BRPI1000865A2 - processo para a sìntese de ivabradina e sais de adição dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A SìNTESE DE IVABRADINA E SAIS DE ADIçãO DOS MESMOS COM UM áCIDO FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL. A presente invenção refere-se a um processo para a síntese de ivabradina da fórmula (I) e sais de adição dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A SÍNTESE DE IVABRADINA E SAIS DE ADIÇÃO DOS MESMOS COM UM ÁCIDO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL".
A presente invenção refere-se a um processo para a síntese de ivabradinas da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
OU 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetóxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7- íl]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin- 2-ona,
sais de adição dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável, e hidratos dos mesmos.
A ivabradina, e seus sais de adição com um ácido farmaceuti- camente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato, têm propriedades farmacológicas e terapêuticas valiosas, especialmente propriedades bradi- cárdicas, tornando estes compostos úteis no tratamento ou prevenção de várias situações clínicas de isquemia do miocárdio tais como angina do pei- to, infarto de miocárdio e distúrbios rítmicos associados, e também em várias patologias que envolvem distúrbios rítmicos, especialmente distúrbios do ritmo supraventricular, e em insuficiência cardíaca.
A preparação e o uso terapêutico da ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato, foram descritos no relatório descritivo da Patente Européia n- EP 0 534 859.
Aquele relatório de patente descreve a síntese de cloridrato de ivabradina partindo do composto da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 2</formula>
que é submetido a uma reação de redução para produzir o composto da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 3</formula>
que é convertido no composto da fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 3</formula>
que é resolvido para produzir o composto da fórmula (V):
<formula>formula see original document page 3</formula>
que é reagido com o composto da fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 3</formula>
para produzir o composto da fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 3</formula>
cuja hidrogenação catalítica produz ivabradina,que é então convertida no seu cloridrato.
A desvantagem daquela rota de síntese é que ela resulta em ivabradina com um rendimento da ordem de apenas 0,5%.
Tendo em vista o valor farmacêutico deste composto, é impor- tante conseguir obtê-lo por um processo de síntese eficaz que resulta em ivabradina com um bom rendimento.
A presente invenção refere-se a um processo para a síntese do composto da fórmula (VIII), na forma racêmica ou opticamente ativa:
<formula>formula see original document page 3</formula> distinguido pelo fato de que o composto da fórmula (II), na forma racêmica ou opticamente ativa:
<formula>formula see original document page 4</formula>
é reagido com o composto da fórmula (IX):
<formula>formula see original document page 4</formula>
na presença de um sal de um metal de transição ou de um Iantanídeo, em um solvente,
para produzir o composto da fórmula (X), na forma racêmica ou opticamente ativa:
<formula>formula see original document page 4</formula>
que é convertido no composto da fórmula (VIII) pela ação de um agente do- ador de hidreto.
Em uma modalidade preferida da invenção, o composto da fór- mula (II) está na forma opticamente ativa, e mais especialmente da configu- ração (S). O produto da reação do composto da fórmula (X) com o agente doador de hidreto é então a ivabradine da fórmula (I), um caso específico dos compostos da fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 4</formula>
que pode ser opcionalmente convertida em seus sais de adição com um áci- do farmaceuticamente aceitável selecionado entre ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido triflúoracéti- co, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutá- rico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido as- córbico, ácido oxático, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido canfórico, e em hidratos dos mesmos.
Em outra modalidade preferida da invenção, o composto da fór- mula (II) está na forma racêmica. A reação do composto da fórmula (X) com um agente doador de hidreto é então sucedida por uma etapa de resolução óptica do composto da fórmula (VIII) obtido na forma racêmica, para produzir a ivabradina da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
que pode ser opcionalmente convertida em sais de adição dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável selecionado entre ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluo- racético, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido canfórico, e em hidratos dos mesmos.
Dentre os sais de metais de transição ou de Iantanídeos que po- dem ser usados para conduzir a reação entre o composto da fórmula (II) e o composto da fórmula (IX), podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, cloreto de cobre(l), brometo de cobre(l), iodeto de cobre(l), triflu- ormetanossulfonato de ítrio(lll), trifluormetanossulfonato de lantânio(lll), tri- fluormetanossulfonato de praseodímio(lll), trifluormetanossulfonato de neo- dímio(lll), trifluormetanossulfonato de samário(lll), trifluormetanossulfonato de európio(lll), trifluormetanossulfonato de gadolínio(lll), trifluormetanossul- fonato de térbio(lll), trifluormetanossulfonato de disprósio(lll), trifluormeta- nossulfonato de hólmio(lll), trifluormetanossulfonato de érbio(lll) e trifluorme- tanossulfonato de lutécio(lll).
Dá-se preferência que o sal de metal de transição usado para conduzir a reação entre o composto da fórmula (II) e o composto da fórmula (IX) seja cloreto de cobre(l).
Dentre os solventes que podem ser usados para conduzir a rea- ção entre o composto da fórmula (II) e o composto da fórmula (IX) podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação:
- solventes alcoólicos, especialmente metanol, etanol e isopro- panol;
- sulfóxido de dimetila (DMSO);
- N,N-dimetilformamida (DMF);
- N-metilpirrolidona (NMP).
Dá-se preferência que o solvente usado para conduzir a reação entre o composto da fórmula (II) e o composto da fórmula (IX) seja metanol.
Entre os agentes doadores de hidreto que podem ser usados para conduzir a conversão do composto da fórmula (X) no composto da fór- mula (VIII) podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, tetra- boro-hidreto de sodio, cianoboro-hidreto de sódio e também os complexos borano-morfolina e borano-dimetilamina.
Dá-se preferência que o agente doador de hidreto usado para conduzir a conversão do composto da fórmula (X) no composto da fórmula (VIII) seja tetraboro-hidreto de sódio.
Dentre os solventes que podem ser usados para conduzir a con- versão do composto da fórmula (X) e o composto da fórmula (VIII) podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação:
- solventes alcoólicos, especialmente metanol, etanol e isopro- panol;
- N,N-dimetil-formamida (DMF);
- N-metilpirrolidona (NMP).
Os compostos da fórmula (X), na forma racêmica ou opticamen- te ativa, são produtos novos que são úteis como intermediários de síntese na indústria química ou farmacêutica, especialmente na síntese de ivabradi- na, sais de adição dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável, e hidratos dos mesmos, e assim sendo eles fazem parte integrante da pre- sente invenção. Os exemplos fornecidos abaixo ilustram a invenção.
Lista de abreviaturas utilizadas:
IV: infravermelho
EXEMPLO 1: 3-{3-[[(3,4-dimetóxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7- il)metil](metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3- benzazepin-2-ona
Etapa 1: N-[3-(7,8-dimetóxi-2-oxo-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3- il)propil]-3,4-dimetóxi-N-metil-biciclo[4.2O]octa-1,3,5-trieno-7-carboximidamida.
Sob nitrogênio, 2 g (10,6 mmols) de 3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa- 1,3,5-trieno-7-carbonitrila são dissolvidos em 10 mL de metanol. À solução resultante adiciona-se 1,3 g (12,7 mmols, 1,2 equivalente) de cloreto de co- bre(1) (pureza 99%). Depois, 4,6 g (15,9 mmols, 1,5 equivalente) de 7,8- dimetóxi-3-[3-(metalamino)propil]-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona dissolvido em 20 mL de metanol são adicionados na forma de gotas. Um aquecimento sob refluxo é conduzido por 24 horas. Um resfriamento até 0°C é conduzido, adiciona-se ácido clorídrico concentrado até atingir pH 2, e uma agitação é conduzida por 10 minutos para descomplexar os sais de cobre. O pH é então ajustado para 8 adicionando solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio. A fase aquosa é extraída com diclorometano, secada com MgSO4, filtrada e depois evaporada até secar. São obtidos 6,4 g de um óleo marrom que contém 35% do produto esperado em mistura com 21% da amina de partida. Este óleo é usado sem purificação na etapa seguinte.
Etapa 2: 3-{3-[[(3,4-dimetóxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil](metil)amino]- propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona.
6,4 g do produto obtido na Etapa 1 são dissolvidos em 65 mL de metanol. 481 mg (12,7 mmols, 1,2 equivalente) de tetraboro-hidreto de sódio são então adicionados a 25°C. Uma agitação é conduzida de um dia para o outro à temperatura ambiente. 26 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% e 100 mL de diclorometano são adicionados, e uma agitação intensa é conduzida por 15 minutos. A fase orgânica é lavada com água, secada com MgSO4, filtrada e depois evaporada até secar. São obtidos 6,6 g de um óleo que é purificado por cromatografia rápida em 300 g de sílica (e- luente = diclorometano/etanol/NH4OH: 90/10/1). Obtém-se 1,6 g do produto do título na forma de um óleo, que cristaliza à temperatura ambiente. Rendimento = 33% (durante 2 etapas) IV (puro): δ = 1633, 831, 672 cm"1.
EXEMPLO 2: Cloridrato de 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5- trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3- benzazepin-2-ona
2,1 g do composto racêmico obtido no Exemplo acima são sepa- rados em uma coluna de 60 cm χ 60 mm recheada com 2,1 kg de Chiral- pak® fase AD (tamanho de partícula 20 μηι). O eluente usado é uma mistura de etanol/acetonitrila/dietil-amina (10/90/0,1 em volume) em uma vazão de 50 mL/min. O detector ultravioleta associado é usado em um comprimento de onda de 280 nm.
Obtém-se 0,95 g do enantiômero da configuração (R) na forma de uma espuma branca, e depois, 0,95 g do enantiômero da configuração (S), também na forma de uma espuma branca.
O cloridrato do enantiômero da configuração (S) é então obtido seguindo o procedimento descrito no relatório descritivo da Patente n2 EP 0 534 859 (Exemplo 2, Etapa E).
Claims (7)
1. Processo para a síntese do composto da fórmula (VIII)1 na forma racêmica ou opticamente ativa: <formula>formula see original document page 9</formula> caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (II), na forma racêmica ou opticamente ativa: <formula>formula see original document page 9</formula> é reagido com o composto da fórmula (IX): <formula>formula see original document page 9</formula> na presença de um sal de um metal de transição ou de um lantanídeo, em um solvente, para produzir o composto da fórmula (X), na forma racêmica ou opticamente ativa: <formula>formula see original document page 9</formula> que é convertido no composto da fórmula (VIII) pela ação de um agente do- ador de hidreto.
2. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de que o composto da fórmula (II) é da configuração (S), e onde o produto da reação do composto da fórmula (X) com o agente doador de hidreto é ivabradina da fórmula (I)1 um caso específico dos compostos da fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 10</formula> que pode ser convertida em sais de adição dos mesmos com um ácido far- maceuticamente aceitável selecionado entre ácido clorídrico, ácido bromídri- co, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido canfórico, e em hidratos dos mesmos.
3. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de que o composto da fórmula (II) está na forma racêmica, e onde a reação do composto da fórmula (X) com o agente doador de hidre- to é sucedida por uma etapa de resolução óptica do composto da fórmula (VIII) obtido na forma racêmica, para produzir a ivabradina da fórmula (I): <formula>formula see original document page 10</formula> que pode ser convertida em sais de adição dos mesmos com um ácido far- maceuticamente aceitável selecionado entre ácido clorídrico, ácido bromídri- co, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido canfórico, e em hidratos dos mesmos.
4. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o sal de metal de transição ou de um lantanídeo usado para conduzir a reação entre o composto da fórmula (II) e o composto da fórmula (IX) é selecionado entre cloreto de cobre(l), brometo de cobre(I), iodeto de cobre(I), trifluormetanossulfonato de ítrio(III), trifluormetanossuifonato de lantânio(lll), trifluormetanossulfonato de praseo- dímio(UI), trifluormetanossulfonato de neodímio(lll), trifluormetanossulfonato de samário(III), trifluormetanossulfonato de európio(lll), trifluormetanossulfo- nato de gadolínio(lll), trifluormetanossulfonato de térbio(lll), trifiuormetanos- sulfonato de disprósio(lll), trifluormetanossulfonato de hólmio(lll), trifluorme- tanossulfonato de érbio(lll) e trifluormetanossulfonato de lutécio(lll).
5. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o solvente usado para condu- zir a reação entre o composto da fórmula (II) e o composto da fórmula (IX) é selecionado entre solventes alcoólicos, sulfóxido de dimetila, NtN- dimetilformamida e N-metilpirrolidona.
6. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o agente doador de hidreto usado para conduzir a conversão do composto da fórmula (X) no composto da fórmula (VIII) é selecionado entre tetraboro-hidreto de sódio, cianoboro- hidreto de sódio, o complexo borano-morfolina e o complexo borano- dimetilamina.
7. Composto da fórmula (X), na forma racêmica ou opticamente ativa: <formula>formula see original document page 11</formula>
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