BRPI1002940A2 - mistura de ácido hialurÈnico para tratar e prevenir úlcera epática e úlcera duodenal - Google Patents
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Abstract
MISTURA DE áCIDO HIALURÈNICO PARA TRATAR E PREVENIR úLCERA PéPTICA E úLCERA DUODENAL A presente invenção refere-se a uma composição de ácido hialurónico com uma mistura binária de ácidos hialurónicos tendo principalmente pesos moleculares médios diferentes, e então diferentespropriedades reológicas, de suporte e degradação em solução aquosa. As composições resultantes demonstraram um ótimo equilíbrio entre adesão,suporte de tecidos e tempo de tratamento para úlcera péptica e duodenal, e sangramento. Assim sendo, a presente mistura binária inventiva apresenta um efeito rápido e duradouro sobre o tratamento e prevenção de úlcera duodenal ou péptica e sangramento, que realmente uma coisa muito boa.
Description
"MISTURA DE ÁCIDO HIALURÔNICO PARA TRATAR E PREVENIR ÚLCERA PÉPTICA E ÚLCERA DUODENAL"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo Técnico da Invenção
A presente invenção fornece uma mistura do ácido hialurônico para tratar e prevenir a úlcera péptica e a úlcera duodenal. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a uma mistura que compreende pelo menos dois ou mais pesos moleculares (Mw) médios diferentes de ácido hialurônico e ácido hialurônico com diferente reologia para obter um ácido hialurônico com a propriedade adequada de adesão, funções de suporte de tecido e tempo de cicatrização, para tratar e prevenir úlcera péptica e úlcera duodenal e sangramento, e assim sendo conseguir rapidamente o pronto tratamento e para prolongar o efeito. Descrição das Técnicas Relacionadas
O ácido hialurônico, conhecido também como hialuronano, hialuronato e hialuronato de sódio, e referido genericamente como HA, que é um glicosaminoglicano natural incluindo a alternativa N-acetil-D-glicosamina e grupamento de ácido Dglicurônico.
A macromolécula de ácido hialurônico na forma de sal de sódio genericamente é a composição conhecida existente há mais de cinqüenta anos. Fazendo referência a Meyer e outros. (J. Biol. Chem. 107,629 (1934)), o ácido hialurônico contém intrinsicamente a glicosamina de alta viscosidade alternativa com ácido p-1,3-glicurônico e β-1-glicosamina, e o Mw da glicosamina de alta viscosidade é entre 50.000 dáltons (Da) e alguns milhões de dáltons.
O ácido hialurônico pode ser encontrado no tecido conjuntivo mole no corpo de mamíferos, e na pele, humor vítreo do olho, líquido articular, cordão umbilical e tecido cartilaginoso contém volume mais alto do ácido hialurônico.
O ácido hialurônico é amplamente encontrado nos tecidos conjuntivos integrais, células epitelial e tecido neuronal, e é o componente principal do líquido sinovial e aumenta viscosidade do líquido. O ácido hialurônico é também o componente principal da pele e participa no reparo tecidual. O ácido hialurônico é rico em matriz extracelular e é útil para a reologia, de tecido, movimento e proliferação celular (vide Delpech, B., Girard, N., Bertrand, P., Courel1 M. -N., Chauzy, C., Delpech, (1997). A., "Hyaluronan: fundamental principies and applications in câncer", J. íntern. Med. 242:41-48; Rooney, P., Kumar, S., Ponting, J., Wang, M., "The role of hyaluronan in tumour neovascularization", Int. J. Câncer 60:632-36 (1995); Entwistle J., Hall, C.L., Turley, E.A., "Receptors: regulators of signaling to the cytoskeleton", J. Cell Biochem. 61:569-77 (1996)), e participa da interação do receptor sobre a superfície de algumas células; especialmente, o receptor principal de CD44. A função reguladora de CD44 é amplamente aceita como um marcador de linfócitos ativados (vide Teder1 P., Vandivier1 R.W., Jiang D., Liang1 J., Cohn1 L., Pure1 E., Henson1 P.M., Noble pw. "Resolution of Iung inflammation by CD44", Science 296:155-158 (2002); Sheehan, K.M., DeLott, L.B., Day1 S.M., DeHeer1 D.H., "Hyalgan has a dose-dependent differential effect on macrophage proliferation and cell death", J. Orthop. Res. 21:744-51 (2003)).
O ácido hialurônico tem a capacidade de criar e preencher, devido à organização e modificação da matriz extracelular matrix, e é aplicado amplamente no preenchimento do tecido mole para restringir o envelhecimento da pele causado pela idade e luz, bem como para ajustar o obstáculo do metabolismo de lipídeos no rosto, e pra prevenir cicatriz recorrente ou formação de cicatriz.
Além disso, o ácido hialurônico pode ser aplicado como agente adjuvante para a operação do olho, ou para reduzir a dor durante o movimento do joelho e articulações dos pacientes com osteoartrite.
Recentemente, o ácido hialurônico é aplicado no tratamento clínico na forma de sal de sódio majoritariamente no olho, pele, em cirurgia, tratamento arterial e no campo de cosméticos. O ácido hialurônico com o íon de metal alcalino, íon de metal alcalinoterroso (por exemplo, íon de magnésio), íon de alumínio, íon amônio, e na forma de sal da substituição do íon amônio, pode ser o carreador para auxiliar a absorção de fármacos (vide patente belga ns 904.547). Dentre os sais de metais pesados do ácido hialurônico, o sal de prata é usado como micocida e o sal de ouro é usado para tratar artrite reumatoide (vide patente internacional n2 WO 87/05517).
O efeito para tratar úlcera de quadril e decúbito pela composição (complexo) do ácido hialurônico e íon de metal do Grupo IV da Tabela Periódica, por exemplo, hialuronato de zinco e o sal de cobalto no tratamento foi demonstrado para o mundo na patente húngara n2 203.372.
Bioniche1 a empresa canadense, descreveu o método e a estrutura relacionada para usar o ácido hialurônico com uma concentração eficaz para tratar cistite na patente n2 US 5.888.986, onde o Mw do ácido hialurônico é maior do que 200.000 Da. Apenas o ácido hialurônico com um certo Mw foi aplicado na sua modalidade, por exemplo, usar o ácido hialurônico com o Mw de 650 kDa ou 1.900 kDa para tratar a cistite; entretanto, o monômero do ácido hialurônico não pode ser usado para pronto tratamento e efeito prolongado.
A patente n2 US 2005/0080037 (A1), expedida para Robert Peter Petrella, um canadense, descreveu o uso de ácido hialurônico para tratar entorse aguda e pior, e a reação do tecido mole, onde o Mw do ácido hialurônico é apenas entre 90 mil Da e 120 Da, e um único peso molecular do ácido hialurônico não pode realizar pronta e imediata cicatrização e efeito prolongado.
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T., uma empresa húngara, depositou a patente n2 US 6.656.921 em 2 de dezembro de 2003, intitulada "Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer" para descrever que o hialuronato de zinco com Mw entre 500 kDa e 1.200 kDa pode ser aplicado para tratar úlcera péptica.
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. depositou também o pedido de patente de Taiwan n2 087106525 em 28 de abril de 1998, intitulada "Pharmaceutical compositions against peptic ulcer" para descrever o propósito de usar a composição de zinco do ácido hialurônico (hialuronato de zinco) na preparação de composição médica com atividade contra úlcera péptica e o método para tratar e prevenir úlcera péptica. O Mw do seu ácido hialurônico é entre 790.000 Da e 1,2 milhão Da. Embora esta invenção tenha as características de espalhar rapidamente para tratar úlcera péptica, mas a degradação é rápida demais para manter o efeito do fármaco por um período de tempo mais longo; portanto, é inconveniente para os pacientes em quadros clínicos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um objeto da presente invenção é usar a atividade biológica de pelo menos dois ou mais ácidos hialurônicos com peso molecular médio no sal farmaceuticamente aceitável pra tratar úlcera péptica. Devido ao fato de que o ácido hialurônico de peso molecular médio (LMWHA) e ácido hialurônico de peso molecular médio alto (HMWHA) têm taxa adesiva e de degradação diferente. Nesta invenção, o ácido hialurônico com Mw médio menor do que 1,5 milhão Da como LMWHA, e mais alto do que 1,5 milhão Da como HMWHA, para obter a mistura com LMWHA e HMWHA; o LMWHA pode cobrir rapidamente a superfície inflamatória para encurtar o período de tratamento de úlcera péptica, e o ácido hialurônico e o HMWHA podem prolongar a taxa de degradação para manter um período eficaz mais longo, e assim sendo, realizar o tratamento mais rápido e prolongado.
Outro objeto da presente invenção é a mistura de ácidos hialurônicos, LMWHA e também HMWHA, que podem ser usados em conjunto com o coagulante, antiácido, bloqueador de H2, bloqueador de bomba de íons de ácido de potássio ou protetor de mucosa como adjuvante para aumentar o efeito terapêutico.
Outro objeto da presente invenção é a mistura de ácidos hialurônicos, LMWHA e também HMWHA, que podem ser o ingrediente principal com um excipiente apropriado, para formular um comprimido, solução oral ou solução para injeção.
Outro objeto da presente invenção é fornecer uma concentração preferida da mistura de ácidos hialurônicos, LMWHA e também HMWHA, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em uma faixa entre 0,5 mg/mL e 10 mg/mL, uma concentração mais preferível na forma de solução em uma faixa entre 0,05% e1% (p/v).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A mistura de ácidos hialurônicos da presente invenção, usada para tratar e prevenir úlcera péptica e úlcera duodenal, compreende pelo menos dois ou mais do que dois pesos moleculares médios de ácidos hialurônicos com um ácido hialurônico de peso molecular médio baixo (LMWHA) e o ácido hialurônico de peso molecular médio alto (HMWHA). O Mw diferente tem diferente reologia, funções de suporte tecidual e degradação na solução, e portanto, a mistura de ácidos hialurônicos pode equilibrar o efeito e a degradação do HA para tratar e prevenir úlcera péptica e úlcera duodenal e sangramento, bem como ter um efeito pronto e rápido e um efeito de tratamento mais longo.
O Mw médio mais baixo do que 1,5 milhão Da é classificado como LMWHA, e a faixa preferida do LMWHA fica dentro de 0,5 milhão a 1,5 milhão Da; e o Mw médio mais alto do que 1,5 milhão é classificado como HMWHA, e a faixa do HMWHA preferido fica dentro de 1,5 milhão a 3,5 milhões Da. A formulação com o LMWHA e o HMWHA pode cobrir prontamente a parte inflamatória com o LMWHA para tratar úlcera péptica e úlcera duodenal, e manter a degradação e prolongar a degradação com o HMWHA para prolongar o efeito, e assim sendo, atingir tratamento pronto e efeito prolongado.
A estrutura química genérica do hialuronano pode ser ilustrada como abaixo:
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Hialuronano
Outra modalidade preferida da presente invenção é fornecer uma mistura 1:1 do LMWHA e HMWHA na forma de sal do ácido hialurônico, e ajustar a razão da mistura entre 20:80 e 80:20, dependendo do propósito clínico. A mistura de ácidos hialurônicos com uma proporção mais alta de LMWHA pode ser mais rápida no tratamento. Ao contrário, com uma proporção mais alta de HMWHA pode ter um melhor efeito de degradação prolongada.
Outra modalidade preferida da presente invenção é fornecer uma mistura de ácidos hialurônicos que inclui LMWHA e HMWHA que podem ser ainda usados em conjunto com um coagulante, antiácido, bloqueador de H2, bloqueador de bomba de íons hidrogênio de potássio ou protetor de mucosa péptica como adjuvante para potencializar o efeito terapêutico.
Outra modalidade preferida da presente invenção é fornecer uma mistura de ácidos hialurônicos que inclui LMWHA e HMWHA e pode ser um ingrediente principal com o excipiente apropriado para ser formulada como forma de dosagem sólida oral, solução ou suspensão oral ou solução para injeção.
De acordo com a presente invenção, a formulação oral (por exemplo, cápsula), a mistura de ácidos hialurônicos acima é o ingrediente ativo misturado com o excipiente (por exemplo, amido ou carbóxi-metil-celulose (CMC) para formar a cápsula, a mistura de HA dissolverá e dispersará no estômago e formar uma membrana protetora na região da úlcera péptica, para acelerar a cicatrização da região inflamatória e também para atingir efeito prolongado.
Para a formulação oral (por exemplo, solução oral), a mistura de ácidos hialurônicos acima é o ingrediente ativo misturado com o excipiente (por exemplo, solução salina tamponada com fosfato (solução PBS) ou formulação em suspensão) para formar a solução oral, a mistura da invenção espalhará rapidamente no estômago e formará uma membrana protetora na região da úlcera péptica, para acelerar a cicatrização da região inflamatória e também atingir efeito prolongado.
Para a formulação de injeção endoscópica (por exemplo, solução para injeção), a mistura de ácidos hialurônicos acima é o ingrediente ativo misturado com o excipiente (por exemplo, solução salina tamponada com fosfato (solução PBS) ou formulação de suspensão) para formar a solução de injeção, a mistura de ácidos hialurônicos pode ser injetada através do endoscópio diretamente para dentro da parte inflamatória para formar uma membrana protetora na região da úlcera péptica para acelerar a cicatrização da região inflamatória e também para atingir efeito prolongado a fim de encurtar o tratamento.
A concentração preferida da mistura de ácidos hialurônicos de LMWHA e HMWHA ou seu sal farmaceuticamente aceitável fica em uma faixa entre 0,5 mg/mL e 10 mg/mL, mas a concentração preferida na formulação líquida fica na faixa entre 0,05% e 1% (p/v). O sal farmaceuticamente aceitável da mistura de ácidos hialurônicos é o hialuronato de sódio e o hialuronato de zinco.
De acordo com a descrição acima, pelo menos dois ou mais do que dois sais farmaceuticamente aceitáveis do ácido hialurônico podem ser usados para formar uma mistura de ácidos hialurônicos com diferente Mw para formar rapidamente um revestimento na superfície inflamatória e efeito prolongado pelo prolongamento da degradação, e assim sendo, atingir um tratamento mais rápido e efeito prolongado para encurtar o tempo de tratamento.
Embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com um melhor modo específico, deve-se entender que muitas alternativas, modificações e variações devem ficar evidentes para os versados nessas técnicas à luz da descrição precedente. Consequentemente, pretende-se englobar todas essas alternativas, modificações, e variações que caem dentro do espírito e âmbito das reivindicações apensadas. Todas questões aqui enunciadas ou ilustradas devem ser interpretadas em um sentido ilustrativo e não limitativo.
Claims (6)
1. Mistura de ácido hialurônico para tratar e prevenir úlcera péptica e úlcera duodenal, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos dois ou mais do que dois tipos de ácidos hialurônicos com um ácido hialurônico de baixo peso molecular médio (Mw) (LMWHA) e um ácido hialurônico de alto peso molecular médio (HMWHA); onde um Mw médio do dito LMWHA é mais baixo do que 1,5 milhão Da, e um Mw médio do dito HMWHA é maior do que 1,5 milhão Da; e uma razão de mistura do dito LMWHA para o dito HMWHA fica em uma faixa de 20:80 a 80:20.
2. Mistura de ácido hialurônico para tratar e prevenir úlcera péptica e úlcera duodenal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita razão de mistura do dito LMWHA e HMWHA é 1:1.
3. Mistura de ácido hialurônico para tratar e prevenir úlcera péptica e úlcera duodenal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita mistura de ácido hialurônico tem uma faixa de concentração de 0,5 mg/mL a 10 mg/mL.
4. Mistura de ácido hialurônico para tratar e prevenir úlcera péptica e úlcera duodenal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita mistura de ácido hialurônico inclui um excipiente para formular uma forma de dosagem sólida oral, solução ou injeção oral; e onde as vias de administração incluem oral ou injeção endoscópica.
5. Mistura de ácido hialurônico para tratar e prevenir úlcera péptica e úlcera duodenal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita mistura de ácido hialurônico mistura usada conjuntamente com um coagulante, antiácido, bloqueador de H2, bloqueador de bomba de íon hidrogênio de potássio ou protetor mucosa como um adjuvante para potencializar o efeito do fármaco.
6. Mistura de ácido hialurônico para tratar e prevenir úlcera péptica e úlcera duodenal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito ácido hialurônico pode tratar e prevenir úlcera péptica ou úlcera duodenal, e sangramento.
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