BRPI1006418B1 - Suspensões aquosas de riluzol - Google Patents

Abstract

SUSPENSÕES AQUOSAS DE RILUZOL São reveladas suspensões aquosas fisicamente e quimicamente estáveis de riluzol, bem como os métodos de fabricação destas. Estas suspensões aquosas compreendem riluzol na forma de partícula e pelo menos um agente umectante, preferencialmente um surfactante. O riluzol está presente em quantidades de aproximadamente 0,1% até aproximadamente 20% p/v e tem um tamanho médio de partícula menor que 200 (mi)m; estas suspensões não possuem os efeitos anestésicos locais (boca) conhecidos do riluzol.

Description

[0001] A presente invenção se refere a suspensões orais aquosasfísica e quimicamente estáveis de riluzol para administração oral, apresentando efeito anestésico mínimo ou nulo na boca.

HISTÓRICO DA INVENÇÃO

[0002] O riluzol (6-(trifluormetoxi)benzotiazol—2-amina) é umcomposto de formula

[0003] O riluzol, uma droga utilizada para o tratamento da escleroselateral amiotrófica (ELA, algumas vezes denominada doença de Lou Gehrig, Maladie de Charcot ou doença neuronal motora), é geralmente administrado em uma forma oral na dose de 50 mg a cada 12 horas e retarda o início da dependência ventilatória 15 ou de traqueostomia em pacientes selecionados.

[0004] A ELA é uma doença progressiva, neurodegenerativa e fatalcausada pela degeneração dos neurônios motores. É marcada pela degeneração gradual das células nervosas do sistema nervoso central que controlam o movimento muscular voluntário. Conforme se degeneram, os neurônios motores não conseguem mais enviar impulsos para as fibras musculares, o que normalmente resulta no movimento do músculo. Os primeiros sintomas da ELA geralmente incluem o aumento da fraqueza muscular, especialmente envolvendo os braços e pernas, a fala, a deglutição ou a respiração.

[0005] O riluzol é aprovado nos Estados Unidos e na Europa para o tratamento da ELA.

[0006] A US5527814 revela o uso do riluzol para o tratamento daELA; as formulações à base de riluzol exemplificadas nesta patente são um comprimido, uma cápsula de gelatina dura e uma solução inj etável.

[0007] A US6432992 revela o uso do riluzol no tratamento daadrenoleucodistrofia; também, as formulações à base de riluzol. exemplificadas nesta patente são um comprimido, uma cápsula de gelatina dura e uma solução injetável.

[0008] O riluzol oral está comercialmente disponível comocomprimidos revestidos brancos em formato de cápsula contendo 50 mg de princípio ativo. Atualmente, não há formulações líquidas comercialmente disponíveis do riluzol

[0009] Ao contrário dos comprimidos, uma formulação líquida oralaumentaria a aderência dos pacientes com ELA caso 15 surgissem dificuldades na deglutição.

[00010] O riluzol apresenta baixíssima solubilidade em água, aproximadamente 0,3 mg/mL em pH neutro. Embora sob condições ácidas a solubilidade do riluzol aumente e em pH 1,2 seja de aproximadamente 12 mg/mL, sua estabilidade química diminui 20 drasticamente. Então, as soluções ácidas aquosas para uso oral não são possíveis.

[00011] No entanto, é possível preparar soluções aquosas apresentando concentrações de riluzol entre 0,25 e 10% p/v, que não são apenas tecnicamente viáveis (por exemplo, utilizando co-solventes ou solubilizantes para aumentar a solubilidade do riluzol em água), mas que também são física e quimicamente estáveis. Estas soluções, no entanto, demonstram baixíssima palatabilidade devido a um efeito anestésico significativo e persistente na boca (durando mais que 20 a 30 minutos) o que ocorre devido à propriedade intrínseca da droga propriamente dita.

[00012] Devido à sua característica lipofílica e sua baixa solubilidade em água, o riluzol é um bom candidato a uma formulação na forma de suspensão.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[00013] Suspensões são sistemas dispersos de duas fases, nos quais as partículas de uma fase (fase "interna") são dispersas na segunda fase (fase "contínua" ou "externa"). Dessa forma, elas são, por definição, termodinamicamente instáveis e tendem a reverter para um estado energeticamente mais estável, por exemplo, por meio de agregação, sedimentação, crescimento de cristais e aglutinação.

[00014] Uma suspensão contém partículas sólidas dispersas em um meio líquido ou semissólido como as suspensões são termodinamicamente instáveis, as partículas dispersas tendem a se agregar e/ou sedimentar para reduzir a área de superfície. Para minimizar a precipitação das partículas dispersas e evitar a aglutinação das partículas sedimentadas, há duas exigências principais na formulação da forma de suspensão. A forma mais comum é a abordagem da floculação controlada. A floculação é o processo onde as partículas suspensas se aglomeram para formar flocos livremente estruturados, que são mantidos juntos em uma estrutura do tipo rede. As partículas floculadas são, portanto, fracamente ligadas. Assim, elas não formam um aglutinado e são facilmente ressuspensas. No entanto, não é possível prever quais excipientes terão sucesso em estabilizar uma suspensão e a escolha destes é crucial para a estabilidade física de uma suspensão.

[00015] Na presente invenção, constatou-se surpreendentemente que, utilizando determinados excipientes específicos, são obtidas suspensões aquosas de riluzol administráveis via oral, as quais possuem efeito anestésico mínimo ou nulo na boca, resultando assim em uma melhor aderência do paciente.

[00016] Estas suspensões aquosas são física e quimicamente estáveis, o que representa uma exigência essencial para a preparação industrial e a distribuição das formulações farmacêuticas correspondentes.

[00017] Por outro lado, essas suspensões são viáveis em uma ampla gama de concentrações de riluzol, por exemplo, de 0,1% até mais que 15% (p/v). Isto oferece aos médicos diferentes regimes de dosagem e posológicos, permite personalizar o tratamento e, portanto, melhorar a aderência do paciente.

[00018] Consequentemente, um primeiro aspecto da invenção se refere a suspensões aquosas estáveis contendo riluzol com efeito anestésico mínimo ou nulo na boca. A suspensão da presente invenção é então preferencialmente administrada via oral; entretanto, essa suspensão pode permitir a nutrição entérica dos pacientes com ELA, que, devido à sua reduzida mobilidade, requerem vias adicionais de alimentação.

[00019] Em um segundo aspecto, a invenção se refere às referidas suspensões de riluzol para uso no tratamento da ELA.

[00020] Em um terceiro aspecto, a invenção se refere a método (s) de destas suspensões de riluzol.

[00021] Assim, a primeira configuração da invenção se refere a suspensões aquosas compreendendo partículas de riluzol ou um sal ou derivado farmaceuticamente aceitável deste e pelo menos um agente umectante.

[00022] Preferencialmente, a quantidade de riluzol ou do referido sal ou derivado farmaceuticamente aceitável deste é de aproximadamente 0, até aproximadamente p/v.

[00023] Em uma configuração mais preferida, o riluzol está presente e quantidades de aproximadamente 0, até aproximadamente 10% p/v, preferencialmente de aproximadamente 0,3 até aproximadamente 6% p/v.

[00024] Para os propósitos da presente invenção, a expressão "p/v" deve indicar o peso do referido composto (em g) em relação ao volume de toda a suspensão (por 100 mL).

[00025] Preferencialmente, o tamanho médio de partícula do riluzol deve ser menor que 200 μm. Em uma configuração mais preferida, o tamanho de partícula é de aproximadamente 75 μm até aproximadamente 25 μm, mais preferencialmente de aproximadamente 50 μm até aproximadamente 10 μm.

[00026] Para os propósitos da presente invenção, o termo "agente umectante" deve indicar uma substância que promove a umectação adequada de um material hidrofóbico, ou seja, reduzindo a tensão interfacial e o ângulo de conta to entre as partículas sólidas e o veículo líquido, por exemplo, conforme revelado em Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems, Volume 1, edited by H. A. Lieberman, M. M. Rieger, and G. S. Banker, 1988 by Marcel Dekker, New York and Basel.

[00027] De acordo com uma configuração preferida da invenção, o agente umectante é pelo menos um tensoativo, preferencialmente selecionado dentre:tensoativos aniônicos, tensoativos não-iônicos ecombinações destes.

[00028] Preferencialmente, o agente umectante está presente em quantidades de aproximadamente 0,005% até aproximadamente 2% p/v, mais preferencialmente de aproximadamente 0,01% até aproximadamente 0,5% p/v.

[00029] Os tensoativos adequados para a presente invenção podem ser selecionados dentre carboxilatos, emulsificantes naturais (por exemplo, fosfolipídios), ésteres de ácido sulfúrico (por exemplo, sulfatos de alquila), sulfonatos, éteres não-iônicos (por exemplo, etoxilados de álcool graxo, álcoois propoxilados, polímeros em bloco etoxilados/propoxilados).

[00030] Preferencialmente, o tensoativo é selecionado dentre o grupo de I auril sulfato de sódio (SLS), dioctil sulfosuccinato. de sódio (ou docusato de sódio, DSS), derivados de óleo de rícino polioxietileno (comerciali zado sob a marca comercial Cremophor®), éteres graxos de polioxietileno (ou álcoois graxos etoxilados, comercializados sob a marca comercial Volpo®) e poloxâmeros .

[00031] De acordo com uma configuração, o tensoativo 20 aniônico é selecionado dentre:• lauril sulfato de sódio (em quantidades de aproximadamente 0,0001% até aproximadamente 0,1% p/v, preferencialmente de aproximadamente 0,0005 até aproximadamente 0,5% p/v, mais preferencialmente de aproximadamente 0,001% até aproximadamente 0,1% p/v);® docusato de sódio (em quantidades de aproximadamente 0,0001% até aproximadamente 1% p/v, preferencialmente de aproximadamente 0,0005% até aproximadamente 0,5% p/v, mais preferencialmente de aproximadamente 0,001% até aproximadamente 0,1% p/v).

[00032] De acordo com outra configuração, o tensoativo não—iônico é um óleo polioxilado e/ou um éter de polietilenoglicol 5 (PEG); sendo o referido tensoativo não-iônico preferencialmente selecionado dentre:• óleo de rícino polioxil 35, por exemplo, Cremophor® EL, ou óleo de rícino hidrogenado polioxil 40,por exemplo, Cremophor® RH 40 (em quantidades de aproximadamente 0,01% até aproximadamente 2% p/v, preferencialmente de aproximadamente 0,05% até aproximadamente 0,75% p/v, mais preferencialmente de aproximadamente 0,075% até aproximadamente 0,3% p/v);® éter cetoestearílico PEG 25, por exemplo, Volpo® CS 25 (em quantidades de aproximadamente 0,01% até aproximadamente 2% p/v, preferencialmente de aproximadamente 0,05 até aproximadamente 0,75% p/v, mais preferencialmente de aproximadamente 0,075% até aproximadamente 0,3% p/v);• éter oleílico PEG 5, por exemplo, Volpo® N5 (em quantidades de aproximadamente 0,01% até aproximadamente 2% p/v, preferencialmente de aproximadamente 0,05 até aproximadamente 0,75% p/v, mais preferencialmente de aproximadamente 0,075% até aproximadamente 0,3% p/v).

[00033] De forma surpreendente, os presentes inventores constataram que os álcoois graxos etoxilados levam a suspensões estáveis mesmo em concentrações de riluzol) de até 0,5% p/v. Isto é surpreendente, pois as suspensões estáveis com concentrações do princípio ativo menores que 1,0% p/v são normalmente difíceis de obter mesmo com princípios ativos que não o riluzol.

[00034] Assim, uma configuração preferida da presente invenção se refere a suspensões estáveis de riluzol compreendendo pelo menos um tensoativo selecionado dentre álcoois graxos etoxilados e riluzol ou um sal ou derivado farmaceuticamente aceitável deste e onde o riluzol ou o referido sal ou derivado farmaceuticamente aceitável deste está presente em quantidades menores que 1,0% p/v, preferencialmente de 0,3% a 0,8% p/v.

[00035] Por outro lado, os presentes inventores também constataram de forma surpreendente que a combinação de dois diferentes tensoativos, preferencialmente um tensoativo iônico e um tensoativo não—iônico, resulta em uma melhor estabilidade física da suspensão. Isto é surpreendente uma vez que um tensoativo geralmente atua como um agente umectante e é bem estabelecido que somente quantidades mínimas de agente umectante são necessárias para produzir uma dispersão adequada das partículas. Ao contrário, aumentando-se a concentração do tensoativo (por exemplo, adicionando-se um segundo agente deste tipo), pode-se gerar a desfloculação das partículas dispersas.

[00036] Os inventores constataram, então, que as suspensões de riluzol, na presença de dois diferentes tensoativos, preferencialmente um tensoativo iônico e um tensoativo não-iônico, possuem um alto grau de floculação, em vez de sofrerem desfloculação conforme esperado quando se aumenta a concentração dos agentes umectantes.

[00037] Assim, uma configuração preferida da presente invenção se refere a composições estáveis de riluzol compreendendo partículas de riluzol ou de um sal ou derivado farmaceuticamente aceitável deste e pelo menos dois tensoativos, preferencialmente um tensoativo iônico e um tensoativo não-iônico. O tensoativo iônico é preferencialmente selecionado dentre Iauril sulfato de sódio e docusato de sódio, ao passo que o tensoativo não—iônico é preferencialmente selecionado dentre éteres de polietilenoglicol (também denominados álcoois graxos etoxilados), tais como éter cetoestearílico PEG 25. A combinação de dois di ferentes tensoativos é particularmente preferida quando o riluzol ou o referido sal ou derivado farmaceuticamente aceitável deste é utilizado em quantidades menores que 10% p/v, preferencialmente menores que 5% p/v, mais preferencialmente de aproximadamente 0,3% até aproximadamente 4,0% p/v.

[00038] Preferencialmente, as suspensões da presente invenção incluem um agente de suspensão. Para os propósitos da presente invenção, o termo "agente de suspensão" deve indicar uma substância que confere viscosidade e/ou atua como colóides protetores, resultando então em uma dispersão estável, em que retardam a precipitação e a aglomeração das partículas, por exemplo, conforme revelado em Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems, Volume 1, edited by H. A. Lieberman, M. M.

[00039] Rieger, and G. S. Banker, 1988 by Marcel Dekker, New York and Basel.

[00040] Os agentes suspensão preferidos são selecionados dentre o grupo de argilas esmectitas, goma xantana, ágar-ágar, alginatos, goma tragacanto, goma guar, e outras gomas naturais, celulose microcristalina e suas combinações.

[00041] Às argilas esmectitas de acordo com a invenção são preferencialmente silicato de magnésio e alumínio (MAS comercializada sob a marca comercial Veegum®).

[00042] Em uma configuração mais preferida, o agente de suspensão é selecionado dentre:g goma xantana (em quantidades de aproximadamente 0,1 até aproximadamente 3,0% p/v, mais preferencialmente de aproximadamente 0,15% até aproximadamente1,0% p/v, sozinha ou em mistura com outro agente de suspensão selecionado dentre hidroxipropilmetilcelulose (HMPC), carboximetilcelulose de sódio (NaCMC) metilcelulose (MC), e hidroxietilcelulose (HEC), (em quantidades de aproximadamente 0,025% até aproximadamente 4,0% p/v);. silicato de magnésio e alumínio, por exemplo, Veegum® (em quantidades de aproximadamente 0,2% até aproximadamente 5,0% p/v, mais preferencialmente de aproximadamente 0,5 até aproximadamente 2,0% p/v) tanto sozinho como em mistura com outro agente de suspensão selecionado dentre hidroxipropilmetilcelulose (HMPC), carboximetilcelulose de sódio(NaCMC), metil celulose (MC), e hidroxietilcelulose (HEC), em quantidades de aproximadamente 0,025% até aproximadamente 4% p/v) ou com goma xantana (em quantidades de aproximadamente 0,025% até aproximadamente 1,0% p/v);. goma tragacanto (em quantidades de aproximadamente 0,2% até aproximadamente 5,0% p/v, preferencialmente de aproximadamente 0,5% de aproximadamente 1,5% p/v.

[00043] Qualquer um destes agentes de suspensão são adicionados em uma quantidade suficiente para se obter uma viscosidade que suficientemente alta para retardar a sedimentação das partículas suspensas, porém, ao mesmo tempo, não tão alta para dificultar a dispensação da dose líquida. Preferencialmente, o agente de suspensão da invenção está presente em quantidades de aproximadamente 0,1% até aproximadamente 5% p/v,preferencialmente de aproximadamente 0,01% até aproximadamente 2,0% p/v.

[00044] Os agentes de suspensão geralmente apresentam fluxo plástico, ou pseudoplástico, ou tixotrópico ou combinações destes. Isto é útil para a estabilidade física, pois possuem viscosidade relativamente alta sob condições estáticas e, portanto, a sedimentação é retardada e fluem facilmente em taxas de cisalhamento relativamente altas (por exemplo, mediante agitação), permitindo assim a fácil dispensação do frasco ou recipiente. A viscosidade destes sistemas pode geralmente variar de aproximadamente 200 mPa.s até aproximadamente 3.000 mPa.s, dependendo da quantidade e do grau físico dos agentes de suspensão. No entanto, mais importante que a viscosidade absoluta, é a facilidade de ressuspensão do sistema mediante suave agitação manual e o efeito de não aglutinação mesmo após um período prolongado de armazenamento.

[00045] Também de forma surpreendente, os inventores da presente invenção constataram que combinações específicas de pelo menos um tensoativo e pelo menos um agente de suspensão resulta em melhor estabilidade física, ou seja, melhor floculação.

[00046] Assim, outra configuração preferida da presente invenção se refere a suspensões estáveis de riluzol compreendendo pelo menos um tensoativo selecionado dentre álcoois graxos etoxilados e/ou lauril sulfato de sódio, e pelo menos um agente de suspensão selecionado dentre goma xantana, silicato de magnésio e alumínio, hidroxipropilmetilcelulose e/ou carboximetilcelulose de sódio.

[00047] As suspensões da presente invenção também podem incluir um preservante.

[00048] O preservante pode qualquer agente antimicrobiano farmaceuticamente aceitável. É preferencialmente selecionado dentre o grupo incluindo metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, ácido benzóico, ácido sórbico, benzoato de sódio, álcool benzílico, feniletanol, e misturas destes.

[00049] Em uma configuração particularmente preferida, o preservante é uma mistura de metil e propilparabeno ou álcool benzílico.

[00050] O preservante é adicionado em uma quantidade suficiente para se obter uma capacidade antimicrobiana aceitável. Está preferencialmente presente em quantidades de aproximadamente 0,05% até aproximadamente 2% p/v.

[00051] As suspensões da presente invenção também podem incluir pelo menos um dos seguintes excipientes em quantidades conhecidas pelos técnicos no assunto:• um agente de adensamento (por exemplo, sorbitol, xilitol etc.);• um agente edulcorante e/ou agente flavorizante;• um umectante/hidratante, por exemplo, glicerol ou propilenoglicol;• um anti-espumante (por exemplo, emulsão de simeticona).

[00052] As suspensões de acordo com a presente invenção podem ser preparadas seguindo qualquer processo conhecido da técnica anterior. A presente invenção compreende, portanto, qualquer método de fabricação das suspensões de riluzol da presente invenção. Em uma configuração particular, a suspensão de acordo com a presente invenção pode ser preparada de acordo com as seguintes etapas:A) Preparação do veículo dispersante(a) Em um recipiente adequado (por exemplo, tanque em aço inoxidável revestido com agitador), dissolver o sistema preservante em aproximadamente 60-90% da quantidade total disponível de água purificada, sob agitação (e aquecimento, se necessário).(b) Adicionar a quantidade prescrita de agente de suspensão e, sob agitação, permitir ao material o tempo necessário para hidratar, ou seja, para dispersar/dissolver uniformemente para resultar em uma dispersão/solução coloidal, conferindo a viscosidade necessária. Esta etapa pode exigir o aquecimento do veículo (por exemplo, 40 a 90 0C), para facilitar o processo de hidratação. Também, um agente umectante (por exemplo, glicerol), pode ser utilizado para facilitar a dispersão do agente de suspensão: uma mistura coesa e uniforme do hidratante e do agente de suspensão é primeiramente preparada, sendo então adicionada ao veículo aquoso. Isto facilita o processo de hidratação, pois a mistura coesa do polímero "rígido" de alto peso molecular com o agente umectante (que é altamente hidrofílico e solúvel em água) expõe uma superfície hidrofílica ao veículo aquoso.(c) O agente de adensamento é adicionado, se necessário, e a mistura é agitada até a dissolução.(d) Trazer o veículo até a temperatura ambiente (se necessário).

[00053] De acordo com uma configuração alternativa, a ordem de adição das fases (b) e (c) pode ser invertida (ou seja, hidratação do agente de suspensão pode ser realizada no veículo aquoso contendo também o agente de adensamento)B) Pré—dispersão (umectação) do riluzol(e) Em um recipiente adequado, adicionar aproximadamente 5 a 30% da quantidade total disponível de água purificada e dispersar sob agitação o agente anti-espumante, adicionar então, sob agitação, agente (s) umectante (s) e manter a agitação até que esteja dissolvido ou totalmente disperso; adicionar então a quantidade prescrita de riluzol e agitar até que uma massa fluida homogênea e sem pelotas seja obtida.C) Preparação da suspensão final(f) Adicionar a pré—dispersão de riluzol ao veículo dispersante, sob agitação vigorosa, e manter sob agitação 20 até que uma dispersão homogênea seja obtida.(g) Adicionar o (s) agente (s) edulcorante (s) e/ou o (s) agente (s) flavorizante (s), se necessário, sob agitação.(h) Adicionar água purificada até completar o volume final e agitar.(i) Homogeneizar a suspensão final utilizando um homogeneizador adequado (por exemplo, moinho coloidal, do tipo pistão, do tipo ultraturrax, etc.).(j) Distribuir o volume prescrito de suspensão em recipientes primários individuais (vidro ou plástico) e tampar.

[00054] De acordo com uma configuração alternativa, todo o veículo pode ser preparado (ou seja, o veículo aquoso contendo todos os componentes, exceto o riluzol) e o princípio ativo é 5 então adicionado lentamente ao veículo, sob agitação.

[00055] Possíveis suspensões farmacêuticas da invenção são providas nos exemplos a seguir que, no entanto, apresentam somente o propósito de ilustrar e não limitar a invenção.

EXEMPLOS

[00056] Para os propósitos da presente invenção, foi medida a estabilidade de composições líquidas de riluzol com excipientes de diferente natureza química, utilizados sozinhos ou em combinação.

[00057] As suspensões foram preparadas conforme relatado acima, utilizando um homogeneizador do tipo ultraturrax.

[00058] A es tabilidade física das suspensões foi verificada pelas seguintes técnicas: aspecto (por inspeção visual) ; grau de floculação [determinando—se o volume de sedimentação, F, definido como a razão entre o volume (ou altura) final, ou definitivo, do sedimento, Vu (ou Hu) e o volume (ou altura) original da suspensão, V0o (ou H0) , antes da precipitação, assim: F Vu/Vo (ou Hu/Ho] ; microscopia óptica (para determinar a distribuição do tamanho de partícula e verificar se ocorre ou não crescimento de cristais) ; ressuspendabilidade (por agitação manual suave) ; viscosidade (por meio de um reômetro rotacional) . A estabilidade química das suspensões foi avaliada por um método específico e de indicação de estabilidade por HPLC.

[00059] Os exemplos a seguir tem como objetivo ilustrar o escopo da presente invenção em todos os seus aspectos, entre outros.Exemplo 1:Suspensão Oral - Riluzol 5,5% (P/V)Método de produção:(a) Colocar aproximadamente da quantidade total disponívelde água purificada em um tanque adequado em aço inoxidável revestido com agitador e aquecer até aproximadamente 70-90 °C. Adicionar o sistema preservante (MetiIparabeno e Propilparabeno) e agitar até dissolver.(b) Enquanto se mantém a temperatura em 70-90 °C,adicionar, sob agitação, goma traga canto, anteriormente bem dispersa na quantidade prescrita de glicerol. Deixar a goma hidratar até que um sistema homogêneo seja obtido.(c) Adicionar a quantidade prescrita de sacarose e manter sob agitação a 70-90 °C até dissolver.(d) Trazer o veículo para a temperatura ambiente, sob agitação.(e) Em um recipiente ade quado, preparar a pré-dispersão de riluzol: em aproximadamente 5 a 30% da quantidade total disponível de água purificada, adicionar sob agitação a quantidade prescrita de lauril sulfato de sódio até dissolver, então adicionar a quantidade prescrita de riluzol sob agitação e manter sob agitação até que uma massa fluida homogênea e sem pelotas seja obtida.(f) Adicionar a pré-dispersão de riluzol ao veículo, sob agitação vigorosa, e manter sob agitação até que uma dispersão homogênea seja obtida.(g) Adicionar água purificada até completar o volume final e agitar.(h) Homogeneizar a suspensão final utilizando um homogeneizador adequado (por exemplo, moinho coloidal, do tipo pistão, do tipo ultraturrax, etc.).(i) Distribuir o volume prescrito de suspensão em recipientes primários individuais (vidro ou plástico) e tampar.Estabilidade: esta formulação demonstrou ser física e quimicamente estável por pelo menos 1 mês a 40 0 C.Exemplo 2:Suspensão Oral - Riluzol 5,5% (p/v) Estabilidade:esta formulação demonstrou ser fisicamente estável por pelo menos 1 semana a 40 0 C.Exemplo 3:Suspensão Oral — Riluzol 2,75% (p/v)

[00060] Estabilidade: esta formulação demonstrou ser física e quimicamente estável por pelo menos 1 semana a 40 0 C.Exemplo 4:Suspensão Oral - Riluzol 2,75% (p/v) Éter cetoestearílico PEG 25

[00061] Estabilidade: esta formulação demostrou ser química e fisicamente estável por pelo menos I mês a 40° C/75% de U.R.Exemplo 5:Suspensão Oral - Riluzol 25% (p/v)Éter cetoestearílico PEG 25 Exemplo 6:Suspensão Oral — Riluzol 2,5% (p/v<<DRAW-CODE>>Éter cetoestearílico PEG 25

[00062] Estabilidade: esta fórmula demonstrou ser química e fisicamente estável por pelo menos 1 mês a 40° C/75% de U.R.Exemplo 7:Suspensão Oral - Riluzol 0,58 (p/v) Éter cetoestearílico PEG 25

[00063] Estabilidade: esta formulação demonstrou ser química e fisicamente estável por pelo menos 1 mês a 40° C/ 75% de U.R.Exemplo 8:Suspensão Oral - Riluzol 0,5% (p/v)Éter cetoestearílico PEG 25

[00064] Estabilidade: esta formulação demonstrou ser química efisicamente estável por pelo menos 1 mês a 40° C/75% de U.R. Exemplo 9:Suspensão Oral - Riluzol 0,5% (p/v)Éter cetoestearilico PEG 25

[00065] Estabilidade: esta formulação demonstrou ser química e fisicamente estável por pelo menos 1 mês a 40°C/75% de U.R.Exemplo 10:Suspensão Oral - Riluzol 0,5% (p/v)Éter cetoestearílico PEG 25

[00066] Estabilidade: esta formulação demonstrou ser química e fisicamente estável por pelo menos 1 mês a 40° C/75% de U.R.Exemplo 11:Suspensão Oral - Riluzol 0,5% (p/v)Éter cetoestearílico PEG 25

[00067] Estabilidade: esta formulação demonstrou ser química e fisicamente estável por pelo menos 1 mês a 40° C/75% de U.R.Exemplo 12:Suspensão Oral - Riluzol 0,5% (p/v)Éter cetoestearílico PEG 25

[00068] Estabilidade: esta formulação demonstrou ser química e fisicamente estável por pelo menos 1 mês a 40° C/75% de U.R.Exemplo 13:Suspensão Oral - Riluzol 2,75% (p/v)

[00069] Estabilidade: esta formulação demonstrou ser física e quimicamente estável por pelo menos 1 semana a 40° C.Exemplo 14:Suspensão Oral - Riluzol 2,75% (p/v)Éter cetoestearílico PEG 25

[00070] Estabilidade: esta formulação demonstrou ser química e fisicamente estável por pelo menos 1 mês a 40° C/75% de U.R.

Exemplo 15:

[00071] A palatabilidade das suspensões de riluzol (Exemplos 6e 7) foi avaliada em comparação às soluções aquosas de riluzol contendo parabenos, aroma de menta e derivado de óleo de rícino polioxietileno (Cremophor® RH40) como solubilizante. Foi tambémincluído placebo no estudo, tendo a composição do Exemplo 7, exceto o riluzol.

[00072] As amostras de cada composição foram avaliadas no modo cego por três cientistas (aqui denominados x avaliadores") de acordo com o seguinte protocolo cruzado:As amostras foram preparadas por um cientista independente e, portanto, os avaliadores não sabiam o que deveriam 5 exper imentar ._ Cada avaliador recebeu 2 mL, ou 10 mL cada do produto em teste (correspondendo a 50 mg de riluzol). O volume administrado foi bochechado por aproximadamente 5 segundos e então cuspido.

[00073] A primeira avaliação foi realizada durante o bochecho, com base na "sensação geral na boca" (ou seja, atributos tais como doçura, amargor, adstringência, etc.). Uma avaliação do sabor residual foi então realizada, com base na sensação na boca, irritação da boca e efeitos anestésicos. Uma escala arbitrária de quatro pontos foi utilizada (0 a 3), sendo "0" ausência de efeito anestésico o efeito anestésico mais forte. O tempo necessário para que o efeito anestésico desaparecesse foi registrado. Não foi permitido que os avaliadores utilizassem água mineral para enxaguar a boca por pelo menos 30 minutos depois de cuspir a amostra.Um período de descanso de 1 hora foi permitido entre amostras. Não mais que 4 amostras ao dia foram avaliadas por cada avaliador.

[00074] Os resultados do estudo podem ser resumidos como segue: - suspensão de riluzol a 2, 5%: boa sensação geral na boca, leve irritação na boca, leve efeito anestésico, persistindo por aproximadamente 15 minutos.solução de riluzol a 2,5%: sensação ruim na boca, significativa irritação na boca, ardência dos lábios e efeito anestésico (nível 3), persistindo por pelo menos 20-30 minutos, até um máximo de 60 minutos (em um caso).suspensão de riluzol a 0,5%: boa sensação geral na boca, ausência de irritação na boca, efeito anestésico muito leve ou nulo (nível 0-1).

[00075] Em dois casos, os avaliadores não puderam dizer a mesma coisa com o placebo.- solução de riluzol a 0,5%: boa sensação geral na boca, leve irritação e efeito anestésico na boca (nível 2) persistindo por pelo menos 15-20 minutos.Placebo: boa sensação geral na boca, ausência de efeito anestésico (nível 0).

[00076] Estes resultados representam um perfil de palatabilidade surpreendentemente favorável das composições da invenção por comparação com a solução de riluzol, indicando um significativo avanço na técnica, especialmente na provisão de um tratamento eficaz da esclerose lateral amiotrófica com potencial para um alto grau de aderência do paciente. Exemplo 16: Exemplo comparativo

[00077] A palatabilidade da suspensão de riluzol do Exemplo 11 foi avaliada em relação a quatro diferentes suspensões aquosas de riluzoI (A—D), contendo a mesma concentração de riluzol (0,5%).

[00078] A composição das referidas soluções aquosas de riluzol é mostrada abaixo:A) riluzol suspenso em água;B) riluzol suspenso em água contendo 1% de carboximetilcelulose de sódio (NaCMC);C) riluzoI suspenso em água contendo 0,5% de metil celulose (MC); eD) uma suspensão conforme descrita no Exemplo 11, onde o silicato de magnésio e alumínio e a goma xantana são substituídos por carboximetilcelulose de sódio (NaCMC) a 1%.

[00079] As amostras de cada uma das suspensões foram avaliadas no modo cego por três cientistas (aqui denominados "avaliadores") de acordo com o mesmo protocolo cruzado relatado no Exemplo 15.

[00080] Os resultados do estudo podem ser resumidos como segue: _ Exemplo 11: boa sensação geral na boca, 15 ausência de irritação na boca, efeito anestésico muito leve ou nulo (nível 0-1).E) Suspensão (A): sensação ruim na boca, significativairritação na boca, efeito anestésico (nível 2-3) persistindo por 30-40 minutos.Suspensão (B): sensação ruim na boca, leveirritação na boca e significativo efeito anestésico (nível 2-3), persistindo por 30-40 minutos.Suspensão (C): sensação ruim na boca, leve irritação e efeito anestésico na boca (nível 2-3), persistindo por 30-40 minutos.F) Suspensão (D): boa sensação geral na boca, leve irritação na boca, ardência dos lábios e efeito anestésico (nível 2-3), persistindo por 30-40 minutos.

[00081] Estes resultados representam um perfil de palatabilidade surpreendentemente favorável da suspensão da invenção por comparação com as quatro diferentes suspensões de riluzol, indicando um significativo avanço na técnica, especialmente na provisão de um tratamento eficaz da esclerose lateral amiotrófica com potencial para um alto grau de aderência do paciente.

[00082] Além disso, nenhuma das quatro suspensões comparativas demonstrou estabilidade física adequada para uma preparação industrial.

Claims (18)

1. Suspensão oral aquosa, caracterizada pelo fato de que compreende:riluzol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,uma mistura de pelo menos um tensoativo aniônico e pelo menos um tensoativo não iônico, epelo menos um agente de suspensão compreendendo silicato de alumínio magnésio em uma quantidade de 0,2% a 5,0% p/v, e goma xantana em uma quantidade de 0,1% a 3,0% p/v,sendo que o referido tensoativo aniônico é lauril sulfato de sódio presente em uma quantidade de 0,0001% a 1% p/v,sendo que o referido tensoativo não iônico é um éter de polietilenoglicol, esendo que o riluzol, ou o referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de 0,1% a 20% p/v.

2. Suspensão, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o riluzol, ou o referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de 0,2% a 10% p/v.

3. Suspensão, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o riluzol, ou o referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está na forma de partícula.

4. Suspensão, de acordo com a reivindicação 3,caracterizada pelo fato de que o tamanho médio das partículas de riluzol ou o referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é inferior a 200 μm.

5. Suspensão, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o referido tamanho médio de partícula é de 75 μm a 25 μm.

6. Suspensão, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida mistura de pelo menos um tensoativo aniônico e pelo menos um tensoativo não iônico está presente em quantidades de 0,005% a 2% p/v.

7. Suspensão, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o riluzol, ou o referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade inferior a 1,0% p/v.

8. Suspensão, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o riluzol, ou o referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade inferior a 10% p/v.

9. Suspensão, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o riluzol, ou o referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de 0,3% a 6% p/v.

10. Suspensão, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o referido tamanho médio de partícula é de 50 μm a 10 μm.

11. Suspensão, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a referida mistura de pelo menos um tensoativo aniônico e pelo menos um tensoativo não iônico está presente em quantidades de 0,01% a 0,5% p/v.

12. Suspensão, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido laurilsulfato de sódio está presente em uma quantidade de 0,0005 a 0,5% p/v.

13. Suspensão, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido laurilsulfato de sódio está presente em uma quantidade de 0,001 a 0,1% p/v.

14. Suspensão, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o riluzol, ou o referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de 0,3% a 0,8% p/v.

15. Suspensão, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o riluzol, ou o referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade inferior a 5% p/v.

16. Suspensão, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o riluzol, ou o referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de 0,3% a 4,0% p/v.

17. Suspensão, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido éter de polietilenoglicol é éter cetoestearílico de PEG 25.

18. Suspensão, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de esclerose lateral amiotrófica em uma paciente com necessidade de tal tratamento.