BRPI1004685A2 - composiÇço farmacÊutica compreendendo um sal de estrâncio, vitamina d e uma ciclodextrina - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO UM SAL DE ESTRâNCIO, VITAMINA D E UMA CICLODEXTRINA. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um sal de estrôncio, vitamina D e uma ciclodextrina.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO UM SAL DE ESTRÔNCIO, VITAMINA D E UMA CICLODEXTRINA".
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um sal de estrôncio, vitamina D e uma ciclodextrina e tam- bém ao uso da mesma no tratamento de doenças ósseas e artrose.
Uso de sais de estrôncio em terapia foi descrito, especialmente em relatórios descritivos de patente EP 0 415 850, EP 0 813 869, EP 1 534 305 e EP 1 845 082. Composições compreendendo um sal de estrôncio e vitamina D
foram descritas de modo genérico no pedido de patente WO 2004/098618. Composições farmacêuticas compreendendo ranelato de estrôncio e vitami- na D foram descritas no pedido de patente CN 1823764.
O requerente verificou que complexação de vitamina D com uma ciclodextrina aperfeiçoa simultaneamente a estabilidade e a uniformidade de teor da vitamina D na composição.
Vitamina D é entendida ser colecalciferol (vitamina D3), ergocalci- ferol (vitamina D2), calcidiol (25-hidróxi vitamina D3) ou calcitriol (1,25-di- hidróxi vitamina D3). A vitamina D preferivelmente usada em composições de acordo com a invenção é vitamina D3.
Entre as ciclodextrinas que podem ser usadas em composições de acordo com a invenção podem ser mencionadas, sem implicar qualquer limitação, a-ciclodextrina, β-ciclodextrinas e γ-ciclodextrinas, em forma subs- tituída ou não substituída. Entre as ciclodextrinas substituídas podem ser mais especial-
mente mencionadas a-ciclodextrina, β-ciclodextrinas e γ-ciclodextrinas substituídas com um ou mais grupos metila, hidróxi propila ou éter sulfobutí- lico.
Ciclodextrinas preferidas são β-ciclodextrinas substituídas. Entre as β-ciclodextrinas substituídas podem ser especialmente
mencionadas HPBCDs (hidróxi propil β-ciclodextrinas), SBECDs (sulfobutil éter β-ciclodextrinas) e β-ciclodextrinas metiladas ou parcialmente metiladas como DIMEB (heptacis-(2,6-di-0-metil)-P-ciclodextrina), RAMEB (β-ciclo- dextrina randomicamente metilada), ou TRIMEB (heptacis-(2,3,6-tri-0-metil)- β-ciclodextrina).
Entre os sais de estrôncio podem ser mais especialmente mencionados ranelato de estrôncio, malonato de estrôncio, acetato de estrôncio, L-ascorbato de estrôncio, aspartato de estrôncio, borato de estrôncio, canforato de estrôncio, carbonato de estrôncio, cetoglutarato de estrôncio, citrato de estrônico, etano sulfonato de estrôncio, formiato de estrôncio, fumarato de estrôncio, gliconato de estrôncio, glutamato de es- trôncio, hidrogenofosfato de estrôncio, Iactato de estrôncio, L-Iactato de estrôncio, L-malato de estrôncio, maleato de estrôncio, metanossulfonato de estrôncio, nitrato de estrôncio, oxalato de estrôncio, fosfato de estrôncio, propanossulfonato de estrôncio, succinato de estrôncio, sulfato de estrôncio, tartarato de estrôncio, e também hidratos dos mesmos.
Entre as composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, podem ser mais especialmente mencionadas aquelas que são apropriadas para administração oral, e especialmente comprimidos e drágeas para se- rem engolidos, comprimidos para serem mascados, comprimidos eferves- centes, comprimidos dispersáveis, comprimidos sublinguais, cápsulas, e grânulos para sachets.
Em adição ao sal de estrôncio, vitamina D e ciclodextrina, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreendem um ou mais excipientes ou veículos, tais como diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes, corantes, adoçantes, agentes aromatizantes.
A título de exemplo de excipientes ou veículos podem ser me-
cionados:
como diluentes: lactose, dextrose, sucrose, manitol,
sorbitol, celulose;
como lubrificantes: sílica, talco, ácido esteárico e seus
sais de magnésio e cálcio, polietileno glicol;
como ligantes: silicato de alumínio e de magnésio, ami- do, gelatina, metil celulose, carboximetilcelulose de sódio e polivinilpirrolido- na, maltodexrtrina,
como desintegrantes: ácido algínico e seu sal de sódio, mis- turas efervescentes, carboximetilcelulose, croscarmelose de sódio;
como adoçantes: aspartame, acesulfame, sucralose.
A porcentagem de sal de estrôncio na composição farmacêutica está preferivelmente entre 40% e 99,9% em peso inclusive.
A quantidade de sal de estrôncio na composição farmacêutica está preferivelmente entre 200 mg e 2 g inclusive. A quantidade de vitamina D3 na composição farmacêutica está
preferivelmente entre 5 pg (200 IU) e 175 pg (7000 IU) inclusive;
A quantidade de ciclodextrina na composição farmacêutica está preferivelmente entre 200 pg e 140 mg, mais preferivelmente entre 2 mg e 70 mg, inclusive.
A razão em peso entre a quantidade de vitamina Dea quantida-
de de ciclodextrina está preferivelmente entre 1/40 e 1/800 inclusive.
A presente invenção também refere-se ao uso das composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, no tratamento de doenças dos ossos, mais especialmente osteopenia e osteoporose, e no tratamento de artrose.
Abreviaturas/Acrônimos
DIMEB heptacis-(2,6-di-0-metil)-P-ciclodextrina. O grau de substitui-
ção de DIMEB é de 14 grupos metila/ciclodextrina. HPBCD hidroxipropil-p-ciclodextrina.
UR umidade relativa
RAMEB β-ciclodextrina randomicamente metilada (R^ndomly
MEthyIated Beta-cyclodextrin). O grau médio de substituição de RAMEB é de 12,6 grupos metila/ciclodextrina. SBECD sulfobutil éter β-ciclodextrina
IU unidades internacionais. 1000 IU = 25 pg de vitamina D.
TRIMEB heptacis-(2,3,6-tri-0-metil)-P-ciclodextrina. O grau de substi- tuição de TRIMEB é de 21 grupos metila/ciclodextrina. Os exemplos abaixo ilustram a invenção.
Exemplo 1: Complexo de vitamina D3 e RAMEB: Exemplo 1A
pg de colecalciferol são misturados em 0,975 mg de RAMEB em água ou t-butanol; o solvente é então removido por atomização ou Iiofili- zação. Exemplo 1B
pg de colecalciferol são misturados em 9,975 mg de RAMEB em água ou t-butanol; o solvente é então removido por atomização ou Iiofili- zação.
Exemplo 1C
pg de colecalciferol são misturados em 19,975 mg de RAMEB em água ou t-butanol; o solvente é então removido por atomização ou Iiofili- zação.
Exemplo 2: Composição farmacêutica para sachet contendo 2
g de ranelato de estrôncio e 1000 IU de vitamina D3 Exemplo 2A
O complexo de vitamina D3 e RAMEB de Exemplo 1A é mistura- do em 4 g de grânulos de Protelos® contendo 2 g de ranelato de estrôncio anidro.
Ranelato de estrôncio anidro 2 g
Colecalciferol 25 pg
RAMEB 0,975 mg
Aspartame 20 mg
Maltodextrina 400 mg
Manitol 948 mg
Exemplo 2B
O complexo de vitamina D3 e RAMEB do Exemplo 1B é mistura- do em 4 g de grânulos Protelos® contendo 2 g de ranelato de estrôncio ani- dro.
Ranelato de estrôncio anidro 2 g
Colecalciferol 25 pg RAMEB 9,975 mg
Aspartame 20 mg
Maltodextrina 400 mg
Manitol 948 mg Exemplo 2C
O complexo de vitamina D3 e RAMEB do Exemplo 1C é mistura- do em 4 g de grânulos Protelos® contendo 2 g de ranelato de estrondo ani- dro.
Ranelato de estrôncio anidro 2 g
Colecalciferol 25 pg
RAMEB 19,975 mg
Aspartame 20 mg
Maltodextrina 400 mg
Manitol 948 mg Exemplo 3: Comprimido contendo 600 mg de malonato de es- trôncio e 500 IU de vitamina D3 Exemplo 3A
Malonato de estrôncio anidro 600 mg
Colecalciferol 12,5 pg
RAMEB 487,5 pg
Celulose microcristalina 87 mg
Polividona 24 mg
Sílica coloidal anidra 5 mg
Estearato de magnésio 5 mg Exemplo 3B
Malonato de estrôncio anidro 600 mg
Colecalciferol 12,5 μg
RAMEB 9,9875 mg
Celulose microcristalina 87 mg
Polividona 24 mg
Sílica coloidal anidra 5 mg
Estearato de magnésio 5 mg Preparação do comprimido de Exemplo 3
Para cerca de 5000 comprimidos:
3000 g de malonato de estrôncio e 170 g de celulose microcrista- Iina são cuidadosamente misturados. A mistura é peneirada, e então 120 g de polividona e água purificada (q.s.p. para obter um granulado homogêneo - cerca de 375 g) são adicionados. O granulado é peneirado, secado a 40°C por 2 Vz a 3 horas, e então novamente peneirado.
25g de sílica coloidal anidra e 265 g de celulose microcristalina são cuidadosamente misturados e peneirados e então adicionados ao granu- lado preparado anteriormente e o complexo de Exemplo 1 (2,5 g de comple- xo 1A quando é desejado preparar-se comprimidos de acordo com o Exem- plo 3A; 50 g de complexo 1C quando é desejado preparar-se comprimidos de acordo com o Exemplo 3B).
300 g da mistura resultante são adicionados a 25 g de estearato de magnésio peneirado e então, quando uma mistura homogênea é obtida, a resto da mistura é adicionado. A mistura final é comprimida.
Exemplo 4: Comprimido contendo 798 mg de acetato de es-
trôncio e 500 IU de vitamina D3 Exemplo 4A
Acetato de estrôncio anidro 798 mg
Colecalciferol 12,5 pg
RAMEB 487,5 pg
Celulosemicrocristalina 116 mg
Polividona 32 mg
Sílica coloidal anidra 6,66 mg
Estearato de magnésio 6,66 mg Exemplo 4B
Acetato de estrôncio anidro 798 mg
Colecalciferol 12,5 pg
RAMEB 9,9875 mg
Celulosemicrocristalina 116 mg
Polividona 32 mg Sílica coloidal anidra 6,66 mg
Estearato de magnésio 6,66 mg
Preparação do comprimido de Exemplo 4. Para cerca de 5000 comprimidos.
3990 g de acetato de estrôncio e 227 g de celulose microcristali-
na são cuidadosamente misturados. A mistura é peneirada, e então 160 g de polividona e água purificada (q.s.p. para obter um granulado homogêneo - cerca de 500 g). O granulado é peneirado, secado a 40°C por cerca de 2 1/4 a 3 horas, e então novamente peneirado. 33,3 g de sílica coloidal anidra e 353 g de celulose microcristali-
na são cuidadosamente misturados e peneirados e então adicionados ao granulado preparado anteriormente e o complexo de Exemplo 1 (2,5 g de complexo 1A quando é desejado preparar comprimidos de acordo com o Exemplo 4A; 50 g de complexo 1C quando é desejado preparar comprimidos de acordo com Exemplo 4B).
400 g da mistura resultante são adicionados a 33,3 g de esteara- to de magnésio peneirado e então, quando é obtida uma mistura homogênea, o resto da mistura é adicionado. A mistura final é comprimida.
Exemplo 5: Comprimido contendo 790 mg de succinato de es- trôncio e 500 IU de vitamina D3 Exemplo 5A
Succinato de estrôncio anidro 790 mg Colecalciferol 12,5 μg
RAMEB 487,5 pg
Celulosemicrocristalina 114,5 mg
Polividona 31,6 mg
Sílica coloidal anidra 6,6 mg
Estearato de magnésio 6,6 mg
Exemplo 5B
Succinato de estrôncio anidro 790 mg
Colecalciferol 12,5 pg
RAMEB 9,9875 mg Celulose microcristalina 114,5 mg
Polividona 31,6 mg
Sílica coloidal anidra 6,6 mg
Estearato de magnésio 6,6 mg
Preparação para o comprimido de Exemplo 5
Para cerca de 5000 comprimidos:
3950 g de succinato de estrôncio e 224 g de celulose microcris- talina são cuidadosamente misturados. A mistura é peneirada, e então 158 g de polividona e água purificada (q.s.p. para obter um granulado homogêneo - cerca de 500 g) são adicionados. O granulado é peneirado, secado a 40°C por 2 1/2 horas a 3 horas, e então novamente peneirado.
33 g de sílica coloidal anidra e 348 g de celulose microcristalina são cuidadosamente misturados e peneirados e então adicionados ao granu- lado preparado anteriormente e o complexo de Exemplo 1 (2,5 g de comple- xo 1A quando é desejado preparar comprimidos de acordo com Exemplo 5A; 50 g de complexo 1C quando é desejado preparar comprimidos de acordo com Exemplo 5B).
400 g da mistura resultante são adicionados a 33g de estearato de magnésio peneirado e então, quando é obtida uma mistura homogênea, o resto da mistura é adicionado. A mistura final é comprimida.
Exemplo 6: Comprimido contendo 900 mg de cetoglutarato de estrôncio e 500 IU de vitamina D3 Exemplo 6A
Cetoglutarato de estrôncio anidro 900 mg Colecalciferol 12,5 Mg RAMEB 487,5 Mg Celulose microcristalina 130,5 mg Polividona 36 mg Sílica coloidal anidra 7,5 mg Estearato de magnésio 7,5 mg
Exemplo 6B
Cetoglutarato de estrôncio anidro 900 mg Colecalciferol 12,5 pg RAMEB 9,9875 mg Celulose microcristalina 130,5 mg Polividona 36 mg Sílica coloidal anidra 7,5 mg Estearato de magnésio 7,5 mg
Preparação do comprimido de Exemplo 6
Para cerca de 5000 comprimidos:
4500 g de cetoglutarato de estrôncio e 255 g de celulose micro- cristalina são cuidadosamente misturados. A mistura é peneirada, e então 180 g de polividona e água purificada (q.s.p para obter um granulado homo- gêneo - cerca de 560 g) são adicionados. O granulado é peneirado, secado a 40°C por 2 V2 a 3 horas, e então novamente peneirado.
37,5 g de sílica coloidal anidra e 397 g de celulose microcristali- na são cuidadosamente misturados e peneirados e então adicionados ao granulado preparado anteriormente e o complexo de Exemplo 1 (2,5 g de complexo 1A quando é desejado preparar comprimidos de acordo com E- xemplo 6A; 50 g de complexo 1C quando é desejado preparar comprimidos de acordo com o Exemplo 6B). 525 g da mistura resultante são adicionados a 37,5 g de esteara-
to de magnésio peneirado e então, quando uma mistura homogênea é obtida, o resto da mistura é adicionado. A mistura final é comprimida.
Exemplo 7: Estabilidade do complexo de vitamina D3 + RA- MEB de Exemplo 1B
A estabilidade do complexo de vitamina D3 + RAMEB de Exem-
plo 1B a 40°C/75% de UR foi testada e comparada à estabilidade de: 1) vi- tamina D3 pura, 2) um concentrado de vitamina D3 em forma pulverizada (DSM).
O estudo é realizado em recipientes de pílulas de vidro âmbar selado (rolha do tipo para antibióticos, clorobutila, cinza, D13 - tampa de franzir - sobre de alumínio natural D20 mm, tampa de rasgar). % de vitamina D3 t Vitamina D3 pura Concentrado de vitamina D3 Complexo de vitamina D3+RAMEB (Exemplo 1B) to 98,0 92,7 94,3 to + 3 semanas 40°C/75 % de UR 20,3 87,4 93,6 tO + 6 semanas 40°C/75 % de UR 23,1 88,1 94,3
A tabela acima mostra que a estabilidade do complexo de vita- mina D3 e RAMEB, de acordo com a invenção, é aperfeiçoada.
Exemplo 8: Estabilidade da composição farmacêutica de Exemplo 2B
A estabilidade da composição farmacêutica de Exemplo 2B de
acordo com a invenção em um sachet foi testada sob várias condições de temperatura e umidade. Os sachets são compostos por um complexo multi- camadas (papel/polietileno/alumínio/polietileno)._
Sachet t Teor de vitamina D3 (IU) 25°C/60% de UR 30°C/65% de UR 40°C/75% de UR to 1011,8 tO + 6 semanas 997,6 999,3 1014,9 tO + 3 meses 983,6 1000,0 986,1 tO + 6 meses 101,.9 998,2 998,0
A tabela acima mostra que a vitamina D contida na formulação
de sachet de ranelato de estrôncio, vitamina D e ciclodextrina, de acordo com a invenção, tem excelente estabilidade, mesmo sob condições de alta temperatura e umidade (40°C/75% de UR).
Exemplo 9: Uniformidade de teor (de vitamina D3) da compo- sição farmacêutica de Exemplo 2B
O teste foi realizado em 10 sachets.
Os teores de cada sachet são introduzidos em um frasco cônico, e então 25 mL de metanol são adicionados. A mistura é agitada por uma hora e então centrifugada por 10 minutos a 4000 revoluções por minuto.
Uma solução de referência de vitamina D3 em metanol (concen- tração de 1 pg/mL) também é preparada, As soluções sob teste são ensaia- das usando a técnica de cromatografia líquida de fase reversa com detecção através de espectrometria de UV.
O teor de vitamina D3 X, do iésimo sachet (i sendo de 1 a 10) é calculado como segue:
Xi = ATj/AR
em que ATi é a área sob o pico de vitamina D3 para o iesimo sa- chet, e AR é a área sob o pico de vitamina D3 no cromatograma da solução de referência.
O teor médio Xm é expresso como se segue:
Xm = (Σ Xi)/10
O valor de aceitação (AV), expresso como uma porcentagem do valor teórico, é dado pela seguinte fórmula:
AV = (M-Xm) + k χ s
em que:
Xm é o teor médio, expresso como uma porcentagem do valor
teórico;
M é o valor de referência, expresso como uma porcentagem do valor teórico: M = 98,5 se Xm < 98,5; M = Xm se 98,5 < Xm < 101,5; M = 101,5 seXm> 101,5;
k é a constante de aceitação (k = 2,4 para 10 sachets); s é o desvio-padrão dos valores de teores X,. Resultados:
Parâmetros de uniformidade de teor (vitamina D 3) Batelada L0027602 (sachet) De acordo com o Exemplo 2B Teor médio 94,4% Coeficiente de variação 2,3% Valor de aceitação (AV) 9,4 De acordo com a European Pharmacopoeia1 Artigo 2.9.40, um valor de aceitação de menos que 15 significa que a uniformidade de teor satisfaz os requisitos (nível L1),
A tabela acima por isso mostra que a vitamina D contida na for- mulação sachet de ranelato de estrôncio, vitamina D e ciclodextrina, de a- cordo com a invenção, tem uma uniformidade de teor que satisfaz requisitos reguladores.
Claims (13)
1. Composição farmacêutica compreendendo, como ingredientes ativos, um sal de estrôncio e vitamina D e, como excipientes, uma ciclodex- trina e também um ou mais outros excipientes ou veículos inertes, não tóxi- cos, farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a vitamina D é colecalciferol (vitamina D3).
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, em que a dose de vitamina D3 é de 1000 IU.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a ciclodextrina é beta-ciclodextrina substituída.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, em que a beta-ciclodextrina está substituída com um ou mais grupos metila, hidróxi propila ou sulfobutil éter.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, em que a beta-ciclodextrina substituída é selecionada de HPBCDs (hidróxi propil beta-ciclodextrina), SBECDs (sulfobutil éter beta-ciclodextrinas) e be- ta-ciclodextrinas metiladas ou parcialmente metiladas.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, em que a beta-ciclodextrina substituída é RAMEB.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que a razão em peso entre a quantidade de vitami- na D e a quantidade de ciclodextrina está entre 1/40 e 1/800 inclusive.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o sal de estrôncio é selecionado de ranelato de estrôncio, malonato de estrôncio, acetato de estrôncio, L-ascorbato de es- trôncio, aspartato de estrôncio, borato de estrôncio, canforato de estrôncio, carbonato de estrôncio, cetoglutarato de estrôncio, citrato de estrônico, eta- nossulfonato de estrôncio, formiato de estrôncio, fumarato de estrôncio, glu- conato de estrôncio, glutamato de estrôncio, hidrogenofosfato de estrôncio, Iactato de estrôncio, L-Iactato de estrôncio, L-malato de estrôncio, maleato de estrôncio, metanossulfonato de estrôncio, nitrato de estrôncio, oxalato de estrôncio, fosfato de estrôncio, propanossulfonato de estrôncio, succinato de estrôncio, sulfato de estrôncio, tartarato de estrôncio, e também seus hidra- tos.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, na forma de comprimidos a serem engolidos, compri- midos a serem mastigados, comprimidos efervescentes, comprimidos dis- persáveis ou grânulos para sachets.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que o sal de estrôncio é ranelato de estrôncio.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, na forma de grânulos para um sachet.
13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para uso no tratamento de doenças de osso ou artro- se.
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