BRPI1006418B1

BRPI1006418B1 - Aqueous suspensions of riluzole

Info

Publication number: BRPI1006418B1
Application number: BRPI1006418-4A
Authority: BR
Inventors: Roberta Artico; Marco Adami; Daniele Barbareschi; Jaime Moscoso; Tiziano Oldoni; Paolo Mascagni
Original assignee: Italfarmaco Spa
Priority date: 2009-03-13
Filing date: 2010-03-02
Publication date: 2026-03-31

Abstract

SUSPENSÕES AQUOSAS DE RILUZOL São reveladas suspensões aquosas fisicamente e quimicamente estáveis de riluzol, bem como os métodos de fabricação destas. Estas suspensões aquosas compreendem riluzol na forma de partícula e pelo menos um agente umectante, preferencialmente um surfactante. O riluzol está presente em quantidades de aproximadamente 0,1% até aproximadamente 20% p/v e tem um tamanho médio de partícula menor que 200 (mi)m; estas suspensões não possuem os efeitos anestésicos locais (boca) conhecidos do riluzol.AQUEOUS SUSPENSIONS OF RILUZOLE Physically and chemically stable aqueous suspensions of riluzole are disclosed, as well as methods for manufacturing them. These aqueous suspensions comprise riluzole in particle form and at least one wetting agent, preferably a surfactant. Riluzole is present in amounts of approximately 0.1% to approximately 20% w/v and has an average particle size of less than 200 µm; these suspensions do not possess the known local anesthetic (mouth) effects of riluzole.

Description

[0001] A presente invenção se refere a suspensões orais aquosasfísica e quimicamente estáveis de riluzol para administração oral, apresentando efeito anestésico mínimo ou nulo na boca.[0001] The present invention relates to physically and chemically stable aqueous oral suspensions of riluzole for oral administration, having minimal or no anesthetic effect in the mouth.

HISTORY OF THE INVENTION

[0002] O riluzol (6-(trifluormetoxi)benzotiazol—2-amina) é umcomposto de formula [0002] Riluzole (6-(trifluoromethoxy)benzothiazol-2-amine) is a compound with the formula

[0003] O riluzol, uma droga utilizada para o tratamento da escleroselateral amiotrófica (ELA, algumas vezes denominada doença de Lou Gehrig, Maladie de Charcot ou doença neuronal motora), é geralmente administrado em uma forma oral na dose de 50 mg a cada 12 horas e retarda o início da dependência ventilatória 15 ou de traqueostomia em pacientes selecionados.[0003] Riluzole, a drug used to treat amyotrophic lateral sclerosis (ALS, sometimes called Lou Gehrig's disease, Charcot's disease or motor neuron disease), is usually administered orally at a dose of 50 mg every 12 hours and delays the onset of ventilator dependence 15 or tracheostomy in selected patients.

[0004] A ELA é uma doença progressiva, neurodegenerativa e fatalcausada pela degeneração dos neurônios motores. É marcada pela degeneração gradual das células nervosas do sistema nervoso central que controlam o movimento muscular voluntário. Conforme se degeneram, os neurônios motores não conseguem mais enviar impulsos para as fibras musculares, o que normalmente resulta no movimento do músculo. Os primeiros sintomas da ELA geralmente incluem o aumento da fraqueza muscular, especialmente envolvendo os braços e pernas, a fala, a deglutição ou a respiração.[0004] ALS is a progressive, neurodegenerative, and fatal disease caused by the degeneration of motor neurons. It is characterized by the gradual degeneration of nerve cells in the central nervous system that control voluntary muscle movement. As they degenerate, the motor neurons can no longer send impulses to the muscle fibers, which normally results in muscle movement. Early symptoms of ALS typically include increasing muscle weakness, especially involving the arms and legs, speech, swallowing, or breathing.

[0005] O riluzol é aprovado nos Estados Unidos e na Europa para o tratamento da ELA.[0005] Riluzole is approved in the United States and Europe for the treatment of ALS.

[0006] A US5527814 revela o uso do riluzol para o tratamento daELA; as formulações à base de riluzol exemplificadas nesta patente são um comprimido, uma cápsula de gelatina dura e uma solução inj etável.[0006] US5527814 discloses the use of riluzole for the treatment of ALS; the riluzole-based formulations exemplified in this patent are a tablet, a hard gelatin capsule, and an injectable solution.

[0007] A US6432992 revela o uso do riluzol no tratamento daadrenoleucodistrofia; também, as formulações à base de riluzol. exemplificadas nesta patente são um comprimido, uma cápsula de gelatina dura e uma solução injetável.[0007] US6432992 discloses the use of riluzole in the treatment of adrenoleukodystrophy; also, the riluzole-based formulations exemplified in this patent are a tablet, a hard gelatin capsule, and an injectable solution.

[0008] O riluzol oral está comercialmente disponível comocomprimidos revestidos brancos em formato de cápsula contendo 50 mg de princípio ativo. Atualmente, não há formulações líquidas comercialmente disponíveis do riluzol[0008] Oral riluzole is commercially available as white, capsule-shaped coated tablets containing 50 mg of the active ingredient. Currently, there are no commercially available liquid formulations of riluzole.

[0009] Ao contrário dos comprimidos, uma formulação líquida oralaumentaria a aderência dos pacientes com ELA caso 15 surgissem dificuldades na deglutição.[0009] Unlike tablets, an oral liquid formulation would increase adherence in ALS patients if swallowing difficulties arose. 15

[00010] O riluzol apresenta baixíssima solubilidade em água, aproximadamente 0,3 mg/mL em pH neutro. Embora sob condições ácidas a solubilidade do riluzol aumente e em pH 1,2 seja de aproximadamente 12 mg/mL, sua estabilidade química diminui 20 drasticamente. Então, as soluções ácidas aquosas para uso oral não são possíveis.[00010] Riluzole has very low solubility in water, approximately 0.3 mg/mL at neutral pH. Although under acidic conditions the solubility of riluzole increases and at pH 1.2 is approximately 12 mg/mL, its chemical stability decreases drastically. Therefore, aqueous acidic solutions for oral use are not possible.

[00011] No entanto, é possível preparar soluções aquosas apresentando concentrações de riluzol entre 0,25 e 10% p/v, que não são apenas tecnicamente viáveis (por exemplo, utilizando co-solventes ou solubilizantes para aumentar a solubilidade do riluzol em água), mas que também são física e quimicamente estáveis. Estas soluções, no entanto, demonstram baixíssima palatabilidade devido a um efeito anestésico significativo e persistente na boca (durando mais que 20 a 30 minutos) o que ocorre devido à propriedade intrínseca da droga propriamente dita.[00011] However, it is possible to prepare aqueous solutions with riluzole concentrations between 0.25 and 10% w/v, which are not only technically feasible (for example, using co-solvents or solubilizers to increase the solubility of riluzole in water), but are also physically and chemically stable. These solutions, however, exhibit very low palatability due to a significant and persistent anesthetic effect in the mouth (lasting more than 20 to 30 minutes), which occurs due to the intrinsic property of the drug itself.

[00012] Devido à sua característica lipofílica e sua baixa solubilidade em água, o riluzol é um bom candidato a uma formulação na forma de suspensão.[00012] Due to its lipophilic nature and low solubility in water, riluzole is a good candidate for formulation in suspension form.

DESCRIPTION OF THE INVENTION

[00013] Suspensões são sistemas dispersos de duas fases, nos quais as partículas de uma fase (fase "interna") são dispersas na segunda fase (fase "contínua" ou "externa"). Dessa forma, elas são, por definição, termodinamicamente instáveis e tendem a reverter para um estado energeticamente mais estável, por exemplo, por meio de agregação, sedimentação, crescimento de cristais e aglutinação.[00013] Suspensions are dispersed two-phase systems in which particles of one phase ("internal" phase) are dispersed in the second phase ("continuous" or "external" phase). Thus, they are, by definition, thermodynamically unstable and tend to revert to a more energetically stable state, for example, through aggregation, sedimentation, crystal growth, and clumping.

[00014] Uma suspensão contém partículas sólidas dispersas em um meio líquido ou semissólido como as suspensões são termodinamicamente instáveis, as partículas dispersas tendem a se agregar e/ou sedimentar para reduzir a área de superfície. Para minimizar a precipitação das partículas dispersas e evitar a aglutinação das partículas sedimentadas, há duas exigências principais na formulação da forma de suspensão. A forma mais comum é a abordagem da floculação controlada. A floculação é o processo onde as partículas suspensas se aglomeram para formar flocos livremente estruturados, que são mantidos juntos em uma estrutura do tipo rede. As partículas floculadas são, portanto, fracamente ligadas. Assim, elas não formam um aglutinado e são facilmente ressuspensas. No entanto, não é possível prever quais excipientes terão sucesso em estabilizar uma suspensão e a escolha destes é crucial para a estabilidade física de uma suspensão.[00014] A suspension contains solid particles dispersed in a liquid or semi-solid medium. Since suspensions are thermodynamically unstable, the dispersed particles tend to aggregate and/or sediment to reduce the surface area. To minimize the precipitation of dispersed particles and avoid the agglomeration of sedimented particles, there are two main requirements in the formulation of the suspension form. The most common approach is controlled flocculation. Flocculation is the process where suspended particles agglomerate to form loosely structured flocs, which are held together in a network-like structure. Flocculated particles are therefore weakly bound. Thus, they do not form a clump and are easily resuspended. However, it is not possible to predict which excipients will succeed in stabilizing a suspension, and the choice of these is crucial for the physical stability of a suspension.

[00015] Na presente invenção, constatou-se surpreendentemente que, utilizando determinados excipientes específicos, são obtidas suspensões aquosas de riluzol administráveis via oral, as quais possuem efeito anestésico mínimo ou nulo na boca, resultando assim em uma melhor aderência do paciente.[00015] In the present invention, it has been surprisingly found that, by using certain specific excipients, aqueous suspensions of riluzole are obtained that can be administered orally, which have minimal or no anesthetic effect in the mouth, thus resulting in better patient adherence.

[00016] Estas suspensões aquosas são física e quimicamente estáveis, o que representa uma exigência essencial para a preparação industrial e a distribuição das formulações farmacêuticas correspondentes.[00016] These aqueous suspensions are physically and chemically stable, which is an essential requirement for the industrial preparation and distribution of the corresponding pharmaceutical formulations.

[00017] Por outro lado, essas suspensões são viáveis em uma ampla gama de concentrações de riluzol, por exemplo, de 0,1% até mais que 15% (p/v). Isto oferece aos médicos diferentes regimes de dosagem e posológicos, permite personalizar o tratamento e, portanto, melhorar a aderência do paciente.[00017] On the other hand, these suspensions are viable in a wide range of riluzole concentrations, for example, from 0.1% up to more than 15% (w/v). This offers physicians different dosage and posological regimens, allows for personalized treatment and therefore improves patient adherence.

[00018] Consequentemente, um primeiro aspecto da invenção se refere a suspensões aquosas estáveis contendo riluzol com efeito anestésico mínimo ou nulo na boca. A suspensão da presente invenção é então preferencialmente administrada via oral; entretanto, essa suspensão pode permitir a nutrição entérica dos pacientes com ELA, que, devido à sua reduzida mobilidade, requerem vias adicionais de alimentação.[00018] Consequently, a first aspect of the invention relates to stable aqueous suspensions containing riluzole with minimal or no anesthetic effect in the mouth. The suspension of the present invention is therefore preferably administered orally; however, this suspension may allow enteral nutrition for ALS patients who, due to their reduced mobility, require additional feeding routes.

[00019] Em um segundo aspecto, a invenção se refere às referidas suspensões de riluzol para uso no tratamento da ELA.[00019] In a second aspect, the invention relates to said riluzole suspensions for use in the treatment of ALS.

[00020] Em um terceiro aspecto, a invenção se refere a método (s) de destas suspensões de riluzol.[00020] In a third aspect, the invention relates to method(s) of these riluzole suspensions.

[00021] Assim, a primeira configuração da invenção se refere a suspensões aquosas compreendendo partículas de riluzol ou um sal ou derivado farmaceuticamente aceitável deste e pelo menos um agente umectante.[00021] Thus, the first embodiment of the invention relates to aqueous suspensions comprising riluzole particles or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof and at least one wetting agent.

[00022] Preferencialmente, a quantidade de riluzol ou do referido sal ou derivado farmaceuticamente aceitável deste é de aproximadamente 0, até aproximadamente p/v.[00022] Preferably, the amount of riluzole or of said salt or pharmaceutically acceptable derivative thereof is from approximately 0, up to approximately w/v.

[00023] Em uma configuração mais preferida, o riluzol está presente e quantidades de aproximadamente 0, até aproximadamente 10% p/v, preferencialmente de aproximadamente 0,3 até aproximadamente 6% p/v.[00023] In a more preferred configuration, riluzole is present in amounts of approximately 0 to approximately 10% w/v, preferably from approximately 0.3 to approximately 6% w/v.

[00024] Para os propósitos da presente invenção, a expressão "p/v" deve indicar o peso do referido composto (em g) em relação ao volume de toda a suspensão (por 100 mL).[00024] For the purposes of the present invention, the expression "p/v" shall indicate the weight of said compound (in g) in relation to the volume of the entire suspension (per 100 mL).

[00025] Preferencialmente, o tamanho médio de partícula do riluzol deve ser menor que 200 μm. Em uma configuração mais preferida, o tamanho de partícula é de aproximadamente 75 μm até aproximadamente 25 μm, mais preferencialmente de aproximadamente 50 μm até aproximadamente 10 μm.[00025] Preferably, the average particle size of riluzole should be less than 200 μm. In a more preferred configuration, the particle size is from approximately 75 μm to approximately 25 μm, more preferably from approximately 50 μm to approximately 10 μm.

[00026] Para os propósitos da presente invenção, o termo "agente umectante" deve indicar uma substância que promove a umectação adequada de um material hidrofóbico, ou seja, reduzindo a tensão interfacial e o ângulo de conta to entre as partículas sólidas e o veículo líquido, por exemplo, conforme revelado em Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems, Volume 1, edited by H. A. Lieberman, M. M. Rieger, and G. S. Banker, 1988 by Marcel Dekker, New York and Basel.[00026] For the purposes of the present invention, the term "wetting agent" shall indicate a substance that promotes adequate wetting of a hydrophobic material, i.e., by reducing the interfacial tension and the angle of contact between the solid particles and the liquid vehicle, for example, as disclosed in Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems, Volume 1, edited by H. A. Lieberman, M. M. Rieger, and G. S. Banker, 1988 by Marcel Dekker, New York and Basel.

[00027] De acordo com uma configuração preferida da invenção, o agente umectante é pelo menos um tensoativo, preferencialmente selecionado dentre:tensoativos aniônicos, tensoativos não-iônicos ecombinações destes.[00027] According to a preferred embodiment of the invention, the wetting agent is at least one surfactant, preferably selected from: anionic surfactants, non-ionic surfactants and combinations thereof.

[00028] Preferencialmente, o agente umectante está presente em quantidades de aproximadamente 0,005% até aproximadamente 2% p/v, mais preferencialmente de aproximadamente 0,01% até aproximadamente 0,5% p/v.[00028] Preferably, the wetting agent is present in amounts of approximately 0.005% to approximately 2% w/v, more preferably from approximately 0.01% to approximately 0.5% w/v.

[00029] Os tensoativos adequados para a presente invenção podem ser selecionados dentre carboxilatos, emulsificantes naturais (por exemplo, fosfolipídios), ésteres de ácido sulfúrico (por exemplo, sulfatos de alquila), sulfonatos, éteres não-iônicos (por exemplo, etoxilados de álcool graxo, álcoois propoxilados, polímeros em bloco etoxilados/propoxilados).[00029] Suitable surfactants for the present invention may be selected from carboxylates, natural emulsifiers (e.g., phospholipids), sulfuric acid esters (e.g., alkyl sulfates), sulfonates, non-ionic ethers (e.g., fatty alcohol ethoxylates, propoxylated alcohols, ethoxylated/propoxylated block polymers).

[00030] Preferencialmente, o tensoativo é selecionado dentre o grupo de I auril sulfato de sódio (SLS), dioctil sulfosuccinato. de sódio (ou docusato de sódio, DSS), derivados de óleo de rícino polioxietileno (comerciali zado sob a marca comercial Cremophor®), éteres graxos de polioxietileno (ou álcoois graxos etoxilados, comercializados sob a marca comercial Volpo®) e poloxâmeros .[00030] Preferably, the surfactant is selected from the group of sodium lauryl sulfate (SLS), sodium dioctyl sulfosuccinate (or sodium docusate, DSS), polyoxyethylene castor oil derivatives (marketed under the trade name Cremophor®), polyoxyethylene fatty ethers (or ethoxylated fatty alcohols, marketed under the trade name Volpo®) and poloxamers.

[00031] De acordo com uma configuração, o tensoativo 20 aniônico é selecionado dentre:• lauril sulfato de sódio (em quantidades de aproximadamente 0,0001% até aproximadamente 0,1% p/v, preferencialmente de aproximadamente 0,0005 até aproximadamente 0,5% p/v, mais preferencialmente de aproximadamente 0,001% até aproximadamente 0,1% p/v);® docusato de sódio (em quantidades de aproximadamente 0,0001% até aproximadamente 1% p/v, preferencialmente de aproximadamente 0,0005% até aproximadamente 0,5% p/v, mais preferencialmente de aproximadamente 0,001% até aproximadamente 0,1% p/v).[00031] According to one configuration, the anionic surfactant 20 is selected from: • sodium lauryl sulfate (in amounts of approximately 0.0001% to approximately 0.1% w/v, preferably from approximately 0.0005% to approximately 0.5% w/v, more preferably from approximately 0.001% to approximately 0.1% w/v); • sodium docusate (in amounts of approximately 0.0001% to approximately 1% w/v, preferably from approximately 0.0005% to approximately 0.5% w/v, more preferably from approximately 0.001% to approximately 0.1% w/v).

[00032] De acordo com outra configuração, o tensoativo não—iônico é um óleo polioxilado e/ou um éter de polietilenoglicol 5 (PEG); sendo o referido tensoativo não-iônico preferencialmente selecionado dentre:• óleo de rícino polioxil 35, por exemplo, Cremophor® EL, ou óleo de rícino hidrogenado polioxil 40,por exemplo, Cremophor® RH 40 (em quantidades de aproximadamente 0,01% até aproximadamente 2% p/v, preferencialmente de aproximadamente 0,05% até aproximadamente 0,75% p/v, mais preferencialmente de aproximadamente 0,075% até aproximadamente 0,3% p/v);® éter cetoestearílico PEG 25, por exemplo, Volpo® CS 25 (em quantidades de aproximadamente 0,01% até aproximadamente 2% p/v, preferencialmente de aproximadamente 0,05 até aproximadamente 0,75% p/v, mais preferencialmente de aproximadamente 0,075% até aproximadamente 0,3% p/v);• éter oleílico PEG 5, por exemplo, Volpo® N5 (em quantidades de aproximadamente 0,01% até aproximadamente 2% p/v, preferencialmente de aproximadamente 0,05 até aproximadamente 0,75% p/v, mais preferencialmente de aproximadamente 0,075% até aproximadamente 0,3% p/v).[00032] According to another configuration, the non-ionic surfactant is a polyoxylated oil and/or a polyethylene glycol 5 (PEG) ether; the aforementioned non-ionic surfactant being preferably selected from: • polyoxyl 35 castor oil, for example, Cremophor® EL, or hydrogenated polyoxyl 40 castor oil, for example, Cremophor® RH 40 (in amounts of approximately 0.01% to approximately 2% w/v, preferably from approximately 0.05% to approximately 0.75% w/v, more preferably from approximately 0.075% to approximately 0.3% w/v); • PEG 25 cetostearyl ether, for example, Volpo® CS 25 (in amounts of approximately 0.01% to approximately 2% w/v, preferably from approximately 0.05% to approximately 0.75% w/v, more preferably from approximately 0.075% to approximately 0.3% w/v); • PEG 5 oleyl ether, for example, Volpo® N5 (in amounts of approximately 0.01% to approximately 2% w/v, preferably from approximately 0.05% to approximately 0.75% w/v, more preferably from approximately 0.075% to approximately 0.3% w/v).

[00033] De forma surpreendente, os presentes inventores constataram que os álcoois graxos etoxilados levam a suspensões estáveis mesmo em concentrações de riluzol) de até 0,5% p/v. Isto é surpreendente, pois as suspensões estáveis com concentrações do princípio ativo menores que 1,0% p/v são normalmente difíceis de obter mesmo com princípios ativos que não o riluzol.[00033] Surprisingly, the present inventors found that ethoxylated fatty alcohols lead to stable suspensions even at riluzole concentrations as low as 0.5% w/v. This is surprising because stable suspensions with active ingredient concentrations lower than 1.0% w/v are normally difficult to obtain even with active ingredients other than riluzole.

[00034] Assim, uma configuração preferida da presente invenção se refere a suspensões estáveis de riluzol compreendendo pelo menos um tensoativo selecionado dentre álcoois graxos etoxilados e riluzol ou um sal ou derivado farmaceuticamente aceitável deste e onde o riluzol ou o referido sal ou derivado farmaceuticamente aceitável deste está presente em quantidades menores que 1,0% p/v, preferencialmente de 0,3% a 0,8% p/v.[00034] Thus, a preferred embodiment of the present invention relates to stable riluzole suspensions comprising at least one surfactant selected from ethoxylated fatty alcohols and riluzole or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, wherein the riluzole or said pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof is present in amounts less than 1.0% w/v, preferably from 0.3% to 0.8% w/v.

[00035] Por outro lado, os presentes inventores também constataram de forma surpreendente que a combinação de dois diferentes tensoativos, preferencialmente um tensoativo iônico e um tensoativo não—iônico, resulta em uma melhor estabilidade física da suspensão. Isto é surpreendente uma vez que um tensoativo geralmente atua como um agente umectante e é bem estabelecido que somente quantidades mínimas de agente umectante são necessárias para produzir uma dispersão adequada das partículas. Ao contrário, aumentando-se a concentração do tensoativo (por exemplo, adicionando-se um segundo agente deste tipo), pode-se gerar a desfloculação das partículas dispersas.[00035] On the other hand, the present inventors have also surprisingly found that the combination of two different surfactants, preferably an ionic surfactant and a non-ionic surfactant, results in better physical stability of the suspension. This is surprising since a surfactant generally acts as a wetting agent and it is well established that only minimal amounts of wetting agent are needed to produce adequate particle dispersion. Conversely, increasing the surfactant concentration (for example, by adding a second agent of this type) can lead to deflocculation of the dispersed particles.

[00036] Os inventores constataram, então, que as suspensões de riluzol, na presença de dois diferentes tensoativos, preferencialmente um tensoativo iônico e um tensoativo não-iônico, possuem um alto grau de floculação, em vez de sofrerem desfloculação conforme esperado quando se aumenta a concentração dos agentes umectantes.[00036] The inventors then found that riluzole suspensions, in the presence of two different surfactants, preferably an ionic surfactant and a non-ionic surfactant, have a high degree of flocculation, instead of undergoing deflocculation as expected when the concentration of wetting agents is increased.

[00037] Assim, uma configuração preferida da presente invenção se refere a composições estáveis de riluzol compreendendo partículas de riluzol ou de um sal ou derivado farmaceuticamente aceitável deste e pelo menos dois tensoativos, preferencialmente um tensoativo iônico e um tensoativo não-iônico. O tensoativo iônico é preferencialmente selecionado dentre Iauril sulfato de sódio e docusato de sódio, ao passo que o tensoativo não—iônico é preferencialmente selecionado dentre éteres de polietilenoglicol (também denominados álcoois graxos etoxilados), tais como éter cetoestearílico PEG 25. A combinação de dois di ferentes tensoativos é particularmente preferida quando o riluzol ou o referido sal ou derivado farmaceuticamente aceitável deste é utilizado em quantidades menores que 10% p/v, preferencialmente menores que 5% p/v, mais preferencialmente de aproximadamente 0,3% até aproximadamente 4,0% p/v.[00037] Thus, a preferred embodiment of the present invention relates to stable riluzole compositions comprising riluzole particles or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof and at least two surfactants, preferably an ionic surfactant and a non-ionic surfactant. The ionic surfactant is preferably selected from sodium lauryl sulfate and sodium docusate, while the non-ionic surfactant is preferably selected from polyethylene glycol ethers (also called ethoxylated fatty alcohols), such as PEG 25 cetostearyl ether. The combination of two different surfactants is particularly preferred when riluzole or said pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof is used in amounts less than 10% w/v, preferably less than 5% w/v, more preferably from approximately 0.3% to approximately 4.0% w/v.

[00038] Preferencialmente, as suspensões da presente invenção incluem um agente de suspensão. Para os propósitos da presente invenção, o termo "agente de suspensão" deve indicar uma substância que confere viscosidade e/ou atua como colóides protetores, resultando então em uma dispersão estável, em que retardam a precipitação e a aglomeração das partículas, por exemplo, conforme revelado em Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems, Volume 1, edited by H. A. Lieberman, M. M.[00038] Preferably, the suspensions of the present invention include a suspending agent. For the purposes of the present invention, the term "suspending agent" shall indicate a substance that imparts viscosity and/or acts as protective colloids, thus resulting in a stable dispersion, in which they retard the precipitation and agglomeration of particles, for example, as disclosed in Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems, Volume 1, edited by H. A. Lieberman, M. M.

[00039] Rieger, and G. S. Banker, 1988 by Marcel Dekker, New York and Basel.[00039] Rieger, and G. S. Banker, 1988 by Marcel Dekker, New York and Basel.

[00040] Os agentes suspensão preferidos são selecionados dentre o grupo de argilas esmectitas, goma xantana, ágar-ágar, alginatos, goma tragacanto, goma guar, e outras gomas naturais, celulose microcristalina e suas combinações.[00040] Preferred suspending agents are selected from the group of smectite clays, xanthan gum, agar-agar, alginates, tragacanth gum, guar gum, and other natural gums, microcrystalline cellulose and combinations thereof.

[00041] Às argilas esmectitas de acordo com a invenção são preferencialmente silicato de magnésio e alumínio (MAS comercializada sob a marca comercial Veegum®).[00041] The smectite clays according to the invention are preferably magnesium aluminum silicate (MAS marketed under the trademark Veegum®).

[00042] Em uma configuração mais preferida, o agente de suspensão é selecionado dentre:g goma xantana (em quantidades de aproximadamente 0,1 até aproximadamente 3,0% p/v, mais preferencialmente de aproximadamente 0,15% até aproximadamente1,0% p/v, sozinha ou em mistura com outro agente de suspensão selecionado dentre hidroxipropilmetilcelulose (HMPC), carboximetilcelulose de sódio (NaCMC) metilcelulose (MC), e hidroxietilcelulose (HEC), (em quantidades de aproximadamente 0,025% até aproximadamente 4,0% p/v);. silicato de magnésio e alumínio, por exemplo, Veegum® (em quantidades de aproximadamente 0,2% até aproximadamente 5,0% p/v, mais preferencialmente de aproximadamente 0,5 até aproximadamente 2,0% p/v) tanto sozinho como em mistura com outro agente de suspensão selecionado dentre hidroxipropilmetilcelulose (HMPC), carboximetilcelulose de sódio(NaCMC), metil celulose (MC), e hidroxietilcelulose (HEC), em quantidades de aproximadamente 0,025% até aproximadamente 4% p/v) ou com goma xantana (em quantidades de aproximadamente 0,025% até aproximadamente 1,0% p/v);. goma tragacanto (em quantidades de aproximadamente 0,2% até aproximadamente 5,0% p/v, preferencialmente de aproximadamente 0,5% de aproximadamente 1,5% p/v.[00042] In a more preferred configuration, the suspending agent is selected from: xanthan gum (in amounts of approximately 0.1 to approximately 3.0% w/v, more preferably from approximately 0.15 to approximately 1.0% w/v, alone or in a mixture with another suspending agent selected from hydroxypropyl methylcellulose (HMPC), sodium carboxymethylcellulose (NaCMC), methylcellulose (MC), and hydroxyethylcellulose (HEC) (in amounts of approximately 0.025 to approximately 4.0% w/v); magnesium aluminum silicate, for example, Veegum® (in amounts of approximately 0.2 to approximately 5.0% w/v, more preferably from approximately 0.5 to approximately 2.0% w/v) either alone or in a mixture with another suspending agent selected from hydroxypropyl methylcellulose (HMPC), sodium carboxymethylcellulose (NaCMC), methylcellulose (MC), and hydroxyethylcellulose. (HEC), in amounts of approximately 0.025% to approximately 4% w/v) or with xanthan gum (in amounts of approximately 0.025% to approximately 1.0% w/v); tragacanth gum (in amounts of approximately 0.2% to approximately 5.0% w/v, preferably approximately 0.5% to approximately 1.5% w/v).

[00043] Qualquer um destes agentes de suspensão são adicionados em uma quantidade suficiente para se obter uma viscosidade que suficientemente alta para retardar a sedimentação das partículas suspensas, porém, ao mesmo tempo, não tão alta para dificultar a dispensação da dose líquida. Preferencialmente, o agente de suspensão da invenção está presente em quantidades de aproximadamente 0,1% até aproximadamente 5% p/v,preferencialmente de aproximadamente 0,01% até aproximadamente 2,0% p/v.[00043] Any of these suspending agents are added in a sufficient quantity to obtain a viscosity high enough to retard the sedimentation of the suspended particles, but at the same time not so high as to hinder the dispensing of the liquid dose. Preferably, the suspending agent of the invention is present in quantities of approximately 0.1% to approximately 5% w/v, preferably from approximately 0.01% to approximately 2.0% w/v.

[00044] Os agentes de suspensão geralmente apresentam fluxo plástico, ou pseudoplástico, ou tixotrópico ou combinações destes. Isto é útil para a estabilidade física, pois possuem viscosidade relativamente alta sob condições estáticas e, portanto, a sedimentação é retardada e fluem facilmente em taxas de cisalhamento relativamente altas (por exemplo, mediante agitação), permitindo assim a fácil dispensação do frasco ou recipiente. A viscosidade destes sistemas pode geralmente variar de aproximadamente 200 mPa.s até aproximadamente 3.000 mPa.s, dependendo da quantidade e do grau físico dos agentes de suspensão. No entanto, mais importante que a viscosidade absoluta, é a facilidade de ressuspensão do sistema mediante suave agitação manual e o efeito de não aglutinação mesmo após um período prolongado de armazenamento.[00044] Suspending agents generally exhibit plastic, pseudoplastic, or thixotropic flow, or combinations thereof. This is useful for physical stability, as they have relatively high viscosity under static conditions and therefore sedimentation is delayed, and they flow readily at relatively high shear rates (e.g., by agitation), thus allowing easy dispensing from the bottle or container. The viscosity of these systems can generally range from approximately 200 mPa.s to approximately 3,000 mPa.s, depending on the quantity and physical grade of the suspending agents. However, more important than absolute viscosity is the ease of resuspension of the system by gentle manual agitation and the non-agglomerating effect even after prolonged storage.

[00045] Também de forma surpreendente, os inventores da presente invenção constataram que combinações específicas de pelo menos um tensoativo e pelo menos um agente de suspensão resulta em melhor estabilidade física, ou seja, melhor floculação.[00045] Also surprisingly, the inventors of the present invention found that specific combinations of at least one surfactant and at least one suspending agent result in better physical stability, i.e., better flocculation.

[00046] Assim, outra configuração preferida da presente invenção se refere a suspensões estáveis de riluzol compreendendo pelo menos um tensoativo selecionado dentre álcoois graxos etoxilados e/ou lauril sulfato de sódio, e pelo menos um agente de suspensão selecionado dentre goma xantana, silicato de magnésio e alumínio, hidroxipropilmetilcelulose e/ou carboximetilcelulose de sódio.[00046] Thus, another preferred embodiment of the present invention relates to stable riluzole suspensions comprising at least one surfactant selected from ethoxylated fatty alcohols and/or sodium lauryl sulfate, and at least one suspending agent selected from xanthan gum, magnesium aluminum silicate, hydroxypropylmethylcellulose and/or sodium carboxymethylcellulose.

[00047] As suspensões da presente invenção também podem incluir um preservante.[00047] The suspensions of the present invention may also include a preservative.

[00048] O preservante pode qualquer agente antimicrobiano farmaceuticamente aceitável. É preferencialmente selecionado dentre o grupo incluindo metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, ácido benzóico, ácido sórbico, benzoato de sódio, álcool benzílico, feniletanol, e misturas destes.[00048] The preservative may be any pharmaceutically acceptable antimicrobial agent. It is preferably selected from the group including methylparaben, ethylparaben, propylparaben, butylparaben, benzoic acid, sorbic acid, sodium benzoate, benzyl alcohol, phenylethanol, and mixtures thereof.

[00049] Em uma configuração particularmente preferida, o preservante é uma mistura de metil e propilparabeno ou álcool benzílico.[00049] In a particularly preferred configuration, the preservative is a mixture of methyl and propylparaben or benzyl alcohol.

[00050] O preservante é adicionado em uma quantidade suficiente para se obter uma capacidade antimicrobiana aceitável. Está preferencialmente presente em quantidades de aproximadamente 0,05% até aproximadamente 2% p/v.[00050] The preservative is added in a sufficient quantity to obtain an acceptable antimicrobial capacity. It is preferably present in quantities of approximately 0.05% to approximately 2% w/v.

[00051] As suspensões da presente invenção também podem incluir pelo menos um dos seguintes excipientes em quantidades conhecidas pelos técnicos no assunto:• um agente de adensamento (por exemplo, sorbitol, xilitol etc.);• um agente edulcorante e/ou agente flavorizante;• um umectante/hidratante, por exemplo, glicerol ou propilenoglicol;• um anti-espumante (por exemplo, emulsão de simeticona).[00051] The suspensions of the present invention may also include at least one of the following excipients in quantities known to those skilled in the art: • a thickening agent (e.g., sorbitol, xylitol, etc.); • a sweetening agent and/or flavoring agent; • a humectant/moisturizer, e.g., glycerol or propylene glycol; • an anti-foaming agent (e.g., simethicone emulsion).

[00052] As suspensões de acordo com a presente invenção podem ser preparadas seguindo qualquer processo conhecido da técnica anterior. A presente invenção compreende, portanto, qualquer método de fabricação das suspensões de riluzol da presente invenção. Em uma configuração particular, a suspensão de acordo com a presente invenção pode ser preparada de acordo com as seguintes etapas:A) Preparação do veículo dispersante(a) Em um recipiente adequado (por exemplo, tanque em aço inoxidável revestido com agitador), dissolver o sistema preservante em aproximadamente 60-90% da quantidade total disponível de água purificada, sob agitação (e aquecimento, se necessário).(b) Adicionar a quantidade prescrita de agente de suspensão e, sob agitação, permitir ao material o tempo necessário para hidratar, ou seja, para dispersar/dissolver uniformemente para resultar em uma dispersão/solução coloidal, conferindo a viscosidade necessária. Esta etapa pode exigir o aquecimento do veículo (por exemplo, 40 a 90 0C), para facilitar o processo de hidratação. Também, um agente umectante (por exemplo, glicerol), pode ser utilizado para facilitar a dispersão do agente de suspensão: uma mistura coesa e uniforme do hidratante e do agente de suspensão é primeiramente preparada, sendo então adicionada ao veículo aquoso. Isto facilita o processo de hidratação, pois a mistura coesa do polímero "rígido" de alto peso molecular com o agente umectante (que é altamente hidrofílico e solúvel em água) expõe uma superfície hidrofílica ao veículo aquoso.(c) O agente de adensamento é adicionado, se necessário, e a mistura é agitada até a dissolução.(d) Trazer o veículo até a temperatura ambiente (se necessário).[00052] The suspensions according to the present invention can be prepared following any known prior art process. The present invention therefore comprises any method of manufacturing the riluzole suspensions of the present invention. In a particular configuration, the suspension according to the present invention can be prepared according to the following steps: A) Preparation of the dispersing vehicle (a) In a suitable container (e.g., stainless steel tank lined with a stirrer), dissolve the preservative system in approximately 60-90% of the total available quantity of purified water, under stirring (and heating, if necessary). (b) Add the prescribed amount of suspending agent and, under stirring, allow the material the time necessary to hydrate, i.e., to disperse/dissolve uniformly to result in a colloidal dispersion/solution, imparting the necessary viscosity. This step may require heating the vehicle (e.g., 40 to 90 °C) to facilitate the hydration process. Also, a wetting agent (e.g., glycerol) can be used to facilitate the dispersion of the suspending agent: a cohesive and uniform mixture of the moisturizer and the suspending agent is first prepared, and then added to the aqueous vehicle. This facilitates the hydration process, as the cohesive mixture of the high molecular weight "rigid" polymer with the wetting agent (which is highly hydrophilic and water-soluble) exposes a hydrophilic surface to the aqueous vehicle.(c) The thickening agent is added, if necessary, and the mixture is stirred until dissolved.(d) Bring the vehicle to room temperature (if necessary).

[00053] De acordo com uma configuração alternativa, a ordem de adição das fases (b) e (c) pode ser invertida (ou seja, hidratação do agente de suspensão pode ser realizada no veículo aquoso contendo também o agente de adensamento)B) Pré—dispersão (umectação) do riluzol(e) Em um recipiente adequado, adicionar aproximadamente 5 a 30% da quantidade total disponível de água purificada e dispersar sob agitação o agente anti-espumante, adicionar então, sob agitação, agente (s) umectante (s) e manter a agitação até que esteja dissolvido ou totalmente disperso; adicionar então a quantidade prescrita de riluzol e agitar até que uma massa fluida homogênea e sem pelotas seja obtida.C) Preparação da suspensão final(f) Adicionar a pré—dispersão de riluzol ao veículo dispersante, sob agitação vigorosa, e manter sob agitação 20 até que uma dispersão homogênea seja obtida.(g) Adicionar o (s) agente (s) edulcorante (s) e/ou o (s) agente (s) flavorizante (s), se necessário, sob agitação.(h) Adicionar água purificada até completar o volume final e agitar.(i) Homogeneizar a suspensão final utilizando um homogeneizador adequado (por exemplo, moinho coloidal, do tipo pistão, do tipo ultraturrax, etc.).(j) Distribuir o volume prescrito de suspensão em recipientes primários individuais (vidro ou plástico) e tampar.[00053] According to an alternative configuration, the order of addition of phases (b) and (c) can be reversed (i.e., hydration of the suspending agent can be carried out in the aqueous vehicle also containing the thickening agent)B) Pre-dispersion (wetting) of riluzole(e) In a suitable container, add approximately 5 to 30% of the total available quantity of purified water and disperse the anti-foaming agent under stirring, then add the wetting agent(s) under stirring and maintain stirring until dissolved or completely dispersed; (a) Add the prescribed amount of riluzole and stir until a smooth, lump-free fluid mass is obtained. (b) Preparation of the final suspension (c) Add the riluzole pre-dispersion to the dispersing vehicle, under vigorous stirring, and maintain stirring until a homogeneous dispersion is obtained. (d) Add the sweetener(s) and/or flavoring agent(s), if necessary, under stirring. (h) Add purified water to complete the final volume and stir. (i) Homogenize the final suspension using a suitable homogenizer (e.g., colloidal mill, piston type, ultraturrax type, etc.). (j) Distribute the prescribed volume of suspension into individual primary containers (glass or plastic) and cap.

[00054] De acordo com uma configuração alternativa, todo o veículo pode ser preparado (ou seja, o veículo aquoso contendo todos os componentes, exceto o riluzol) e o princípio ativo é 5 então adicionado lentamente ao veículo, sob agitação.[00054] According to an alternative configuration, the entire vehicle can be prepared (i.e., the aqueous vehicle containing all components except riluzole) and the active ingredient is then slowly added to the vehicle, under agitation.

[00055] Possíveis suspensões farmacêuticas da invenção são providas nos exemplos a seguir que, no entanto, apresentam somente o propósito de ilustrar e não limitar a invenção.[00055] Possible pharmaceutical suspensions of the invention are provided in the following examples which, however, are for illustrative purposes only and not to limit the invention.

EXAMPLES

[00056] Para os propósitos da presente invenção, foi medida a estabilidade de composições líquidas de riluzol com excipientes de diferente natureza química, utilizados sozinhos ou em combinação.[00056] For the purposes of the present invention, the stability of liquid riluzole compositions with excipients of different chemical nature, used alone or in combination, was measured.

[00057] As suspensões foram preparadas conforme relatado acima, utilizando um homogeneizador do tipo ultraturrax.[00057] The suspensions were prepared as described above, using an ultraturrax type homogenizer.

[00058] A es tabilidade física das suspensões foi verificada pelas seguintes técnicas: aspecto (por inspeção visual) ; grau de floculação [determinando—se o volume de sedimentação, F, definido como a razão entre o volume (ou altura) final, ou definitivo, do sedimento, Vu (ou Hu) e o volume (ou altura) original da suspensão, V0o (ou H0) , antes da precipitação, assim: F Vu/Vo (ou Hu/Ho] ; microscopia óptica (para determinar a distribuição do tamanho de partícula e verificar se ocorre ou não crescimento de cristais) ; ressuspendabilidade (por agitação manual suave) ; viscosidade (por meio de um reômetro rotacional) . A estabilidade química das suspensões foi avaliada por um método específico e de indicação de estabilidade por HPLC.[00058] The physical stability of the suspensions was verified by the following techniques: appearance (by visual inspection); degree of flocculation [determining the sedimentation volume, F, defined as the ratio between the final, or definitive, volume (or height) of the sediment, Vu (or Hu) and the original volume (or height) of the suspension, V0o (or H0), before precipitation, thus: F = Vu/Vo (or Hu/Ho)]; optical microscopy (to determine the particle size distribution and verify whether or not crystal growth occurs); resuspendability (by gentle manual agitation); viscosity (using a rotational rheometer). The chemical stability of the suspensions was evaluated by a specific method and by HPLC stability indication.

[00059] Os exemplos a seguir tem como objetivo ilustrar o escopo da presente invenção em todos os seus aspectos, entre outros.Exemplo 1:Suspensão Oral - Riluzol 5,5% (P/V)Método de produção:(a) Colocar aproximadamente da quantidade total disponívelde água purificada em um tanque adequado em aço inoxidável revestido com agitador e aquecer até aproximadamente 70-90 °C. Adicionar o sistema preservante (MetiIparabeno e Propilparabeno) e agitar até dissolver.(b) Enquanto se mantém a temperatura em 70-90 °C,adicionar, sob agitação, goma traga canto, anteriormente bem dispersa na quantidade prescrita de glicerol. Deixar a goma hidratar até que um sistema homogêneo seja obtido.(c) Adicionar a quantidade prescrita de sacarose e manter sob agitação a 70-90 °C até dissolver.(d) Trazer o veículo para a temperatura ambiente, sob agitação.(e) Em um recipiente ade quado, preparar a pré-dispersão de riluzol: em aproximadamente 5 a 30% da quantidade total disponível de água purificada, adicionar sob agitação a quantidade prescrita de lauril sulfato de sódio até dissolver, então adicionar a quantidade prescrita de riluzol sob agitação e manter sob agitação até que uma massa fluida homogênea e sem pelotas seja obtida.(f) Adicionar a pré-dispersão de riluzol ao veículo, sob agitação vigorosa, e manter sob agitação até que uma dispersão homogênea seja obtida.(g) Adicionar água purificada até completar o volume final e agitar.(h) Homogeneizar a suspensão final utilizando um homogeneizador adequado (por exemplo, moinho coloidal, do tipo pistão, do tipo ultraturrax, etc.).(i) Distribuir o volume prescrito de suspensão em recipientes primários individuais (vidro ou plástico) e tampar.Estabilidade: esta formulação demonstrou ser física e quimicamente estável por pelo menos 1 mês a 40 0 C.Exemplo 2:Suspensão Oral - Riluzol 5,5% (p/v) Estabilidade:esta formulação demonstrou ser fisicamente estável por pelo menos 1 semana a 40 0 C.Exemplo 3:Suspensão Oral — Riluzol 2,75% (p/v) [00059] The following examples are intended to illustrate the scope of the present invention in all its aspects, among others. Example 1: Oral Suspension - Riluzole 5.5% (W/V) Production method: (a) Place approximately the total available quantity of purified water in a suitable stainless steel tank lined with a stirrer and heat to approximately 70-90 °C. Add the preservative system (Methylparaben and Propylparaben) and stir until dissolved. (b) While maintaining the temperature at 70-90 °C, add, while stirring, tragacanth gum, previously well dispersed in the prescribed quantity of glycerol. Allow the gum to hydrate until a homogeneous system is obtained. (c) Add the prescribed amount of sucrose and keep under stirring at 70-90 °C until dissolved. (d) Bring the vehicle to room temperature, under stirring. (e) In a suitable container, prepare the riluzole pre-dispersion: in approximately 5 to 30% of the total available quantity of purified water, add the prescribed amount of sodium lauryl sulfate under stirring until dissolved, then add the prescribed amount of riluzole under stirring and keep under stirring until a homogeneous, lump-free fluid mass is obtained. (f) Add the riluzole pre-dispersion to the vehicle, under vigorous stirring, and keep under stirring until a homogeneous dispersion is obtained. (g) Add purified water to complete the final volume and stir. (h) Homogenize the final suspension using a suitable homogenizer (e.g., colloid mill, piston type, ultraturrax type, etc.). (i) Distribute the prescribed volume of suspension into individual primary containers (glass or plastic) and cap. Stability: This formulation has been shown to be physically and chemically stable for at least 1 month at 40°C. Example 2: Oral Suspension - Riluzole 5.5% (w/v) Stability: This formulation has been shown to be physically stable for at least 1 week at 40°C. Example 3: Oral Suspension — Riluzole 2.75% (w/v)

[00060] Estabilidade: esta formulação demonstrou ser física e quimicamente estável por pelo menos 1 semana a 40 0 C.Exemplo 4:Suspensão Oral - Riluzol 2,75% (p/v) Éter cetoestearílico PEG 25 [00060] Stability: This formulation has been shown to be physically and chemically stable for at least 1 week at 40°C. Example 4: Oral Suspension - Riluzole 2.75% (w/v) PEG-25 Cetostearyl Ether

[00061] Estabilidade: esta formulação demostrou ser química e fisicamente estável por pelo menos I mês a 40° C/75% de U.R.Exemplo 5:Suspensão Oral - Riluzol 25% (p/v)Éter cetoestearílico PEG 25 Exemplo 6:Suspensão Oral — Riluzol 2,5% (p/v<<DRAW-CODE>>Éter cetoestearílico PEG 25 [00061] Stability: this formulation has been shown to be chemically and physically stable for at least 1 month at 40°C/75% UR. Example 5: Oral Suspension - Riluzole 25% (w/v) PEG-25 Cetostearyl Ether Example 6: Oral Suspension — Riluzole 2.5% (w/v) DRAW-CODE>>PEG-25 Cetostearyl Ether

[00062] Estabilidade: esta fórmula demonstrou ser química e fisicamente estável por pelo menos 1 mês a 40° C/75% de U.R.Exemplo 7:Suspensão Oral - Riluzol 0,58 (p/v) Éter cetoestearílico PEG 25 [00062] Stability: this formula has been shown to be chemically and physically stable for at least 1 month at 40°C/75% UR. Example 7: Oral Suspension - Riluzole 0.58 (w/v) PEG-25 Cetostearyl Ether

[00063] Estabilidade: esta formulação demonstrou ser química e fisicamente estável por pelo menos 1 mês a 40° C/ 75% de U.R.Exemplo 8:Suspensão Oral - Riluzol 0,5% (p/v)Éter cetoestearílico PEG 25 [00063] Stability: this formulation has been shown to be chemically and physically stable for at least 1 month at 40°C/75% UR. Example 8: Oral Suspension - Riluzole 0.5% (w/v) PEG-25 Cetostearyl Ether

[00064] Estabilidade: esta formulação demonstrou ser química efisicamente estável por pelo menos 1 mês a 40° C/75% de U.R. Exemplo 9:Suspensão Oral - Riluzol 0,5% (p/v)Éter cetoestearilico PEG 25 [00064] Stability: This formulation has been shown to be chemically and physically stable for at least 1 month at 40°C/75% RH. Example 9: Oral Suspension - Riluzole 0.5% (w/v) PEG-25 Cetostearyl Ether

[00065] Estabilidade: esta formulação demonstrou ser química e fisicamente estável por pelo menos 1 mês a 40°C/75% de U.R.Exemplo 10:Suspensão Oral - Riluzol 0,5% (p/v)Éter cetoestearílico PEG 25 [00065] Stability: this formulation has been shown to be chemically and physically stable for at least 1 month at 40°C/75% UR. Example 10: Oral Suspension - Riluzole 0.5% (w/v) PEG-25 Cetostearyl Ether

[00066] Estabilidade: esta formulação demonstrou ser química e fisicamente estável por pelo menos 1 mês a 40° C/75% de U.R.Exemplo 11:Suspensão Oral - Riluzol 0,5% (p/v)Éter cetoestearílico PEG 25 [00066] Stability: this formulation has been shown to be chemically and physically stable for at least 1 month at 40°C/75% UR. Example 11: Oral Suspension - Riluzole 0.5% (w/v) PEG-25 Cetostearyl Ether

[00067] Estabilidade: esta formulação demonstrou ser química e fisicamente estável por pelo menos 1 mês a 40° C/75% de U.R.Exemplo 12:Suspensão Oral - Riluzol 0,5% (p/v)Éter cetoestearílico PEG 25 [00067] Stability: this formulation has been shown to be chemically and physically stable for at least 1 month at 40°C/75% UR. Example 12: Oral Suspension - Riluzole 0.5% (w/v) PEG-25 Cetostearyl Ether

[00068] Estabilidade: esta formulação demonstrou ser química e fisicamente estável por pelo menos 1 mês a 40° C/75% de U.R.Exemplo 13:Suspensão Oral - Riluzol 2,75% (p/v) [00068] Stability: this formulation has been shown to be chemically and physically stable for at least 1 month at 40°C/75% UR. Example 13: Oral Suspension - Riluzole 2.75% (w/v)

[00069] Estabilidade: esta formulação demonstrou ser física e quimicamente estável por pelo menos 1 semana a 40° C.Exemplo 14:Suspensão Oral - Riluzol 2,75% (p/v)Éter cetoestearílico PEG 25 [00069] Stability: This formulation has been shown to be physically and chemically stable for at least 1 week at 40°C. Example 14: Oral Suspension - Riluzole 2.75% (w/v) PEG-25 Cetostearyl Ether

[00070] Estabilidade: esta formulação demonstrou ser química e fisicamente estável por pelo menos 1 mês a 40° C/75% de U.R.[00070] Stability: this formulation has been shown to be chemically and physically stable for at least 1 month at 40°C/75% RH.

Example 15:

[00071] A palatabilidade das suspensões de riluzol (Exemplos 6e 7) foi avaliada em comparação às soluções aquosas de riluzol contendo parabenos, aroma de menta e derivado de óleo de rícino polioxietileno (Cremophor® RH40) como solubilizante. Foi tambémincluído placebo no estudo, tendo a composição do Exemplo 7, exceto o riluzol.[00071] The palatability of riluzole suspensions (Examples 6 and 7) was evaluated in comparison to aqueous riluzole solutions containing parabens, mint flavor, and polyoxyethylene castor oil derivative (Cremophor® RH40) as a solubilizer. A placebo was also included in the study, having the composition of Example 7, except for riluzole.

[00072] As amostras de cada composição foram avaliadas no modo cego por três cientistas (aqui denominados x avaliadores") de acordo com o seguinte protocolo cruzado:As amostras foram preparadas por um cientista independente e, portanto, os avaliadores não sabiam o que deveriam 5 exper imentar ._ Cada avaliador recebeu 2 mL, ou 10 mL cada do produto em teste (correspondendo a 50 mg de riluzol). O volume administrado foi bochechado por aproximadamente 5 segundos e então cuspido.[00072] Samples of each composition were evaluated in blind mode by three scientists (hereinafter referred to as x evaluators) according to the following crossover protocol: Samples were prepared by an independent scientist and therefore the evaluators did not know what they were to test. Each evaluator received 2 mL, or 10 mL each of the product under test (corresponding to 50 mg of riluzole). The administered volume was swished for approximately 5 seconds and then spat out.

[00073] A primeira avaliação foi realizada durante o bochecho, com base na "sensação geral na boca" (ou seja, atributos tais como doçura, amargor, adstringência, etc.). Uma avaliação do sabor residual foi então realizada, com base na sensação na boca, irritação da boca e efeitos anestésicos. Uma escala arbitrária de quatro pontos foi utilizada (0 a 3), sendo "0" ausência de efeito anestésico o efeito anestésico mais forte. O tempo necessário para que o efeito anestésico desaparecesse foi registrado. Não foi permitido que os avaliadores utilizassem água mineral para enxaguar a boca por pelo menos 30 minutos depois de cuspir a amostra.Um período de descanso de 1 hora foi permitido entre amostras. Não mais que 4 amostras ao dia foram avaliadas por cada avaliador.[00073] The first assessment was performed during mouth rinsing, based on the "general sensation in the mouth" (i.e., attributes such as sweetness, bitterness, astringency, etc.). An assessment of the aftertaste was then performed, based on mouth sensation, mouth irritation, and anesthetic effects. An arbitrary four-point scale was used (0 to 3), with "0" being the absence of anesthetic effect and the strongest anesthetic effect. The time required for the anesthetic effect to disappear was recorded. Evaluators were not allowed to use mineral water to rinse their mouths for at least 30 minutes after spitting out the sample. A 1-hour rest period was allowed between samples. No more than 4 samples per day were evaluated by each evaluator.

[00074] Os resultados do estudo podem ser resumidos como segue: - suspensão de riluzol a 2, 5%: boa sensação geral na boca, leve irritação na boca, leve efeito anestésico, persistindo por aproximadamente 15 minutos.solução de riluzol a 2,5%: sensação ruim na boca, significativa irritação na boca, ardência dos lábios e efeito anestésico (nível 3), persistindo por pelo menos 20-30 minutos, até um máximo de 60 minutos (em um caso).suspensão de riluzol a 0,5%: boa sensação geral na boca, ausência de irritação na boca, efeito anestésico muito leve ou nulo (nível 0-1).[00074] The study results can be summarized as follows: - 2.5% riluzole suspension: good general sensation in the mouth, mild mouth irritation, mild anesthetic effect, persisting for approximately 15 minutes. 2.5% riluzole solution: bad sensation in the mouth, significant mouth irritation, burning of the lips and anesthetic effect (level 3), persisting for at least 20-30 minutes, up to a maximum of 60 minutes (in one case). 0.5% riluzole suspension: good general sensation in the mouth, absence of mouth irritation, very mild or no anesthetic effect (level 0-1).

[00075] Em dois casos, os avaliadores não puderam dizer a mesma coisa com o placebo.- solução de riluzol a 0,5%: boa sensação geral na boca, leve irritação e efeito anestésico na boca (nível 2) persistindo por pelo menos 15-20 minutos.Placebo: boa sensação geral na boca, ausência de efeito anestésico (nível 0).[00075] In two cases, the evaluators could not say the same thing with the placebo. - 0.5% riluzole solution: good general sensation in the mouth, mild irritation and anesthetic effect in the mouth (level 2) persisting for at least 15-20 minutes. Placebo: good general sensation in the mouth, absence of anesthetic effect (level 0).

[00076] Estes resultados representam um perfil de palatabilidade surpreendentemente favorável das composições da invenção por comparação com a solução de riluzol, indicando um significativo avanço na técnica, especialmente na provisão de um tratamento eficaz da esclerose lateral amiotrófica com potencial para um alto grau de aderência do paciente. Exemplo 16: Exemplo comparativo[00076] These results represent a surprisingly favorable palatability profile of the compositions of the invention when compared with riluzole solution, indicating a significant advance in the technique, especially in providing an effective treatment of amyotrophic lateral sclerosis with the potential for a high degree of patient adherence. Example 16: Comparative example

[00077] A palatabilidade da suspensão de riluzol do Exemplo 11 foi avaliada em relação a quatro diferentes suspensões aquosas de riluzoI (A—D), contendo a mesma concentração de riluzol (0,5%).[00077] The palatability of the riluzole suspension from Example 11 was evaluated in relation to four different aqueous riluzole suspensions (A—D), containing the same riluzole concentration (0.5%).

[00078] A composição das referidas soluções aquosas de riluzol é mostrada abaixo:A) riluzol suspenso em água;B) riluzol suspenso em água contendo 1% de carboximetilcelulose de sódio (NaCMC);C) riluzoI suspenso em água contendo 0,5% de metil celulose (MC); eD) uma suspensão conforme descrita no Exemplo 11, onde o silicato de magnésio e alumínio e a goma xantana são substituídos por carboximetilcelulose de sódio (NaCMC) a 1%.[00078] The composition of the aforementioned aqueous solutions of riluzole is shown below: A) riluzole suspended in water; B) riluzole suspended in water containing 1% sodium carboxymethylcellulose (NaCMC); C) riluzole suspended in water containing 0.5% methylcellulose (MC); and D) a suspension as described in Example 11, wherein magnesium aluminum silicate and xanthan gum are replaced by 1% sodium carboxymethylcellulose (NaCMC).

[00079] As amostras de cada uma das suspensões foram avaliadas no modo cego por três cientistas (aqui denominados "avaliadores") de acordo com o mesmo protocolo cruzado relatado no Exemplo 15.[00079] Samples of each of the suspensions were evaluated in blinded mode by three scientists (herein referred to as "evaluators") according to the same crossover protocol reported in Example 15.

[00080] Os resultados do estudo podem ser resumidos como segue: _ Exemplo 11: boa sensação geral na boca, 15 ausência de irritação na boca, efeito anestésico muito leve ou nulo (nível 0-1).E) Suspensão (A): sensação ruim na boca, significativairritação na boca, efeito anestésico (nível 2-3) persistindo por 30-40 minutos.Suspensão (B): sensação ruim na boca, leveirritação na boca e significativo efeito anestésico (nível 2-3), persistindo por 30-40 minutos.Suspensão (C): sensação ruim na boca, leve irritação e efeito anestésico na boca (nível 2-3), persistindo por 30-40 minutos.F) Suspensão (D): boa sensação geral na boca, leve irritação na boca, ardência dos lábios e efeito anestésico (nível 2-3), persistindo por 30-40 minutos.[00080] The study results can be summarized as follows: _ Example 11: good general sensation in the mouth, 15 absence of mouth irritation, very mild or no anesthetic effect (level 0-1).E) Suspension (A): bad sensation in the mouth, significant mouth irritation, anesthetic effect (level 2-3) persisting for 30-40 minutes.Suspension (B): bad sensation in the mouth, mild mouth irritation and significant anesthetic effect (level 2-3), persisting for 30-40 minutes.Suspension (C): bad sensation in the mouth, mild irritation and anesthetic effect in the mouth (level 2-3), persisting for 30-40 minutes.F) Suspension (D): good general sensation in the mouth, mild mouth irritation, burning of the lips and anesthetic effect (level 2-3), persisting for 30-40 minutes.

[00081] Estes resultados representam um perfil de palatabilidade surpreendentemente favorável da suspensão da invenção por comparação com as quatro diferentes suspensões de riluzol, indicando um significativo avanço na técnica, especialmente na provisão de um tratamento eficaz da esclerose lateral amiotrófica com potencial para um alto grau de aderência do paciente.[00081] These results represent a surprisingly favorable palatability profile of the suspension of the invention when compared with the four different riluzole suspensions, indicating a significant advance in the technique, especially in providing an effective treatment of amyotrophic lateral sclerosis with the potential for a high degree of patient adherence.

[00082] Além disso, nenhuma das quatro suspensões comparativas demonstrou estabilidade física adequada para uma preparação industrial.[00082] Furthermore, none of the four comparative suspensions demonstrated adequate physical stability for an industrial preparation.

Claims

1. An aqueous oral suspension, characterized in that it comprises: riluzole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a mixture of at least one anionic surfactant and at least one non-ionic surfactant, and at least one suspending agent comprising magnesium aluminum silicate in an amount of 0.2% to 5.0% w/v, and xanthan gum in an amount of 0.1% to 3.0% w/v, wherein said anionic surfactant is sodium lauryl sulfate present in an amount of 0.0001% to 1% w/v, wherein said non-ionic surfactant is a polyethylene glycol ether, and wherein riluzole, or said pharmaceutically acceptable salt thereof, is present in an amount of 0.1% to 20% w/v.

2. Suspension, according to claim 1, characterized in that riluzole, or said pharmaceutically acceptable salt thereof, is present in an amount of 0.2% to 10% w/v.

3. Suspension according to claim 1, characterized in that riluzole, or said pharmaceutically acceptable salt thereof, is in particle form.

4. Suspension, according to claim 3, characterized in that the average particle size of riluzole or said pharmaceutically acceptable salt thereof is less than 200 μm.

5. Suspension, according to claim 4, characterized in that the said average particle size is from 75 μm to 25 μm.

6. Suspension, according to claim 1, characterized in that said mixture of at least one anionic surfactant and at least one nonionic surfactant is present in amounts of 0.005% to 2% w/v.

7. Suspension according to claim 1, characterized in that riluzole, or said pharmaceutically acceptable salt thereof, is present in an amount of less than 1.0% w/v.

8. Suspension according to claim 1, characterized in that riluzole, or said pharmaceutically acceptable salt thereof, is present in an amount of less than 10% w/v.

9. Suspension according to claim 2, characterized in that riluzole, or said pharmaceutically acceptable salt thereof, is present in an amount of 0.3% to 6% w/v.

10. Suspension, according to claim 4, characterized in that the said average particle size is from 50 μm to 10 μm.

11. Suspension, according to claim 6, characterized in that said mixture of at least one anionic surfactant and at least one nonionic surfactant is present in amounts of 0.01% to 0.5% w/v.

12. Suspension, according to claim 1, characterized in that said sodium lauryl sulfate is present in an amount of 0.0005 to 0.5% w/v.

13. Suspension, according to claim 1, characterized in that said sodium lauryl sulfate is present in an amount of 0.001 to 0.1% w/v.

14. Suspension, according to claim 7, characterized in that riluzole, or said pharmaceutically acceptable salt thereof, is present in an amount of 0.3% to 0.8% w/v.

15. Suspension, according to claim 8, characterized in that riluzole, or said pharmaceutically acceptable salt thereof, is present in an amount of less than 5% w/v.

16. Suspension, according to claim 8, characterized in that riluzole, or said pharmaceutically acceptable salt thereof, is present in an amount of 0.3% to 4.0% w/v.

17. Suspension, according to claim 1, characterized in that said polyethylene glycol ether is PEG 25 cetostearyl ether.

18. Suspension, according to claim 1, characterized in that it is for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis in a patient in need of such treatment.