CH652397A5 - 2-(3-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-piperazinil)propil)-1,2,4-triazolo-(4,3-a)piridin-3(2h)-one. - Google Patents
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Description
La presente invenzione si riferisce a nuovi composti scelti dal gruppo formato da 2-{3-[4-(3-cIoro-4-fluorofenil)-- 1-piperazinil] propil}-1,2,4-triazolo [4,3 -a] piridin-3 (2H)-one (I) e da suoi sali non tossici e farmaceuticamente accetta-5 bili.
I composti dell'invenzione sono stati esaminati in ani-15 mali da esperimento, usando tests capaci di evidenziare le attività; in particolare si è trovato che essi possiedono attività anticonvulsivante ed antidepressiva.
II composto (I) può essere convenientemente preparato facendo reagire la 3-cloro-4-fluoroanilina (I) con il compo-
20 sto (III) o il suo cloridrato in adatto solvente alla temperatura di ebollizione di quest'ultimo secondo lo schema seguente:
CI
Particolarmente adatti si sono mostrati i solventi capaci di sciogliere i due reattivi con un punto di ebollizione superiore ai 100°, in particolare gli alcoli primari alifatici a 4, 5 o 6 atomi di carbonio.
40 Si è inoltre trovato conveniente operare in presenza di accettori di HCl come carbonati alcalini o basi organiche. La base organica da usare come accettore è preferibilmente terziaria (trietilamina, dimetilanilina) o può essere un eccesso della 3-cloro-4-fluoroanilina(II) stessa.
45 In questo caso si useranno almeno tre moli di (II) per una mole di (III), quando quest'ultimo composto venga impiegato come base libera, quattro moli di (II) quando (III) venga impiegato come cloridrato.
(I) viene separato dalla miscela di reazione con le tec-50 niche usuali.
La base (I), così ottenuta, viene salificata con i metodi tradizionali (mescolando tra loro soluzioni in solvente organico della base stessa e dell'acido prescelto) per dare i corrispondenti sali.
55 Gli acidi farmaceuticamente accettabili per la formazione dei sali sono quelli solitamente impiegati, come ad esempio l'acido cloridrico, solforico, nitrico, fosforico, pamoico, citrico, tartarico, metano solfonico ecc.
I composti posseggono attività analgesica, tranquillante 60 ed anti-convulsivante e sono utili nel trattamento del dolore, della depressione e delle convulsioni. I composti mostrano gli stessi effetti analgesici e tranquillanti del Trazo-done, ma la loro azione è per lo meno tre volte più duratura.
65 L'attività anti-convulsivante è una peculiare proprietà dei composti in questione ed infatti il Trazodone e gli altri derivati piperazinici si sono dimostrati privi di quest'ultima proprietà.
N
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(I)
3
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I composti descritti nella presente invenzione sono stati esaminati in animali da laboratorio usando i modelli solitamente usati per caratterizzare gli agenti psicotropi ed anticonvulsivanti.
Questi modelli sono noti nello stato della tecnica per avere un'attività anche sull'uomo.
Sono state usate le seguenti prove:
a) Attività analgesica
È stata determinata usando i metodi descritti da L. C. Hendershot e J. Forsaith (Antagonism of the frequency of phenylquinone induced writhing in the mouse by weak analgésies and non-analgesics, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240, 1959) e G. Woolfe and A. A. McDonald (Evaluation of the analgesie action of pethidine hydrochloride (demerol), J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300-307, 1944). I composti sono attivi in ambedue i tests alla dose di 4 e 10 mg/kg p.o. rispettivamente.
b) Attività tranquillante
È stata studiata seguendo il metodo descritto da S. Irwin (Drug screening and évaluation of new Compounds in ani-mais, in: Animal and clinical pharmacologie techniques in drug évaluation, eds.: J. H. Nodine and P. E. Siegler, Year Book Medicai Publishers Inc., Chicago, pp. 36-54, 1964) nei topi e nei ratti.
I farmaci, alla dose di 1 mg/kg p.o., producono sedazione e riducono l'attività motoria e la reattività. Aumentando le dosi questi effetti risultano più marcati ed a dosi superiori ai 100 mg/kg p.o. si osserva prostrazione. In questi esperimenti sono stati osservati anche miosi e ptosi palpebrale, che indicano un blocco del sistema adrenergico.
Gli effetti sulla risposta condizionata di salvaguardia sono stati studiati seguendo i metodi descritti da D. Bovet, P. Leathwood, J. Mauron, A. Oliveiro and M. Satta (The effeets of différent amino acid diet on fast induced performance decrement in mice, Psychopharmacologia 22, 91-99, 1971). Alla dose di 10 mg/kg p.o. i composti inibiscono la risposta condizionata di salvaguardia del topo.
La risposta non condizionata di salvaguardia prodotta da scossa elettrica non viene modificata dai composti fino a dosi di 100 mg/kg p.o.
A questo proposito si dovrebbe notare che la capacità di inibire specificamente la risposta condizionata di salvaguardia è una peculiare caratteristica del Trazodone e dei neurolettici al contrario dei tranquillanti minori o degli ansiolitici che inibiscono aspecificamente sia la risposta condizionata che quella non-condizionata.
Al fine di provare l'attività antidopaminergica è stato usato il test dell'apomorfina nei ratti (I. Creese and S. D. Iversen, Behavioural sequelae of dopaminergic degeneration: postsynaptic supersentitivity? In: Pre-and postsynaptic re-ceptors. Proceedings of a study-group held at 13 th annual meeting of the American College of Neuropsychopharma-cology, San Juan, Puerto Rico, eds. E. Usdin, W. E. Bur-ney jr. and M. Dekker, N. Y., voi. 3, pp. 171-187, 1975).
I composti risultano inattivi fino alla dose di 25 mg/kg i.p.
Anche il Trazodone risulta inattivo, mentre i neurolettici risultano attivi. Ad esempio, le dosi attive di clorproma-zina ed aloperidolo sono rispettivamente di 3 e 0,01 mg/kg i.p.
c) Attività anti-convulsivante
È stata determinata nei topi usando elettroshock (E. A. Swinyard, Laboratory assay of clinically effective antiepi-leptic drugs, JAMA 38, 201-204, 1949), pentilenetetrazolo (120 mg/kg s.c.) o stricnina (2,5 mg/kg s.c.).
La procedura usata per l'esperimento era la seguente: dopo la somministrazione dei farmaci (30 minuti) ai topi convulsioni toniche venivano prodotte usando scariche di 60 Hz della durata di 250 mSec, ad intensità di corrente 5 controllata, trasmesse attraverso elettrodi corneali.
Per lo meno 4 gruppi di 10 topi ciascuno (in cui le convulsioni si presentavano in percentuali variabili dal 10 al 90% di animali per ogni gruppo) furono usati per stabilire l'intensità di corrente necessaria per produrre convulsioni io nel 50% dei topi (IC50). L'ICso fu calcolata per mezzo delle rette di regressione del logaritmo dell'amperaggio ottenute usando l'analisi dei probit.
Per il pentilene-tetrazolo e la stricnina è stata usata una procedura simile a quella descritta per l'elettroshock. 151 composti inibiscono le convulsioni prodotte dal pentilenetetrazolo, mentre sono inattivi nei confronti delle convulsioni prodotte da stricnina. I composti aumentano la soglia dell'elettroshock alla dose di 10 mg/kg i.p. Qui i composti si differenziano nuovamente dai tranquillanti minori i quali 20' inibiscono in maniera aspecifica ogni tipo di convulsioni.
Questo profilo degli effetti anti-convulsivanti ne suggerisce una utilizzazione clinica per il trattamento del piccolo male e per la prevenzione degli attacchi epilettici piuttosto che per il trattamento delle convulsoini del grande male. 25 I risultati delle prove descritte sopra sono riassunti nel seguente prospetto:
Composti
Trazodone
— Attività tranquillante
.+
+
— Blocco adrenergico
+
+
— Attività analgesica
+
+
— Inibizione della risposta alla
L-Dopa
—
•—
— Inibizione selettiva della
risposta condizionata di sal
vaguardia
+
+
— Attività anti-convulsivante
+
—
Eccetto che per l'attività anti-convulsivante, i composti 45 posseggono un profilo farmacologico molto simile a quello del Trazodone.
La vasta esperienza clinica raccolta del Trazodone ha mostrato che queste azioni farmacologiche corrispondono ad altrettante azioni terapeutiche particolarmente nell'anso sia e negli stati depressivi.
Una discussione dettagliata dei supporti teorici e clinici che avvalorano questa conclusioni potrà essere trovata nella recente pubblicazione di S. Gershon, K. Rickels and B. Silvestrini (Trazodone - a new approach to the therapy 55 of depressive illness. Round table discussion on Trazodone, a new broad-spectrum antidepressant, llth C.I.N.P. Congr. Coli. Int. Neuropsychopharmacol., Vienna, Austria, 1978, Excerpta Med. Amsterdam, 1980). Perciò i composti descritti nella presente invenzione rivestono anche interesse 60 terapeutico negli stati ansiosi e depressivi, con il vantaggio rispetto al Trazodone di una maggiore durata d'azione. Oltre la durata d'azione un'altra caratteristica dei composti rispetto al Trazodone è l'attività anticonvulsivante. I composti possono essere somministrati sia per via orale che pa-65 renterale.
Nell'uso corrente, i composti dell'invenzione vengono somministrati in formulazioni convenzionali utilizzando o la base libera o un suo sale non tossico con un acido farma
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4
ceuticamente accettabile, normalmente in associazione con eccipienti farmaceutici generalmente usati per la produzione di composizioni per somministrazioni orali o parenterali.
Il dosaggio ottimale varia e seconda della gravità della malattia. Nella somministrazione orale esso è preferibilmente di 25-600 mg pro die per paziente; nella somministrazione parenterale è preferibilmente di 10-400 mg pro die per paziente; in casi ove alte dosi sono necessarie è consigliabile somministrarle per mezzo di due iniezioni endovenose giornaliere.
Per la somministrazione orale si possono impiegare composti farmaceutici convenzionali come pastiglie, capsule, soluzioni acquose. L'unità di ingrediente attivo per pastiglia e capsula può variare tra i 25 e 100 mg; la soluzione liquida conterrà di preferenza l'I % di ingrediente attivo.
Gli eccipienti usati per preparare questi composti sono quelli noti in farmacia. Per quanto riguarda le pastiglie, gli eccipienti tipici comprendono agenti disintegranti, come per esempio amido di mais, e agenti lubrificanti, come per esempio magnesio stearato; nella preparazione di capsule possono venire usate normali capsule gelatinose contenenti l'ingrediente attivo puro o diluito. Le soluzioni liquide possono includere, come eccipienti, acqua e glicerina.
Si possono usare, nella somministrazione parenterale, composizioni farmaceutiche convenzionali, come ad esempio ima soluzione sterile in mezzo acquoso o ima sospensione sterile in mezzo acquoso o oleoso; la dose di ingrediente attivo per una fiala può oscillare tra i 2,5 e i 50 mg; in questo caso specifico è preferibile una soluzione dallo 0,25 all'I %.
Esempio 1
6,7 g (0,021 moli) di 2-{3-[bis-(2-cloroetil)amino]propil} -l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)one (III) (L. Baiocchi e M. Giannangeli, Boll. Chim. Farm. 113, 152 (1974) e 9,17 g (0,063 moli) di 3-cloro-4-fluoroanilina (II) (J. Chem. Soc. 1963, 2784) si sciolgono in 50 mi di alcool n-amilico e la soluzione si fa bollire a ricadere per 90 minuti. Terminato il riscaldamento si aggiungono 20 mi di soluzione di carbonato potassico al 50% e si sottopone la miscela a distillazione in corrente di vapore. Quando l'alcool amilico e la 3-cloro-4-fluoroanilina in eccesso sono stati completamente allontanati si raffredda il residuo della distillazione e si separa il 2-{3-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-l-piperazinil]propil}-5 l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-one (I) come base (5 g, resa 60,7%) punto di fusione: 104-106°.
Spettro NMR in CDC13 (TMS come standard interno): 2,055 (q, J = 6 cps, 2H); 2,55S (m, 6H); 3,005 (m, 4H); 4,085 (t, J = 6 cps, 2H); 6,30-7,255 (3 multipletti, 6H); io (7,755 (d, J = 7 cps, IH).
Cloridrato: punto di fusione = 244-46° (da etanolo assoluto)
Spettro IR (KBr) vC = 0 1.700 cm-1
15
Esempio 2
Una miscela di 90 g (0,28 ml) di 2-{3-[bis(2-cloroetil)-amino]propil}-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)one (III), 62 g di 3-cloro-4-fluoranilina (0,42 ml) (II), 80 mi di trietil-20 amina e 500 mi di alcool n-amilico viene fatta bollire a ricadere per 2 ore.
Terminato il raffreddamento si aggiungono 2N NaOH (150 mi) e si sottopone la miscela a distillazione in corrente di vapore.
25 II residuo è estratto con etilacetato e la soluzione organica è essiccata sul solfato di sodio anidro. Da questa soluzione essiccata si ottiene cloridrato aggiungendo una adeguata quantità di HCl anidro in una soluzione di etanolo assoluto; il risultante precipitato viene cristallizzato da eta-30 nolo assoluto: la resa è di 42 g (35,2%) - punto di fusione 244-45°.
Tramite le tecniche usuali si ottengono anche i seguenti sali:
35 FOSFATO SOLFATO
BENZENSOLFONATO MALEATO MESILATO 40 SALICILATO
punto di fusione = 203,5-205° punto di fusione = 172,5-174° punto di fusione = 142-145° punto di fusione = 144-145° punto di fusione = 101-102° punto di fusione = 132-133°
v
Claims (5)
1. Si rivendicano il 2-{3-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-l-pi-perazinil]propil}-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-one e i suoi sali farmaceuticamente accettabili e non tossici.
2. Una composizione psicotropa contenente come principio attivo il composto secondo la rivendicazione 1, unitamente ad un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
2
RIVENDICAZIONI
3. Una composizione anticonvulsivante contenente come principio attivo il composto secondo la rivendicazione 1, unitamente ad un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
4. Una composizione analgesica contenente come principio attivo il composto secondo la rivendicazione 1, unitamente ad un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
5. Un procedimento per la preparazione del composto secondo la rivendicazione 1, in cui 2-{3-[bis(2-cloroetil)-amino]propil}-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-one è fatto reagire con 3-cloro-4-fluoroanilina e il risultante prodotto di condensazione è separato e trasformato nel sale desiderato.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
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