PT99146B

PT99146B - Processo para a preparacao de complexos de inclusao com silibinina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT99146B
Application number: PT99146A
Authority: PT
Inventors: Wilfried Wachter; Joszef Szejtli
Original assignee: Madaus Ag
Priority date: 1990-10-04
Filing date: 1991-10-03
Publication date: 1999-04-30
Also published as: CZ280043B6; HUT61752A; PT99146A; SK278519B6; FI914642A0; FI102459B; HU913162D0; FI914642L; FI102459B1; KR950001012B1; HU212940B; RU2108109C1; PL291914A1; PL168793B1; CS301991A3; KR920007625A

Description

Descrição

objecto da presente invenção refere-se a complexos de inclusão de Silibinina com uma ciclodextrina ou com um seu derivado, a um processo para a sua preparação bem como a composições farmacêuticas que contêm os referidos complexos de inclusão como ingredientes activos.

A Silibinina é um dos isómeros, mais precisamente é o isómero que está presente em maior proporção, que constituem a Silimarina (ou o grupo da Silimarina) que tem a fórmula

J.M. ’

OH Ο

Ela pode ser obtida por extracção do fruto de Cardus marianus, eé considerada como possuindo uma actividade anti-hepatotóxica interessante. A preparação da Silibi nina é por exemplo referida em DE-A-35 37 656.

A própria Silibinina, formulada com excipi entes adequados em proporções adequadas, revela uma actividade anti-hepatotóxica interessante que a torna de interesse particular em várias condições patológicas.

Foi demonstrado, e constitui o objecto da presente invenção que a Silibinina, adequadamente tratada com uma ciclodextrina escolhida no grupo consistindo de <?( -, e ^-ciclodextrina e um seu derivado adequado, em particular os de rivados de 0-alquilo (1-4C) e hidroxi alquilo (1-4C) forma um novo complexo de inclusão que comparado com o siómero de Silibinina revela uma biodisponibilidade superior.

Um outro objecto da presente invenção é constituído por um processo para a preparação de um complexo de inclusão de Silibinina com uma ciclodextrina escolhida no grupo consistindo em O( -, β - e y-ciclodextrina e um seu derivado adequado.

Um objecto adicional da presente invenção é representado pelas composições farmacêuticas adequadas para a administração oral que contêm como princípio activo um complexo de inclusão de Silibinina com uma ciclodextrina escolhi2

da no grupo consistindo em o< -, 73 - e γ-ciclodextrina e um seu derivado adequado.

É utilizado de preferência a Silibinina possuindo de preferência uma pureza determinada por CLAR (Cromatografia Líquida de Alto Rendimento) superior a 90 %. De entre Ύ -, J³ - θ Ϊ -ciclodextrina e os seus derivados adequados, são particularmente preferidas a /3 -ciclodextrina , hidroxipropil- /3-ciclodextrina, eptaquis-2,6-0-dimetil-β-ciclodextrina e eptaquis-2,3,6-0-trimetil-/3-ciclodextrina.

Os complexos de inclusão da invenção podem ser obtidos pela preparação de uma solução de Silibinina e ciclo dextrina a um pH superior a 7, ajustando o pH a valores inferiores a 7 e isolando o complexo formado. Este processo compreende a suspensão de Silibinina em água e a sua adição em seguida a uma base adequada, de preferência o hidróxido de amónio, hidróxido de sódio ou de potássio até à dissolução completa da Silibinina. À solução assim obtida, é adicionada a ciclodextrina ou o seu derivado escolhido, a uma extensão de forma a ter a proporção molar de Silibinina: ciclodextrina de 1:1 a 1:4. Após algum período de tempo, variável entre 15 minutos e algumas horas , a solução é evaporada ou após ter sido removida a maior parte dos voláteis da base utilizada, ela é neutralizada ou aci dificada a um valor de pH inferior a 7, de preferência 3 a 4, utilizando um ácido adequado, por exemplo HC1, H^PO^, HgSO^.

complexo é em seguida isolado de acordo com técnicas conhecidas, por exemplo por liofilização. A solução da Silibinina e da ciclodextrina por também ser preparada por mistura sua em água e continuando a adicionar a base de forma acima referida.

Os complexos de inclusão da presente invenção são solúveis em água. Isto significa que eles têm uma solubilidade de pelo menos uma parte em 10 partes de água com O_ hase no peso a 20 C.

A solubilização e a taxa de libertação dos complexos de acordo com a invenção são muito superiores quando comparados com a Silibinina. Uma taxa de libertação adequada = 3 =

é uma condição para uma absorção útil. A boa absorção dos presentes complexos resulta em elevados teores de Silibinina. A taxa de libertação (solubilidade) é de pelo menos 60 % determinada de acordo com o método da USP XII (Farmacopeia Nortre-Ame. \ ' o ricana ) em agua a 37 Ca um pH de 7,5, de preferencia pelo menos de 75 # e em particular de pelo menos 85 Mais preferivelmente ela é de 90 complexo de inclusão de Silibinina com uma ciclodextrina de acordo com a presente invenção pode ser convenientemente formulado em composições farmacêuticas adequadas para a administração oral, utilizando excipientes tais como agentes tensioactivos aniónicos, como por exemplo o laurilsulfato de sódio, poliálcoois possuindo pesos moleculares de 400 a 20 000, de preferência de 1 500 a 3 000, polivinilpirrolidonas simples e recticuladas, celulose e derivados, como por exemplo a hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e etilcelulose.

As formas farmacêuticas orais mais preferidas são os comprimidos, cápsulas de gelatina duras ou ma cias e produtos granulados em saquetas.

Breve descrição dos desenhos;

A Figura 1 mostra um diagrama de raios-X da Silibinina, -ciclodextrina, uma sua mistura física e o complexo do Exemplo 1.

A Fig. 2 mostra padrões de difracção de raios-X de Silibinina, DIMEB (eptaquis-2,6-0-dimetil-/?-ciclodextrina) e o complexo do Exemplo 7.

A Fig. 3 mostra os padrões de difracção de rais-X da silibinina, HB#CD (hidroxipropil-/^-ciclodextrina) e o Complexo do Exemplo 8.

A Fig. 4 mostra curvas termoanalíticas da Silibinina.

A Fig. 5 mostra curvas de DSC (Calo= 4 =

rimetria de Varrimento Diferencial) do complexo do Exemplo 7 e de uma mistura física de Silibinina e DIMEB.

do Exemplo 8 e de uma

A Fig. 6 mostra curvas de DSC do complexo mistura física de Silibinina e HPjSCD.

A Fig. 7 é o espectro de UV (ultra-violetas) do complexo do Exemplo 7 (1) e do Exemplo 8 (2).

Os Exemplos seguintes são apresentados com o objectivo de ilustração da invenção sem contudo a limitarem.

Exemplo 1

Preparação do complexo de inclusão de SilibininasA-oiolodextrina (proporção molar 1:1)

São suspensos 10 g de Silibinina (pureza 93 0,019 moles) em 200 ml de água desionizada e com agitação magnética são adicionados 75 ml de hidróxido de amónio a 35 % gota a gota durante 10 minutos. Quando a adição está completa são adicionados 24,78 g de -ciclodextrina (Fisher 13 % ; 0,019 moles) de uma vez só. Mantém-se a agitação durante mais 35 minutos e em seguida a água é separada por destilação em 15 minutos em vazio a 50°C. 0 sólido amarelo que se forma é lavado por 2 vezes com 30 ml de acetona e seco para se obterem 24,6 g de um sólido amarelo claro, solúvel em água, que por análise de raios-X revela os picos característicos devidos ao complexo de inclusão de Silibinina: J5- ciclodextrina (1:1) (por exemplo 20= =18,8); ponto de fusão de 250°C. UV (max) 287 nm (MeOH).

complexo de inclusão de acordo com a presente invenção revela uma dissolução superior em comparação com a dissolução demonstrada, nas mesmas condições experimentais pela Silibinina e pela Silimarina.

Esta característica é tornada evidente pelo diagrama da Tabela 1 em que se mostram as curvas de dissolução do complexo de Silibinina: -β -ciclodextrina preparado de acordo com o Exemplo 1 (148 g do complexo correspondendo a

mg de Silibinina pura); a Silibinina (40 mg) e a Silimarina dissolvida no suco gástrico a pH 6,8 também são referidas.

A avaliação foi feita de acordo com o mé todo da pá (USO) e as determinações foram efectuadas em luz UV em comparação com padrões conhecidos.

Tabela 1

ENSAIO DE DISSOLUÇÃO DE COMPLEXO DE SILIBININA:

: j3-CICLODEXTRINA llX)

O ' i Ί 0

-o-Silibinina •“Silimarina

-CD/Silibinina ,--₍—j

IO 12 H 10 18 20

Iknepuln} diagrama de raios-X do complexo de inclusão preparado de acordo com o Exemplo 1 é caracterizado pela presença de alguns picos significativos (por exemplo 20 = 18,8) que não existem no diagrama de raios-X do pó formado pela mistura mecânica dos dois componentes; além disso no diagrama de diagrama de difracção de raios-X do complexo de inclusão acima mencionado não estão presentes esses picos (20 = 24,5; 14,6;

32; 22,7) que são característicos do diagrama de difracção da mistura mecânica dos dois componentes.

Exemplo 2

Preparação do complexo de inclusão de Silibinina: jS-ciclodextrina (proporção molar 1:1)

São suspensos 10 g de Silibinina (93 1 de pureza, 0,019 moles) em 200 ml de água desionizada com agitação magnética e são adicionados 75 ml de de hidróxido de amónio a 35 $ gota a gota durante 10 minutos. Quando a adição está completa, são adicionados 24,78 g de β-ciclodextrina (Fisher 13 $ 0,019 moles) de uma vez só. Mantem-se a agitação durante mais 35 minutos e em seguida o excesso de amoníaco gasoso é removido em vazio, o pH é ajustado a 7 por adição de áci do clorídrico 6N, é feita a liofilização, lavagem por 2 vezes com 30 ml de cada vez de acetona para se obterem 26,2 g de um sólido amarelo (a pureza determinada por CLAR em Silibinina é de 24,7 % t.a.) possuindo as características de espectro como as do produto do Exemplo anterior.

Exemplo 3

Preparação do complexo de inclusão de Silibinina; β -ciclodextrina (proporção molar 1:2)

É efectuada a operação da forma descrita nos Exemplos anteriores utilizando 35 g de Silibinina pura e 211,7 g de -ciclodextrina correspondente a 183,7 g de anidra. São obtidos 218 g do produto que possui uma pureza determinada por CLAR em Silibinina de 15,41 $ e KF = 2,5 $.

Exemplo 4

Preparação do complexo de inclusão de Silibinina: y -ciclodestrina (proporção molar 1;1)

A operação é efectuada da forma descrita no Exemplo 1 utilizando 5,1 g de y -ciclodextrina com pureza de 98 $ e 2,04 g de Silibinina de pureza 91 $ correspondente a 1,857 g de Silibinina pura. São obtidos 5,9 g do complexo de

inclusão de Silibinina: -ciclodextrina (1:1).

Exemplo 5

Preparação do complexo de inclusão de Silibinina: DIMEB (eptaquis-2,6-0-dimetil- Λ-ciclodextrina) (proporção molar 1:1)

A operação é efectuada da forma descrita no Exemplo 1 utilizando 32,3 g de Silibinina possuindo uma pureza de 93 $ θ 82,4 g de DIMEB. São obtidos 97,2 g de complexo de inclusão de Silibinina: eptaquis-2,6-O-dimetil-„/3-ciclodextrina (1:1).

Os produtos obtidos da forma descrita nos Exemplos anteriores podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas por adição de excipientes adequados de acordo com as operações descritas nos Exemplos 9a 13Exemplo 6

Preparação do complexo de inclusão de Silibinina-/3-ciclodextrina (proporção molar 1:2,75)

Foram dissolvidos 79,76 g de /(-ciclodextrina (96,6 mmol) em 600 ml de água destilada: foram adicionados 19,94 g de Silibinina (35 mmol) à solução dando origem a uma suspensão. São adicionados gota a gota cerca de 75 ml de solução de hidróxido de sódio 1N durante umperíodo de 10 minutos com agitação contínua. Dissolveu-se rapidamente a Silibinina resultando uma solução amarela.

Foi adicionada uma solução de ácido fosfórico 2N para ajustar o valor do pH entre 3,2 e 3,4 (são necessários cerca de 100 a 105 ml de ácido fosfórico). A temperatura da solução durante a dissolução e o processo de neutralização foi mantida inferior a 202C por utilização de um banho de gelo. A solução perdeu a sua cor a um valor de pH inferior a 5. Os espectros de UV da solução após uma diluição de 1 : 800 com etanol a 50 ? (v/v) revelaram que a Silibinina estava pre = 8 =

- sente numa forma ionizada na solução. A solução com uma tonalidade ligeiramente beije e translúcida foi filtrada através de um filtro de vidro 0,4. 0 complexo sólido foi isolado da solução transparente por liofilização.

Foram obtidos 140 g de complexo de Silibinina- β -ciclodextrina. 0 teor de ingrediente activo era de

12,1 $ (em peso) medidos por espectrofotometria de de UV. Per de por secagem (a 105°C em vazio em 2h): 9,5% (em peso). Foram efectuadas experiências de libertação com Silibinina, Silimari na e o complexo deste Exemplo de acordo com a norma USP XXII, com o dispositivo de pá a pH 7,5 e a 37°C. As experiências re velaram uma libertação (solubilidade) de 96 % do complexo em | contraste com uma libertação de 0 % da Silibinina e de 53 $ de libertação total de Silimarina correspondente a uma libertação de 37,1 % de Silibinina.

Exemplo 7

Preparação do complexo de inclusão de Silibinina-2,6-di-/3-ciclodextrina) (proporção molar 2:2.2)

Foi repetido o processo do Exemplo 6 com a excepção de se terem utilizado 110 g de 2,6-di-0-metil-/3-ciclodextrina (DIMEB; 82 mmol) e 18 g de Silibinina (37 mmol).

Foram obtidos 140 g do complexo de Silibi| nina:DIMEB. 0 teor de ingrediente activo era de 12,6 $ (em peso) medidos por espectrofotometria de UV. Perda por secagem (perda de peso a 105°C em vazio em 2h): 5,0 % (em peso).

Exemplo 8

Preparaçaõ do complexo de Silibinina-hidroxipropil-P-ciclodextrina) (proporção molar 1:2.2)

Foram dissolvidos 100 g de hidroxipropil-β -ciclodextrina (HPCD) 76 mmol. PS = 3,0 (PS = grau médio de substituição por unidade de ciclodextrina) em 700 ml de água, Foram adicionados 17 g de Silibinina (35 mmol), resultando

numa suspensão, e foram adicionados aproximadamenfce 70 ml de hidróxido de sódio 1N à solução num período de 10 minutos. 0 processamento adicional da solução é idêntico à preparação do complexo de DIMEB e foram obtidos 130 g do complexo de Silibinina-HPACD.

teor do ingrediente activo era de 12,7 $ (em peso). Perda por secagem (perda peso a 105^eC em vazio em 2h): 7,0 %.

Análise de rais-X dos complexos dos Exemplos 7 e 8.

Os diagramas de difracçao de pó por raios-X de Silibinina pura, DIMEB, HP-jã» CD e das amostras de oomplexo foram registadas num difractómetro de pó da marca Philips utilizando a radiação de Cu-Kj3 . Comparando os padrões de raios-X (Fig. 2, 3)· Verifica-se que desapareceram 20 picos de Silibinina e DIMEB cristalinos, e os complexos revelaram uma estrutura completamente diferente em ambos os casos.

Estudos termoanalíticos

Foram efectuadas investigações termoanalíticas num dispositivo de Sistema de Análise Térmica de DuPont 990. Foram feitos simultaneamente os ensaios de TG (termogravimetria), DTG (Termogravimetria Diferencial), DSC (Calorimetria de Varrimento Diferencial) e TEA (Análise de Evolução Térmica) das curvas para o medicamento, bem como para as misturas mecânicas suas com DIMED e ΗΡ-βίϊΟ e complexos.

As curvas de DSC da Silibinina (Fig. 4) indicam que a decomposição do medicamento é iniciada a cerca de 130°C e até 16O°C foi observada uma perda de peso de 4 a 5 A segunda fase de decomposição do medicamento inicia-se acima de 250°C na região da decomposição da ciclodextrina. A fase de decomposição à temperatura inferior é adequada para diferenciar os produtos complexados e não complexados. As curvas de DSC dos complexos (Fig. 5, 6) revelam que a decomposição da Silibinina é observada a temperatura superior apenas a

cerca de 175-180 C.

Propriedades de solubilidade dos complexos dos Exemplos 7 e 8,

Podem ser facilmente dissolvidos 250 g de complexo de DIMEB e HPjSCD em 2 ml de água destilada e a um pH de 1,4 de ácido clorídrico resultando numa solução transparente. Os espectros de UV das soluções aquosas registados após uma diluição de 1 : 750 com etanol a 50 % (em volume) revelam sem dúvida alguma que a Silibinina está incluída em DIMEB e em HP/5BC numa forma não ionizada (Fig. 7).

Valor do pH das soluções aquosas:

complexo de DIMEB: 3,3 complexo de HP-,/3 CD: 3,4

Passado um dia após a dissolução não foi observada a precipitação na solução do complexo de DIMEB. A solução do complexo de DIMEB permanecia transparente mais do que 10 dias após armazenagem. Os espectros de UV registados permaneciam inalterados indicando a boa estabilidade dos complexos de Silibinina em soluções.

Exemplo 9

Composições farmacêuticas contendo o complexo de inclusão de Silibinina: y^-ciclodextrina (proporção molar = 1:2).

Silibinina para titular	40,0 mg
-ciclodextrina	164,7 mg
Pharmacoat 606	10,0 mg
Laurilsulfato de sódio	15,0 mg
Polietilenoglicol	15,0 mg
Lactose	103,8 mg
Estearato de magnésio	1 ,5 mg

Cápsulas de gelatina dura de tamanho ”1”.

A Silibinina e a J3-ciclodextrina são misturadas numa solução de água/álcool metílico (7:3) a 45°C durante 2 horas, e em seguida o álcool metílico é evaporado.

produto liofilizado é amassado com mis tura de 2 ? p/v de Pharmacoat 606 em solução de cloreto de metileno/álcool etílico (9:1). A mistura assim obtida é granulada num peneiro com malhas de 1,2 mm, seca e feita passar num peneiro com malhas de 0,840 mm. 0 produto granulado é introduzido em cápsulas com o tamanho de ”1.

A solução ligante pode ser substituída por uma solução de polivinilpirrolidona em álcool etílico/água ou por uma solução aquosa de gelatina. 0 peso molecular do polietilenoglicol pode variar de 1 500 a 10 000.

Exemplo 10

Composição farmacêutica contendo o complexo de inclusão de

Silibinina-J⁵-ciclodextrina (proporção molar = 1:2,75)

Complexo de Silibinina: 7^-ciclodextrina	330	mg
Pharmacoat 606	10,0	mg
Laurilsulfato de sódio	15,0	mg
Polietilenoglicol	15,0	mg
Lactose	103,8	mg
Estearato de magnésio	1,5	mg

complexo de inclusão é amassado com uma solução a 2 $ p/v de Pharmacoat 606 em solução de cloreto de metileno/álcool etílico. A mistura assim obtida é granulada num peneiro com malhas de 1,2 mm, seca e feita passar num peneiro com malhas de 0,840 mm. 0 produto granulado é introduzido em cápsulas de tamanho ”1’’.

A solução ligante pode ser substituída

por uma solução de polivinilpirrolidona em álcool etílico/água ou por uma solução aquosa aquosa de gelatina. 0 peso molecular do polietilenoglicol pode variar de 1 500 a 10 000.

Exemplo 11

Composição farmacêutica contendo o complexo de inclusão

Silibinina: y -ciclodextrina (proporção molar 1:2).

A operação foi efectuada de forma descrita no Exemplo 1 utilizando:

Silibinina para titular 40,0 mg γ-ciclodextrina 188,1 mg

Exemplo 12

Composição farmacêutica contendo o complexo de inclusão

Silibinina: /6 -ciclodextrina (proporção molar 1:4).

A operação foi efectuada da forma desrita no Exemplo 9 utilizando:

Silibinina para titular	40,0 mg
y5_ciclodextrina	328,4 mg
Pharmacoat 606	10,0 mg
Laurilsulfato de sódio	15,0 mg
Polietilenoglicol	15,0 mg
Lactose	129,1 mg
Estearato de magnésio	1 ,5 mg

Cápsulas de gelatina dura de tamanho O”.

Exemplo 13

Composição farmacêutica contendo o complexo de inclusão

Silibinina: DIMEB (proporção molar 1:2)'.

A operação é efectuada da forma descri13

ta no Exemplo 9 utilizando:

Silibinina para titular 40,0 mg

DIMEB 220,77 mg

A absorção dos complexos da invenção foi avaliada por administração oral de uma solução aquosa da composição em exame medindo por CLAR os níveis de Silibinina na Bílis. Este ensaio foi preferido dado que se sabe bem que os medicamentos do tipo da Silimarina atingem a bílis com a concentração máxima.

As experiências foram efectuadas em raI tos Wistar pesando 180-200 g a que foram administradas as composições em estudo por incubação gástrica. Os animais foram mantidos com o estômago vazio durante 16 horas. A composição a ser ensaiada foi dissolvida em água contendo 10 $ de goma Arábica e foram preparadas soluções de forma a cada animal fosse administrado, de cada vez, com uma quantidade de 5 ml/kg da referida solução.

Imediatamente após o tratamento os animais foram anestesiados e operados para verificar o tubo coledocoso. Foi inserido um pequeno tubo neste lugar e foi recolhida a bílis durante um período de 24 horas.

Para a determinação analítica foi trata | do 1 ml de bílis da forma descrita na seguinte publicação:

D. Lorenz e col. Pharmacokinetic Studies with Silymarin in Human Serum and Bile-Meth. and Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 6(10) 655-661 (1984).

Os dados obtidos nos ensaios são referidos na Tabela 2 seguinte em que:

no ensaio A, foram administrados 20 mg/kg de Silimarina de acordo com uma formulação comercial conhecida que corresponde a 8 mg/kg de Silibinina pura,

- no ensaio B, foram administrados 8,79 mg/kg de Silibinina . possuindo uma pureza determinada por CLAR de 91 1°, que cor= 14 =

responde a 8 mg/kg de Silibinina pura, utilizada tal e qual sem excipientes, no ensaio C, foram administrados 29,2 mg/kg do complexo de inclusão de Silibinina; 7^-ciclodextrina, descrito no Exemplo 1, que possui uma pureza em Silibinina de 17,4 % determinada por CLAR, correspondendo a 8 mg/kg de Silibinina pura.

Tabela 2

Produto	Número de animais	Volume de Bílis	Bílis 0-24hr mcg/ml	%
0-24hr mcg/rato	Silibinina segregada
Silibi- nina (Ensaio B)	12	12,2	1,0	11,9	0,6
Silibi- nina (Ensaio A)	15	11 ,4	6,4	73,8	2,7
Complexo do Ex. 1	14	14,3	17,6	256,6	11,7

(Ensaio C) volume médio de bílis produzido em 24 horas por um rato não tratado é de 13,4 ml.

A avaliação dos dados obtidos revela que a administração da composição contendo como ingrediente activo o complexo de inclusão de acordo com a invenção permite obter, utilizando a mesma quantidade de ingrediente activo em todos

os ensaios, valores da concentração em Silibinina mais do que duplicados quando comparados com os obtidos no ensaio A e praticamente vinte vezes os obtidos no ensaio B.

Numa outra experiência foi avaliada a rea bsorção de Silimarina, Silibinina e do complexo do Exemplo 6. Para este fim foi determinada a secreção de Silibinina na bílis do rato num modelo convencional experimental. Foram canulados ratos Wistar SPF machos anestesiados e mantidos em condições convencionais, no tubo coledocoso. Após administra ção intragástrico do composto de ensaio (5 mg de Silibinina/ /kg) foi recolhido o fluído da bílis durante 5 horas. Foi determinado o valor da Silibinina no fluído da bílis por cromatografia de camada fina quantitativa.

Os resultados obtidos foram os seguintes: % de secreção de Silibinina na bílis do rato:

Silimarina:

Silibinina:

Complexo:

1)	Média	calculada
2)	Média	calculada
3)	Média	calculada

11,9%

2}

0,21 % ¹3)

17,3 % ^J de 5 experiências de 10 experiências de 7 experiências

Os dados acima referidos mostram que o complexo é mais facilmente absorvido do que a Silibinina e a Silamarina.

¢- 16

Claims

= REIVINDICAÇÕES = _ 1ã _

Processo para a preparação de um complexo de inclusão solúvel em água de Silibinina com uma ciclodextrina escolhida de entre icx , J3 , Y -ciclodextrina e um seu deriva do adequado caracterizado por preparar-se uma solução de Silibinina e ciclodextrina em água a um valor de pH superior a 7, ajustar-se o valor do pH da solução a valores inferiores a' 7 por adição de um ácido adequado e isolar-se o complexo formado.

- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se suspender a Silibinina em água, adicionar-se uma base adequada para dissolver a Silibinina, adicionar-se a ciclodextrina, baixar-se o valor do pH para valores infe riores a 7 por adição de um ácido adequado e isolar-se o complexo, ou suspender-se a Silibinina e a ciclodextrina em água, adicionar-se uma base adequada para dissolver os componentes, ajustar-se o valor de pH a valores inferiores a 7 por adição de um ácido adequado e isolar-se o complexo.

- 3- Processo de acordo com a reivindciação 1, caracterizado por se obter um complexo que a proporção molar de Silibinina para ciclodextrina é de 1:1 para 1:4.

- 4ã _

Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3) caracterizado por a ciclodextrina ser a -ciclodextrina .

_ Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a proporção molar de Silibinina para _t-3-ciclodextrina ser de 1:2, 1:2,75 ou 1:4.

- 6§ Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3, caracterizado por a ciclodextrina ser escolhida no grupo consistindo em eptaquis-2,6-0-dimetil-J³-ciclodextrina, eptaquis-2,3,6-0-trimetil-J³-ciclodextrina e O-hidroxipropil-J³-ciclodextrina.

_ 7§ _

Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se obterem complexos possuindo uma solubilidade (libertação) em água de pelo menos 60 determinada de acordo com o processo da pá USP XXII (Far macopeia Norte Americana).

- 8§ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais complexos quando preparados de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 opcionalmente em associação com veículos e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.

A requerente reivindica ainda a prioridade dos pedidos de patente europeia apresentado em 4 de Outu18 bro de 1990, sob o número de série 90118964.7.

Lisboa, 4 de Outubro de 1991

19 =

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPLEXOS DE INCLUSÃO COM SILIBININA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A invenção refere-se a um processo para a preparação de um complexo de inclusão solúvel em água de Silibinina com uma ciclodextrina escolhida de entre ΰζ , J3 , T -ciclodextrina e um seu derivado adequado que compreende preparar-se uma solução de Silibinina e ciclodextrina em água a um valor de pH superior a 7, ajustar-se o valor do pH da solução a valores inferiores a 7 por adição de um ácido adequado e iso lar-se o complexo formado.