BRPI0924126B1 - Composto heterocíclico bicíclico, medicamento, inibidor de sns, composição farmacêutica e uso do referido composto - Google Patents

Composto heterocíclico bicíclico, medicamento, inibidor de sns, composição farmacêutica e uso do referido composto Download PDF

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BRPI0924126B1
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methyl
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Katsunori Tsuboi
Yusuke Yamai
Hitoshi Watanabe
Hironori KINOSHITA
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Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.
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Abstract

composto heterocíclico bicíclico, medicamento, inibidor de sns, composição farmacêutica e uso do referido composto. a presente invenção refere-se a um fármaco para o tratamento ou profilaxia de patologias em geral nas quais sns eestá envolvido, especificamente doenças tais como dor neuropática, dor nociceptiva, disúria, esclerose múltipla, entre outras. a presente invenção oferece um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que r1 é um átomo de hidrogênio entre outros, l é uma ligação simples, -o- entre outros, r2 é um grupo de fenila entre outros, x é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, e r3, r4, r5a, r5b, r6 e r7 são cada um independentemente um grupo alquila substituído ou não substituído entre outros.

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a um fármaco para o tratamento ou a profilaxia de patologias em geral nas quais o SNS (canal de sódio específico para o neurônio sensorial) está envolvido, a qual compreende um novo composto tendo um esqueleto benzimidazol ou imidazopiridina como um heterociclo bicíclico ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. Especificamente, a presente invenção refere-se a um fármaco para o tratamento ou a profilaxia de doenças tais como dor neuropática, dor nociceptiva, disú- ria, esclerose múltipla entre outras.
Antecedentes da Técnica
[002] Em1952, Hodgkin e Huxley mostraram que o principal corpo da atividade neural é um canal de Na, e para esse canal de Na blo- queadores foram desenvolvidos como antiarrítmicos ou anestésicos tópicos. Em 1961, foi descoberto que a lidocaína, que é um dos blo- queadores do canal de Na, proporciona um efeito analgésico, e teve início a aplicação química da mesma como analgésico. No entanto, como o canal de Na também está presente em tecidos não neurais tais como músculo, coração entre outros, efeitos colaterais por administração sistêmica tornaram-se um problema.
[003] Com o avanço da biologia molecular, subtipos do canal deNa foram ser elucidados um depois do outro, e atualmente sabemos que a subunidade α do canal de Na que forma o poro inclui 10 tipos. Um canal de sódio específico para o neurônio sensorial (canal de Na específico para o nervo sensorial), isto é, SNS, é uma dessas subuni- dades α do canal de Na, é um canal de Na resistente à tetrodotoxina (TTX) localizado na célula de diâmetro pequeno (fibra C) do gânglio da raiz dorsal envolvido na percepção nerval, e também é denominado SCN10A, PN3 ou NaV1.8 (documentos não patentários 1, 2). Já foi reportado que o camundongo nocauteado para SNS é insensível a estímulos mecânicos, e que a administração de fármaco antissenso para SNS para dor neuropática ou modelos de dor inflamatória atenua a hipersensibilidade e a percepção anormal.
[004] Portanto, é considerado que um inibidor de SNS representaum fármaco terapêutico ou profilático mostrando um efeito analgésico para doenças tais como dor neuropática, dor nociceptiva entre outros, que acompanham dor, entorpecimento, sensação de queimação, dor maçante entre outros, todos envolvendo a fibra C. Além disso, como o SNS não é expresso em tecidos não neurais e no sistema nervoso central, um medicamento que inibe seletivamente o é considerado um medicamento livre de efeitos colaterais derivados de tecidos não neu- rais ou do sistema nervoso central.
[005] Na disúria, ademais, foi esclarecido que a micção frequente, seu principal sintoma, é causado que hiperatividade da fibra C; em outras palavras, uma disfunção da via nervosa sensorial aferente do trato urinário inferior está envolvida na bexiga hiperativa e cistalgia, e a supressão do nervo sensorial de fibra C da bexiga é eficaz neste caso (documento não patentário 3). Portanto, esperamos que um medicamento que inibe o SNS causando principalmente a atividade neural da fibra C seja um fármaco terapêutico ou profilático para disúria, que tem um novo ponto de ação.
[006] Por outro lado, um trabalho recente documentou que o SNSencontrado somente na fibra C é expresso ectopicamente na célula Purkinje cerebelar de pacientes com esclerose múltipla, e está envolvido na ocorrência de um padrão de queimação anormal no cerebelo (documento não patentário 4). Assim sendo, esperamos que um inibi- dor de SNS seja a primeira fármaco terapêutica ou profilática para a indução de sintomas causados por queimação anormal associada à expressão de SNS no neurônio cerebelar, tal como ataxia entre outros na esclerose múltipla.
[007] A seguir mostramos as condições de tratamento atuais dasdoenças mencionadas acima na prática clínica.(1) dor neuropática
[008] Dor neuropática refere-se a uma dor incluindo dor espontânea e dor crônica desenvolvida devido a uma lesão nervosa ou estimulação nervosa mesmo quando um trauma está ausente e inflamação do tecido está ausente depois da recuperação completa. Exemplos da mesma incluem neuralgia após cirurgia lombar, neuropatia diabética, neuralgia pós-herpes zóster, distrofia simpática reflexa, dor do membro-fantasma, lesão de cordão espinhal, dor carcinomatosa de estágio terminal, e dor pós-operatória prolongada. NSAIDS (fármacos anti- inflamatórias não esteroides) tais como aspirina entre outras são completamente ineficazes para dor neuropática, e opioides tais como morfina entre outros são problemáticas no que diz respeito à resistência ao fármaco e indução de sintomas psicológicos.
[009] No momento, um único medicamento no mercado, que ésabidamente eficaz contra dor neuropática, é o mexiletino aplicável à neuropatia diabética. Como o mexiletino não tem seletividade para o canal de Na, embora ele proporcione um efeito analgésico, há riscos de efeitos colaterais e sua administração a uma dose alta não está disponível. Alguns outros medicamentos são clinicamente aplicados como adjuvantes. Exemplos dos mesmos incluem antidepressivos (sulpirida, trazodona, fluvoxatina, milnaciprano), agonista de adrenalina (clonidina, dexmedetomidina), antagonistas do receptor de NMDA (cloridrato de cetamina, dextrometorfano), fármacos antiansiedade (diazepam, lorazepam, etizolam, cloridrato de hidroxizina), anticonvul- sivante (carbamazepina, fenitoína, valproato de sódio, zonisamida), antagonistas de cálcio (nifedipina, cloridrato de verapamila, cloridrato de lomerizina) entre outros, todos eles sendo usados como adjuvantes. Pelo acima exposto, um fármaco terapêutico livre de efeitos colaterais derivados de tecido não neural ou do sistema nervoso central e especificamente eficaz contra dor é desejada.(2) dor nociceptiva
[010] Dor nociceptiva refere-se a uma dor causada pela ativação deum nociceptor (Aδ, fibra C) por um estímulo mecânico, hipertérmico ou químico nocivo devido à lesão tecidual, entre outros. O nociceptor é sen-sibilizado por um estímulo químico endógeno (substância algésica) tal como serotonina, substância P, bradiquinina, prostaglandina e histamina. Exemplos de dor nociceptiva incluem lumbago, dor abdominal, e dor devida à artrite reumatoide ou osteoartrite. Na prática clínica, NSAIDS (ácido acetilsalicílico, acetaminofeno, diclofenaco sódico, indometacina, mo- fezolac, flurbiprofeno, loxoprofeno sódico, ampiroxicam), fármacos este- roides (prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona), PGE1 (prostaglandina E1) (alprostadila, lipo alprostadila, limaprost alpros- tadil) e PGI2 (beraprost sódico) são usados.(3) disúria (distúrbio urinário)
[011] Disúria é uma doença que apresenta principalmente frequência urinária, urorreia, sensação de urina residual e urodinia como sintomas principais. No momento, o principal tratamento medicamentoso para a bexiga hiperativa usa um inibidor do receptor muscarínico que suprime a via do nervo parassimpático da bexiga. No entanto, sua limitação também foi esclarecida. Já foi reportado que a capsaicina e a toxina resinife- ra, que são estimulantes do receptor vaniloide, agem especificamente na fibra C para suprimir sua função. No entanto, ainda não foi encontrado um medicamento que age no SNS localizado na fibra C.(4) esclerose múltipla
[012] Esclerose múltipla é um tipo de doença desmielinizante,que apresenta focos espalhados de desmielinização na substância branca do sistema nervoso central, com várias lesões antigas e novas. As lesões aparecem mais comumente na substância branca da periferia do ventrículo cerebral lateral, nervo ótico, tronco cerebral, cordão espinhal, entre outros. Histologicamente, a bainha de mielina é destruída e o axônio e a célula nervosa não são danificados. Como sintomas clínicos, sintomas tais como neurite ótica, visão dupla, deterioração dos movimentos do globo ocular tal como nistagmo, paralisia convulsiva, crise convulsiva tônica dolorosa, síndrome de Lhermitte, ataxia, logopatia, distúrbio retal da bexiga entre outros surgem em várias combinação. Sua etiologia é desconhecida, embora tenham sido propostas a teoria de doença autoimune, a teoria de infecção, entre ou-tras. No momento, um fármaco profilático ou terapêutico para esclerose múltipla é altamente desejado.
[013] O documento de patente 1 que será mencionado mais adiante refere-se a um modulador seletivo do receptor de CRF1 e descreve especificamente um composto representado pela fórmula (A) abaixo (Exemplo 5, k). Os compostos abrangidos pelo documento de patente têm como característica uma ligação amida no metileno no anel imidazol, e são diferentes do composto da presente invenção tendo um grupo amino no metileno do anel imidazol. Além disso, o documento de patente 1 não contém qualquer descrição sugerindo a presente invenção.
Figure img0001
[014] O documento de patente 2 que será mencionado mais adiante refere-se a um inibidor da quinase Rho, e especificamente descreve um composto representado pela fórmula (B) abaixo (Exemplo 321). Os compostos abrangidos pelo documento de patente não possuem um substituinte no átomo de nitrogênio do anel imidazol, e são diferentes do composto da presente invenção tendo essencialmente um substituinte. Além disso, o documento de patente 2 não contém qualquer descrição sugerindo a presente invenção.
Figure img0002
Lista de DocumentosDocumento de PatenteDocumento de Patente 1: WO 02/28839Documento de Patente 2: WO 2009/79011Documento Não PatentárioDocumento Não Patentário 1: Nature 379: 257, 1996Documento Não Patentário 2: Pain 78: 107, 1998 Documento Não Patentário 3: Urology 57: 116, 2001 Documento Não Patentário 4: Brain Research 959: 235, 2003
Sumário da InvençãoProblemas a serem resolvidos pela invenção
[015] O problema da presente invenção é oferecer um fármacopara a profilaxia ou o tratamento de patologias em geral nas quais o SNS está envolvido, especificamente, doenças tais como dor neuropá- tica, dor nociceptiva, disúria, esclerose múltipla entre outros.
Meios para resolver os problemas
[016] Os presentes inventores conduziram intensos estudos natentativa de resolver o problema mencionado acima e descobriram que um composto bicíclico tendo um anel imidazol ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo inibe o canal de Na resistente a TTX na célula expressando o gene SNS humano, a saber, ele tem uma atividade inibitória de SNS, e é útil como um fármaco terapêutico ou profilático para doenças tais como dor neuropática, dor nociceptiva, disúria, esclerose múltipla entre outros, o que resultou na conclusão da presente invenção.
[017] Por conseguinte, a presente invenção oferece o seguinte.
[018] [1] um composto representado pela fórmula (1) a seguir ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (doravante às vezes denominado "composto da presente invenção"):um composto representado por
Figure img0003
em que
[019] R1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, umgrupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono (R1 pode substituir o anel benzeno ou o anel piridina em qualquer posição substituível no mesmo),
[020] L é uma ligação simples, -O- ou -CH2O- (L pode substituir oanel benzeno ou o anel piridina em qualquer posição substituível no mesmo),
[021] R2 é um grupo arila de 6 a 10 membros substituído ou nãosubstituído, ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros substituído ou não substituído,
[022] X é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio,
[023] R3 é um grupo alquila substituído ou não substituído tendo1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloal- quila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo ci- cloalquenila de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico alifático insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituído,
[024] R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila substituídoou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo ciclo- alquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído,
[025] R5a e R5b são cada um independentemente um átomo dehidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou R4 e R5a são opcionalmente ligados para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual R4 está ligado, um heterociclo alifático saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio (neste caso, R5b é um átomo de hidrogênio),
[026] R6 e R7 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo cicloalquenila de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifáti- co saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, um grupo arila de 6 a 10 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, ou R6 e R7 são opcionalmente ligados para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo alifático saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído, ou um heterociclo alifático in-saturado de 5 a 10 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído (o heterociclo alifático saturado ou insaturado contendo nitrogênio contém 0 a 2 átomos de oxigênio, 0 a 2 átomos de enxofre e1 a 3 átomos de nitrogênio)(doravante às vezes denominado "composto (1)") ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[027] [2] o composto do item [1], que é representado pela fórmulaa seguir (2):
Figure img0004
em que R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, R7, L e X têm a definição dada no item [1] (doravante às vezes denominado "composto (2)") ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[028] [3] o composto do item [1], que é representado pela fórmulaa seguir (3):
Figure img0005
em que R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, R7, L e X têm a definição dada no item [1] (doravante às vezes denominado "composto (3)") ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[029] [4] o composto de qualquer um dos itens [1] a [3], onde R2 éum grupo fenila substituído ou não substituído, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo;
[030] [5] o composto de qualquer um dos itens [1] a [4], onde R3 éum grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico alifático insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[031] [6] o composto de qualquer um dos itens [1] a [5], onde R6 eR7 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico alifático insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, ou R6 e R7 são opcionalmente ligados para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo alifático saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído, ou um heterociclo ali- fático insaturado de 5 a 10 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído (o heterociclo alifático saturado ou insaturado contendo nitrogênio contém 0 a 2 átomos de oxigênio, 0 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[032] [7] o composto de qualquer um dos itens [1] a [6], onde R4 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[033] [8] o composto de qualquer um dos itens [1] a [7], onde R5ae R5b são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[034] [9] o composto de qualquer um dos itens [1] a [8], onde X éum átomo de carbono, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[035] [10] o composto de qualquer um dos itens [1] a [9], onde R1é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo;
[036] [11] o composto de qualquer um dos itens [1] a [10], onde Lé uma ligação simples, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[037] [12] o composto de qualquer um dos itens [1] a [10], onde Lé -O-, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[038] [13] o composto de qualquer um dos itens [1] a [10], onde Lé -CH2O-, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[039] [14] N2-{[1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}glicinamida,N2-{[1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-2- metilalaninamida,N2-{[1-ciclopropil-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida,N2-{[1-ciclobutil-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida,N2-{[6-(4-clorofenóxi)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida, N2-{[6-(4-fluorfenóxi)-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2- il]metil}-L-alaninamida,N2-{[1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida,N2-{[6-(4-fluorfenóxi)-1-(3-metoxipropil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida,N2-{[6-(2-cloro-4-fluorfenóxi)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}- L-alaninamida,N2-{[1-etil-6-(4-metilfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L-alaninamida, N2-{[6-(2,4-difluorfenóxi)-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2- il]metil}-L-alaninamida,N2-{[1-(2-etoxietil)-5-fluor-6-(4-fluorfenil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida,N2-{[1-etil-5-flúor-6-(4-fluorfenil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida,N2-{[1-(3-metoxipropil)-6-(4-metilfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida,N2-{[6-(4-metilfenóxi)-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-benzimidazol-2- il]metil}-L-alaninamida,N2-{[5-cloro-1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida, ouN2-{[5-cloro-6-(3,4-difluorfenil)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2- il]metil}-L-alaninamida,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[040] [15] um medicamento compreendendo o composto de qualquer um dos itens [1] a [14] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo;
[041] [16] o medicamento do item [15], que é um agente para aprofilaxia ou o tratamento de dor neuropática, dor nociceptiva, disúria ou esclerose múltipla;
[042] [17] um inibidor de SNS compreendendo o composto dequalquer um dos itens [1] a [14] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo;
[043] [18] uma composição farmacêutica compreendendo o composto de qualquer um dos itens [1] a [14] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículoveículo farmaceuticamente aceitável. Efeito da Invenção
[044] A presente invenção oferece um inibidor de SNS compreendendo um novo composto bicíclico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O inibidor de SNS da presente invenção é útil como um fármaco para o tratamento ou a profilaxia de patologias em geral nas quais o SNS está envolvido, e é especificamente aplicável a pacientes com dor neuropática, dor nociceptiva, disúria, esclerose múltipla entre outros.Descrição de Modalidades
[045] No presente relatório descritivo, exemplos do "átomo dehalogênio" incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.
[046] O "grupo alquila" significa um grupo alquila de cadeia retaou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos específicos do mesmo incluem grupo metila, um grupo etila, um grupo propila (grupo 1-propila), um grupo isopropila (2-propila), um grupo butila (grupo 1-butila), um grupo sec-butil (grupo 2-butila), um grupo isobutil (grupo 2-metil-1-propila), um grupo terc-butil (grupo 2-metil-2-propila), um grupo pentila (grupo 1-pentila), um grupo hexila (grupo 1-hexila) entre outros. O grupo alquila é de preferência um grupo alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono.
[047] O "grupo haloalquila" significa um grupo alquila de cadeiareta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, que é substituído por 1 a 5 átomos de halogênio iguais ou diferentes, e exemplos espe- cíficos do mesmo incluem grupo trifluormetila, um grupo 2,2- difluoretila, um grupo 2,2,2-trifluoretila, um grupo 2-cloroetila, um grupo pentafluoretila, um grupo 3,3,3-trifluorpropila entre outros. O grupo ha- loalquila é de preferência um grupo haloalquil alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono.
[048] O "grupo alquenila" significa um grupo alquenila de cadeiareta ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono, e exemplos específicos do mesmo incluem grupo vinila, um grupo 1-propenila, um grupo 2-propenila, um grupo 1-metilvinila, um grupo 1-butenila, um grupo 1- etilvinila, um grupo 1-metil-2-propenila, um grupo 2-butenila, um grupo 3-butenila, um grupo 2-metil-1-propenila, um grupo 2-metil-2-propenila, um grupo 1-pentenila, um grupo 1-hexenila entre outros. O grupo al- quenila é de preferência um grupo alquenila tendo 2 a 4 átomos de carbono.
[049] O "grupo alquinila" significa um grupo alquinila de cadeiareta ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo e exemplos específicos do mesmo incluem grupo etinila, um grupo 1-propinila, um grupo 2-propinila, um grupo 1-butinila, um grupo 1-metil-2- propinila, um grupo 3-butinila, um grupo 1-pentinila, um grupo 1- hexinila entre outros. O grupo alquinila é de preferência um grupo al- quinila tendo 2 a 4 átomos de carbono.
[050] O "grupo alcóxi" significa um grupo alcóxi de cadeia reta ouramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos específicos do mesmo incluem grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo 1-metiletóxi, um grupo butóxi, um grupo 1-metilpropóxi, um grupo 2-metilpropóxi, um grupo 1,1-dimetiletóxi, um grupo pentilóxi, um grupo hexilóxi entre outros. O grupo alcóxi é de preferência um grupo alcóxi tendo 1 a 4 átomos de carbono.
[051] O "grupo haloalcóxi" significa um grupo alcóxi de cadeiareta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, que é substituído por 1 a 5 átomos de halogênio iguais ou diferentes, e exemplos específicos do mesmo incluem grupo trifluormetóxi, um grupo 2,2- difluoretóxi, um grupo 2,2,2-trifluoretóxi, um grupo 2-cloroetóxi, um grupo pentafluoretóxi, um grupo 3,3,3-trifluorpropóxi entre outros. O grupo haloalcóxi é de preferência um grupo haloalcóxi tendo 1 a 4 átomos de carbono.
[052] O "grupo cicloalquila" significa um grupo cicloalquila mono-cíclico ou bicíclico de 3 a 8 membros, e exemplos específicos do mesmo incluem grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ci- clopentila, um grupo ciclohexila, um grupo cicloheptila, um grupo ciclo- octil entre outros. O grupo cicloalquila é de preferência um grupo ciclo- alquila de 4 a 6 membros.
[053] O "grupo cicloalquenila" significa um grupo cicloalquenilamonocíclico ou bicíclico de 4 a 8 membros, e exemplos específicos do mesmo incluem grupo ciclobutenila, um grupo ciclopentenila, um grupo ciclo-hexenila, um grupo ciclo-heptenila e grupo ciclo-octenila. A posição da ligação dupla não é particularmente limitada. O grupo cicloal- quenila é de preferência um grupo cicloalquenila de 5 ou 6 membros.
[054] O "grupo heterocíclico alifático saturado" significa um grupoheterocíclico alifático saturado monocíclico ou bicíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre (contanto que o número de átomos de oxigênio e de átomos de enxofre contidos no heterociclo alifático saturado seja, cada um, de até 2). A posição do heteroátomo não é particularmente limitada contanto que o grupo hete- rocíclico alifático saturado seja quimicamente estável. Exemplos específicos do mesmo incluem grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidila, um grupo piperidino, um grupo piperazinila, um grupo azepanila, um grupo azocanila, um grupo tetra-hidrofurila, um grupo tetra-hidrotienila, um grupo tetra-hidropiranila, um grupo morfolinila, um grupo morfolino, um grupo tiomorfolinila, um grupo 1,4-dioxanila, um grupo 1,2,5-tiadiazinila, um grupo 1,4-oxazepanila, um grupo 1,4- diazepanila entre outros.
[055] O "grupo heterocíclico alifático insaturado" significa um grupo heterocíclico alifático insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 3 ligações duplas e 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre (contanto que o número de átomos de oxigênio e de átomos de enxofre contidos no heterociclo alifático insaturado seja, cada um, de até 2). As posições do heteroátomo e da ligação dupla não são particularmente limitadas contanto que o grupo heterocíclico alifático insaturado seja quimicamente estável. Exemplos específicos do mesmo incluem grupo pirrolinila, um grupo imidazolinila, um grupo tetra- hidroisoquinolila entre outros, e o grupo 2-pirrolinila e o grupo 2- imidazolinila sendo preferidos.
[056] O "heterociclo alifático saturado contendo nitrogênio" significa um heterociclo alifático saturado monocíclico ou bicíclico de 4 a 8 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio e opcionalmente contendo ainda 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre (contanto que o número de átomos de oxigênio e de átomos de enxofre contidos no heterociclo alifático saturado seja, cada um, de até 2). A posição do heteroátomo não é particularmente limitada contanto que o heterociclo alifático saturado contendo nitrogênio seja quimicamente estável. Exemplos específicos do mesmo incluem azetidina, anel pirrolidina, anel imidazolidina, anel pirazolidina, anel piperidina, anel piperazina, anel azepano, anel azocano, anel morfolina, anel tiomorfolina, anel oxazolidina, anel tiazolidina entre outros.
[057] O "heterociclo alifático insaturado contendo nitrogênio" significa um heterociclo alifático insaturado monocíclico ou bicíclico de 4 a 8 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio e opcionalmente contendo ainda 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre (contanto que o número de átomos de oxigênio e de átomos de enxofre contidos no heterociclo alifático insaturado seja, cada um, de até 2). A posição do heteroátomo não é particularmente limitada contanto que o hetero- ciclo alifático insaturado contendo nitrogênio seja quimicamente estável. Exemplos específicos do mesmo incluem anel pirrolina, anel pipe- ridina, anel imidazolina, anel pirazolina, anel oxazolina, anel tiazolina, anel tetra-hidroquinolina, anel tetra-hidroisoquinolina entre outros.
[058] O "grupo arila" um grupo arila monocíclica ou bicíclica de 6a 10 membros, e exemplos específicos do mesmo incluem grupo feni- la, um grupo 1-naftila, um grupo 2-naftila entre outros.
[059] O "grupo heterocíclico aromático" significa um grupo hete-rocíclico aromático monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre (contanto que o número de átomos de oxigênio e de átomos de enxofre contidos no grupo he- terocíclico aromático seja, cada um, de até 2). A posição do heteroá- tomo não é particularmente limitada contanto que o heterociclo aromático seja quimicamente estável. Exemplos específicos do mesmo incluem grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo oxa- zolila, um grupo isoxazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, um grupo furazanila, um grupo oxadiazolila, um grupo triazolila, um grupo piridila, um grupo pi- rimidinila, um grupo pirazinila, um grupo indolila, um grupo quinolila, um grupo isoquinolila, um grupo quinazolinila, um grupo imidazo[2,1- b][1,3]tiazolil entre outros.
[060] O "grupo alquiltio" significa um grupo alquiltio de cadeia retaou ramificada 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos específicos do mesmo incluem grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo propiltio, um grupo 1-metiletiltio, um grupo butiltio, um grupo 1-metilpropiltio, um grupo 2-metilpropiltio, um grupo 1,1-dimetiletiltio, um grupo pentiltio, um grupo hexiltio entre outros. O grupo alquiltio é de preferência um grupo alquiltio tendo 1 a 4 átomos de carbono.
[061] Exemplos do alquila do "grupo alquilcarbonila" incluemaqueles semelhantes ao grupo alquila mencionado acima. Exemplos preferidos do grupo alquilcarbonila incluem grupo acetila, um grupo propionila, um grupo butirila entre outros.
[062] O grupo "alquilcarbonilóxi" significa um grupo onde o átomode oxigênio está ligado ao carbono do carbonila do "grupo alquilcarbo- nila" mencionado acima.
[063] Exemplos do alquila do "grupo alquilsulfonila" incluemaqueles semelhantes ao "grupo alquila" mencionado acima. Exemplos preferidos do grupo alquilsulfonila incluem grupo metilsulfonila, um grupo etilsulfonila, um grupo propilsulfonila entre outros.
[064] Exemplos do alcóxi do "grupo alcoxicarbonila" incluemaqueles semelhantes ao "grupo alcóxi". Exemplos preferidos do grupo alcoxicarbonila incluem grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarboni- la, um grupo propoxicarbonila, um grupo butoxicarbonila, um grupo terc-butoxicarbonila entre outros.
[065] Exemplos do grupo alquila do "grupo amino opcionalmentesubstituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes", "grupo carbamoila opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes" e "grupo sulfamoila opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes" incluem aqueles semelhantes ao "grupo alquila" mencionado acima.
[066] Exemplos preferidos do "grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes" incluem grupo metilamino, um grupo etilamino, um grupo propilamino, um grupo dimetilamino, um grupo dietilamino, um grupo metiletilamino entre outros.
[067] Exemplos preferidos do "grupo carbamoila opcionalmentesubstituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes" incluem grupo metilcarbamoila, um grupo etilcarbamoila, um grupo propilcarbamoila, um grupo isopropilcarbamoila, um grupo dime- tilcarbamoila, um grupo dietilcarbamoila, um grupo metiletilcarbamoila entre outros.
[068] Exemplos preferidos do "grupo sulfamoila opcionalmentesubstituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes" incluem grupo metilsulfamoila, um grupo etilsulfamoila, um grupo propilsulfamoila, um grupo dimetilsulfamoila, um grupo dietilsul- famoila, um grupo metiletilsulfamoila entre outros.
[069] Exemplos do "grupo alcoxicarbonila" do "grupo amidino opcionalmente substituído com um grupo alcoxicarbonila ou dois grupos alcoxicarbonila iguais ou diferentes" incluem aqueles semelhantes ao "grupo alcoxicarbonila" mencionado acima. Exemplos preferidos do "grupo amidino opcionalmente substituído com um grupo alcoxicarbo- nila ou dois grupos alcoxicarbonila iguais ou diferentes" incluem grupo metoxicarbonilamidino, um grupo etoxicarbonilamidino, um grupo pro- poxicarbonilamidino entre outros.
[070] O grupo arila do "grupo arilóxi", do "grupo arilcarbonila" edo "grupo arilsulfonila" tem a definição dada para o "grupo arila" mencionado acima.
[071] O grupo heterocíclico aromático do "grupos heterociclilóxiaromático", do "grupo heterociclilcarbonila aromática" e do "grupo he- terociclilsulfonila aromática" tem a definição dada para o "grupo hete- rocíclico aromático" mencionado acima.
[072] O substituinte para o "grupo alquila", para o "grupo alqueni- la" e para o "grupo alquinila" é selecionado do grupo que consiste nos itens (i) a (v) a seguir, e vários substituintes iguais ou diferentes podem estar presentes:
[073] (i) um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupocarboxila e um grupo ciano;
[074] (ii) um grupo amino substituído ou não substituído, um grupo carbamoila substituído ou não substituído, e um grupo sulfamoil substituído ou não substituído;
[075] (iii) um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alquil-carbonila, um grupo alquilcarbonilóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alquiltio e um grupo alquilsulfonila
[076] [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um oumais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo arila opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído. Exemplos do substituinte para o grupo arila e para o grupo heterocíclico aromático incluem um átomo de ha- logênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo al- coxicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carbamoila];
[077] (iv) um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquenila, e umgrupo heterocíclico alifático saturado ou insaturado
[078] [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um oumais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo oxo, um grupo tioxo, um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes, um grupo carbamoila opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferen- tes, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila opcionalmente, um grupo alquilcarbonila opcionalmente, um grupo al- quilsulfonila opcionalmente, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído. Exemplos do substituinte para o grupo alcoxicarbonila, para o grupo alquilcarbonila, para o grupo alqui- lsulfonila e para o grupo alquila incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alcóxi, um grupo halo- alcóxi e um grupo carbamoila. Exemplos do substituinte para o grupo arila e para o grupo heterocíclico aromático incluem um átomo de ha- logênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo al- coxicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carbamoila];
[079] (v) um grupo arila, um grupo heterocíclico aromático, umgrupo arilóxi, um grupo heterociclilóxi aromático, um grupo arilcarboni- la, um grupo heterociclilcarbonila aromático, um grupo arilsulfonila e um grupo heterociclilsulfonila aromático
[080] [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um oumais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo amino substituído ou não substituído, um grupo carbamoila substituído ou não substituído, um grupo sulfamoil substituído ou não substituído, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído. Exemplos do substituinte para o grupo alquila incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alcóxi e um grupo halo- alcóxi. Exemplos do substituinte para o grupo arila e para o grupo he- terocíclico aromático incluem um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carbamoila].
[081] O substituinte para o "grupo cicloalquila", "grupo cicloalque-nila", "grupo heterocíclico alifático saturado", "grupo heterocíclico alifá- tico insaturado", "heterociclo alifático saturado contendo nitrogênio" e "heterociclo alifático insaturado contendo nitrogênio" é um substituinte ou dois ou mais substituintes iguais ou diferentes, que são selecionados do grupo que consiste nos itens (vi) a (x):
[082] (vi) um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupocarboxila, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo tioxo, e um grupo amidino opcionalmente substituído com um grupo alcoxicarbonila ou dois grupos alcoxicarbonila iguais ou diferentes;
[083] (vii) um grupo amino substituído ou não substituído, umgrupo carbamoila substituído ou não substituído, e um grupo sulfamoi- la substituído ou não substituído;
[084] (viii) um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupoalcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alquilcarbonila, um grupo alquil- carbonilóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alquiltio e um grupo alquilsulfonila
[085] [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um oumais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo carbamoila opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes, um grupo alcóxi opcionalmente substituído com grupo(s) alcóxi e/ou um grupo carbamoila(s), um grupo haloalcóxi, um grupo alquiltio, um grupo alcoxicarbonila, um grupo arilóxi opcionalmente substituído, um grupo heterociclilóxi aromático opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído e um grupo amino opcionalmente substituído. Exemplos do substituinte para o grupo arilóxi, para o grupo hetero- ciclilóxi aromático, para o grupo arila e para o grupo heterocíclico aromático incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano and um grupo carbamoila. Exemplos do substituinte para o grupo amino incluem um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo alquilcarbonila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfo- nila opcionalmente substituído, e um grupo carbamoila opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes. Exemplos do substituinte para o grupo alquila do grupo alquila, do grupo alquilcarbonila, do grupo alquilsulfonila e do grupo carbamoi- la incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo car- boxila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi e um grupo carbamoila];
[086] (ix) um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquenila, e umgrupo heterocíclico alifático saturado ou insaturado
[087] [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um oumais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo oxo, um grupo tioxo, um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído. Exemplos do substituinte para o grupo alquila incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alcóxi e um grupo haloalcóxi. Exemplos do substi- tuinte para o grupo arila e para o grupo heterocíclico aromático incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo ha- loalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carbamoila];
[088] (x) um grupo arila, um grupo heterocíclico aromático, umgrupo arilóxi, um grupo heterociclilóxi aromático, um grupo arilcarboni- la, um grupo heterociclilcarbonila aromático, um grupo arilsulfonila e um grupo heterociclilsulfonila aromático
[089] [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um oumais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo ciano, um grupo amino substituído ou não substituído, um grupo carbamoila substituído ou não substituído, um grupo sulfamoila substituído ou não substituído, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído. Exemplos do substituinte para o grupo alquila incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alcóxi e um grupo haloalcóxi. Exemplos do substituinte para o grupo arila e para o grupo heterocíclico aromático incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicar- bonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carbamoila].
[090] O substituinte para o "grupo fenila", para o "grupo arila" epara o "grupo heterocíclico aromático" é 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste nos itens (xi) a (xv):
[091] (xi) um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupocarboxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo metilenodióxi, um grupo etilenodióxi e -(CH2)n- (n é um inteiro de 3 a 5);
[092] (xii) um grupo amino substituído ou não substituído, umgrupo carbamoila substituído ou não substituído, e um grupo sulfamoi- la substituído ou não substituído;
[093] (xiii) um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo al-quenila, um grupo alquinila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alquilcarbonila, um grupo alquilcarbonilóxi, um grupo alcoxicar- bonila, um grupo alquiltio e um grupo alquilsulfonila
[094] [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um oumais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes, um grupo alcóxi opcionalmente substituído, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo arila opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído. Exemplos do substituinte para o grupo alcóxi, para o grupo arila e para o grupo hete- rocíclico aromático incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxi- la, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carbamoila];
[095] (xiv) um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquenila, e umgrupo heterocíclico alifático saturado ou insaturado
[096] [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um oumais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo oxo, um grupo tioxo, um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído. Exemplos do substituinte para o grupo alquila incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alcóxi e um grupo haloalcóxi. Exemplos do substi- tuinte para o grupo arila e para o grupo heterocíclico aromático incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo ha- loalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carbamoila];
[097] (xv) um grupo arila, um grupo heterocíclico aromático, umgrupo arilóxi, um grupo heterociclilóxi aromático, um grupo arilcarboni- la, um grupo heterociclilcarbonila aromático, um grupo arilsulfonila e um grupo heterociclilsulfonila aromático
[098] [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um oumais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo amino substituído ou não substituído, um grupo carbamoila substituído ou não substituído, um grupo sulfamoila substituído ou não substituído, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído. Exemplos do substituinte para o grupo alquila incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alcóxi e um grupo halo- alcóxi. Exemplos do substituinte para o grupo arila e para o grupo he- terocíclico aromático incluem um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carbamoila].
[099] O substituinte para o "grupo amino", para o "grupo carba-moila" e para o "grupo sulfamoila" é um substituinte ou dois substituin- tes iguais ou diferentes, que selecionados do grupo que consiste nos itens (xvi) - (xviii) a seguir:
[0100] (xvi) um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo al-quenila, um grupo alquinila, um grupo alquilcarbonila, um grupo alqui- lsulfonila e um grupo alcoxicarbonila
[0101] [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um oumais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo amino opcionalmente substitu- ído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes, um grupo carbamoila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo heterocíclico alifático saturado ou insatura- do, um grupo arila opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído. Exemplos do substituinte para o grupo arila e para o grupo heterocíclico aromático incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo car- bamoila];
[0102] (xvii) um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquenila, e umgrupo heterocíclico alifático saturado ou insaturado
[0103] [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um oumais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo oxo, um grupo tioxo, um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquil ou dois grupos alquil iguais ou diferentes, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alquil opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído. Exemplos do substituinte para o grupo alquila incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alcóxi e um grupo haloalcóxi. Exemplos do substi- tuinte para o grupo arila e para o grupo heterocíclico aromático incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo ha- loalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carbamoila];
[0104] (xviii) um grupo arila, um grupo heterocíclico aromático, umgrupo arilcarbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático, um grupo arilsulfonila e um grupo heterociclilsulfonila aromático
[0105] [estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um oumais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes, um grupo carbamoila opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquil iguais ou diferentes, um grupo sulfamoila opcionalmente substituído com um grupo alquila ou dois grupos alquila iguais ou diferentes, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído. Exemplos do substituinte para o grupo alquila incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxi- la, um grupo alcóxi and um grupo haloalcóxi. Exemplos do substituinte para o grupo arila e para o grupo heterocíclico aromático incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carbamoila].
[0106] Além disso, os dois substituintes para o "grupo amino", o"grupo carbamoila" ou o "grupo sulfamoila" são opcionalmente ligados para formar, junto com o átomo de nitrogênio adjacente, um heteroci- clo alifático de 5 a 10 membros contendo nitrogênio.
[0107] Exemplos do heterociclo alifático contendo nitrogênio incluem um anel pirrolidina, um anel piperidina, um anel azepano, um anel azocano, um anel piperazina, um anel morfolina, um anel tiomorfolina e um anel tetra-hidroisoquinolina. Além disso, o heterociclo alifático contendo nitrogênio é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo halo- alquila, um grupo alcóxi e um grupo haloalcóxi. Exemplos do substi- tuinte para o grupo alquila incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi e um grupo carbamoila.
[0108] No composto da presente invenção representado pela fórmula (1), cada um dos grupos é de preferência um daqueles mencionados a seguir.
[0109] R1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, umgrupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, de preferência um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, particularmente de preferência um átomo de hidrogênio. R1 pode estar presente no anel benzeno ou no anel piridina em qualquer posição substituível.
[0110] Exemplos específicos de R1 incluem um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo trifluormetila entre outros. Entre eles, um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor e um átomo de cloro são preferidos, e um átomo de hidrogênio é mais preferido.
[0111] L é uma ligação simples, -O- ou -CH2O-, de preferência,uma ligação simples ou -O-, mais preferivelmente -O-. L pode estar presente no anel benzeno ou no anel piridina em qualquer posição substituível. Quando L é -CH2O-, o átomo de oxigênio de -CH2O- é ligado ao anel benzeno ou ao anel piridina, e a cadeia metileno é ligada a R2.
[0112] R2 é um grupo arila de 6 a 10 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, de preferência um grupo arila de 6 a 10 membros substituído ou não substituído, mais preferivelmente um grupo fenila substituído ou não substituído.
[0113] Exemplos preferidos do substituinte do grupo arila ou dogrupo heterocíclico aromático para R2 incluem um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído (de preferência um grupo alquila não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono), um grupo haloalquila (de preferência um grupo haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono), um grupo alcóxi (de preferência um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono), um grupo haloalcóxi (de preferência um grupo haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono), um grupo ciano entre outros, especificamente, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo terc-butila, um grupo trifluormetila, um grupo trifluormetóxi, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo ciano entre outros. Entre eles, um átomo de flúor, um grupo metila and um grupo trifluormetóxi são preferidos.
[0114] Exemplos específicos do grupo arila substituído ou nãosubstituído para R2 incluem um grupo fenila e um grupo fenila substituído com substituintes preferidos para o grupo arila mencionado acima, entre outros.
[0115] Exemplos específicos do grupo heterocíclico aromático para R2 incluem um grupo piridila, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirimidinila, um grupo pirazinila entre outros. Entre eles, um grupo piridila e um grupo furila são preferidos.
[0116] R3 é um grupo alquila substituído ou não substituído tendo1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloal- quila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo ci- cloalquenila de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico alifático insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, de preferência um grupo ilaalquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico alifático insa- turado de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, mais preferivelmente um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, ainda mais preferivelmente um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído.
[0117] Exemplos preferidos do substituinte para o grupo alquilapara R3 incluem um grupo hidroxila, um grupo alcóxi (de preferência um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono), um grupo heterocí- clico alifático saturado de 4 a 8 membros entre outros, especificamente, um grupo hidroxila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopropóxi, um grupo tetra-hidrofurila, um grupo tetra-hidropiranila entre outros.
[0118] Exemplos preferidos do substituinte para o grupo heterocí-clico alifático saturado para R3 incluem um grupo alquilcarbonila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alquilsulfonila, um grupo monoalquil- carbamoila (a porção alquila tendo de preferência 1 a 6 átomos de carbono) entre outros, especificamente, um grupo acetila, um grupo terc-butoxicarbonila, um grupo metilsulfonila, e um grupo isopropilcar- bamoila entre outros.
[0119] Exemplos específicos de R3 incluem um grupo etila, umgrupo isopropila, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo metoxietila, um grupo etoxietila, um grupo iso- propoxietila, um grupo hidroxietila, um grupo metoxipropila, um grupo etoxipropila, um grupo hidroxipropila, um grupo tetra-hidropiranila, um grupo tetra-hidrofurila, um grupo 2,2-dimetil-2-hidroxietila, um grupo tetra-hidropiranilmetila, um grupo tetra-hidrofurilmetila, um grupo 4- piperidila, um grupo 1-(terc-butoxicarbonil) piperidin-4-ila, um grupo 1- isopropilcarbamoilpiperidin-4-ila, um grupo 1-acetilpiperidin-4-ila, um grupo 1-metilsulfonilpiperidin-4-il entre outros. R3 é mais preferido a ciclobutila, um grupo 2-etoxietila ou um grupo etila.
[0120] R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila substituídoou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo ciclo- alquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, de preferência um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0121] Exemplos preferidos do substituinte para o alquila e para ogrupo cicloalquila para R4 incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alcóxi (de preferência um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono), um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros entre outros, especificamente, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo hidroxila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo tetra-hidrofurila, um grupo tetra-hidropiranila entre outros.
[0122] Exemplos específicos de R4 incluem um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo ciclopropila entre outros. Entre eles, um átomo de hidrogênio e um grupo metila são preferidos, e um átomo de hidrogênio é mais preferido.
[0123] R5a e R5b são cada um independentemente um átomo dehidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou R4 e R5a são opcionalmente ligados para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual R4 estão ligados, um heterociclo alifático saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio (neste caso, R5b é um átomo de hidrogênio), de preferência cada um é independentemente um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos preferidos do substituinte para o grupo alquil para R5a ou R5b incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alcóxi (de preferência um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono), um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros entre outros, especificamente, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo hidroxila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo tetra-hidrofurila, um grupo tetra-hidropiranila entre outros.
[0124] Exemplos específicos de R5a e R5b incluem independentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila e um grupo isopropila (de preferência R5a é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila ou um grupo isopropila, e R5b é um grupo metila, um grupo etila ou um grupo isopropila). Entre eles, um átomo de hidrogênio e um grupo metila são preferidos (de preferência R5a é um átomo de hidrogênio, e R5b é um grupo metila).
[0125] Quando R5a e R5b são diferentes um do outro, o átomo decarbono ao qual eles estão ligados é um átomo de carbono assimétrico, e a configuração estérica é de preferência a configuração S- devido à fácil disponibilidade dos materiais de partida.
[0126] Exemplos específicos do heterociclo alifático saturado de 4a 8 membros contendo nitrogênio formado por R4 e R5a que estão ligados um ao outro, junto com o átomo de nitrogênio ao qual R4 está ligado, incluem um anel azetidina, um anel pirrolidina, um anel piperidina entre outros. Entre eles, o anel pirrolidina é preferido.
[0127] R6 e R7 são cada um independentemente um átomo de hi- drogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo haloalquil tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo cicloalquenila de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifáti- co saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, um grupo arila de 6 a 10 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, ou R6 e R7 são opcionalmente ligados para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo alifático saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído, ou um heterociclo alifático in- saturado de 5 a 10 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído (o heterociclo alifático saturado ou insaturado contendo nitrogênio contém 0 a 2 átomos de oxigênio, 0 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio), de preferência independentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo he- terocíclico alifático insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, mais preferivelmente independentemente um do outro um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0128] Exemplos preferidos do substituinte para o grupo alquila para R6 ou R7 incluem um grupo hidroxila, um grupo alcóxi (de preferência um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono), um grupo he- terocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros entre outros, especificamente, um grupo hidroxila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo tetra-hidrofurila, um grupo tetra-hidropiranila, um grupo pirroli- dinila, um grupo piperidila, um grupo piperidino, um grupo piperazinila, um grupo morfolino entre outros. Exemplos específicos do alquila grupo substituído para R6 ou R7 incluem um grupo metoxietila, um grupo 2,2-dimetil-2-hidroxietila, um grupo morfolinoetila entre outros.
[0129] Exemplos específicos preferidos de R6 ou R7 incluem umátomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo iso- propila entre outros. Entre eles, um átomo de hidrogênio e um grupo metila são preferidos, e um átomo de hidrogênio é mais preferido.
[0130] Exemplos específicos do heterociclo alifático saturado de 4a 8 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído e do heterociclo alifático insaturado de 5 a 10 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído, que são formados por R6 e R7 que estão ligados um ao outro, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, incluem um anel morfolina, um anel pirrolidina, um anel piperidina, um anel piperazina entre outros. Entre eles, um anel morfo- lina e um anel piperazina são preferidos.
[0131] Exemplos preferidos do substituinte para o heterociclo alifá-tico saturado contendo nitrogênio e para o heterociclo alifático insatu- rado contendo nitrogênio mencionados acima incluem um grupo oxo, um grupo ciano, um grupo haloalquila (de preferência um grupo halo- alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono) entre outros. Entre eles, um grupo oxo, um grupo ciano e um grupo trifluormetila são preferidos.
[0132] Exemplos preferidos composto (1) incluem os compostos aseguir e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0133] Modalidades preferidas dos mesmos incluem um composto ondeR1 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,L é uma ligação simples ou -O-,R2 é um grupo fenila substituído ou não substituído,X é um átomo de carbono,
[0134] R3 é um grupo alquila substituído ou não substituído tendo1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo he- terocíclico alifático insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituído,
[0135] R4 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono,
[0136] R5a e R5b são cada um independentemente um átomo dehidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, e
[0137] R6 e R7 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico alifático insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, ou
[0138] R6 e R7 são opcionalmente ligados para formar, junto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo alifático saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído, ou um heterociclo alifático insaturado de 5 a 10 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído (o heterociclo alifá- tico saturado ou insaturado contendo nitrogênio contém 0 a 2 átomos de oxigênio, 0 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio).
[0139] Outras modalidades preferidas dos mesmos incluem umcomposto onde
[0140] R1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ouum grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono,
[0141] L é uma ligação simples ou -O-,
[0142] R2 é um grupo arila de 6 a 10 membros substituído ou nãosubstituído (o substituinte é de preferência um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente um átomo de flúor, um grupo metila ou um grupo trifluormetóxi),
[0143] X é um átomo de carbono,
[0144] R3 é um grupo alquila substituído ou não substituído tendo1 a 6 átomos de carbono (o substituinte é de preferência um grupo hi- droxila, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros, mais preferivelmente um grupo hidroxila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo iso- propóxi, um grupo tetra-hidrofurila ou um grupo tetra-hidropiranila), um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído (de preferência um grupo cicloalquila não substituído de 3 a 8 membros), um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado não substituído de 4 a 8 membros), ou um grupo heterocíclico alifático insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituído (de preferência um grupo heterocíclico alifático insaturado não substituído de 5 a 10 membros),
[0145] R4 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono (de preferência um grupo alquila não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono),
[0146] R5a e R5b são cada um independentemente um átomo dehidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono (de preferência um grupo alquila não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono), e
[0147] R6 e R7 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono (de preferência um grupo alquila não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono).
[0148] Entre eles, um composto onde
[0149] R1 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
[0150] L é uma ligação simples ou -O-,
[0151] R2 é um grupo fenila substituído ou não substituído (o subs-tituinte é de preferência um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente um átomo de flúor, um grupo metila ou um grupo trifluormetóxi),
[0152] X é um átomo de carbono,
[0153] R3 é um grupo alquila substituído ou não substituído tendo1 a 6 átomos de carbono (o substituinte é de preferência um grupo hi- droxila, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros, mais preferivelmente um grupo hidroxila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo iso- propóxi, um grupo tetra-hidrofurila ou um grupo tetra-hidropiranila), ou um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros substituído ou não substituído (de preferência um grupo cicloalquila não substituído de 3 a 8 membros),
[0154] R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila,
[0155] R5a e R5b são cada um independentemente um átomo dehidrogênio, um grupo metila, um grupo etila ou um grupo isopropila (de preferência R5a é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila ou um grupo isopropila, e R5b é um grupo metila, um grupo etila ou um grupo isopropila), e
[0156] R6 e R7 é um átomo de hidrogênio,
[0157] é preferido, e
[0158] um composto onde
[0159] R1 é um átomo de hidrogênio,
[0160] L é -O-,
[0161] R2 é um grupo fenila substituído ou não substituído (o subs-tituinte é de preferência um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente um átomo de flúor, um grupo metila ou um grupo trifluormetóxi),
[0162] X é um átomo de carbono,
[0163] R3 é um grupo alquila substituído ou não substituído tendo1 a 6 átomos de carbono (o substituinte é de preferência um grupo hi- droxila, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros, mais preferivelmente um grupo hidroxila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo iso- propóxi, um grupo tetra-hidrofurila ou um grupo tetra-hidropiranila), ou um grupo cicloalquila de 3 a 8membros substituído ou não substituído (de preferência um grupo ci- cloalquila não substituído de 3 a 8 membros),
[0164] R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila,
[0165] R5a e R5b são cada um independentemente um átomo dehidrogênio ou um grupo metila (de preferência R5a é um átomo de hidrogênio, e R5b é um grupo metila), e
[0166] R6 e R7 é um átomo de hidrogênio,
[0167] é mais preferido.
[0168] O composto da presente invenção de preferência o composto (2) ou o composto (3) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, mais preferivelmente o composto (2) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0169] Exemplos específicos preferidos dos mesmos incluem oscompostos a seguir e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0170] Exemplos específicos dos mesmos incluem um compostoonde
[0171] R1 é
[0172] (1) um átomo de hidrogênio,
[0173] (2) um átomo de halogênio (de preferência um átomo deflúor, um átomo de cloro),
[0174] (3) um grupo C1-6 alquila (de preferência metila) ou
[0175] (4) um grupo C1-6 haloalquila (de preferência trifluormetila),
[0176] L é
[0177] (1) uma ligação simples,
[0178] (2) -O- ou
[0179] (3) -CH2O-,
[0180] R2 é
[0181] (1) um grupo C6-10 arila (o grupo C6-10 arila sendo opcionalmente condensado com um C3-6 cicloalcano) (de preferência fenila, indanila, mais preferivelmente fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de
[0182] (a) um átomo de halogênio (de preferência um átomo deflúor, um átomo de cloro),
[0183] (b) um grupo C1-6 alquila (de preferência metila, etila, iso-propila, terc-butila),
[0184] (c) um grupo C1-6 haloalquila (de preferência trifluormetila),
[0185] (d) um grupo C1-6 alcóxi (de preferência metóxi, etóxi),
[0186] (e) um grupo C1-6 haloalcóxi (de preferência trifluormetóxi) e
[0187] (f) um grupo ciano, ou
[0188] (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros(de preferência um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente piridila, furila),
[0189] X é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio,
[0190] R3 é
[0191] (1) um grupo C1-6 alquila (de preferência metila, etila, propila, isopropila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituin- tes selecionados de
[0192] (a) um grupo C1-6 alcóxi (de preferência metóxi, etóxi, iso-propóxi),
[0193] (b) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente tetra-hidropiranila, tetra-hidrofurila), e
[0194] (c) um grupo hidroxila,
[0195] (2) um grupo C3-8 cicloalquila (de preferência ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila), ou
[0196] (3) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente tetra-hidropiranila, piperidil) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de
[0197] (a) um grupo C1-6 alquil-carbonila (de preferência acetila),
[0198] (b) um grupo C1-6 alcóxi-carbonila (de preferência terc-butoxicarbonila),
[0199] (c) um grupo C1-6 alquilsulfonila (de preferência metilsulfoni-la), e
[0200] (d) um grupo carbamoila opcionalmente monossubstituídoou dissubstituído com grupos C1-6 alquila (de preferência isopropila),
[0201] R4 é
[0202] (1) um átomo de hidrogênio, ou
[0203] (2) um grupo C1-6 alquila (de preferência metila),
[0204] R5a e R5b são cada um independentemente
[0205] (1) um átomo de hidrogênio, ou
[0206] (2) um grupo C1-6 alquila (de preferência metila, etila, iso-propila), ou
[0207] R4 e R5a são opcionalmente ligados para formar, junto como átomo de nitrogênio ao qual R4 está ligado, um heterociclo alifático saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio (de preferência um heterociclo alifático saturado de 5 ou 6 membros contendo nitrogênio, mais preferivelmente pirrolidina) (neste caso, R5b é um átomo de hidrogênio), e
[0208] R6 e R7 são cada um independentemente
[0209] (1) um átomo de hidrogênio, ou
[0210] (2) um grupo C1-6 alquila (de preferência etila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de
[0211] (a) um grupo hidroxila,
[0212] (b) um grupo C1-6 alcóxi (de preferência metóxi), e
[0213] (c) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente morfolinila), ou
[0214] R6 e R7 são opcionalmente ligados para formar, junto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo alifático saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio (de preferência um heterociclo alifático saturado de 5 ou 6 membros contendo nitrogênio, mais preferivelmente morfolina, piperazina) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de
[0215] (a) um grupo oxo,
[0216] (b) um grupo ciano, e
[0217] (c) um grupo C1-6 haloalquila (de preferência trifluormetila).
[0218] Exemplos específicos preferidos dos mesmos incluem umcomposto onde
[0219] R1 é
[0220] (1) um átomo de hidrogênio, ou
[0221] (2) um átomo de halogênio (de preferência um átomo deflúor, um átomo de cloro),
[0222] L é
[0223] (1) uma ligação simples, ou
[0224] (2) -O-,
[0225] R2 é um grupo fenila opcionalmente substituído com 1 a 3substituintes selecionados de
[0226] (a) um átomo de halogênio (de preferência um átomo deflúor, um átomo de cloro),
[0227] (b) um grupo C1-6 alquila (de preferência metila, etila, iso-propila, terc-butila),
[0228] (c) um grupo C1-6 haloalquila (de preferência trifluormetila),
[0229] (d) um grupo C1-6 alcóxi (de preferência metóxi, etóxi),
[0230] (e) um grupo C1-6 haloalcóxi (de preferência trifluormetóxi),e
[0231] (f) um grupo ciano,
[0232] X é um átomo de carbono,
[0233] R3 é
[0234] (1) um grupo C1-6 alquila (de preferência metila, etila, propila, isopropila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituin- tes selecionados de
[0235] (a) um grupo C1-6 alcóxi (de preferência metóxi, etóxi, isopro-póxi),
[0236] (b) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente tetra-hidropiranila, tetra-hidrofurila), e
[0237] (c) um grupo hidroxila,
[0238] (2) um grupo C3-8 cicloalquila (de preferência ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila), ou
[0239] (3) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente tetra-hidropiranila, piperidila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de
[0240] (a) um grupo C1-6 alquil-carbonila (de preferência acetila),
[0241] (b) um grupo C1-6 alcóxi-carbonila (de preferência terc-butoxicarbonila),
[0242] (c) um grupo C1-6 alquilsulfonila (de preferência metilsulfoni-la), e
[0243] (d) um grupo carbamoila opcionalmente monossubstituídoou dissubstituído com grupos C1-6 alquila (de preferência isopropila),
[0244] R4 é
[0245] (1) um átomo de hidrogênio, ou
[0246] (2) um grupo C1-6 alquila (de preferência metila),
[0247] R5a e R5b são cada um independentemente
[0248] (1) um átomo de hidrogênio, ou
[0249] (2) um grupo C1-6 alquila (de preferência metila, etila, isopropi-la), e
[0250] R6 e R7 são cada um independentemente
[0251] (1) um átomo de hidrogênio, ou
[0252] (2) um grupo C1-6 alquila (de preferência etila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de
[0253] (a) um grupo hidroxila,
[0254] (b) um grupo C1-6 alcóxi (de preferência metóxi), e
[0255] (c) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente morfolinila), ou
[0256] R6 e R7 são opcionalmente ligados para formar, junto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo alifático saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio (de preferência um heterociclo alifático saturado de 5 ou 6 membros contendo nitrogênio, mais preferivelmente morfolina, piperazina) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de
[0257] (a) um grupo oxo,
[0258] (b) um grupo ciano, e
[0259] (c) um grupo C1-6 haloalquila (de preferência trifluormetila).
[0260] Outros exemplos específicos preferidos dos mesmos incluem um composto onde
[0261] R1 é
[0262] (1) um átomo de hidrogênio,
[0263] (2) um átomo de halogênio (de preferência um átomo deflúor, um átomo de cloro), ou
[0264] (3) um grupo C1-6 alquila (de preferência metila),
[0265] L é
[0266] (1) uma ligação simples, ou
[0267] (2) -O-,
[0268] R2 é um grupo C6-10 arila (o grupo C6-10 arila sendo opcionalmente condensado com um C3-6 cicloalcano) (de preferência fenila, indanila, mais preferivelmente fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de
[0269] (a) um átomo de halogênio (de preferência um átomo deflúor, um átomo de cloro),
[0270] (b) um grupo C1-6 alquila (de preferência metila, etila, iso-propila, terc-butila),
[0271] (c) um grupo C1-6 haloalquila (de preferência trifluormetila),
[0272] (d) um grupo C1-6 alcóxi (de preferência metóxi, etóxi),
[0273] (e) um grupo C1-6 haloalcóxi (de preferência trifluormetóxi),e
[0274] (f) um grupo ciano,
[0275] X é um átomo de carbono,
[0276] R3 é
[0277] (1) um grupo C1-6 alquila (de preferência metila, etila, propila, isopropila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituin- tes selecionados de
[0278] (a) um grupo C1-6 alcóxi (de preferência metóxi, etóxi, iso-propóxi),
[0279] (b) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente tetra-hidropiranila, tetra-hidrofurila), e
[0280] (c) um grupo hidroxila,
[0281] (2) um grupo C3-8 cicloalquila (de preferência ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila), ou
[0282] (3) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente tetra-hidropiranila, piperidila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de
[0283] (a) um grupo C1-6 alquil-carbonila (de preferência acetila),
[0284] (b) um grupo C1-6 alcóxi-carbonila (de preferência terc-butoxicarbonila),
[0285] (c) um grupo C1-6 alquilsulfonila (de preferência metilsulfoni-la), e
[0286] (d) um grupo carbamoila opcionalmente monossubstituídoou dissubstituído com grupos C1-6 alquila (de preferência isopropila),
[0287] R4 é
[0288] (1) um átomo de hidrogênio, ou
[0289] (2) um grupo C1-6 alquila (de preferência metila),
[0290] R5a e R5b são cada um independentemente
[0291] (1) um átomo de hidrogênio, ou
[0292] (2) um grupo C1-6 alquila (de preferência metila, etila, isopropi-la), e
[0293] R6 e R7 são cada um independentemente
[0294] (1) um átomo de hidrogênio, ou
[0295] (2) um grupo C1-6 alquila (de preferência etila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de
[0296] (a) um grupo hidroxila,
[0297] (b) um grupo C1-6 alcóxi (de preferência metóxi), e
[0298] (c) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente morfolinila).
[0299] Entre eles, um composto onde
[0300] R1 é
[0301] (1) um átomo de hidrogênio, ou
[0302] (2) um átomo de halogênio (de preferência um átomo deflúor, um átomo de cloro),
[0303] L é
[0304] (1) uma ligação simples, ou
[0305] (2) -O-,
[0306] R2 é um grupo fenila opcionalmente substituído com 1 a 3substituintes selecionados de
[0307] (a) um átomo de halogênio (de preferência um átomo deflúor, um átomo de cloro),
[0308] (b) um grupo C1-6 alquila (de preferência metila, etila, iso-propila, terc-butila),
[0309] (c) um grupo C1-6 haloalquila (de preferência trifluormetila),
[0310] (d) um grupo C1-6 alcóxi (de preferência metóxi, etóxi),
[0311] (e) um grupo C1-6 haloalcóxi (de preferência trifluormetóxi),e
[0312] (f) um grupo ciano,
[0313] X é um átomo de carbono,
[0314] R3 é
[0315] (1) um grupo C1-6 alquila (de preferência metila, etila, propila, isopropila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituin- tes selecionados de
[0316] (a) um grupo C1-6 alcóxi (de preferência metóxi, etóxi, isopro-póxi),
[0317] (b) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente tetra-hidropiranila, tetra-hidrofurila), e
[0318] (c) um grupo hidroxila, ou
[0319] (2) um grupo C3-8 cicloalquila (de preferência ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila),
[0320] R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila,
[0321] R5a e R5b são cada um independentemente um átomo dehidrogênio, um grupo metila, um grupo etila ou um grupo isopropila (de preferência R5a é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila ou um grupo isopropila, e R5b é um grupo metila, um grupo etila ou um grupo isopropila), e
[0322] R6 e R7 é um átomo de hidrogênio,
[0323] é preferido, e
[0324] um composto onde
[0325] R1 é um átomo de hidrogênio,
[0326] L é -O-,
[0327] R2 é um grupo fenila opcionalmente substituído com 1 a 3substituintes selecionados de
[0328] (a) um átomo de halogênio (de preferência um átomo deflúor, um átomo de cloro),
[0329] (b) um grupo C1-6 alquila (de preferência metila, etila, iso- propila, terc-butila),
[0330] (c) um grupo C1-6 haloalquila (de preferência trifluormetila),
[0331] (d) um grupo C1-6 alcóxi (de preferência metóxi, etóxi),
[0332] (e) um grupo C1-6 haloalcóxi (de preferência trifluormetóxi), e
[0333] (f) um grupo ciano,
[0334] X é um átomo de carbono,
[0335] R3 é
[0336] (1) um grupo C1-6 alquila (de preferência metila, etila, propila, isopropila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituin- tes selecionados de
[0337] (a) um grupo C1-6 alcóxi (de preferência metóxi, etóxi, isopro-póxi),
[0338] (b) um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros (de preferência um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente tetra-hidropiranila, tetra-hidrofurila), e
[0339] (c) um grupo hidroxila, ou
[0340] (2) um grupo C3-8 cicloalquila (de preferência ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila),
[0341] R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e
[0342] R5a e R5b são cada um independentemente um átomo dehidrogênio ou um grupo metila (de preferência R5a é um átomo de hidrogênio, e R5b é um grupo metila), e
[0343] R6 e R7 é um átomo de hidrogênio,
[0344] é mais preferido.
[0345] Outros exemplos específicos preferidos dos mesmos incluemN2-{[1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}glicinamida,N2-{[1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-2- metilalaninamida,N2-{[1-ciclopropil-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida,N2-{[1-ciclobutil-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida,N2-{[6-(4-clorofenóxi)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida,N2-{[6-(4-fluorfenóxi)-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2- il]metil}-L-alaninamida,N2-{[1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida, N2-{[6-(4-fluorfenóxi)-1-(3-metoxipropil)-1H-benzimidazol- 2-il] metil}-L-alaninamida,N2-{[6-(2-cloro-4-fluorfenóxi)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}- L-alaninamida,N2-{[1-etil-6-(4-metilfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L-alaninamida, N2-{[6-(2,4-difluorfenóxi)-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2- il]metil}-L-alaninamida,N2-{[1-(2-etoxietil)-5-flúor-6-(4-fluorfenil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida,N2-{[1-etil-5-fluor-6-(4-fluorfenil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida,N2-{[1-(3-metoxipropil)-6-(4-metilfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida,N2-{[6-(4-metilfenóxi)-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-benzimidazol-2- il]metil}-L-alaninamida,N2-{[5-cloro-1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida, eN2-{[5-cloro-6-(3,4-difluorfenil)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2- il]metil}-L-alaninamida, esais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0346] O composto (1) pode ser preparado, por exemplo, de acordo com o método mostrado abaixo. Esquema Reacional 1
Figure img0006
onde R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, R7, L e X têm a definição dada acima.
[0347] O composto (1) pode ser preparado submetendo-se o composto (1-1) a uma aminação redutora com o composto amina correspondente. Como o solvente, solventes tipo éter tais como tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano entre outros, solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano entre outros, solventes tipo álcool tais como metanol, etanol entre outros, acetato de etila, N,N-dimetilformamida, acetonitrila entre outros podem ser usados. Entre eles, tetra-hidrofurano, diclorometano e metanol são preferidos. Como o agente redutor, boroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio entre outros podem ser usados. A temperatura reacional varia de -20°C - temperatura de refluxo do solvente da reação, e particularmente de preferência de 0°C a próximo da temperatura ambiente. Peneiras moleculares ou sulfato de sódio podem ser adicionados como agentes desidratantes. Ácido acético ou ácido clorídrico podem ser adicionados como um aditivo.
[0348] O composto (1A), que é o composto (1) onde R4 e R5a nãoestão ligados, também pode ser preparado a partir do composto (1-1) de acordo com o método mostrado no Esquema Reacional 2 abaixo.Esquema Reacional 2
Figure img0007
onde R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, R7, L e X têm a definição dada acima com a diferença que R4 e R5a não estão ligados, e Y é um grupo des- locável tal como um átomo de halogênio, um grupo mesilóxi, um grupo tosilóxi entre outros.
[0349] O composto (1-1) é submetido a uma aminação redutoracom o composto (1-2) para dar o composto (1-3), e o composto (1-3) é reagido com o composto (1-4) na presença de uma base, em um solvente tal como um solvente tipo éter (por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano entre outros), um solvente halogenado (por exemplo, di- clorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano entre outros), acetato de etila, N,N-dimetilformamida, acetonitrila entre outros, a uma temperatura entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente da reação para dar o composto (1A). Embora a base não seja particularmente limitada, bases inorgânicas tais como carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc- butóxido de potássio entre outras, e bases orgânicas tais como trieti- lamina, di-isopropiletilamina entre outras podem ser usadas.
[0350] Além disso, o composto (1) também pode ser preparado deacordo com o método mostrado no Esquema Reacional 3 abaixo.Esquema Reacional 3
Figure img0008
onde R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, R7, L, Y e X têm a definição dadaacima.
[0351] O composto (1) pode ser preparado por reação do composto (1-5) com o composto amina correspondente na presença de uma base, em um solvente tal como um solvente tipo éter (por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano entre outros), um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano entre outros), acetato de etila, N,N-dimetilformamida, acetonitrila entre outros, a uma temperatura entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente da reação. Embora a base não seja particularmente limitada, bases inorgânicas tais como carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc-butóxido de potássio entre outras, e bases orgânicas tais como trietilamina, di- isopropiletilamina entre outras podem ser usadas.
[0352] O composto (1B), que é o composto (1) onde R4 é um átomo de hidrogênio, pode ser preparado, por exemplo, pelo método mostrado no Esquema Reacional 4 abaixo.Esquema Reacional 4
Figure img0009
OMe onde R1, R2, R3, R5a, R5b, R6, R7, L, Y e X têm a definição dada acima.
[0353] O composto (1B) pode ser preparado por reação do composto (1-7), que é obtido a partir do composto (1-5) e do composto (16) da mesma maneira que no Esquema Reacional 3, em um solvente ácido tal como ácido trifluoracético, ácido trifluormetanossulfônico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico entre outros, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente da reação. A reação é mais preferivelmente realizada em ácido trifluoracético em torno de 50°C.
[0354] Os compostos (1-1) e (1-5) mencionados acima podem serpreparados pelo método mostrado abaixo e por um método análogo ao mesmo.
[0355] Do composto (1-1) mencionado acima, o composto (2-1)pode ser preparado, por exemplo, pelo método mostrado no Esquema Reacional 5 abaixo.Esquema Reacional 5
Figure img0010
onde R2 e R3 têm a definição dada acima.
[0356] O composto (2-3) pode ser preparado por reação de 2,4-difluornitrobenzeno com o composto (2-2) na presença de uma base, em um solvente tal como um solvente tipo éter (por exemplo, tetra- hidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano entre outros), N,N- dimetilformamida, acetonitrila entre outros, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente da reação. Como a base, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc-butóxido de potássio entre outras podem ser usadas, e carbonato de potássio é de preferência usado. Como o solvente, 1,4-dioxano é preferido.
[0357] O composto (2-5) pode ser preparado por reação do composto (2-3) com o composto (2-4) na presença de uma base, em um solvente tal como um solvente tipo éter (por exemplo, tetra- hidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano entre outros), N,N- dimetilformamida, acetonitrila entre outros, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente da rea- ção. Como a base, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc-butóxido de potássio entre outros podem ser usados, e carbonato de césio é de preferência usado. Como o solvente, 1,4-dioxano é preferido.
[0358] O composto (2-6) pode ser preparado por redução do gruponitro do composto (2-5) para um grupo amino. A redução a ser usada nesta reação pode ser efetuada por condições de redução convencionais. Preferidas são a redução catalítica por paládio-carvão entre outros, a redução usando um metal tal como ferro entre outros, entre outras. O solvente a ser usado para a redução é de preferência selecionado de acordo com as condições de redução. Por exemplo, para redução catalítica, metanol, etanol, tetra-hidrofurano, acetato de etila entre outros são de preferência selecionados e, para redução usando um metal tal como ferro entre outros, tetra-hidrofurano, ácido acético, metanol, etanol, água entre outros são selecionados. A redução catalítica é de preferência efetuada à temperatura ambiente, e a redução usando um metal tal como ferro entre outros é de preferência efetuada a uma temperatura ente 50°C e a temperatura de refluxo do solvente da reação.
[0359] O composto (2-1) pode ser preparado por misturação docomposto (2-6) com ácido glicólico e aquecimento dos mesmos de 100°C para 150°C, e por oxidação do grupo hidroxila do composto cíclico correspondente obtido. A oxidação a ser usada para esta reação pode ser efetuada em condições de oxidação convencionais. Exemplos da mesma incluem oxidação com dióxido de manganês, cromo entre outros, e oxidação com um oxidante orgânico representado por dimetil sulfóxido. A oxidação com dióxido de manganês e a oxidação de Swern são preferidas. Destas, a oxidação com dióxido de manganês é particularmente preferida. O solvente a ser usado para a oxidação é de preferência selecionado de acordo com as condições de oxi-dação. Por exemplo, para oxidação com um metal, solventes haloge- nados tais como diclorometano, clorofórmio entre outros, e solventes tipo éter tais como tetra-hidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano entre outros são de preferência selecionados. Para oxidação com um oxidante orgânico, solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio entre outros são preferidos. A oxidação com metal é de preferência efetuada à temperatura ambiente, e a oxidação com um oxidante orgânico é de preferência efetuada a uma temperatura entre -78°C e a temperatura ambiente.
[0360] No composto (1-1) acima mencionado, o composto (3-1)também pode ser preparado, por exemplo, pelo método mostrado no Esquema Reacional 6 abaixo.Esquema Reacional 6
Figure img0011
onde R2 e R3 têm a definição dada acima.
[0361] O composto (3-4) pode ser preparado por reação do composto (3-2) com o composto (3-3) na presença de uma base, em um solvente tal como um solvente tipo éter (por exemplo, tetra- hidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano entre outros), N,N- dimetilformamida, acetonitrila entre outros, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente da reação. Como a base, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc-butóxido de po-tássio entre outros podem ser usados, e carbonato de potássio é de preferência usado. Como o solvente, 1,4-dioxano é preferido.
[0362] O composto (3-5) pode ser preparado por redução do grupo nitro do composto (3-4) para um grupo amino. A redução a ser usada nesta reação é de preferência uma redução usando um metal tal como ferro, estanho etc., entre outros. Um solvente a ser usado para a redução é de preferência tetra-hidrofurano, ácido acético, metanol, etanol, água entre outros. A redução usando um metal é de preferência efetuada a uma temperatura entre 50°C e a temperatura de refluxo do solvente da reação.
[0363] O composto (3-6) pode ser preparado por misturação docomposto (3-5) com ácido glicólico e aquecimento dos mesmos de 100°C para 150°C. O composto (3-7) pode ser preparado por oxidação do grupo hidroxila do composto (3-6). A oxidação a ser usada para esta reação pode ser efetuada em condições de oxidação convencionais. Exemplos da mesma incluem oxidação com dióxido de manganês, cromo entre outros, e oxidação com um oxidante orgânico representado por dimetil sulfóxido. A oxidação com dióxido de manganês e a oxidação de Swern são preferidas. Destas, a oxidação com dióxido de manganês é particularmente preferida. O solvente a ser usado para a oxidação é de preferência selecionado de acordo com as condições de oxidação. Por exemplo, para oxidação com um metal, solventes halo- genados tais como diclorometano, clorofórmio entre outros, e solventes tipo éter tais como tetra-hidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano entre outros são de preferência selecionados e, para oxidação com um oxidante orgânico, solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio entre outros são preferidos. A oxidação com metal é de preferência efetuada à temperatura ambiente, e a oxidação com um oxidante orgânico é de preferência efetuada a uma temperatura entre - 78°C e a temperatura ambiente.
[0364] O composto (3-1) pode ser preparado por reação do composto (3-7) com o composto ácido borônico correspondente usando um catalisador à base de paládio, e um ligando e uma base, em um solvente tal como dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, etanol entre outros, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Exemplos do catalisador à base de paládio incluem, porém sem limitação particular, acetato de paládio, tetracistri- fenilfosfina paládio, trisbenzilidenoacetona dipaládio entre outros. Embora o ligando não seja particularmente limitado, exemplos do mesmo incluem trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri-terc-butilfosfina entre outros. Embora a base não seja particularmente limitada, exemplos da mesma incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio entre outros.
[0365] No composto (1-1) mencionado acima, o composto (4-1)pode ser preparado, por exemplo, de acordo com o método mostrado no Esquema Reacional 7 abaixo.Esquema Reacional 7
Figure img0012
onde R2 e R3 têm a definição dada acima.
[0366] O composto (4-3) pode ser preparado por reação do composto (3-6) com o composto (4-2) usando um catalisador à base de cobre, um ligando e uma base, em um solvente tal como N- metilpirrolidinona, 1,4-dioxano, dimetil sulfóxido, N,N-dimetilformamida entre outros, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Embora o catalisador à base de cobre não seja particularmente limitado, exemplos do mesmo incluem iodeto de cobre, brometo de cobre, cloreto de cobre entre outros. Embora o ligando não seja particularmente limitado, exemplos do mesmo incluem 2,2,6,6-tetrametil-heptano-3,5-diona, N,N-dimetilglicina entre outros. Embora a base não seja particularmente limitada, exemplos da mesma incluem carbonato d sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio entre outros.
[0367] O composto (4-1) pode ser preparado por oxidação do grupo hidroxila do composto (4-3). A oxidação a ser usada para esta reação pode ser efetuada em condições de oxidação convencionais. Exemplos da mesma incluem oxidação com dióxido de manganês, cromo entre outros, e oxidação com um oxidante orgânico representado por dimetil sulfóxido. A oxidação com dióxido de manganês e a oxidação de Swern são preferidas. Destas, a oxidação com dióxido de manganês é particularmente preferida. O solvente a ser usado para a oxidação é de preferência selecionado de acordo com as condições de oxidação. Por exemplo, para oxidação com um metal, solventes halo- genados tais como diclorometano, clorofórmio entre outros, e solventes tipo éter tais como tetra-hidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano entre outros são de preferência selecionados. Para oxidação com um oxidante orgânico, solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio entre outros são preferidos. A oxidação com metal é de preferência efetuada à temperatura ambiente, e a oxidação com um oxidante orgânico é de preferência efetuada a uma temperatura entre - 78°C e a temperatura ambiente.
[0368] No composto (1-1) mencionado acima, o composto (5-1)pode ser preparado, por exemplo, pelo método mostrado no Esquema Reacional 8 abaixo.Esquema Reacional 8
Figure img0013
onde R2, R3 e Y têm a definição dada acima.
[0369] O composto (5-4) pode ser preparado por reação do composto (5-2) com o composto (5-3) na presença de uma base, em um solvente tal como um solvente tipo éter (por exemplo, tetra- hidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano entre outros), N,N- dimetilformamida entre outros, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente da reação. Como a base, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc-butóxido de potássio entre outros podem ser usados, e carbonato de potássio é de preferência usado. Como o solvente, N,N-dimetilformamida é preferido.
[0370] O composto (5-1) pode ser obtido a partir do composto (54) da mesma maneira que no Esquema Reacional 5.
[0371] No composto (1-1) mencionado acima, o composto (6-1)pode ser preparado, por exemplo, de acordo com o Esquema Reacio- nal 9 abaixo.Esquema Reacional 9
Figure img0014
onde R2 e R3 têm a definição dada acima.
[0372] O composto (6-3) pode ser preparado por reação de 2,6-dicloro-3-nitropiridina com o composto (6-2) na presença de uma base, em um solvente tal como um solvente tipo éter (por exemplo, tetra- hidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano entre outros), N,N- dimetilformamida, acetonitrila entre outros, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente da reação. Como a base, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc-butóxido de potássio entre outros podem ser usados, e carbonato de potássio é de preferência usado. Como o solvente, 1,4-dioxano é preferido.
[0373] O composto (6-5) pode ser preparado por reação do composto (6-3) com composto (6-4) na presença de uma base, em um solvente tal como um solvente tipo éter (por exemplo, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano entre outros), N,N-dimetilformamida, ace- tonitrila entre outros, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente da reação. Como a base, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc-butóxido de potássio entre outros podem ser usados, e carbonato de césio é de preferência usado. Como o solvente, 1,4-dioxano é preferido.
[0374] O composto (6-1) pode ser obtido a partir do composto (65) da mesma maneira que no Esquema Reacional 5.
[0375] No composto (1-1) mencionado acima, o composto (7-1)pode ser preparado, por exemplo, pelo método mostrado no Esquema Reacional 10 abaixo.Esquema Reacional 10
Figure img0015
em que R2 e R3 têm a definição dada acima.
[0376] O composto (7-2) pode ser obtido a partir do composto (63) da mesma maneira que no Esquema Reacional 6.
[0377] O composto (7-1) pode ser preparado por reação do composto (7-2) com o composto ácido borânico correspondente usando um catalisador à base de paládio, um ligando e uma base, em um solvente tal como dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, etanol entre outros, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvento. Exemplos do catalisador à base de paládio incluem, porém sem limitação particular, acetato de paládio, tetracistrife- nilfosfina paládio, trisbenzilidenoacetona dipaládio entre outros. Embo- ra o ligando não seja particularmente limitado, exemplos do mesmo incluem trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri-terc-butilfosfina entre outros. Embora a base não seja particularmente limitada, exemplos da mesma incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio entre outros.
[0378] O composto (1-5) mencionado acima pode ser preparado apartir do composto (8-1), por exemplo, pelo método mostrado no Esquema Reacional 11 abaixo.Esquema Reacional 11
Figure img0016
onde R1, R2, R3, L, X e Y têm a definição dada acima.
[0379] Como uma etapa de conversão para um grupo deslocável,quando o grupo deslocável Y é um grupo mesilóxi ou um grupo tosiló- xi, o cloreto correspondente (cloreto de mesila, cloreto de tosila) é reagido na presença de uma base tal como trietilamina, piridina entre outros para dar a forma mesílica ou tosílica correspondente. Quando o grupo deslocável Y é um átomo de halogênio, os métodos descritos em Comprehensive Organic Transformation [R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989)], 4th Edition Jikken Kagaku Kouza (Maruzen), Shinjik- ken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (Maruzen) entre outros pode ser empregado. Por exemplo, o brometo correspondente pode ser obtido por adição de tribrometo de fósforo em tetra- hidrofurano.
[0380] Cada uma das reações mencionadas acima pode ser efetuada de acordo com os métodos descritos nos Exemplos do presente relatório descritivo, Comprehensive Organic Transformation [R.C. La- rock, VCH Publishers Inc. (1989)], 4th Edition Jikken Kagaku Kouza (Maruzen), Shinjikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (Maruzen).
[0381] Além disso, os compostos usados como material de partidaa serem usados nos métodos de produção mencionados acima podem ser apropriadamente preparados usando um produto comercialmente disponível ou de acordo com um método conhecido pelos versados na técnica.
[0382] Além disso, quando o composto da presente invenção ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é preparado, um grupo funcional tal como um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo amino entre outros pode ser protegido ou desprotegido em qualquer etapa, quando necessário. O tipo de grupo protetor e o método de proteção e desproteção podem ser aqueles bastante conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis (T.W. Greene et al., John Wiley & Sons, Inc. publicado em 1991)" entre outros pode ser consultado.
[0383] Quando o composto (1) tem um grupo capaz de formar umsal na estrutura, ele pode ser convertido, quando necessário, em um sal de adição de ácido com um ácido inorgânico ou com um ácido orgânico, ou um sal de adição de álcali, que seja aceitável como medicamento. Exemplos do sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável incluem sais de ácidos inorgânicos tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato entre outros, sais com ácido carboxílico orgânico tais como formi- ato, acetato, fumarato, maleato, oxalato, citrato, malato, tartarato, aspar- tato, glutamato entre outros, sais com ácido sulfônico tais como meta- nossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, hidroxibenzenos- sulfonato, di-hidroxibenzenossulfonato entre outros, e exemplos do sal de adição de álcali farmaceuticamente aceitável incluem sal de amônio, sal de lítio, sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio entre outros.
[0384] Além disso, a presente invenção também abrange um hidrato, e um solvato tal como etanolato entre outros, do composto (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Além disso, a presente invenção abrange qualquer tautômero e estereoisômero tal como isômero ótico entre outros, e qualquer forma cristalina, do composto (1). Estes podem ser apropriadamente purificados por um método bastante conhecido pelos versados na técnica, tal como cromatografia em coluna de sílica-gel, HPLC, cromatografia por troca iônica, recristaliza- ção entre outros.
[0385] Para obter o isômero ótico mencionado acima em uma forma pura, um método de resolução ótica conhecido pelos especialistas na técnica pode ser usado. Para ser mais específico, quando o composto da presente invenção ou um intermediário do mesmo tem um grupo funcional básico, ele pode formar um sal com um ácido oticamente ativo (por exemplo, ácidos monocarboxílicos tais como ácido mandélico, N-benziloxialanina, ácido láctico entre outros, ácidos dicar- boxílicos tais como ácido tartárico, ácido o-di-isopropilidenotartárico, ácido málico entre outros, ácidos sulfônicos tais como ácido canforas- sulfônico, ácido bromocanforassulfônico entre outros) em um solvente inerte. Além disso, quando o composto da presente invenção ou um intermediário do mesmo tem um grupo funcional ácido, ele também pode formar um sal com uma amina oticamente ativa (por exemplo, aminas orgânicas tais como α-fenetilamina, quinina, quinidina, cin- chonidina, cinchonina, estricnina entre outros). A temperatura para a formação do sal varia da temperatura ambiente à temperatura de ebulição do solvente.
[0386] O novo composto tendo um heterociclo bicíclico da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem uma atividade inibitória de SNS e podem ser usados como um fármaco terapêutico ou profilático para dor neuropática e dor nociceptiva. Exemplos de dor neuropática nesta invenção incluem neuralgia pós- cirurgia lombar, neuropatia diabética, neuralgia pós-herpes zóster, dis- trofia simpática reflexa, dor do membro-fantasma, lesão de cordão espinhal, dor carcinomatosa de estágio terminal e dor pós-operatória prolongada. Exemplos de dor nociceptiva incluem lumbago, dor abdominal, artrite reumatoide, dor devido à osteoartrite entre outras. Além disso, o composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo também pode ser usado como um fármaco terapêutico ou profilático para disúria. Exemplos da disúria neste relatório incluem micção frequente, cistalgia devido à hiperplasia benigna da próstata entre outros. Além disso, ele também pode ser usado como um fármaco terapêutico ou profilático para suprimir queimação nervosa anormal no cerebelo em esclerose múltipla. Um composto tendo uma atividade inibitória seletiva para SNS é mais preferido como um medicamento livre de efeitos colaterais derivados de tecido não neural ou do sistema nervoso central.
[0387] O fármaco terapêutico ou profilático da presente invençãopara dor neuropática, dor nociceptiva, disúria ou esclerose múltipla pode conter vários componentes adicionais para preparação tais como carreadores, aglutinantes, estabilizantes, excipientes, diluentes, agentes tamponantes de pH, desintegrantes, solubilizantes, adjuvantes de dissolução e agentes isotônicos convencionais, entre outros, que são farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, estas fármacos terapêuticas ou profiláticas podem ser administradas por via oral ou parenteral. Isto é, para administração oral, o fármaco pode ser administrado por via oral na forma geralmente empregada, por exemplo, em formas de dosagem tais como comprimido, pílula, pó, grânulo, cápsula, xarope, emulsão, suspensão entre outros. Para administração parenteral, o fármaco pode ser formulado como uma preparação na forma de, por exemplo, injeção intravenosa (infusão por gotejamento), injeção intra muscular, injeção subcutânea, embrocação, colírio, pomada oftálmica entre outros.
[0388] Uma preparação sólida tal como comprimido é preparadapor misturação do ingrediente ativo com um veículo ou excipiente geralmente farmacologicamente aceitável tal como lactose, sacarose, amido de milho entre outros, um aglutinante tal como celulose cristalina, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose entre outros, um desintegrante tal como carboximetilcelulose sódica, glicolato de amido sódico entre outros, um lubrificante tal como ácido esteárico, estearato de magnésio entre outros, um conservante entre outros.
[0389] Para administração parenteral, o ingrediente ativo pode serdissolvido ou suspendido em um veículo fisiologicamente aceitável tal como água, solução salina, óleo, solução aquosa de glicose entre outros, e pode ter acrescentado um emulsificante, um estabilizante, um sal para ajuste da pressão osmótica ou um agente tamponante como adjuvantes, quando necessário.
[0390] A preparação do composto da presente invenção pode serfeita de acordo com um método convencional. Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por misturação do composto do Exemplo 1 (20 mg), lactose (100 mg), celulose cristalina (25 mg) e estearato de magnésio (1 mg), e tabletagem da mistura obtida.
[0391] Embora a dose e a frequência de administração variem dependendo do método de administração, e da idade, do peso corporal e da doença dos pacientes, entre outros fatores, um método de administração tópica à parte lesionada causada pela doença é preferida. Também é preferível administrar a fármaco uma ou duas vezes ao dia. Quando administrado duas ou mais vezes, a administração consecutiva ou administração repetida em intervalos adequados é desejável.
[0392] A dose varia de 10 μg - 2 g, de preferência de 1 mg - 1 g, mais preferivelmente de 10 - 100 mg, na quantidade do ingrediente ativo para um paciente adulto por cada administração, que pode ser feita de uma só vez ou em várias porções durante o dia. Para administração parenteral, a dose pode variar de 0,1 - 100 mg/dia, mais preferivelmente de 0,3 - 50 mg/dia, para um paciente adulto, que pode ser administrada de uma só vez ou em várias porções durante o dia. Para reduzir a frequência de administração, uma preparação de liberação sistemática também pode ser usada.
[0393] Além disso, o fármaco terapêutico ou profilático da presenteinvenção para dor neuropática, dor nociceptiva, disúria ou esclerose múltipla também pode ser utilizada como um fármaco para animais. Exemplos
[0394] A presente invenção está explicada de forma mais detalhada a seguir com referência aos Exemplos de Referência e aos Exemplos; no entanto, o escopo técnico da presente invenção não está limitado a tais Exemplos e outros. Os compostos foram identificados pelo espectro de absorção de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (1H-RMN) entre outros.
[0395] A seguir, as abreviações mostradas abaixo podem ser àsvezes usadas para simplificar a descrição do presente relatório descritivo.
[0396] Me: metila, Et: etila, Pr: propila, iPr: isopropila, Ph: fenila, Ac:acetila, Boc: terc-butoxicarbonila, Bn: benzila, TBDMS: terc- butildimetilsilila, PiBOP: hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris(pirrolidino)fosfônio, J: constante de ligação, s: singleto, d: dubleto, dd: dubleto duplo, ddd: 4 dubletos, td: 3 dubletos, t: tripleto, dt: tripleto duplo, q: quarteto, quint: quinteto, br: largo, m: multipleto.
[0397] A menos que de outra forma especificado, os compostosusados como material de partida, os reagentes reacionais e os solventes eram produtos comercialmente disponíveis. Exemplo de Referência 1:
Figure img0017
[0398] A uma solução de 2,4-difluornitrobenzeno (15 g, 94 mmol)em dioxano (300 mL) foram adicionados carbonato de potássio (14,4 g, 104 mmol) e 2-etoxietilamina (8,4 g, 104 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida para dar o produto desejado (21 g, 98%).
[0399] 1H-RMN (CDCI3) δ 1,25 (t, J = 7,1Hz, 3H), 3,43 (q, J =5,2Hz, 2H), 3,58 (q, J = 7,1Hz, 2H), 3,72 (t, J = 5,2Hz, 2H), 6,37 (ddd, J = 9,5, 7,3, 2,5Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 11,5, 2,5Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 9,5, 6,1Hz, 1H), 8,38 (br, 1H).Exemplo de Referência 2:
Figure img0018
[0400] A uma solução (60 mL) do composto (3,0 g, 13,2 mmol) obtido no Exemplo de Referência 1 em dioxano foram adicionados carbonato de césio (6,4 g, 19,7 mmol) e fenol (1,5 g, 15,8 mmol), e a mistura foi aquecida até 80°C. Depois de agitar por 7 horas, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida para dar o produto desejado (4,1 g, 100%).
[0401] 1H-RMN (CDCls) δ 1,23 (t, J = 7,0Hz, 3H), 3,34 (q, J =5,2Hz, 2H), 3,55 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,2Hz, 2H), 6,22 (dd, J = 9,4, 2,5Hz, 1H), 6,29 (d, J = 2,5Hz, 1H), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 8,16 (d, J = 9,4Hz, 1H), 8,39 (br, 1H).Exemplo de Referência 3-1:
Figure img0019
[0402] A uma solução (50 mL) do composto (1,8 g, 6,0 mmol) obtido no Exemplo de Referência 2 em etanol foi adicionado 10% de paládio sobre carvão (1 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas em uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado e secado à pressão reduzida para dar o produto desejado (1,4 g, 86%).
[0403] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,22 (t, J = 7,0Hz, 3H), 3,21 (t, J =5,2Hz, 2H), 3,23 (br, 2H), 3,53 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,2Hz, 2H), 6,34 (dd, J = 8,3, 2,6Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,6Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,3Hz, 1H), 6,92-7,04 (m, 3H), 7,24-7,30 (m, 2H).Exemplo de Referência 3-2:
[0404] O produto desejado mencionado acima também pode serpreparado pelo seguinte método.
[0405] A uma suspensão (3:2:1, 120 mL) de ferro (13,9 g, 0,25 mol)e cloreto de amônio (6,6 g, 0,12 mol) em tetra-hidrofurano-metanol-água foi adicionada em gotas uma solução (60 mL) do composto (9,8 g, 32 mmol) obtido no Exemplo de Referência 2 em um solvente misto (3:2:1) de tetra-hidrofurano-metanol-água com refluxo e com aquecimento. Depois de agitar por 2 horas, a mistura reacional foi deixada esfriar, e filtrada através de celite. Água foi adicionada ao filtrado, e a mistura foi extra ída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida para dar o produto desejado (8,7 g, 100%).Exemplo de Referência 4:
Figure img0020
[0406] Ao composto (5,0 g, 18,4 mmol) obtido no Exemplo de Referência 3 foi adicionado ácido glicólico (8 g), e a mistura foi agitada a 120°C por 30 minutos. Depois de esfriar, água e clorofórmio foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi neutralizada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 30% com resfriamento com gelo. A camada orgânica foi extraída, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol=50:1 - 30:1) para dar o produto bruto desejado (4,1 g).Exemplo de Referência 5:
Figure img0021
[0407] A uma solução do composto (4,1 g) obtido no Exemplo deReferência 4 em diclorometano (100 mL) foi adicionado dióxido de manganês (8 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de agitar por 2 horas, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (acetato de etila:hexano=1:2) para dar o produto desejado (3,5 g, 61%, 2 etapas).
[0408] 1H-RMN (CDClβ) δ 1,03 (t, J = 7,0Hz, 3H), 3,37 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5,3Hz, 2H), 4,66 (t, J = 5,3Hz, 2H), 7,04-7,20 (m, 5H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,8Hz, 1H), 10,05 (s, 1H).Exemplo de Referência 6:
Figure img0022
[0409] O produto bruto desejado obtido a partir de 2,4-difluornitrobenzeno (20,0 g, 126 mmol) e 4-fluorfenol da mesma maneira que nos Exemplos de Referência 1 - 4 foi recristalizado a partir de clorofórmio/hexano e ainda recristalizado a partir de acetonitrila para dar o produto desejado (23,3 g, 56%, 4 etapas).
[0410] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,05(t, J=7,0Hz, 3H), 3,37(q, J=7,0Hz,2H), 3,70(t, J=5,1Hz, 2H), 4,34(t, J=5,1Hz, 2H), 4,89(s, 2H), 6,89- 7,03(m, 6H), 7,58(m, 1H).Exemplo de Referência 7:
Figure img0023
OEt OEt
[0411] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 5 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 6.
[0412] 1H-RMN (CDCl3) δ 0,99(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,33(q, J = 7,0Hz,2H), 3,69(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,62(t, J = 5,1Hz, 2H), 6,92-7,09(m, 6H), 7,81(m, 1H), 10,00(s, 1H).Exemplo 1: N2-{[1-(2-etoxietil)-6-fenóxi-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L-alaninamida
Figure img0024
[0413] A uma solução do composto (2,0 g, 6,5 mmol) obtido noExemplo de Referência 5 em diclorometano (50 mL) foi adicionado clori- drato de (L)-alaninamida (0,96 g, 7,7 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de agitar por 1 hora, triacetoxiboroidreto de sódio (1,6 g, 7,7 mmol) foi adicionado à mesma, e a mistura foi agitada por 2 horas. A mistura reacional foi despejada em uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi extraída, lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (clorofórmio :metanol=50:1 - 10:1) para dar o produto desejado (0,59 g, 24%).
[0414] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,08(t, J = 7,1Hz, 3H), 1,41(d, J = 7,0Hz,3H), 3,33(q, J = 7,0Hz, 1H), 3,38(q, J = 7,1Hz, 2H), 3,68(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,04(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,12(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,17-4,32(m, 2H), 5,50(brs, 1H), 6,98-7,02(m, 4H), 7,09(m, 1H), 7,28-7,36(m, 3H), 7,68(m, 1H).
[0415] O composto mencionado acima também pode ser preparado pelo seguinte método.
[0416] A uma solução do composto (0,15 g, 0,48 mmol) obtido noExemplo de Referência 5 em tetra-hidrofurano (10 mL) foram adicionados cloridrato de (L)-alaninamida (0,18 g, 1,45 mmol), sulfato de sódio (3 g) e trietilamina (0,20 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de agitar por 30 minutos, cianoboroidreto de sódio (45 mg, 0,72 mmol) foi adicionado à mesma, e a mistura foi agitada por 2 horas. A mistura reacional foi despejada em uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi extraída, lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (clorofór- mio:metanol=50:1 - 10:1) para dar o produto desejado (0,09 g, 49%). Exemplo 2: N2-{[1-(2-etoxietil)-6-fenóxi-1H-benzimidazol-2-il]metil}glici namida
Figure img0025
[0417] A uma solução do composto (44 mg, 0,14 mmol) obtido noExemplo de Referência 5 em metanol (3 mL) foi adicionado cloridrato de glicinamida (31 mg, 0,28 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de agitar por 1 hora, cianoboroidreto de sódio (18 mg, 0,28 mmol) foi adicionado à mesma, e a mistura foi agitada por uma noite. A mistura reacional foi despejada em uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de eti- la. A camada orgânica foi extraída, lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (clorofór- mio:metanol=50:1 - 10:1) para dar o produto desejado (23 mg, 43%).
[0418] 1H-RMN (CDCI3) δ 1,08(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,38(q, J = 7,0Hz,2H), 3,42(s, 2H), 3,68(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,10(s, 2H), 4,26(t, J = 5,1Hz, 2H), 5,72(brs, 1H), 6,96-7,02(m, 4H), 7,08(m, 1H), 7,21(brs, 1H), 7,28- 7,36(m, 2H), 7,68(m, 1H).Exemplo 3: N2-{[1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil} glicinamida
Figure img0026
[0419] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 7.
[0420] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,09 (t, J = 7,0Hz, 3H), 3,39 (q, J = 7,0Hz,2H), 3,42 (s, 2H), 3,69 (t, J = 5,0Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,26 (t, J = 5,0Hz, 2H), 5,54 (brs, 1H), 6,93-7,05 (m, 6H), 7,18 (brs, 1H), 7,67 (m, 1H).Exemplo 4: N2-{[1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L-valinamida
Figure img0027
[0421] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo 1 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 7 e cloridrato de (L)-valinamida.
[0422] 1H-RMN (CDCI3) δ 0,99(d, J = 7,0Hz, 3H), 1,02(d, J =7,0Hz, 3H), 1,08(t, J = 7,0Hz, 3H), 2,08(m, 1H), 2,97(d, J = 5,5Hz, 1H), 3,38(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,68(t, J = 5,1Hz, 2H), 3,98(d, J = 14,5Hz, 1H), 4,15(d, J = 14,5Hz, 1H), 4,17-4,40(m, 2H), 5,56(brs, 1H), 6,93-7,01(m, 7H), 7,67(m, 1H).Exemplo 5: N2-{[1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-2-metilalaninamida
Figure img0028
[0423] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo 1 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 7 e 2-metilalaninamida que é um composto conhecido.
[0424] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,46(s, 6H), 3,38(q,J = 7,0Hz, 2H), 3,69(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,02(s, 2H), 4,24(t, J = 5,1Hz, 2H), 5,43(brs, 1H), 6,93-7,05(m, 6H), 7,48(brs, 1H), 7,68(m, 1H).Exemplos 6 - 58:
[0425] Os compostos dos Exemplos 6 - 58 mostrados na Tabela 1- Tabela 9 foram preparados da mesma maneira que nos Exemplos de Referência 1 - 7, Exemplo 1 ou no Exemplo 2 a partir de 2,4- difluornitrobenzeno e usando compostos comercialmente disponíveis ou conhecidos.
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Exemplo de Referência 8:
Figure img0042
[0426] A uma solução do composto (0,22 g, 0,66 mmol) obtido noExemplo de Referência 6 em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado tribrometo de fósforo (0,18 g, 0,66 mmol) com resfriamento com gelo. Depois de agitar por 1 hora, uma solução aquosa de carbonato ácido de sódio foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada à pressão reduzida. O concentrado foi usado diretamente na reação seguinte.
[0427] 1H-RMN (CDCI3) δ 1,08(t, J=7,0Hz, 3H), 3,39(q, J=7,0Hz,2H), 3,70(t, J=5,1Hz, 2H), 4,37(t, J=5,1Hz, 2H), 4,81(s, 2H), 6,95- 7,05(m, 6H), 7,69(m, 1H).Exemplo 59: N2-{[1-(2-etoxietiI)-6-(4-fIuorfenóxi)-1H-benzimidazoI-2-il]metil}-L-alaninamida
Figure img0043
[0428] A uma solução do composto (107 mg, 0,27 mmol) obtido noExemplo de Referência 8 em acetonitrila (3 mL) foram adicionados di- isopropiletilamina (0,10 ml, 0,55 mmol) e N-(2,4- dimetoxibenzil)alaninamida (97,7 mg, 0,41 mmol). Depois de agitar a 50°C por 5 horas, uma solução aquosa de carbonato ácido de sódio foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada à pressão reduzida. Ácido trifluoracético (3 mL) foi adicionada à mesma, e a mistura foi ainda agitada a 50°C por 2 horas, neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi recristalizado a partir de clorofórmio/2-propanol para dar o produto desejado (75 mg, 70%).
[0429] 1H-RMN (CDClβ) δ 1,08(t, J=7,0Hz, 3H), 1,41(d, J=6,8Hz,3H), 3,33-3,41(m, 3H), 3,68(t, J=5,1Hz, 2H), 4,03(d, J=14,6Hz, 1H), 4,12(d, J=14,6Hz, 1H), 4,23-4,27(m, 2H), 5,58(brs, 1H), 6,94-7,05(m, 6H), 7,24(brs, 1H), 7,67(m, 1H).Exemplos 60 - 65:
[0430] Os compostos dos Exemplos 60 - 65 mostrados na Tabela10 foram preparados da mesma maneira que nos Exemplos de Refe-rência 1 - 4, 8 e no Exemplo 59 a partir de 2,4-difluornitrobenzeno e compostos comercialmente disponíveis ou conhecidos.
Figure img0044
Figure img0045
Exemplo de Referência 9:
Figure img0046
[0431] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nosExemplos de Referência 1, 3 e 4 a partir de 2-flúor-4-bromonitrobenzeno.
[0432] 1H-RMN (CDClβ) δ 1,12(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,43(q, J = 7,0Hz,2H), 3,75(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,37(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,88(s, 2H), 7,36(dd, J = 8,6, 1,8Hz, 1H), 7,49(d, J = 1,8Hz, 1H), 7,59(d, J = 8,6Hz, 1H).Exemplo de Referência 10:
Figure img0047
[0433] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 5 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 9.
[0434] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,02(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,35(q, J = 7,0Hz,2H), 3,71(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,64(t, J = 5,1Hz, 2H), 7,41(m, 1H), 7,68- 7,73(m, 2H), 10,05(s, 1H).Exemplo de Referência 11:
Figure img0048
[0435] A uma solução (4:1, 15 mL) do composto (200 mg, 0,67mmol) obtido no Exemplo de Referência 10 em um solvente misto de dioxano-água foram adicionados carbonato de potássio (280 mg, 2,02 mmol), ácido fenilborônico (123 mg, 1,01 mmol) e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (154 mg, 0,13 mmol), e a mistura foi aquecida até 110°C. Depois de refluxar por 2 horas, água foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por uma coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila=90:10 - 75:25 - 50:50) para dar o produto desejado (115 mg, 58%).
[0436] 1H-RMN (CDCls) δ 1,07(t, J=7,0Hz, 3H), 3,42(q, J=7,0Hz,2H), 3,81(t, J=5,1Hz, 2H), 4,81(t, J=5,1Hz, 2H), 7,39(m, 1H), 7,48(t, J=7,6Hz, 2H), 7,63-7,67(m, 3H), 7,76(m, 1H), 7,96(d, J=8,6Hz, 1H), 10,11(s, 1H).Exemplo 66: N2-{[1-(2-etoxietiI)-6-feniI-1H-benzimidazoI-2-iI]metiI}gIici namida
Figure img0049
[0437] O produto desejado (31 mg, 38%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 11 (68 mg, 0,23 mmol).
[0438] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,08(t, J=7,1Hz, 3H), 3,38(q, J=7,1Hz,2H), 3,41(s, 2H), 3,75(t, J=5,1Hz, 2H), 4,11(s, 2H), 4,35(t, J=5,1Hz, 2H), 5,68(brs, 1H), 7,22(brs, 1H), 7,33(m, 1H), 7,42-7,51(m, 4H), 7,61- 7,63(m, 2H), 7,76(m, 1H).Exemplos 67 - 73:
[0439] Os compostos dos Exemplos 67 - 73 mostrados na tabela11 e na tabela 12 foram preparados da mesma maneira que nos Exemplos de Referência 9 - 11 e no Exemplo 66.
Figure img0050
Figure img0051
Figure img0052
Exemplo de Referência 12:
Figure img0053
[0440] Em uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do com-posto (150 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo de Referência 9 em N- metilpirrolidinona (5 mL) foram adicionados carbonato de césio (489 mg, 1,5 mmol), 4-terc-butilfenol (225 mg, 1,5 mmol), 2,2,6,6-tetrametil- heptano-3,5-diona (52 μl, 0,25 mmol) e cloreto de cobre (I) (50 mg, 0,5 mmol), e a mistura foi aquecida até 120 °C. Depois de agitar por 6 horas, a mistura reacional foi adicionada a ácido clorídrico 2 mol/L com resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,5 mol/L, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L, água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por uma coluna de sílica-gel (hexa- no:acetato de etila=100:0 - 0:100) para dar o produto desejado (56 mg, 30%).
[0441] 1H-RMN (CDClβ) δ 1,09(t, J=7,0Hz, 3H), 1,32(s, 9H), 3,41(q,J=7,0Hz, 2H), 3,72(t, J=5,1Hz, 2H), 4,35(t, J=5,1Hz, 2H), 4,89(s, 2H), 6,89-7,02(m, 4H), 7,31-7,36(m, 2H), 7,64(d, J=8,5Hz, 1H).Exemplo 74: N2-{[6-(4-terc-butilfenóxi)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il] metil}-L-alaninamida
Figure img0054
[0442] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 5 e no Exemplo 1 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 12.
[0443] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,09(t, J=7,0Hz, 3H), 1,32(s, 9H), 1,41(d,J=6,9Hz, 3H), 3,34(q, J=6,9Hz, 1H), 3,38(q, J=7,0Hz, 2H), 3,68(t, J=5,1Hz, 2H), 4,04(d, J=14,9Hz, 1H), 4,12(d, J=14,9Hz, 1H), 4,18- 4,34(m, 2H), 5,47(brs, 1H), 6,89-6,95(m, 2H), 6,97-7,02(m, 2H),7,29(brs, 1H), 7,31-7,36(m, 2H), 7,67(d, J=8,5 Hz, 1H). Exemplo de Referência 13:
Figure img0055
[0444] A uma solução do composto (1,20 g, 4 mmol) obtido noExemplo de Referência 9 em N,N-dimetilformamida (15 mL) foram adi-cionados imidazol (1,36 g, 20 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilil (904 mg, 6 mmol). Depois de agitar à temperatura ambiente por 2 horas, água foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por uma coluna de sílica-gel (hexa- no:acetato de etila=100:0 - 85:15) para dar o produto desejado (1,65 g, 100%).
[0445] 1H-RMN (CDCI3) δ 0,11(s, 6H), 0,91(s, 9H), 1,12(t, J=7,0Hz,3H), 3,41 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,74(t, J=5,5Hz, 2H), 4,44(t, J=5,5Hz, 2H), 4,99(s, 2H), 7,34(dd, J=1,9, 8,5Hz, 1H), 7,56-7,62(m, 2H).Exemplo de Referência 14:
Figure img0056
[0446] Em uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto(207 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo de Referência 13 em N- metilpirrolidinona (5 mL) foram adicionados carbonato de césio (489 mg, 1,5 mmol), 4-metoxifenol (186 mg, 1,5 mmol), 2,2,6,6-tetrametil-heptano- 3,5-diona (52 μl, 0,25 mmol) e cloreto de cobre (I) (50 mg, 0,5 mmol), e a mistura foi aquecida até 120°C. Depois de agitar por 4 horas, a mistura reacional foi adicionada a ácido clorídrico 2 mol/L com resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,5 mol/L, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L, água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de só-dio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por uma coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila=100:0 - 0:100) para dar o produto desejado (36 mg, 21%).
[0447] 1H-RMN (CDCI3) δ 1,10(t, J=7,0Hz, 3H), 3,41(q, J=7,0Hz,2H), 3,70(t, J=5,0Hz, 2H), 3,81(s, 3H), 4,32(t, J=5,0Hz, 2H), 4,88(s, 2H), 6,84-7,01(m, 6H), 7,63(d, J=8,8Hz, 1H).Exemplo 75: N2-{[1-(2-etoxietiI)-6-(4-metoxifenóxi)-1H-benzimidazoI-2-iI ]metiI}-L-aIaninamida
Figure img0057
[0448] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 5 e no Exemplo 1 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 14.
[0449] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,09(t, J=7,0Hz, 3H), 1,41(d, J=6,8Hz,3H), 3,33(q, J=6,8Hz, 1H), 3,37(q, J=7,0Hz, 2H), 3,67(t, J=5,1Hz, 2H), 3,81(s, 3H), 4,03(d, J=14,7Hz, 1H), 4,10(d, J=14,7Hz, 1H), 4,17-4,30(m, 2H), 5,32(brs, 1H), 6,85-7,00(m, 6H), 7,27(brs, 1H), 7,64(d, J=8,8Hz, 1H).Exemplo de Referência 15:
Figure img0058
[0450] A uma solução de 3-flúor-4-nitrofenol (2,5 g, 16,0 mmol) emN,N-dimetilformamida (30 mL) foram adicionados carbonato de potássio (3,3 g, 24,0 mmol) e brometo de benzila (2,1 ml, 17,6 mmol), e a mistura foi aquecida a 70°C. Depois de agitar por 1 hora, água foi adi- cionada à mesma, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A ca-mada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada à pressão reduzida, e o resíduo obtido foi diretamente usado na reação seguinte.
[0451] 1H-RMN (CDCl3) δ 5,14(s, 2H), 6,79-6,86(m, 2H), 7,38-7,43(m, 5H), 8,10(m, 1H).Exemplo de Referência 16:
Figure img0059
[0452] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nosExemplos de Referência 1 e 3 a 5 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 15.
[0453] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,08(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,40(q, J = 7,0Hz,2H), 3,77(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,71(t, J = 5,1Hz, 2H), 5,15(s, 2H), 7,04(d, J = 2,4Hz, 1H), 7,11(dd, J = 9,0, 2,4Hz, 1H), 7,35-7,49(m, 5H), 7,79(d, J = 9,0Hz, 1H), 10,01(s, 1H).Exemplo 76: N2-{[6-(benzilóxi)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L-alaninamida
Figure img0060
[0454] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 16 e cloridrato de (L)-alaninamida.
[0455] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,39(d, J = 7,0Hz,3H), 3,32(q, J = 7,0Hz, 1H), 3,37(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,68(t, J = 5,1Hz,2H), 4,00(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,09(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,16-4,32(m,2H), 5,11(s, 2H), 5,75(brs, 1H), 6,87(d, J = 2,2Hz, 1H), 6,98(dd, J =8,8, 2,2Hz, 1H), 7,27-7,53(m, 6H), 7,61(d, J = 8,8Hz, 1H). Exemplo 77: N2-{[6-(benzilóxi)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-2-metilalaninamida
Figure img0061
[0456] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 16 e 2-metilalaninamida.
[0457] 1H-RMN (CDCI3) δ 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,45(s, 6H), 3,37(q,J = 7,0Hz, 2H), 3,69(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,00(s, 2H), 4,24(t, J = 5,1Hz, 2H), 5,12(s, 2H), 5,47(brs, 1H), 6,86(d, J = 2,4Hz, 1H), 6,98(dd, J = 8,8, 2,4Hz, 1H), 7,31-7,48(m, 5H), 7,51(brs, 1H), 7,62(d, J = 8,8Hz, 1H).Exemplo de Referência 17:
Figure img0062
OEt
[0458] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nosExemplos de Referência 15, 1 e 3 a 5 a partir de 3-fluoro-4-nitrofenol.
[0459] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,07(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,40(q, J = 7,0Hz,2H), 3,78(t, J = 5,3Hz, 2H), 4,71(t, J = 5,3Hz, 2H), 5,10(s, 2H), 7,03(d, J = 2,2Hz, 1H), 7,07-7,13(m, 3H), 7,42-7,47(m, 2H), 7,79(d, J = 9,0Hz, 1H), 10,01(s, 1H).Exemplo 78: N2-({1-(2-etoxietil)-6-[(4-fluorobenzil)óxi]-1H-benzimidazol- 2-il} metil)-L-alaninamida
Figure img0063
[0460] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 17 e cloridrato de (L)-alaninamida.
[0461] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,40(d, J = 7,0Hz,3H), 3,32(q, J = 7,0Hz, 1H), 3,38(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,70(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,01(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,09(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,20-4,32(m, 2H), 5,08(s, 2H), 5,39(brs, 1H), 6,86(d, J = 2,2Hz, 1H), 6,96(dd, J = 8,8, 2,2Hz, 1H), 7,06-7,10(m, 2H), 7,25(brs, 1H), 7,42-7,45(m, 2H), 7,62(d, J = 8,8Hz, 1H).Exemplo de Referência 18:
Figure img0064
[0462] A uma solução de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (3,0 g, 15,5mmols) em dioxano (50 mL) foram adicionados carbonato de potássio (2,4 g, 17,0 mmols) e 2-etoxietilamina (1,4 g, 17,0 mmols), e a mistura foi agitada a 50°C. Depois de agitar por 3 horas, carbonato de potássio (1,8 g, 13,0 mmols) e 2-etoxietilamina (0,9 g, 10,0 mmols) foram adicionados à mesma, e a mistura foi agitada a 50°C por 3 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (acetato de eti- la:hexano=1:5) para dar o produto desejado (3,4 g, 89%).
[0463] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,24 (t, J = 7,0Hz, 3H), 3,57 (q, J =7,0Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,2Hz, 2H), 3,82 (q, J = 5,2Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,5Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5Hz, 1H), 8,59 (br, 1H).Exemplo de Referência 19:
Figure img0065
[0464] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 18.
[0465] 1H-RMN (CDCls) δ 1,18 (t, J = 7,0Hz, 3H), 3,39-3,50 (m,6H), 6,20 (d, J = 9,0Hz, 1H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,37-7,44 (m, 2H), 8,42 (d, J = 9,0Hz, 1H), 8,66 (br, 1H).Exemplo de Referência 20:
Figure img0066
[0466] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nosExemplos de Referência 3 a 5 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 19.
[0467] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,01 (t, J = 7,0Hz, 3H), 3,38 (q, J =7,0Hz, 2H), 3,72 (t, J = 5,6Hz, 2H), 4,70 (t, J = 5,6Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,17-7,28 (m, 3H), 7,37-7,46 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,8Hz, 1H), 10,00 (s, 1H).Exemplo 79: N2-{[3-(2-etoxietil)-5-fenóxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metil}-L-alaninamida
Figure img0067
[0468] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo 1 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 20.
[0469] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(d, J = 7,0Hz,3H), 3,35(q, J = 7,0Hz, 1H), 3,38(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,71(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,06(d, J = 15,0Hz, 1H), 4,14(d, J = 15,0Hz, 1H), 4,32(t, J = 5,1Hz, 2H), 5,56(brs, 1H), 6,67(d, J = 8,6Hz, 1H), 7,11-7,21(m, 3H), 7,26(brs, 1H), 7,35-7,42(m, 2H), 7,95(d, J = 8,6Hz, 1H).Exemplo 80: N2-{[3-(2-etoxietil)-5-fenóxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metil} glicinamida
Figure img0068
[0470] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 20.
[0471] 1H-RMN (CDCI3) δ 1,08(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,38(q, J = 7,0Hz,2H), 3,42(s, 2H), 3,72(t, J = 4,9Hz, 2H), 4,12(s, 2H), 4,33(t, J = 4,9Hz, 2H), 5,73(brs, 1H), 6,76(d, J = 8,4Hz, 1H), 7,11-7,22(m, 3H), 7,26(brs, 1H), 7,35-7,42(m, 2H), 7,95(d, J = 8,4Hz, 1H).Exemplo de Referência 21:
Figure img0069
[0472] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 1 a partir de 2,4,5-trifluornitrobenzeno.
[0473] 1H-RMN (CDCl3)  1,25(t, J = 7,1Hz, 3H), 3,43(q, J = 5,1Hz,2H), 3,57(q, J = 7,1Hz, 2H), 3,72(t, J = 5,1Hz, 2H), 6,66(dd, J = 12,4,6,6Hz, 1H), 8,05(dd, J = 10,2, 8,6Hz, 1H), 8,29(br, 1H).Exemplo de Referência 22:
Figure img0070
[0474] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nos Exemplos de Referência 2 - 5 a partir do composto obtido no Exemplode Referência 21.
[0475] 1H-RMN (CDCfe) δ 0,99(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,33(q, J = 7,0Hz,2H), 3,71(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,64(t, J = 5,1Hz, 2H), 7,00-7,10(m, 4H), 7,13(d, J = 7,1Hz, 1H), 7,66(d, J = 10,3Hz, 1H), 10,04(s, 1H).Exemplo 81:N2-{[1-(2-etoxietil)-5-fluor-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazoI-2-iI] metiI}-L-aIaninamida
Figure img0071
[0476] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo 1 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 22.
[0477] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,07(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(d, J = 7,0Hz,3H), 3,32(q, J = 7,0Hz, 1H), 3,37(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,66(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,02(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,11(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,17-4,32(m, 2H), 5,38(brs, 1H), 6,90-7,05(m, 5H), 7,16(brs, 1H), 7,52(d, J = 12,1Hz, 1H).Exemplo de Referência 23:
Figure img0072
Boc
[0478] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nosExemplos de Referência 1 a 4 a partir de 2,4-difluornitrobenzeno, 4- amino-(1-terc-butoxicarbonil)piperidina e 4-fluorfenol.
[0479] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,48(s, 9H), 1,91-1,95(m, 2H), 2,22-2,37(m, 2H), 2,76-2,93(m, 2H), 4,30(br, 2H), 4,60(m, 1H), 4,86(s, 2H), 6,86-7,05(m, 5H), 7,14(d, J = 2,0Hz, 1H), 7,58(d, J = 8,8Hz, 1H).Exemplo de Referência 24:
Figure img0073
[0480] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 5 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 23.
[0481] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,48(s, 9H), 1,89-1,93(m, 2H), 2,23-2,38(m, 2H), 2,85-2,94(m, 2H), 4,33(br, 2H), 5,63(m, 1H), 6,99-7,10(m, 5H), 7,18(d, J = 2,0Hz, 1H), 7,86(d, J = 8,8Hz, 1H), 10,04(s, 1H).Exemplo 82: 4-[2-({[(2S)-1-amino-1-oxopropan-2-il]amino}metil)-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0074
Boc Boc
[0482] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo 1 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 24.
[0483] 1H-RMN (CDCl3)  1,38(d, J = 7,0Hz, 3H), 1,48(s, 9H), 1,86-1,89(m, 2H), 2,30-2,34(m, 2H), 2,81-2,89(m, 2H), 3,28(q, J = 7,0Hz,1H), 4,02(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,10(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,31-4,42(m,3H), 6,02(brs, 1H), 6,87-7,04(m, 6H), 7,15(d, J = 2,0Hz, 1H), 7,64(d, J= 8,8Hz, 1H).Exemplo 83: N2-{[6-(4-fluorfenóxi)-1-(piperidin-4-il)-1H-benzimidazol-2-il] metil} -L-alaninamida
Figure img0075
[0484] A uma solução do composto (68 mg, 0,13 mmol) obtido noExemplo 82 em diclorometano (1,3 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (260 L), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1hora. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor uma coluna de sílica-gel (acetato de etila:metanol=99:1 - 80:20)para dar o produto desejado (38 mg, 71%).
[0485] 1H-RMN (CDCÍ3> δ 1,41(d, J = 7,0Hz, 3H), 1,86-1,89(m, 2H),2,26-2,40(m, 2H), 2,72-2,81(m, 2H), 3,26-3,33(m, 3H), 4,02(d, J =14,7Hz, 1H), 4,10(d, J = 14,7Hz, 1H), 4,30(m, 1H), 5,89(brs, 1H), 6,89- 7,07(m, 6H), 7,33(d, J = 2,0Hz, 1H), 7,65(d, J = 8,8Hz, 1H).Exemplo de Referência 25:
Figure img0076
[0486] A uma solução do composto (300 mg, 0,68 mmol) obtido noExemplo de Referência 24 em diclorometano (6,8 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (1,4 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em diclorometano (6,8 mL), trietilamina (142 μL, 1,02 mmol) e isocianato de isopropila (100 μL, 1,02 mmol) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (clorofór- mio:metanol=99:1 - 85:15) para dar o produto desejado (280 mg, 97%).
[0487] 1H-RMN (CDCls) δ 1,18(d, J = 6,6Hz, 6H), 1,92-1,97(m, 2H),2,28-2,42(m, 2H), 2,91-3,01(m, 2H), 4,01(m, 1H), 4,12-4,17(m, 2H), 4,33(m, 1H), 5,65(m, 1H), 6,97-7,10(m, 5H), 7,20(d, J = 2,0Hz, 1H), 7,86(d, J = 8,8Hz, 1H), 10,04(s, 1H).Exemplo 84: 4-[2-({[(2S)-1-amino-1-oxopropan-2-iI]amino}metiI)-6-(4-fIuorfenóxi)-1H-benzimidazoI-1-iI]-N-(propan-2-iI)piperidina-1- carboxamida
Figure img0077
[0488] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo 1 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 25.
[0489] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,17(d, J = 6,6Hz, 6H), 1,38(d, J =7,0Hz, 3H), 1,90-1,92(m, 2H), 2,30-2,40(m, 2H), 2,87-2,94(m, 2H),3,27(q, J = 7,0Hz, 1H), 3,93-4,18(m, 5H), 4,36-4,45(m, 2H), 5,73(brs, 1H), 6,89-7,03(m, 6H), 7,16(d, J = 2,0Hz, 1H), 7,65(d, J = 8,8Hz, 1H).Exemplo 85: N2-{[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L-alaninamida
Figure img0078
Boc Ac
[0490] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 25 e no Exemplo 1 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 24 e cloreto de acetila.
[0491] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,38(d, J = 7,0Hz, 3H), 1,89-2,46(m, 3H),2,16(s, 3H), 2,67(m, 1H), 3,18-3,32(m, 2H), 3,65(m, 1H), 3,99-4,13(m, 3H), 4,52(m, 1H), 4,89(m, 1H), 5,85(brs, 1H), 6,88-7,05(m, 6H), 7,11(d, J = 2,0Hz, 1H), 7,65(d, J = 8,8Hz, 1H).Exemplo 86: N2-({6-(4-fluorfenóxi)-1-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-1H- benzimidazol-2-il}metil)-L-alaninamida
Figure img0079
[0492] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 25 e no Exemplo 1 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 24 e cloreto de metanossulfonila.
[0493] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,37(d, J = 6,8Hz, 3H), 2,00-2,16(m, 3H),2,48-2,61(m, 2H), 2,88(m, 1H), 2,86(s, 3H), 3,25(q, J = 6,8Hz, 1H), 3,99-4,16(m, 4H), 4,46(m, 1H), 5,87(brs, 1H), 6,81(brs, 1H), 6,89-7,05(m, 5H), 7,21(d, J = 2,0Hz, 1H), 7,65(d, J = 8,8Hz, 1H).Exemplo de Referência 26:
Figure img0080
[0494] A uma solução do composto (2,28 g, 6,9 mmols) obtido noExemplo de Referência 7 em tetra-hidrofurano (70 mL) foram adicionados cloridrato de éster etílico de (L)-alanina (2,15 g, 14 mmols), trie- tilamina (1,95 ml, 14 mmols) e sulfato de sódio (10 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de agitar por 1 hora, cianobo- roidreto de sódio (503 mg, 8 mmols) foi adicionado à mesma, e a mistura foi agitada por 4 horas. A mistura reacional foi despejada em uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi extraída, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e concen-trada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol=100:0 - 95:5) para dar o produto desejado (1,78 g, 60%).
[0495] 1H-RMN (CDCls) δ 1,08(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,28(t, J = 7,1Hz,3H), 1,35(d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,38(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,48(q, J = 7,1Hz, 1H), 3,70(t, J = 5,3Hz, 2H), 4,02(d, J = 13,9Hz, 1H), 4,10-4,23(m, 3H), 4,31-4,42(m, 2H), 6,90-7,05(m, 6H), 7,66(d, J = 8,6Hz, 1H).Exemplo de Referência 27:
Figure img0081
OEt
[0496] A uma soIução do composto (2,79 g, 6,5 mmoIs) obtido noExemplo de Referência 26 em acetonitrila (65 mL) foi adicionado di-carbonato de di-t-butila (1,64 g, 7,5 mmols), e a mistura foi agitada com aquecimento a 60°C por 3 horas e a 100°C por 3 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada à pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por uma coluna de sílica- gel (hexano:acetato de etila =100:0 - 70:30) para dar o produto desejado (2,24 g, 65%).
[0497] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,00-1,18(m, 6H), 1,40(d, J = 7,1Hz, 3H),1,44(s, 9H), 3,38(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,68(t, J = 5,9Hz, 2H), 3,86- 4,12(m, 2H), 4,19-4,55(m, 3H), 4,75(d, J = 15,4Hz, 1H), 4,98(d, J = 15,4Hz, 1H), 6,90-7,08(m, 6H), 7,64(d, J = 8,8Hz, 1H).Exemplo de Referência 28:
Figure img0082
OEt
[0498] A uma solução do composto (2,24 g, 4,2 mmols) obtido noExemplo de Referência 27 em etanol (40 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L (4,2 ml, 8,4 mmols) em um banho de gelo. Depois de agitar por 30 minutos nas mesmas condições, água foi adicionada à mistura reacional, e a camada aquosa foi lavada com éter. A camada aquosa teve o pH ajustado em pH=4 com ácido clorídrico 2 mols/L, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi extraída, lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio para dar o produto desejado (2,02 g, 96%).
[0499] 1H-RMN (CDCfe) δ 1,11(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,49(s, 9H),1,55(d, J = 7,2Hz, 3H), 3,30-3,50(m, 2H), 3,63-3,75(m, 2H), 3,90(brs, 1H), 4,13-4,29(m, 2H), 4,54(brs, 1H), 5,27(brs, 1H), 6,91-7,08(m, 6H), 7,63(d, J = 8,6Hz, 1H).Exemplo 87: N2-{[1-(2-etoxietiI)-6-(4-fIuorfenóxi)-1H-benzimidazoI -2- iI]metiI}-N-(2-hidróxi-2-metiIpropiI)-L-aIaninamida
Figure img0083
[0500] A uma solução do composto (53 mg, 0,1 mmol) obtido noExemplo de Referência 28 em diclorometano (2 mL) foram adicionados 1-amino-2-metilpropan-2-ol (18 mg, 0,2 mmol) e PyBOP [marca registrada, hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris(pirrolidino)fosfônio (hexa- fluorfosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris(pirrolidino)fosfônio)] (52 mg, 0,1 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 16 ho-ras, uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgâni-ca foi extraída, lavada com água e salmoura saturada, e seca sobre sul-fato de sódio. Depois de concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol=100:0 - 98:2) para dar o produto desejado (51 mg, 89%). O produto foi dissolvido em acetato de etila (1 mL), uma solução de cloreto de hidrogênio-acetato de etila 4 mol/L (1 ml, 4 mmols) foi ao mesmo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 14 horas, a mistura foi concentrada à pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mols/L, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi extraída, lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Depois de concentração à pressão reduzida, o resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (clorofór- mio:metanol=100:0 - 95:5) para dar o produto desejado (32 mg, 76%).
[0501] 1H-RMN (CDCls) δ 1,10(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,29(s, 6H),1,36(d, J = 6,8Hz, 3H), 3,21(dd, J= 5,3, 3,6Hz, 1H), 3,29-3,51(m, 4H), 3,61-3,73(m, 2H), 3,97(d, J = 14,3Hz, 1H), 4,11(d, J = 14,3Hz, 1H), 4,21(dt, J = 15,3, 4,2Hz, 1H), 4,33(m, 1H), 6,90-7,07(m, 6H), 7,68(dd, J = 8,3, 0,9Hz, 1H), 7,83(brt, J = 6,0Hz, 1H).Exemplos 88 a 90:
[0502] Os compostos dos Exemplos 88 a 90 mostrados na tabela13 foram preparados de acordo com os métodos descritos nos Exemplos de Referência e Exemplos mencionados acima ou por métodos análogos aos mesmos.
Figure img0084
Figure img0085
Exemplo de Referência 29:
Figure img0086
[0503] A uma solução do álcool (500 mg, 1,58 mmol) obtido damesma maneira que nos Exemplos de Referência 1 a 4 em diclorome- tano (16 mL) foi adicionado cloreto de tionila (342 μL, 4,74 mmols), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura rea- cional foi concentrada, e o resíduo obtido foi dissolvido em clorofórmio, e uma solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada ao mesmo. A mistura foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada à pressão reduzida para dar o produto desejado (508 mg, 96%).
[0504] 1H-RMN (CDCl3) δ 3,27(s, 3H), 3,67(t, J = 5,1Hz, 2H),4,38(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,92(s, 2H), 6,96-7,06(m, 6H), 7,58(d, J = 8,4Hz, 1H). Exemplo 91: N2-{[6-(4-fluorfenóxi)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-2-metilalaninamida
Figure img0087
[0505] A uma solução do composto (300 mg, 0,90 mmol) obtido noExemplo de Referência 29 em acetonitrila (4,5 mL) foram adicionados 2,2-dimetilglicina (138 mg, 1,35 mmol), di-isopropiletilamina (321 μL, 1,80 mmol) e iodeto de sódio (135 mg, 0,90 mmol), e a mistura foi aquecida até 50°C e agitada por uma noite. Água foi adicionada à mesma, a mistura foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (acetato de etila:metanol =99:1 - 80:20) para dar o produto desejado (169 mg, 47%).
[0506] 1H-RMN (CDClβ) δ 1,45(s, 6H), 3,26(s, 3H), 3,66(t, J =5,0Hz, 2H), 4,00(s, 2H), 4,25(t, J = 5,0Hz, 2H), 5,57(brs, 1H), 6,94- 7,05(m, 6H), 7,46(brs, 1H), 7,67(m, 1H).Exemplo de Referência 30:
Figure img0088
[0507] A uma solução do composto (0,84 g, 2,8 mmols) obtido noExemplo de Referência 10 em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adici-onada N-clorossuccinimida (0,95 g, 7,1 mmols), e a mistura foi aquecida até 40°C. Depois de agitar por uma noite, água foi adicionada à mesma, a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magné- sio, concentrada à pressão reduzida e usada diretamente na reação seguinte.
[0508] 1H-RMN (CDCls) δ 1,07(t, J=7,0Hz, 3H), 3,39(q, J=7,0Hz,2H), 3,76(t, J=5,1Hz, 2H), 4,72(t, J=5,1Hz, 2H), 8,01-8,02(m, 2H),10,09(s, 1H).Exemplo de Referência 31:
Figure img0089
[0509] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 11 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 30.
[0510] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,05(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,38(q, J = 7,0Hz,2H), 3,77(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,76(t, J = 5,1Hz, 2H), 7,12-7,20(m, 3H), 7,40-7,46(m, 2H), 8,02(s, 1H), 10,12(s, 1H).Exemplo 92: N2-{[5-cloro-1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenil)-1H-benzi-midazol-2-il]metil}-L-alaninamida
Figure img0090
[0511] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo 1 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 31.
[0512] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(t, J = 7,0Hz,3H), 3,32-3,42(m, 3H), 3,71(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,05(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,14(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,23-4,38(m, 2H), 5,39(brs, 1H), 7,11-7,17(m, 3H), 7,21(brs, 1H), 7,41-7,45(m, 2H), 7,83(s, 1H).Exemplos 93 a 108:
[0513] Os compostos dos Exemplos 93 a 108 mostrados nas tabe- las 14 a 16 foram preparados de acordo com os métodos descritos nos Exemplos de Referência e Exemplos mencionados acima ou por métodos análogos aos mesmos.
Figure img0091
Figure img0092
Figure img0093
Figure img0094
Exemplo de Referência 32:
Figure img0095
[0514] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 1 a partir de 4-bromo-2,5-difluornitrobenzeno.
[0515] 1H-RMN (CDCI3) δ 1,23(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,43(q, J = 5,2Hz,2H), 3,56(q, J = 7,0Hz, 2H), 3,70(t, J = 5,2Hz, 2H), 7,11(d, J = 5,9Hz, 1H), 7,93(d, J = 8,6Hz, 1H).Exemplo de Referência 33:
Figure img0096
[0516] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 3 a 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 32.
[0517] 1H-RMN (CDCls) δ 1,21(t, J = 7,3Hz, 3H), 3,51-3,58(m, 4H),3,65(t, J = 5,1Hz, 2H), 6,49(d, J = 9,5Hz, 1H), 6,72(d, J = 6,6Hz, 1H).Exemplo de Referência 34:
Figure img0097
[0518] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 4 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 33.
[0519] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,12(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,43(q, J = 7,0Hz,2H), 3,75(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,38(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,88(s, 2H), 7,45(d, J = 8,8Hz, 1H), 7,53(d, J = 5,9Hz, 1H).Exemplo de Referência 35:
Figure img0098
[0520] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 5 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 34.
[0521] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,07(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,40(q, J = 7,0Hz,2H), 3,76(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,73(t, J = 5,0Hz, 2H), 7,63(d, J = 8,5Hz, 1H), 7,87(d, J = 6,1Hz, 1H), 10,09(s, 1H).Exemplo de Referência 36:
Figure img0099
[0522] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 11 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 35.
[0523] 1H-RMN (CDCI3) δ 1,06(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,40(q, J = 7,0Hz,2H), 3,78(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,78(t, J = 5,1Hz, 2H), 7,15-7,27(m, 2H), 7,54-7,66(m, 4H), 10,11(s, 1H).Exemplo 109: N2-{[1-(2-etoxietiI)-5-fIuoro-6-(4-fIuorofeniI)-1H-benzimida zoI-2-iI]metiI}-L-aIaninamida
Figure img0100
[0524] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 36 e cloridrato de (L)-alaninamida.
[0525] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,40(d, J = 7,0Hz,3H), 3,31-3,41(m, 3H), 3,72(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,04(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,12(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,26-4,38(m, 2H), 5,82(brs, 1H), 7,11-7,15(m, 2H), 7,22(brs, 1H), 7,27(d, J = 6,6Hz, 1H), 7,47(d, J = 10,7Hz, 1H), 7,49-7,53(m, 2H).Exemplo de Referência 37:
Figure img0101
[0526] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nosExemplos de Referência 9 a 11 a partir de 4-bromo-2- fluornitrobenzeno, etilamina e ácido 4-fluorofenilborânico.
[0527] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,49(t, J = 7,2Hz, 3H), 4,71(q, J = 7,2Hz,2H), 7,18(t, J = 8,5Hz, 2H), 7,58-7,64(m, 4H), 7,98(d, J = 9,3Hz, 1H), 10,12(s, 1H). Exemplo 110: N2-{[1-etil-6-(4-fluorofenil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida
Figure img0102
[0528] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 37 e cloridrato de (L)-alaninamida.
[0529] 1H-RMN (CDCI3) δ 1,42-1,48(m, 6H), 3,32(q, J = 7,0Hz, 1H),4,03(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,11(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,24(q, J = 7,0Hz, 2H), 5,60(brs, 1H), 7,12-7,18(m, 3H), 7,43-7,46(m, 2H), 7,57-7,62(m, 2H), 7,77(m, 1H).Exemplo de Referência 38:
Figure img0103
[0530] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 37 a partir de 4-bromo-2,5-difluornitrobenzeno.
[0531] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,48(t, J = 7,2Hz, 3H), 4,68(q, J = 7,2Hz,2H), 7,14-7,20(m, 2H), 7,46(d, J = 6,6Hz, 1H), 7,53-7,59(m, 2H),7,67(d, J = 10,5Hz, 1H), 10,11(s, 1H).Exemplo 111: N2-{[1-etil-5-fluoro-6-(4-fluorofenil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L-alaninamida
Figure img0104
[0532] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 38 e cloridrato de (L)-alaninamida.
[0533] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,42-1,46(m, 6H), 3,31(q, J = 7,0Hz, 1H), 4,01(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,08(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,20(q, J = 7,0Hz, 2H), 5,41(brs, 1H), 7,04(brs, 1H), 7,13-7,18(m, 2H), 7,28(d, J = 6,6Hz, 1H), 7,49(d, J = 11,0Hz, 1H), 7,52-7,55(m, 2H).Exemplo de Referência 39:
Figure img0105
[0534] A uma solução of 2-cloro-6-fluoroanilina (2,5 g, 17,2 mmols)em clorofórmio (40 mL) foi adicionado bromo (2,75 g, 17,2 mmols), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura rea- cional foi despejada em uma solução aquosa de tiossulfato de sódio, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila =9:1 - 3:1) para dar o produto desejado (3,21 g, 83%).
[0535] 1H-RMN (CDCI3) δ 7,07(dd, J = 10,0, 2,0Hz, 1H), 7,19(t, J =2,0Hz, 1H).Exemplo de Referência 40:
Figure img0106
[0536] Uma solução de peroxoborato de sódio tetra-hidratado(11,0 g, 71,5 mmols) em ácido acético (50 mL) foi aquecida até 55°C, e uma solução do composto (3,21 g, 14,3 mmols) obtido no Exemplo de Referência 39 em ácido acético (30 mL) foi adicionada em gotas durante 1 hora. Depois de agitar por 3 horas, a mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi despejado em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (hexa- no:acetato de etil =90:10 - 5:1) para dar o produto desejado (1,30 g, 36%).
[0537] 1H-RMN (CDCfe) δ 7,39(dd, J = 8,3, 2,0Hz, 1H), 7,50(t, J =2,0Hz, 1H).Exemplo de Referência 41:
Figure img0107
[0538] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nosExemplos de Referência 9 a 11 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 40 e ácido 4-fluorfenilborônico.
[0539] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,04(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,38(q, J = 7,0Hz,2H), 3,79(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,79(t, J = 5,1Hz, 2H), 7,12-7,18(m, 2H), 7,51-7,62(m, 4H), 10,12(s, 1H).Exemplo 112: N2-{[4-cloro-1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorofenil)-1H-benzimida zol-2-il]metil}-L-alaninamida
Figure img0108
[0540] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 41 e cloridrato de (L)-alaninamida.
[0541] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,40(d, J = 7,0Hz,3H), 3,30-3,41(m, 3H), 3,74(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,07(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,15(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,30-4,44(m, 2H), 5,65(brs, 1H), 7,11-7,16(m, 2H), 7,27(brs, 1H), 7,35(d, J = 1,4Hz, 1H), 7,46(d, J = 1,4Hz, 1H), 7,53- 7,57(m, 2H).Exemplo de Referência 42:
Figure img0109
[0542] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 40 a partir de 4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina.
[0543] 1H-RMN (CDCI3) δ 2,43(s, 3H), 7,48(d, J = 10,0Hz, 1H),7,93(d, J = 7,8Hz, 1H).Exemplo de Referência 43:
Figure img0110
[0544] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 41 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 42.
[0545] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,05(t, J = 7,0Hz, 3H), 2,34(s, 3H), 3,40(q,J = 7,0Hz, 2H), 3,77(t, J = 5,4Hz, 2H), 4,75(t, J = 5,4Hz, 2H), 7,11- 7,16(m, 2H), 7,29-7,33(m, 2H), 7,40(s, 1H), 7,70(s, 1H), 10,10(s, 1H).Exemplo 113: N2-{[1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-benzimida zol-2-il]metil}-L-alaninamida
Figure img0111
[0546] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 43 e cloridrato de (L)-alaninamida.
[0547] 1H-RMN (CDCfe) δ 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,41(d, J = 6,8Hz,3H), 2,33(s, 3H), 3,30-3,42(m, 3H), 3,71(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,05(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,13(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,22-4,38(m, 2H), 5,43(brs, 1H), 7,09-7,14(m, 3H), 7,29-7,34(m, 3H), 7,61(s, 1H).Exemplo de Referência 44:
Figure img0112
[0548] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 40 a partir de 4-bromo-2,6-difluoranilina.
[0549] 1H-RMN (CDCl3) δ 7,28-7,32(m, 2H).Exemplo de Referência 45:
Figure img0113
[0550] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 41 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 44.
[0551] 1H-RMN (CDCI3) δ 1,06(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,41(q, J = 7,0Hz,2H), 3,81(t, J = 5,3Hz, 2H), 4,81(t, J = 5,3Hz, 2H), 7,15-7,19(m, 2H), 7,27(dd, J = 11,0, 1,6Hz, 1H), 7,51(d, J = 1,6Hz, 1H), 7,57-7,61(m, 2H), 10,16(s, 1H).Exemplo 114:N2-{[1-(2-etoxietil)-4-fluoro-6-(4-fluorofenil)-1H-benzimida zol-2-il]metil}-L-alaninamida
Figure img0114
[0552] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 45 e cloridrato de (L)-alaninamida.
[0553] 1H-RMN (CDCI3) δ 1,11(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,42(d, J = 6,8Hz,3H), 3,32-3,45(m, 3H), 3,77(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,08(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,18(d, J = 14,6Hz, 1H), 4,31-4,46(m, 2H), 6,00(brs, 1H), 7,12-7,29(m, 5H), 7,52-7,59(m, 2H).Exemplo de Referência 46:
Figure img0115
[0554] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 40 a partir de 4-bromo-6-fluoro-3- trifluorometilanilina.Exemplo de Referência 47:
Figure img0116
[0555] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo de Referência 41 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 46.
[0556] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,03(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,38(q, J = 7,0Hz,2H), 3,77(t, J = 5,1Hz, 2H), 4,78(t, J = 5,1Hz, 2H), 7,09-7,13(m, 2H), 7,31-7,35(m, 2H), 7,53(s, 1H), 8,32(s, 1H), 10,16(s, 1H).Exemplo 115: N2-{[1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil) -1H- benzimidazol-2-il]metil}-L-alaninamida
Figure img0117
[0557] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 47 e cloridrato de (L)-alaninamida.
[0558] 1H-RMN (CDCfe) δ 1,09(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,43(d, J = 7,0Hz,3H), 3,31-3,42(m, 3H), 3,71(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,09(d, J = 15,0Hz, 1H), 4,18(d, J = 15,0Hz, 1H), 4,27-4,38(m, 2H), 5,34(brs, 1H), 7,10(t, J = 8,7Hz, 2H), 7,13(brs, 1H), 7,25(s, 1H), 7,31-7,36(m, 2H), 8,13(s, 1H).Exemplo de Referência 48:
Figure img0118
[0559] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nosExemplos de Referência 1, 3, 4 e 11 a partir de 2,5-difluoro-4-bromonitrobenzeno, cloridrato de 4-aminotetra-hidropirano e ácido 4- fluorfenilborônico.
[0560] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,94(m, 2H), 2,58(m, 2H), 3,62(m, 2H),4,20(m, 2H), 4,69(m, 1H), 4,92(s, 2H), 7,12-7,21(m, 2H), 7,45(d, 1H, J=10,6Hz), 7,48-7,57(m, 3H).Exemplo de Referência 49:
Figure img0119
[0561] A uma solução do composto (0,82 g, 2,38 mmols) obtido noExemplo de Referência 48 em diclorometano (20 mL) foram adicionados di-isopropiletilamina (2,12 ml, 11,9 mmols) e cloreto de tionila (solução de diclorometano 1 mol/L, 11,9 ml, 11,9 mmols). Depois de esquentar ao refluxo por 1 hora, a mistura foi resfriada para 0°C e água foi adicionada à mesma. A mistura foi neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, concentrada à pressão reduzida, e o resíduo obtido foi usado diretamente na reação seguinte.
[0562] 1H-RMN (CDCls) δ 1,96-2,05(m, 2H), 2,55-2,70(m, 2H),3,58-3,66(m, 2H), 4,19-4,24(m, 2H), 4,61(m, 1H), 4,88(s, 2H), 7,15- 7,22(m, 2H), 7,50-7,57(m, 4H).Exemplo 116: N2-{[5-fIuoro-6-(4-fIuorofeniI)-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-iI)-1H-benzimidazoI-2-iI]metiI}-L-aIaninamida
Figure img0120
[0563] A uma solução do composto (0,16 g, 0,44 mmol) obtido noExemplo de Referência 49 em tetra-hidrofurano (5 mL) foram adicionados N-(2,4-dimetoxibenzil)alaninamida (0,12 g, 0,49 mmol), di- isopropiletilamina (0,12 ml, 0,66 mmol) e iodeto de sódio (0,07 g, 0,44 mmol). Depois de esquentar ao refluxo por 2 horas, a mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e água foi adicionada à mesma. A mistura foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida. Ácido trifluoracético (2 mL) foi adicionado ao resíduo e a mistura aquecida até 50°C. Depois de agitar por 1 hora, a mistura foi resfriada para 0°C, clorofórmio foi adicionado à mesma, e a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por uma coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol=99:1 - 85:15) e recristalizado a partir de l acetato de etia-hexano para dar o produto desejado (0,09 mg, 50%).
[0564] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,40(d, J = 7,0Hz, 3H), 1,86-1,89(m, 2H),2,49-2,64(m, 2H), 3,32(m, 1H), 3,53-3,61(m, 2H), 4,11-4,20(m, 4H), 4,53(m, 1H), 5,43(brs, 1H), 7,08(brs, 1H), 7,12-7,18(m, 2H), 7,43-7,52(m, 4H).Exemplo de Referência 50:
Figure img0121
[0565] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nosExemplos de Referência 1 a 3 a partir de 2,4-difluornitrobenzeno, 2- aminoetanol e 4-fluorfenol.
[0566] 1H-RMN (CDCI3) δ 3,23 (t, J = 4,8Hz, 2H), 3,84 (t, J =4,8Hz, 2H), 6,28 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,4Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,27-6,98(m, 4H).Exemplo de Referência 51:
Figure img0122
[0567] A uma solução do composto (2,7 g, 10,5 mmols) obtido noExemplo de Referência 50 em N,N-dimetilformamida (50 mL) foram adicionados cloreto de t-butil-difenilsilila (3,6 ml, 12,6 mmols) e imi- dazol (1,1 g, 15,8 mmols), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de agitar por 1 hora, água foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada à pressão reduzida, e o resíduo obtido foi diretamente usado na reação seguinte.
[0568] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,05(s, 9H), 3,16 (t, J = 5,1Hz, 2H), 3,87(t, J = 5,1Hz, 2H), 6,24-6,28(m, 2H), 6,65 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,82-6,94 (m, 4H), 7,31-7,43 (m, 6H), 7,62-7,72(m, 4H).Exemplo de Referência 52:
Figure img0123
[0569] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nosExemplos de Referência 4 e 5 e no Exemplo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 51 e cloridrato de (L)-alaninamida.1H-RMN (CDCl3) δ 1,02(s, 9H), 1,45(d, J = 6,8Hz, 3H),3,34(q, J = 6,8Hz, 1H), 3,95(t, J = 5,4Hz, 2H), 4,09(d, J = 14,9Hz, 1H), 4,14(d, J = 14,9Hz, 1H), 4,23-4,36(m, 2H), 6,08(brs, 1H), 6,87-6,93(m, 3H), 7,00-7,05(m, 3H), 7,18(brs, 1H), 7,30-7,36(m, 4H), 7,41-7,47(m, 6H), 7,79(d, J = 8,8Hz, 1H).Exemplo 117: N2-{[6-(4-fluorfenóxi)-1-(2-hidroxietil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L-alaninamida
Figure img0124
[0570] A uma solução (4 mL) do composto (1,2 g, 2,0 mmols) obtido no Exemplo de Referência 52 em THF foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (solução de tetra-hidrofurano 1 mol/L, 3,0 ml, 3,0 mmols), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de agitar por 1 hora, água foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por uma coluna de sílica-gel (cloro- fórmio:metanol=99:1 - 85:15) e recristalizado a partir de clorofórmio- hexano para dar o produto desejado (300 mg, 40%).
[0571] 1H-RMN (CDCl3) δ 1,32(d, J = 7,0Hz, 3H), 3,33(q, J =7,0Hz, 1H), 3,92-3,98(m, 2H), 4,03(d, J = 13,6Hz, 1H), 4,08(d, J = 13,6Hz, 1H), 4,30(t, J = 4,6Hz, 2H), 5,50(brs, 1H), 6,78(brs, 1H), 6,92- 7,03(m, 6H), 7,64(d, J = 8,8Hz, 1H).Exemplo de Referência 53:
Figure img0125
[0572] A uma solução do composto (1,0 g, 4,4 mmols) obtido noExemplo de Referência 1 em N,N-dimetilformamida (44 mL) foi adicio-nada N-clorossuccinimida (0,64 g, 4,8 mmols), e a mistura foi aquecida até 40°C. Depois de agitar por uma noite, a mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente. Água foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por uma coluna de sílica-gel (hexano:etil acetato=95:5 - 90:10 - 75:25 - 50:50) para dar o produto desejado (0,82 g, 72%).
[0573] 1H-RMN (CDCI3) δ 1,22 (t, J = 7,0Hz, 3H), 3,41 (q, J =5,2Hz, 2H), 3,55 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,2Hz, 2H), 6,62 (d, J = 11,5Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,8Hz, 1H), 8,31 (brs, 1H).Exemplo de Referência 54:
Figure img0126
[0574] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nosExemplos de Referência 2 a 5 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 53.
[0575] 1H-RMN (CDCl3) δ 0,95(t, J = 7,0Hz, 3H), 3,29 (q, J =7,0Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,0Hz, 2H), 4,59 (t, J = 5,0Hz, 2H), 6,96-7,10 (m, 5H), 7,98 (s, 1H), 10,02 (s, 1H).Exemplo 118: N2-{[5-cloro-1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L-alaninamida
Figure img0127
[0576] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que noExemplo 2 a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 54 e cloridrato de (L)-alaninamida.
[0577] 1H-RMN (CDCls) δ 1,05(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,40(d, J = 6,8Hz,3H), 3,29-3,38(m, 3H), 3,63(t, J = 5,0Hz, 2H), 4,01(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,10(d, J = 14,8Hz, 1H), 4,15-4,28(m, 2H), 5,68(brs, 1H), 6,87-6,91(m, 2H), 6,97-7,02(m, 3H), 7,16(brs, 1H), 7,80(s, 1H).Exemplos 119 a 190:
[0578] Os compostos dos ExempIos 119 a 190 mostrados nas tabelas 17 a 31 foram preparados de acordo com os métodos descritos nos Exemplos de Referência e Exemplos mencionados acima ou por métodos análogos aos mesmos.
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Exemplo de Referência 55:
Figure img0144
[0579] A uma solução do composto (1,4 g, 5,0 mmols) obtido damesma maneira que nos Exemplos de Referência 9 e 10 a partir de 2- fluoro-5-bromo-nitrobenzeno em tetra-hidrofurano (30 mL) foram adici-onados sulfato de sódio anidro (3,8 g, 26,8 mmols), trietilamina (2,1 ml, 15,4 mmols) e cloridrato de (L)-alaninamida (1,9 g, 15,2 mmols), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Cianobo- roidreto de sódio (0,33 g, 5,2 mmols) foi adicionado à mistura reacio- nal, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional foi despejada em uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (diclorometano:metanol=99:1 - 95:5) para dar o produto desejado (0,89 g, 51%).Exemplo de Referência 56:
Figure img0145
[0580] A uma solução do composto (0,48 g, 1,3 mmol) obtido noExemplo de Referência 55 em dicloroetano (10 mL) foram adicionados bicarbonato de di-ter-butila (1,4 g, 6,5 mmols) e di-isopropiletilamina (0,33 ml, 1,95 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C por 14 horas. Di- clorometano foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi lavada com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sul-fato de sódio, e concentrada. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (diclorometano:metanol=99:1 - 97:3) para dar o produto desejado (500 mg, 82%).Exemplo de Referência 57:
Figure img0146
[0581] A uma solução (3:1, 4 mL) do composto (50 mg, 0,11 mmol)obtido no Exemplo de Referência 56 em acetonitrila aquosa foram adici-onados ácido 4-clorofenilborânico (34 mg, 0,22 mmol), uma solução aquosa de carbonato ácido de sódio a 3 mol/L (90 μl) e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (13 mg, 0,00112 mmol), e a mistura foi agitada a 85°C por 5 horas em uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado. Acetato de etila e uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio foram adicio-nados para dividir o resíduo. A camada orgânica foi lavada com água, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (acetato de etila apenas) para dar o produto desejado (48 mg, 90%).Exemplo 191: cloridrato de N2-{[5-(4-clorofenil)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L-alaninamida
Figure img0147
[0582] Uma solução (3 mL) do composto (48 mg, 0,10 mmol) obtido no Exemplo de Referência 57 em ácido clorídrico-dioxano foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi concentrada, e o pó resultante foi lavado com éter dietílico para dar o produto desejado (25 mg, 76%).Exemplo 192: trifluoracetato de N2-{[1-(2-etoxietil)-5-(4-metoxifenil)-1H- benzimidazol-2-il]metil}-L-alaninamida
Figure img0148
[0583] A uma solução (3 mL) do composto (62 mg, 0,13 mmol) obtido no Exemplo de Referência mencionado acima em diclorometano foi adicionado ácido trifluoracético (0,3 mL) com resfriamento com gelo. A mistura foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e foi agitada por 1 hora. A mistura reacional foi concentrada e recristalizada a partir de éter dietílico para dar o produto desejado (48 mg, 76%).Exemplo 193 a 208:
[0584] Os compostos mostrados na tabela 32 foram preparados deacordo com os métodos descritos nos Exemplos de Referência e Exemplos mencionados acima ou por métodos análogos aos mesmos.
[0585] Os compostos foram identificados pelo espectro de LC/MSe pelo tempo de retenção de acordo com qualquer um dos métodos a seguir.condições de análise 1instrumento de detecção: LCMS/MS API2000 (produzido por Applied Biosystems)coluna: Phenomenex Gemini C18 4,6X50 mm, 5 μm comprimento de onda de detecção: 220 nm, 260 nm taxa de fluxo: 1,2 mL/min composição do solvente de eluição: SOLUÇÃO A: 0,05% de solução aquosa de TFA, 0,05% de solução aquosa de HCOOH ou solução aquosa de acetato de amônio a 10 mM, SOLUÇÃO B: gradiente de acetonitrila: 0-0,01 min B 10%, 0,01-1,50 min B 10% a 30%, 1,50-3,00 min B 30% a 90%, 3,00-4,00 min B 90%, 4,00-5,00 min B 90% a 10%condições de análise 2instrumento de detecção: LCMS/MS API2000 (produzido por Applied Biosystems)coluna: Phenomenex Gemini C18 4,6X50 mm, 5 μm comprimento de onda de detecção: 220 nm, 260 nm taxa de fluxo: 1 mL/mincomposição do solvente de eluição: SOLUÇÃO A: 0,05% de solução aquosa de TFA, 0,05% de solução aquosa de HCOOH ou solução aquosa de acetato de amônio a 10 mM, SOLUÇÃO B: gradiente de acetonitrila: 0-0,01 min B 5%, 0,01-1,00 min B 5%, 1,00-7,00 min B 5% a 50%, 7,00-10,00 min B 50% a 90%, 10,00-11,00 min B 90%, 11,00-12,00 min B 90% a 5%
Figure img0149
Figure img0150
Figure img0151
Exemplo de Referência 58:
Figure img0152
[0586] A uma solução (25 mL) de ferro (3,7 g, 66 mmols) e cloretode amônio (1,04 g, 19 mmols) em um solvente misto (3:2:1) de tetra- hidrofurano-metanol-água foi adicionada em gotas uma solução (25 mL) do composto (1,7 g, 6,9 mmols) obtido no Exemplo de Referência 18 em um solvente misto (3:2:1) de tetra-hidrofurano-metanol-água a 70°C. Depois de 1,5 hora, a mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente, e a mistura reacional foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado, água foi adicionada ao mesmo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca e concentrada para dar o produto desejado (1,32 g, 89%). O produto foi usado na reação seguinte sem purificação.Exemplo de Referência 59:
Figure img0153
[0587] O produto desejado foi obtido da mesma maneira que nosExemplos de Referência 4, 5, 55 e 56.Exemplo de Referência 60:
Figure img0154
[0588] A uma solução do composto (60 mg, 0,14 mmol) obtido noExemplo de Referência 59 e ácido 4-metilfenilborônico (38 mg, 0,28 mmol) em n-butanol (2 mL) foram adicionados fosfato de potássio (60 mg, 0,28 mmol), acetato de paládio (3,2 mg, 0,014 mmol) e S-fos (11,6 mg, 0,0038 mmol) e a mistura foi agitada a 100 °C por 14 horas em uma atmosfera de argônio. Depois de esfriar, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado, acetato de etila foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi lavada uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e salmoura saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel (acetato de etila:hexano=65:35) para dar o produto desejado (43 mg, 52%).Exemplo 209: cloridrato de N2-{[3-(2-etoxietil)-5-(4-metilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metil}-L-alaninamida
Figure img0155
[0589] A uma solução do composto (34 mg) obtido no Exemplo deReferência 60 em dioxano (1 mL) foram adicionados 4 mol/L de ácido clorídrico-dioxano (2 mL) com resfriamento com gelo. A mistura foi deixada esquentar até a temperatura ambiente, e agitada por 10 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o pó resultante foi lavado com éter dietílico para dar o produto desejado (28 mg, 95%).Exemplos 210 - 226:
[0590] Os compostos mostrados na tabela 33 foram preparadosde acordo com os métodos descritos nos Exemplos de Referência e Exemplos mencionados acima ou por métodos análogos aos mesmos.
[0591] Os compostos foram identificados pelo espectro de LC/MSe pelo tempo de retenção em condições semelhantes àquelas descritas acima.
Figure img0156
Figure img0157
Figure img0158
Exemp o 227 a 237:
[0592] Os compostos dos Exemplos 227 a 237 mostrados na tabela 34 e na tabela 35 foram preparados da mesma maneira que nos Exemplos de Referência 18 a 20 e no Exemplo 79.
[0593] Os compostos foram identificados pelo espectro de LC/MSe pelo tempo de retenção em condições semelhantes àquelas descritas acima.
Figure img0159
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Figure img0161
[0594] Os compostos mostrad os nas tabelas 36 a 38 podem serpreparados de acordo com os métodos descritos nos Exemplos de Re-ferência e Exemplos mencionados acima ou por métodos análogos aos mesmos.
Figure img0162
Figure img0163
Exemplo Experimental 1experiência de inibição do canal de Na resistente a TTX em uma célula expressando o gene SNS humano
[0595] Uma célula expressando o gene SNS humano é obtida incorporando-se o gene SNS humano em uma célula de ovário de hamster chinês (CHO-K1) e deixando-se ocorrer uma expressão estável. Como a célula CHO-K1 não possui inerentemente um componente canal de Na resistente a TTX, o componente canal de Na resistente a TTX de células expressando o gene SNS humano é SNS e o composto da presente invenção é considerado um inibidor de SNS.1) construção de célula expressando SNS humano e con-firmação da expressão da função SNS
[0596] A subunidade α do gene SNS humano de comprimento integral foi incorporada em um plasmídeo de expressão (pcD- NA3,1Zeo(+)) contendo um gene de resistência à zeocina, e o gene da cadeia leve de anexina II de comprimento integral foi introduzido em um plasmídeo de expressão (pcDNA3,1 (+))contendo um gene de resistência à neomicina. Estes dois genes foram introduzidos simultaneamente na célula CHO-K1 usando-se lipofectamina 2000, cultiva em meio F-12 contendo neomicina e zeocina, e uma célula resistente a ambos os fármacos, a saber, uma célula ancorando ambos os genes, foi selecionada. A cepa resistente aos dois fármacos foi submetida a uma diluição limitada duas vezes, e a célula incorporando o gene SNS foi clonada. SNS transgênico foi confirmado por RT-PCR, um componente resistente a TTX sensível à estimulação do canal de Na foi detectado com o uso de um indicador fluorescente sensível ao potencial de uma membrana, e a expressão funcional de SNS foi confirmada.2) efeito farmacológico no canal de Na resistente a TTX da célula expressando o gene SNS humano
[0597] Usando a célula expressando SNS humano obtido no item1 mencionado acima, a ação inibitória de SNS do composto da presente invenção foi avaliada. Para ser mais específico, o composto de teste foi adicionado antecipadamente a uma célula expressando SNS hu- mano, veratridina (50 μM), um estimulante do canal de Na, foi adicionada cerca de 30 minutos mais tarde na presença de TTX (1 μM), o potencial da membrana foi aumentado via o canal de Na resistente a TTX, e a ação supressora do composto de teste no aumento do potencial da membrana foi avaliada.3) método de avaliação farmacológica
[0598] A taxa de inibição de SNS do composto de teste foi determinada pela seguinte fórmula de cálculo.
[0599] Taxa de inibição de SNS (%)=100x[(valor máximo por estimulação com veratridina isolada sem o composto de teste)-( valor má-ximo por estimulação com veratridina isolada com o composto de tes- te)]/[( valor máximo por estimulação com veratridina isolada sem o composto de teste)-(valor de referência sem estimulação)]4) resultados do teste
[0600] Os compostos obtidos nos exemplos foram avaliados quantoa uma ação inibitória (taxa de inibição de SNS) no canal de Na resistente a TTX da célula expressando SNS humano. Como resultado, foi ob-servado que o composto da presente invenção mostra uma ação inibitó-ria de SNS. A taxa de inibição de SNS (%) quando a concentração do composto era igual a 12,5 μM está mostrada nas tabelas 39 a 47.
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Figure img0169
Aplicabilidade Industrial
[0601] O novo composto heterocíclico bicíclico da presente invenção pode ser usado como um fármaco superior para o tratamento ou a profilaxia de patologias nas quais SNS está envolvido, especificamente, doenças tais como dor neuropática, dor nociceptiva, disúria, esclerose múltipla, e similares.

Claims (20)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (1):
Figure img0170
em queR1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono (R1 pode substituir o anel benzeno ou o anel piridina em qualquer posição substituível no mesmo),L é uma ligação simples, -O- ou -CH2O- (L pode substituir o anel benzeno ou o anel piridina em qualquer posição substituível no mesmo),R2 é um grupo arila de 6 a 10 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros substituído ou não substituído,X é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio,R3 é um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloal- quila monocíclico ou bicíclico de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo cicloalquenila monocíclico ou bicíclico de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifáti- co saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico alifático insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituído,R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo ciclo- alquila monocíclico ou bicíclico de 3 a 8 membros substituído ou não substituído,R5a e R5b são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou R4 e R5a são opcionalmente ligados para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual R4 está ligado, um heterociclo alifático saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio (neste caso, R5b é um átomo de hidrogênio),R6 e R7 são cada um independentemente um átomo de hi-drogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila monocíclico ou bicí- clico de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo ciclo- alquenila monocíclico ou bicíclico de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático insatura- do de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, um grupo arila de 6 a 10 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocí- clico aromático de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, ou R6 e R7 são opcionalmente ligados para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo alifático saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído, ou um heterociclo alifático insaturado de 5 a 10 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído (o heterociclo alifático saturado ou insaturado contendo nitrogênio contém 0 a 2 átomos de oxigênio, 0 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio),ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (2):
Figure img0171
em que R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, R7, L e X são como definidos nareivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que R2 é um grupo fenila substituído ou não subs-tituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo alquila subs-tituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila monocíclico ou bicíclico de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico alifático insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são cada um inde-pendentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo haloal- quila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila monocícli- co ou bicíclico de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alifático saturado de 4 a 8 membros substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico alifático insaturado de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, ou R6 e R7 são opcionalmente ligados para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo alifático saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído, ou um heterociclo alifático insaturado de 5 a 10 membros contendo nitrogênio substituído ou não substituído (o heterociclo alifático saturado ou insaturado contendo nitrogênio contém 0 a 2 átomos de oxigênio, 0 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila substituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R5a e R5b são cada um in-dependentemente um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila subs-tituído ou não substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que X é um átomo de carbono, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R1 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que L é -O-, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é:N2-{[1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorofenóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil}glicinamida,N2-{[1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorofenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-2- metilalaninamida,N2-{[1-ciclopropil-6-(4-fluorofenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida,N2-{[1-ciclobutil-6-(4-fluorofenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida,N2-{[6-(4-clorofenóxi)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida,N2-{[6-(4-fluorofenóxi)-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2- il]metil}-L-alaninamida,N2-{[1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorofenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida,N2-{[6-(4-fluorofenóxi)-1-(3-metoxipropil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida,N2-{[6-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2- il]metil}-L-alaninamida,N2-{[1-etil-6-(4-metilfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L-alaninamida, N2-{[6-(2,4-difluorofenóxi)-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzimidazol- 2-il]metil}-L-alaninamida,N2-{[1-(2-etoxietil)-5-fluoro-6-(4-fluorofenil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}- L-alaninamida,N2-{[1-etil-5-fluoro-6-(4-fluorofenil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida,N2-{[1-(3-metoxipropil)-6-(4-metilfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida,N2-{[6-(4-metilfenóxi)-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-benzimidazol-2- il]metil}-L-alaninamida, N2-{[5-cloro-1-(2-etoxietil)-6-(4-fluorofenil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}- L-alaninamida, ouN2-{[5-cloro-6-(3,4-difluorofenil)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2- il]metil}-L-alaninamida,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, caracterizado pelo fato de que é N2-{[1-(2- etoxietil)-6-(4-fluorofenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-2- metilalaninamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, caracterizado pelo fato de que é N2-{[6-(2- cloro-4-fluorofenóxi)-1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto, caracterizado pelo fato de que é N2-{[1-etil- 6-(4-metilfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L-alaninamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto, caracterizado pelo fato de que é N2-{[1-(3- metoxipropil)-6-(4-metilfenóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto, caracterizado pelo fato de que é N2-{[6-(4- metilfenóxi)-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-L- alaninamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Medicamento para o tratamento ou a profilaxia de dor neuropática, dor nociceptiva, disúria ou esclerose múltipla, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
18. Inibidor de SNS, caracterizado pelo fato de que com-preende um composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
20. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medi-camento, um inibidor de SNS e/ou uma composição farmacêutica.
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