracterizado pelo fato de que é: Nº-([1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorofenóxi)-1H-benzimidazol-2-il)metil)glicinamida, Nº-([1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorofenóxi)-1H-benzimidazol-2-il)metil)-2- metilalaninamida, Nº[1-ciclopropil-8-(4-fluorofenóxi)-1H-benzimidazo|-2-ilmetil)-L- alaninamida, Nº-ff1-ciclobutil-6-(4-fluorofenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil)-L-alaninamida, Nº-f[6-(4-clorofenóxi)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-iljmetil)-L- alaninamida, | Nº-([6-(4-fluorofenóxi)-1 -(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-il)metil)- L-alaninamida, Nº-([1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorofenóxi)-1H-benzimidazo|-2-ilJmetil)-L- alaninamida, Nº([6-(4-fluorofenóxi)-1-(3-metoxipropil)-1H-benzimidazol-2-il]metil)-L- alaninamida, — Nº([6-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazo|-2-il|metil)-L- alaninamida, Nº-([1-etil-6-(4-metilfenóxi)- 1H-benzimidazol-2-iljmetil)-L-alaninamida,
    : 5/6 Nº([6-(2,4-difluorofenóxi)-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzimidazo|-2- q e illmetil)-L-alaninamida, Nº4[1-(2-etoxietil)-5-fluoro-6-(4-fluorofenil)- 1H-benzimidazol|-2-il)metil)-L- alaninamida, —Nº[1-etil-5-fluoro-S-(4-fluorofenil)-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-L-alaninamida, Nº([1-(3-metoxipropil)-6-(4-metilfenóxi)-1H-benzimidazo|-2-il)metil)-L- alaninamida, Nº-(16-(4-metilfenóxi)-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-iI)-1H-benzimidazo|-2-ilJmetil)- L-alaninamida, Nº[5-cloro-1-(2-etoxietil)-S-(4-fluorofenil)-1H-benzimidazol-2-il]metil)-L- alaninamida, ou Nº-([5-cloro-6-(3,4-difluorofenil)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il)metil)-L- alaninamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é Nº-([1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorofenóxi)- 1H-benzimidazo|-2-il]metil)-2-metilalaninamida, ou um sal famaceuticamente aceitável do mesmo.
  13. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a411,caracterizado pelo fato de que é Nº-([6-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-1-(2- etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il)metil)-L-alaninamida, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
  14. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é Nº-411-etil-6-(4-metilfenóxi)-1H-benzi- —midazol-2-iljmetil--L-alaninamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  15. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é Nº-([1-(3-metoxipropil)-6-(4-metilfe- nóxi)-1H-benzimidazol-2-il)metil)-L-alaninamida, ou um sal farmaceuticamen- teaceitáveldomesmo.
  16. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é Nº-(16-(4-metilfenóxi)-1-(tetra-hidro-
    . 6/6 2H-piran-4-iI)-1H-benzimidazol-2-il]metil)-L-alaninamida, ou um sal farma- E ceuticamente aceitável do mesmo.
  17. 17. Medicamento para o tratamento ou a profilaxia de dor neuro- pática, dor nociceptiva, disúria ou esclerose múltipla, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
  18. 18. Inibidor de SNS, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
  19. 19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  20. 20. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento, um inibidor de SNS e/ou uma composição farmacêutica.
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011006904A (es) * 2008-12-26 2011-07-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co Compuesto heterociclico biciclico novedoso.
JP5667934B2 (ja) * 2010-06-28 2015-02-12 大日本住友製薬株式会社 新規２環性複素環化合物からなる医薬
CN101985453B (zh) * 2010-10-18 2012-10-31 国家海洋局第三海洋研究所 一种4-氨基吡啶衍生物及其制备方法与应用
CA2828456C (en) * 2011-03-03 2021-05-04 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. N-benzl-amino-carboxamide inhibitors of the sodium channel
US9006477B2 (en) * 2011-07-07 2015-04-14 Ihara Chemical Industry Co., Ltd. Method for producing nitrobenzene compound
US20130172342A1 (en) * 2011-12-28 2013-07-04 Allergan, Inc. Benzimidazole derivatives as selective blockers of persistent sodium current
ES2661585T3 (es) * 2012-10-31 2018-04-02 Raqualia Pharma Inc Derivados de pirazolopiridina como bloqueadores de TTX-S
JP2016169161A (ja) * 2013-07-19 2016-09-23 大日本住友製薬株式会社 新規イミダゾピリジン化合物
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
CA2931550C (en) 2013-12-13 2023-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
JP2016079168A (ja) * 2014-10-17 2016-05-16 塩野義製薬株式会社 ９員縮合環誘導体
KR102606737B1 (ko) * 2017-03-15 2023-11-24 스미토모 파마 가부시키가이샤 신규 벤즈이미다졸론 화합물 및 그의 의약 용도
US11242332B2 (en) 2017-03-15 2022-02-08 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Method for producing benzimidazole derivative
EP3625214B1 (en) 2017-05-16 2022-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels
AU2018300150A1 (en) 2017-07-11 2020-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
US11529337B2 (en) 2018-02-12 2022-12-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method of treating pain
EP3824887A4 (en) * 2018-07-19 2022-04-13 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. MEDICAL PREPARATION FOR EXTERNAL USE
WO2020146682A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
US12440481B2 (en) 2019-01-10 2025-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Esters and carbamates as modulators of sodium channels
WO2020176763A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage form comprising prodrug of na 1.8 sodium channel inhibitor
WO2020219867A1 (en) 2019-04-25 2020-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridone amide co-crystal compositions for the treatment of pain
BR112022010924A2 (pt) 2019-12-06 2022-09-06 Vertex Pharma Tetra-hidrofuranos substituídos como moduladores de canais de sódio
MX2023007601A (es) 2020-12-23 2023-07-10 Sumitomo Pharma Co Ltd Preparacion solida oral.
HRP20260068T1 (hr) 2021-06-04 2026-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Čvrsti farmaceutski oblici i režimi doziranja koji obuhvaćaju (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-difluor-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluormetil)tetrahidrofuran-2-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid
AU2022283934A1 (en) 2021-06-04 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels
US20240400544A1 (en) 2021-06-04 2024-12-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels
SMT202500481T1 (it) 2021-06-04 2026-01-12 Vertex Pharma N-(idrossialchil(etero)aril)tetraidrofuran carbossammidi come modulatori di canali del sodio
WO2022256842A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
CA3221938A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran analogs as modulators of sodium channels
US20230382910A1 (en) 2022-04-22 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
CA3257285A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HETEROARYL COMPOUNDS FOR PAIN RELIEF
CA3256248A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HETEROARYL COMPOUNDS FOR PAIN RELIEF
WO2023205463A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2024123815A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for the synthesis of substituted tetrahydrofuran modulators of sodium channels
WO2025090511A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing modulators of sodium channels and solid forms of the same for treating pain
WO2025090465A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2025090480A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2025090516A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing compounds for treating pain and solid forms thereof
US20250186419A1 (en) 2023-12-07 2025-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosing regimens for treating pain
US20260001877A1 (en) 2024-06-28 2026-01-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2026013449A2 (en) 2024-07-11 2026-01-15 Sea4Us - Biotecnologia E Recursos Marinhos, Sa Oxazolidone-derived compounds and their use in the treatment of chronic and acute pain
WO2026030525A1 (en) 2024-07-31 2026-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Zilvetrigine dosage forms and dosing regimens for treating pain

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19705450A1 (de) * 1997-02-13 1998-08-20 Merck Patent Gmbh Bicyclische aromatische Aminosäuren
MXPA03003039A (es) 2000-10-06 2003-10-15 Neurogen Corp Derivados de indola y bencimidazola como moduladores del receptor crf.
DE60127860T2 (de) * 2000-11-21 2008-01-17 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Imidazol- und benzimidazol- caspase inhibitoren und deren verwendung
WO2008033739A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Neurogen Corporation Benzimidazole carboxamide derivatives
US20110052562A1 (en) 2007-12-19 2011-03-03 The Scripps Research Institute Benzimidazoles and analogs as rho kinase inhibitors
MX2011006904A (es) * 2008-12-26 2011-07-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co Compuesto heterociclico biciclico novedoso.
EP3824887A4 (en) * 2018-07-19 2022-04-13 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. MEDICAL PREPARATION FOR EXTERNAL USE

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