BRPI1001988A2 - uso de pelo menos um composto isoquinolìnico de fórmula i, composição farmacêutica para tratar ou prevenir doenças neurodegenerativas e método para tratamento ou prevenção de doenças neurodegenerativas - Google Patents
uso de pelo menos um composto isoquinolìnico de fórmula i, composição farmacêutica para tratar ou prevenir doenças neurodegenerativas e método para tratamento ou prevenção de doenças neurodegenerativas Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI1001988A2 BRPI1001988A2 BRPI1001988-0A BRPI1001988A BRPI1001988A2 BR PI1001988 A2 BRPI1001988 A2 BR PI1001988A2 BR PI1001988 A BRPI1001988 A BR PI1001988A BR PI1001988 A2 BRPI1001988 A2 BR PI1001988A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- dementia
- disease
- formula
- treating
- alzheimer
- Prior art date
Links
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 14
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 13
- -1 ISOQUINOLINE COMPOUND Chemical class 0.000 claims description 7
- 229930016866 coridine Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 229930013397 isoquinoline alkaloid Natural products 0.000 abstract 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 9
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000012549 training Methods 0.000 description 7
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 108010064397 amyloid beta-protein (1-40) Proteins 0.000 description 5
- FEWOUVRMGWFWIH-ILZZQXMPSA-N amyloid-beta polypeptide 40 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 FEWOUVRMGWFWIH-ILZZQXMPSA-N 0.000 description 5
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 208000034347 Faecal incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028403 Mutism Diseases 0.000 description 1
- 208000027626 Neurocognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/18—Ring systems of four or more rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
USO DE PELO MENOS UM COMPOSTO ISOQUINOLìNICO DE FORMULA I, COMPOSIçãO FARMACêUTICA PARA TRATAR OU PREVENIR DOENçAS NEURODEGENERATIVAS E MéTODO PARA TRATAMENTO OU PREVENçãO DE DOENçAS NEURODEGENERATIVAS. A presente invenção refere-se ao uso de compostos alcalóides isoquinolínico de fórmula 1 na preparação de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento de doenças neurodegenerativas, particularmente Doença de Alzheimer, bem como composições farmacêuticas contendo osreferidos compostos e método de tratamento de doenças neurodegenerativas. em que R~ 1~ é selecionado de -OH ou -OCH3, e X é inexistente, HC1 ou HBr, assim como seus isómeros.
Description
"USO DE PELO MENOS OM COMPOSTO ISOQUINOLÍNICO DE FÓRMULA I, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA TRATAR OU PREVENIR DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS E MÉTODO PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS"
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se ao uso de compostos isoquinolinicos específicos na preparação de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento de doenças neurodegenerativas, particularmente Doença de Alzheimer, bem como composições farmacêuticas contendo os referidos compostos e método de tratamento de doenças neurodegenerativas.
Fundamentos da invenção
Com o notório envelhecimento da população mundial, a demência passou a ser um problema sério de saúde pública, uma vez que sua prevalência tende a aumentar após 65 anos e a dobrar a cada cinco anos posteriores. De acordo com a Organização Mundial de Saúde, estima-se que 37 milhões de pessoas no mundo são portadoras de demência, sendo de 18 milhões delas sofrem de Mal de Alzheimer (Mount & Downton: Nat Med, 12:780-784, 2006).
A demência é um termo geral utilizado para designar várias doenças neurodegenerativas, que são caracterizadas quando um indivíduo, que teve o desenvolvimento intelectual normal, perde ou diminui sua capacidade cognitiva, de forma parcial ou completa, permanente ou momentânea e esporádica. Esse declínio geral na cognição resulta em prejuízo progressivo funcional, social e profissional.
As demências podem incluir: o Mal de Alzheimer, a demência vascular, a demência com corpos de Lewy, a demência fronto-temporal e a demência de Korsakoff, entre outras.
As demências podem ter diversas origens. Entre os quadros de demência, o mais comum é a doença de Alzheimer.
A base histopatológica da doença foi descrita pela primeira vez pelo neuropatologista alemão Alois Alzheimer, que identificou placas senis (agregados de proteína beta- amilóide) e emaranhados neurofibrilares (associados a mutações e conseqüente hiperfosforilação da proteína tau no interior dos microtúbulos do citoesqueleto dos neurônios).
Estes dois achados patológicos, num doente com severas perturbações neurocognitivas, e na ausência de evidência de compromisso ou lesão intravascular, permitiram caracterizar este quadro clínico como distinto de outras patologias orgânicas do cérebro.
A doença de Alzheimer instala-se quando o processamento de certas proteínas do sistema nervoso central começa a dar errado. Surgem, então, fragmentos de proteínas mal cortadas, tóxicas, dentro dos neurônios e nos espaços que existem entre eles. Como conseqüência dessa toxicidade, ocorre perda progressiva de neurônios em certas regiões do cérebro, como o hipocampo, que controla a memória, e o córtex cerebral, essencial para a linguagem e o arrazoamento, memória, reconhecimento de estímulos sensoriais e pensamento abstrato. A proteína beta-amilóide se deposita em placas, também conhecidas como placas neuríticas, que têm aspecto esférico e no centro há denso acúmulo de proteína beta- amilóide AB1-40, que é circundada por um anel formado de partículas de neurônios anormais. Essas placas causam destruição de neurônios por criar processo inflamatório crônico nas regiões afetadas, interferir com a regulação de cálcio, essencial para a condução dos estímulos nervosos, e aumentar a produção de radicais livres, tóxicos para as células nervosas.
A doença de Alzheimer costuma evoluir de forma lenta e inexorável. A partir do diagnóstico, a sobrevida média oscila entre 8 e 10 anos. Os pacientes apresentam alterações na memória, personalidade e habilidades visuais e espaciais, dificuldade para falar, realizar tarefas simples e coordenar movimentos, apresentam agitação e insônia, resistência à execução de tarefas diárias, incontinência urinária e fecal, dificuldade para comer, deficiência motora progressiva, restrição ao leito, mutismo, dor à deglutição, infecções intercorrentes, dentre outros sintomas.
Atualmente, o principal tratamento oferecido para as demências baseia-se nas medicações inibidoras da colinesterase (por exemplo, donepezil, rivastigmina ou galantamina), que oferecem relativa ajuda na perda cognitiva, característica das demências, porém, com uma melhora muito pequena. 0 tratamento atual visa dar conforto ao paciente e retardar o máximo possível a evolução da doença.
Assim, resta a necessidade de alternativas, que possam de maneira segura e eficaz, prevenir ou tratar as doenças neurodegenerativas e não apenas minimizar seus sintomas.
Descrição dos desenhos
A presente invenção é ilustrada pelos seguintes desenhos anexos:
A figura 1 apresenta gráfico comparativo de perfil de latência de escape em animais que receberam veiculo (controle), β-amilóide 1-40 (Αβ1-40) / ou β-amilóide 40-1 (Αβ40-1) ·
A figura 2 apresenta gráfico comparativo de porcentagem de tempo gasto no quadrante direito em animais que receberam veiculo (controle), β-amilóide 1-40 (Αβ1-40) , ou β-amilóide 40-1 (Αβ40-1) ·
A figura 3 apresenta gráfico comparativo dos resultados dos testes de treino em plataforma realizados com e sem o uso dos compostos alcalóides isoquinolinico de fórmula I de acordo com a presente invenção.
A figura 4 apresenta gráfico comparativo dos resultados dos testes de treino sem plataforma, em relação ao tempo no quadrante correto, realizados com e sem o uso dos compostos alcalóides isoquinolinico de fórmula I de acordo com a presente invenção.
A figura 5 apresenta gráfico comparativo dos resultados dos testes de treino sem plataforma, em relação à distância percorrida (metros), realizados com e sem o uso dos compostos alcalóides isoquinolínico de fórmula I de acordo com a presente invenção.
A figura 6 apresenta gráfico comparativo dos resultados dos testes de treino sem plataforma, em relação à velocidade média (metros/segundo), realizados com e sem o dos compostos alcalóides isoquinolínico de fórmula I de acordo com a presente invenção.
Descrição da Invenção
A presente invenção tem por objeto o uso de pelo menos um composto isoquinolínico de fórmula I abaixo na preparação de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento de doenças neurodegenerativas.
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R1 é selecionado entre -OH e -0CH3, X pode se inexistente, HCl ou HBr, assim como seus isômeros.
Os Depositantes verificaram que compostos de fórmula I, por exemplo a coridina e isocoridina, agem diretamente sobre as placas beta-amilóide, reduzindo seus depósitos. Além disso, referidos compostos estimulam a ação de outras áreas do cérebro, o que resulta em eficácia no tratamento como um.
As doenças neurodegenerativas de acordo com a presente invenção incluem aquelas relacionadas à ação das placas beta-amilóides, particularmente a doença de Alzheimer, a demência vascular, a demência com corpos de Lewy, a demência fronto-temporal e a demência de Korsakoff, mais particularmente Doença de Alzheimer. Em um segundo aspecto, a presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas para tratar ou prevenir doenças neurodegenerativas contendo, como principio ativo, pelo menos um composto alcalóide isoquinolinico de fórmula I de acordo com a presente invenção e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção também se refere a misturas de pelo menos dois compostos isoquinolinicos, por exemplo, misturas de coridina e isocoridina, particularmente em proporções de 1:100 a 100:1.
Os excipientes farmacêuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção, sem qualquer limitação, podem ser selecionados dentre aqueles citados na seguinte literatura: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing, Farmacopéia Européia ou Brasileira e novos excipientes a serem desenvolvidos.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são formuladas para administração oral na forma de sólidos, líquidos ou semi-sólidos, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, suspensões, emulsões, dispersões ou outras formas conhecidas da técnica.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção diz respeito a iam método para tratamento ou prevenção de doenças neurodegenerativas que compreende administrar a um paciente necessitado uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto alcalóide isoquinolinico de fórmula I de acordo com a presente invenção.
As doses adequadas de acordo com a presente invenção podem variar de 0,01 a 1.000 mg/kg de peso do paciente de pelo menos um composto isoquinolinico de fórmula I, uma ou mais vezes ao dia, de acordo com a necessidade do paciente.
Os exemplos a seguir servem para ilustrar aspectos da presente invenção sem possuir, porém, qualquer caráter limitativo.
Exemplos
Exemplo 1 - Avaliação do efeito em doença neurodegenerativa Modelo animal de doença de Alzheimer induzida por Αβι-40
O teste foi realizado em camundongos, por meio de injeção intracerebrovascular (icv), à mão livre, no ventriculo lateral, de solução salina contendo fosfato (PBS) , β-amilóide ι-40 (Αβ, 400 pmol) e β-amilóide 40-i (τενΑβ, 400 pmol), conforme método descrito por Haley & McCormic (Br J Pharmacol, 12:12-15, 1957) e Laursen & Belknap (J Pharmacol Methods, 16:355-357, 1986), aqui incorporados como referência.
Modelo animal de doença de Alzheimer induzida por Αβ1_40
O gráfico apresentado na figura 1, segundo Medeiros et al. (J Neurosci, 27:5394-5404, 2007), também incorporado aqui como referência, mostra que animais que receberam β-amilóide 1-40 (Αβ1-40) ou β-amilóide 40-1 (Αβ40-1) apresentam latência de escape menor do que aqueles que receberam veículo (controle).
O gráfico apresentado na figura 2, também segundo Medeiros et al., demonstram que animais que receberam β- amilóide 1-40 (Αβ1-40) apresentam menor porcentagem de tempo gasto no quadrante correto em relação àqueles que receberam veículo (controle) ou β-amilóide 40-1 (Αβ40-1).
Os resultados revelam que Αβ1-40 interrompe o progresso de aprendizado e memória dos animais.
Efeito do X no déficit cognitivo induzido por Αβ1-40
O gráfico da figura 3 mostra os resultados dos testes de treino em plataforma realizados com e sem o uso dos compostos de acordo com a presente invenção (50 mg/kg, v.o., 1 vez ao dia de 0-6 dia), após 7 dias de tratamento.
Os animais foram divididos em quatro grupos:
- O grupo 1 recebeu PBS e veículo (controle).
- O grupo 2 recebeu PBS e o composto de acordo com a presente invenção (mistura de coridina e isocoridina, na proporção 1:1).
- O grupo 3 recebeu Αβ e veículo.
- O grupo 4 recebeu Αβ e o composto de acordo com a presente invenção.
Os resultados revelam que o uso do composto de acordo com a presente invenção reduz significantemente a latência para encontrar a plataforma em 10 sessões de treino. Efeito do X no déficit cognitivo induzido por Αβ1-40
O gráfico das figuras 4 a 6 mostram os resultados dos testes de treino sem plataforma realizados com e sem o uso dos compostos de acordo com a presente invenção (50 mg/kg, v.o., 1 vez ao dia de 0-6 dia), após 8 dias de tratamento.
Os animais foram divididos em quatro grupos:
- O grupo 1 recebeu PBS e veiculo (controle).
- O grupo 2 recebeu PBS e o composto de acordo com a presente invenção (mistura de coridina e isocoridina, na proporção 1:1).
- O grupo 3 recebeu Αβ e veiculo.
- O grupo 4 recebeu Αβ e o composto de acordo com a presente invenção.
Os resultados revelam que os animais que receberam o composto de acordo com a presente invenção apresentaram rendimentos significantemente melhores em todos os testes realizados.
Caracterização Comportamental Visual do Composto
Os animais que receberam o composto de acordo com a presente invenção (50 mg/kg, v.o.) foram avaliados durante 24 horas.
Verificou-se que os animais apresentaram resposta ao toque, aperto da cauda, reflexo corneal e tônus corporal. Não foi observado aumento da freqüência cardíaca ou da freqüência respiratória, contorção, tremores, convulsões, sinal de straub, ptose (lacrimação) ou piloereção. Resultados
De acordo com os resultados dos testes realizados comprovou-se que o composto de acordo com a presente invenção é capaz de prevenir o dano cognitivo induzido pela Αβ1-40 em dose atóxica.
Portanto, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados na preparação de medicamentos destinados à prevenção e tratamento de doenças neurodegenerativas, particularmente Doença de Alzheimer.
Deve-se compreender que as realizações descritas acima são meramente ilustrativas e que qualquer modificação ao longo delas pode ocorrer para um técnico no assunto.
Conseqüentemente, a presente invenção não deve ser considerada limitada às realizações descritas no presente.
Claims (12)
1. USO DE PELO MENOS UM COMPOSTO ISOQUINOLÍNICO DE FÓRMULA I: <formula>formula see original document page 12</formula> em que R1 é selecionado entre -OH e -0CH3, X é inexistente, HCl ou HBr, assim como seus isômeros, caracterizado pelo fato de ser na preparação de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento ou prevenção de doenças neurodegenerativas.
2. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os compostos de fórmula I são coridina, isocoridina ou suas misturas.
3. USO, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de ser uma mistura de coridina ou isocoridina nas proporções de 1:100 até 100:1.
4. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as doenças degenerativas incluem uma ou mais dentre Doença de Alzheimer, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência fronto- temporal e demência de Korsakoff.
5. USO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a doença degenerativa é a Doença de Alzheimer.
6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA TRATAR OU PREVENIR DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS caracterizada pelo fato de conter pelo menos um composto isoquinolinico de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que as doenças degenerativas incluem uma ou mais dentre Doença de Alzheimer, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência fronto-temporal e demência de Korsakoff.
8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a doença degenerativa é a Doença de Alzheimer.
9. MÉTODO PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS caracterizado pelo fato de compreender a administração a um paciente necessitado de tratamento de pelo menos um composto isoquinolinico de acordo com uma das reivindicações 1 a 3.
10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que as doenças degenerativas incluem uma ou mais dentre Doença de Alzheimer, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência fronto- temporal e demência de Korsakoff.
11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a doença degenerativa é a Doença de Alzheimer.
12. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações - 9 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende administrar de 0,01 a 1.000 mg/kg de peso do paciente de pelo menos um composto isoquinolinico de fórmula I, uma ou mais vezes ao dia.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI1001988-0A BRPI1001988A2 (pt) | 2010-01-20 | 2010-01-20 | uso de pelo menos um composto isoquinolìnico de fórmula i, composição farmacêutica para tratar ou prevenir doenças neurodegenerativas e método para tratamento ou prevenção de doenças neurodegenerativas |
| PCT/BR2011/000022 WO2011088536A1 (pt) | 2010-01-20 | 2011-01-19 | Uso de pelo menos um composto isoquinolínico de fórmula i, composição farmacêutica para tratar ou prevenir doenças neurodegenerativas e método para tratamento ou prevenção de doenças neurodegenerativas |
| EP11734273.3A EP2526947A4 (en) | 2010-01-20 | 2011-01-19 | USE OF AT LEAST ONE ISOQUINOLINIC COMPOUND OF FORMULA (I), PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING OR PREVENTING NEURODEGENERATIVE DISEASES, AND METHOD OF TREATING OR PREVENTING NEURODEGENERATIVE DISEASES |
| JP2012549211A JP2013517301A (ja) | 2010-01-20 | 2011-01-19 | 式ｉで示される少なくとも１種のイソキノリン化合物の使用、神経変性疾患を治療または予防するための医薬組成物、および、神経変性疾患を治療または予防する方法 |
| CA2787684A CA2787684A1 (en) | 2010-01-20 | 2011-01-19 | Use of at least one isoquinoline compound of formula i, pharmaceutical composition for treating or preventing neurodegenerative diseases and method for treating or preventing neurodegenerative diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI1001988-0A BRPI1001988A2 (pt) | 2010-01-20 | 2010-01-20 | uso de pelo menos um composto isoquinolìnico de fórmula i, composição farmacêutica para tratar ou prevenir doenças neurodegenerativas e método para tratamento ou prevenção de doenças neurodegenerativas |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI1001988A2 true BRPI1001988A2 (pt) | 2012-05-22 |
Family
ID=44306323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI1001988-0A BRPI1001988A2 (pt) | 2010-01-20 | 2010-01-20 | uso de pelo menos um composto isoquinolìnico de fórmula i, composição farmacêutica para tratar ou prevenir doenças neurodegenerativas e método para tratamento ou prevenção de doenças neurodegenerativas |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2526947A4 (pt) |
| JP (1) | JP2013517301A (pt) |
| BR (1) | BRPI1001988A2 (pt) |
| CA (1) | CA2787684A1 (pt) |
| WO (1) | WO2011088536A1 (pt) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12441734B2 (en) | 2021-11-15 | 2025-10-14 | Jichi Medical University | Ferroptosis inhibitor and use therefor |
| CN116199694B (zh) * | 2021-11-30 | 2025-06-06 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 苦地丁异喹啉生物碱化合物及其制备和应用及组合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030187011A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-10-02 | Lashuel Hilal A. | Apomorphine inhibitors of amyloid-beta (Abeta) fibril formation and their use in amyloidosis based disease |
| WO2007038610A2 (en) * | 2005-09-26 | 2007-04-05 | President & Fellows Of Harvard College | Use of natural products for treatment of neurological disorders |
-
2010
- 2010-01-20 BR BRPI1001988-0A patent/BRPI1001988A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-19 CA CA2787684A patent/CA2787684A1/en not_active Abandoned
- 2011-01-19 EP EP11734273.3A patent/EP2526947A4/en not_active Withdrawn
- 2011-01-19 WO PCT/BR2011/000022 patent/WO2011088536A1/pt not_active Ceased
- 2011-01-19 JP JP2012549211A patent/JP2013517301A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2787684A1 (en) | 2011-07-28 |
| EP2526947A1 (en) | 2012-11-28 |
| WO2011088536A1 (pt) | 2011-07-28 |
| JP2013517301A (ja) | 2013-05-16 |
| EP2526947A4 (en) | 2013-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2675573B2 (ja) | 脳機能改善剤 | |
| DE69828881T2 (de) | Zusammensetzung zur linderung von störungen der stimmungslage bei gesunden individuen | |
| JP2018138555A (ja) | ブレクスピプラゾール又はその塩を含有する神経変性疾患に伴う周辺症状又は精神疾患に伴う衝動性症状の予防及び／又は治療剤 | |
| CN112566641A (zh) | 治疗和/或预防与年龄相关的神经变性的进展和/或发病的方法和组合物 | |
| CN107951869A (zh) | 含有大麻二酚的药物制剂及其应用 | |
| JP2022051745A (ja) | Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩及びその使用 | |
| BRPI1001988A2 (pt) | uso de pelo menos um composto isoquinolìnico de fórmula i, composição farmacêutica para tratar ou prevenir doenças neurodegenerativas e método para tratamento ou prevenção de doenças neurodegenerativas | |
| JP2025530256A (ja) | ストレス関連障害の治療のためのｍｄｍａの使用 | |
| JP2002539070A (ja) | 痴呆症の治療及び予防におけるハイパーフォリン及びハイパーフォリン含有抽出物の使用 | |
| CN106562966A (zh) | 化合物在抗创伤后应激障碍中的用途 | |
| CN103156876B (zh) | 一种治疗中枢神经系统疾病的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| US20120302593A1 (en) | Use of at Least One Isoquinoline Compound of Formula I, Pharmaceutical Composition for Treating or Preventing Neurodegenerative Diseases and Method for Treating or Preventing Neurodegenerative Diseases | |
| WO2015060746A1 (ru) | Комбинация для лечения и/или профилактики проявлений психических, когнитивных, поведенческих и неврологических нарушений при органических заболеваниях цнс различного генеза | |
| Christensen et al. | Combined lesions of basal ganglia, medulla oblongata, and spinal cord in a 10 year old boy | |
| JP7695724B2 (ja) | 医薬組成物およびその適用 | |
| KR101509056B1 (ko) | 인삼 복합 생약 추출물, 진세노사이드 Rg2와 진세노사이드 F2를 포함하는 뇌기능 및 인지 기능 개선용 조성물 | |
| TWI404542B (zh) | 用於治療抽動症及具有感覺運動門控不良之精神疾病的海州常山屬組合物 | |
| US4609656A (en) | Medical agent for improving and treating mental symptoms induced by cerebral disturbances | |
| RU2834960C2 (ru) | Средство для коррекции мнестических расстройств | |
| CN102397526B (zh) | 敬钊毒素-v在制备抗认知、学习记忆功能障碍药物中的应用 | |
| ES2275881T3 (es) | Uso de un alcanoil l-carnitina para la preparacion de una medicacion para tratar anhedonia. | |
| RU2131738C1 (ru) | Гомеопатическое лекарственное средство для стимулирования эрекции "эректин-arn" | |
| HK40076951A (en) | Methods of treating depressive disorders | |
| ES2352931B1 (es) | Uso de la proteína rgs-14 para la prevención y/o tratamiento de un desorden cognitivo y/o un desorden de la memoria. | |
| CN105748460A (zh) | 一种治疗老年痴呆的药物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B03A | Publication of an application: publication of a patent application or of a certificate of addition of invention | ||
| B08F | Application fees: dismissal - article 86 of industrial property law |
Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE. |
|
| B08K | Lapse as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi (acc. art. 87) |
Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2289 DE 18/11/2014. |