BRPI1010764B1 - sais farmaceuticamente aceitáveis de derivados de pirazolon-azo biciclo substituído, seu uso e seu processo de preparação, composição farmacêutica e seu processo de preparação - Google Patents

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Cho Tang Peng
Chen Yiqian
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Abstract

sais farmaceuticamente aceitáveis de derivados de pirazolon-azo biciclo substituído, seu uso e seu processo de preparação, composição farmacêutica e seu processo de preparação. a presente invenção se refere a sais farmaceuticamente aceitáveis de derivados de pirazolon azo substituídos com biciclo representados pela fórmula geral (i) seus métodos de preparação, composições farmacêuticas contendo o mesmo e seu uso como um agente terapêutico, especialmente como miméticos de trombopoietina (tpo) e seu uso como agonistas de receptor de trombopoietina. as definições de substituintes na fórmula geral (i) são as mesmas como no relatório descritivo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DE DERIVADOS DE PIRAZOLON-AZO BICICLO SUBSTITUÍDO, SEU USO E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO.
CAMPO [0001] A presente invenção se refere aos sais farmaceuticamente aceitáveis de novos derivados de pirazolon-azo biciclo-substituídos, métodos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo o mesmo, e seu uso como um agente terapêutico, particularmente de trombopoietina (TPO) como miméticos e agonistas do receptor de trombopoietina.
ANTECEDENTES [0002] Trombopoietina (TPO), também chamada fator de desenvolvimento e crescimento de megacariócito (MGDF), fator estimulante de trombocitopoiese (TSF), ligante de leucemia c-mieloproliferativa (c-Mpl), ligante de mpl, ou megapoietina, é uma glicoproteína que tem sido reportada para regular a produção de plaquetas. Vide Wendling, F., et. al., Biotherapy 10(4): 269-77 (1998); Kuter D.J. et al, The Oncologist, 1: 98106 (1996); Metcalf, Nature 369: 519-520 (1994).
[0003] Sob certas circunstâncias, a atividade de TPO resulta da ligação de TPO com o receptor de TPO (também chamado Mpl). O receptor de TPO tem sido clonado e sua sequência de aminoácido tem sido descrita. Vide Vigon et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 89: 5640-5644 (1992).
[0004] TPO é um polipeptídeo glicosilado de 332-aminoácidos que desempenha um papel chave na regulagem de megacariocitopoiese, e no processo em que plaquetas são produzidas por megacariócitos de medula óssea. Vide Kuter et al, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91: 1110411108 (1994); Barley et al, Cell 77:1117-1124 (1994); Kaushansky et al,
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Nature 369:568-571 (1994); Wendling et al, Nature 369: 571-574 (1994); e Sauvage et al, Nature 369: 533-538 (1994). A TPO é produzida no fígado, mas funciona principalmente na medula óssea, onde ela estimula a diferenciação de células tronco nos progenitores de megacariócitos e estimula a proliferação de megacariócitos, poliploidização e, sobretudo, entra a circulação das plaquetas no corpo. TPO é também um regulador primário em situações envolvendo trombocitopenia e em diversos estudos que incluem aumento de contagens de plaquetas, tamanho de plaqueta e incorporação de isótopos em plaquetas de animais receptores. Vide , Metcalf Nature 369: 519-520 (1994). Especificamente, TPO é considerada para afetar a megacariocitopoiese por diversas maneiras: (1) ela causa aumento no tamanho e número de megacariócitos;
(2) ela aumenta os conteúdos do DNA, as formas de poliploide, e o número de megacariócitos; (3) ela aumenta a endomitose de megacariócitos; (4) ela aumenta o número de megacariócitos maduros; (5) ela aumenta a percentagem de células precursoras, o número de células positivas de acetilcolinesterase pequena, o número de células da medula óssea.
[0005] Plaquetas são necessárias para a coagulação sanguínea.
Quando a contagem de plaquetas é muito baixa, o paciente está em risco de morte por hemorragia catastrófica. Desta maneira, a TPO tem sido usada para ambos, o diagnóstico e o tratamento de vários distúrbios hematológicos, por exemplo, doenças causadas principalmente por defeitos nas plaquetas. Da mesma maneira, a TPO pode ser útil para o tratamento de condições trombocitopênicas, especialmente aquelas derivadas de quimioterapia, terapia por radiação, ou transplante de medula óssea para o tratamento de câncer ou linfoma.
[0006] A recuperação lenta dos níveis de plaquetas em pacientes sofrendo de trombocitopenia é um problema sério, é desejável prover um composto para o tratamento de trombocitopenia atuando como um
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3/80 mimético de TPO. Esses peptídeos foram projetados para ligar e ativar o receptor de TPO (TPO-R), mas não têm homologia de sequência para a TPO natural. Nos últimos anos, diversos miméticos de TPO de molécula pequena ativa têm sido reportados, incluindo derivados de poliamina cíclica (WO00/28987), tiazol-2-il-benzamidas (WO01/07423, WO01/53267), derivados de azo-arila (WO00/35446, WO01/17349), 2aril-naftimidazóis (WO01/39773, WO01/53267), e derivados de semicarbazona (WO01/34585). Nos sistemas à base de células, todas essas moléculas podem ativar vias de transdução de sinal que são dependentes da presença do receptor de TPO na membrana da célula. Certos tipos de compostos podem atuar diretamente no próprio receptor de TPO. Em alguns dos compostos mais preferidos desta série foi constatado estimular a proliferação e diferenciação das linhas de células de ser humano receptivas da TPO e TPO em culturas de medula óssea de ser humano que tem uma concentração abaixo de 100 nM.
[0007] Diversas patentes cedidas para GlaxoSmithKline descreveram um análogo de trombopoietina, eltrombopag (WO2003098992/WO-01089457), com boa atividade.
[0008] A presente descrição provê uma série de sais farmaceuticamente aceitáveis de derivados de pirazolon-azo biciclo-substituídos, que são miméticos de TPO e agonistas de receptor de TPO mais eficazes.
[0009] O pedido internacional no. PCT/CN2009/000001, submetido pela requerente da presente invenção em 4 de janeiro de 2009, descreveu novos derivados de pirazolon-azo biciclo-substituídos e seus usos como trombopoietina (TPO) miméticos e agonistas do receptor de trombopoietina. Seis exemplos (Exemplo 1, Exemplo 9, Exemplo 15, Exemplo 28, Exemplo 43 e Exemplo 52) descritos no pedido internacional proveram os compostos respectivamente como a seguir:
Ácido 2'-hidróxi-3'-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4Petição 870190117891, de 14/11/2019, pág. 6/94
4/80 ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico, 5-{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-
3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-furan-2carboxílico, Ácido5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico, ácido4-(2-hidróxi-3-[N'-(3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]bifenil-furan-2-carboxílico, ácido5-(3-{N'-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-2-hidróxi-fenil)-furan-2-carboxílico, ácido4-{2- hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)hidrazino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico, e os ésteres dos mesmos. Estes compostos foram testados para mostrar sua boa atividade como agonistas receptores de TPO. Deta maneira este pedido internacional foi totalmente incorporado aqui no presente por referência. Entretanto, o pedido internacional no. PCT/CN2009/000001 não descreveu os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos.
[00010] O inventor da descrição constatou que a forma de ácido livre de derivados de pirazolon-azo biciclo-substituídos eram pouco solúveis em solventes convencionais, e desta maneira desvantajoso para ser preparado em uma forma de dosagem medicinal, limitando sua biodisponibilidade in vivo. É necessário desenvolver novas formas de derivados de pirazolon-azo biciclo-substituídos para melhorar a sua solubilidade de absorção farmacocinética, que pode ser usada na preparação de formas de dosagem convencionais.
SUMÁRIO [00011] A fim de superar a insuficiência da técnica anterior, a presente invenção provê sais farmaceuticamente aceitáveis de novos derivados de pirazolon-azo biciclo-substituídos, métodos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e seu uso como
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5/80 um agente terapêutico, particularmente como trombopoietina (TPO) miméticos e agonistas do receptor de trombopoietina. Os sais têm boas atividades para tratar trombocitopenia, solubilidade melhorada, boas ati vidades in vivo, melhor biodisponbilidade, toxicidade mais baixa e sendo bons candidatos na preparação de um medicamento para o tratamento de trombocitopenia.
[00012] Os compostos da presente descrição e os sais da presente descrição são intercambiáveis, ambos os quais são os sais far maceuticamente aceitáveis de derivados de pirazolon-azo biciclo-substituído representados pela Fórmula (I).
Figure BRPI1010764B1_D0001
( I ) na qual
Het é selecionado do grupo consistindo em fenila, furila e tienila;
[00013] Ri , R2, R3 e R4 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila;
n é 0, 1 ou 2;
Os sais são sais de adição de base.
[00014] Além do mais, a presente descrição se refere aos sais dos compostos apresentando Fórmula (IA).
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6/80
Figure BRPI1010764B1_D0002
( IA ) mM na qual [00015] Het é selecionado do grupo consistindo em fenila, furila e tienila;
[00016] Ri, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila;
[00017] M é selecionado do grupo consistindo em íon de metal, íon de amônio e aminoácido básico;
m é 1 ou 2;
n é 0, 1 ou 2;
os sais são sais de adição de base.
[00018] O termo ácido livre se refere aos derivados de pirazolonazo biciclo-substituído apresentando Fórmula (I).
[00019] O equivalente se refere àqueles tautômeros dos compostos apresentando Fórmula (I), que é bem conhecida pela pessoa versada na técnica. Os tautômeros dos compostos apresentando Fórmula (I) incluem a Fórmula a seguir (II) e Fórmula (III), mas não limitado a:
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Figure BRPI1010764B1_D0003
( π )
Figure BRPI1010764B1_D0004
( hi ) [00020] Todos os tautômeros dos compostos apresentando Fórmula (I) são incluídos no escopo da presente descrição, e todos eles são incluídos na definição dos compostos apresentando Fórmula (I).
[00021] O termo sal farmaceuticamente aceitável na presente descrição se refere aos sais de adição de base farmaceuticamente não tóxicos. Os sais são aqueles formados entre os compostos apresentando Fórmula (I) e bases apropriadas como hidróxido de metal, aminoácido básico, amina ou amônio quaternário, incluindo sal de sódio, sal de lítio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio, sal de arginina, sal de lisina, sal de metanamina, sal de dimetilamina, sal de trimetilamina, sal de etilamina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de etanolamina, sal de piperazina, sal de dibenzil etilenediamina, sal de meglumina, sal de trometamina, sal de tetrametil amônio quaternário, sal de tetraetil amônio quaternário, sal de colina, preferivelmente sal de dietilamina, sal de etanolamina, sal de colina, sal de piperazina, sal de meglumina, e sal de trometamina, mais preferivelmente sal de etanolamina, sal de colina, sal de meglumina e sal de trometamina, e o mais preferivelmente sal de etanolamina.
[00022] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos apresentando Fórmula (I) da presente descrição preferivelmente incluem, mas não são limitados a:
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Exemplo N° Estrutura Nome
1 .N=f .. /YYVn vXJ X N Oh 0 h] i T χ^χ 0 . 1 /\JNH., 1 HO 2 1 2 Bis(etanolamina) de ácido (Z)-2hidróxi-3'-[N'-(1-indan-5-il-3-metil5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico
2 N=f ^x /W^'n 0H ΓΊ ΧΛΧ X N^^XxJx-0 O H I I Y \z O . ( ) 1 H 1 2 Bis(etanolamina) de ácido (Z)-2'hidróxi-3'-[N'-(1-indan-5-il-3-metil5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico
3 N=f /VVnv^n oh ri MIX X Ν^^ΧχΑ,./οη 0 h || | T O H v /Nx ( Q ) 2 H Bis(piperazina) de ácido (Z)-2'-hidróxi-3'-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)hidrazino]-bifenil-3-carboxílico
4 ,/ nY Whutu 11 ι O li H NH2 ) 2 Bis(etanolamina) de ácido (Z)-5(3-{N'-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4ilideno]-hidrazino}-2-hidróxi-fenil)furan-2-carboxílico
5 x/ N=^ /lí^T^^N OH 0 hN^OTVoh TI0'' 1 ^H^ l 2 bis(dietilamina) de ácido (Z)-5-(3{N'-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4ilideno]-hidrazino}-2-hidróxi-fenil)furan-2-carboxílico
6 x/ N=^ oOthN j^oh II ι O π ^X^ O H /N. I IQ 1 2 H bis(piperazina) de ácido (Z)-5-(3{N'-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4ilideno]-hidrazino}-2-hidróxi-fenil)furan-2-carboxílico
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Exemplo N° Estrutura Nome
7 COxnj^v υ O . · - ) 2 bis(etanolamina) de ácido (Z)-5(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1(5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico
8 [fXfXN π N O JK q- Xj o 2 bis(colina) de ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1(5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico
9 NX UU O hN^CTVoh O (•'ΊΤ' ) 2 bis(dietilamina) de ácido (Z)-5-(2hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1(5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico
10 NX CQnÚ,Mvh Xj O 1 li OH OH \ 1 OH OH 2 bis(meglumina) de ácido (Z)-5-(2hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1(5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico
11 NX 1 Τι V π N OH β-Λ UU O hN^^TVoh o H i y i 2 H bispiperazina de ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1(5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico
12 N=/ OWW Xj O O 1 ,OH \ HO | V-^nh 2 \ HO^ /2 bis(trometamol) de ácido (Z)-5-(2hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1(5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico
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Exemplo N° Estrutura Nome
13 jn N=f Π Ί π N OH rrΛ JU O hN^UTUoh XU Ο ο κ η 1 k,,N. Η 2 \ υ 2 bis(dibenziletilenediamina) de ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2carboxílico
14 N=/ „N X [ II Ί Y N ONa kJU O HN^^XK/ONa iij o sal dissódio de ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1(5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico
15 υ OuHu^v XU Ο ο , NH Ο . Λ X H,N N^^ OH \ H NH ' 2 bis(L-arginina) de ácido (Z)-5-(2hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1(5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico
16 N=( οΤΓηΝα^^οη DJ o . H· N. | 2 bis(etanolamina) de ácido (Z)-5{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4ilideno)-hidrazino]-fenil}-furan-2carboxílico
17 N=J <JU O hN^UQ^OH Xj O O 1 2 bis(dietilamina) de ácido (Z)-5-{2hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-metil5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-furan-2carboxílico
18 N=J ___.-¾. ,N X />1 Π N OH /j-s. kU O HN^^/yOH |lj O H ZNS 4 Q 1 2 H bis(piperazina) de ácido (Z)-5-{2hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-metil5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-furan-2carboxílico
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Exemplo N° Estrutura Nome
19 NÃ comiW O . h H ) 2 bis(etanolamina) de ácido (Z)-4{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4ilideno)-hidrazino]-fenil}-tiofeno-2carboxílico
20 Nk / (Í^T^Y^N OH c-S VU 0 hn^VUy-oh χχτ o . ( Z-N- ) i H / 2 bis(dietilamina) de ácido (Z)-4-{2hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-metil5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-tiofeno-2carboxílico
21 n=£ aTw^XoH χχτ o H XN. 1 Q 1 2 H bis(piperazina) de ácido (Z)-4-{2hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-metil5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-tiofeno-2carboxílico
22 ΓΥΎνΧν °h jA OH XXkX O HN^^^Jk^/XY01 1 o 2 | 2 bis(etanolamina) de ácido (Z)-4(2-Hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1(5,6,7,8-tetra-hidro-naphthal-2-il)1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico
23 ΠΎ^Ν o /a o Xk O 0 1+ / OH — N^ 1 Colina de ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3{N'-[3-metil-5- oxo- 1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-il)-1,5-di-hidropirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)furan-2-carboxílico
[00023] A presente descrição se refere a um processo para preparar os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos apresentando Fórmula (I), compreendendo as etapas de:
(a) dissolver ou suspender o ácido livre da presente descrição (o composto apresentando Fórmula (I) em um solvente orgânico,
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12/80 em que o solvente orgânico é selecionado do grupo consistindo em metanol, etanol, acetona, acetato de etila e tetra-hidrofurano, preferivelmente tetra-hidrofurano;
(b) adicionar uma base para a mistura com agitação, em que a base pode ser base orgânica ou inorgânica como hidróxido de metal de álcali ou hidróxido de metal alcalino terroso, aminoácido básico, amina ou amônio quaternário;
(c) obter os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto apresentando Fórmula (I), [00024] em que as bases inorgânicas incluem hidróxido de metais alcalinos que são selecionados do grupo consistindo em hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio; os aminoácidos básicos são selecionados do grupo consistindo em lisina e arginina; as aminas são selecionadas do grupo consistindo em metanamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, etanolamina, piperazina, dibenzil etilenodiamina, meglumina e trometamina; e os amônios quaternários são selecionados do grupo consistindo em tetrametil amônio quaternário, tetraetil amônio quaternário, hidróxido de colina, preferivelmente dietilamina, etanolamina, hidróxido de colina, piperazina, meglumina e trometamina, mais preferivelmente etanolamina, hidróxido de colina, meglumina e trometamina, e mais preferivelmente etanolamina.
[00025] Na etapa (b), a proporção da equivalência de ácido livre e hidróxido de metal alcalino, aminoácido básico, amina e amônio quaternário foi preferivelmente 1:5~5:1, mais preferivelmente 1:1~1:3 e a mais preferivelmente 1:1~1:2.
[00026] Na etapa (c), a separação de sais preferivelmente incluiu filtragem direta da mistura da reação, concentração da mistura da reação e recristalização de um solvente orgânico. Os sais podem ser secos na condição como secagem a vávuo ou secagem por ar em temperatura
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13/80 alta.
[00027] As reações de formação de sal são geralmente empreendidas nas condições de resfriamento, temperatura ambiente ou aquecimento. Entretanto, não tem nenhum valor que a temperatura da reação seja relacionada à formação de sal, que é bem conhecida pela pessoa versada na técnica. A proproção das temperaturas de reação da presente descrição é a partir dà temperatura ambiente até o ponto de ebulição do solvente de reação, preferivelmente 0~40°C. A pessoa versada na técnica pode facilmente determinar a temperatura da reação mais preferível das reações de frmaçã de sal através de técnicas convencionais.
[00028] A presente descrição se refere ao uso dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos apresentando Fórmula (I) na preparação de um agonista receptor de trombopoietina.
[00029] A presente descrição se refere ao uso dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos apresentando Fórmula (I) na preparação de um medicamento para o tratamento de trombocitopenia, em que o medicamento é coadministrado com um fármaco selecionado do grupo consistindo em um fator estimulante de colônia, uma citocina, uma quemocina, uma interleucina ou agonista ou antagonista receptor de citocina, um receptor solúvel, um anticorpo agonista ou antagonista receptor de anticorpo, ou um ou mais peptídeos ou compostos de molécula pequena que têm o mesmo mecanismo com o fármaco.
[00030] A presente descrição se refere aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos apresentando Fórmula (I), para uso como um medicamento para o tratamento de trombocitopenia, em que o medicamento é coadministrado com um fármaco selecionado do grupo consistindo em um fator estimulante de colônia, uma citocina, uma quemocina, uma interleucina ou agonista ou antagonista receptor de citocina, um receptor solúvel, um anticorpo agonista ou antagonista receptor, ou um
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14/80 ou mais peptídeos ou compostos de molécula pequena que têm o mesmo mecanismo com o fármaco, em que o medicamento é na forma de forma de dosagem oral, ou o medicamento é na forma de forma de dosagem parenteral.
[00031] A presente descrição se refere a um método para o tratamento de trombocitopenia compreendendo uma etapa de administrar para um sujeito com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos apresentando Fórmula (I), em que o sal farmaceuticamente aceitável é coadministrado com um fármaco selecionado do grupo consistindo em um fator estimulante de colônia, uma citocina, uma quemocina, uma interleucina ou agonista ou antagonista receptor de citocina, um receptor solúvel, um agonista ou antagonista receptor de anticorpo, ou um ou mais peptídeos ou compostos de molécula pequena que têm o mesmo mecanismo com o fármaco, em que o sal farmaceuticamente aceitável é na forma de forma de dosagem oral, ou o sal farmaceuticamente aceitável é na forma de forma de dosagem parenteral.
[00032] A presente descrição se refere às composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos apresentando Fórmula (I) e agentes de veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, em que a composição é coadministrada com um fármaco selecionado do grupo consistindo em um fator estimulante de colônia, uma citocina, uma quemocina, uma interleucina e agonista receptor de citocina. A presente descrição também se refere ao uso de composições na preparação de um medicament para o tratamento de trombocitopenia, em que a coadministração compreende usar os fármacos da presente descrição ao mesmo tempo ou sucessivamente.
[00033] A presente descrição se refere a um processo de preparação
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15/80 de composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos apresentando Fórmula (I) e agentes de veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, em que o processo compreende a etapa de combinar os compostos apresentando Fórmula (I) com agentes de veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
[00034] No processo de preparação de composições farmacêuticas, é importante preparar o fármaco em uma forma apropriada operada e tratada convenientemente, o que não só, na visão de preparação comercial disponível, mas também na visão de preparar as formas de dosagens farmacêuticas contendo os compostos ativos.
[00035] Em outro aspecto, é importante oferecer uma curva de concentração de plasma confiável, reproduzível e constante depois de administrar para um sujeito no processo de preparação de composições farmacêuticas.
[00036] Outros fatores importantes incluem durabilidade química, estabilidade em estado sólido e validade de armazenamento do ingrediente ativo. Os fármacos contendo sua composição podem ser preferivelmente armazenados por um tempo relativamente longo, sem mudanças óbvias nos caracteres físicos e químicos de seus componentes ativos como composição química, densidade, higroscopicidade e solubilidade.
[00037] É também importante prover fármaco químico puro tanto quanto possível.
[00038] Tipicamente, um fármaco pode oferecer as vantagens a seguir: tratamento conveniente, preparação de formas de dosagem de fármaco apropriadas e solubilidade confiável, se o fármaco pode ser obtido em uma forma estável como forma de cristal estável, que é bem conhecida pela pessoa versada na técnica.
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16/80 [00039] Quantidade eficaz do ingrediente ativo na unidade de dosagem farmacêutica como descrito acima será não tóxica, preferivelmente selecionada da faixa de 0,001~100 mg/kg do peso total, mais preferivelmente 0,001~50 mg/kg. Quando tratar um sujeito com necessidade de um mimético de TPO, a dose selecionada é administrada preferivelmente oralmente ou parenteralmente. Formas parenterais preferidas incluem formas de administração tópica, retal, transdérmica, injeção e infusão contínua. Unidades de dosagem oral, para administração em seres humanos, preferivelmente contêm de 0,05 a 3500 mg de ingrediente ativo, mais preferivelmente de 0,5 a 1000 mg de ingrediente ativo. A administração oral, que usa dosagem mais baixa é preferida. A administração parenteral em dosagens altas, entretanto, também pode ser usada quando seguras e convenientes para o paciente. As dosagens acima se referem à quantidade preferida do ingrediente ativo expresso como o ácido livre.
[00040] Será compreendido pela pessoa versada na técnica que a quantidade ideal, e espaços das dosagens individuais do ingrediente ativo, dependerão da natureza e extesão da condição a ser tratada, a forma, via e sítio de administração, e o paciente particular a ser tratado, e que tais ideais podem ser determinados por técnicas convencionais. Será também apreciado pela pessoa versada na técica que o curso de tratamento ideal, isto é, o número de doses do ingrediente ativo dado por dia, para um número definido de dias, pode ser determinado por aqueles versados na técnia usando o curso convencional dos testes de determinação de tratamento.
[00041] Os compostos da presente descrição podem ser administrados oralmente ou parenteralmente, em que os compostos podem ser preparados em comprimidos, pílulas, pó e grânulos usados em vias de administração diferentes. Nas formas de dosagem sólida acima, os componentes ativos misturados com, pelo menos, um tipo de diluente
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17/80 inerte. De acordo com operação convencional, as formas de dosagem oral também incluem substâncias como lubrificantes, glidantes e antioxidantes além de diluente inerte. Se feito em cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem contêm agentes de tamponamento. Comprimidos e pílulas podem ser feitos em formas de dosagem de liberação sustentada.
[00042] Embora emulsões não aquosas possam ser usadas, formas de dosagem parenteral da presente descrição contêm solução aquosa estéril e essas formas de dosagem também contêm adjuvantes, por exemplo antissépticos, agentes de umedecimento, agentes de penetração, agentes de tamponagem, agentes emulsificantes e dispersantes. O processo esterilizante pode usar filtro de retenção de bactária e agentes esterilizantes são adicionados para as composições que são irradiadas ou aquecidas para esterilizar.
[00043] Comparados aos ácidos livres, os sais da presente descrição têm as vantagens a seguir:
(1) Os sais da presente descrição são facilmente dissolvidos nos solventes convencionais como água, metanol, 0,1% de ácido clorídrico, e adaptados para preparar formas de dosagem convencionais, em que a solubilidade dos sais de etanolamina é melhorada obviamente em 0,1% de ácido clorídrico.
(2) Os sais da presente descrição têm estabilidade melhorada.
(3) Os sais da presente descrição têm melhor atividade biológica in vitro.
(4) Os sais da presente descrição têm melhores caracteres farmacocinéticos in vivo, melhor absorção, biodisponibilidade mais alta e melhor curva farmacocinética, em que o sal de etanolamina, sal de colina, sal de piperazina, sal de meglumina e sal de trometamina têm
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18/80 melhores caracteres farmacocinéticos, preferivelmente o sal de etanolamina.
(5) O processo de preparação dos sais da presente descrição têm as vantagens de alto rendimento, alta pureza, rapidez, conveniência e custo baixo, em que o sal de etanolamina, sal de colina, sal de dietilamina e sal de piperazina são mais vantajosos nas vias de processo, aqueles que podem ser cristalizados diretamente.
[00044] Comparado aos ácidos livres, os sais da presente descrição têm melhores caracteres de solubilidade, estabilidade, atividade biológica in vitro e farmacocinéticos, preferivelmente sal de dietilamina, sal de etanolamina, sal de colina, sal de piperazina, sal de meglumina e sal de trometamina, mais preferivelmente sal de etanolamina, sal de colina, sal de meglumina e sal de trometamina e mais preferivelmente sal de etanolamina.
DESCRIÇÃO DETALHADA [00045] A menos que estabelecido de outra maneira, os termos a seguir, usados na especificação e reivindicações, têm os significados descritos abaixo.
[00046] O termo etanolamina se refere a 2-aminoetanol.
[00047] O termo colina se refere a (2-hidroxietil)trimetilamina.
[00048] O termo meglumina se refere a N-metil-D-meglumina.
[00049] O termo composição farmacêutica se refere a uma mistura de um ou mais dos sais farmaceuticamente aceitáveis do composto descrito aqui no presente ou profármacos do mesmo, com outros componentes químicos tais como veículos fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis. O propósito de uma composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto para um organismo.
[00050] O termo estabilidade se refere à estabilidade química e estabilidade sólida.
[00051] O termo estabilidade química se refere ao armazenamento
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19/80 dos compostos da presente descrição incluindo formas isoladas ou formas de dosagem misturadas com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, dosagem oral tais como comprimidos, cápsulas e etc.) nas condições padrão com degradação química insignificante ou decomposição química.
[00052] O termo estabilidade sólida se refere ao armazenamento dos compostos da presente descrição, incluindo formas sólidas isoladas ou formas de dosagem misturadas com veículos ou diluentes misturados com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis em formas sólidas (por exemplo dosagem oral como comprimidos, cápsula etc) em condições padrão, com transformação do estado sólido insignificante (por exemplo cristalização, recristalização, mudança da fase de estado sólido, hidratação, desidratação, solvação ou remoção de solvente).
[00053] Os exemplos do termo armazenado em condições padrão incluem a faixa de temperatura de -80°C a +50°C (preferivelmente de 0°C a 40°C, mais preferivelmente a temperatura ambiente, como 15°C~30°C), a faixa de pressão de 0,1 pa a 2 pa (preferivelmente a atmosfera), a faixa de umidade relativa de 5% a 95% (preferivelmente 10%~60%) e/ou exposta sob 460 lux UV/luz visível experimentando tempo mais longo (mais longo do que ou igual a seis meses).
[00054] O termo administração parenteral inclui administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, intranasal, intraretal, intravaginal ou intraperitoneal, preferivelmente administração oral.
[00055] O termo higroscopicidade farmacêutica se refera ao caráter que a capacidade ou grau da substância pode absorver água sob certas temperatura e umidade. As amostras de teste são ingredientes sólidos que satisfazem o Padrão de Controle de Qualidade de Fármaco. As embalagens dos fármacos e condições de armazenamento podem se referir aos resultados do teste acima.
MÉTODO DE SÍNTESE DO COMPOSTO DA DESCRIÇÃO
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20/80 [00056] A fim de realizar o propósito da descrição, a descrição aplica as soluções técnicas a seguir:
[00057] O método de síntese do composto apresentando Fórmula (I) se refere ao exemplo 1, exemplo 9, exemplo 15, exemplo 28, exemplo 43 e exemplo 52 do pedido internacional no. PCT/CN2009/000001 depositado no dia 4 de janeiro de 2009. O pedido foi totalmente incorporado aqui no presente por referência.
[00058] O processo para preparar os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos apresentando Fórmula (I) compreende as etapas de:
(a) dissolver ou suspender o ácido livre da presente descrição (o composto apresentando Fórmula (I)) em um solvente orgânico, em que o solvente orgânico é selecionado do grupo consistindo em metanol, etanol, acetona, acetato de etila e tetra-hidrofurano, preferivelmente tetra-hidrofurano;
(b) adicionar uma base à mistura com agitação, em que a base pode ser base orgânica ou inorgânica como hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino terroso, aminoácido básico, amina ou amônio quaternário;
(c) obter o sal farmaceuticamente aceitável do composto apresentando Fórmula (I), em que as bases inorgânicas incluem hidróxido de metais alcalinos que são selecionados do grupo consistindo em hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio; as aminas e os amônios quaternários são selecionados do grupo consistindo em tetrametil amônio quaternário, tetraetil quaternário, etanolamina, colina, lisina, arginina, metanamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, dibenzil etilenodiamina, meglumina, piperazina e trometamina; preferivelmente dietila
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21/80 mina, etanolamina, piperazina, hidróxido de colina, meglumina e trometamina, mais preferivelmente etanolamina, hidróxido de colina, meglumina e trometamina, e mais preferivelmente etanolamina.
[00059] Na etapa (b), a proporção da equivalência de ácido livre e a base era preferivelmente 1:5~5:1, mais preferivelmente 1:1~1:3 e o mais preferivelmente 1:1~1:2.
[00060] Na etapa (c), a separação de sais preferivelmente incluiu filtração direta da mistura da reação, a concentração da mistura da reação e recristalização de um solvente orgânico. Os sais podem ser secos na condição como secagem a vácuo ou secagem por ar de temperatura alta.
[00061] As reações de formação de sal acima são geralmente empreendidas na condição de resfriamento, temperatura ambiente ou aquecimento. Entretanto, valeu a pena notar que a temperatura da reação tem influência na reação de formação de sal, que é bem conhecida por uma pessoa versada na técnica. A faixa das temperaturas de reação da presente descrição é a partir dà temperatura ambiente até o ponto de ebulição do solvente de reação, preferivelmente 0~40°C. A pessoa versada na técnica pode facilmente determinar a mais preferivel temperatura de reação do sal formando reações por técnicas convencionais.
[00062] A presente descrição é ainda descrita pelos Exemplos a seguir que não são destinados a limitar o escopo da descrição.
EXEMPLOS [00063] As estruturas de todos os compostos foram identificadas por ressonância magnética nuclear (1H RMN) ou espectrometria de massa (MS).
[00064] RMN foi realizada em um espectrometro Bruker AVANCE400. Os solventes apropriados incluiram metanol deuterado (CD3OD), clorofórmio deuterado (CDCh) e sulfóxido de dimetil deuterado (DMSO
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22/80 d6) com tetrametilsilano (TMS), como o padrão interno, e os desvios químicos foram gravados como ppm (10-6).
[00065] MS foi determinado em um espectrômetro de massa FINNIGAN LCQ Ad (ESI) (Thermo, Model: Finnigan LCQ vantagem MAX).
[00066] EC50 f foi determinado em um NovoStar ELIASA (BMG Co. Alemanha).
[00067] A sílica-gel de camada fina se refere à placa de sílica-gel Yantai Huanghai HSGF254 ou Qingdao GF254. A dimensão das placas usadas em TLC foi 0,15 mm~0,2 mm, e a dimensão das placas usadas na purificação do produto foi 0,4 mm~0,5 mm.
[00068] A cromatografia de coluna em geral usou sílica-gel de malha Yantai Huanghai 200~300 como veículo.
[00069] HPLC foi determinada em um espectrômetro de cromatografia líquida de alta pressão Agilent 1200DAD (cromatografia de coluna Sunfire C18 150x4.6 mm) e um espectrômetro de cromatografia líquida de alta pressão Waters 2695-2996 (coluna cromatográfica Gimini C18 150x4,6 mm).
[00070] Reações hidrogenadas pressurizadas foram realizadas com um espectrômetro de hidrogenação Parr 3916EKX e um gerador de hidrogênio QL. Reações de micro-ondas foram realizadas com um reator de micro-ondas CEM Discover-S 908860.
[00071] Em reações de hidrogenação, o sistema de reação foi geralmente submetido a vácuo e preenchido com hidrogênio, repetindo a operação três vezes.
[00072] O material de partida conhecido da invenção pode ser preparado pelo método de síntese convencional na técnica, ou ser comprado de ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc ou Dari chemical Company, etc.
[00073] A menos que de outra maneira estabelecido, as reações a seguir foram colocadas sob atmosfera de nitrogênio.
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23/80 [00074] O termo atmosfera de nitrogênio se refere àquele frasco de reação equipado com um balão de 1 L de nitrogênio.
[00075] O termo atmosfera de hidrogênio se refere àquele frasco de reação que é equipado com um balão de 1 L de hidrogênio.
[00076] A menos que de outra maneira estabelecido, a solução usada na reação a seguir se refere a uma solução aquosa.
[00077] O termo TLC se refere a uma cromatografia de camada fina.
[00078] O termo HPLC se refere a um cromatograma líquido de alto desempenho.
[00079] Condições de teste de HPLC: tempo de execução: 30 min, temperatura da coluna: 30°C PDA:230 nm, fase móvel: acetonitrila:água (0,1% ácido tri-flúor-acético) = 25:75, taxa de fluxo: 1,0 mL/minuto.
[00080] Coluna cromatográfica: C18, 150*4.6mm Gemini.
Exemplo 1 bis(etanolamina) de ácido (Z)-2'-hidróxi-3,-[N'- (1-indan -5-il3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico
Figure BRPI1010764B1_D0005
Figure BRPI1010764B1_D0006
Br z^/Br O A O í| ---------->- [| | ---------->- [| T ----------». Jl ,1 jj __________---------<^<OHStep 1 V%H SteP 2 V^O Step 3 O2^^^fV^OHStep 4 H2N T Y J OH step 5
NO NO2 1 zO /O
Figure BRPI1010764B1_D0007
HBr
1f
1a 1b 1c
Figure BRPI1010764B1_D0008
Step 6
NH2
Figure BRPI1010764B1_D0009
Step 7
Figure BRPI1010764B1_D0010
Step 8 . HBr 1f
1e
Figure BRPI1010764B1_D0011
1j
Figure BRPI1010764B1_D0012
1g 1h
Step 9
Figure BRPI1010764B1_D0013
Figure BRPI1010764B1_D0014
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24/80 [legenda:] step = etapa
Etapa 1
2-Bromo-6-nitro-fenol [00081] Uma solução de 60 mL de ácido sulfúrico diluído concentrado com 186 mL of água foi resfriada para a temperatura ambiente. Nitrato de sódio (79,2 g, 0,93 mol) foi adicionado à solução. 2-Bromofenol 1a (60 mL, 0,52 mol) foi adicionado gota a gota a tal taxa que a temperatura da reação foi mantida abaixo de 25°C. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O precipitado foi dissolviado em 320 mL de acetato de etila. A mistura foi lavada com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de megnésio anidroso, filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto do título 2-bromo-6-nitro-fenol 1b (48,2 g, rendimento 42,8%) como um sólido amarelo.
MS m/z (ESI): 218 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 11.18 (s, 1H), 8.12-8.15 (m,
1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 6.88-7.02 (m, 1H)
Etapa 2
1-Bromo-2-metóxi-3-nitro-benzeno [00082] 2-Bromo-6-nitro-fenol 1b (46,55 g, 0,214 mol) foi dissolvido em 500 mL de acetona seguido pela adição de carbonato de potássio (35,36 g, 0,26 mol) e iodometano (20,1 mL, 0,32 mol). A mistura da reação foi aquecida para refluxo a 70°C por 40 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com 1300 mL de acetato de etila e 500 mL de água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (300 mL*2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 4 M de ácido clorídrico e solução de bicarbonato de sódio saturada e, depois, secos sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado
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25/80 por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto do título 1-bromo-2-metóxi-3-nitro-benzeno 1c (44,59 g, rendimento 90,0%) como um sólido marrom.
MS m/z (ESI): 234 [M+1]
Etapa 3 ácido 2'-Metóxi-3'-nitro-bifenil-3-carboxílico [00083] 1-Bromo-2-metóxi-3-nitro-benzeno 1c (23,25 g, 0,10 mol), ácido 3-carboxifenilborônico (19,5 g, 117 mmols) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (8,86 g, 7,7 mols) foram dissolvidos em uma mistura de solvente de 100 mL de 2 M de solução de carbonato de sódio e 500 mL de
1,4-dioxano. A mistura da reação foi aquecida para refluxo a 105°C por 43 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e depois 300 mL de 6 N ácido clorídrico e 400 mL de acetato de etila foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 mL*2). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título ácido 2'-metóxi-3'-nitro-bifenil-3-carboxílico 1d (53,.93 g) como um sólido amarelo claro.
MS m/z (ESI): 272 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,11 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,90-7,92 (m, 1H), 7,82-7,84 (m, 1H), 7,21-7,75 (m, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 3,45 (s, 3H)
Etapa 4 ácido 2'-Metóxi-3'-amino-bifenil-3-carboxílico [00084] ácido 2'-Metóxi-3'-nitro-bifenil-3-carboxílico 1d (0.48 g, 1,74 mmol) foi dissolvido em 60 mL de etanol seguido pela adição de 0,5 g de paládio em carbono (10%) e formato de amônio (1,1 g, 17,4 mmols). A mistura da reação foi aquecida para refluxo a 80°C por 20 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e seco para obter o composto do título, ácido 2'-metóxi-3'-amino-bifenil-3
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26/80 carboxílico 1e (0,42 g, rendimento 93,3%) como um sólido branco.
MS m/z (ESI): 242 [M-1]
Etapa 5 bromidrato de ácido 3'-Amino-2'-hidróxi-bifenil-3-carboxílico [00085] Empregando um método conhecido, esboçado no pedido de patente WO0189457: 1e (2,5 g, 10,3 mmols) de ácido 2'-Metóxi-3'amino-bifenil-3-carboxílico foi dissolvido em 100 mL de ácido hidrobromídrico (40%). A mistura da reação foi aquecida para refluxo a 120°C durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto do título 1f (2,4 g, 88,8%) de bromidrato de ácido 3'-amino-2'-hidróxi-bifenil-3-carboxílico como um sólido cáqui.
MS m/z (ESI): 230 [M+1]
Etapa 6
Indan-5-il-hidrazina [00086] 1g (3,59 g, 27,0 mmols) de indan-5-ilamina foi dissolvida em 20 mL de ácido clorídrico concentrado mediante refrigearção por um banho de gelo-água e a mistura foi agitada por 10 minutos. 10 mL de solução de nitrito de sódio (1,86 g, 27,0 mmols) foram adicionados gota a gota e a mistura foi agitada por outros 15 minutos e usada na reação a seguir.
[00087] Mediante resfriamento por um banho de gelo-sal, di-hidrato de cloreto castanho-avermelhado (24,4 g, 108,0 mmols) foi dissolvido em 10 mL de ácido clorídrico concentrado, seguido pela adição da mistura sobressalente mencionada acima. A mistura da reação foi aquecida até à temperatura ambiente e reagida por 1,5 horas. Depois a mistura foi ajustada para pH 9 com 40% de solução de hidróxido de sódio mediante resfriamento por um banho de gelo-água. A mistura foi extraída com 400 mL de acetato de etila e os extratos orgânicos combinados
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27/80 foram concentrados sob pressão reduzida e secos para obter o composto do título 1h (2,05 g, rendimento 51,3%) de indan-5-il-hidrazina como um sólido castanho-avermelhado.
MS m/z (ESI): 149 [M+1]
Etapa 7
2-Indan-5-il-5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona [00088] 1h (2,05 g, 13,8 mmols) de indan-5-il-hidrazina foi dissolvida em 50 mL de ácido acético seguido pela adição de acetoacetato de etila (1,76 mL, 13,8 mmols). A mistura da reação foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o 1i (1,84 g, rendimento de 62,3%) composto do título de 2indan-5-il-5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona como um sólido amarelo.
MS m/z (ESI): 215 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,69 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,90~2,97 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 2,07~2,14 (m, 2H)
Etapa 8 ácido(Z)-2'-Hidróxi-3'-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico [00089] Mediante resfriamento por um banho de gelo-água, 1f (267 mg, 1,16 mmol) de bromidrato de ácido 3'-amino-2'-hidróxi-bifenil-3-carboxílico foi dissolvido em 10 mL de 1M de ácido clorídrico seguido por adição gota a gota de 10 mL de solução de nitrito de sódio (88 mg, 1,28 mmol) e 1i (249 mg, 1.16 mmol) de 2-indan-5-il-5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona. A mistura foi ajustada para pH 8 com solução de bicarbonato de sódio saturada, seguida pela adição de 10 mL de etanol. A mistura da reação foi aquecida até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada, seca e recristalizada a partir de metanol para obter o composto do título 1j (60 mg, 11,5% de rendimento) de (Z)-2'-hidróxi
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3'-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-carbonil-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico como um sólido amarelo.
MS m/z (ESI): 453 [M-1] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,76 (br, s, 1H), 13,03 (br, s, 1H), 9,66 (br,s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,96-7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,607,82 (m, 5H), 7,28-7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13-7,17 (m, 2H), 2,86-2,93 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,03-2,10 (m, 2H)
Etapa 9 [00090] bis-(etanolamina) de ácido(Z)-2'-Hidróxi-3'-[N'-(1-indan- 5-il-
3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico 1j (454 mg, 1,0 mmol) de ácido (Z)-2'-hidróxi-3'- [N'-(1-indan-5-il-3metil-5-carbonil-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico foi dissolvido em 16 mL de tetra-hidrofurano. A mistura da reação foi adicionada com etanolamina (143 mg, 2,35 mmols), e agitada por 3 horas. A mistura foi filtrada, o resíduo de filtro lavado com tetrahidrofurano (2 mL*3), e o sólido foi seco in vacuo para obter o composto do título bis-(etanolamina) de 1 (553 mg, 96,0% de rendimento) (Z)-2'hidróxi-3'-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5- carbonil-1,5-di-hidro-pirazol-4-ili- deno)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico como um sólido vermelho-escuro.
MS m/z (ESI): 453 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,13 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,61 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,98 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,65 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,95 (m, 4H), 2,86 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,41 (s, 3H),2,12 (m, 2H)
Exemplo 2 ácido bis-(dietilamina) (Z)-2'-hidróxi-3'-[N'-(1-indan-5-il-3metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico
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Figure BRPI1010764B1_D0015
Figure BRPI1010764B1_D0016
[00091] 1j (150 mg, 0,33 mmol) de ácido (Z)-2'-hidróxi-3'- [N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-carbonil-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico foi dissolvida em 5 mL de tetra-hidrofurano para formar uma solução vermelho-escura. A solução foi adicionada gota a gota com dietilamina (48 mg, 0,66 mmol) para formar uma solução púrpura e agitada por 2 horas. O sólido foi precipitado a partir da solução. A mistura foi filtrada, o resíduo do filtro foi lavado com tetra-hidrofurano (1 mL*3), e o sólido foi seco in vacuo para obter o composto do título 2 (132 mg, rendimento: 66,7%) bis-(dietilamina) de ácido (Z)-2'-hidróxi-3'-[N'-(1-indan- 5-il-3-metil-5-carbonil- 1,5-di-hidro-pirazol -4-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico como um sólido vermelho.
HPLC: 99,2%
MS m/z (ESI): 452.9 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8.08(m, 1H), 7.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 2.89-2.98 (m, 12H), 2.38 (s, 3H), 2.09-2.14 (m, 2H), 1.34 (m, 12H)
Exemplo 3 bis-(piperazina) de ácido (Z)-2'-hidróxi-3'-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-
1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico
Figure BRPI1010764B1_D0017
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30/80 [00092] 1j (150 mg, 0,33 mmol) de ácido (Z)-2'-hidróxi-3'-[N'- (1-indan-5-il-3-metil-5-carbonil-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico foi dissolvido em 5 mL de tetra-hidrofurano para formar uma suspensão vermelho-escura. A mistura da reação foi adicionada com piperazina (57 mg, 0,66 mmol) para formar uma solução púrpura, e agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O sólido foi precipitado da solução, filtrado, depois o resíduo do filtro foi lavado com tetra-hidrofurano (1 mLx3) e seco in vacuo para obter o composto do título bis(piperazina) 3 (130 mg, rendimento: 62.8%) de ácido (Z)-2'-hidróxi-3'[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-carbonil-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico como um sólido vermelho-escuro.
HPLC: 98.5%
MS m/z (ESI): 452.8 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8.10 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 2.89-2.95(m, 4H), 2.84 (s, 16H), 2.39 (s, 3H), 2.09-2.12 (m, 2H)
Exemplo 4 bis-(etanolamina) de ácido (Z)-5-(3-{N'- [1-(3,3- dimetil-indan-5-il)-3- metil-5-oxo-1,5-di- hidro-pirazol-4-ilideno]- hidrazino} -2-hidróxi-fenil)-furan-2-carboxílico
Figure BRPI1010764B1_D0018
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Figure BRPI1010764B1_D0019
Step 1
4a
Br
Figure BRPI1010764B1_D0020
4b θΆ
-O'
Figure BRPI1010764B1_D0021
Step 2
Figure BRPI1010764B1_D0022
4c
Figure BRPI1010764B1_D0023
O no2 1
Figure BRPI1010764B1_D0024
Figure BRPI1010764B1_D0025
4e
Figure BRPI1010764B1_D0026
OH Step 5
4f
Figure BRPI1010764B1_D0027
OH . HBr
Step 3 >N '21
1c
4d
O Step 4 ONO2 1 ‘
Figure BRPI1010764B1_D0028
4g
N
OH
Figure BRPI1010764B1_D0029
Etapa 1 [00093] 1-(3,3-dimetil-inden-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de Di ferc-butila 6-Bromo-1,1-dimetil-indan (preparado usando um método bem conhecido: pedido de patente WO2005066115) 4a (4,32 g, 19,27 mmols) foi dissolvido em 40 mL de tetra-hidrofurano e depois butilítio (15,67 mL, 1,6 M, 25.05 mmols) foi adicionado gota a gota a -78°C. Depois que a mistura da reação foi reagida por 40 minutos, uma solução de azodicarboxilato de di-terc-butila (5,32 g, 23,12 mmols) em 30 mL de tetra-hidrofurano foi então adicionada. A mistura da reação foi reagida por outras 3 horas a -78°C. A mistura da reação foi adicionada com mL de metanol, depois aquecida até à temperatura ambiente e filtrada por sílica-gel. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resí duo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto do título 4b (2,70 g, rendimento 37,2%) 1-(3,3 dimetil-1H-inden-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butila como um sólido amarelo.
Etapa 2
2-(3,3-Dimetil-indan-5-il)-5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona
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32/80 [00094] 4b (2,70 g, 7,18 mmols) 1-(3,3-dimetil-1H- inden-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de Di-ferc-butila foram dissolvidos em 100 mL de ácido acético seguido pela adição de 20 mL de ácido tri-flúor-acético. Depois a mistura foi reagida à temperatura ambiente por 2 horas, acetoacetato de etila (0,98 g, 7,54 mmols) foi adicionado. Depois a mistura foi aquecida a 100°C e reagiu por 2 horas. A mistura foi resfriada parà temperatura ambiente e concentrado sob pressão reduzida para remover ácido acético. A mistura da reação foi neutralizada pela solução de bicarbonato de sódio, e depois foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada, secos sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto do título 4c (1,0 g, rendimento: 47,7%) de 2-(3,3-dimetil-indan-5-il)-5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona como um sólido marrom claro.
MS m/z (ESI): 243 [M+1]
Etapa 3 2-(2-Metóxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano [00095] 1c (67 g, 289 mmols) de 1-Bromo-2-metóxi-3-nitro-benzeno4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bis1,3,2-dioxaborolano (110 g, 433 mmols), tetracis(trifenilfosfina)palladium (11.80 g, 14.44 mmols) e o acetatio de potássio (71 g, 724 mmols) foram dissolvidos em 600 mL de dimetil éter de ácido eteroxálico. A mistura foi aquecida para refluxo por 17 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto do título 2-(2-metóxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano 4d (50,5 g, 61,9% ) como um cristal amarelo.
Etapa 4 ácido 5-(2-Metóxi-3-nitro-fenil)furan-2-carboxílico
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33/80 [00096] 2-(2-Metóxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano 4d (10 g, 35,85 mmols), ácido 5-bromofuran-2-carboxílico (5,47 g, 28,66 mmols), tetracis(trifenilfosfina)paládio (2,07 g, 1,79 mmol) e carbonato de sódio (7,60 g, 71,66 mmols) foram dissolvidos na mistura de solvente de 200 mL de 1,4-dioxano e 30 mL de água. A mistura da reação foi aquecida para refluxo por 2,5 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 150 mL de água e ajustado para pH 3 com 1 M de ácido clorídrico. Depois a mistura foi filtrado e o resíduo de filtro foi lavado com 50 mL da mistura de solvente de n-hexano/acetato de etila (V/V = 1:1). O resíduo foi seco para obter o composto do título, ácido 5-(2-metóxi-3-nitro-fenil) furan-2-carboxílico 4e (4,23 g, rendimento de 56,1%) como um sólido cinza.
MS m/z (ESI): 262 [M-1]
Etapa 5
Ácido 5-(3-Amino-2-metóxi-fenil)-furan-2-carboxílico [00097] 4e (4,23 g, 16,09 mmols) de ácido 5-(2-metóxi-3-nitro-fenil) furan-2-carboxílico foi dissolvido em 125 mL de acetato de etila seguido pela adição de 423 mg de paládio em carbono (10%) e formato de amônio (4,054 g, 64,35 mmols). A mistura da reação foi aquecida para refluxo por 3,5 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílicagel para obter o composto do título 4f (2,79 g, rendimento 74,4%) de ácido 5-(3-amino-2-metóxi-fenil) -furan-2-carboxílico como um sólido verde claro.
MS m/z (ESI): 232 [M-1]
Etapa 6 [00098] Bromidrato de ácido -(3-Amino-2-hidróxi-fenil)-furan5 -2-carboxílico 4f (2,79 g, 11,97 mmols) de ácido 5- (3-Amino-2-metóxi-fenil)furan-2-carboxílico foi dissolvido em 25 mL de diclorometano seguido
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34/80 pela adição gota a gota de tribrometo de boro (23,9 mL, 2,0 M). A mistura da reação foi reagida à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi concentrado sob pressão reduzida, depois 5 mL de metanol foram adicionados. O resíduo foi diluído com 100 mL de acetato de etila e agitado por 1 hora. Depois a mistura foi filtrada e o resíduo do filtrado foi seco para obter o composto do título de bromidrato de ácido 5-(3-amino2-hidróxi-fenil)-furan-2-carboxílico 4g (1,24 g, rendimento 47,2%) como um sólido amarelo.
MS m/z (ESI): 218 [M-1]
Etapa 7 ácido(Z)-5-(3-{N'-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-
1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-2-hidróxi-fenil)-furan-2-carboxílico [00099] bromidrato de ácido (Z)-5-(3-Amino-2-hidróxi-fenil)- furan-2carboxílico 4g (333 mg, 1,1 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico (3,7 mL, 1 M) mediante resfriamento por banho de gelo -água, seguido por adição gota a gota de 1,5 mL de solução de nitrito de sódio (85 mg, 1,22 mmol). Depois a mistura foi reagida por 20 minutos, 4c (242 mg, 1,0 mmol) 2-(3,3-dimetil-indan-5-il)-5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona, bicarbonate de sódio (1,4 g, 16,67 mmols) e 3 mL de etanol foram adicionados sucessivamente. A mistura da reação foi reagida durante a noite a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e 20 mL de água e foi adicionada para o resíduo do filtro. A mistura foi ajustada para pH 3~4 com ácido clorídrico concentrado. A mistura foi filtrada e o resíduo do filtro foi seco e purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel para obter o composto do título de ácido (Z)-5-(3-{N'-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)- 3metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-2-hidróxi-fenil)-furan-2-carboxílico 4h (190 mg, rendimento 40,3%) como um sólido vermelho.
MS m/z (ESI): 470.9 [M-1]
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35/80 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,74(br, s, 1H), 13,15(br, s, 1H), 9,99(br s, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,55 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 2,86 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,92 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,26 (s, 6H)
Etapa 8 bis(etanolamina) de ácido (Z)-5-(3-{N'-[1-(3,3-dimetil- indan5-il)- 3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-2-hidróxi-fenil)-furan-2-carboxílico [000100] 4h (2.3 g, 4,87 mmols) de ácido (Z)-5-(3-{N'-[1-(3,3- dimetilindan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-2-hidróxi-fenil)-furan-2-carboxílico foram dissolvidos em 20 mL de tetra-hidrofurano. A solução foi adidionada com etanolamina (594 mg, 9,75 mmols) e agitada por 1 hora a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada, o resíduo do filtro foi lavado com tetra-hidrofurano (1 mL*3) e seco in vacuo para obter o composto do título bis-(etanolamina) 4 (2,5 g, rendimento: 86,4%) de ácido (Z)-5-(3-{N'-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3metil-5-oxo-1,5-di-hidro- pirazol-4- ilideno]- hidrazino}-2-hidróxi-fenil)-furan-2-carboxílico como um sólido negro.
MS m/z (ESI): 470,8 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,57 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 7,03 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,71 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,73 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,98 (m, 4H), 2,88 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,96 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,29 (s, 6H)
Exemplo 5 bis(dietilamina) de ácido (Z)-5-(3-{N'-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)- 3-metil5- oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-2-hidróxi-fenil)-furan-2carboxílico
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Figure BRPI1010764B1_D0030
[000101] 4h (150 mg, 0,32 mmol) de ácido (Z)-5-(3-{N'-[1- (3,3-dimetilindan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-2-hidróxi-fenil)-furan-2-carboxílico foram dissolvidos em 5 mL de tetra-hidrofurano para formar uma suspensão vermelho-escura. A mistura da reação foi adicionada com dietilamina (46 mg, 0,63 mmol) para formar uma solução púrpura, e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 10:1), e o sólido foi seco in vacuo para obter o composto do título bis-(dietilamina) de ácido (Z)-5-(3-{N'-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]- hidrazino}-2-hidróxi-fenil)-furan-2carboxílico 5 (170 mg, rendimento: 86,7%) como um sólido vermelhoescuro.
HPLC: 94.6%
MS m/z (ESI): 471.9 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7.60(m, 4H), 7.19 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 2.98 (q, J=7.2 Hz, 8H), 2.89 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.96 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 12H), 1.25 (s, 6H)
Exemplo 6 bis(piperazina) de ácido (Z)-5-(3-{N'-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)- 3-metil5- oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-2-hidróxi-fenil)-furan-2carboxílico
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Figure BRPI1010764B1_D0031
H [000102] Ácido (Z)-5-(3-{N'-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-
1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-2-hidróxi-fenil)-furan-2-carboxílico 4h (150 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em 5 mL de tetra-hidrofurano para formar uma suspensão vermelho-escura. A mistura da reação foi adicionada com piperazina (55 mg, 0,64 mmol) para formar uma solução púrpura, e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada, o reboco do filtro foi lavado com tetra-hidrofurano (1 mL*3), e o sólido foi seco in vacuo para obter o composto do título bis(piperazina) de ácido (Z)-5-(3-{N'-[1-(3,3-dimetil- indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-2-hidróxi-fenil)-furan-2-carboxílico 6 (158 mg, rendimento: 77,1%) como um sólido vermelho.
HPLC: 99.28%
MS m/z (ESI): 471,8 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,64-7,66 (m, 3H), 7,55 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,21(d, J=8,0 Hz,1H), 7,04 (m, 1H), 6,87-6,88 (m, 2H), 3,01 (s, 16H), 2,90 (t, J=7,2 Hz,2H), 2,38 (s, 3H), 1,97 (t, J=7,2 Hz,2H), 1,29 (s, 6H)
Exemplo 7 bis(etanolamina) de ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3- {N'-[3-metil-5-oxo-1(5,6,7,8- te tra-hidro-naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno] -hidrazino}-fenil)furan-2-carboxílico
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Figure BRPI1010764B1_D0032
7a
Figure BRPI1010764B1_D0033
7b
Step 1
Step 2
Figure BRPI1010764B1_D0034
Figure BRPI1010764B1_D0035
Figure BRPI1010764B1_D0036
Figure BRPI1010764B1_D0037
7c
Step 3
Figure BRPI1010764B1_D0038
Figure BRPI1010764B1_D0039
Etapa 1 (5,6,7,8-Tetra-hidro-naftaleno-2-il)-hidrazina [000103] 5,6,7,8-Tetra-hidro-naftaleno-2-ilamina 7a (3,68 g, 25,0 mmols) foi dissolvida em 20 mL de concentrado ácido clorídrico e a mistura foi agitada por 10 minutos mediante refrigeração por um banho de gelo -água. 10 mL de solução de nitrito de sódio (1,72 g, 25,0 mmols) foram adicionados gota a gota e a mistura foi agitada por outros 15 minutos e usada na reação a seguir.
[000104] Mediante refrigeração por um banho de gelo-sal, di-hidrato de cloreto com estanho (22,6 g, 100 mmols) foi dissolvido em 10 mL de ácido clorídrico, concentrado, seguido pela adição da mistura sobressalente mencionada acima. A mistura da reação foi aquecida até à tempe ratura ambiente e reagida por 1,5 horas. Depois a mistura foi ajustada para pH 9 com 40% de solução de hidróxido de sódio. A mistura foi extraída com 400 mL de acetato de etila, depois os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida e secos para obter o composto do título (5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-hidrazina 7b (2.19 g, rendimento 53,7%) como um óleo amarelo.
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MS m/z (ESI): 163 [M+1]
Etapa 2
5-Metil-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona [000105] (5,6,7,8-Tetra-hidro-naftaleno-2-il)-hidrazina 7b (2,0 g, 12,3 mmols) foi dissolvida em 50 mL de ácido acético seguido pela adição de acetoacetate de etila (1,57 mL, 12,3 mmols). A mistura da reação foi aquecida para 100°C durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto do título 5-metil-2-(5,6,7,8tetra-hidro-naftaleno-2-il)- 2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 7c (1,58 g, rendimento de 56,2%) como um óleo incolor.
MS m/z (ESI): 457 [2M+1] 1H RMN (CDCl3): δ 7,54-7,58 (m, 2H), 7,09 (d, J=8 Hz, 1H),
3,43 (s, 2H), 2,77-2,81 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,80-1,83 (m, 4H).
Etapa 3
Ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro- naftaleno-2-il)- 1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan2-carboxílico [000106] Bromidrato de ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-fenil)- furan-2-carboxílico 4g (292 mg, 0,98 mmol) foi dissolvido em 3,3 mL de 1M de ácido clorídrico mediante refrigeração por um banho de gelo -água, seguido por adição gota a gota de 1,3 mL de solução de nitrito de sódio (74 mg, 1,07 mmol). Depois que a mistura foi agitada por 20 minutos, 5-metil-2(5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 7c (200 mg, 0,88 mmol) foi adicionado. A mistura foi ajustada para pH 8~9 por adição em batelada de solução de bicarbonato de sódio (1,226 g, 14,6 mmols). As bolhas geradas foram esfriadas com 2 mL de etanol. A mistura da reação foi aquecida até à temperatura ambiente e reagida durante a noite. A mistura foi filtrada e o resíduo do filtro foi dissolvido em
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40/80 mL de água. Depois de misturar bem, a mistura foi ajustada para pH 3~4 com ácido clorídrico concentrado, filtrado e seco. O produto bruto foi purificado por HPLC para obter o composto do título de ácido (Z)-5(2-hidróxi-3- {N'- [3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il) 1,5di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino }-fenil)-furan-2-carboxílico 7d (160 mg, rendimento de 39,8%) como um sólido vermelho.
MS m/z (ESI): 457 [M-1] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): δ 7,71(d, J=8,4 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,56 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,33 (s, 3H),1,76 (m, 4H)
Etapa 4 [000107] bis(etanolamina) de ácido ((Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5oxo-1- (5,6,7, 8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}-fenil)- furano-2-carboxílico;
ácido Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro- -naftaleno-2-il)- 1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico 7d (3,3 g, 7,2 mmols) foi dissolvida em 15 mL de tetrahidrofurano. A solução da reação foi adicionada gota a gota lentamente com etanolamina (0,88 g, 13 mmols), e agitada por 1,5 horas a 15~ 20°C. Uma grande quantidade de sólido foi precipitada a partir da solução, filtrada, depois o resíduo do filtro foi lavado com tetra-hidrofurano (10 mLx3) e seco in vacuo para obter o composto do título bis-(etanolamina) de ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo- 1-(5,6,7, 8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan2-carboxílico 7 (3 g, rendimento: 74%) como um sólido vermelho-escuro.
HPLC: 99.3%
MS m/z (ESI): 456.8 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CH3OD): δ7,51 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,447,46 (m, 3H), 6,93-6,98 (m, 2H), 6,88 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,67 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,61 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,86 (t, J=5,2 Hz, 4H), 2,65-2,70 (m, 4H),
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2,24 (s, 3H), 1,70-1,72 (s, 3H)
Exemplo 8 bis(colina) de ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8- tetra-hidro- naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil) furan-2-carboxílico i+ / OH — N [000108] ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro- naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]- hidrazino}-fenil) -furan-2- carboxílico 7d (100 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em 5 mL de tetra-hidrofurano para formar uma suspensão vermelho-escura. A mistura da reação foi adicionada com 45% de solução de hidróxido de colina em metanol (45 mg, 0,44 mmol) para formar uma solução púrpura, e agitada por 1 hora a temperatura ambiente. O sólido foi precipitado a partir da solução, filtrado, e depois o reboco do filtro foi lavado com tetrahidrofurano (1 mL*3) e seco in vacuo para obter o composto do título bis(colina) de ácido (Z)-5-(2-hidró- xi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1- (5,6,7,8- tetra-hidro-naftaleno-2-il)-1,5-di-hi- dro-pi- ra zol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico 8 (140 mg, rendimento: 96,6%) como um sólido vermelho-escuro.
HPLC: 98.82%
MS m/z (ESI): 457,8 [M-1] 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ7,74 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 6,91 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,96 (m, 4H), 3,45 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,18 (s, 18H), 2,80 (m, 4H), 2,38 (s, 3H),1,84 (m, 4H)
Exemplo 9
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42/80 bis(dietilamina) de ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1- (5,6,7,
8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furano-2-carboxílico
Figure BRPI1010764B1_D0040
Figure BRPI1010764B1_D0041
Figure BRPI1010764B1_D0042
[000109] ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N,-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro- naftaleno-2-il)-1,ácido 5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)fu- ran-2-carboxílico 7d (100 mg, 0.22mmol) foi dissolvido em 5 mL de tetra-hidrofurano para formar uma suspensão vermelho-escura. A mistura da reação foi adicionada gota a gota com dietilamina (32 mg, 0,44 mmol) para formar uma solução púrpura, e agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi precipitado a partir da solução, filtrada, e o reboco do filtro foi lava do com tetra-hidrofurano (1 mL*3), o sólido foi seco in vacuo para obter o composto do título bis-(dietilamina) de ácido (Z)-5-(2-hidró- xi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)- 1,5-di-hidro-pira- zol-4-ili deno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico 9 (77 mg, rendimento: 58,3%) como um sólido vermelho-escuro.
HPLC: 99.1%
MS m/z (ESI): 457,9 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,59(m, 4H), 7,08 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,82 (t, J=8,0 Hz, 1H), 2,99 (q, J=7,2 Hz, 8H), 2,79 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,82 (t, J=3,2 Hz, 4H),1,27 (t, J=7,2 Hz, 12H)
Exemplo 10 bis-(meglumina) de ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1
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43/80 (5,6,7,8- tetra-hidro-naftaleno -2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)- furan-2- carboxílico
Figure BRPI1010764B1_D0043
[000110] ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftale- no-2-il)- 1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico 7d (100 mg, 0,22 mmol) foi suspenso em 5 mL de tetrahidrofurano para formar uma suspensão vermelho-escura. A mistura da reação foi adicionada com meglumina (85 mg, 0,44 mmol), e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução resultante foi adicionada com 4 mL de metanol e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título bis-(meglumina) de ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8- tetra-hidro-naftale no-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico 10 (168 mg, rendimento: 90,8%) como um sólido vermelho-escuro.
HPLC: 97,7%
MS m/z (ESI): 457,8 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,56 (m, 4H), 7,06 (m, 2H), 6,98 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,75 (t, J=7,6 Hz, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,63 (m, 6H), 3,11 (m, 4H), 2,76 (m, 4H), 2,64 (s, 6H),
2,33 (s, 3H), 1,79 (m, 4H)
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Exemplo 11 bis-(piperazina) de ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8tetra-hidro- naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)- furan- 2-carboxílico
Figure BRPI1010764B1_D0044
N
N
H [000111] ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro- naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan2-carboxílico 7d (100 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em 5 mL de tetrahidrofurano para formar uma suspensão vermelho-escura. A mistura da reação foi adicionada com piperazina (37 mg, 0,44 mmol) para formar uma solução púrpura, e agitada por 2 horas a temperatura ambiente. O sólido foi precipitado a partir da solução, filtrado, depois o reboco do filtro foi lavado com tetra-hidrofurano (1 mL*3) e seco in vacuo para obter o composto do título bis-(piperazina) de ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-
4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico 11 (120 mg, rendimento: 87,6%) como um sólido vermelho-escuro.
HPLC: 98.8%
MS m/z (ESI): 457,8 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,59(m, 4H), 7,08 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,82 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,00 (s, 16H), 2,78 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,81(m, 4H)
Exemplo 12 bis-(trometamol) de ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1(5,6,7,8- tetra-hidro-naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico
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Figure BRPI1010764B1_D0045
Figure BRPI1010764B1_D0046
[000112] ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro- naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidra zino}-fenil)-furan2-carboxílico 7d (100 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em 5 mL de tetrahidrofurano para formar uma suspensão vermelho-escura. A mistura da reação foi adicionada com trometamol (53 mg, 0,44 mmol) para formar um solução marrom, e agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi precipitado a partir da solução, filtrado, depois o resíduo do filtro foi lavado com tetra-hidrofurano (1 mL*3) e seco em in vacuo para obter o composto do título bis-(trometamol) de ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3{N'-[3-metil-5-oxo-1- (5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)- 1,5-di-hidro -pirazol-4-ilideno]-hidrazi no}-fenil)-furan-2-carboxílico 12 (142 mg, rendimento: 92,8%) como um sólido escuro.
HPLC: 94,0%
MS m/z (ESI): 457,8 [M-1] 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,58(m, 4H), 7,05 (m, 2H), 6,96 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,90 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 12H), 2,76 (m, 4H), 2,33 (s, 3H),1,80 (m, 4H)
Exemplo 13 bis(dibenziletilenediamina) de ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3- {N'[3-me til-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-
4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico
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Figure BRPI1010764B1_D0047
[000113] ácido(Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan2-carboxílico 7d (100 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em 5 mL de tetrahidrofurano para formar uma suspensão vermelho-escura. A mistura da reação foi adicionada com dibenziletilenodiamina (104 mg, 0,44 mmol) para formar uma solução marrom, e agitada por 2 horas a temperatura ambiente. A solução resultante foia dicionada com 4 mL de metanol e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título bis(dibenziletilenodiamina) (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3- metil-5-oxo-1 (5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ili- deno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico 13 (167 mg, rendimento: 81,8%) como um sólido escuro.
HPLC: 96,8%
MS m/z (ESI): 457,8 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ7,52-7,54 (m, 3H), 7,39 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 20H), 7,01-7,04 (m, 2H), 6,65-6,72 (m, 1H), 3,89 (s, 8H), 3,01 (s, 8H), 2,73 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,78 (m, 4H)
Exemplo 14 sal de ácido dissódico (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil- 5-oxo1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico
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Figure BRPI1010764B1_D0048
Figure BRPI1010764B1_D0049
ONa [000114] Ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8- tetrahidro-naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2- carboxílico 7d (110 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em 4 mL de tetra-hidrofurano para formar uma suspensão vermelho-escura. A mistura da reação foi adicionada gota a gota com 1 M de solução de hidróxido de sódio (0,4 mL, 0,44 mmol), agitada por 2 horas a temperatura ambiente. A mistura da reação foi filtrada, depois o filtrado foi adiionado com 4 mL de metanol e concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com hexano para obter o composto do título dissódio de sal de ácido (Z)-5-(2-hidróxi- 3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico 14 (115 mg, rendimento: 81,8%) como um sólido escuro.
HPLC: 96.8%
MS m/z (ESI): 457,8 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,79(dd, Ji=7,6 Hz, J2=1,2 Hz,
1H), 7,52 (m, 3H), 7,18 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,70 (m, 1H),
2,78 (m, 4H), 2,41 (s, 3H),1,82 (m, 4H)
Exemplo 15 bis-(L-arginina) de ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8tetra-hidro-naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico
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Figure BRPI1010764B1_D0050
[000115] Ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro- naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan2-carboxílico 7d (100 mg, 0.22 mmol) foi dissolvido em 5 mL 1 de tetrahidrofurano para formar uma suspensão vermelho escura. A mistura da reação foi adicionada com L-arginina (76 mg, 0,44 mmol) e 2 mL de água, agitada por 2 horas a temperatura ambiente. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 5 mL de acetato de etila. O sólido foi precipitado da solução, filtrado, depois o resíduo do filtro foi seco in vacuo para obter o composto do título bis(L-arginina) de ácido (Z)-5-(2-hidró- xi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico 15 (168 mg, rendimento: 95,5%) como um sólido escuro.
HPLC: 97,5%
MS m/z (ESI): 457,9 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,59(m, 4H), 7,06 (m, 2H),
6,98 (d, J=3,6 Hz, 1H),
6,92 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,57 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,19 (m, 4H),
2,78 (m, 4H), 2,36 (s, 3H),1,83 (m, 8H), 1,73 (m, 4H)
Exemplo 16 bis-(etanolamina) de ácido (Z)-5-{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5il-3- metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-furan-2carboxílico
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Figure BRPI1010764B1_D0051
Figure BRPI1010764B1_D0052
Figure BRPI1010764B1_D0053
Figure BRPI1010764B1_D0054
Step 2
Figure BRPI1010764B1_D0055
Figure BRPI1010764B1_D0056
OH
Figure BRPI1010764B1_D0057
Etapa 1
Ácido (Z)-5-{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-furan-2-carboxílico [000116] Bromidrato de ácido 5-(3-amino-2-hidróxi-fenil)-furan-2-carboxíli- co 4g (300 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico (3,4 ml, 1 M) seguido por adição em gotas de 1,2 ml de solução de nitrito de sódio (73 mg, 1,05 mmol) sob resfriamento por um banho de água ge lada. Depois a mistura foi reagida por 10 minutos, 2-indan-5-il-5-metil2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 1i (193 mg, 0,9 mmol), bicarbonato de sódio (1,26 g, 15 mmoles) e 4,4 ml de etanol foram adicionados sucessivamente. A mistura foi reagida à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com 20 ml de água e depois dissolvida em 20 ml de água. Sob resfriamento por um banho de água gelada, a mistura foi ajustada ao pH < 5 com ácido clorídrico concentrado, filtrada e secada para obter o composto do título ácido (Z)-5{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-furan-2-carboxílico 16a (287 mg, rendimento de 71,8%) como um sólido amarelo.
MS m/z (ESI): 443 [M-1] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): δ 13,73(br,s, 1H), 9,97 (br, s, 1H), 7,78
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50/80 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,36 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,22 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,15 (m, 1H), 2,89 (m, 4H), 2,32 (s, 3H),2,03 (m, 2H)
Etapa 2
Bis-(etanolamina) de ácido (Z)-5-{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-me- til-
5-oxo-1,5-di-hi dro-pira zol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-furan-2-carboxílico [000117] Ácido (Z)-5-{2-hidróxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1, 5di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-furan-2-carboxílico 16a (1,825 g, 4,11 mmoles) foi dissolvido em 20 ml de tetra-hidrofurano. A mistura de reação foi adicionado com etanolamina (501 mg, 8,22 mmoes), e agitada por 2 horas à temperatura ambiente. O sólido foi precipitado da solução, filtrado, depois a torta de filtro foi lavada com tetrahidrofurano (1 ml*3) e secada in vacuo para obter o composto do título bis-(etanolamina) de ácido (Z)-5-{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-furan-2-carboxílico 16 (1,615 g, rendimento de: 69,4%) como um sólido vermelho-escuro. MS m/z (ESI): 443 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,67(s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,21(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,97 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,08 (m, 2H)
Exemplo 17
Bis-(dietilamina) de ácido (Z)-5-{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-me- til-5oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-furan-2-carboxílico
Figure BRPI1010764B1_D0058
Figure BRPI1010764B1_D0059
[000118] Ácido (Z)-5-{2-hidróxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5
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51/80 di-hi- dro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-furan-2-carboxílico 16a (150 mg, 0,38 mmol) foi suspenso em 5 ml de tetra-hidrofurano para formar uma suspensão vermelho escura. A mistura de reação foi adicionada em gotas com dietilamina (49 mg, 0,67 mmol) para formar uma solução roxa, e agitada por 2 horas à temperatura ambiente. O sólido foi precipitado a partir da solução, filtrado, depois a torta de filtro foi lavada com tetra-hidrofurano (1 ml*3) e seca in vacuo para obter o composto do título bis-(dietilamina) de ácido (Z)-5-{2-hidróxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-furan-2-carboxílico 17 (163 mg, rendimento de: 81,9%) como um sólido vermelho-escuro.
HPLC: 99,18%
MS m/z (ESI): 442,7 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,71(s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,24 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 2,95 (m, 8H), 2,37 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,28 (m, 12H) Exemplo 18
Bis-(piperazina) de ácido (Z)-5-{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-me til-5oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-furan-2-carboxílico
Figure BRPI1010764B1_D0060
[000119] Ácido (Z)-5-{2-hidróxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1, 5di- hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-furan-2-carboxílico 16a (150 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em 5 ml de tetra-hidrofurano para formar uma suspensão vermelho escura. A mistura de reação foi adicionada
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52/80 com piperazina (58 mg, 0,68 mmol) para formar uma solução roxa, e agitada por 3 horas à temperatura ambiente. O sólido foi precipitado a partir da solução, filtrado, depois a torta de filtro foi lavada com tetrahidrofurano (1 ml*3) e seca in vacuo para obter o composto do título bis(piperazina) de ácido (Z)-5-{2-hidró- xi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-
1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-furan-2-carboxílico 18 (185 mg, rendimento de: 88,9%) como um sólido vermelho-escuro. HPLC: 96,52%
MS m/z (ESI): 443,2 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ7,73 (s, 1H), 7,61-7,64 (m, 2H), 7,55 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,78-6,90 (m, 2H), 3,03 (s, 16H), 2,89-2,95 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,12 (t, J=7,2 Hz, 4H)
Exemplo 19
Bis-(etanolamina) de ácido (Z)-4-{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico
Figure BRPI1010764B1_D0061
Figure BRPI1010764B1_D0062
HO
NH2
I 2
4d o
B.
HN
HN OH Step 2
Figure BRPI1010764B1_D0063
O
Step 4 . HBr
19c
1i
Figure BRPI1010764B1_D0064
Step 1
O no2 '
Figure BRPI1010764B1_D0065
OH
Step 3
19b
N
HN
Figure BRPI1010764B1_D0066
OH
Figure BRPI1010764B1_D0067
OH
Step 5
19d
19c
Figure BRPI1010764B1_D0068
N
OH . HBr
Figure BRPI1010764B1_D0069
OH
Etapa 1
Ácido 4-(3-nitro-2-metóxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico
Petição 870190117891, de 14/11/2019, pág. 55/94
53/80 [000120] 2-(2-Metóxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano 4d (0,81 g, 2,9 mmoles), ácido 4-bromo-tiofeno-2-carboxílico (0,3 g, 1,45 mmol), tetracis (trifenilfosfina)paládio (80 mg, 0,073 mmol) e bicarbonato de sódio (0,31 g, 2,9 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de solvente de 20 ml de 1,4-dioxano e 10 ml de água. A reação foi aquecida sob refluxo por 0,5 hora. A mistura foi ajustada ao pH 3 com ácido clorídrico a 1N e extraída com acetato de etila (20 ml*3). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter o composto do título ácido 4-(3-nitro-2-metóxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 19a (0,54 g) como um óleo marrom, o qual foi diretamente usando na próxima etapa.
MS m/z (ESI): 277,6 [M-1]
Etapa 2
Ácido 4-(3-amino-2-metóxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico [000121] Ácido 4-(3-nitro-2-metóxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 19a (400 mg, 1,45 mmol) foi dissolvido em 30 ml de acetato de etila seguido pela adição de 100 mg de paládio em carbono (10%) e formiato de amônio (360 mg, 5,8 mmoles). A mistura foi aquecida sob refluxo por 3 horas. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título ácido 4-(3-amino-2-metóxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 19b (410 mg) como um óleo marrom, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
MS m/z (ESI): 247,8 [M-1]
Etapa 3
Bromidrato de ácido 4-(3-amino-2-hidróxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico [000122] Bromidrato de ácido 4-(3-amino-2-metóxi-fenil)-tiofeno-2carboxílico 19b (360 mg, 1,45 mmol) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano seguido pela adição em gotas de tribrometo de boro (2,8 ml, 5,6 mmoles). A mistura de reação foi reagida à temperatura ambiente por
Petição 870190117891, de 14/11/2019, pág. 56/94
54/80
4,5 horas. A mistura de reação foi adicionada com 5 ml de metanol e concentrada sob pressão reduzida. Resíduo foi diluído com 10 ml de acetato de etila e agitado por 0,5 hora. A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi secada para obter o composto do título bromidrato de ácido 4(3-amino-2-hidróxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 19c (80 mg, rendimento de 17,5%) como um sólido cinza.
MS m/z (ESI): 236,1 [M+1]
Etapa 4
Ácido (Z)-4-{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico [000123] Bromidrato de ácido 4-(3-amino-2-hidróxi-fenil)-tiofeno-2carboxí- lico 19c (120 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em 2,7 ml de ácido clorídrico a 1M sob resfriamento por um banho de água gelada, seguido pela adição em gotas de 0,45 ml de solução de nitrito de sódio (29 mg, 0,42 mmol). Depois a mistura foi reagida por 20 minutos, 2-indan-5-il-5metil-2,4-di-hi- dro-pirazol-3-ona 1i (73 mg, 0,34 mmol) foi adicionado. A mistura foi ajustada ao pH 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio seguido pela adição de 2 ml de etanol. A mistura de reação foi reagida durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi adicionada em 20 ml de água. A mistura foi ajustada ao pH 3~4 com ácido clorídrico concentrado e filtrado. Depois 5 ml de acetato de etila foram adicionados à torta de filtro e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi secada para obter o composto do título ácido (Z)-4-{2-hidróxi-3-[N'- (1-indan-5-il-3-metil-5oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico 19d (45 mg, rendimento de 28,7%) como um sólido amarelo.
MS m/z (ESI): 458,8 [M-1] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): Õ13,79(hr. s, 1H), 9,68(hr. s, 1H), 8,13(d, J=1,2 Hz, 1H), 8,05(d, J=1,6 Hz, 1H), 7,78(s, 1H), 7,67(m, 2H), 7,32(m, 2H), 7,13 (t, J=8,0 Hz, 1H), 2,87(m, 4H), 2,32(s, 3H), 2,05(m, 2H)
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Etapa 5
Bis-(etanolamina) de ácido (Z)-4-{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-me- til-
5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico [000124] Ácido (Z)-4-{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1, 5di- hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico 19d (1,3 g, 2,83 mmoles) foi dissolvido em 40 ml de tetra-hidrofurano para formar uma suspensão vermelho escura. A mistura de reação foi adicionada com etanolamina (344 mg, 5,65 mmol) para formar uma solução roxa, e agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Uma grande quantidade de sólido foi precipitada a partir da solução, filtrada, depois a torta de filtro foi lavada com tetra-hidrofurano (1 ml*3) e seca in vacuo para obter o composto do título bis-(etanolamina) de ácido (Z)-4-{2-hidróxi-3[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]fenil}-tiofeno-2-carboxílico 19 (1,513 g, rendimento de: 92,0%) como um sólido vermelho-escuro.
HPLC: 98,65%
MS m/z (ESI): 458,7 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,94 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,55-7,59 (m, 2H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,22 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,83 (t, J=8,0 Hz, 3H), 3,65-3,68 (m, 4H), 2,88-2,92 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 2,062,14 (m, 2H) Exemplo 20
Bis-(dietilamina) de ácido (Z)-4-{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico
OH
N H
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56/80 [000125] Ácido (Z)-4-{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5di-hi- dro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico 19d (150 mg, 0,33 mmol) foi dissolvido em 5 ml de tetra-hidrofurano para formar uma suspensão vermelho-escura. A mistura de reação foi adicionada em gotas com dietilamina (49 mg, 0,66 mmol) para formar uma solução roxa, e agitada por 2 horas à temperatura ambiente. O sólido foi precipitado a partir da solução, filtrado, depois a torta de filtro foi lavada com tetra-hidrofurano (1 ml*3) e seca in vacuo para obter o composto do título bis-(dietilamina) de ácido (Z)-4-{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan5-il-3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-tiofeno2-carboxílico 20 (157 mg, como um sólido vermelho-escuro).Rendimento: 79,3%.
HPLC: 98,98%
MS m/z (ESI): 458,8 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,81(s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68-7,70 (m, 2H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,06 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,03 (q, J=7,2 Hz, 8H), 2,90-2,97 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,07-2,15 (m, 2H), 1,29 (t, J=7,2 Hz, 12H)
Exemplo 21
Bis-(piperazina) de ácido (Z)-4-{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-me-til- 5oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico
Figure BRPI1010764B1_D0070
[000126] Ácido (Z)-4-{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5di-hi- dro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico 19d (150 mg, 0,33 mmol) foi dissolvido em 5 ml de tetra-hidrofurano para
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57/80 formar uma suspensão vermelho escura. A mistura de reação foi adicionada com piperazina (56 mg, 0,65 mmol) para formar uma solução roxa, e agitada por 2 horas à temperatura ambiente. O sólido foi precipitado a partir da solução, filtrado, depois a torta de filtro foi lavada com tetra-hidrofurano (1 ml*3) e seca in vacuo para obter o composto do título bis-(piperazina) de ácido (Z)-4-{2-hidró- xi-3-[N'-(1-indan-5-il-3metil-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico 21 (195 mg, rendimento: 94,7%) como um sólido vermelho-escuro.
HPLC: 98,17%
MS m/z (ESI): 458,8 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ7,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 2,96 (m, 16H), 2,91 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,11 (m, 2H)
Exemplo 22
Bis-(etanolamina) de ácido (Z)-4-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7, 8-tetra-hidro-naftal-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)furan-2-carboxílico
Figure BRPI1010764B1_D0071
Step 1
Figure BRPI1010764B1_D0072
Figure BRPI1010764B1_D0073
OH
Figure BRPI1010764B1_D0074
Step 2 22a 22b
Figure BRPI1010764B1_D0075
Figure BRPI1010764B1_D0076
Figure BRPI1010764B1_D0077
+
N
Figure BRPI1010764B1_D0078
Step 5
O
Figure BRPI1010764B1_D0079
22e 7c
Step 3
Figure BRPI1010764B1_D0080
Figure BRPI1010764B1_D0081
Step 6
Figure BRPI1010764B1_D0082
Figure BRPI1010764B1_D0083
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Etapa 1
Ácido 4-bromo-furan-2-carboxílico [000127] Uma mistura de ácido 4,5-dibromo-furan-2-carboxílico 22a (5,5 g, 20,3 mmol) e 18 ml de hidróxido de amônio foi adicionada em 63 ml de água seguida pela adição de pó de zinco (1,46 g, 22,33 mmoles). Sob a finalização da adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi ajustada ao pH 3 com ácido clorídrico a 1M para formar uma grande quantidade de precipitados. A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com n-hexano (15 ml*4) e secada para obter o composto do título ácido 4-bromo-furan-2-carboxílico 22b (3,2 g, rendimento de 83,1%) como um sólido branco.
MS m/z (ESI): 188,7 [M-1]
Etapa 2
Ácido 4-(3-nitro-2-metóxi-fenil)-furan-2-carboxílico [000128] 2-(2-Metóxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano 4d (4 g, 14,34 mmoles), ácido 4-bromo-furan-2-carboxílico 22b (2,18 g, 11,47 mmoles), tetracis(trifenilfosfina)paládio (829 mg, 0,717 mmol) e carbonato de potássio (3,96 g, 28,68 mmoles) foram dissolvidos na mistura de solvente de 80 ml de 1,4-dioxano e 30 ml de água. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo por 2,5 horas. A mistura foi ajustada ao pH 3 com ácido clorídrico a 1M e depois extraída com acetato de etila (80 ml*3). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter o composto do título ácido 4(3-nitro-2-metóxi-fenil)-furan-2-carboxílico 22c (3,42 g, rendimento de 90,7%) como um óleo marrom.
MS m/z (ESI): 261,8 [M-1]
Etapa 3
Ácido 4-(3-amino-2-metóxi-fenil)-furan-2-carboxílico [000129] Ácido 4-(3-nitro-2-metóxi-fenil)-furan-2-carboxílico 22c (500
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59/80 mg, 1,9 mmol) foi dissolvido em 15 ml de acetato de etila seguido pela adição de 100 mg de paládio em carbono e formiato de amônio (429 mg,
7,6 mmoles). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo por 3 horas. A mistura foi filtrada para remover paládio em carbono e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título ácido 4-(3-amino2-metóxi-fenil)-fu- ran-2-carboxílico 22d (325 mg, rendimento de 73,4%) como um óleo amarelo.
MS m/z (ESI): 231,8 [M-1]
Etapa 4
Bromidrato de ácido 4-(3-amino-2- hidróxi-fenil)-furan-2-carboxílico [000130] Ácido 4-(3-amino-2-metóxi-fenil)-furan-2-carboxílico 22d (325 mg, 1,4 mmol) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano seguido pela adição em gotas de tribrometo de boro (2,8 ml, 5,6 mmoles). A mistura foi reagida à temperatura ambiente por 4,5 horas. 5 ml de metanol foram adicionados e depois a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 10 ml de acetato de etila e agitado por 0,5 hora. A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi secada para obter o composto do título bromidrato de ácido 4-(3-amino-2-hidróxi-fenil)-furan2-carboxílico 22e (174 mg, rendimento de 57,1%) como um sólido cinza. MS m/z (ESI): 217,7 [M-1]
Etapa 5
Ácido (Z)-4-(2-Hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftal2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico [000131] Ácido 4-(3-amino-2-hidróxi-fenil)-furan-2-carboxílico 22e (170 mg, 0,57 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico (1,9 ml, 1 M) sob resfriamento por um banho de água gelada, seguido pela adição em gotas de 0,7 ml de solução de nitrito de sódio (43 mg, 0,63 mmol). Depois a mistura foi reagida por 20 minutos, 5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-2, 4-di-hidro-pirazol-3-one 7c (116 mg, 0,51 mmol) foi adicionada. The mistura foi ajustada ao pH 8~9 with saturated bicarbonato
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60/80 de sódio solução seguido por addition of 2 ml of etanol. The mistura foi reagida à temperatura ambiente for 24 horas. The mistura foi filtrada and then 15 ml of água foi adicionada to the torta de filtro. Sob resfriamento by an banho de água gelada, the mistura foi ajustada ao pH 2~3 with concentrated clorídrico ácido and filtrado. The torta de filtro foi lavada com acetato de etila and dried para obter o composto do título(Z)-4-(2hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-na- ftal-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico ácido 22f (13 mg, rendimento de 5,5%) as a red sólido.
MS m/z (ESI): 456,7 [M-1] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): δ 13,75 (br. s, 1H), 13,20 (br. s, 1H), 9,68 (br. s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,62-7,68 (m, 4H), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 2H), 2,67-2,76 (m, 2H), 2,31 (s, 3H),1,75 (m, 4H)
Etapa 6 bis-(etanolamina) de ácido (Z)-4-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1(5,6,7,8-te- tra-hidro-naftal-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico [000132] ácido Z)-4-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftal-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2carboxílico 22f (1,2 g, 2,6 mmol) foi dissolvido em 20 ml of tetra-hidrofurano para formar uma suspensão vermelho-escura. A mistura de reação foi adicionada com etanolamina (399 mg, 6,5 mmoles) para formar uma solução roxa, e agitada por 6 horas à temperatura ambiente. Uma grande quantidade do sólido foi precipitado a partir da solução, filtrada, depois a torta de filtro foi lavada com tetra-hidrofurano (1 ml*3) e seca in vacuo para obter o composto do título bis-(etanolamina) de ácido (Z)4-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7, 8-tetra-hidro-naftal-2-il)-1,5di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico 22 (1,51 g, como um sólido vermelho) rendimento de 72,8%.
HPLC: 97,16%
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61/80
MS m/z (ESI): 456,7 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,20 (s, 1H), 7,51-7,56 (m, 3H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,07 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,89 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,68-3,71 (m, 4H), 2,90-2,95 (m, 4H), 2,76-2,81 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,80-1,85 (m, 4H)
Exemplo 23
Colina de ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7, 8-tetra-hidro-na- ftalen-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan2-carboxílico i+ / OH —
[000133] Ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-te- trahidro-naftalen-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan2-carboxílico (1,1 g, 2,4 mmoles) foi dissolvido em 19 ml da mistura do solvente de acetato de etila e etanol (V/V = 12:7), depois a mistura de reação foi aquecida a 40°C, e agitada por 15 minutos para formar uma suspensão marrom. A mistura de reação foi adicionada lentamente com solução de colina a 1M em metanol (2,4 ml, 2,4 mmoles) para formar uma solução preta até que o sólido desapareça. A solução de reação foi adicionada com 1 ml de água, depois resfriada a 35°C e reagida por 3 horas, depois agitada por mais 72 horas à temperatura ambiente. O sólido laranja foi precipitado, filtrado, depois a torta de filtro foi lavada com acetato de etila (5 mlx 3) e secada para obter o composto do título colina de ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3-{N'-[3-me- til-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico (620 mg, rendimento: 46,0%) como um sólido laranja.
MS m/z (ESI): 456,7 [M-1] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ7,66-7,57 (m, 4H), 7,09-7,04 (m, 3H), 6,92
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62/80 (d, J=3,6Hz, 1H), 4,03-3,99 (m, 2H), 3,51-3,48 (m, 2H), 3,22 (s, 9H), 2,81-2,75 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,83-1,81 (m, 4H)
Exemplo 24
Composição do Comprimido
Lactose, celulose microcristalina, glicolato de amido de sódio, estearato de magnésio e Composto do Exemplo 7 são misturados nas proporções mostradas na Tabela 1 abaixo. A mistura é então comprimido em comprimidos.
Tabela 1
INGREDIENTE mg
Composto do Exemplo 7 8,45
Celulose microcristalina 112
Lactose 70
Glicolato de amido de sódio 8
Estearato de magnésio 2
Exemplo 25
Composição Parenteral Injetável [000134] Uma forma injetável para administrar o Composto do Exemplo 7 é produzida agitando 5,0 mg do composto em 1,0 ml de solução salina normal.
Exemplo de teste
Ensaio de Solubilidade [000135] De acordo com o método convencional para determinação da solubilidade, a solubilidade dos compostos do Exemplo e seus sais foram testados em três sistemas diferentes: água, 0,1% de ácido clorídrico e metanol.
A solubilidade foi caracterizada por:
[000136] O termo muito solúvel se refere àquele 1g (ml) de soluto que pode ser dissolvido em menos de 1 ml do solvente;
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63/80 [000137] O termo livremente solúvel se refere àquele 1g (ml) de soluto que pode ser dissolvido de 1 ml to 10 ml, não incluindo 10 ml of solvente;
[000138] O termo solúvel se refere àquele 1 g (ml) de soluto que pode ser dissolvido de 10 ml a 30 ml, não incluindo 30 ml do solvente;
[000139] O termo moderadamente solúvel se refere àquele 1g (ml) de soluto que pode ser dissolvido de 30 ml a 100 ml, não incluindo 100 ml do solvente;
[000140] O termo ligeiramente solúvel se refere àquele 1g (ml) de soluto que pode ser dissolvido de 100 ml a 1000 ml, não incluindo 1000 ml do solvente;
[000141] O termo muito ligeiramente solúvel se refere àquele 1g (ml) de soluto que pode ser dissolvido de 1000 ml a 10000 ml, não incluindo 10000 ml do solvente;
[000142] O termo praticamente insolúvel ou insolúvel se refere àquele 1g (ml) de soluto que não pode ser dissolvido completamente em 10000 ml do solvente.
Os resultados da solubilidade foram mostrados como segue:
Exemplo N° Solubilidade (mg/ml)
0,1% de ácido clorídrico água metanol
1j <0,001 <0,001 <0,001
1 <0,001 0,003 1,469
3 <0,001 2,290 1,534
4h <0,001 <0,001 <0,001
4 0,024 2,905 19,001
6 <0,001 0,001 3,009
7d <0,001 <0,001 <0,001
7 0,029 3,960 22,377
8 <0,001 5,049 4,595
9 <0,001 9,974 19,331
10 <0,001 3,715 3,417
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Exemplo N° Solubilidade (mg/ml)
0,1% de ácido clorídrico água metanol
11 <0,001 3,003 3,617
12 <0,001 5,945 18,823
13 <0,001 <0,001 15,432
14 <0,001 1,876 3,722
15 <0,001 0,645 3,023
16a <0,001 <0,001 <0,001
17 <0,001 2,000 5,849
18 <0,001 2,741 6,096
19d <0,001 <0,001 <0,001
20 <0,001 0,068 2,221
21 <0,001 0,814 2,416
23 <0,001 0,286 22,597
[000143] O resultado mostrou que comparando com o composto do Exemplo 1j, Exemplo 4h, Exemplo 7d, Exemplo 16a e Exemplo 19d, a solubilidade de seus sais aumentou obviamente, especialmente em água e metanol. Especialmente, tiras do Exemplo 4 e Exemplo 7 tiveram relativamente melhor solubilidade em 0,1% de ácido clorídrico, e os dois sais foram muito ligeiramente solúveis, enquanto os outros foram praticamente insolúveis ou insolúveis.
A estrutura dos Compostos do Exemplo 1j, Exemplo 4h,
Exemplo 7d, Exemplo 16a e Exemplo 19d foi mostrada como segue:
Exemplo n° Estrutura Nome
1j N=f /VW^n OH O H I ] T O ácido (Z)-2'-hidróxi-3'-[N'(1-indan-5-il-3-metil-5-carbonil-1,5-di-hidro-pirazol4-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico 1j
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Exemplo n° Estrutura Nome
4h ,/ Y 0^03^ II | O TT YíY O ácido (Z)-5-(3-{N'-[1-(3,3- dimetil-indan-5-il)-3-metil5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol4-ilideno]-hidrazino}-2-hidróxi-fenil)-furan-2-carboxílico
7d Y ,NV X I ll Y N OH Γ-Λ UU O hN^YTYoh Tx o ácido (Z)-5-(2-hidróxi-3- {N'-[3-metil-5-oxo-1(5,6,7,8-tetra-hidro-n aftalen-2-il)-1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}fenil)-furan-2-carboxílico
16a Y CQ YY^YOH Xj O O ácido (Z)-5-{2-hidróxi-3- [N'-(1-indan-5-il-3-metil-5oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4ilideno)-hidrazino]-fenil}furan-2-carboxílico
19d Y /'úí^Y^Y^n oh rr-S YU O < 0· XjY O ácido (Z)-4-{2-hidróxi-3- [N'-(1-indan-5-il-3-metil-5oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4ilideno)-hidrazino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico
Ensaio Higroscopicidade [000144] O teste de higroscopicidade dos compostos da descrição presente depois de esperar por 48 horas
Protocolo:
1. A garrafa de pesagem de vidro árido com um tampa (diâmetro externo é 50 mm, a altura é de 15 mm) foi colocada em 25°C±1°C
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66/80 adequadamente em um secador termostático (solução saturada de sulfato de amônio foi definida na parte inferior, umidade foi 79%) o dia antes do ensaio, peso preciso foi medido como (mi);
2. A garrafa de pesagem acima foi coberta com os compostos da invenção (cerca de 1 g), e a espessura dos compostos foi geralmente de 1 mm, peso preciso foi medido como (m2);
3. A boca da garrafa de pesagem foi mantida aberta e colocada com tampa nas condições acima com temperatura constante e umidade por 48 horas;
4. Coloquar a tampa de volta na garrafa, peso preciso foi medido como (m3) m3 — m2
Porcentagem de ganho de peso = m2 — m1
O grau de higroscopicidade foi definido como segue: Deliquescia: tranformando-se em líquido através de absorção suficiente de umidade.
Alta higroscopicidade: a porcentagem do ganho de peso de higroscopicidade não é menos que 15%.
Higroscopicidade: a porcentagem do ganho de peso de higroscopicidade é menos que 15%, mas não menos que 2%.
Higroscopicidade escassa: a porcentagem do ganho de peso de higroscopicidade é menos que 2%, mas não menos que 0,2%.
Nenhuma higroscopicidade ou quase nenhuma higroscopicidade: a porcentagem do ganho de peso de higroscopicidade é menos que 0,2%.
Os resultados de higroscopicidade dos compostos da presente descrição foram mostrados como segue::
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Exemplo n° Porcentagem do ganho de peso higroscopicidade
7 1,2% higroscopicidade escassa
8 13,9% Higroscopicidade
10 15,7% Alta higroscopicidade
12 2,71% Higroscopicidade
23 8,48% Higroscopicidade
[000145] Os resultados mostraram aquela comparação com os outros sais, o sal do Exemplo 7, isto é, sal de bis-(etanolamina) do composto 7d, é menos hidroscópico, e tinha melhor estabilidade na umidade, que poderia evitar os problemas potenciais da mudança de peso dos componentes ativos durante a preparação das cápsulas e comprimidos, é estável no gás, e é adequado para preparação da Fórmulação convencional e poderá ser armazenado por longo prazo.
ENSAIO BIOLÓGICO [000146] Exemplo de Teste 1: efeito de proliferação de uma série dos compostos TPO em célula BAF3-TPOR.
1, Material e reagentes.
a) Meio RPMI 1640, pó, 10*1L, contendo HEPES (Gibco Catálogo n° 23400021).
b) Soro Bovino Fetal (Gibco Catálogo n° 10099-141).
c) PENICILINA ESTREPTOMICINA SOL (Gibco Catálogo n° 15140-122).
d) Geneticina (G418) (Gibco Catálogo n° 11811-098).
e) Camundongo Recombinante IL-3 (chemicon Catálogo n° IL015).
f) Trombopoietina Humana R Mab (TPO) (R&D Catálogo n° MAB1016).
g) DMSO, (AppliChem Catálogo n° A3672).
h) QuikChange® Multi Site Directed Mutagenesis Kit, 10
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Runs (Stratagene ST200515).
i) Kit-8 de Contagem de Célula (Dojindo, Catálogo n° CK0413)
j) Célula BaF3 (Centro de união de cultura de célula, Catálogo n° 0095)
k) EX-EGFP-M02 (FulenGen Catálogo n° EX- EGFP-M02 Controle)
l) EX-B0010-M02 (FulenGen Catálogo n° EX-B0010-M02)
2, Processo de operação:
(1) Construtos de plasmídeo: com base no receptor TPO (TPOR) informação de sequência de Entrez (Gene ID: 4325, Refseq: NM_005373), mutação de local duplo foi realizada em plasmídeo EXB0010-M02 usando QuikChange® Multi Site Directed Mutagenesis Kit (Stratagene). A sequência de iniciadores contendo mutação de múltiplos locais foi projetada como segue:
g491a: 5'-gggaacttcagatcagctgggaggagccg-3' g491a_antisense: 5'-cggctcctcccagctgatctgaagttccc-3';
c965t: 5'-caggaccatgctagctcccaaggcttcttct-3', c965t_antisense: 5'-agaagaagccttgggagctagcatggtcctg-3'.
[000147] As células competentes E.coil. DH5a foram transformadas com plasmídeo mutado, e colônias positivas foram recolhidas através da seleção de ampicilina. O resultado de mutação foi confirmado pela análise da sequência.
(2) BAF3-TPOR estável transfectou a linha de célula: o método seguinte foi usado para construir a célula BaF3 que estavelmente sobre-expressou o TPOR humano funcional. O plasmídio EX-B0010M02 mutado com sucesso (25qg) que expressou TPOR humano e neomicina de gene de varredura foi transfectado em células BaF3 tipo selvagem (1X107) por eletroporação a 250V por 18 ms usando um gerador
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69/80 de pulso elétrico (Electro Square Porator ECM830, BTX Division of Genetronic, Inc. US). As células transfectadas estáveis BAF3-TPOR foram selecionadas com G418 (Gibco, US), depois incubadas em meio de RPMI1640 mais 10% de FBS (Gibco, US), 800 ng/ml G418, 5 ng/ml, rmIL-3 (Chemicon, US).
3, Ensaio dos compostos de varredura (1) Células de lavagem por centrifugação: quantidade adequada de suspensão de célula foi centrifugada a 1000 rpm por 5 minutos, e o sobrenadante foi descartado. 10 ml de meios de cultura de célula sem IL-3 foram adicionados. Então a suspensão de célula resultante foi centrifugada 1000 rpmp 5 minutos, e o sobrenadante foi descartado.
(2) 1 ml de meios de cultura de célula sem IL-3 foi adicionado para vencê-los na igualdade, e o número de uma quantidade adequada de suspensão de célula foi contado depois da diluição.
(3) De acordo com o resultado da contagem de célula, uma suspensão de célula em uma concentração de 100,000 célula/ml foi preparada.
(4) 100 pL da suspensão de célula foram transferidos para cada poço de placa de cultura de 96 poços, e havia 3 poços paralelos, isto é, havia um grupo de controlo em branco (B), um grupo de controle negativo (N), um grupo de controle positivo TPO (P) e um grupo do composto de teste (S).
(5) O composto de teste foi dissolvido em DMSO para preparar uma solução de estoque a 10 mM, e depois a solução foi diluída com meio de RPMI 1640 em uma série de amostras de teste em diferentes concentrações: 30 μΜ, 10 μΜ, 3 μΜ, 1 μΜ, 0,3 μΜ, 0,1 μΜ, 0,03 μΜ, 0,01 μΜ, 0,003 μΜ, 0,001 μΜ.
(6) 10 pL da solução do composto de teste foram transferidos para cada poço respectivamente; 1 pL de rhTPO (10 μο/ml) foi adicionado para poço de controle positivo.
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70/80 (7) As placas foram incubadas em um incubador a 5% de CO2 e 37°C por 24 horas.
(8) Depois da incubação, 10 pL da solução CCK-8 foram adicionados para cada poço e as placas foram incubadas em um incubador por mais 24 horas.
(9) Valor de OD foi detectado a 450 nm pelo leitor de placa VICTOR3 (Perkin Elmer 1420-120).
4, Cálculo Analítico (1) A taxa de proliferação foi calculado como segue:
Taxa = [(S-B)/ (P-B)] * 100%
S: valor de OD de poços que contêm o composto de teste.
B: valor de OD de poços de controle em branco
P: valor de OD de poços de controle positivo (2) O valor de EC50 foi calculado pelo programa Origin 7,0,
5, Resultados:
EC50 da atividade de TPO dos compostos da presente descrição
Exemplo EC50(nM)
Eltrombopag 299
1j 200
1 150
4h 32
4 25
5 19
6 36
7d 21
7 19
8 4,4
9 14
10 16
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Exemplo EC50(nM)
11 21
12 14
13 20
14 19
15 16
16a 100
16 18
17 55
18 29
19d 43
19 37
20 51
21 116
22f 42
22 39
23 43
[000148] Os resultados do estudo mostraram que comparando ao ácido livre, os sais da presente descrição tiveram fortes efeitos de próproliferação para célula BAF3-TPOR. A ordem foi como segue: sais da presente descrição > ácido livre > Eltrombopag, e a atividade dos sais da presente descrição foram mais ativos do que Eltrombopag. ENSAIO FARMACOCINÉTICO [000149] Exemplo de Teste1: Ensaio farmacocinético dos compostos da presente descrição em ratos
1. Objetivo [000150] Os compostos da presente descrição foram administrados intragastricamente em ratos para determinar a concentração de fármaco no plasma em diferentes pontos de tempo por HPLC-UV. O comporta
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72/80 mento farmacocinético dos compostos da presente descrição foi estudado e avaliado em ratos.
2. Protocolo
2.1 Amostras
Compostos do Exemplo 1j, Exemplo 1-3, Exemplo 4h, Exemplo 4, Exemplo 5, Exemplo 6, Exemplo 7d, Exemplo 7-15, Exemplo 16a, Exemplo 16-18, Exemplo 19d, Exemplo 19, Exemplo 20, Exemplo 21, Exemplo 22f, Exemplo 22 e Exemplo 23
2.2 Animais Experimentais [000151] Ratos SD adultos saudáveis, metade macho e metade fêmea, foram comprados de SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB.ANIMAL LTD., CO, número de licença: SCXK (Shanghai) 2003-0002
2.3 Instrumento
Águas 2695-2996 cromatografia líquida de alto desempenho, Águas Corp., USA;
2.4 Preparação dos compostos de teste [000152] O composto de teste foi diluído com 1% de celulose de carboximetil de sódio para 5 mg/ml (calculado como a forma de ácido livre) da suspensão antes do uso.
2.5 Administração [000153] Ratos SD adultos saudáveis, metade macho e metade fêmea, foram divididos em 23 grupos. Depois de um jejum durante a noite, os ratos foram administrados intragastricamente em uma dose de 50,0 mg/kg (calculado como a forma de ácido livre), em um volume de 10 ml/kg.
2.6 Coleção da Amostra [000154] Amostras de sangue (0,2 ml) foram tiradas da órbita ocular em pré-administração e a 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 11,0, 14,0, 24,0, 36,0 e 48,0 horas após a administração, as quais foram armazenadas em tubos heparinizados e centrifugados por 10 minutos a 3,500
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73/80 rpm. As amostras de plasma foram armazenadas a -20°C até a análise. Os ratos foram alimentados 2 horas depois da administração.
2,7 Métodos Analíticos [000155] 50 pL de plasma do rato, obtidos de vários pontos de tempo depois da administração, 50 pL de solução padrão interna e 20 pL de uma mistura de solvente de metanol e água (80:20, v/v) foram misturados bem, e depois 100 pL de metanol foram adicionados para resultar em precipitação de proteína. Depois a mistura foi misturada por 3 minutos usando um vortexer e centrifugada por 10 minutos a 13,500 rpm. 40 pL do sobrenadante foram analisados por HPLC-UV.
2.8 Cálculo dos Parâmetros Farmacocinéticos [000156] O modelo comportamental de farmacocinéticos foi ajustado para os compostos de teste e os parâmetros farmacocinéticos principais foram calculados, em que Cmax e tmax foram os valores realmente medidos.
3. Resultados dos Parâmetros Farmacocinéticos [000157] Parâmetros Farmacocinéticos dos compostos da presente descrição foram mostrados como segue:
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Número Ensaio Farmacocinético (50 mg/Kg)
Conc. de Plasma Tempo para Pico Área sob Curva Meia Vida Tempo médio de permanência Remoção Volume de distribuição aparente
Cmáx(pg/ml) T máx(h) AUC(pg/ml*h) t1/2(h) MRT(h) CL/F(l/h/kg) Vz/F(l/kg)
Eltrombopag 61,8±18,7 5,5±1,0 680±255 7,82±1,34 11,2±2,6 0,089±0,052 0,95±0,42
1j 29,05±11,44 4,00±1,41 131±47 4,21±1,86 3,89±1,78 0,049±0,035 0,29±0,18
1 90,1±35,3 3,25±1,5 501±178 5,39±0,94 4,96±1,16 0,098±0,072 0,45±0,32
2 83,9±11,2 5,0±1,16 833±64 9,55±1,44 11,08±0,76 0,06±0,005 0,83±0,16
3 79±9,3 5,5±1,0 842±185 8,87±0,78 13,0±0,9 0,062±0,013 0,78±0,15
4h 1,29±0,38 2,5±1,0 9,5±8,3 19,8±16,4 31,7±24,6 3,26±1,93 83,4±54,8
4 2,32±1,80 2,25±2,47 19,0±12,6 27,0±31,5 38,3±36,5 2,42±1,60 58,1±47,7
5 19,8±3,8 3,25±1,5 255±95 15,0±6,2 20,8±9,1 0,22±0,07 4,23±0,42
6 13,0±6,5 2,5±1,0 175±41 45,0±70,3 60,4±90,2 0,30±0,084 16,0±22,8
7d 16,2±3,9 2,5±1,0 132±124 7,42±7,19 11,0±8,13 8,14±8,44 36,1±17,9
7 74,1±34,5 1,75±0,5 469±274 13,9±6,07 13,3±5,12 0,175±0,169 2,48±0,92
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8 36,2±46,2 1,38±1,11 352±586 10,6±9,02 12,1±8,23 0,926±1,013 8,55±9,08
9 21,2±10,4 2,88±2,59 146±69,7 9,65±2,48 10,5±1,18 0,391±0,145 5,15±1,46
10 65,6±44,5 1,63±0,75 381±306 12,9±6,32 11,5±5,72 0,494±0,754 4,54±4,17
11 40,2±24,3 1,5±0,58 270±178 12,1±7,19 10,0±3,90 0,877±1,465 5,80±5,30
12 17,8±10,3 1,38±1,11 58,5±23,8 5,1±2,41 5,87±1,68 1,00±0,504 6,35±1,38
13 8,10±3,35 1,38±1,11 42,8±33,2 5,70±2,50 8,05±2,01 1,63±0,83 14,9±12,1
14 17,8±22,6 5,25±1,5 132±189 4,72±2,82 7,20±2,13 2,40±2,41 9,54±8,03
15 23,3±13,6 2,0±1,16 168±118 6,56±3,80 8,92±2,04 0,758±0,995 3,65±1,79
16a 6,81±6,23 2,75±0,96 15,0±17,2 1,82±0,68 4,03±2,55 2,98±2,75 11,5±7,5
16 19,6±16,3 2,00±0,82 52,4±48,0 2,08±1,74 3,84±1,03 1,94±0,64 6,33±4,57
17 21,5±10,5 3,38±3,04 138±33 12,7±14,7 14,0±12,0 0,38±0,093 8,16±11,09
18 23,3±11,6 1,63±1,63 119±102 3,99±1,60 5,31±2,64 0,63±0,35 3,02±1,01
19d 7,91±6,84 2,50±0,58 36,1±36,4 1,84±1,05 3,01±1,99 1,44±0,83 10,4±8,4
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19 20,8±17,3 1,81±2,79 89,2±7,2 5,71±3,68 7,85±2,92 0,88±0,61 5,47±2,72
20 46,1±15,7 4,5±1,0 275±116 7,24±2,45 7,59±1,33 0,21±0,088 2,05±0,68
21 61,1±1,38 5,5±1,0 380±109 6,86±0,48 8,61±0,31 0,14±0,04 1,37±0,32
22f 8,73±2,58 4,25±1,26 151±97 9,21±1,57 11,8±4,5 0,69±0,55 8,49±2,16
22 39,8±18,2 5,0±2,0 603±240 9,95±0,60 14,8±1,0 0,24±0,11 3,41±1,75
23 17,2±12,3 3,25±3,18 123±89,5 7,61±1,34 11,7±1,15 0,527±0,24 5,52±2,18
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77/80 [000158] Os resultados do estudo mostraram que depois da administração nos ratos, comparando ao ácido livre, os farmacocinéticos e biodisponibilidade dos sais da presente descrição obviamente melhoraram. Os dados farmacocinéticos do sal do Exemplo 7, isto é, os sais de bi(monoetanlamina) do Exemplo 7d, é melhor, e tem boas características farmacocinéticas.
Exemplo de Teste 2: Ensaio farmacocinético dos compostos da presente descrição em cães da raça Beagle
1. Objetivo [000159] Os compostos do Exemplo 7, Exemplo 8, Exemplo 10 e Exemplo 12 foram administrados intragastricamente em cães da raça Beagle para determinar a concentração de fármaco em plasma em diferentes pontos de tempo por HPLC-UV. O comportamento farmacocinético dos compostos da presente descrição foi estudado e avaliado em cães da raça Beagle.
2. Protocolo
2.1 Amostras
Compostos do Exemplo 7, Exemplo 8, Exemplo 10 r Exemplo 12
2.2 Animais experimentais cães da raça Beagles adultos saudáveis, machos, foram comprados de Suzhou Xishan Drug Research and Development CO., LTD. Número de licença: SCXK(Suzhou)2007-0005,
2.3 Instrumento
Cromatografia líquida de alto desempenho Agilent 1100, Agilent Corp., USA.
2.4 Preparação dos compostos de teste [000160] O composto de teste foi diluído com 0,5% de carboximetil celulose de sódio para 2,5 mg/ml (calculado como a forma de ácido livre) de suspensão antes do uso.
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2.5 Administração [000161] 12 cães da raça Beagles adultos saudáveis, machos, foram divididos em 4 grupos. Depois de um jejum durante a noite, os cães foram administrados intragastricamente emu ma dose de 5,0 mg/kg (calculado como a forma de ácido livre), em um volume de 2 ml/kg.
2.6 Coleção de Amostra [000162] Amostras de sangue (1,2 ml) foram tiradas da veia das patas dianteiras na pré-administração e a 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 5,0, 6,0, 8,0, 12,0, 14,0, 24,0 e 48,0 horas após administração, que foram armazenados em tubos heparinizados e centrifugados por 10 minutos a 3.500 rpm. As amostras de plasma foram armazenadas a -20°C até análise. Os cães Beagles foram alimentados 2 horas depois da administração.
2.7 Métodos Analíticos [000163] 50 pL de plasma de cãe Beagle, contidos em vários pontos de tempo, 20 pL de solução padrão interna e 150 pL de metanol foram adicionados para resultar em precipitação de proteína. Então, a mistura foi misturada por 1 minuto usando um vortexer e centrifugada por 5 minutos a 11.000 rpm. 50 pL do sobrenadante foram analisados por sobrenadante foi analisado por HPLC-UV.
2.8 Cálculo de Parâmetros Farmacocinéticos [000164] O modelo comportamental de farmacocinéticos foi ajustado para os compostos de teste e os parâmetros farmacocinéticos principais foram calculados em que Cmax e tmax foram os valores realmente medidos.
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Número
Ensaio Farmacocinético (5 mg/kg)
Conc. do Tempo
Plasma do pico
Cmax (pg/ml)
0,985
0,6
0,81
0,811
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Tmax (h)
1,2
0,5
0,7
0,5
Área sob a curva
AUC
12,2
7,91
9,76
11,0 (pg/ml*h)
Meia vida t1/2 (h)
8,24
7,67
8,07
6,86
Tempo médio de residência
Remoção
Volume de distribuição aparente
MRT (h) CL/F (L/h/kg) Vz/F (L/kg)
13,3 0,498 5,72
12,3 0,879 9,58
12,9 0,606 6,81
11,6 0,659 4,86
79/80
80/80 [000165] Os dados dos quarto sais no estudo atual mostraram que os compostos do Exemplo 7 foram obviamente superiores em farmacocinéticos.
[000166] Em resumo, a preparação dos compostos da presente descrição foi simples e teve bom rendimento. Especialmente, sais de etanolamina, sais de colina sais, sais de dietilamina e sais de piperazina tiveram superioridade em processo de síntese porque eles puderam cristalizar diretamente. Comparabdo aos ácidos livres, a solubilidade dos sais da presente descrição aumentaram obviamente em solventes convencionais. Os sais de etanolamina foram menos higroscópicos e foram adequados para preparar Fórmulação convencional e fácil de conservar. A bioatividade dos sais da presente descrição melhorou obviamente. Os farmacocinéticos também melhoraram obviamente em ratos e beagles e tiveram melhora nas características farmacocinéticas, especialmente os sais de etanolamina.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizados pelo fato de que são de um composto apresentando a Fórmula (I):
    Figure BRPI1010764B1_C0001
    Figure BRPI1010764B1_C0002
    Figure BRPI1010764B1_C0003
    na qual:
    Het é selecionado do grupo consistindo em furila e tienila;
    Ri, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila;
    n é 0, 1 ou 2; e os sais são sais de adição de base, sendo que os referidos sais farmaceuticamente aceitáveis são selecionados do grupo consistindo em sal de sódio, sal de lítio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio, sal de arginina, sal de lisina, sal de metanamina, sal de dimetilamina, sal de trimetilamina, sal de etilamina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de etanolamina, sal de piperazina, sal de dibenzil etilenodiamina, sal de meglumina, sal de trometamina, sal de amônio quaternário de tetrametila, sal de amônio quaternário de tetraetila e sal de colina.
  2. 2. Sais farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que são selecionados do grupo consistindo em sal de dietilamina, sal de etanolamina, sal de colina, sal de piperazina, sal de meglumina e sal de trometamina.
  3. 3. Sais farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que são selecionados do
    Petição 870190117891, de 14/11/2019, pág. 84/94
    2/4 grupo consistindo em sal de etanolamina, sal de colina, sal de meglu mina e sal de trometamina, e preferencialmente, sal de etanolamina.
  4. 4. Sais farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que são selecionados do grupo consistindo em:
    Figure BRPI1010764B1_C0004
    OH
    N
    N
    OH
    H N
    N
    HN
    N H
    N H
    N
    H
    N H
    H N.
    N H
    H N
    N H
    N OH
    Figure BRPI1010764B1_C0005
    N N
    O HN
    Figure BRPI1010764B1_C0006
    N
    N
    O hN
    Figure BRPI1010764B1_C0007
    H .N.
    Petição 870190117891, de 14/11/2019, pág. 85/94
    3/4
    Figure BRPI1010764B1_C0008
    Figure BRPI1010764B1_C0009
    Figure BRPI1010764B1_C0010
    Figure BRPI1010764B1_C0011
    ou
    Figure BRPI1010764B1_C0012
    Figure BRPI1010764B1_C0013
  5. 5. Processo para preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
    (a) dissolver ou suspender o composto de acordo com a Fórmula (I) em um solvente orgânico, sendo que o solvente orgânico é selecionado do grupo consistindo em metanol, etanol, acetona, acetato de etila e tetra-hidrofurano, de preferência tetra-hidrofurano;
    (b) adicionar uma base à mistura com agitação;
    (c) obter os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de acordo com a Fórmula (I).
  6. 6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada do grupo consistindo em hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, lisina, arginina, metanamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, etanolamina, piperazina, dibenzil etilenodiamina, meglumina, trometamina, amônio quaternário de tetrametila, amônio quaternário de tetraetila e hidróxido de colina, de preferência dietilamina, etanolamina, hidróxido de colina, piperazina, meglumina e trometamina, mais de preferência etanolamina, hidróxido de colina, meglumina e trometamina, de maior preferência, etanolamina.
  7. 7. Processo, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracte
    Petição 870190117891, de 14/11/2019, pág. 86/94
    4/4 rizado pelo fato de que a razão de equivalência do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e a base é 1:5 a 5:1, de preferência, 1:1 a 1:3, e, mais preferivelmente, 1:1 a 1:2.
  8. 8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz dos sais farmaceuticamente aceitáveis, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e veículos ou agentes de diluente farmaceuticamente aceitáveis.
  9. 9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que é coadministrada com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco selecionado do grupo consistindo em um fator de estimulação de colônia, uma citocina, uma quimiocina, uma interleucina e agonista de receptor de citocina.
  10. 10. Processo para preparação da composição, como definida na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de combinação do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, com os veículos ou agentes de diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
  11. 11. Uso dos sais farmaceuticamente aceitáveis do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de trombocitopenia.
  12. 12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de o medicamento está na forma de forma de dosagem oral.
  13. 13. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de o medicamento está na forma de forma de dosagem parenteral.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101921232A (zh) 2009-06-11 2010-12-22 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
CN103360317B (zh) * 2012-04-11 2016-12-14 齐鲁制药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途
CN103910718B (zh) * 2013-01-08 2018-08-14 齐鲁制药有限公司 双环取代的吡唑酮偶氮类化合物、其制备方法和用途
CN106146330B (zh) * 2015-04-21 2018-04-06 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种制备艾曲波帕中间体的方法
WO2017042839A1 (en) * 2015-09-08 2017-03-16 Actavis Group Ptc Ehf. Novel eltrombopag salt and preparation thereof
EP3375442A4 (en) * 2016-01-22 2018-12-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising bicyclo-substituted pyrazolon azo derivative or salt thereof and preparation method thereof
CN107870217B (zh) * 2016-09-26 2022-03-04 齐鲁制药有限公司 艾曲波帕中间体ⅰ有关物质的检测方法
WO2018133818A1 (zh) * 2017-01-19 2018-07-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的制备方法及其中间体
CN110028497B (zh) * 2018-01-11 2020-11-17 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种血小板生成素模拟物的乙醇胺盐的结晶形式及制备方法
US20220071961A1 (en) * 2019-01-08 2022-03-10 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Dosing Regimen of Bicyclic Substituted Pyrazolone Azo Derivative
WO2022228551A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种血小板生成素受体激动剂的给药方案
WO2023143364A1 (zh) * 2022-01-25 2023-08-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种血小板生成素受体激动剂的给药方案

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1133291B1 (en) 1998-11-17 2006-01-11 Smithkline Beecham Corporation Cyclic polyamines for treating thrombocytopenia
GC0000177A (en) 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
KR20020069183A (ko) 1999-07-26 2002-08-29 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 트롬보포이에틴 작동성을 나타내는 의약 조성물
AU770564B2 (en) 1999-09-10 2004-02-26 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
JP2003513965A (ja) 1999-11-05 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション セミカルバゾン誘導体およびそれらのトロンボポエチン模倣物としての使用
DE60031714T2 (de) 1999-12-06 2007-09-06 Smithkline Beecham Corp. Thrombopoietin-mimetika
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
MY142390A (en) * 2002-05-22 2010-11-30 Glaxosmithkline Llc 3' - [(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5- dihydro-3- methyl-5-0xo-4h-pyrazol-4- ylidene]hydrazino]-2' -hydroxy -[1,1' -biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
US7414040B2 (en) * 2002-06-06 2008-08-19 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
EP1701934B1 (en) 2003-12-26 2009-02-25 Allergan, Inc. DISUBSTITUTED CHALCONE OXIMES HAVING RAR(Gamma)-RETINOID RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
CA2630234A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
JP2010511631A (ja) * 2006-12-01 2010-04-15 ステイテジックス・インコーポレイテッド トロンボポエチン擬態物
CN101481352A (zh) 2008-01-10 2009-07-15 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN101921232A (zh) * 2009-06-11 2010-12-22 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用

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