BRPI1000735A2 - processo para a sìntese de ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável - Google Patents
processo para a sìntese de ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI1000735A2 BRPI1000735A2 BRPI1000735-0A BRPI1000735A BRPI1000735A2 BR PI1000735 A2 BRPI1000735 A2 BR PI1000735A2 BR PI1000735 A BRPI1000735 A BR PI1000735A BR PI1000735 A2 BRPI1000735 A2 BR PI1000735A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compound
- original document
- document page
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
PROCESSO PARA A SìNTESE DE IVABRADINA E SEUS SAIS DE ADIçãO COM UM áCIDO FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL. A presente invenção refere-se a um processo para a sintese de ivabradina da fórmula (I): e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A SÍNTESE DE IVABRADINA E SEUS SAIS DE ADIÇÃO COM UMÁCIDO FARMACEUTiCAMENTE ACEITÁVEL".
A presente invenção refere-se a um processo para a síntese deivabradinss da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona,
seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável,e seus hidratos.
Aivabradina, e seus sais de adição com um ácido farmaceutica-mente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato, têm propriedades far-macológicas e terapêuticas valiosas, especialmente propriedades bradicár-dicas, tornando estes compostos úteis no tratamento ou prevenção de váriassituações clínicas de isquemia do miocárdio tais como angina do peito, infar-to de miocárdio e distúrbios rítmicos associados, e também em várias pato-logias que envolvem distúrbios rítmicos especialmente distúrbios do ritmosupraventricular, e em insuficiência cardíaca.
A preparação e o uso terapêutico da ivabradina e seus sais deadição com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmenteseu cloridrato, foram descritos no relatório descritivo da patente europeia n-EP 0 534 859.
Aquele relatório de patente descreve a síntese de cloridrato deivabradina partindo do composto da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 2</formula>que é convertido no composto da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 3</formula>
que é resolvido para produzir o composto da fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 3</formula>
que é reagido com o composto da fórmula (V):
<formula>formula see original document page 3</formula>
para produzir o composto da fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 3</formula>
cuja hidrogenação catalítica produz ivabradina, que é então convertida emseu cloridrato.
A desvantagem daquela via de síntese é que ela resulta em iva-bradina com um rendimento da ordem de apenas 0,6%.
Tendo em vista o valor farmacêutico deste composto, é impor-tante conseguir obtê-lo por um processo de síntese eficaz que resulta emivabradina com um bom rendimento.
A presente invenção refere-se a um processo para a síntese docomposto da fórmula (VII), na forma racêmica ou opticamente ativa:
<formula>formula see original document page 3</formula>em que R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila,distinguido pelo fato de que o composto da fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 4</formula>
é reagido com o composto da fórmula (IX), na forma racêmica ou opticamen-te ativa, na forma da base livre ou um sal:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R é como aqui definido anteriormente,
na presença de um sal de um metal de transição ou de um lantanídeo,em um solvente,
para produzir o composto da fórmula (X), na forma racêmica ou opticamenteativa:
<formula>formula see original document page 4</formula>
que é convertido no composto da fórmula (VII) pela ação de um agente doa-dor de hidreto.
Em uma modalidade preferida da invenção, o composto da fór-mula (IX) está na forma opticamente ativa, e mais especialmente da configu-ração (S).
Caso R represente um átomo de hidrogênio, o produto da rea-ção do composto da fórmula (X) com o agente doador de hidreto é então ocomposto da fórmula (XI), um caso específico de compostos da fórmula (VI-I):<formula>formula see original document page 5</formula>
que pode ser A/-metilado para produzir a ivabradina da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
que pode ser opcionalmente convertida em seus sais de adição com um áci-do farmaceuticamente aceitável selecionado entre ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido triflúor-acético, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácidoglutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácidoascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico eácido canfórico, e em seus hidratos.
Caso R represente um grupo metila, o produto da reação docomposto da fórmula (X) com o agente doador de hidreto é então a ivabradi-na da fórmula (I), um caso específico de compostos da fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 5</formula>
que pode ser opcionalmente convertida em seus sais de adição com um áci-do farmaceuticamente aceitável selecionado entre ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido triflúor-acético, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácidoglutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácidoascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico eácido canfórico, e em seus hidratos.Em outra modalidade preferida da invenção, o composto da fór-mula (IX) está na forma racêmica.
Caso R represente um átomo de hidrogênio, o produto da rea-ção do composto da fórmula (X) com o agente doador de hidreto é então ocomposto racêmico da fórmula (XII), um caso específico de compostos dafórmula (VII):
<formula>formula see original document page 6</formula>
que pode ser N-metilado para produzir o composto racêmico da fórmula (XII-
<formula>formula see original document page 6</formula>
cuja resolução óptica produz a ivabradina da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>
que pode ser opcionalmente convertida em seus sais de adição com um áci-do farmaceuticamente aceitável selecionado entre ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido triflúor-acético, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácidoglutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácidoascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico eácido canfórico, e em seus hidratos.
Caso R represente um grupo metila, o produto da reação docomposto da fórmula (X) com o agente doador de hidreto é então o compos-to racêmico da fórmula (XIII), um caso específico de compostos da fórmula(VII):
<formula>formula see original document page 7</formula>
cuja resolução óptica produz a ivabradina da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
que pode ser opcionalmente convertida em seus sais de adição com um áci-do farmaceuticamente aceitável selecionado entre ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido triflúor-acético, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácidoglutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácidoascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico eácido canfórico, e em seus hidratos.
Dentre os sais de metais de transição ou de lantanídeos que po-dem ser usados para conduzir a reação entre o composto da fórmula (VIII) eo composto da fórmula (IX), podem ser mencionados, sem implicar qualquerlimitação, cloreto de cobre(l), brometo de cobre(l), iodeto de cobre(l), triflúor-metanossulfonato de ítrio(lll), triflúor-metanossulfonato de lantânio(lll), triflú-or-metanossulfonato de praseodímio(lll), triflúor-metanossulfonato de neo-dímio(lll), triflúor-metanossulfonato de samário(lll), triflúor-metanossulfonatode európio(lll), triflúor-metanossulfonato de gadolínio(lll), triflúor-metanossulfonato de térbio(lll), triflúor-metanossulfonato de disprósio(lll),triflúor-metanossulfonato de hólmio(lll), triflúor-metanossulfonato de érbio(lll)e triflúor-metanossulfonato de lutécio(lll).
Dá-se preferência que o sal de metal de transição usado paraconduzir a reação entre o composto da fórmula (VIII) e o composto da fórmu-Ia (IX) seja cloreto de cobre(l).
Dentre os solventes que podem ser usados para conduzir a rea-ção entre o composto da fórmula (VIII) e o composto da fórmula (IX) podemser mencionados, sem implicar qualquer limitação:
- solventes alcoólicos, especialmente metanol, etanol e isopro-panol;
- sulfóxido de dimetila (DMSO);
- A/,A/-dimetil-formamida (DMF);
- /V-metil-pirrolidona (NMP).
Dá-se preferência que o solvente usado para conduzir a reaçãoentre o composto da fórmula (VIII) e o composto da fórmula (IX) seja metanol.
Entre os agentes doadores de hidreto que podem ser usadospara conduzir a conversão do composto da fórmula (X) no composto da fór-mula (VII) podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, tetrabo-ro-hidreto de sodio, cianoboridreto de sódio e também os complexos borano-morfolina e borano-dimetilamina.
Dentre os solventes que podem ser usados para conduzir a con-versão do composto da fórmula (X) no composto da fórmula (VII) podem sermencionados, sem implicar qualquer limitação:
- solventes alcoólicos, especialmente metanol, etanol e isopro-panol;
- A/,A/-dimetil-formamida (DMF);
- A/-metil-pirrolidona (NMP).
Os compostos das fórmulas (VIII) e (X) são produtos novos quesão úteis como intermediários de síntese na indústria química ou farmacêuti-ca, especialmente na síntese de ivabradina, seus sais de adição com umácido farmaceuticamente aceitável, e seus hidratos, e assim sendo eles fa-zem parte integrante da presente invenção.
Os exemplos fornecidos abaixo ilustram a invenção.
Lista de abreviaturas utilizadas:
DMF: /V,/V-dimetil-formamidaIV: infravermelho
Os pontos de fusão (p.f.) foram medidos usando um aparelho micro Kõfler(MK).
EXEMPLO 1: 3-(7,8-Dimetóxi-2-oxo-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-propanonitrila
2 g (9 mmols) de 7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona são dissolvidos em 30 ml_ de DMF. A esta solução adicio-nam-se, a 25°C, 432 mg (10,8 mmols, 1,2 equivalentes) de hidreto de sódiocomo uma suspensão a 60% em óleo. A agitação é conduzida por 30 minu-tos à temperatura ambiente e então adiciona-se uma solução de 0,9 ml_(10,8 mmols, 1,2 equivalentes) de 3-bromo-propionitrila em 10 mL de DMF.O aquecimento a 50°C é então conduzido por 24 horas, e depois o solventeé removido por evaporação. O resíduo é captado em diclorometano, lavadocom água, seco com MgS04, filtrado e evaporado até secar. Obtém-se 4,1 gde um resíduo, que é purificado por cromatografia rápida flash em 300 g desílica (eluente = diclorometano/etanol: 95/5). São obtidos 630 mg do produtodo título na forma de um oleo, e 1 g de 7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona não reagida é recuperado (sólido branco, p.f. = 196-198°C).
Rendimento = 26%
IV (puro) : ν = 2247, 1648, 1609, 1518, 1246, 1220, 1104 cm-1.
EXEMPLO 2: 3-[3-({[(7S)-3,4-Dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}amino)propil]-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona
Etapa 1: A/-{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetóxi-2-oxo-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-propanimidamida
Sob nitrogênio, 630 mg (3,27 mmols, 1,5 equivalente) de clori-drato de 1-[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-metanaminasão dissolvidos em 10 mL de metanol. À solução resultante são adicionados0,46 mL (3,27 mmols, 1,5 equivalente) de trietil-amina e 260 mg (2,62mmols) de cloreto de cobre(l) (pureza: 90%). Depois, 600 mg (2,18 mmols)de 3-(7,8-dimetóxi-2-oxo-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-propanoni-trila dissolvidos em 10 mL de metanol são adicionados na forma de gotas.Um aquecimento sob refluxo é conduzido por 12 horas, e depois resfria-seaté a temperatura ambiente, e são adicionados 5 mL de solução aquosa a35% de hidróxido de sódio e 30 mL de diclorometano. A fase orgânica é ex-traída, seca com MgS04, filtrada e depois evaporada até secar. Obtém-se1,08g de um óleo marrom que contém 47% do produto esperado. Este óleoé usado sem purificação na etapa seguinte.
Etapa 2: 3-[3-({[(7S)-3,4-Dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}amino)propil]-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona
1 g do produto obtido na Etapa 1 (contendo 47% de amidina) édissolvido em 15 mL de metanol; a solução resultante é então resfriada até0°C e 100 mg (2,61 mmols, 1,2 equivalente) de tetraboro-hidreto de sódiosão adicionados. A agitação é conduzida de um dia para o outro à tempera-tura ambiente, e depois 5,3 mL de solução aquosa a 20% de hidróxido desódio e 20 mL de diclorometano são adicionados. Uma agitação intensa éconduzida por 15 minutos. A fase orgânica é então extraída, lavada com á-gua, seca com MgSO4, filtrada e depois evaporada até secar. Obtém-se 1 gde um óleo que é purificado por cromatografia rápida em 100 g de sílica (e-Iuente = diclorometano/etanol/NH4OH: 90/10/1) para produzir 300 mg doproduto esperado na forma de um óleo.
Rendimento = 30% (durante 2 etapas)
IV (puro): ν = 3302, 1649 cm'1.
EXEMPLO 3 : 3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona
Etapa 1: Cloridrato de 3-[3-({[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}amino)propil]-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona
300 mg (0,65 mmol) da amina obtida no Exemplo 2, Etapa 2, sãodissolvidos em 10 mL de acetonitrila. À solução resultante adiciona-se 0,65mL (1,3 mmol, 2 equivalentes) de solução de ácido clorídrico a 2 M em etóxi-etano. Uma agitação é conduzida a 25°C por 15 minutos, depois, uma eva-poração até secar. O produto é cristalizado em 20 mL de acetona. O sólido éremovido por filtração e seco. São obtidos 230 mg de cristais brancos.Rendimento = 71%
p.f. = 204-206° C
Etapa 2: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona
180 mg (0,36 mmol) do cloridrato obtido na Etapa 1 são dissolvi-dos em uma mistura de 10 mL de metanol e 5 mL de diclorometano. À solu-ção resultante adiciona-se 0,04 mL (0,54 mmol, 1,5 equivalente) de formal-deído (37% em água) e um grão de verde de bromocresol. Adiciona-se umasolução de ácido clorídrico 1 N até pH 4 (solução amarela) e depois umaagitação é conduzida a 25°C por 30 minutos. Depois, são adicionados 23 mg(0,36 mmol) de cianoboridreto de sódio, uma agitação é conduzida a 25°Cpor 12 horas, mantendo o pH em 4, e depois uma evaporação é conduzida.São obtidos 250 mg de um óleo que é purificado por cromatografia rápidaem 100 g de sílica (eluente = diclorometano/etanol/NH4OH: 90/10/1) pra pro-duzir 100 mg do produto do título na forma de um óleo incolor que cristalizaà temperatura ambiente.
Rendimento = 58%
p.f. = 98-100°C
EXEMPLO 4: Cloridrato de 3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona
O cloridrato do produto obtido no Exemplo 3, Etapa 2, é prepa-rado seguindo o procedimento descrito no relatório descritivo da patente n-EP 0 534 859 (Exemplo 2, Etapa E).
EXEMPLO 5: 3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona
Etapa 1: A/-{[(7S)-3,4-Dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetóxi-2-oxo-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-/S/-metil-propanimidamidaSob nitrogênio, 691 mg (2,83 mmols, 1,5 equivalente) de clori-drato de 1-[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-/\/-metil-metanamina são dissolvidos em 10 mL de metanol. À solução resultante adi-ciona-se 0,4 mL (2,83 mmols, 1,5 equivalente) de trietilamina e 224 mg (2,26mmols) de cloreto de cobre(l) (pureza: 90%). Depois, 520 mg (1,89 mmol)de 3-(7,8-dimetóxi-2-oxo-1,2,4,5-tetra-hidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-propanonitrila dissolvidos em 10 mL de metanol são adicionados na formade gotas. Um aquecimento sob refluxo é conduzido por 24 horas, e depois,um resfriamento até a temperatura ambiente, e 5 mL de solução aquosa a35% de hidróxido de sódio e 30 mL de diclorometano são adicionados. Afase orgânica é extraída, seca com MgSO4, filtrada e depois evaporada atésecar. Obtém-se 1,08 g de um óleo marrom que contém 46% do produtoesperado. Este óleo é usado sem purificação na etapa seguinte.
Etapa 2: 3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona
1 g do produto obtido na Etapa 1 (contendo 46% de amidina) édissolvido em 15 mL de metanol, e depois 86 mg (2,26 mmols,1,2 equivalente) de tetraboro-hidreto de sódio são adicionados à temperaturaambiente. Uma agitação é conduzida durante a noite inteira à temperaturaambiente, e depois, 5 mL de solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio e20 mL de diclorometano são adicionados. Uma agitação intensa é conduzidapor 15 minutos. A fase orgânica é então extraída, lavada com água, secacom MgSO4, filtrada e depois evaporada até secar. Obtém-se 1 g de um óleoque é purificado por cromatografia rápida em 100 g de sílica (eluente = diclo-rometano/etanol/NH4OH: 90/10/1) para produzir 210 mg do produto do títulona forma de um óleo.
Rendimento = 24% (durante 2 etapas)
IV (puro): ν = 1633, 831-672 cm"1.
EXEMPLO 6: Cloridrato de 3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-onaO cloridrato do produto obtido no Exemplo 5, Etapa 2, é prepa-rado seguindo o procedimento descrito no relatório descritivo da patente nsEP 0 534 859 (Exemplo 2, Etapa E).
EXEMPLO 7: Cloridrato de 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona
Partindo-se da (3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)-metanamina racêmica, e seguindo-se o protocolo descrito na seqüência dosExemplos 2 e 3, obtém-se 3-{3-[[(3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil](metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona.
2,1 g deste composto racêmico são então separados em umacoluna de 60 cm χ 60 mm recheada com 2,1 kg de Chiralpak® fase AD (ta-manho de partícula 20 μιτι). O eluente usado é uma mistura de eta-nol/acetonitrila/dietilamina (10/90/0,1 em volume) em uma vazão de 50mL/min. O detector ultravioleta associado é usado em um comprimento deonda de 280 nm.
Obtém-se 0,95 g do enantiômero da configuração (R) na formade uma espuma branca, e depois, 0,95 g do enantiômero da configuração(S)1 também na forma de uma espuma branca.
O cloridrato do enantiômero da configuração (S) é então obtidoseguindo o procedimento descrito no relatório descritivo da patente n2 EP 0534 859 (Exemplo 2, Etapa E).
EXEMPLO 8: Cloridrato de 3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona
Partindo-se da (3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)-A/-metil-metanamina racêmica, e seguindo o protocolo descrito no Exemplo 5,obtém-se 3-{3-[[(3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil](metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona.
2,1 g deste composto racêmico são então separados em umacoluna de 60 cm χ 60 mm recheada com 2,1 kg de Chiralpak® fase AD (ta-manho de partícula 20 μηι). O eluente usado é uma mistura de eta-nol/acetonitrila/dietilamina (10/90/0,1 em volume) em uma vazão de 50mL/min. O detector ultravioleta asssociado é usado em um comprimento deonda de 280 nm.
Obtém-se 0,95 g do enantiômero da configuração (R) na formade uma espuma branca, e depois, 0,95 g do enantiômero da configuração(S), também na forma de uma espuma branca.
O cloridrato do enantiômero da configuração (S) é então obtidoseguindo o procedimento descrito no relatório da patente n2 EP 0 534 859(Exemplo 2, Etapa E).
Claims (12)
1. Processo para a síntese do composto da fórmula (VII), naforma racêmica ou opticamente ativa: <formula>formula see original document page 15</formula> em que R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila,caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 15</formula> é reagido com o composto da fórmula (IX), na forma racêmica ou opticamen-te ativa, na forma da base livre ou um sal: <formula>formula see original document page 15</formula> em que R é como aqui definido anteriormente,na presença de um sal de um metal de transição ou de um lantanídeo,em um solvente,para produzir o composto da fórmula (X), na forma racêmica ou opticamenteativa: <formula>formula see original document page 15</formula> que é convertido no composto da fórmula (VII) pela ação de um agente doa-dor de hidreto.
2. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de que o composto da fórmula (IX) é da configuração (S).
3. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado pelo fato de que R representa um átomo de hidrogênio, e em que oproduto da reação do composto da fórmula (X) com o agente doador de hi-dreto é o composto da fórmula (XI), um caso específico de compostos dafórmula (VII): <formula>formula see original document page 16</formula> que pode ser N-metilado para produzir a ivabradina da fórmula (I): <formula>formula see original document page 16</formula> que pode ser opcionalmente convertida em seus sais de adição com um áci-do farmaceuticamente aceitável selecionado entre ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido triflúor-acético, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácidoglutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácidoascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico eácido canfórico, e em seus hidratos.
4. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado pelo fato de que R representa um grupo metila, e em que o produtoda reação do composto da fórmula (X) com o agente doador de hidreto éentão a ivabradina da formula (I), um caso específico de compostos da fór-mula (VII): <formula>formula see original document page 16</formula>que pode ser opcionalmente convertida em seus sais de adição com um áci-do farmaceuticamente aceitável selecionado entre ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido triflúor-acético, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácidoglutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácidoascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico eácido canfórico, e em seus hidratos.
5. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de que o composto da fórmula (IX) está na forma racêmica.
6. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 5, carac-terizado pelo fato de que R representa um átomo de hidrogênio, e em que oproduto da reação do composto da fórmula (X) com o agente doador de hi-dreto é o composto racêmico da fórmula (XII), um caso específico dos com-postos da fórmula (VII):<formula>formula see original document page 17</formula>que pode ser N-metilado para produzir o composto racêmico da fórmula (XII-I):<formula>formula see original document page 17</formula>cuja resolução óptica produz a ivabradina da fórmula (I):<formula>formula see original document page 17</formula>que pode ser opcionalmente convertida em seus sais de adição com um áci-do farmaceuticamente aceitável selecionado entre ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido triflúor-acético, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácidoglutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácidoascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico eácido canfórico, e em seus hidratos.
7. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 5, carac-terizado pelo fato de que R representa um grupo metila, e em que o produtoda reação do composto da fórmula (X) com o agente doador de hidreto é ocomposto racêmico da fórmula (XIII), um caso específico dos compostos dafórmula (VII): <formula>formula see original document page 18</formula> cuja resolução óptica produz a ivabradina da fórmula (I): <formula>formula see original document page 18</formula> que pode ser opcionalmente convertida em seus sais de adição com um áci-do farmaceuticamente aceitável selecionado entre ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido triflúor-acético, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácidoglutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácidoascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico eácido canfórico, e em seus hidratos.
8. Processo de síntese, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o sal de um metal de transi-ção ou de um lantanídeo, usado para conduzir a reação entre o composto dafórmula (VIII) e o composto da fórmula (IX), é selecionado entre cloreto decobre(l), brometo de cobre(l), iodeto de cobre(l), triflúor-metanossulfonato deítrio(lll), triflúor-metanossulfonato de lantânio(lll), triflúor-metanossulfonatode praseodímio(lll), triflúor-metanossulfonato de neodímio(lll), triflúor-metanossulfonato de samário(lll), triflúor-metanossulfonato de európio(lll),triflúor-metanossulfonato de gadolínio(lll), triflúor-metanossulfonato de tér-bio(lll), triflúor-metanossulfonato de disprósio(lll), triflúor-metanossulfonatode hólmio(lll), triflúor-metanossulfonato de érbio(lll) e triflúor-metanos-sulfonato de lutécio(lll).
9. Processo de síntese, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o solvente usado conduz areação entre o composto da fórmula (VIII) e o composto da fórmula (IX) sen-do selecionado entre solventes alcoólicos, sulfóxido de dimetila, /V,/V-dimetil-formamida e N-metil-pirrolidona.
10. Processo de síntese, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o agente doador de hidretousado para conduzir a conversão do composto da fórmula (X) no compostoda fórmula (VII) é selecionado entre tetraboro-hidreto de sódio, cianoboridre-to de sódio, o complexo borano-morfolina e o complexo borano-dimetilamina.
11. Composto da fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 19</formula>ativa:<formula>formula see original document page 19</formula>
12. Composto da fórmula (X), na forma racêmica ou opticamente<formula>formula see original document page 19</formula>em que R é como definido na reivindicação 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0901555A FR2943667B1 (fr) | 2009-03-31 | 2009-03-31 | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI1000735A2 true BRPI1000735A2 (pt) | 2011-04-19 |
Family
ID=40984744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI1000735-0A BRPI1000735A2 (pt) | 2009-03-31 | 2010-03-30 | processo para a sìntese de ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8101747B2 (pt) |
| EP (1) | EP2241554B1 (pt) |
| JP (1) | JP5107382B2 (pt) |
| KR (1) | KR101166630B1 (pt) |
| CN (2) | CN102603634B (pt) |
| AR (1) | AR075977A1 (pt) |
| AT (1) | ATE523494T1 (pt) |
| AU (1) | AU2010201058B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI1000735A2 (pt) |
| CA (1) | CA2697562C (pt) |
| CL (1) | CL2010000254A1 (pt) |
| CY (1) | CY1112136T1 (pt) |
| DK (1) | DK2241554T3 (pt) |
| EA (1) | EA016335B1 (pt) |
| ES (1) | ES2373369T3 (pt) |
| FR (1) | FR2943667B1 (pt) |
| GE (1) | GEP20125460B (pt) |
| HR (1) | HRP20110915T1 (pt) |
| JO (1) | JO2782B1 (pt) |
| MA (1) | MA31745B1 (pt) |
| ME (1) | ME00987B (pt) |
| MX (1) | MX2010003184A (pt) |
| MY (1) | MY145611A (pt) |
| NZ (1) | NZ584309A (pt) |
| PE (1) | PE20100714A1 (pt) |
| PL (1) | PL2241554T3 (pt) |
| PT (1) | PT2241554E (pt) |
| RS (1) | RS51962B (pt) |
| SA (1) | SA110310240B1 (pt) |
| SG (1) | SG165254A1 (pt) |
| SI (1) | SI2241554T1 (pt) |
| TW (1) | TWI419879B (pt) |
| UA (1) | UA102232C2 (pt) |
| UY (1) | UY32500A (pt) |
| WO (1) | WO2010112704A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA201002121B (pt) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101478855B1 (ko) * | 2007-05-30 | 2015-01-02 | 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 | 이바브라딘 히드로클로라이드 및 그의 다형태의 제조방법 |
| CN103848789B (zh) * | 2012-11-29 | 2016-05-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种伊伐布雷定的制备方法 |
| CN103724266B (zh) * | 2014-01-20 | 2018-12-04 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 去甲伊伐布雷定盐及其制备方法和应用 |
| EP3101010A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-07 | Urquima S.A. | New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
| CN108530359A (zh) * | 2017-03-01 | 2018-09-14 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种伊伐布雷定杂质的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1140049A (en) * | 1965-04-02 | 1969-01-15 | Alphachimie S A | N-substituted tetrahydrobenzazepines |
| US3743731A (en) * | 1971-03-16 | 1973-07-03 | Schering Corp | Substituted benzazepines for producing skeletal muscle relaxation |
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2868777B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2870537A1 (fr) * | 2004-05-19 | 2005-11-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| EP2097383B1 (en) * | 2006-11-30 | 2012-02-08 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparation of ivabradine hydrochloride |
| CN101284813B (zh) * | 2007-04-12 | 2012-08-15 | 上海优拓医药科技有限公司 | 伊伐布雷定的制备方法 |
| KR101478855B1 (ko) | 2007-05-30 | 2015-01-02 | 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 | 이바브라딘 히드로클로라이드 및 그의 다형태의 제조방법 |
-
2009
- 2009-03-31 FR FR0901555A patent/FR2943667B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-31 ME MEP-2010-55A patent/ME00987B/me unknown
-
2010
- 2010-03-16 SG SG201001800-0A patent/SG165254A1/en unknown
- 2010-03-16 PE PE2010000154A patent/PE20100714A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-17 UY UY0001032500A patent/UY32500A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-17 MY MYPI2010001176A patent/MY145611A/en unknown
- 2010-03-18 AU AU2010201058A patent/AU2010201058B2/en not_active Ceased
- 2010-03-18 MA MA32704A patent/MA31745B1/fr unknown
- 2010-03-22 CL CL2010000254A patent/CL2010000254A1/es unknown
- 2010-03-23 MX MX2010003184A patent/MX2010003184A/es active IP Right Grant
- 2010-03-24 CA CA2697562A patent/CA2697562C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-25 ZA ZA2010/02121A patent/ZA201002121B/en unknown
- 2010-03-29 UA UAA201003588A patent/UA102232C2/uk unknown
- 2010-03-29 TW TW099109451A patent/TWI419879B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-03-29 AR ARP100101002A patent/AR075977A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-29 NZ NZ584309A patent/NZ584309A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-03-29 GE GEAP201011741A patent/GEP20125460B/en unknown
- 2010-03-29 US US12/798,042 patent/US8101747B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-29 SA SA110310240A patent/SA110310240B1/ar unknown
- 2010-03-30 BR BRPI1000735-0A patent/BRPI1000735A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-03-30 EP EP10290166A patent/EP2241554B1/fr active Active
- 2010-03-30 SI SI201030013T patent/SI2241554T1/sl unknown
- 2010-03-30 ES ES10290166T patent/ES2373369T3/es active Active
- 2010-03-30 RS RS20110479A patent/RS51962B/sr unknown
- 2010-03-30 PT PT10290166T patent/PT2241554E/pt unknown
- 2010-03-30 DK DK10290166.7T patent/DK2241554T3/da active
- 2010-03-30 PL PL10290166T patent/PL2241554T3/pl unknown
- 2010-03-30 JP JP2010076768A patent/JP5107382B2/ja active Active
- 2010-03-30 WO PCT/FR2010/000268 patent/WO2010112704A1/fr not_active Ceased
- 2010-03-30 AT AT10290166T patent/ATE523494T1/de active
- 2010-03-30 EA EA201000397A patent/EA016335B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-03-31 CN CN201210034916.XA patent/CN102603634B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-31 KR KR1020100029258A patent/KR101166630B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-31 CN CN2010101547205A patent/CN101851205B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-31 JO JO2010104A patent/JO2782B1/en active
-
2011
- 2011-12-05 CY CY20111101203T patent/CY1112136T1/el unknown
- 2011-12-06 HR HR20110915T patent/HRP20110915T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI1000865A2 (pt) | processo para a sìntese de ivabradina e sais de adição dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável | |
| PT2202225E (pt) | Novo processo de síntese da ivabradina e dos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico | |
| RS51305B (sr) | Derivati 1,2,4,5-tetrahidro-3h-benzazepina, postupak za njihovu izradu i farmaceutske smeše koje ih sadrže | |
| KR20110112467A (ko) | 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 합성 방법 | |
| BRPI1000735A2 (pt) | processo para a sìntese de ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável | |
| BRPI1100169A2 (pt) | processo para a sÍntese de ivabradina e seus sais de adiÇço com um Ácido farmaceuticamente aceitÁvel | |
| HK1148748B (en) | Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1169827B (en) | Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1148749B (en) | Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B03A | Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06T | Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B11B | Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements |