UA125583C2 - Спосіб одержання ізотопу - Google Patents

Abstract

Даний винахід включає спосіб генерування 227Th фармацевтично прийнятної чистоти, що включає I) одержання суміші генератора, що включає 227Ac, 227Th і 223Ra; II) завантаження зазначеної суміші генератора на сильноосновну аніонообмінну смолу; III) елюювання суміші зазначених 223Ra і 227Ас із зазначеної сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи першу мінеральну кислоту у водному розчині; IV) елюювання 227Th із зазначеної сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи другу мінеральну кислоту у водному розчині, при цьому генерується перший розчин 227Th, що містить домішку 223Ra і 227Ас; V) завантаження першого розчину 227Th на сильнокислотну катіонообмінну смолу; VI) елюювання щонайменше частини домішки 223Ra і 227Ас із зазначеної сильнокислотної катіонообмінної смоли, застосовуючи третю мінеральну кислоту у водному розчині; і VII) елюювання 2!7Th із зазначеної сильнокислотної катіонообмінної смоли, застосовуючи перший водний буферний розчин, щоб забезпечити другий розчин 227Th. Також забезпечуються очищений торій-227 фармацевтичної чистоти і фармацевтична композиція, що містить його.

Description

ЇМ) елюювання 2-7ТП із зазначеної сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи другу мінеральну кислоту у водному розчині, при цьому генерується перший розчин 227ТИ, що містить домішку 223Ва і 22"Ас;

М) завантаження першого розчину 22/ТН на сильнокислотну катіонообмінну смолу;

МІ) елюювання щонайменше частини домішки 223На і 22"Ас із зазначеної сильнокислотної катіонообмінної смоли, застосовуючи третю мінеральну кислоту у водному розчині; і

МІЇ) елюювання 2"ТНй із зазначеної сильнокислотної катіонообмінної смоли, застосовуючи перший водний буферний розчин, щоб забезпечити другий розчин 227ТН.

Також забезпечуються очищений торій-227 фармацевтичної чистоти і фармацевтична композиція, що містить його.

Компоненти ВБиробннитно Процес коптроза

Нихідний маїерійло Ах «5 | Зберігавня для приросту ре кенератора де, ТЕ, ва | (Й 0 кінекості вадіоруклідів і і дочіряі пукліди в НМУ ек тв ! птн ! 1 є Випаровування посуха і Нізуальний хоттроль.

І 2 ! сухості Агтенерахова і Метаноя дб 1.3 МО НМОХ Іо ТРозчавення - і 8 м'нМО; ве і (застесов Й й біз) нилузчевня Де застесавується для ГЕ. ця и зи: ! - дата - (В) розділення ТВ ! й знлучення як сен

Й з'яеї ідціонасумінна смола) ши с Ду

Н | оБлювж ої | Жлювт ТВО)» 0 Відхов Н ен ПН «не я най ії НЕО І ! ; Месквах суки тку вита ші шення 25мМм МО, Й "Счаення в СТЬ 1 ших щі й Й ікатіоновомінна смола). 1М Мне ля М НОХе | :

Відходи: Н Бліова ЗТ в

І не; с МН. НОАе

Й фладттти мя | денти -

У натнттннкччакнннннттнян ЦО) я сн ім иМО». Ї-| Тідхаслення вуювта 7

В МИМО» | є Очищення БІ ТВ - с с й (апіпрабмійна смола) що й по я дя МІХ Й 1 Відходи: Ї Єшподт Тв М Випробовування і НИСУМНАСНОМЕ І я нс в : й-

Ї 18 і: ПІКЕТ тотем їх, іо Випаровування шляхом нагрівання . Тит й - Вибірка для КЯ, (НН) Хлорид торію-227 : випрабовуватий і випуск згідна специфікації

Фіг. 1

Галузь техніки винаходу

Даний винахід належить до одержання торію-227 (227ТІ), такого як хлорид торію-227, для фармацевтичного застосування. Особливо, даний винахід належить до способів одержання торію-227 у потенційно комерційних масштабах, що має чистоту прийнятну для фармацевтичного введення людським істотам.

Опис попереднього рівня техніки

Специфічне знищення клітин може бути досить важливим для успішного лікування множини захворювань у ссавців. Звичайні приклади цього присутні в лікуванні злоякісних захворювань, таких як саркоми і карциноми. Проте вибіркове видалення певних типів клітин також може відігравати ключову роль у лікуванні багатьох інших захворювань, особливо імунологічних, гіперпластичних і/або інших неопластичних захворювань.

Найпоширенішими способами вибіркового лікування є на сьогоднішній день операція, хіміотерапія і зовнішнє опромінення. Специфічне ендо-радіоїзотопне лікування, проте, є багатообіцяючою галуззю, що розвивається, з потенціалом для одержання високо цитотоксичного випромінювання для небажаних типів клітин. Найпоширенішими формами радіофармацевтичного препарату, санкціонованими на сьогоднішній день для застосування на людях, є бета-випромінюючі і/або гамма-випромінюючі радіонукліди. Проте, був недавній ріст інтересу до застосування альфа-випромінюючих радіонуклідів у лікуванні через їхній потенціал для більш певної загибелі клітин. Один альфа-випромінюючий нуклід, особливо, радій-223 (за) має доведену помітну ефективність, особливо для лікування захворювань, пов'язаних з кістками і поверхнею кісток. Додаткові альфа-джерела також активно вивчають і одним з ізотопів з особливим значенням є альфа-випромінюючий торій-227.

Діапазон випромінювання типових альфа-джерел у фізіологічних середовищах становить, як правило, менше, ніж 100 мікрометрів, що еквівалентно тільки діаметрам декількох клітин. Це робить їхні ядра добре підходящими для лікування пухлин, включаючи мікрометастази, оскільки небагато випромінюваної енергії буде проходити за межами намічених клітин і, таким чином, збиток для навколишніх здоровіших тканин може бути мінімізований (див. Реіпепдедеп еї аї.,

Вадіаї Рез 148:195-201 (1997)). Напроти, бета-частинка має діапазон 1 мм або більше у воді (див. УМіІбиг, Апіроду Іттипосоп Кадіорпагт 4: 85-96 (1991)).

Зо Енергія випромінювання альфа-частинок вище в порівнянні з бета-частинками, гамма- променями і рентгенівськими променями, звичайно становить 5-8 МеВ, або в 5-10 раз більше такої бета-частинки і в 20 або більше раз енергії гамма-променя. Таким чином, це накладення великої кількості енергії на дуже коротку дистанцію дає с-випромінюванню виняткову втрату енергії на одиницю довжини пробігу (І ЕТ-Іпеаг епегау ігапеїєг), високу відносну біологічну ефективність (КВЕ-геїаїйме Біоіодіса! еПісасу) і низький коефіцієнт кисневого посилення (ОЕК- охудеп епнпапсетепі гаїйо) у порівнянні з гама і бета випромінюванням (див. Наї!, "Кадіоріоїоду

Тог Ше гадіоіодібї", Рійп еайоп, Гірріпсой ММІШате 8 УМІКіп5, Рпйадеї!рпіа РА, О5А, 2000). Ці властивості пояснюють виняткову цитотоксичність альфа випромінюючих радіонуклідів, а також накладають строгі вимоги на рівень чистоти необхідний, коли ізотоп уводять усередину.

Особливо у випадку, коли будь-які домішки також можуть бути альфа-джерелами, і більш особливо коли можуть бути присутнім альфа-джерела з довгим періодом напіврозпаду, оскільки вони можуть потенційно утримуватися в тілі, викликаючи істотне ушкодження протягом тривалого періоду часу.

Ланцюг радіоактивного розпаду від 22"Ас, генерує 22/ТИ, потім приводить до 22Ка і додатковим радіоактивним ізотопам. Перших три ізотопи в цьому ланцюзі показані нижче.

Таблиця показує елемент, молекулярну масу (Мм/), тип розпаду (тип) і період напіврозпаду (у роках (р) або днях (д)) для 2-/ТП і ізотопів попередніх і наступних за ним. Одержання 227ТИ може починатися з 2-"Ас, який виявлений самостійно тільки в слідових кількостях в уранових рудах, будучи частиною природного ланцюга розпаду, що відбувається в 235). Одна тонна уранової руди містить близько десятої грама актинію й, таким чином, хоча 22"Ас виявлений у природі, його більш поширено одержують нейтронним опроміненням ""9Ка у ядерному реакторі.

Ме"Елемент гг! Ас

Тип В

Період 21,вр напіврозпаду г27 тп а 18,7 д гг3Да а 11 4д

Можна побачити із цієї ілюстрації, що 22/"Ас, з періодом напіврозпаду більш 20 років, є дуже небезпечною потенційною домішкою відносно одержання 2/Тп з вищевказаного ланцюга розпаду для фармацевтичного застосування. Особливо, хоча 22"Ас сам по собі є бета- джерелом, його довгий період напіврозпаду означає, що навіть дуже низькі активності становлять істотну тривалість радіаційного впливу, і тому, як тільки він розпадається, отримані в результаті дочірні ядра (тобто 227/ТІ) генерують додаткових 5 альфа-розпадів і 2 бета-розпаду перед тем, як досягається стійкий 207РЬ. Це проілюстроване в таблиці, нижче: іс НИ НИ ПОН НН ПОНЯ НОВИН НОЯ

Бсаня ПоЯ В БАЛ СЯ НБНИ НЯ НБН НОЯ

З вищевикладених двох таблиць розпаду видно, що більше, ніж 35 МеВ енергії накладається на ланцюг розпаду одного 22"Ас, що представляє значний ризик токсичності суттєво для всього строку життя будь-якої людської істоти з уведеним 22"Ас. У результаті, вміст домішки 227Ас в 22/Ти для фармацевтичного застосування рекомендують обмежувати до 0,002 95

Асг2" (тобто, не більше, ніж 200 Бк 27"Ас в 1 МБк 2""ТІ). У такий спосіб для практичних цілей, спосіб, який забезпечує 22/Тп для фармацевтичного застосування переважно повинен забезпечувати чистоту кращу, ніж 200 Бк 22"Ас в 1 МБк 2""ТП, переважно кращу, ніж 100 або кращу, ніж 50 Бк 22"Ас в 1 МБк 22/Тп. Найбільш підходящі способи будуть спрямовані на забезпечення чистоти 20 Бк 22"Ас в 1 МБк 2""Тп або краще (наприклад, 1-20 Бк 22"Ас в 1 МБк 227ТІ), переважно менше, ніж 20 Бк 2?"Ас в 1 МБк 22/ТП, більш переважно менше, ніж 10 Бк 22"Ас в 1 МБк 2-7/ТИ, з таким розрахунками, щоб завжди дотримуватися межі безпеки.

Попередні відомі способи одержання для 2-/Ті, як правило, були для малих кількостей і/або не проходили випробування на чистоту за фармацевтичними стандартами. В МО 2004/091668, наприклад, 2-/Тп одержували аніонним обміном з однієї колони і застосовували для експериментальних цілей без перевірки на чистоту.

Не існує попереднього відомого способу одержання 2-"Ті, що усуває проблеми, такі як вихід 227Тп, швидкість способу очищення, автоматизація, мінімізація виснажених ізотопів і відповідних до виробництва радіоактивних відходів, або будь-які проблеми, пов'язані із клінічним і/або промисловим одержанням. Тому, декількома способами намагаються виміряти і перевірити чистоту відносно домішки 227Ас.

З погляду вищевказаного, є значна необхідність у поліпшеному способі, яким може бути генеровано 2-/Тп ії очищений для фармацевтичного застосування при чистоті підходящій для прямого введення людським істотам. Було б значною перевагою, якщо спосіб буде забезпечувати високий вихід 227ТП, низьку втрату материнських ізотопів 22"Ас і/або застосування широко доступного середовища для поділу. Було б додатковою перевагою якщо спосіб буде швидким, буде доцільним для відносно більших (клінічний/комерційний масштаб) радіоактивних зразків, що включають тільки мінімальну кількість етапів ручного обслуговування, і/або буде підходити для автоматизації.

Короткий опис винаходу

Дані винахідники в цей час установили, що поділом генератора 22"Ас/22"Тп (утримуючого також 22Ка і його дочірні ізотопи) із застосуванням сильноосновної аніонообмінної смоли, з наступним поділом, із застосуванням сильнокислотної катіонообмінної смоли, може бути отриманий розчин 2-"ТИ дуже високої радіохімічної чистоти, більш того забезпечуючи численні бажані переваги способу. Переважно, що 22/Тп генерують у вигляді, або перетворюють, щонайменше, в одну фармацевтично прийнятну сольову форму. Хлорид торію-227 є кращим щодо цього.

Тому, у першому аспекті даний винахід забезпечує спосіб генерування "ТП фармацевтично прийнятної чистоти, що включає:

І) одержання суміші генератора, що включає 22"Ас, 227ТП і 223Ва;

І) завантаження зазначеної суміші генератора на сильноосновну аніонообмінну смолу;

І) елюювання суміші зазначених 22Ка і 227"Ас із зазначеної сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи першу мінеральну кислоту у водному розчині;

ЇМ) елюювання 2-/ТП із зазначеної сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи другу мінеральну кислоту у водному розчині при цьому генеруючи перший розчин 227ТИ, що включає домішку 22Ка і 227ДАс;

М) завантаження першого розчину 22/ТА на сильнокислотну катіонообмінну смолу;

МІ) необов'язково елюювання домішки 23Ка і 22"Ас із зазначеної сильнокислотної катіонообмінної смоли, застосовуючи третю мінеральну кислоту у водному розчині; і

МІ) елюювання 2-7/ТІ із зазначеної сильнокислотної катіонообмінної смоли, застосовуючи перший водний буферний розчин, щоб забезпечити другий розчин 227ТНИ.

Ко) Спосіб буде, необов'язково і переважно, також включати другий аніонообмінний поділ, включаючи етапи:

МІ) завантаження другого розчину 2-/ТІ, елююваного на етапі МІ!) (або 2-7/ТИ з нього) на другу сильноосновну аніонообмінну смолу;

ЇХ) необов'язково елюювання будь-якого залишкового 223Ка і 22/Ас із зазначеної сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи четверту мінеральну кислоту у водному розчині; і

Х) елюювання 2-7Ті| із зазначеної сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи п'яту мінеральну кислоту у водному розчині.

Етапи М/І) ії ІХ) вищевказаних способів належать до необов'язкових етапів. У цих способах, домішка 2ЗКа і/або 22"Ас переважно буде елюйована і може бути повторно застосована або вилучена у вигляді відходів. В альтернативному варіанті здійснення, проте, етапи МІ) і/або ІХ) можуть бути пропущені і домішка 22Ра і/або 22"Ас зберігатися на смолі, коли елюють 227ТНИ.

Спосіб звичайно буде включати повернення 2-"Ас, елююваного на етапі ІЇЇ) і може додатково включати етап:

У) зберігання 22"Ас, елююваного на етапі ІП) протягом періоду достатнього, щоб дати можливість накопичення 22/Тпй шляхом радіоактивного розпаду, за допомогою якого регенерувати суміш генератора, що містить 22"Ас, 227Тп і 22Ва.

Після накопичувального етапу ХУ), суміш генератора може бути застосована повторно, щоб генерувати додаткову партію 22/ТИ, і єдиний зразок ?7"Ас переважно буде застосований повторно (наприклад, більше, ніж 10 раз, такі як 50-500 раз). Очевидно, якщо підходящу кількість 22"Ас елюють на етапі МІ), вона також може бути отримана назад і повернута в генератор.

У додатковому аспекті, даний винахід забезпечує розчин 22/ТП, що містить менше, ніж 20 Бк гг'Ас на 1 МБк 2""ТІ, переважно розчин 2/ТИ, що містить менше, ніж 20 Бк 22"Ас в 1 МБк 2" (наприклад, 1-20 Бк 227Ас в 1 МБк 2-/ТІ), переважно менше, ніж 200 Бк 22"Ас в 1 МБк 22/ТИ, більш переважно менше, ніж 10 Бк 227"Ас в 1 МБк 2-/ТИ. Такий розчин необов'язково сформований або здатний формуватися будь-якими способами, описаними тут, і переважно сформований або здатний формуватися шляхом переважних способів, описаних тут. Відповідно, способи винаходу переважні для формування розчину 2-/ТИ, що містить менше, ніж 10 Бк 22"Ас в 1 МБк 60 227Т п (наприклад, 1-20 Бк 22"Ас в 1 МБЕк 2-"ТІ), переважно менше, ніж 20 Бк 22"Ас в 1 МБк 227ТИ,

більш переважно менше, ніж 15 Бк 22"Ас в 1 МБк 22-7Тр.

Детальний опис винаходу

Дуже значним аспектом даного винаходу є можливість для "Ас із суміші генератора бути виділеним з роздільної смоли і регенеруватися з дуже високою ефективністю. Особливо, даний спосіб належить до процесу для тривалого клінічного/ксомерційного застосування, який здатний дати можливість повторного застосування суміші генератора протягом багатьох років. Корисна тривалість збереження суміші генератора безсумнівно буде порядку періоду напіврозпаду ініціюючого ізотопу 22"Ас, і, таким чином, потенційно, кілька десятків років (наприклад, 10-50 років). Існує кілька проблем, які є результатом цього, яким не приділяли увагу в жодній із систем одержання або очищення 2-"Ті, описаних раніше.

Першою проблемою, що виникає внаслідок потенційно довгої клінічної/комерційної тривалості терміну служби суміші генератора, є стійкість його середовища зберігання.

Особливо, будь-який матеріал, підданий дії суміші генератора потенційно приймає більше, ніж мільйон бета-розпадів на секунду від 22"Ас, плюс близько такої ж кількості альфа-розпадів на секунду від 2/ТН, що в ньому міститься, і близько такої ж кількості альфа-розпадів знову, від приросту кількості радіонуклідів 223Ка і від кожного з його альфа-випромінюючих дочірніх нуклідів. Це дуже набагато більш концентрована, ніж будь-яка система генерування/поділу 227ТП, раніше проаналізована у всіх деталях.

Особливо альфа-випромінювання є високо іонізуючим і в такий спосіб протягом багатьох років, 103 або більше, альфа-розпадів на рік, яких зазнає середовище генератора, дуже імовірно, викликають значний збиток у будь-яких органічних компонентах при тривалій близькості. Як результат, буде бажаним, щоб ініціюючий 22"Ас не утримувався на колоні, але регенерувався таким чином, щоб нова колона могла бути застосована необхідну кількість разів або доцільно (наприклад, при кожному поділі).

Періодичним заміщенням розділених матеріалів не тільки уникають втрати суміші генератора, але також гарантують, що чистота продукту буде так само висока після декількох десятиліть, якою вона була, коли систему застосовували вперше, оскільки властивості утримання середовища поділу не будуть погіршуватися. Система генератора в такий спосіб буде вилучена з матеріалу поділу після кожного застосування і може зберігатися у вигляді

Зо розчину або випаровуватися досуха (або до концентрованого розчину) для зберігання.

Якщо суміш генератора вилучають із середовища поділу, важливо, щоб це відбулося з дуже високим ступенем. Втрата тільки 0,1 95 генератора ізотопу була б зовсім незначною для будь- якої лабораторії або середовища випробування, але для клінічної/комерційної системи є важливим чинником. Припускаючи, що якщо генератор застосовують кожен 3-тій тиждень, тоді регенерація 22"Ас відбувається 17 разів на рік. При втраті 0,1 95 щоразу, це буде призводити в результаті до загальної втрати 1295 первинного 22"Ас протягом 10-літнього періоду. Це, об'єднане із втратою природного розпаду протягом 21-літнього напіврозпаду ізотопу, збільшує загальне зменшення активності з 73 9о (первинної активності) через природний розпад до 61 95, включаючи втрату регенерації. При 21,8 роках, цей ефект стає ще більш істотним, зменшуючи 50 95 активність, очікувану після одного періоду напіврозпаду, до приблизно 35 95 і очевидно зменшуючи корисну комерційну тривалість терміну служби системи цією стадією.

У даному способі регенерація суміші генератора показує втрату тільки не більше, ніж 0,05 95 первинного 22"Ас при кожному циклі регенерації. Переважно це буде досягнуто шляхом вилучення 227"Ас тільки при одній точці в процесі (етап ПП)). Якщо необхідно, проте, може бути включено 2-"Ас, вилучений на інших етапах.

Етап регенерації ІІІ), як правило, буде мати наступні особливості: а) Перша мінеральна кислота може бути будь-якою мінеральною кислотою або їх сумішшю, але переважно буде містити азотну кислоту. Перша мінеральна кислота може містити, суттєво включати або включати кислоту, вибрану з Не50»м, НМОз і їх суміші, і переважно буде містити, суттєво включати або включати НМОз у водному розчині. б) Перша мінеральна кислота може бути застосована при концентрації від 0,1 до 12 М, переважно 1 - 12 М, більш переважно 6 - 10 М (наприклад близько 8 М).

Беручи до уваги необов'язковий, але значно переважний етап ХУ), регенерація 2/Тп буде починатися шляхом природного радіоактивного розпаду, як тільки існуючий 22"Ас елюють на етапі І). Переважно дають досить часу для достатнього приросту перед тим, як суміш генератора знову розділяють і підходящий період, який залежить від кількості присутнього 22"Асі кількості 227ТИ, який бажають розділити в кожній партії. В остаточному підсумку, рівень активності кожного ізотопу в ланцюзі розпаду буде врівноважуватися і буде досягатися додаткове зберігання з малим або без збільшення вмісту 2-/ТИ. Таким чином, щоб мінімізувати 60 необхідне зусилля для поділу, буде застосовуватися більш тривале зберігання, у той же час для максимізованого вилучення корисного 2-7"ТП, буде початий повторний поділ. Як правило, час зберігання буде співрозмірним з періодом напіврозпаду 227Тп (-19 днів) і в такий спосіб етап зберігання У) може бути початий протягом близько 5-100 днів, переважно близько 10-50 днів.

Повторний поділ (наприклад, щодня) може бути початий, якщо бажано, для максимізації виходу розділеного 22"Тп з генератора. Кваліфікований працівник не буде мати труднощів у виборі підходящого періоду приросту кількості радіонуклідів на основі характеристик кожної окремої системи.

Даний винахід забезпечує спосіб одержання 2-7Тп при чистоті підходящій для застосування в ендо-радіоїзотопному лікуванні. Безліч переважних особливостей системи визначено нижче, кожна з яких може бути застосована в комбінації з будь-якою іншою особливістю, якщо технічно доцільно, якщо не визначено інакше.

Способи і усі відповідні варіанти здійснення винаходу переважно будуть виконуватися в клінічному/комерційному масштабі і, таким чином, будуть діючими і підходящими для застосування при такому масштабі, у той же час зберігаючи всі інші характеристики, описані тут, як відповідні (такі як радіоіїзотопна чистота, необов'язковий вміст метанолу і т. д.). Комерційний масштаб звичайно буде масштабом більшим, ніж такий, необхідний для лікування одного суб'єкта, і може бути, наприклад, очищенням більшим, ніж 10, переважно більшим, ніж 25 і найбільш переважно більшим, ніж 45 типових доз 22/Тп. Очевидно, типова доза буде залежати від застосування, але передбачувана типова доза може становити від 0,5 до 200 МБк або 0,5- 100 МЕек, переважно 1-75 МЕк, найбільше переважно близько 2-50 МБк.

Етап І) способу винаходу належить до одержання суміші генератора, що включає 227"Ас, 227Тн і 223Ка. Така суміш буде згідно своєї природи формуватися шляхом послідовного розпаду зразка 22'Ас, але для застосування у винаході також буде переважним мати одну або кілька наступних особливостей, або окремо, або в будь-якій доцільній комбінації: а) радіоактивність 22"Ас, щонайменше, 500 МБк (наприклад, 500 МБк - 50 ГЕк), переважно, щонайменше, 1 ГЕк, більш переважно, щонайменше, 2,5 ГБк; б) радіоактивність 23Ка, щонайменше, 25 МБк або, щонайменше, 100 МБЕк (наприклад, 100

МЕБк - 50 Гек), переважно, щонайменше, 800 МЕк, більш переважно, щонайменше, 1,5 ГБк; в) об'єм не більше, ніж 100 мл (наприклад, 0,1-10 мл), переважно не більше, ніж 50 мл,

Ко) більш переважно не більше, ніж 10 мл. г) радіоактивність 22/ТП, щонайменше, 25 МБк, щонайменше, 50 МЕк або, щонайменше, 100

МБк (наприклад 100 МБк - 50 ГБк), переважно, щонайменше, 800 МБк, більш переважно, щонайменше, 1,5 ГБк;

Генератор може зберігатися у вигляді розчину або в сухій формі. Якщо генератор зберігається в розчині, його, як правило, будуть випаровувати і повторно розчиняти під час етапу завантаження 11).

Етап ІІ) способу винаходу належить до завантаження суміші генератора на сильноосновну аніонообмінну смолу. Цей етап і фактори, згадані в ньому, можуть мати наступні переважні особливості, або окремо, або в будь-якій доцільній комбінації, і необов'язково в будь-якій доцільній комбінації з будь-якими особливостями інших етапів, як описано тут: а) Сильноосновна аніонообмінна смола може бути смолою на основі співполімеру полістирол/дивінілбензол, що переважно містить 1-95 95; дивінілбензола б) Сильноосновна аніонообмінна смола може бути смолою типу К-М"Мез (І тип) або смолою вВ-Мм"Мег2СНСНеОНн (ІІ Тип), переважно смолою І типу; в) Сильноосновна аніонообмінна смола може мати іонообмінну ємність від 0,2 до 5 мекв/мл, переважно 0,6-3 мекв/мл, найбільше переважно 1-1,5 мекв/мл (наприклад близько 1,2 мекв/мл); г) Сильноосновна аніонообмінна смола може мати розподіл за розміром частинок від 10 до 800 меш, переважно 50-600 меш, більш переважно 100-500 меш (наприклад, близько 200-400 меш). д) Сильноосновна аніонообмінна смола може бути застосована у формі колони. е) Об'єм застосовуваної смоли (наприклад, коли укладають у колону) може становити 10 мл або менше, (наприклад, 0,1-140 мл), переважно 5 мл або менше, більш переважно 0,1-1 (наприклад, близько 0.25 мл). ж) Сильноосновна аніонообмінна смола може бути ООУМЕХ 1 х 8 (наприклад, ООМУЕХ АС 1 х 8) або еквівалентною смолою і може, необов'язково і переважно, мати розмір 200-400 меш. кю) Генератор може бути випаруваний досуха і повторно розчинений у завантажувальному розчиннику. л) Завантажувальний розчинник може містити мінеральну кислоту, переважно НМОз. м) Мінеральна кислота в завантажувальному розчині може перебувати при концентрації від 60 0,1 до 5 М, переважно 0,5 - З М, більш переважно 1-2 М.

н) Завантажувальний розчин може містити, щонайменше, один спиртовий розчинник. п) Спиртовий розчинник може містити або включати спирт, вибраний з метанолу, етанолу, н- пропанолу, і-пропанолу і їх сумішей, переважно метанолу. р) Спиртовий розчинник може бути водним розчином спирту або його суміші при концентрації від 30 до 95 95, переважно 50-90 95, більш переважно 75-88 95 (наприклад, близько 82 об).

Етап І) способу винаходу належить до елюювання суміші зазначених 223Ва і 22"Ас із сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи першу мінеральну кислоту у водному розчині. Цей етап і фактори, згадані в ньому, можуть мати наступні переважні особливості, або окремо, або в будь-якій доцільній комбінації, і необов'язково в будь-якій доцільній комбінації з будь-якими особливостями інших етапів, як описано тут: а) Перша мінеральна кислота може бути кислотою, вибраною з Н25Ох або НМОз переважно

НМОз. б) Перша мінеральна кислота може бути застосована при концентрації від 1 до 12 М, такій як 3-10 М або 5-9 М, переважно 7-8,5 М (наприклад близько 8 М), особливо якщо перша мінеральна кислота являє собою НМОз. в) Водний розчин може не містити або значно не містити який-небудь спирт. Особливо, водний розчин може містити менше, ніж 1 95 (наприклад, 0-1 95) будь-якого спирту, вибраного з метанолу, етанолу і ізопропанолу, особливо метанолу; г) Суміш зазначених 223Ка і 22"Ас може бути елюйована із зазначеної сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи 1-200 об'ємів колони першої мінеральної кислоти у водному розчині. Переважна кількість буде 5-100 об'ємів колони (наприклад, близько 50 об'ємів колони).

Етап ІМ) способу винаходу належить до елюювання 2-/ТП із зазначеної сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи другу мінеральну кислоту у водному розчині при цьому генеруючи перший розчин 2-7ТП (як правило, такий, що містить низькі рівні домішки 22Ка і 227Ас).

Цей етап і фактори, згадані в ньому, можуть мати наступні переважні особливості, або окремо, або в будь-якій доцільній комбінації, і необов'язково в будь-якій доцільній комбінації з будь- якими особливостями інших етапів, як описано тут:

Зо а) Друга мінеральна кислота може бути кислотою, вибраною з Но5Ох і НСІ, переважно НОСІ. б) Друга мінеральна кислота може бути застосована при концентрації від 0.1 до 8 М, переважно 0,5 - 5 М, більш переважно 2 - 4 М, найбільш переважно близько 3 М. Її застосовують особливо, якщо друга мінеральна кислота являє собою НС. в) Перший розчин 2-7/Тп може бути елюйований із зазначеної сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи 1-200 об'ємів колони другої мінеральної кислоти у водному розчині.

Переважна кількість буде 5-100 об'ємів колони (наприклад, близько 50 об'ємів колони). г) Водний розчин може не містити або значно не містити інших розчинників, таких як спиртові розчинники. д) Перший розчин 2/Тп буде переважно мати ступінь забруднення не більше, ніж 100 (наприклад 1-100) Бк 22"Ас на 1 МБк 2"ТП, більш переважно не більше, ніж 45 Бк 22"Ас на 1 МБк 227Тп (наприклад, не більше, ніж 30) і найбільше переважно не більше, ніж 10 Бк 22"Ас на 1 МБк 227. е) Етапи І) - ІМ) завантаження суміші генератора на основну аніонообмінну смолу, елюювання суміші зазначених 223юа і 227"Ас і першого розчину 22"/Тп можуть забезпечувати коефіцієнт розподілу 227ТИ до 22"Ас, щонайменше, 10,000:1 (наприклад, 10,000:1-500,000:1), переважно, щонайменше, 20,000:1, більш переважно, по меншій мері, 30,000:1. ж) 22"/Тп може бути елюйований із зазначеної сильноосновної аніонообмінної смоли в незакомплексованій формі, такий як у формі простої солі в розчині (наприклад, у вигляді солі другої мінеральної кислоти, такої як хлорид). к) Необов'язково, застосування комплексоутворювачів, таких як ОТРА можна уникнути, і в одному варіанті здійснення всі застосовувані розчини на етапах ІІ-ІМ) суттєво не містять комплексоутворювачів, таких як ОТРА.

Етап М) способу винаходу належить до завантаження першого розчину 227ТИ, елююваного з аніонообмінної смоли на етапі ІМ), на сильнокислотну катіонообмінну смолу. Цей етап і фактори, згадані в ньому, можуть мати наступні переважні особливості, або окремо, або в будь- якій доцільній комбінації, і необов'язково в будь-якій доцільній комбінації з будь-якими особливостями інших етапів, як описано тут: а) Сильнокислотна катіонообмінна смола може бути смолою на основі співполімеру полістирол/дивінілбензол, що переважно містить 1-95 95 МВ; 60 б) Сильнокислотна катіонообмінна смола може бути 5ОЗН типу.

в) Сильнокислотна катіонообмінна смола може мати іонообмінну ємність від 0,2 до 5 мекв/мл, переважно 0,6-3 мекв/мл, найбільше переважно 1-2 мекв/мл (наприклад, близько 1,7 мекв/мл); г) Сильнокислотна катіонообмінна смола може мати розподіл за розміром частинок від 10 до 800 меш, переважно 50-600 меш, більш переважно 100-500 меш (наприклад, близько 200-400 меш). д) Сильнокислотна катіонообмінна смола може бути застосована у формі колони. е) Об'єм застосовуваної смоли (наприклад, коли укладають у колону) може становити 5 мл або менше, (наприклад, 0,1-5 мл), переважно 2 мл або менше, більш переважно 0,1-1 мл (наприклад, близько 0,15 мл).

Ж) Сильнокислотна катіонообмінна смола може бути ООУМУЕХ 50МУХ8 або еквівалентною смолою і може, необов'язково і переважно, мати розмір 200-400 меш. кю) Сильнокислотна катіонообмінна смола може бути попередньо оброблена мінеральною кислотою, такою як НМОз. л) Перший розчин 22/ТИ, елюйований з аніонообмінної смоли на етапі ІМ), може бути завантажений прямо на сильну катіонообмінну смолу. м) Перший розчин 227Тип, елюйований з аніонообмінної смоли на етапі ІМ), може бути перемішаний з однією або декількома мінеральними кислотами, такими як НМОз, перед завантаженням на сильну катіонообмінну смолу. н) Перший розчин 22/Ти, елюйований з аніонообмінної смоли на етапі ІМ), може бути повністю або частково випаруваний і необов'язково повторно розчинений у мінеральній кислоті, такій як НМОз, перед завантаженням на сильну катіонообмінну смолу.

Етап МІ) способу винаходу є необов'язковим, але переважним, і належить до елюювання, щонайменше, частини домішки 229Ка і 22/"Ас із зазначеної сильнокислотної катіонообмінної смоли, застосовуючи третю мінеральну кислоту у водному розчині. Цей етап і фактори, згадані в ньому, можуть мати наступні переважні особливості, або окремо, або в будь-якій доцільній комбінації, і необов'язково в будь-якій доцільній комбінації з будь-якими особливостями інших етапів, як описано тут: а) Третя мінеральна кислота може бути кислотою вибраною з Н25О», НМОз і НСІ, переважно

НМО»; б) Третя мінеральна кислота може бути застосована при концентрації від 0,1 до 8 М, переважно 0,5 - 6 М, більш переважно 1,0 - 5 М, найбільше переважно 2 М (наприклад, близько 2,5 М). Її застосовують особливо, якщо друга мінеральна кислота є НМОз; в) Водний розчин переважно не містить будь-якої істотної кількості (наприклад, менше, ніж 0,1 95 об./06.) будь-якого спирту, вибраного з метанолу, етанолу і ізопропанолу. Переважно водний розчин не містить або значно не містить метанолу; г) 223Ка і 22"Ас можуть бути елюйовані із зазначеної сильнокислотної катіонообмінної смоли, застосовуючи 1-200 об'ємів колони третьої мінеральної кислоти у водному розчині. Переважна кількість буде становити 1-100 об'ємів колони, більш переважно 10-25, особливо близько 20 об'ємів колони.

Етап МІЇ) способу винаходу належить до елюювання "ТП із зазначеної сильнокислотної катіонообмінної смоли, застосовуючи перший водний буферний розчин за допомогою якого генерують другий розчин 227/ТИ. Цей етап і фактори, згадані в ньому, можуть мати наступні переважні особливості, або окремо, або в будь-якій доцільній комбінації, і необов'язково в будь- якій доцільній комбінації з будь-якими особливостями інших етапів, як описано тут: а) Перший буферний розчин може мати рнН між 2,5 і 6, переважно між 3,5 і 5. б) Перший буферний розчин може містити, щонайменше, одну кислоту і сіль цієї кислоти, кожну в концентраціях між 0,1 і 5 М, переважно між 0,5 і З М. в) Перший буферний розчин може містити, щонайменше, одну органічну кислоту і сіль такої органічної кислоти, таку як сіль металічного елемента або амонію (наприклад, фармацевтично прийнятну сіль, таку як сіль натрію, калію, кальцію і/або амонію). г) Перший буферний розчин може містити або суттєво включати або включати ацетатний буфер. Переважно ацетатний буфер буде містити оцтову кислоту і ацетат амонію, найбільш переважно кожна речовина при концентраціях як визначено тут (наприклад, між 0,5 і З М). д) Другий розчин 22/Тп переважно буде мати ступінь забруднення не більше, ніж 100 (наприклад 0,0001-100 або 0,0001-40) Бк 22"Ас на 1 МЕк 2-7"Ті, більш переважно не більше, ніж 50 Бк 22"Ас на 1 МЕк 2-7Ті і найбільше переважно не більше, ніж 40 Бк 227Ас на 1 МБк 227Ти; е) Другий розчин 2-/ТПї переважно буде мати вміст метанолу не більше, ніж 100 млн. ч. на дозу 2-/ТІИ, переважно не більше, ніж 50 мг, і більш переважно не більше, ніж 10 млн. ч. на дозу 60 (якщо доза 227ТІ є, як описано тут, такий як 1-75 МБк).

Ж) Етапи завантаження першого розчину 22/Тпй на кислотну катіонообмінну смолу і елюювання другого розчину 22/Тй можуть забезпечити коефіцієнт розподілу 227ТИ до 22"Ас, щонайменше, 10:1 (наприклад, 10:1-10,000:1), переважно, щонайменше, 1001, більш переважно, щонайменше, 500:1. к) 227/Ти може бути елюйований із зазначеної сильнокислотної катіонообмінної смоли в незакомплексованій формі, такій як у формі простої солі в розчині. л) Застосування комплексоутворювачів, таких як ОТРА, можна уникнути, і в одному варіанті здійснення всі розчини, застосовувані на етапі ІМ) - МІ) суттєво не містять комплексоутворювачів.

На додаток до способу поділу на двох колонах, визначеному вище, додаткового очищення другого розчину 22/ТП досягають додатковим, необов'язковим, але у вищому степені переважним етапом очищення. Цей етап очищення, як правило, буде здійснюватися прямо після етапу МІЇ) і як правило включає:

МІ) завантаження другого розчину 2-/ТІ, елююваного на етапі МІЇ) на другу сильноосновну аніонообмінну смолу;

ЇХ) елюювання 2Ка і/або 22"Ас із зазначеної сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи четверту мінеральну кислоту у водному розчині; і

Х) елюювання 2-/ТІ із зазначеної сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи п'яту мінеральну кислоту у водному розчині, щоб забезпечити третій розчин 227ТН.

Етап МІ) способу винаходу належить до завантаження другого розчину 2"/ТИ, елююваного на етапі МІІ) на другу сильноосновну аніонообмінну смолу. Цей етап і фактори, згадані в ньому, можуть мати наступні переважні особливості, або окремо, або в будь-якій доцільній комбінації, і необов'язково в будь-якій доцільній комбінації з будь-якими особливостями інших етапів, як описано тут: а) Друга сильноосновна аніонообмінна смола може бути смолою на основі співполімеру полістирол/дивінілбензол, переважно, що містить 1-95 95; дивінілбензол б) Друга сильноосновна аніонообмінна смола може бути смолою типу К-М"Мез (І тип) або смолою К-М"МегСНеСНеОНн (ІІ Тип), переважно смолою І типу; в) Сильноосновна аніонообмінна смола може мати іонообмінну ємність від 0.2 до 5 мекв/мл, переважно 0,6-3 мекв/мл, найбільше переважно 1-1,5 мекв/мл (наприклад, близько 1,2 мекв/мл); г) Друга сильноосновна аніонообмінна смола може мати розподіл за розміром частинок від 10 до 800 меш, переважно 50-600 меш, більш переважно 100-500 меш (наприклад, близько 200- 400 меш). д) Друга сильноосновна аніонообмінна смола може бути такою ж, як перша сильноосновна аніонообмінна смола. е) Друга сильноосновна аніонообмінна смола може бути застосована у формі колони. е) Об'єм застосовуваної смоли (наприклад, коли укладають у колону) може становити 10 мл або менше, (наприклад, 0,5-10 мл), переважно 5 мл або менше, більш переважно 0,5-2 мл (наприклад, близько 0,25 мл). ж) Друга сильноосновна аніонообмінна смола може бути ООУУЕХ 1 х 8 (наприклад, ОПОУМЕХ

АС 1 х 8) або еквівалентною смолою і може необов'язково і переважно мати розмір 200-400 меш. кю) Другий розчин 2-/ТИ може бути підкислений перед завантаженням на другу сильноосновну аніонообмінну смолу. л) Другий розчин 2-/ТИ може бути підкислений мінеральною кислотою, переважно НМОз. м) Другий розчин 2-/ТИ може бути підкислений мінеральною кислотою при концентрації від 5 до 24 М, переважно 10 - 22 М, більш переважно 14-18 М. н) Другий розчин 2-"Тп може бути підкислений мінеральною кислотою, яка не містить або значно не містить будь-який спиртовий розчинник (наприклад, менше, ніж 1 9).

Етап ІХ) способу винаходу є необов'язковим, але переважним і належить до елюювання 223Дда і/або 22"Ас із другої сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи четверту мінеральну кислоту у водному розчині. Цей етап і фактори, згадані в ньому, можуть мати наступні переважні особливості, або окремо, або в будь-якій доцільній комбінації, і необов'язково в будь-якій доцільній комбінації з будь-якими особливостями інших етапів, як описано тут: а) Четверта мінеральна кислота може бути кислотою вибраною з Н25О: або НМО», переважно НМОз. б) Перша мінеральна кислота може бути застосована при концентрації від 1 до 12 М, такій як 3-10 М або 5-9 М, переважно 7-8,5 М (наприклад, близько 8М), особливо якщо четверта 60 мінеральна кислота являє собою НМОз.

в) Водний розчин може не містити або значно не містити будь-якого спирту. Особливо, водний розчин може містити менше, ніж 1 95 (наприклад, 0-1 95) будь-якого спирту, вибраного з метанолу, етанолу і ізопропанолу, особливо метанолу; г) 223БВа і/або 22"Ас може бути елюйований із зазначеної сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи 1-200 об'ємів колони першої мінеральної кислоти у водному розчині.

Переважна кількість буде становити 5-100 об'ємів колони (наприклад, близько 50 об'ємів колони).

Етап Х) способу винаходу належить до елюювання 2/ТП із зазначеної сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи п'яту мінеральну кислоту у водному розчині за допомогою якої генерують третій розчин 22/ТИ. Цей етап і фактори, згадані в ньому, можуть мати наступні переважні особливості, або окремо, або в будь-якій доцільній комбінації, і необов'язково в будь- якій доцільній комбінації з будь-якими особливостями інших етапів, як описано тут: а) П'ята мінеральна кислота може бути кислотою вибраною з Н25Ох і НСІ, переважно НС. б) П'ята мінеральна кислота може бути застосована при концентрації від 0,1 до 8 М, переважно 0,5 - 5 М, більш переважно 2 - 4 М, найбільше переважно близько 3 М. Її застосовують особливо якщо друга мінеральна кислота являє собою НС. в) Третій розчин 2-/Тп може бути елюйований із зазначеної сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи 1-200 об'ємів колони другою мінеральною кислотою у водному розчині.

Переважна кількість буде становити 1-100 об'ємів колони (наприклад, близько 50 об'ємів колони). г) Водний розчин може не містити або значно не містити інших розчинників, таких як спиртові розчинники (наприклад, менше, ніж 1 р). д) Третій розчин 2-/Тп переважно буде мати ступінь забруднення не більше, ніж 100 (наприклад, 1-50) Бк 2-"Ас на 100 МБк 227ТИ, більш переважно не більше, ніж 45 Бк 22"Ас на 100

МБк 2-7Тп (наприклад, не більше, ніж 30) і найбільше переважно не більше, ніж 5 Бк 22"Ас на 100

МБк 227ТА. Чистота 1 Бк 22"Ас на 100 МБк 2-/ТН або близько 0,5 Бк 22"Ас на 100 МБк 2-/Ти може неодмінно бути досягнута в третьому розчині е) Етапи МІ) - Х) завантаження другого розчину 227Тп на другу основну аніонообмінну смолу, елюювання 2ЗКа і/або 22"Ас і елюювання третього розчину 227Тп можуть забезпечити коефіцієнт розподілу 22"Ас до 227ТП, щонайменше, 5:1 000 000 (наприклад 5:1 000 000-5:10 000 000), переважно, щонайменше, 5:50 000 000, більш переважно, щонайменше, 5:100 000 000. ж) 22"/Тп може бути елюйований із зазначеної сильноосновної аніонообмінної смоли в незакомплексованій формі, такій як у формі простої солі в розчині (наприклад, у вигляді солі п'ятої мінеральної кислоти, такої як хлорид). к) Необов'язково, застосування комплексоутворювачів, таких як ОТРА можна уникнути, і в одному варіанті здійснення всі розчини, застосовувані на етапах МІ!) - Х) суттєво не містять комплексоутворювачів, таких як ОТРА.

Додатково до вищевказаних етапів, способи винаходу і усі відповідні аспекти можуть містити додаткові етапи, наприклад, для перевірки чистоти 227Тп для фармацевтичних цілей, для обміну протиіонів, концентрування або розведення розчину або для регулювання факторів, таких як рН і іонні сили. Кожний із цих етапів, у такий спосіб формує необов'язковий, але переважний додатковий етап у різних аспектах даного винаходу.

Переважно, що способи даного винаходу забезпечують високий вихід продукту 227ТИ. Це не тільки через бажання уникнути втрат або цінного продукту, але також через те, що весь загублений радіоактивний матеріал формує радіоактивні відходи, від яких повинні потім безпечно позбуватися. Таким чином, в одному варіанті здійснення, щонайменше, 70 905 227ТИ, завантаженого на етапі Ії) елюють на етапі МІ). Аналогічно, якщо етапи МІ!) - Х) виконують, щонайменше, 70 95 22/ТІИ, завантаженого на етапі ІЇ) елюють на етапі Х). Вони будуть переважно становити виходи, щонайменше, 7595, більш переважно, щонайменше, 7895 і найбільше переважно, щонайменше, 80 95.

У кінцевих елюйованих розчинах (другий або третій) і в продукті 227Тп (необов'язково сформованому або здатному формуватися способами винаходу), 227Тп може містити менше, ніж 10 Бк 22"Ас на 100 МБк 2-"Ті. Він переважно буде становити менше, ніж 5 Бк 22"Ас на 100 МБк 227.

Наступним одержанням способами, описаними тут, другий або третій розчин 227Ти можуть піддатися будь-якому або всім з наступних необов'язкових етапів для перевірки і підготовки до розподілу:

ХІ) Візуальний огляд продукту, зовнішній вигляд.

ХІЇ) Розподіл дози в підходящу посудину, таку як скляний флакон. бо ХІІ) Випаровування розчинника з розчину.

ЇХХ) Запечатування, маркування і/або запаковування для транспортування.

ХХ) Випробування/вибірка для контролю якості, наприклад, щоб перевірити протягом випробування вміст 227ТП, радіонуклідну ідентичність (227ТІ), радіонуклідну чистоту, особливо, щоб підтвердити допустимий рівень вмісту 22"Ас і 223Ка і/або щоб провести випробування на бактеріальні ендотоксини.

У відповідному аспекті даного винаходу, додатково забезпечують фармацевтичну композицію, що містить 227Тп і необов'язково, щонайменше, один фармацевтично прийнятний розчинник. Така фармацевтична композиція може містити 227ТИ, чистоти, визначеної тут, необов'язково сформованої або здатної формуватися способами даного винаходу. Підходящі носії і розчинники, включаючи воду для ін'єкцій, регулятори рН і буфери, солі (наприклад, Масі) і інші підходящі матеріали будуть добре відомі фахівцям у даній області техніки.

Фармацевтичні композиції будуть містити 227ТИ, як описано тут, як правило, у вигляді іона, такого як іон Тпй. Такі композиції можуть містити просту сіль 22/Тп винаходу, але більш переважно будуть містити комплекс 2-/ТП винаходу, щонайменше, з одним лігандом, таким як октадентатний ліганд 3,2-гідроксипіридинон (3,2-НОРО), ліганд СОТА (тетраазациклододекан- тетраоцтова кислота, така як 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетраоцтова кислота) іМабо ліганд МОТА (триазациклононан-триоцтова кислота, така як 1,4,7-триазациклононан-

М,М',М"-триоцтова кислота). Підходящі ліганди розкриваються в УМО 2011/098611, яка справжнім документом включена шляхом посилання, особливо посиланням на формули | - ІХ, розкриті тут, які представляють звичайні підходящі ліганди НОРО. Такі ліганди можуть бути застосовані самостійно або в поєднанні, щонайменше, з одним міченим фрагментом, таким як антитіло.

Антитіла, конструкції антитіл, фрагменти антитіл (наприклад, фрагменти РАВ або К(АВ)2 або будь-який фрагмент, що містить, щонайменше, один антиген, пов'язаний з областю(ями)), конструкції фрагментів (наприклад, одноланцюгові антитіла) або їх суміші є особливо переважними. Фармацевтичні композиції винаходу, таким чином, можуть містити іон Те: з 22/ТН фармацевтичної чистоти, як розкрито тут, що утворює комплекс, з'єднаний з лігандом, таким як ліганд 3,2-гідроксипіридинон (3,2-НОРО), і, щонайменше, з одним антитілом, фрагментом антитіла або конструкцією антитіла, плюс необов'язково фармацевтично прийнятні носії і/або розчинники.

Зо Як застосовано тут, термін "такий, що містить" дають у явному значенні, таким чином, що необов'язково можуть бути присутні додаткові компоненти (у такий спосіб розкривається і "явна" і "неявна" форми). На відміну від нього термін "такий, що включає" дають тільки в неявному значенні, таким чином, що (до ефективного, вимірюваного і/або абсолютного ступеня), будуть присутні тільки певні речовини (включаючи будь-які необов'язкові речовини, якщо потрібно).

Відповідно, суміш або речовина, описана як "така, що суттєво включає" буде в сутності включати зазначені компоненти таким чином, що будь-які додаткові компоненти не стосуються сутності поведінки в будь-якій значній степені. Такі суміші, наприклад, можуть містити менше, ніж 5 95 (наприклад, 0-5 95) інших компонентів, переважно менше, ніж 1 95 і більш переважно менше, ніж 0,25 95 інших компонентів. Аналогічно, якщо термін дають у вигляді "значно", "близько", "у межах" або "приблизно" даного значення, це дає можливість для даного точного значення, і незалежно дає можливість для малої варіабельності, особливо якщо він не торкається сутностей описаної ознаки. У такий спосіб варіабельність може становити, наприклад, ж5 95 (наприклад, 20,001 95 - 5 95), переважно «1 95, більш переважно 50,25 95. Усі Фо тут даються за масою, якщо не визначено інакше.

Винахід зараз буде додатково проілюстрований посиланням на наступні необмежуючі приклади і прикладені фігури, на яких:

Фігура 1 Показує звичайний виробничий процес і контроль, що містять варіант здійснення способу даного винаходу, включаючи кілька необов'язкових етапів. На Фігурі 1 визначено наступні етапи: (1) Зберігання генератора протягом приросту кількості радіонуклідів 227Ти. (2) Випаровування генератора досуха перед завантаженням (3) Розчинення сухого генератора в розчині азотної кислоти в метанолі і завантаження на першу аніонообмінну колону. (4) Елюювання 22Ка і 22"Ас, застосовуючи азотну кислоту (регенерація 22"Ас для генератора) іелюювання першого розчину 227Ти НОЇ. (5) Завантаження першого розчину 22/ТПА на катіонообмінну колону, елюювання 22"Ас і 22Ва азотною кислотою (у відходи) і елюювання другого розчину 2-/ТП ацетатним буфером. (6) Підкислення другого розчину 2-7Тп концентрованою азотною кислотою і завантаження на другу аніонообмінну колону. 60 (7) Елюювання 22"Ас і 223Ка азотною кислотою (у відходи) і елюювання третього розчину

227ТА НОЇ. (8) Розподіл 2-/ТИ у скляні флакони (9) Випаровування третього розчину 227/ТП, щоб залишився хлорид 227Тп (10) Контроль якості лікарської речовини хлориду 227Т|.

Приклади

Приклад 1 - План типового процесу

Торій-227 генерують природним розпадом актинію-227. Поділ і очищення для формування радіонуклідного компонента хлориду торію-227, здійснюють у профільній виробничій лінії для хлориду торію-227.

Вихідним матеріалом у виробничому процесі хлориду торію-227 є актиній-227 у розчині азотної кислоти (А-генератор).

А-генератори зберігають протягом приросту кількості радіонуклідів торію-227 проміжного виробництва партій хлориду торію-227, і застосовують неодноразово для виробництва хлориду торію-227. Кількість актинію-227 в А-генераторі і час приросту кількості радіонуклідів для застосовуваного А-генератора, буде визначати рівень радіоактивності в отриманій у результаті партії хлориду торію-227. Твердофазну екстракцію (ТФЕ) на аніоно- і катіонообмінних смолах застосовують для відділення торію-227 від попереднього йому нукліда актинію-227 і для додаткового видалення радію-223 і дочірніх радію-223 нуклідів.

Виробництво торію-227 включає наступні етапи: 1) Зберігання протягом приросту кількості радіонуклідів торію-227 2) Випарювання досуха 3) Розчинення 4) Поділ Торію-227 5) Очищення Я1 Торію-227 6) Підкислення елюату Торію-227 з Очищення 41 7) Очищення 22 Торію -227 8) Розподіл елюату торію-227 9) Випаровування шляхом нагрівання 10) Випробування і Випуск

Зо Етап поділу на першому аніонообмінному ТФЕ картриджі (етап 4) грунтується на формуванні негативно заряджених комплексів торію-227 з розчином елюента і уловлюванні цих негативно заряджених комплексів на першому аніонообмінному ТФЕ картриджі, при цьому актиній-227 і радій-223 проходять через смолу при застосованих умовах, і регенеруються назад в А-генератор. Елюат торію-227 з аніонообмінного ТФЕ картриджа завантажують на катіонообмінний ТФЕ картридж (другий картридж - етап 5). За цим іде додаткове очищення на додатковому аніонообмінному ТФЕ картриджі (третій картридж - етап 7).

Другий і третій ТФЕ картриджі, як правило, застосовують, щоб вилучити надлишкові кількості актинію з першого елюату торію-227, який пройшов перший очисний картридж. Для цих етапів поділу і очищення застосовують розчини сировинних матеріалів і розчини попередньо змішаних сировинних матеріалів з певними об'ємами, щоб мінімізувати кількість етапів ручного обслуговування і засобів керування без зупинки процесу. Під час процесу ці розчини застосовують, уловлюють і елюють, як, наприклад, твердофазною екстракцією, без відбору фракцій на кожному із трьох етапів поділулочищення. Кінцевий очищений елюат торію-227 розподіляють у флакони і випаровують шляхом нагрівання, щоб сформувати плівку хлориду торію-227.

Приклад 2 - Очищення партії

Дані з однієї партії флаконів 227ТИ 110 МЕк забезпечені в поданій нижче таблиці. нн (торій-227 нин

Актиній-227 МН 0,001 Фо нн

Радій-223 нниююининининнншшш нин

ЕО - Ендотоксинова одиниця; МН- Менше, ніж

Claims (22)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб генерування 27Тп фармацевтично прийнятної чистоти, що включає: І) одержання суміші генератора, що включає 22"Ас, 227Тн і 223Ва; ІЇ) завантаження зазначеної суміші генератора на сильноосновну аніонообмінну смолу; ІП) елюювання суміші зазначених 222Ва і 22"Ас із зазначеної сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи першу мінеральну кислоту у водному розчині; ЇМ) елюювання 2-7ТИА із зазначеної сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи другу мінеральну кислоту у водному розчині, генеруючи таким чином перший розчин 227ТИ, що містить домішку 223Ва і 227Ас; М) завантаження першого розчину 227ТА на сильнокислотну катіонообмінну смолу; МІ) елюювання щонайменше частини домішки 223Ща і 22"Ас із зазначеної сильнокислотної катіонообмінної смоли, застосовуючи третю мінеральну кислоту у водному розчині; МІЇ) елюювання 22/Тй із зазначеної сильнокислотної катіонообмінної смоли, застосовуючи перший водний буферний розчин, з забезпеченням другого розчину 227Ти; МІ) завантаження другого розчину 2-"ТИ, елююваного на етапі МІЇ) на другу сильноосновну аніонообмінну смолу; ЇХ) елюювання 223ВНа і/або 22"Ас із зазначеної другої сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи четверту мінеральну кислоту у водному розчині; Х) елюювання 2-7ТИА із зазначеної другої сильноосновної аніонообмінної смоли, застосовуючи п'яту мінеральну кислоту у водному розчині, з забезпеченням третього розчину 2-/ТН, М) зберігання 22"Ас, елююваного на етапі І), протягом періоду, достатнього, щоб дати можливість накопичення 2-/ТП шляхом радіоактивного розпаду, регенеруючи таким чином суміш генератора, що містить 22"Ас, 227Тн і 22Ва, де другий розчин 2"7/ТП має ступінь забруднення не більше ніж 200 Бк 22"Ас на 1 МБк 227Тр.

2. Спосіб за п. 1, у якому застосовують 27"ТП з радіоактивністю щонайменше 50 МЕБкК, на етапі І). Зо

3. Спосіб за п. 1 або 2, у якому сильноосновна аніонообмінна смола і друга сильноосновна аніонообмінна смола містять однакові основні фрагменти.

4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, у якому сильноосновна аніонообмінна смола являє собою смолу на основі співполімеру полістирол/дивінілбензол, що переважно містить 1-95 95 МВ.

5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, у якому сильноосновна аніонообмінна смола і необов'язково З5 друга сильноосновна аніонообмінна смола є незалежно смолою типу Н-М"Мез (І тип) або смолою В-Ме"Мег2СНеСНегОНн (ЦІЇ тип).

6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, у якому перша мінеральна кислота являє собою кислоту, вибрану з Не5О», НМО і їх сумішей, і переважно включає НМОЗ.

7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, у якому першу мінеральну кислоту застосовують при концентрації від 1 до 12 М.

8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, у якому друга мінеральна кислота являє собою кислоту, вибрану з Не5Ох і НСІ, переважно НС.

9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, у якому другу мінеральну кислоту застосовують при концентрації від 0,1 до 8 М.

10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, у якому сильнокислотна катіонообмінна смола являє собою смолу на основі співполімеру полістирол/дивінілбензол, що переважно містить 1-95 55 МВ.

11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, у якому сильнокислотна катіонообмінна смола є смолою типу ЗОзН.

12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, у якому третя мінеральна кислота являє собою кислоту, вибрану з Не50», НМОз і НСІ, переважно НМОз.

13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-12, у якому третю мінеральну кислоту застосовують при концентрації від 0,1 до 8 М.

14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, у якому буферний розчин має рнН між 2,5 і 6.

15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, у якому буферний розчин є ацетатним буфером.

16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-15, у якому буферний розчин не містить жодної значної кількості будь-якого спирту, вибраного з метанолу, етанолу і ізопропанолу.

17. Спосіб за будь-яким з пп. 1-16, у якому зазначену суміш генератора розчиняють у спиртовому водному розчині, що містить завантажувальну мінеральну кислоту перед завантаженням зазначеної суміші генератора на сильноосновну аніонообмінну смолу на етапі

І).

18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-17, у якому етап МІ) включає підкислення другого розчину 227Тп перед завантаженням на зазначену другу сильноосновну смолу.

19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-18, у якому зазначена четверта мінеральна кислота являє собою кислоту, вибрану з Нг5О», НМО: і НСІ, переважно НМО»з.

20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-19, у якому зазначену четверту мінеральну кислоту застосовують при концентрації від 1 до 12 М.

21. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, у якому п'ята мінеральна кислота являє собою кислоту, вибрану з Не5Ох і НСІ, переважно НС.

22. Спосіб за будь-яким з пп. 1-21, у якому п'яту мінеральну кислоту застосовують при концентрації від 0,1 до 8 М.

Кемконенти Ниробняцквоа Пропес контролю Вихідний - матерій с ах па Зберігання для приросту пні бенератора Ав, Бр, ва в кількості радіонуюидів. ! і дачі мухи в НК -р ять і 4 Внидрацування досуха Хизувльнийк контроле Ге сухості А-генервтора і тити ПИ ! ШЕ Н г ; ГЕ ; і ї Метаной КІ я З МИМО Розчинення і як ї 55-х. че і змнМо, й 5 і 7 а що ї Я і (Здотосову. ствся для | (33 й той нення я пувснвах іде пу не і; винучення ті ле зма (аніонепюмннах смоли). ; ! ння КВ, СОЮ Ж, і Ко ниж 3 | Бншат ТВОЇ» Відходно п ВМ СДН нс ко НМОМ КЕ овНнКО; і бо Метяноя Коло чок Кия діти 2-5 МИМО | ска гучипекня й т нан о, ікатонообмінна смена) ІМ МНАсга т М НОВЕ ? тт ; ох і Відходи: | Блю" Тьв І но, ! МАУ НОВА Е Е Гошетенлятнняй ШЕ - ше Фо те 16Мм КО сеніх Нідкислевня еніоата ЯЬ МИМО, | се Євуитневня ЯХТ є 0 (анінасбмінна смола) зМнаА ! пн пиниввннннннних : Тл й Що : Відход Я Етевт В і Випробування: я НИ МН.де Не в Неї ЗР ! : аолневланнтя (р рлаллсдилиликтя -й - у н, 2 Випаровування шляхом нагріваннх т Вибірка для КЯ, їв т я сл В; я по) Хлорна тора ях ; випробовування і вкнуєск згідна специфі канії

Фіг. 1