BRPI1000140B1 - gerador de radio-nuclídeo com molécula para implementação de um suporte, ligação de um radio-nuclídeo ao suporte e gerador de radio-nuclideo para produzir o radio-nuclídeo e método de produção - Google Patents
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Abstract
MOLÉCULA PARA A FUNCIONALIZAÇÃO DE UM SUPORTE, FIXAÇÃO DE UM RADIONUCLIDEO AO SUPORTE E GERADOR DE RADIONUCLÍDEO PARA A PREPARAÇÃO DO RADIONUCLÍDEO, E PROCESSO DE PREPARAÇÃO. A invenção refere-se a uma molécula para fixar um nuclídeo parental radioativo a um suporte, compreendendo pelo menos um grupo funcional para fixar o nuclídeo parental radioativo; e um radical molecular adequado para estabelecer uma ligação não polar ao suporte.
Description
A invenção refere-se a uma molécula para a funcionalização da superfície de um suporte inerte e ao uso na preparação de um radionuclídeo de alta pureza em um gerador. A invenção refere-se em particular a uma molécula para fixação de um radio-nuclídeo pai, em particular germânio-68, a um suporte.
Radionuclídeos, em particular emissores de pósitron, são utilizados em tomografia de emissão de pósitron (PET). No exame PET de um paciente, a distribuição de uma substância marcada com emissor de pósitron fracamente radioativa tal como, por exemplo, uma biomolécula, é visualizada em um organismo por meio da desintegração radioativa do emissor de pósitron, utilizando-se um detector.
Uma vez que biomoléculas participam do metabolismo normal do organismo, se acumulando no processo inter alia em células de tumor, a PET pode ser utilizada para a identificação de células de tumor.
Um exemplo de um radionuclídeo preferido para PET é o gálio-68, o qual pode ser obtido utilizando-se um sistema gerador de radionuclídeo de germânio-68/gálio-68 (1, 2). Com uma meia vida de 67,63 minutos, o isótopo gálio-68 se desintegra com a emissão de um pósitron. Em virtude de suas propriedades físicas e químicas, o gálio-68 é altamente adequado para exames de medicina nuclear. Devido à sua meia vida, é particularmente adequado para a rádio- marcação de biomoléculas.
O gálio-68 pode ser gerado por desintegração radioativa a partir do nuclídeo parental germânio-68 o qual se desintegra com uma meia vida de 270,8 dias.
No gerador, o germânio-68 é fixado a uma matriz insolúvel de um suporte inerte, onde, pela desintegração contínua do germânio, o gálio-68 é constantemente formado e pode ser extraído do gerador por eluição com um solvente.
Os radionuclídeos utilizados para a marcação dos rádio-fármacos devem atender a padrões de alta qualidade. Em particular, os radionuclídeos gerados devem apresentar um alto grau de pureza e devem ser livres de impurezas metálicas uma vez que podem, devido a reações de competição, apresentar um efeito adverso na marcação dos rádio-fármacos, e podem reduzir o rendimento tecnicamente alcançável (3-5).
Como suporte para a fase estacionária, os sistemas geradores de germânio-68/gálio-68 conhecidos utilizam substâncias de troca iônica inorgânicas, tais como, por exemplo, TiO2, SnO2, Al(OH)3. Entretanto, de forma desvantajosa, o gálio-68 extraído contém impurezas metálicas, de tal forma que o eluato original deve ser purificado antes da utilização em um rádio-fármaco (4 5).
Como uma alternativa às substâncias de troca iônica inorgânicas, os geradores utilizam, como suporte, polímeros orgânicos aos quais, com o auxílio de grupos funcionais, são fixadas moléculas individuais apresentando uma alta afinidade pelo germânio. Tais moléculas, por exemplo, podem ser pirogalol ou catecol que, por meio de grupos hidroxil fenólicos, forma complexos estáveis com o germânio (Fig. 1A) (6).
Em um gerador de germânio-68/gálio-68 conhecido, o suporte utilizado é uma resina preparada a partir de pirogalol e formaldeído (4-7). Durante a preparação da resina específica para germânio, o pirogalol é imobilizado no suporte por copolimerização com formaldeído. Entretanto, a aplicabilidade destes materiais e sistemas geradores é limitada.
Desta forma, com os geradores de germânio-68/gálio-68 mencionados acima baseados em polímero orgânico, o gálio-68 pode ser obtido apenas em soluções ácidas concentradas (3-6M). Isto requer o re-processamento do eluato antes da utilização como rádio-fármaco.
Em adição, o processo para a síntese da resina pirogalol/formaldeído é tecnicamente muito exigente e dispendiosa. Em adição, o componente principal da matriz de formaldeído é tóxico, de tal forma que a preparação de um rádio-fármaco injetável requer etapas de purificação adicionais.
É um objetivo da presente invenção prover uma substância para a preparação de um radionuclídeo utilizando um gerador, onde um radionuclídeo pode ser fixado a um suporte que pode ser utilizado como fase estacionária no gerador, e que permite que o radionuclídeo seja preparado com um alto grau de pureza e sem impurezas, e também um gerador correspondente e um processo de preparação.
O objetivo é atingido por uma molécula apresentando as características de acordo com a reivindicação 1.
De acordo com a invenção, é provida uma molécula para fixar um radio-nuclídeo pai a um suporte que compreende pelo menos um grupo funcional para a fixação do radio- nuclídeo pai e um radical molecular adequado para o estabelecimento de ligações não polares no suporte.
Em virtude da ligação não polar no suporte, em uma solução aquosa que pode ser utilizada para eluir o nuclídeo filho em um gerador, o radio-nuclídeo pai não é destacado do material de suporte. É então possível se evitar a contaminação do eluato, e se estender o tempo de vida do gerador para eluições subseqüentes.
O radio-nuclídeo pai pode compreender germânio-68 que se desintegra a gálio-68. É então possível se prover um suporte para o gerador de germânio-68/gálio-68 que permite a preparação de gálio-68 altamente puro substancialmente livre de impurezas, em particular de impurezas metálicas, e com um alto grau de pureza e preferivelmente sem etapas de preparação adicionais antes da utilização em um rádio- fármaco. O grau de pureza que pode ser alcançado é preferivelmente abaixo de 1 ppm, preferivelmente menos de 100 ppb, particularmente preferivelmente menos de 10 ppb e ainda menos de 1 ppb de impurezas.
De acordo com uma realização, o grupo funcional para a fixação do nuclídeo parental compreende um grupo hidroxil e preferivelmente um grupo hidroxil fenólico. A molécula pode compreender também uma pluralidade de grupos funcionais tais como, por exemplo, dois, três ou mais grupos funcionais. Com o auxílio do grupo funcional, o qual apresenta uma alta afinidade para o germânio, possibilitando assim a adsorção quantitativa a partir da fase líquida, é possível se formar complexos estáveis com as moléculas de germânio.
De acordo com uma realização preferida, o nuclídeo parental é o germânio-68 e o grupo funcional é pirogalol ou catecol.
De acordo com uma realização preferida adicional, o radical molecular adequado para o estabelecimento de uma ligação não polar ao suporte é hidrofóbico. Pela utilização de um radical molecular hidrofóbico, a molécula pode ser fixada por meio de uma ligação não polar a um suporte inerte ou ser imobilizada sobre este, prevenindo inter alia, uma solubilização da molécula e do nuclídeo parental a ela fixado em uma solução aquosa.
Em contraste, compostos conhecidos apresentando um ou mais grupos funcionais específicos para o gerânio tais como, por exemplo, catecol e pirogalol, são altamente solúveis em soluções aquosas. Não é possível se fixar catecol e pirogalol diretamente em um suporte inerte de tal forma que a ligação resista à extração do nuclídeo filho do gerador utilizando-se uma solução aquosa. A solubilidade em água do catecol e do pirogalol é de 450 g/l e 400 g/l, respectivamente.
Pela utilização de derivados das moléculas que, em adição a pelo menos um grupo funcional específico para germânio, apresentam adicionalmente um radical molecular hidrofóbico, é possível se obter insolubilidade em água.
De acordo com uma realização adicionalmente preferida. O radical molecular hidrofóbico é selecionado do grupo consistindo em: (i) radicais aromáticos e heteroaromáticos, tais como, por exemplo, benzeno, naftaleno, quinolina; (ii) ácidos graxos saturados e insaturados contendo mais de 3 átomos de carbono, preferivelmente de 3 a 20 átomos de carbono; (iii) cadeias alquílicas ramificadas ou retas contendo mais de 3 átomos de carbono, tais como, por exemplo, os grupos octil, decil, ou octadecil, preferivelmente contendo de 3 a 20 átomos de carbono.
De acordo com uma realização preferida, a molécula é uma molécula orgânica selecionada do grupo consistindo em 2,3-dihidroxinaftaleno e 3,4,5-trihidroxibenzoato de dodecil.
De acordo com uma realização preferida adicional, o suporte é selecionado do grupo consistindo em um suporte orgânico e um suporte inorgânico, tal como, por exemplo, sílica gel.
Além disto, a invenção provê um suporte para uso como fase estacionária, compreendendo pelo menos uma molécula de acordo com a invenção de acordo com qualquer uma das realizações descritas acima e que é fixada ao suporte por meio de uma ligação não polar.
Além disto, a invenção provê um gerador para um radio-nuclídeo filho, em particular gálio-68, compreendendo uma molécula de acordo com a invenção de acordo com qualquer uma das realizações descritas acima, um suporte, a molécula sendo fixada ao suporte por meio de uma ligação não polar, e um nuclídeo parental, em particular germânio- 68, o qual é fixado à molécula por meio do grupo funcional.
Além disto, a invenção provê um processo para a preparação de um radio-nuclídeo filho que compreende as seguintes etapas: provimento de um gerador compreendendo um suporte e um nuclídeo parental ao qual a molécula de acordo com a invenção de acordo com qualquer uma das realizações descritas acima é fixada, onde a molécula é fixada ao suporte por meio de uma ligação não polar, e eluindo-se o nuclídeo filho.
Pela utilização do gerador de acordo com a invenção, é possível se preparar gálio-68 com um grau de pureza particularmente alto, substancialmente sendo evitadas impurezas metálicas e outros resíduos do gerador. O gerador pode ser preparado com baixa despesa e de maneira custo efetiva.
De acordo com uma realização preferida adicional, o processo compreende o carregamento do gerador com sílica gel como suporte, sílica gel esta à qual a molécula é aplicada.
De acordo com ainda uma outra realização, o processo compreende colocar o suporte em contato com o nuclídeo parental em uma solução. Solventes adequados são as seguintes substâncias: água, ácidos aquosos, soluções, soluções salinas, tais como, por exemplo, soluções tampão, soluções orgânicas a base de álcool, éter, etc.
De acordo com uma realização preferida adicional, o nuclídeo parental pode compreender germânio-68 o qual se desintegra a gálio-68.
Finalmente, a invenção compreende o uso de uma molécula de acordo com qualquer uma das realizações indicadas acima para a preparação de gálio-68 puro.
As Figs. 1a, b mostram as fórmulas estruturais do catecol (Fig, 1a) e pirogalol como compostos apresentando grupos funcionais específicos para germânio.
As Figs. 2a, b, mostram as fórmulas estruturais dos exemplos das moléculas de acordo com a invenção tais como 2,3-dihidrooxinaftaleno (Fig. 2a) e 3,4,5- trihidroxibenzoato de dodecil.
Uma resina específica para germânio foi preparada por revestimento de sílica gel inerte com 3,4,5- trihidroxibenzoato de dodecil apresentando a fórmula estrutural mostrada na Fig. 1b. a resina foi utilizada para a preparação de colunas cromatográficas pequenas. Uma solução aquosa compreendendo o rádio-nuclídeo germânio-68 apresentando uma atividade na faixa entre 20 e 1250 MBq foi então bombeada através das colunas. Durante esta etapa, o germânio-68 foi adsorvido quantitativamente nas colunas.
As colunas carregadas com germânio-68 foram então utilizadas para preparar o gálio-68 de vida curta. Foi possível se eluir repetidamente o gálio-68 gerado pelo germânio-68 adsorvido sobre o suporte. A eluição do gálio- 68 foi efetuada utilizando-se soluções fracas de ácido clorídrico (HCl 0,05 M) apresentando um baixo volume de até 2,5 ml. O vazamento do nuclídeo parental germânio-68 foi na faixa 1 x 10-4 - 3 x 10-3%. O gálio-68 pode ser utilizado diretamente e sem re-processamento químico adicional para a preparação de rádio-fármacos injetáveis de gálio-68.
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5) Zhernosekov K., Filosofov D., Baum R., Aschoff P., Bihl H., Razbash A., Jahn M., Jennewein M., Tosch F. “Processing of generator-produced 68Ga for medical application”. J. Nuc. Med. 2007; 48: 1741-1748.
6) Patente DE 29 32 948 A1.
7) Schuhmacher J., Maier-Borst W. “A new 68Ge/68Ga radioisotope generator system for production of 68Ga in dilute HCl”. I. J. Appl. Rad. Isotopes. 1981; 32: 31 36.
Claims (13)
1. Gerador de radio-nuclídeo Ge-68/Ga-68, caracterizado pelo fato de compreender: - uma molécula com pelo menos um grupo funcional para fixar um nuclídeo pai radioativo e uma porção molecular, adequada para estabelecer uma ligação não polar a um suporte, em que a molécula é ligada ao suporte por meios da ligação não polar; e - gêrmanio-68 como um nuclídeo pai, o qual é fixado à molécula por meio do grupo funcional.
2. Gerador de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do nuclídeo pai radioativo germânio decair a gálio-68.
3. Gerador de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato do grupo funcional compreender um grupo hidroxil, preferivelmente um grupo hidroxil fenólico.
4. Gerador de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato do grupo funcional ser pirogalol ou catecol.
5. Gerador de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato do grupo molecular ser hidrofóbico.
6. Gerador de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato da molécula hidrofóbica ser selecionada do grupo consistindo em: - um grupo aromático ou heteroaromático; - um ácido graxo saturado ou insaturado contendo mais de 3 átomos de carbono; - uma cadeia alquílica ramificada ou reta contendo mais de 3 átomos de carbono, tal como, por exemplo, o grupo octil, decil, ou octadecil.
7. Gerador de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato da molécula ser uma molécula orgânica do grupo compreendendo 2,3-dihidroxinaftaleno e 3,4,5-trihidroxibenzoato de dodecil.
8. Gerador de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato do suporte ser selecionado do grupo consistindo em um suporte orgânico e um suporte inorgânico compreendendo resina e sílica gel.
9. Combinação de uma molécula para ligação de um nuclídeo pai radioativo a um suporte e germânio-68, caracterizada pelo fato de a molécula compreender pelo menos um grupo funcional para ligar o nuclídeo pai radioativo e um grupo molecular que é adequado para estabelecer uma ligação não polar ao suporte.
10. Método para produzir gálio-68, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: - preparação de um gerador compreendendo um suporte e germânio-68 como um nuclídeo pai, o qual é ligado a uma molécula compreendendo pelo menos um grupo funcional para ligar o nuclídeo pai radioativo, onde a molécula é fixada ao suporte por meio de uma ligação não polar; e - eluição do nuclídeo filho.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de compreender o carregamento do gerador com sílica gel como suporte, a qual é revestida com a molécula.
12. Método de acordo com as reivindicações 10 ou 11, caracterizado pelo fato de compreender colocar o suporte em 5 contato com o nuclídeo pai em uma solução.
13. Uso de uma molécula com pelo menos um grupo funcional para ligar um nuclídeo pai radioativo, e com um grupo molecular que é adequado para estabelecer uma ligação não polar com um suporte, caracterizado pelo fato de que a 10 molécula é ligada ao suporte por meio de ligação não polar a fim de produzir gálio-68 puro.
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