BRPI1010748B1 - Composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno sódico dihidratado - Google Patents

Abstract

COMPRIMIDOS DE IBUPROFENO SÓDICO E MÉTODOS PARA PREPARAR COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO O MESMO Composições de ibuprofeno sódico e métodos de fabricação de comprimidos e cápsulas compreendendo ibuprofeno sódico são descritos. A formulação é vantajosa por permitir a formação de comprimidos tendo baixo teor de sódio e fornece ainda comprimidos exibindo melhor estabilidade física, alta dureza de comprimido e alta resistência, aliadas a excelentes características de dissolução e de biodisponibilidade. As formulações e os processo são vantajosos ainda por poderem ser produzidos em grandes quantidades sem ser obtido número inaceitável de comprimidos defeituosos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novos núcleos de ibuprofeno sódico e a composições para comprimido/ cápsula revestido, tendo baixo teor de sódio em relação a outras formas farmacêuticas comercialmente disponíveis de ibuprofeno sódico, e a métodos para produzir tais núcleos de ibuprofeno sódico e composições correspondentes farmaceuticamente aceitáveis. Os núcleos de ibuprofeno sódico e as composições e formulação de ibuprofeno sódico para núcleo revestido são vantajosos por permitir a formação de núcleos de comprimido/cápsula contendo teor diário máximo de sódio para um paciente de menos de 140 mg/dia, com base nas composições do comprimido/cápsula, além de prover núcleos de comprimido/cápsula de ibuprofeno sódico e núcleos revestidos correspondentes de ibuprofeno sódico exibindo melhor estabilidade física, alta dureza de comprimido/cápsula e alta resistência do núcleo de ibuprofeno sódio, aliadas e equilibradas com excelentes características de dissolução e biodisponibilidade. O núcleo de ibuprofeno sódico e composições para núcleo revestido farmaceuticamente aceitáveis, formulações e processos para a produção destes são ainda vantajosos por poderem ser fabricados comercialmente em grandes quantidades sem se obter comprimidos defeitos em número inaceitável.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Formas farmacêuticas sólidas de ibuprofeno são bem conhecidas. Embora existam composições de comprimidos de ibuprofeno disponíveis no mercado, a estabilidade e a de-sintegração são questões que permanecem críticas da formulação. Apesar de, em geral, comprimidos formados por compressão sob baixa força de compressão dissolverem-se também mais rapidamente do que aqueles formados por alta força de compressão, os comprimidos produzidos sob pressão mais baixa exibem muitas vezes alto grau de friabilidade. A Publicação da Patente Internacional N2 WO 2004/035024 descreve um exemplo típico de forma farmacêutica de ibuprofeno sódico. Contudo, os comprimidos possuem apenas dureza suficiente, não a ideal, e contêm grande teor de sódio total, o que não é vantajoso para pacientes, especialmente usuários frequentes e diários de tais medicamentos de venda livre. Adicionalmente, o esfacelamento e a quebra destes comprimidos antes da ingestão podem gerar dúvidas quanto à dose de ingrediente ativo por comprimido e causar defeitos no núcleo, incluindo separação e aderência. Além disso, a alta friabilidade faz com que os comprimidos se quebrem, resultando em resíduos durante o manuseio na unidade de fabricação.

A presente invenção aborda estes e outros problemas associados ao estado da técnica anterior. A invenção provê um núcleo melhorado de comprimido de ibuprofeno sódico com baixo teor de sódio em relação a formas farmacêuticas disponíveis comercialmente e ainda provê com prim idos/cápsulas tendo a dureza ideal equilibrada com excelente dissolução, baixa inabilidade e alta estabilidade, além de terem a vantagem adicionada de poderem ser produzidos por métodos de fabricação de custo compensador.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção provê vantajosamente uma composição farmacêutica consis tindo em um núcleo contendo ibuprofeno sódico com baixo teor de sódio, com base na com-posição. A invenção provê a composição farmacêutica na forma de comprimido ou cápsula, compreendendo pelo menos um revestimento, em que o Tmax de ibuprofeno obtido por um humano ao tomar dois destes núcleos é em torno de 40 minutos ou menos. A invenção pro- 10 vê a composição farmacêutica, em que o núcleo compreende ainda pelo menos um aglutinante. A invenção provê a composição farmacêutica, em que o ibuprofeno sódico do núcleo está presente na forma dihidratada e em que o ibuprofeno sódico dihidratado está presente em quantidade de 50 a 90% em peso, com base no peso do núcleo da composição farmacêutica. A invenção provê a composição farmacêutica, na forma de comprimido revestido ou 15 de cápsula revestida, em que o pH de uma solução aquosa da composição farmaceutica- mente aceitável varia de 6,0 a 8,0 mL de água livre de dióxido de carbono a 25 °C. A inven- ção provê também a composição farmacêutica, compreendendo ainda um ou mais excipien- tes adicionais em quantidade de 0,1 a 20% em peso, com base no peso do núcleo da composição farmacêutica, e em que o único ou mais aglutinantes e outros excipientes estão 20 presentes em quantidade de 10 a 50% em peso, com base no peso do núcleo da composição farmacêutica. A invenção provê a composição farmacêutica, tendo dureza acima de 30 N e em que o único ou mais revestimentos farmaceuticamente aceitáveis estão presentes em quantidade de 0,1 a 10% em peso, com base no peso do núcleo da composição farma-cêutica. A invenção provê a composição farmacêutica com teor total diário de sódio forneci- 25 do a um paciente de menos de 140 mg/dia, incluindo em torno de 134 mg/dia ou menos, e provê teor de sódio de 22,3 mg/dose unitária disponíveis diariamente em seis doses a um paciente em necessidade de tratamento com ibuprofeno sódico. A invenção provê um método para produzir uma composição farmacêutica contendo núcleo de ibuprofeno sódico com baixo teor diário de sódio de menos de 140 mg/dia, em que o Tmax de ibuprofeno obtido por 30 um humano ao tomar dois de tais núcleos é em torno de 40 minutos ou menos, compreendendo ainda a etapa de comprimir a composição farmacêutica em um núcleo com dureza acima de 30 N. Composições farmaceuticamente aceitáveis e métodos para preparar núcleos de ibuprofeno sódico são providos, em que comprimidos e cápsulas revestidos correspondentes são produzidos tendo alta resistência e dureza do núcleo de ibuprofeno sódico, 35 tendo baixo teor de sódio em relação a formulações de ibuprofeno sódico comercialmente disponíveis e sendo obtido ainda comprimidos de ibuprofeno sódico com excelente perfis de dissolução e bioatividade. A invenção provê ainda um método para produzir composições de ibuprofeno sódico. O método consiste em combinar ibuprofeno sódico com excipientes adequados. Adicionalmente, são providos métodos de produção de comprimidos e cápsulas que são otimizados ao máximo para produzir mais eficientemente os comprimidos e as cápsulas em grandes bateladas.

A Descrição Detalhada, os Exemplos e os desenhos anexos definem mais profundamente a presente invenção e suas vantagens.

DESCRIÇÕES DOS DESENHOS

A Tabela 1 apresenta uma composição representativa de um medicamento em comprimido de ibuprofeno sódico e a função dos excipientes na formulação.

A Tabela 2 apresenta uma composição representativa de um medicamento em comprimido de ibuprofeno sódico contendo lactose e a função dos excipientes na formulação.

A Figura 1 apresenta um fluxograma representativo para a produção de comprimidos de ibuprofeno sódico de 256,25 mg.

A Tabela 3 resume uma formulação representativa de ibuprofeno sódico para produção de comprimidos revestidos de 256,25 mg.

A Tabela 4 resume uma formulação representativa de ibuprofeno sódico contendo lactose para produção de comprimidos revestidos de 256,27 mg.

A Tabela 5 resume sistemas de revestimentos para produção de Comprimidos e Cápsulas revestidos de ibuprofeno sódico.

A Tabela 6 resume parâmetros de compactação com rolos para produção de núcleos de ibuprofeno sódico.

A Tabela 7 resumo dados de compressão de comprimidos de ibuprofeno sódico.

A Tabela 8 resume dados de compressão de cápsulas de ibuprofeno sódico.

A Tabela 9 resume dados de dureza para comprimidos revestidos de ibuprofeno sódico.

A Tabela 10 resume dados de dureza para comprimidos revestidos de ibuprofeno sódico.

A Tabela 11 resume dados estatísticos durante o processo de comprimidos de ibuprofeno sódico.

A Tabela 12 resume dados de dureza durante o processo de comprimidos de ibuprofeno sódico.

A Tabela 13 resume dados de dureza durante o processo de cápsulas de ibuprofeno sódico.

A Tabela 14 resume dados de friabilidade a granel para um lote de ibuprofeno sódico contendo lactose.

A Tabela 15(a), 3(b) e 3(c) mostram composições representativas de comprimidos de ibuprofeno sódico. Essas formulações foram usadas para o bioestudo descrito no Exemplo 4.

A Tabela 16 resume dados do estudo de medicação com ibuprofeno sódico.

A Tabela 17 resume parâmetros Farmacocinéticos de IBU.

A Figura 2 mostra concentrações plasmáticas médias sobre o tempo de ibuprofeno, medidas a partir do bioestudo do Exemplo 4. Os Protótipos I - 111 correspondem às formulações I - III (Tabelas 15(a) - 15(c)) do Exemplo 10 respectivamente.

A Figura 3 mostra concentrações plasmáticas médias sobre o tempo de ibuprofeno, medidas a partir do bioestudo do Exemplo 4 (escala em semi log). Os Protótipos I - III correspondem às formulações I - 111 (Tabelas 15(a) - 15(c)) do Exemplo 10 respectivamente.

A Figura 4 mostra concentrações plasmáticas médias sobre as duas primeiras horas de ibuprofeno, medidas a partir do bioestudo do Exemplo 4. Os Protótipos I - III correspondem às formulações I - III (Tabelas 15(a)- 15(c)) do Exemplo 10 respectivamente.

A Figura 5 resume dados de estabilidade a 25 °C/60% de umidade relativa (RH) para lotes de uma composição de ibuprofeno sódico.

A Figura 6 resume dados de estabilidade a 25 °C/60% de umidade relativa (RH) e a 25°C/60% de umidade relativa (RH) S para lotes de uma composição de ibuprofeno sódico.

A Figura 7 resume dados de estabilidade a 30 °C/65% de umidade relativa (RH) e a 30°C/60% de umidade relativa (RH) S para lotes de uma composição de ibuprofeno sódico.

A Figura 8 resume dados de dissolução a 30 °C/65% de umidade relativa (RH) e a 30°C/60% de umidade relativa (RH) S para lotes de uma composição de ibuprofeno sódico.

A Figura 9 resume dados de dissolução a 40 °C/75% de umidade relativa (RH) e a 30°C/60% de umidade relativa (RH) U para lotes de uma composição de ibuprofeno sódico

A Figura 10 resume dados de dissolução a 40 °C/75% de umidade relativa (RH) e a 40°C/70% de umidade relativa (RH) S para lotes de uma composição de ibuprofeno sódico.

A Figura 11 resume dados de dissolução a 25 °C/60% de umidade relativa (RH) U para lotes de uma composição de ibuprofeno sódico.

A Figura 12 resume dados de dissolução a 25 °C/60% de umidade relativa (RH) e a 25°C/60% de umidade relativa (RH) S para lotes de uma composição de ibuprofeno sódico.

A Figura 13 resume dados de dissolução a 30 °C/65% de umidade relativa (RH) e a 30°C/60% de umidade relativa (RH) U para lotes de uma composição de ibuprofeno sódico.

A Figura 14 resume dados de dissolução a 30 °C/65% de umidade relativa (RH) e a 30°C/65% de umidade relativa (RH) S para lotes de uma composição de ibuprofeno sódico.

A Figura 15 resume dados de dissolução a 40 °C/75% de umidade relativa (RH) e a 30°C/60% de umidade relativa (RH) U para lotes de uma composição de ibuprofeno sódico.

A Figura 16 resume dados de dissolução a 40 °C/75% de umidade relativa (RH) e a 40°C/75% de umidade relativa (RH) S para lotes de uma composição de ibuprofeno sódico.

DESCRIÇÃO DETALHADA

A presente invenção provê núcleos de ibuprofeno sódico e comprimidos e cápsulas revestidos correspondentes formados por compressão. Os ingredientes e os processos descritos neste pedido de patente possibilitam a produção de comprimidos e cápsulas com características vantajosas, incluindo rápida dissolução e excelente resistência do comprimido. Neste relatório descritivo, a palavra “comprimido’’ destina-se a incluir comprimidos, cápsulas, comprimidos em forma de cápsula, pílulas ou qualquer outro sinônimo destes. Adicionalmente, “comprimido” refere-se a uma composição farmacológica na forma de um pequeno grânulo (pellet) essencialmente sólido de qualquer forma. As fornias do comprimido podem ser cilíndrica, esférica, retangular, capsular ou irregular.

Neste relatório descritivo, o termo “em torno de” (ou “aproximadamente”) significa que um determinado valor pode ter um intervalo aceitável para aqueles versados no estado da técnica, considerando a natureza e o método pelo qual é determinado.

Resistência do comprimido é comumente medida pelo teste de compressão diametral (também denominado o ensaio brasileiro). Consultar, por exemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. 3a edição. Voluma 1. Editado por Larry Augsburger e Stephen Hoag, pág. 606. Quando um comprimido fratura em certa maneira, o resultado pode ser avaliado como a resistência à tração. Mais geralmente, a carga máxima sob a qual o comprimido se quebra é denominada a resistência ao esmagamento ou força de esmagamento. Unidades Newton (N) são as unidades SI para esta mensuração, no entanto, Unidades Strong Cobb (SCU) e Kiloponds (Kp) são ocasionalmente usadas.Obter um comprimido adequadamente forte é importante para evitar que se quebrem ao serem manuseados após a compressão, durante o revestimento com película e quando o produto embalado é despachado.

Os comprimidos da presente invenção incluem também um ou mais excipientes solúveis em água. Excipiente é qualquer ingrediente no núcleo de ibuprofeno sódico ou no revestimento, com exceção do ingrediente ativo, e inclui aglutinantes, diluentes, desintegran- tes, agentes de sabor, agentes corantes, antiaglomerantes, agentes acidificantes e adoçantes.

Para fins do presente pedido de patente, “aglutinante” refere-se a um ou mais ingredientes adicionados antes ou durante a granulação para formar grânulos e/ou promover a formação de material compacto coeso durante a compressão. Aglutinantes da presente invenção incluem, pelo menos, celulose microcristalina (MCC) e manitol. MCC é um ingrediente que, em água e com cisalhamento, forma uma matriz tridimensional composta por milhões de microcristais insolúveis que formam um gel tixotrópico extremamente estável. Por ser de ocorrência natural, esta substância comprovou ser estável, segura e fisiologicamente inerte. Celulose microcristalina (MCC) é conhecida na arte de formação de comprimidos por sua capacidade única de compressibilidade e carreamento. Suas propriedades como excipi-

ente para formas farmacêuticas sólidas são excelentes. Além disso, compacta-se bem em um amplo intervalo de pressões de compressão, possui alta capacidade de ligação e cria comprimidos que são extremamente duros, estáveis, embora ainda se desintegrem rapidamente. Outras vantagens incluem baixa friabilidade, lubricidade inerente e o mais alto po- 5 tencial de diluição de todos os aglutinantes. Estas propriedades tornam a MCC especialmente valiosa como material de preenchimento e aglutinante para formulações preparadas por compactação com rolo, compressão direta e granulação úmida. Manitol e, de preferência, D-Manitol liofilizado com tamanho médio de partícula é também um excelente diluente- aglutinante com boa compressibilidade. Dióxido de silicone é reconhecido também e aqui 10 utilizado por suas características de aglutinante. Aqueles versados no estado da técnica apreciarão ainda que outros aglutinantes poderiam ser adicionados para formular as composições contempladas neste pedido de patente.

O comprimido pode conter também um ou mais materiais antiagiomerantes que melhoram o fluxo da mistura em pó e minimizam a variação de peso do comprimido. Antiaglo- merantes como dióxido de silicone podem ser usados na presente invenção. Aqueles versados no estado da técnica apreciarão ainda que outros antiagiomerantes poderiam ser usa-dos ou substituídos para formular as composições contempladas neste pedido de patente.

Adicionalmente, os comprimidos da invenção podem incluir lubrificantes para facilitar a ejeção do comprimido final de moldes após a compressão e para impedir a aderência 20 de comprimidos às faces da máquina de punção e entre si. Além disso, o próprio ibuprofeno sódico como ingrediente ativo exibe como característica distinta ser um bom lubrificante. Aqueles versados no estado da técnica apreciarão ainda que outros lubrificantes poderiam ser adicionados ou substituídos para formular as composições contempladas neste pedido de patente.

Neste relatório descritivo, o termo “desintegrante” refere-se a uma ou mais substân cias que favorecem a desintegração em água (ou líquido contendo água in vivo) de uma composição farmacêutica consistindo nas formulações farmacêuticas da invenção. Em algumas modalidades, o componente desintegrante compreende celulose microcristalina (MCC) além de um ou mais dentre crospovidona, ácido algínico, alginato de sódio, alginato 30 de potássio, alginato de cálcio, resina de troca iônica, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelu- lose, silicato de cálcio, carbonato de metal, bicarbonato de sódio, citrato de cálcio ou fosfato de cálcio. Aqueles versados no estado da técnica apreciarão ainda que outros desintegran- tes poderiam ser adicionados ou substituídos para formular as composições contempladas neste pedido de patente.

Diluentes, neste relatório descritivo, referem-se em amplo sentido a ingredientes i- nativos ou materiais de preenchimento que são adicionados a comprimidos ou cápsulas a- lém de o fármaco ativo. Manitol e MCC, em conjunto às suas outras características, são considerados diluentes. Aqueles versados no estado da técnica apreciarão ainda que outros diluentes poderiam ser adicionados ou substituídos para formular as composições contempladas neste pedido de patente.

Adicional e opcional mente, outras substâncias habitualmente usadas em formula- 5 ções farmacêuticas podem ser incluídas como agentes de sabor (por exemplo, sabor de açúcar queimado, aroma de morango, aroma de framboesa, sabor de cereja, magnasweet 135, sabor de key lime, sabor de uva, extratos de frutas e prosweet), reforçadores de sabor e adoçantes (por exemplo, sucralose, aspartame, sacarina sódica, sorbitol, glicose, sacarose), agentes acidificantes (por exemplo, ácido cítrico), corantes ou colorantes. Aqueles ver- 10 sados no estado da técnica apreciarão ainda que outros agentes de sabor poderiam ser adicionados ou substituídos para formular as composições contempladas neste pedido de pa-tente

Neste relatório descritivo, “tendo baixo teor de sódio” refere-se a composições far- maceuticamente aceitáveis que fornecem teor diário máximo de sódio de menos de 140 15 mg/dia. A regulamentação 21 CFR 201.64 "Labeling Requirements for Over-the-Counter Drugs" aborda o tópico de teor de sódio em medicamentos de venda livre. A rotulagem de medicamentos de venda livre (OTC) destinada à ingestão oral conterá a seguinte declaração abaixo do título "Advertência" (ou "Advertências" se constar com declarações adicionais de advertência), se a quantidade de sódio presente na dose diária máxima rotulada do produto 20 for acima de 140 miligramas: “Pergunte ao seu médico antes do uso se em sua dieta [em negrito] [marcador]1 há restrição de sódio”. Uma vantagem da invenção descrita neste pedido de patente é que tal advertência não é necessária. É contemplado que 140 mg/dia de sódio, no total, possam ser divididos em múltiplas doses. Por exemplo, o Exemplo 2 descreve um comprimido que inclui 256,27 mg de ibuprofeno sódico. Isso equivale a uma dose de 25 200 mg de ibuprofeno. Com excipientes que contêm somente uma pequena quantidade de sódio, um único comprimido ou cápsula de acordo com o Exemplo 2 forneceria teor de sódio em tomo de 23 mg/dose unitária. Ao tomar este comprimido, uma pessoa poderia tomar seis doses unitárias e esta dose de ibuprofeno ainda ser abaixo não só da dose diária máxima de ibuprofeno permitida para OTC de 1200 mg/dia, mas também do limite de sódio de 140 30 mg/dia. É contemplado que uma pequena quantidade de sódio adicional possa estar presente nas composições inventadas, tal como lauril sulfato de sódio (SLS) do Exemplo 2, em conformidade com a invenção. No entanto, as composições inventadas ainda proveriam teor de sódio total de menos de 140 mg/dia.

O setor farmacêutico emprega vários métodos para compor agentes farmacêuticos 35 em formulações de comprimido. Com respeito ao preparo dos ingredientes, ou de um subconjunto dos ingredientes, o método preferido para formar comprimidos com as composições da invenção descritas neste pedido de patente é compactação com rolo. Ao mesmo tempo em que possui todos os benefícios proporcionados por um processo de granulação como melhorar o comportamento de fluxo do material e uniformidade de conteúdo, a compactação com rolo oferece vantagens únicas sobre a granulação úmida relativamente à u- midade e sensibilidade a solventes ou ao calor (secagem) dos compostos. Na compactação com rolo, o pó é alimentado a dois rolos rotativos que giram em direções opostas e, em virtude do atrito, o pó é puxado para o espaço entre os rolos que o compactam. A compactação com rolo é aparentemente um processo simples, mas os mecanismos fundamentais são complexos devido a algumas propriedades do material e variáveis da máquina envolvidas como, por exemplo, propriedades de fluxo do material, atrito contra a superfície do rolo, compressibilidade, propriedades elásticas, permeabilidade ao ar, superfície do rolo, dimensão do rolo, pressão do rolo, distância entre rolos, velocidade do rolo, método e condições de alimentação (gravidade ou com parafuso, desenho do parafuso, vácuo ou não) e pressão de alimentação. Na prática, a formulação por compactação com rolo e o processo de desenvolvimento baseiam-se ainda em grande medida em experiência, tentativa e erro e desenho experimental. Existe necessidade evidente para ser desenvolvido um processo de produção por compactação com rolo e metodologia de extrapolação que se fundamente não só no entendimento, mas também que possa ser aplicado à prática atual.

Existem em geral três parâmetros controláveis no processo de compactação com rolo: pressão do rolo, distância entre rolos (ou, quando não houver controle da distância, a espessura da fita que pode ser controlada pela velocidade do parafuso de alimentação) e velocidade do rolo. Uma vez que a consolidação de uma mistura em pó em fitas é resultante de estresse mecânico (estresse normal e do cisalhamento), exercido no interior do pó durante a compactação com rolo, todos os parâmetros são estudados examinando-se sua correlação com o estresse normal (compressivo) e o estresse de cisalhamento.

Qualquer método para formar um comprimido da invenção em uma forma desejada que preserve suas características essenciais é abrangido pelo âmbito da invenção.

A mistura e moagem de constituintes do comprimido durante o preparo de uma composição para comprimido podem ser realizadas por qualquer método que faça com que a composição se misture até estar essencialmente homogênea.

Uma vez preparadas, as composições para comprimido podem ser formadas em vários formatos. Em modalidades preferidas, as composições para comprimido são prensadas para assumirem um formato. Esse processo pode compreender colocar a composição para comprimido em uma fornia e aplicar pressão à composição de modo a fazer com que a composição assuma o formato da superfície da fôrma com a qual a composição está em contato. Os parâmetros que são ajustáveis na maioria das prensas de comprimidos mais comumente usadas podem ter grande efeito sobre a resistência e a estabilidade final dos comprimidos contemplados pelas invenções descritas neste pedido de patente. Estes parâ- metros, incluindo forma das ferramentas, resistência pré-compressão, força de compressão, velocidade da torre, são ajustáveis e alteram a dureza do comprimido e a ocorrência de defeitos no núcleo, incluindo separação e aderência de partículas primárias que compõem o núcleo.

Uma vantagem da formulação de ibuprofeno sódico, quando comparada a outras formas farmacêuticas de ibuprofeno sódico, é que formular com ibuprofeno sódico possibilita a formação de núcleos de ibuprofeno sódico tendo baixo teor de sódio e provê ainda comprimidos exibindo melhor estabilidade física, alta dureza do núcleo e alta resistência do núcleo, aliadas com excelentes características de dissolução e biodisponibilidade. Outra vantagem da composição inventada de ibuprofeno sódico é que os preparados atualmente disponíveis no mercado contêm o ingrediente ativo na forma ácida, sendo esta fracamente solúvel. Ainda outra vantagem dos núcleos inventados de ibuprofeno sódico e da composição é a de que são providos comprimidos/cápsulas revestidos estáveis tendo os perfis necessários de estabilidade e de dissolução, incluindo, por exemplo, o Tmax exigido. A composição inventada de ibuprofeno sódico exibe Tmax melhorado além de outros parâmetros ideais.

De acordo com uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compre-endendo um núcleo, o referido núcleo consistindo em ibuprofeno sódico, a referida composição tendo baixo teor de sódio. A expressão “núcleo de comprimido” indica, no contexto da presente invenção, um comprimido ou cápsula sem revestimento de açúcar ou película.

De acordo com uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compre-endendo um núcleo, o referido núcleo consistindo em ibuprofeno sódico, a referida composição tendo razão de ibuprofeno sódico para teor de sódio total em torno de 11:1. A composição farmacêutica compreende ainda um núcleo revestido, o referido núcleo contendo ibuprofeno sódico, o referido núcleo revestido tendo teor de sódio de menos de 23 mg/dose unitária. A composição farmacêutica é ainda provida, em que o Tmax de ibuprofeno obtido por um humano ao tomar dois de tais núcleos é em torno de 40 minutos ou menos.

De acordo com uma modalidade, nas composições farmacêuticas providas, o núcleo compreende ainda pelo menos um aglutinante.

De acordo com uma modalidade, a composição compreende pelo menos um aglutinante. Exemplos de aglutinantes adequados são açúcares como sacarose, glicose, frutose e lactose, hexoses como manitol, xilitol, maltitol, sorbitol, amido hidrolisado ou dividido enzimaticamente como maltodextrina, ciclodextrinas como ciclodextrina-P eye combinações destes.

De acordo com uma modalidade, os comprimidos de ibuprofeno sódico estão presentes na forma dihidratada. A expressão “ibuprofeno sódico hidratado”, no contexto da presente invenção, compreende todas as formas hidratadas de ibuprofeno sódico, incluindo ibuprofeno sódico dihidratado, o sal de sódio de ibuprofeno racêmico, bem como os sais de sódio dos enantiômeros S(+)-ibuprofeno e R(-)-ibuprofeno e de misturas destes enantiôme- ros. De preferência, são usados S(+)-ibuprofeno sódico hidratado e, especificamente, ibuprofeno sódico hidratado racêmico. De acordo com uma modalidade, o ibuprofeno sódico hidratado é ibuprofeno sódico dihidratado.

De acordo com uma modalidade separada, outras formas de sal de ibuprofeno podem ser adicionadas ao núcleo inventado e composição correspondente. Exemplos típicos incluem, entre outros, ibuprofeno cálcico, ibuprofeno potássico, lisinato de ibuprofeno, argi- nato de ibuprofeno, sais de carbonato de ibuprofeno, sais de fosfato, fosfatos, hidrogeno fosfatos, óxidos, hidróxidos, citratos, tartaratos, acetatos ou propionatos, em especial, sais básicos de sódio, citrato trissódico, tartarato dissódico, tartarato dipotássico, óxido de magnésio, óxido de cálcio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, hidrogeno fosfato dissódico, hidrogeno fosfato dipotássico, fosfato trissódico, fosfato tripotássico, fosfato tricálcico, acetato de sódio, acetato de potássio, propionate de sódio, etc., aminoácidos básicos como lisina e arginina, além de combinações destes.

De acordo com uma modalidade, um núcleo livre de carbonato e composição cor-respondente são providos com pH de 6,0 a 8,0. Os núcleos e as composições levam a soluções significativamente supersaturadas em meio ácido, auxiliando a reabsorção rápida. Em comparação a medicamentos conhecidos de ibuprofeno, a presente invenção, portanto, a- tinge níveis e concentrações sanguíneos eficazes mais rapidamente no sítio de efeito e, com isso, surgimento acelerado do efeito analgésico, bem como obtenção mais rápida dos níveis e concentrações sanguíneos máximos no sítio de efeito. Através de inúmeros estudos in vivo, foi verificado que o nível sanguíneo máximo é atingido com formulações convencionais de ibuprofeno somente em torno de 1,5 horas depois da administração. Por outro lado, níveis sanguíneos máximos já foram atingidos depois de em torno de 35 minutos com os comprimidos desta invenção sem desintegrante. Os comprimidos desta invenção permitem, portanto, tratamento especialmente rápido de dores e reduzem o perigo de que o paciente tome outro comprimido em resultado de surgimento lento demais do efeito analgésico.

De acordo com uma modalidade, os comprimidos de ibuprofeno sódico compreendem ibuprofeno sódico dihidratado que está presente em quantidade de 50 a 99,9% em peso, com base no peso da composição farmacêutica.

De acordo com uma modalidade, os comprimidos de ibuprofeno sódico compreendem ibuprofeno sódico dihidratado que está presente em quantidade de 60 a 90% em peso, com base no peso da composição farmacêutica.

De acordo com uma modalidade, os comprimidos de ibuprofeno sódico compreendem um ou mais excipientes ou materiais de preenchimento adicionais. A composição farmacêutica está na forma de comprimido revestido ou de cápsula revestida, sendo que o pH da uma solução aquosa da composição farmaceuticamente aceitável varia de 6,0 a 8,0.

De acordo com uma modalidade, os comprimidos de ibuprofeno sódico compreendem ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que estão presentes em quantidade de 10 a 50% em peso, com base na composição farmacêutica. De preferência, são usados excipientes solúveis em água. Exemplos de excipientes preferivelmente adequados são açúcares como sacarose, glicose, frutose e lactose, hexoses como manitol, xili- tol, maltitol, sorbitol, amido hidrolisado ou enzimaticamente dividido como maltodextrina, ciclodextrinas como ciclodextrina-P e y, polivinilpilirrolidona não reticulada (solúvel em á- gua), alcoóis polivinílicos, polietileno glicóis, polipropileno glicóis, sais de metal alcalino, sais de metal alcalino terroso e sais de amónio de ácidos orgânicos ou inorgânicos, especialmente sais de sódio, potássio, magnésio e cálcio como cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, sulfato de sódio, sulfato de potássio, sulfato de magnésio, dicitrato de trimagnésio, dicitrato dicálcico, lactato de cálcio, gluconato de cálcio, hidrogeno fosfato de cálcio e os semelhantes. Excipientes especialmente preferidos são hexoses como sorbitol e manitol, polivinilpirrolidona não reticulada, maltodextrina e cloreto de sódio, especialmente polivinilpirrolidona não reticulada solúvel em água, a qual é aparentemente também ade-quada para retardar a precipitação do ibuprofeno no estômago.

De acordo com uma modalidade, a composição farmacêutica compreende um núcleo revestido tendo pelo menos um revestimento, consistindo em revestimento de açúcar ou película, em que todos os todos materiais habituais de revestimento de açúcar ou película são em princípio adequados como materiais de revestimento. A espessura do revestimento não é fundamental; no entanto, a proporção do revestimento, com base no peso do núcleo do comprimido, é somente em torno de 1 a 10% em peso, incluindo em torno de 3 a 6% em peso. Revestimentos e materiais de revestimento adequados e exemplares são encontrados nos Exemplos.

De acordo com uma modalidade, os comprimidos/cápsulas de ibuprofeno sódico incluem uma dureza acima de 30 N.

De acordo com uma modalidade, os comprimidos/cápsulas de ibuprofeno sódico incluem uma dureza acima de 40 N.

De acordo com uma modalidade, os comprimidos/cápsulas de ibuprofeno sódico incluem uma dureza acima de 80 N.

De acordo com uma modalidade, os comprimidos/cápsulas de ibuprofeno sódico incluem uma dureza acima de 90 N.

Os comprimidos podem também ser revestidos com revestimento de película poli- mérica solúvel em água de rápida dissolução. O revestimento de película envolve a deposição de uma membrana polímérica fina, uniforme ao substrato, geralmente por uma técnica de atomização. As vantagens do processo de revestimento de película incluem aumento mínimo de peso da forma farmacêutica final, redução em tempos de processamento e melhor resistência ao lascamento. Opcionalmente, a composição de revestimento contém um agente de sabor a fim de mascarar o sabor e o odor do ingrediente ativo. Adicionalmente, agentes de polimento, como cera de carnaúba, podem ser usados como parte do processo 5 de revestimento. Aqueles versados no estado da técnica apreciarão ainda que outros materiais de revestimento poderiam ser adicionados ou substituídos para formular as composições contempladas neste pedido de patente. Além disso, métodos diferentes de revestimento com película são contemplados neste pedido de patente.

EXEMPLOS Exemplo 1

A seguir, é apresentada uma modalidade de uma formulação contemplada pelos inventores. Um Comprimido de Ibuprofeno Sódico, 200 mg, é um comprimido revestido redondo de cor bege, com impressão em tinta preta e contendo 256,25 mg de ibuprofeno sódico dihidratado por dose unitária (equivalente a uma dose de 200 mg de ibuprofeno).

A Tabela 1 resume a composição de um medicamento em forma de comprimido de ibuprofeno sódico e a função dos excipientes na formulação. Tabela 1: Composição de medicamento em forma de comprimido de ibuprofeno só dico a.Essencialmente removido durante o processamento.

Exemplo 2

Outra composição de uma dose revestida de 200 mg de Cápsula de Ibuprofeno Sódico, contendo lactose, e a função dos excipientes na formulação está resumida na Tabela 2. Um Comprimido de Ibuprofeno Sódico, 200 mg, é um comprimido revestido redondo de cor bege e com impressão em tinta preta, contendo 256,27 mg de ibuprofeno sódico dihidratado por dose unitária (equivalente a uma dose de 200 mg de ibuprofeno). Tabela 2: Composição de medicamento em forma de comprimido de ibuprofeno só Dico a.Essencialmente removido durante o processamento.

Exemplo 3

Seguindo o Exemplo 1, é apresentada uma modalidade de formulação de lote em escala maior, contemplada pelos inventores. Um lote de Comprimidos de Ibuprofeno Sódico foi produzida com tamanho de lote representativo de aproximadamente 1,5 milhões de comprimido.

O processo de fabricação para Ibuprofeno Sódico consistiu em sete operações individuais: pesagem, mistura, compactação com rolo/moagem, mistura, compressão, revesti- mento/polimento e impressão. Os componentes de cada operação individual são pesados separadamente na farmácia.

Cada pré-mistura de ibuprofeno foi preparada misturando e dispondo em camadas de ibuprofeno sódico dihidratado, manitol e dióxido de silicone coloidal, peneirados através de uma tela, em um recipiente. O conteúdo do recipiente foi misturado até ficar uniforme. A mistura foi então compactada com rolo e moída em grânulos usando um compactador de rolo equipado com moedor integrado. Depois da etapa de compactação com rolo, celulose microcristalina, manitol, dióxido de silicone coloidal e lauril sulfato de sódio foram peneirados através de uma tela e adicionados ao recipiente para formar a mistura de compressão. O conteúdo do recipiente foi misturado até ficar uniforme. A mistura de compressão foi comprimida em comprimidos em uma prensa rotativa de comprimidos. Na configuração, os seguintes testes durante o processo foram realizados: peso médio (421 a 436 mg, alvo: 430 mg) e dureza média. Os testes durante o processo (peso médio e dureza média) foram realizados por todo o estágio de compressão para assegurar a qualidade dos núcleos de comprimidos em produção. Após a compressão, os núcleos foram revestidos com uma película adocicada de revestimento e cera de carnaúba, como agente de polimento, foi aplicado na máquina de revestimento de película. Tabela 3: Fórmula representativa de lote para comprimido de ibuprofeno sódico (200 mg de IBU) a. Dois recipientes de material consistem em um lote. b. Ibuprofeno Sódico Dihidratado deve ser dividido em alíquotas de 50,0 kg (quatro porções). c. Manitol deve ser dividido em três alíquotas de 5,20 kg para uso em misturas de 5 Manitol/Dióxido de Silicone Coloidal. d. Dióxido de Silicone Coloidal deve ser dividido em três alíquotas de 0,78 kg para uso em misturas de Manitol/Dióxido de Silicone Coloidal. e. Manitol deve ser dividido em três alíquotas de 12,0 kg. f. Se o rendimento da granulação (% de rendimento teórico) estiver fora do intervalo 10 especificado (97,0 - 102,0%), os componentes da mistura de compressão será calculados com base no rendimento real. g. Suspensão de revestimento em excesso é preparada para permitir a preparação de linhas; a suspensão de revestimento é formada por 20% de sólidos. h. Um tanque de solução de película de revestimento é preparado para revestir o lo- 15 te (2 recipientes). i. Não consta na forma farmacêutica final, é essencialmente removido durante o processamento. j. Tinta e álcool em excesso são dispensados para configuração. As quantidades incluem excedentes que podem não ser usados durante o processamento. k. Álcool será usado para afinar a tinta, se necessário.

Exemplo 4

Seguindo o Exemplo 3, é apresentada uma modalidade de formulação de lote em escala maior contemplada pelos inventores. Um lote de comprimidos revestidos de ibuprofeno sódico, contendo lactose, foi produzido com um tamanho representativo de lote de 1 milhão de comprimidos. Tabela 4: Fórmula representativa de lote para comprimido de ibuprofeno sódico (200 mg de IBU) 1. Não consta na forma farmacêutica final, essencialmente removida durante o pro cessamento.

Exemplo 5

Outros exemplos de núcleos revestidos de ibuprofeno sódico para comprimidos e cápsulas foram produzidos com os sistemas de revestimentos a seguir, resumidos na Tabe- 15 la 5. Tabela 5. Sistemas de revestimento para núcleos de comprimido/cápsula de ibuprofeno sódico, usados durante o processo de desenvolvimento

Exemplo 6 Descrição do processo de fabricação e controles do processo

Um fluxograma da fabricação de Comprimidos de Ibuprofeno Sódico, 200 mg, é a- presentado na Figura 1.

Exemplo 7

O procedimento de fabricação a seguir descreve as etapas no processo de fabricação de Comprimidos de Ibuprofeno Sódico, 200 mg.

Processo de fabricação

O procedimento de fabricação a seguir descreve as etapas no processo de fabrica ção do medicamento em forma de comprimidos de ibuprofeno sódico, 200 mg.

Pesagem

As quantidades indicadas de cada componente foram pesadas e colocadas em recipientes separados apropriadamente identificados.

Mistura (Pré-mistura de ibuprofeno sódico)

A combinação da mistura de granulação foi realizada em misturador de recipiente. Um lote consiste em dez recipientes. O procedimento seguinte foi seguido para carregar cada recipiente: 1) Misturas preparadas de manitol e dióxido de silicone coloidal. 2) Todos os ingredientes peneirados através de uma tela de trama (mesh) n° 20 e transferidos para recipientes adequados, sendo mantidos separados. 3) Materiais colocados no recipiente, alternando-se alíquotas de ibuprofeno sódico dihidratado, manitol e da mistura de manitol/dióxido de silicone coloidal, até que todo o material estivesse no recipiente.

Materiais misturados por 3 a 15 minutos a 17 rpm ± 1 rpm. Repetir as etapas de mistura para cada um dos dez recipientes.

Compactação com rolo/moagem

A pré-mistura foi alimentada ao compactador de rolo diretamente do recipiente usado na mistura. Manter os parâmetros da compactação com rolo, listados na Tabela 6, para produzir fitas aceitáveis. Tabela 6. Parâmetros da compactação com rolo

Após a compactação com rolo, processadas as fitas através de um moinho oscilante integrante equipado com uma tela de 1,5 mm. Coletado o material moído em recipientes adequados.

Mistura (Mistura de compressão)

A combinação da mistura de compressão é realizada em um misturador de recipiente para cada quantidade equivalente a um recipiente de granulação. O procedimento seguinte é utilizado para carregar cada um dos recipientes. 1) Usando um recipiente adequado, o dióxido de silicone coloidal foi combinado com celulose microcristalina. 2) A mistura de dióxido de silicone coloidal/celulose microcristalina, lauril sulfato de sódio e manitol peneirados através de uma tela de mesh ne 20. 3) Ao ibuprofeno sódico granulado no recipiente, foram adicionados a mistura de silicone coloidal/celulose microcristalina, lauril sulfato de sódio e manitol peneirados através da tela. Materiais misturados por 9 a 18 minutos a 17 rpm + 1 rpm.

Este procedimento foi repetido para cada um dos dez recipientes que constituíam um lote.

Compressão

Usando uma prensa rotativa de comprimidos, equipada com ferramenta para forma redonda ou em cápsula, a mistura de compressão foi comprimida na forma do núcleo de cápsula. O peso médio foi medido para assegurar uniformidade de conteúdo. Desvios do peso alvo foram corrigidos ajustando a profundidade preenchida. A dureza média foi medida para assegurar o desempenho e robustez do núcleo. Os comprimidos foram coletados em 10 recipientes adequados de armazenamento, depois de passarem através de um removedor de poeira e detector de metal. Os parâmetros exemplares de compressão para comprimidos e cápsulas revestidos de ibuprofeno sódico estão resumidos nas Tabelas 7 e 8. É contemplado que um intervalo mais amplo destes parâmetros de compressão sejam utilmente em-pregados de acordo com a invenção. Tabela 7. Dados de compressão de comprimidos de ibuprofeno sódico Tabela 7. Dados de compressão de cápsulas de ibuprofeno sódico

As forças de compressão e dados de dureza para comprimidos e cápsulas repre sentativos de ibuprofeno sódico estão resumidos nas Tabelas 9-13. Tabela 9. Peso, espessura e dureza durante o processo - Lote do Exemplo 2 a. A dureza foi convertida de sou para N e a espessura foi convertida de polegada para mm. Tabela 10. Peso, espessura e dureza durante o processo - Lote do Exemplo 2 a. A dureza foi convertida de scu para N e a espessura foi convertida de polegada para mm. Tabela 11. Dados estatísticos de comprimidos durante o processo para núcleos do comprimido dos Exemplos 15a-c a. A dureza foi convertida de scu para N e a espessura foi convertida de polegada para mm. Tabela 12. Estatística da média para dureza média durante o processo para lotes de núcleos do comprimido do Exemplo 3 Tabela 13. Estatística da média para dureza média durante o processo para lotes de cápsula do Exemplo 3

Preparo da suspensão 1) Adicionado material de película colorida de revestimento à água e misturado por pelo menos 30 minutos. 2) Adicionados os adoçantes e um ou mais agentes de sabor à suspensão e a mistura prossegue por pelo menos 15 minutos. Revestimento de película 1) Transferida uma quantidade de núcleos de cápsula ou de comprimidos para uma panela de revestimento de dimensões apropriadas. Usando o sistema de revestimento preparado, aplicada a quantidade calculada de suspensão ao leito de cápsulas ou comprimidos. Ao ser concluída a aplicação da suspensão de revestimento, aplicada cera de carnaúba peneirada através de uma tela de mesh ao leito de cápsulas ou comprimidos. 2) Cápsulas ou comprimidos submetidos a tombamento para distribuir a cera de carnaúba. 3) As cápsulas ou os comprimidos descarregados do revestidor para recipientes a- propriados.

Impressão

Imprimir cápsulas ou comprimidos sobre um lado com tinta preta, diluída conforme necessário com álcool isopropílico, a uma velocidade que produz qualidade aceitável de impressão, usando uma impressora offset.

Embalagem

Os comprimidos e cápsulas foram embalados por técnicas convencionais.

Exemplo 8

Dados de friabilidade para comprimidos revestidos de ibuprofeno sódico do Exemplo 1.

Estudos de estabilidade e de dissolução das composições de ibuprofeno sódico estão resumidos nas Figuras 5-12.

Exemplo 9

Os dados de friabilidade para composições de revestimento de ibuprofeno sódico revestido do Exemplo 15(a) estão resumidos na Tabela 14. Dados exemplares de friabilidade a granel para um lote de ibuprofeno sódico contendo lactose são de 0,47%. A friabilidade foi testada após revoluções especificadas de acordo com USP <1216> testes de friabilidade de comprimidos. labela 14. Dados de friabilidade e desintegração do Exemplo 15(a) Friabilidade e desintegração de 3 lotes de formulação de 15(a)

Exemplo 10

Estudo piloto para comparar a absorção de protótipos de comprimidos de ibuprofeno sódico.

Este estudo piloto avaliou o perfil de absorção de três diferentes protótipos de comprimido de ibuprofeno sódico, quando comparados a um produto correntemente comercializado de ibuprofeno (a seguir, “padrão de referência”).

O objetivo deste estudo era comparar a taxa e a extensão (até 6 horas) da absorção de ibuprofeno a partir de protótipos de comprimidos de ibuprofeno sódico ao padrão de referência.

Desenho geral do estudo e descrição do plano

Este estudo foi de dose única, randomizado, aberto, em pacientes de cruzamento em quatro maneiras. Dezesseis voluntários sadios do sexo masculino e feminino (número aproximadamente iguais de cada sexo) foram planejados para a inclusão de modo a assegurar que pelo menos 12 voluntários concluíssem o estudo. Os voluntários foram designados aleatoriamente para 1 de 4 sequências de administração e receberam uma dose de 400 mg de cada formulação de ibuprofeno, após jejum durante à noite, em cada um dos períodos do estudo. A administração para cada período do estudo foi separada por pelo menos 48 horas. Dezoito amostras de sangue (3 mL cada) foram coletadas em tubos contendo he- parina sódica. No total, aproximadamente 216 mL de sangue foram retirados de cada voluntário durante o estudo (excluindo aproximadamente 30 mL de sangue necessários para avaliações de segurança e de gravidez). Os voluntários permaneceram alojados no centro enquanto durou o estudo.

Identidade do produto em investigação

As Tabelas 15(a) a 15(c) descrevem os protótipos I - III usados para o bioestudo. Tabela 15(a): Formulação I

Este protótipo foi fabricado em forma de comprimidos marrons redondos. O peso do núcleo não revestido era de 450 mg. Tabela 15(b): Formulação II

Este protótipo foi fabricado em forma de comprimidos marrons redondos. O peso do núcleo não revestido era de 450 mg. Tabela 15(c): Formulação III

Este protótipo foi fabricado em forma de comprimidos marrons redondos. O peso do núcleo não revestido era de 450 mg. •Tratamento A: 2 x formulação I de protótipo de comprimido de 256 mg de ibuprofeno sódico (equivalente a 400 mg de ibuprofeno) a 0 hora; •Tratamento B: 2 x formulação II de protótipo de comprimidos de 256 mg de ibuprofeno sódico (equivalente a 400 mg de ibuprofeno) a 0 hora; •Tratamento C: 2 x formulação III de protótipo de comprimidos de 256 mg de ibuprofeno sódico (equivalente a 400 mg de ibuprofeno) a 0 hora; •Tratamento D, referência: 2 x 200 mg de padrão de referência (dose total = 400 mg) a 0 hora.

Todos os tratamentos foram administrados em condições de jejum. Tratamentos administrados Tabela 16: Medicação em estudo

Metodologia bioanalít ca

Amostras de plasma foram analisadas para IBU racêmico, usando um método validado de detecção por cromatografia líquida de alto desempenho com espectrometria de massa in tandem / espectrometria de massa (HPLC MS/MS).

Os parâmetros PK seguintes foram derivados: AUCL, Cmax, Ln AUCL, Ln Cmax, Tmax, Tmec (tempo para atingir concentração plasmática de 6,4 mcg/mL), T20 (tempo para atingir concentração plasmática de 20 mcg/mL) e Tlag (tempo de latência entre a administração do fármaco e o aparecimento de absorção).

Comparações farmacocinéticas

Os pares seguintes de comparações foram avaliados: •Formulação I de protótipo de comprimido de ibuprofeno sódico (Tratamento A) versus Padrão de Referência (Tratamento D) •Formulação II de protótipo de comprimido de ibuprofeno sódico (Tratamento B) versus Padrão de Referência (Tratamento D) •Formulação III de protótipo de comprimido de ibuprofeno sódico (Tratamento C) versus Padrão de Referência (Tratamento D)

Análise estatística

Os dados de AUCL e Cmax, tanto transformados em log como não transformados, foram analisados quanto a diferenças entre tratamentos, usando análise de variância (ANOVA) com efeitos para sexo, voluntário (sexo), periodo, tratamento e interação tratamento por sexo. A interação tratamento por sexo deveria ser retida no modelo final se fosse significativa (em nível de 0,10). O efeito do sexo foi testado usando voluntário (sexo) como o termo de erro e usando somas de quadrados em sequência (tipo 1).

No total, 17 voluntários (8 (47%) do sexo masculino e 9 (53%) do feminino), 23 a 44 anos de idade, participaram no estudo. A idade e o índice de massa corporal da população eram em média de 30,6 anos (intervalo: 23 - 44 anos) e 24,3 kg/m2 (intervalo: 20,0 - 28,0 kg/m2). Onze (64,7%) dos voluntários eram brancos, seguidos por 3 (17,7%) negros, 2 (11,8%) asiáticos e 1 (4,9%) com a raça classificada como "outra". Oito (47,1%) voluntários eram de etnia hispânica.

Resultados farmacocinéticos

Os dados individuais de concentração dos voluntários em cada momento de amostragem, bem como a estatística resumida para a concentração plasmática de ibuprofeno em cada momento de amostragem estão inseridos no gráfico abaixo. As curvas de concentração plasmática média estão ilustradas na Figura 2 (escala linear) e na Figura 3 (escala em semi log) abaixo. As curvas de concentração plasmática média (escala linear) até 2 horas depois da administração são mostradas na Figura 4.

Dados farmacocinéticos

Os principais resultados estão resumidos na Tabela 17, abaixo. Cada um dos três protótipos era bioequivalente em relação ao Padrão de Referência com respeito a extensão (AUCL) até 6 horas e taxa (Cmax) de absorção de ibuprofeno, com os limites de confiança para cada razão do teste versus a formulação de referência bem inseridos no intervalo pré- definido (75,0 - 133,3%), bem como no intervalo convencional (80 - 125%) para bioequiva- lência. Todas as três formulações foram rapidamente absorvidas (Figura 4) e atingiram seus respectivos picos de concentração (Tmax) dentro de 40 minutos em média, um pouco mais rápido em relação ao Padrão de Referência, o que revelou Tmax médio de -52 minutos. Os três protótipos atingiram TmθC (tempo para concentração plasmática de 6,4 mcg/mL) dentro de 12 minutos da administração, e T20 (tempo para concentração plasmática de 20 mcg/mL) dentro de 18,2 minutos da administração, mais rápido do que os respectivos tempos para o Padrão de Referência de aproximadamente 22 minutos e 29 minutos.

No geral, a formulação II do protótipo exibiu o perfil PK mais rápido com tempos mais curtos para os limites pertinentes de concentração plasmática (Tmax, Tmec e T20) e a Cmax mais alta; no entanto, os perfis PK dos outros dois protótipos foram também promissores e semelhantes àquele do protótipo II.

Os principais resultados estão resumidos na Tabela 17 abaixo. Tabela 17: Resumo de resultados - Parâmetros farmacocinéticos de IBU (média, desvio padrão e intervalos de confiança de 90%) ^Com base em parâmetros ajustados transformados em log. Nota: Cada formulação continha equivalente molar de 400 mg de ibuprofeno.

Conclusões gerais sobre farmacocinética

Todos os três protótipos eram bioequivalentes ao Padrão de Referência com respeito à extensão (AUC) até 6 horas e taxa (Cmax) de absorção de ibuprofeno. Os limites de confiança para cada razão do teste versus a formulação de referência estavam bem inseridos no intervalo estabelecido (80- 125%) para bioequivalência. Todas as três formulações dos protótipos foram rapidamente absorvidas em média, com valores de Tmax dentro de 40 minutos após a dose.

Discussão e conclusões gerais

Este estudo piloto comparou a taxa e a extensão da absorção de ibuprofeno de três formulações de protótipo de ibuprofeno sódico ao padrão de referência. Todos os três protótipos foram determinados como bioequivalentes ao padrão de referência com respeito a AUCL e Cmax, além de todos os três protótipos serem rapidamente absorvidos, com tempos para pico de concentração plasmática (Tmax) dentro de 40 minutos da administração. Adicionalmente, os tempos para pico de concentração plasmática (Tmax), tempos para concentração plasmática mínima eficaz (Tmec) e tempos para concentração plasmática de 20 mcg/mL (T2O) foram mais rápidos para os três protótipos de ibuprofeno sódico quando comparados ao padrão de referência.

Estes dados são compatíveis com um estudo PK anterior comparando o perfil de absorção de outro produto de ibuprofeno sódico ao padrão de referência, lisinato de ibupro- feno e ibuprofeno convencional, o qual demonstrou que ibuprofeno sódico era bioequivalen- te ao padrão de referência e lisinato de ibuprofeno quanto a Cmax e AUC, sendo Tmax ligeiramente mais rápido. Adicionalmente, este estudo constatou que ibuprofeno sódico era bioe- quivalente ao ibuprofeno convencional quanto a AUC, mas era absorvido mais rápido (Cmax 5 mais alta e Tmax mais rápido). Como esta outra formulação de ibuprofeno sódico proporcionava também aparecimento mais rápido de analgesia do que comprimidos padrão de ibuprofeno, estes dados sugerem que os comprimidos de ibuprofeno sódico testados no presente estudo podem proporcionar aparecimento de analgesia mais rápido do que comprimidos padrão de ibuprofeno e, pelo menos, tão rápido como o padrão de referência.

As três formulações de protótipo de ibuprofeno sódico e o padrão de referência ava liados neste estudo piloro foram todos bem tolerados.

O âmbito da presente invenção não está limitada pelas modalidades específicas descritas neste pedido de patente. De fato, várias modificações da invenção além daquelas descritas neste pedido de patente se tornarão evidentes para aqueles versados no estado 15 da técnica a partir da descrição precedente e as figuras anexas. Tais modificações destinam-se a ser englobadas pelo âmbito das reivindicações anexadas.

Deverá ainda ser entendido que todos os valores são aproximados e são fornecidos para fins de descrição.

Claims (8)

1. Composição farmacêutica na forma de comprimido, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um núcleo, o referido núcleo compreendendo ibuprofeno sódico dihidratado e pelo menos dois aglutinantes incluindo celulose microcristalina e manitol; a dita composição compreendendo pelo menos um revestimento; em que o referido núcleo revestido tem um teor de sódio inferior a 23mg/dose unitária, em que o ibuprofeno sódico dihidratado está presente em uma quantidade de 50 a 90% em peso, com base no peso do núcleo da composição farmacêutica, em que pelo menos dois aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis e outros excipientes estão presentes em uma quantidade de 10 a 50% em peso, com base no peso do núcleo da composição farmacêutica, em que o referido núcleo consiste em: (a) grânulos consistindo em ibuprofeno sódico dihidratado, manitol e dióxido de silicone coloidal em uma razão p/p de 200 : 51,6 : 2,34, respectivamente; que são comprimidos com (b) uma mistura de manitol, celulose microcristalina, dióxido de silicone coloidal e lauril sulfato de sódio em uma razão p/p de 48,78:30,93:1,56 :0,39, respectivamente, em que os componentes (a) e (b) estão presentes em uma razão p/p de 253,95 : 81,66.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que tem uma dureza superior a 30N.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que tem uma dureza superior a 40N.

4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que tem uma dureza superior a 80N.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o um ou mais revestimentos farmaceuticamente aceitáveis estão presentes em uma quantidade de 0,1 a 10% em peso, com base no peso do núcleo da composição farmacêutica.

6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que os grânulos são produzidos por compactação com rolo e moagem.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que os núcleos são revestidos com um revestimento em película.

8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que o ibuprofeno sódico dihidratado é ibuprofeno sódico dihidratado racêmico.