BRPI1010780A2 - métodos in vitro ou ex vivo para aperfeiçoar a eficácia de um antibiótico contra acinetobacter e para combater contaminação por acinetobacter de um sítio, uso de um oligômero de alginato e produto - Google Patents

métodos in vitro ou ex vivo para aperfeiçoar a eficácia de um antibiótico contra acinetobacter e para combater contaminação por acinetobacter de um sítio, uso de um oligômero de alginato e produto Download PDF

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alginate
patient
oligomer
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Edvar Onsoyen
Rolf Myrvold
Arne Dessen
David Thomas
Timothy Rutland Walsh
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Algipharma As
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Abstract

MÉTODOS IN VITRO OU EX VIVO PARA APERFEIÇOAR A EFICÁCIA DE UM ANTIBIÓTICO CONTRA ACINETOBACTER E PARA COMBATER CONTAMINAÇÃO POR ACINETOBACTER DE UM SÍTIO, USO DE UM OLIGÔMERO DE ALGINATO E PRODUTO. A invenção refere-se a um método para aperfeiçoar a eficácia de um antibiótico para inibir o crescimento de Acinetobacter, em que o método compreende usar o dito antibiótico junto com um oligômero de alginato. A Acinetobacter pode estar sobre uma superfície animada ou inanimada e ambos os usos e métodos médicos e não médicos são proporcionados. Em um aspecto, a invenção proporciona um oligômero de alginato para ser usado junto com pelo menos um antibiótico no tratamento de um paciente infectado, suspeito de estar infectado ou em risco de infecção com Acinetobacter. Em outro aspecto, o método pode ser usado para combater contaminação com Acinetobacter de um sítio, por exemplo, para fins de desinfecção e de limpeza.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS /N n VITRO OU EX VIVO PARA APERFEIÇOAR A EFICÁCIA DE UM ANTIBI- ÓTICO CONTRA ACINETOBACTER E PARA COMBATER CONTAMINA- . ÇÃO POR ACINETOBACTER DE UM SÍTIO, USO DE UM OLIGÔMERO DEALGINATOE PRODUTO".
A presente invenção refere-se ao uso de oligômeros de alginato pa- ra potencializar ou melhorar a eficácia de um antibiótico, por exemplo, um antibió- tico macrolídeo, contra organismos de Acinetobacter e, em particular, a eficiência (ou eficácia) de um antibiótico, por exemplo, um antibiótico macrolídeo, para pre- veniro crescimento de organismos de Acinetobacter. A invenção se baseia na observação de sinergia entre oligômeros de alginato e antibióticos contra Acine- tobacter e, assim, proporciona oligômeros de alginato para uso junto com (ou em combinação ou conjunção com) um antibiótico, por exemplo, um antibiótico ma- crolídeo, para combater a contaminação por Acinetobacter (ou seja, colonização) deum local, combater a população de organismos de Acinetobacter e, em parti- cular, o tratamento de uma infecção com Acinetobacter em um paciente.
Acinetobacter é um gênero de bactérias que são bacilos estrita- mente aeróbicos, não fermentativos e Gram-negativos. Espécies de Acine- tobacter são amplamente distribuídas na natureza e podem sobreviver por longos períodos de tempo em superfícies secas ou molhadas. Espécies de Acinetobacter são consideradas não patogênicas para pacientes saudáveis, mas têm se tornado cada vez mais aparente que espécies de Acinetobacter persistem em ambientes hospitalares por longos períodos de tempo e po- dem ser responsáveis por infecções nosocomiais em pacientes comprometi- dos. Acinetobacter baumannii é uma causa frequente de pneumonia noso- comial, especialmente de pneumonia associada à ventilação de aparecimen- to tardio e pode causar várias outras infecções incluindo infecções de pele e ferimentos, bacteriemia e meningite. Acinetobacter iwoffil também foi associ- ada com meningite. Outras espécies incluindo Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter johnsonii, Acinetobacter junii, Acinetobacter radioresistens, Acinetobacter tandoii, Acinetobacter tjembergiae, Acinetobacter towneri, ou Acinetobacter ursingii também foram ligadas à infecção. De menção particu- lar é a prevalência de infecções por Acinetobacter baumannii em funcioná-
rios militares americanos baseados no Oriente Médio, por exemplo, Iraque.
Uma preocupação é o fato de que muitas cepas de Acinetobac- ter parecem ser resistentes a diversos fármacos, assim fazendo com que o combate de infecções e contaminação por Acinetobacter fique difícil.
Resis- tênciaa diversos fármacos (MDR) em bactérias descreve a situação em que a bactéria é resistente a pelo menos três classes de fármacos, especifica- mente no contexto de bactérias, a pelo menos três classes de agentes anti- microbianos (ou mais especificamente, antibacterianos) e, em particular no contexto da presente invenção, pelo menos três classes de antibióticos.
An- tibióticos em uma classe são funcionalmente não relacionados, estrutural- mente não relacionados ou ambos, a antibióticos em uma classe diferente.
MDR em bactérias é assim frequentemente chamada de resistência múltipla . a fármacos antibacterianos ou resistência múltipla a antibióticos.
Os termos são usados de modo intercambiável na técnica e aqui.
Bactérias que mos- - 15 tram fenótipos de resistência múltipla a fármacos (ou fenótipos de resistência múltipla a fármacos antibacterianos/antibióticos) são referidos como bacté- rias MDR (ou, às vezes, bactérias MAR). De novo, esses termos são usados de modo intercambiável aqui e na técnica.
Entretanto, infecções por Acinetobacter podem causar um pro- blemamesmo que o organismo não seja MDR.
Dessa forma, há uma neces- sidade urgente para tratamentos seguros e eficazes para contaminação e infecção por Acinetobacter, incluindo as Acinetobacter MDR.
Alginatos são polímeros lineares de ácido B-D-manurônico (M) e/ou seu epímero C-5 ácido a-L-gulurônico (G). A estrutura primária dos al- ginatos pode variar muito.
Os resíduos M e G podem ser organizados como blocos homopoliméricos de resíduos M ou G contíguos, como blocos de re- síduos M ou G alternados e resíduos M ou G únicos podem ser encontrados nos espaços entre as estruturas desses blocos.
Uma molécula de alginato pode compreender algumas ou todas essas estruturas e tais estruturas po- dem não estar distribuídas uniformemente ao longo do polímero.
No extre- mo, existe um homopolímero de ácido gulurônico (poliguluronato) ou um homopolímero do ácido manurônico (polimanuronato).
i 3/93 Alginatos foram isolados de algas marrons marinhas (por exem- plo, certas espécies de Durvillea, Lessonia e Laminaria) e bactérias tais quais Pseudomonas aeruginosa e Azotobacter vinelandii. Outras pseudo- monas (por exemplo, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, e Pseudomonas mendocina) retêm a capacidade genética de produzir algina- tos, mas na natureza, elas não produzem níveis detectáveis de alginatos. Por mutação, essas pseudomonas não produtoras podem ser induzidas a produzir estavelmente grandes quantidades de alginato. O alginato é sintetizado como polimanurato e resíduos G são formados pela ação de epimerases (especificamente, epimerases C-5) nos resíduos M no polímero. No caso de alginatos extraídos de algas, os resí- duos G são predominantemente organizados como blocos G porque as en- Zzimas envolvidas na biossíntese de alginatos em algas introduzem preferen- ' cialmente o G vizinho a outro G, assim, convertendo trechos de resíduos M - 15 em blocos G. A elucidação desses sistemas biossintéticos permitiu a produ- ção de alginatos com estruturas primárias específicas (WO 94/09124, Gim- mestad, M et a/, Journal of Bacteriology, 2003, Vol 185(12) 3515-3523 e WO 2004/011628). Os alginatos são tipicamente isolados de fontes naturais como polímeros grandes de peso molecular alto (por exemplo, um peso molecular médio na faixa de 300.000 a 500.000 Daltons). Sabe-se, entretanto, que tais polímeros grandes de alginatos podem ser degradados, ou quebrados, por exemplo, por hidrólise química ou enzimática para produzir estruturas de alginatos de peso molecular baixo. Alginatos que são usados industrialmente possuem tipicamente um peso molecular médio na faixa de 100.000 a
300.000 Daltons (tais alginatos ainda são considerados polímeros grandes), embora alginatos de um peso molecular médio de aproximadamente 35.000 Daltons tenham sido usados em farmacêutica. Foi agora descoberto que oligômeros de alginatos podem aper- feiçoar fortemente o efeito de antibióticos, incluindo, particularmente, antibió- ticos macrolídeos, mas também antibióticos de outras classes, contra orga- nismos de Acinetobacter e assim o uso de oligômeros de alginatos junto com
| 4/93 antibióticos, por exemplo, antibióticos macrolídeos, constitui um tratamento altamente eficaz de contaminação e infecção por Acinetobacter.
Oligômeros de alginatos parecem ser particularmente eficazes na potenciação ou aper- feiçoamento do efeito de antibióticos contra bactérias do gênero Acinetobac- ter Em outras palavras, no caso deste gênero bacteriano em particular, oli- gômeros de alginatos aparentam demonstrar uma ação sinérgica surpreen- dente com os antibióticos.
O efeito de potencializar ou aperfeiçoar a ação antibiótica é particularmente pronunciado neste gênero.
Assim, em um primeiro aspecto, a invenção proporciona um mé- todo para aperfeiçoar a eficácia de um antibiótico, por exemplo, um antibióti- co macrolideo e, em particular, a eficiência (ou eficácia) de um antibiótico, por exemplo, um antibiótico macrolídeo, para prevenir o crescimento e/ou a viabilidade de Acinetobacter (mais particularmente, organismos de Acineto- ' bacter), ou alternativamente por Acinetobacter sp. (o qual inclui a inibição do - 15 crescimento da população de Acinetobacter bem como o crescimento de um único organismo de Acinetobacter), em que tal método compreende usar tal antibiótico junto com (ou em conjunção ou combinação com) um oligôêmero de alginato.
Mais em particular, a etapa de uso pode compreender contatar os organismos de Acinetobacter com um oligômero de alginato ao mesmo tempo ou substancialmente ao mesmo tempo, ou antes, de contatar os or- ganismos de Acinetobacter com um antibiótico, por exemplo, um antibiótico macrolídeo, em uma quantidade eficaz para aumentar a eficácia de um anti- biótico, por exemplo, um antibiótico macrolideo e, em particular, a eficiência (ou eficácia) de um antibiótico, por exemplo, um antibiótico macrolídeo, para prevenir o crescimento de organismos de Acinetobacter.
Em particular, a etapa de contatar o organismo de Acinetobacter com o oligômero de alginato pode incluir administrar o oligômero de alginato em um paciente e, em parti- cular, em um paciente que necessite de tal tratamento (por exemplo, um pa- ciente infectado por, com suspeita de infecção por, ou em risco de infecção por Acinetobacter (ou expresso de forma mais particular, por um organismo de Acinetobacter).
i 5/93 Assim, a invenção proporciona um oligômero de alginato para uso junto (ou em combinação ou em conjunção) com pelo menos um antibió- tico para tratar um paciente infectado, com suspeita de infecção ou em risco de infecção por Acinetobacter (ou expresso de forma mais particular, por um organismo de Acinetobacter).
Assim, a invenção também proporciona um método para tratar um paciente infectado, com suspeita de infecção ou em risco de infecção por Acinetobacter, em que tal método compreende administrar uma quantidade eficaz de um antibiótico com uma quantidade eficaz de oligômero de algina- to Por “uso junto” quer-se dizer em particular que uma quantidade farmaceuticamente eficaz do oligômero de alginato e uma quantidade farma- : ceuticamente eficaz do antibiótico são administradas de uma forma que re- sulte na Acinetobacter (mais particularmente, organismos ou população de - 15 Acinetobacter) sendo contatada com um oligômero de alginato ao mesmo, tempo ou substancialmente ao mesmo tempo, ou antes, de ser contatada com o antibiótico. Qualquer regime de dosagem clinicamente aceitável pode ser usado para atingir isto. Um técnico no assunto seria capaz de levar em conta qualquer fator variável relevante (por exemplo, as rotas de administra- ção, a biodisponibilidade e a farmacocinética do oligômero e do antibiótico que está sendo usado, o estado físico do paciente, a localização da bactéria, etc.) de modo a projetar um regime de dosagem apropriado para um pacien- te particular. Em uma modalidade, uma quantidade farmaceuticamente efi- caz do oligômero de alginato é administrada ao mesmo tempo ou substanci- almente ao mesmo tempo, ou antes, que a administração de uma quantida- de farmaceuticamente eficaz do antibiótico. Em outras modalidades, o oli- gômero é administrado separadamente e após o antibiótico. Um técnico no assunto seria prontamente capaz de projetar seu regime de dosagem de modo a maximizar a melhora na eficácia do antibiótico contra organismos de — Acinetobacter. Ele também seria capaz de selecionar combinações ótimas dos dois agentes ativos dependendo da situação clínica particular com a qual ele se depara.
“Uso junto” não implica que os respectivos agentes estão pre- sentes na mesma formulação ou composição e, assim, mesmo se usados ou administrados ao mesmo tempo ou substancialmente ao mesmo tempo, o oligôêômero de alginatos e o antibiótico não precisam estar, de fato mais pro- — vavelmente não estarão, presentes na mesma composição ou formulação, mas podem ser administrados separadamente. Assim, uso/administração “separado(a)” inclui uso/administração ao mesmo tempo ou substancialmen- te ao mesmo tempo, ou em tempos diferentes, por exemplo sequencialmen- te, ou em intervalos de tempos distintos ,de acordo com o regime de uso ou dosagem desejado.
O termo “infectado com” (ou “infectado por”) é usado de forma ampla aqui para indicar que o paciente pode compreender, conter, ou carre- gar o organismo de Acinetobacter em questão, ou seja, que a Acinetobacter pode simplesmente estar presente em tal paciente, e isto pode incluir qual- - 15 quer sítio ou localização no ou sobre o corpo do paciente. Não é necessário que a infecção no paciente se manifeste como uma doença clínica (ou seja, que a infecção resulte em sintomas clínicos no paciente), embora isso seja obviamente englobado. Um paciente de quem se suspeita estar infeccionado com ou estar em risco de infecção por uma Acinetobacter pode ser um paci- ente que foi exposto ao organismo ou a um paciente infectado com uma Aci- netobacter, ou um paciente apresentando os sinais ou sintomas clínicos de infecção por Acinetobacter (no caso de uma suspeita de infecção), ou um paciente que é suscetível à infecção por Acinetobacter, seja de modo geral (por exemplo, devido à situação clínica do paciente) ou devido particular- menteãà Acinetobacter em questão.
Alternativamente, a invenção proporciona o uso de um oligômero de alginato para a produção de um fármaco para uso junto com pelo menos um antibiótico para tratamento de um paciente infectado, com suspeita de infecção ou em risco de infecção por Acinetobacter (ou com um organismo de Acinetobacter ou uma Acinetobacter sp.).
O medicamento pode adicionalmente conter o antibiótico (ou an- tibióticos). O fármaco pode estar na forma de uma formulação ou composi-
i 7/93 ção única compreendendo o oligômero de alginato e antibiótico(s), ou com- posições ou formulações separadas podem ser preparadas e usadas, cada qual contendo, respectivamente, o oligômero de alginato e antibiótico(s).
Assim, em um aspecto mais particular, a presente invenção pro- porciona o uso de um oligômero de alginato e pelo menos um antibiótico pa- ra a produção de um fármaco para uso no tratamento de um paciente infec- tado, com suspeita de infecção ou em risco de infecção por Acinetobacter (ou com um organismo de Acinetobacter ou uma Acinetobacter sp.).
Conforme notado acima, o antibiótico pode ser aplicado ou ad- ministrado separadamente do oligômero de alginato.
Assim, outro aspecto da presente invenção proporciona um pro- duto contendo um oligômero de alginato e um antibiótico (por exemplo, um ou mais antibióticos) como uma preparação combinada para uso separado, i simultâneo ou sequencial, no tratamento de um paciente infectado, com - 15 suspeita de infecção ou em risco de infecção por Acinetobacter (ou com um Ú organismo de Acinetobacter ou uma Acinetobacter sp.).
- O antibiótico pode ser aplicado ou administrado simultaneamen- te com o oligômero de alginato ou sequencialmente. Conforme notado aci- ma, em uma modalidade, o antibiótico é administrado ao mesmo tempo, ou — substancialmente ao mesmo tempo, que o oligômero de alginato e, em outra modalidade, é administrado após o oligômero de alginato. Em outras moda- lidades, o oligômero é administrado separadamente e após o antibiótico. In- cluso dentro do escopo de “substancialmente ao mesmo tempo” esta a apli- cação ou administração do antibiótico imediatamente ou quase imediata- mente antes ou depois do oligômero de alginato. O termo “quase imediata- mente” pode ser entendido como incluindo a aplicação ou administração dentro de uma hora da aplicação ou administração anterior, mais preferivel- mente dentro de 30 minutos. Entretanto, o antibiótico pode ser aplicado ou administrado pelo menos 1 hora, pelo menos 3 horas, ou pelo menos 6 ho- ras, ou mais, depois do oligômero de alginato. Nessas modalidades, o anti- biótico pode ser aplicado ou administrado com ou sem uma aplicação adi- cional do oligômero de alginato. O oligômero de alginato pode ser aplicado ou administrado em uma pluralidade de aplicações antes ou com o antibióti- co, incluindo conforme indicado acima, uma aplicação ou administração i- mediatamente ou quase imediatamente após o antibiótico. Em outras moda- lidades, os antibióticos podem ser convenientemente aplicados ou adminis- trados antes do oligômero de alginato, por exemplo, pelo menos 1 hora, pelo menos 3 horas, ou pelo menos 6 horas antes do oligômero de alginato. Nessas modalidades, o oligômero de alginato pode ser aplicado ou adminis- trado com ou sem uma aplicação adicional do antibiótico. O antibiótico pode ser aplicado ou administrado em uma pluralidade de aplicações antes ou como oligômero de alginato, incluindo conforme dito acima, uma aplicação ou administração imediatamente ou quase imediatamente após o oligôêômero.
Convenientemente, o antibiótico macrolídeo é aplicado ou admi- : nistrado simultaneamente com o oligômero ou quase imediatamente antes ou depois do oligômero. Entretanto, o antibiótico macrolídeo pode ser apli- - 15 cado ou administrado pelo menos 1 hora, pelo menos 3 horas, ou pelo me- ] nos 6 horas depois do oligômero. Nessas modalidades, o antibiótico pode .: ser aplicado ou administrado com ou sem uma aplicação adicional do oligô- mero de alginato. O oligômero pode ser aplicado ou administrado em uma pluralidade de aplicações antes ou com o antibiótico macrolídeo.
O antibiótico pode ser qualquer antibiótico. Classes de antibióti- cos e constituintes representativos destes incluem, sem limitação, aminogli- cosídeos (por exemplo, amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, ne- tilmicina, estreptomicina, tobramicina); os carbacefemas (por exemplo, lora- carbef); cefalosporinas de primeira geração (por exemplo, cefadroxila, cefa- zolina, cefalexina); cefalosporinas de segunda geração (por exemplo, cefa- clor, cefamandol, cefalexina, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima); cefalosporinas de terceira geração (por exemplo, cefixima, cefdinir, cefditoreno, cefopera- zona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftria- xona); cefalosporinas de quarta geração (por exemplo, cefepima); os macro- lideos (por exemplo, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, troleandomicina); as monobactamas (por exemplo, aztreonam); as penicili- nas (por exemplo, amoxicilina, ampicilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxaci-
lina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, ticarcilina); os antibióticos polipeptídicos (por exemplo, bacitracina, colistina, polimixina B); as quinolonas (por exemplo, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levoflo- xacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxaci- na) as sulfonamidas (por exemplo, mafenida, sulfacetamida, sulfametizol, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim-sulfametoxazol); as tetraciclinas (por exemplo, demecliociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina); as glicilciclinas (por exemplo, tigecíclina); as carbapenemas (por exemplo, imipenema, meropenema, ertapenema, doripenema, panipene- —ma/betamiprona, biapenema, PZ-601); outros antibióticos incluem cloranfe- nicol; clindamíicina, etambutol; fosfomicina; isoniazida; linezolida; metronida- zol; nitrofurantoína; pirazinamida; quinupristina/dalfopristina; rifampina; es-
pectinomicina; e vancomicina.
Em modalidades preferidas dos métodos da invenção, o antibió- - 15 tico usado é um antibiótico selecionado de macrolídeos, B-lactamas, as ] quais podem incluir as carbapenemas e/ou monobactamas e/ou carbacefe- . mas, as tetraciclinas, e as quinolonas.
Em outras modalidades as classes de antibióticos podem incluir os aminoglicosídeos e/ou os antibióticos polipeptíi- dicos.
Mais especificamente, nessas modalidades, o antibiótico pode ser selecionado de macrolídeos, as monobactamas, as carbapenemas, as car- bacefemas, cefalosporinas de terceira e quarta geração, as tetraciclinas e as quinolonas e, opcionalmente, os aminoglicosídeos e/ou antibióticos polipep- tídicos.
Em modalidades representativas mais particulares, o antibiótico po- de ser selecionado de macrolídeos, B-lactamas, tetraciclinas e quinolonas, por exemplo, macrolídeos, as monobactamas, as carbapenemas, as carba- cefemas, cefalosporinas de terceira e quarta geração, as tetraciclinas e as quinolonas.
Em modalidades representativas mais particulares, o antibiótico pode ser selecionado de macrolídeos, B-lactamas e quinolonas, por exem- plo, macrolídeos, as monobactamas, as carbapenemas, as carbacefemas, cefalosporinas de terceira e quarta geração, e as quinolonas.
Por exemplo, o antibiótico pode ser selecionado de amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, azitromicina, claritromi-
cina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, telitromiícina, CarbomicinaaA, josamicina, citasamicina, midecamicing, oleandomicina, espiramicina, tilosi- na, troleandomicina, aztreonam, imipenem, meropenem, ertapenem, doripe- nem, panipenem/betamipron, biapenem, PZ-601, cefixima, cefdinir, cefdito- ren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, cefti- zoxima, ceftriaxona, cefepima, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxite- traciclina, tetraciclina, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, eno- xacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxaci- na, ofloxacina, e trovafloxacina.
Em particular, o antibiótico pode ser selecio- nado de ceftazidima, imipenem/cilastatina, meropenem, aztreonam, oxitetra- ciclina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, espiramicina e ciprofloxacina, e é particularmente preferível que o antibiótico seja selecionado de ceftazidima, imipenem/cilastatina, meropenem, aztreo- nam, azitromicina, claritromícina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, - 15 espiramicina e ciprofloxacina.
Mais preferivelmente, o antibiótico é selecio- Ú nado de aztreonam, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, : roxitromicina, espiramicina e ciprofloxacina.
Em outras modalidades o antibi- ótico usado não é tobramicina, amicacina e/ou colistina.
Em outras modali- dades, o antibiótico usado não é um antibiótico polipeptídico ou aminoglico- sídeo.
Em outras modalidades, o antibiótico usado não é um antibiótico que possui uma carga positiva sob condições em que será usado com o oligôme- ro de alginato, por exemplo, antibióticos com pelo menos 3, por exemplo pe- lo menos 4, 5, 6 ou 7 grupos amino (-NH2). Particularmente preferíveis são macrolídeos, B-lactamas, tetraciclinas e quinolonas, por exemplo, macrolí- deos, monobactamas, carbapenemas, cefalosporinas de terceira e quarta geração, tetraciclihas e quinolonas; por exemplo, ceftazidima, imipe- nem/cilastatina, meropenem, aztreonam, oxitetraciclina, azitromicina, clari- tromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, espiramicina e ciprofloxa-
cina.
Em outras modalidades preferidas, o antibiótico é um antibiótico macrolídeo e pode ser selecionado de azitromicina, claritromicina, diritromi- cina, eritromíicina, roxitromicina, telitromicina, CarbomicinaA, josamicina, ci-
o 11/93 tasamicina, midecamicina, oleandomiíicina, espiramicina, troleandromicina, tilosina. Preferivelmente, o antibiótico marcolídico é um macrolídeo de azali- da preferivelmente, azitromicina, ou é selecionado de claritromiícina, diritro- micina, eritromicina, roxitromicina ou espiramicina.
Conforme indicado acima, alginatos tipicamente ocorrem como polímeros de um peso molecular médio de pelo menos 35.000 Daltons, ou seja, aproximadamente de 175 a 190 resíduos de monômeros, embora tipi- camente bem mais altos e oligômeros de alginato de acordo com a presente invenção podem ser definidos como um material obtido por fracionamento (ouseja, redução de tamanho) de um oligômero de alginato, comumente um oligômero de alginato de ocorrência natural. Um oligômero de alginato pode ser considerado um alginato de peso molecular médio de menos que 35.000 Daltons (ou seja, menos que aproximadamente 190 ou menos que 175 resí- duos de monômeros), em particular, um alginato de peso molecular médio . 15 de menos que 30.000 Daltons (ou seja, menos que aproximadamente 175 ' ou menos que 150 resíduos de monômeros), mais particularmente, um algi- : nato de peso molecular médio de menos que 25.000 ou 20.000 Daltons (ou seja, menos que aproximadamente 135 ou 125 ou menos que 110 ou 100 resíduos de monômeros).
Visto de forma alternativa, um oligômero em geral compreende 2 ou mais unidades ou resíduos e um oligômero de alginato para uso de acor- do com a invenção tipicamente conterá de 2 a 100 resíduos de monômeros, preferivelmente de 2 a 75, preferivelmente de 2 a 50, mais preferivelmente de 2 a 40, 2 a 35 ou 2 a 30 resíduos. Assim, um oligômero de alginato para usode acordo com a invenção tipicamente terá um peso molecular médio de 350 a 20.000 Daltons, preferivelmente de 350 a 15.000 Daltons, preferivel- mente de 350 a 10.000 Daltons e mais preferivelmente de 350 a 8.000 Dal- tons, 350 a 7.000 Daltons ou 350 a 6.000 Daltons.
Alternativamente, o oligômero de alginato pode possuir um grau de polimerização (DP), ou um número médio de grau de polimerização (DPn) de 2 a 100, preferivelmente 2 a 75, preferivelmente 2 a 50, mais prefe- rivelmente 2 a 40,2 a 35,2a30,2a28,2a25, 2a22,2a20,2a18,2a o 12/93 17,2a 15 0u2 a1l2. Outras faixas representativas (seja para número de resíduos, DP ou DPn) incluem quaisquer de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 até quaisquer de 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22,21,20,19,18,17,16,15, 14,13 ou 12. Outras faixas representativas (seja para número de resíduos, DP ou DPn) incluem quaisquer de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 até qualquer de 50,45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23,22, 21,20, 19, 18, 17 ou 16. Outras faixas representativas (seja para número de resíduos, DP ou DPn) incluem quaisquer de 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18 até qualquer de 50,45, 40,39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23,22, 21,20 ou 19. Um oligôêômero de alginato, conforme mencinado acima, conterá “ 15 (ou compreenderá) resíduos ou unidades de glucuronato ou ácido glucurôni- ' co (G) e/ou manuronato ou ácido manurônico (M). Um oligômero de alginato ' de acordo com a invenção será preferencialmente composto somente, ou substancialmente composto somente (ou seja, consistindo essencialmente em) por resíduos de ácido urônico/uronato, mais particularmente somente ou substancialmente somente por resíduos G e/ou M.
Expresso de mo alternati- vo, no oligômero de alginato para uso na presente invenção, pelo menos 80%, mais particularmente pelo menos 85, 90, 95 ou 99% dos resíduos de monômeros podem ser resíduos de ácido urônico/uronato ou, mais particu- larmente, resíduos M e/ou G.
Em outras palavras, preferivelmente o oligôme- rode alginato não compreenderá outros resíduos ou unidades (por exemplo, resíduos de sacarídeos ou mais particularmente outros resíduos de ácido urônico/uronato). O oligômero de alginato é preferivelmente um oligômero linear.
Mais particularmente, em uma modalidade preferida, pelo menos 30% dos resíduos de monômeros do oligômero de alginato são resíduos G (ou seja, ácido gulurônico ou guluronato). Em outras palavras, o oligômero de alginato conterá pelo menos 30% de resíduos de guluronato (ou ácido
SA 13/93 gulurônico). Assim, modalidades específicas incluem oligômero de alginato com (por exemplo, contendo) 30 a 70% de resíduos G (guluronato) ou 70 a 100% de resíduos G (guluronato). Assim, um oligômero de alginato repre- sentativo para uso de acordo com a presente invenção pode conter pelo menos 70% de resíduos G (ou seja, pelo menos 70% dos resíduos de mo- nômeros do oligômero de alginato serão resíduos G). Preferivelmente pelo menos 50% ou 60%, mais particularmente pelo menos 70% ou 75%, ainda mais particularmente pelo menos 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 ou 99% dos resíduos de monômeros são gulu- ronato.
Em uma modalidade, o oligômero de alginato pode ser um oligogulu- ronato (ou seja, um homo-oligômero de G, ou 100% G). Ainda, em outra modalidade preferida, os alginatos acima descri- tos da invenção possuem uma estrutura primária em que a maioria dos resí- duos G está nos chamados blocos G.
Preferivelmente pelo menos 50%, * 15 mais preferivelmente pelo menos 70 ou 75%, e mais preferivelmente pelo ' menos 80, 85, 90, 92 ou 95% dos resíduos G estão em blocos G.
Um bloco . G é uma sequência contígua de pelo menos dois resíduos G, preferivelmen- te pelo menos 3 resíduos contíguos G, mais preferivelmente pelo menos 4 ou 5 resíduos contíguos G, mais preferivelmente pelo menos 7 resíduos con- tíguosG.
Em particular, pelo menos 90% dos resíduos G são ligados 1 — 4 a outro resíduo G.
Mais particularmente, pelo menos 95%, mais preferivel- mente pelo menos 98% e mais preferivelmente pelo menos 99% dos resí- duos G do alginato são ligados 1 — 4 a outro resíduo G.
O oligômero de alginato para uso na invenção é preferivelmente um de 3 a 35 meros, mais preferivelmente um 3 a 28 meros, em particular 4- a 25 meros, especialmente um 6 a 22 meros, em particular um 8 a 20 meros, especialmente um 10 a 15 meros que possui um peso molecular na faixa de 350 a 6400 Daltons ou 350 a 6000 Daltons, preferivelmente 550 a 5500 Dal- tons, preferivelmente 750 a 5000 Daltons e especialmente 750 a 4500 Dal- tons ou 2000 a 3000 Daltons.
Outros oligômeros de alginato representativos incluem, conforme mencionado acima, oligômeros com 7, 8, 9, 10, 11 ou 12
SS 14/93 a 50, 45, 40, 35, 28, 25, 22 ou 20 resíduos.
Pode ser um composto único ou pode ser uma mistura de com- postos, por exemplo, de uma faixa de graus de polimerização. Conforme mencionado acima, os resíduos monoméricos no oligômero de alginato po- dem seros mesmos ou diferentes e nem todos precisam carregar grupos eletricamente carregados, embora seja preferível que a maioria (por exem- plo, pelo menos 60%, mais preferivelmente pelo menos 80%, mais preferi- velmente pelo menos 90%) o façam. É preferível que uma maioria substan- cial, por exemplo, pelo menos 80%, mais preferivelmente pelo menos 90% dos grupos carregados tenham a mesma polaridade. No oligômero de algi- nato, a razão entre grupos hidroxila e grupos carregados é preferivelmente pelo menos 2:1, mais especialmente pelo menos 3:1.
O oligômero de alginato da invenção pode possuir um grau de polimerização (DP), ou possuir um número médio de grau de polimerização - 15 (DPn)de3-28,4-25,6-22,8-200uU10-15,0u5a18ou7alil5ou8da ' 12, especialmente 10. . O oligômero de alginato da invenção pode possuir um grau de polimerização (DP), ou possuir um número médio de grau de polimerização (DPn) de 8 - 50, 8 - 40, 8 - 35, 8 - 30, 8 - 28, 8 - 25, 8 - 22, 8 - 20, 8 - 18,8 - 160u8-14.
O oligômero de alginato da invenção pode possuir um grau de polimerização (DP), ou possuir número médio de grau de polimerização (DPn) de 9 - 50, 9 - 40, 9 - 35, 9 - 30, 9 - 28, 9 - 25, 9 - 22, 9 - 20, 9 - 18,9 - 16 ou 9-14.
O oligôêômero de alginato da invenção pode possuir um grau de polimerização (DP), ou possuir um número médio de grau de polimerização (DPn) de 10 - 50, 10 - 40, 10 - 35, 10 - 30, 10 - 28, 10 - 25, 10 - 22, 10 - 20, 10-18,10-160u 10-14.
O oligômero de alginato da invenção pode possuir um grau de polimerização (DP), ou possuir um número médio de grau de polimerização (DPn) de 12 - 50, 12 - 40, 12 - 35, 12 - 30, 12 - 28, 12 - 25, 12 - 22, 12-20, 12-18, 12-16 ou 12-14.
oo 15/93 O oligômero de alginato da invenção pode possuir um grau de polimerização (DP), ou possuir um número médio de grau de polimerização (DPn) de 15 - 50, 15 - 40, 15 - 35, 15 - 30, 15 - 28, 15 - 25, 15 - 22, 15-20, 15-18 ou 15-16. O oligômero de alginato da invenção pode possuir um grau de polimerização (DP), ou possuir um número médio de grau de polimerização (DPn) de 18 - 50, 18 - 40, 18 - 35, 18 - 30, 18 - 28, 18 - 25, 18 - 22 ou 18-—
20. Preferivelmente, o oligômero de alginato da invenção é substan- cialmente livre, preferivelmente essencialmente isento de oligômeros de al- ginato que possuem um grau de polimerização fora das faixas reveladas a- qui. Isto pode ser expresso em termos da distribuição de peso molecular do oligômero de alginato da invenção, por exemplo, o percentual de cada mol i de oligômero de alginato sendo usado de acordo com a invenção que possui - 15 um bDP fora da faixa relevante. | A distribuição de peso molecular é preferivelmente tal que não . mais que 10%, preferivelmente não mais que 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1% de mol possui uma DP de três, dois ou um mais que o limite superior relevante para DPn. Da mesma maneira, é preferível que não mais que 9,8,7,6,5,4, 3,20u1% de mol possua uma DP abaixo de três, dois ou um abaixo do limi- te inferior relevante para Dpn. Oligêômeros de alginato adequados são descritos em WO?2007/039754, WO?2007/039760, WO 2008/125828, e PCT/GB2008/003607, que são aqui incorporados, na íntegra, a título de refe- rência. Oligômeros de alginato representativos adequados possuem um DPn na faixa de 5 a 30, uma fração de guluronato/galacturonato (Fc) de pelo menos 0,80, uma fração de manuronato (Fu) de não mais que 0,20, e pelo menos um percentual de DP de não mais que 25. Outros oligômeros de alginato adicionais possuem um número médio de grau de polimerização na faixa de 7 a 15 (preferivelmente 8 a 12), uma fração de guluronato/galacturonato (Fc) de pelo menos 0,85 (preferi-
oo 16/93 velmente pelo menos 0,90), uma fração de manuronato (Fvw) de não mais que 0,15 (preferivelmente não mais que 0,10) e pelo menos 95% molar com um grau de polimerização menor que 17 (preferivelmente menor que 14). Outros oligômeros de alginato adequados possuem um número médiode grau de polimerização na faixa de 5 a 18 (especialmente 7 a 15), uma fração de guluronato/galacturonato (Fe) de pelo menos 0,80 (preferi- velmente pelo menos 0,85, especialmente pelo menos 0,92), uma fração de manuronato (Fm) de não mais que 0,20 (preferivelmente não mais que 0,15, especialmente não mais que 0,08) e pelo menos 95% molar com um grau de polimerização menor que 20 (preferivelmente menor que 17).
Outros oligômeros de alginato adequados possuem um número médio de grau de polimerização na faixa de 5 a 18, uma fração de gulurona- to/galacturonato (Fe) de pelo menos 0,92, uma fração de manuronato (Fm) de não mais que 0,08 e pelo menos 95% molar com um grau de polimeriza- - 15 çãomenor que 20.
Ú Outros oligômeros de alginato adequados possuem um número . médio de grau de polimerização na faixa de 5 a 18 (preferivelmente 7 a 15, mais preferivelmente 8 a 12, e especialmente cerca de 10), uma fração de guluronato/galacturonato (Fc) de pelo menos 0,80 (preferivelmente pelo me- nos 0,85, especialmente pelo menos 0,92, mais especialmente pelo menos 0,95), uma fração de manuronato (Fm) de não mais que 0,20 (preferivelmen- te não mais que 0,15, mais preferivelmente não mais que 0,10, especialmen- te não mais que 0,08, mais especialmente não mais que 0,05) e pelo menos 95% molar com um grau de polimerização menor que 20 (preferivelmente menor que 17, preferivelmente menor que 14).
Outros oligôêômeros de alginato adequados possuem um número médio de grau de polimerização na faixa de 7 a 15 (preferivelmente 8 a 12), uma fração de guluronato/galacturonato (Fc) de pelo menos 0,92 (preferi- velmente pelo menos 0,95), uma fração de manuronato (Fm) de não mais que 0,08 (preferivelmente não mais que 0,05) e pelo menos 95% molar com um grau de polimerização menor que 17 (preferivelmente menor que 14). Outros oligômeros de alginato adequados possuem um número oo 17/93 médio de grau de polimerização na faixa de 5 a 18, uma fração de gulurona- to/galacturonato (Fe) de pelo menos 0,80, uma fração de manuronato (Fw) de não mais que 0,20 e pelo menos 95% molar com um grau de polimeriza- ção menor que 20.
Outros oligômeros de alginato adequados possuem um número médio de grau de polimerização na faixa de 7 a 15, uma fração de gulurona- to/galacturonato (Fc) de pelo menos 0,85, uma fração de manuronato (Fu) de não mais que 0,15 e pelo menos 95% molar com um grau de polimeriza- ção menor que 17.
Outros oligômeros de alginato adequados possuem um número médio de grau de polimerização na faixa de 7 a 15, uma fração de gulurona- to/galacturonato (Fc) de pelo menos 0,92, uma fração de manuronato (Fm) de não mais que 0,08 e pelo menos 95% molar com um grau de polimeriza- ção menor que 17.
. 15 Assim será visto que uma classe particular de oligômeros de al- Ú ginato favorecidas de acordo com a presente invenção é a de oligômeros de ' alginato chamados de oligômeros de “alto G” ou “bloco G”, ou seja, que pos- suem um alto conteúdo de resíduos G ou blocos G (por exemplo, em que pelo menos 70% dos resíduos de monômeros são G, preferivelmente dis- postos em blocos G). Entretanto, outros tipos de oligômero de alginato tam- bém podem ser usados incluindo, em particular, oligômeros de “alto M” ou “bloco M” ou oligômeros de bloco MG, conforme descrito mais a seguir. As- sim, são oligômeros de alginato com altas proporções de um único tipo de monômero, e com os ditos monômeros deste tipo estando presentes predo- — minantemente em sequências contíguas daquele tipo monomérico, que re- presentam oligômeros que são particularmente preferidos, por exemplo, oli- gômeros em que pelo menos 70% dos resíduos de monômeros no oligômero são resíduos G com ligação 1 — 4 em outro resíduo G, ou mais preferivel- mente 75%, e ainda mais preferivelmente, pelo menos 80, 85, 90, 92, 93, 94, 95,96,97,98e99% dos resíduos de monômeros do oligômero são resíduos G com ligação 1 — 4 em outro resíduo G. Essa ligação 1 — 4 de dois resíduos G pode ser alternativamente expressa como uma unidade gulurônica ligada o 18/93 a uma unidade gulurônica adjacente.
Em outra modalidade, mais que 50% dos resíduos monoméricos do oligômero de alginato podem ser resíduos M (ou seja, manuronato ou ácido manurônico). Em outras palavras, o oligômero de alginato conterá — maisque 50% de resíduos de manuronato (ou ácido manurônico). Modalida- des específicas assim incluem oligômeros de alginato com (por exemplo, contendo) 50 a 70% de resíduos M (manuronato) ou, por exemplo, de 70 a 100% de resíduos M (manuronato). Outras modalidades específicas incluem também oligômeros contendo de 71 a 85% de resíduos M ou 85 a 100% de resíduos M. Assim, um oligômero de alginato representativo para uso de a- cordo com essa modalidade da presente invenção conterá mais que 70% de resíduos M (ou seja, mais que 70% dos resíduos do oligômero de alginato serão resíduos M). Em outras modalidades, pelo menos 50% ou 60%, mais particu- “ 15 larmente pelo menos 70% ou 75%, ainda mais particularmente 80, 85, 90, 95 Ú ou 99% dos resíduos monoméricos são manuronato. Em uma modalidade, o ' oligômero de alginato pode ser um oligo-manuronato (ou seja, um homo- oligêmero de M, ou 100% M). Em outra modalidade, os alginatos acima descritos da invenção possuem uma estrutura primária em que a maioria dos resíduos M estão nos assim chamados blocos M. Nessa modalidade, preferivelmente pelo menos 50%, mais preferivelmente pelo menos 70 ou 75%, e mais preferivelmente pelo menos 80, 85, 90, 92 ou 95% dos resíduos M estão em blocos M. Um bloco M é uma sequência contígua de pelo menos dois resíduos M, preferi- velmente pelo menos 3 resíduos contíguos M, mais preferivelmente pelo menos 4 ou 5 resíduos contíguos M, mais preferivelmente pelo menos 7 re- síduos contíguos M.
Em particular, pelo menos 90% dos resíduos M são ligados 1 — 4 a outro resíduo M. Mais particularmente, pelo menos 95%, mais preferivel- mente pelo menos 98% e mais preferivelmente pelo menos 99% dos resí- duos M do alginato são ligados 1 — 4 a outro resíduo M.
Outros oligômeros preferidos são oligômeros de alginato em que oo 19/93 pelo menos 70% dos resíduos de monômeros no oligômero são resíduos M com ligação 1 — 4 em outro resíduo M, ou mais preferivelmente 75%, e ainda mais preferivelmente, pelo menos 80, 85, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 e 99% dos resíduos de monômeros do oligômero são resíduos M com ligação 1-4em outro resíduo M.
Essa ligação 1 — 4 de dois resíduos M pode ser alternativamente expressa como uma unidade manurônica ligada a uma uni- dade manurônica adjacente.
Ainda em outra modalidade, os oligômeros de alginato da inven- ção compreendem uma sequência de resíduos M e G alternados.
Uma se- quência de pelo menos 3, preferivelmente pelo menos 4, resíduos M e G alternados representam um bloco MG.
Preferivelmente, os oligômeros de alginato da invenção compreendem um bloco MG.
Expresso de modo mais específico, um bloco MG é uma sequência de pelo menos três resíduos con- tíguos consistindo em resíduos G e M e em que cada resíduo G não terminal S 15 (interno) na sequência contígua é ligado 1 — 4 e 4-1 a um resíduo M e cada Ú resíduo M não terminal (interno) na sequência contígua é ligado 1-4e 4-1 ' a um resíduo G.
Preferivelmente, o bloco MG tem pelo menos 5 ou 6 resí- duos contíguos, mais preferivelmente pelo menos 7 ou 8 resíduos contíguos.
Em outra modalidade, a minoria de uronato no oligômero de al- ginato(ou seja, manuronato ou guluronato) é encontrada predominantemen- te em blocos MG.
Nessa modalidade, preferivelmente pelo menos 50%, mais preferivelmente pelo menos 70 ou 75% e mais preferivelmente pelo menos 80, 85, 90 ou 95% da minoria de monômeros de uronato no oligômero de alginato de blocos MG estão presentes em blocos MG.
Em outra modalida- de,o oligômero de alginato é disposto de tal forma que pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 99%, por exemplo, 100% dos resíduos G e M no oligômero são dispostos em blocos MG.
Embora em seu ponto mais amplo, a invenção se estenda a mo- dalidadesem que pelo menos 1% mas menos que 100% dos resíduos mo- noméricos do oligômero são resíduos G (ou seja, ácido gulurônico ou gulu- ronato), mais particularmente, e conforme definido a seguir, pelo menos 30%
oo 20/93 dos resíduos monoméricos são resíduos G. Assim, em seu ponto mais am- plo, o oligômero de alginato contendo um bloco MG pode conter pelo menos 1%, mas menos que 100% de resíduos de guluronato (ou ácido gulurônico), mas em geral o oligômero de alginato contendo um bloco MG conterá pelo menos 30% (ou pelo menos 35, 40, 45 ou 50% de G), mas menos que 100% de G. Modalidades específicas incluem blocos MG contendo oligômeros de alginato com (por exemplo contendo) de 1 a 30% de resíduos G (gulurona- to), 30 a 70% de resíduos G (guluronato) ou 70 a 99% de resíduos G (gulu- ronato).Assim, um oligômero de alginato contendo blocos MG representativo para uso de acordo com a presente invenção pode conter mais que 30%, mas menos que 70% de resíduos G (ou seja, mais que 30% mas menos que 70% dos resíduos monoméricos do oligôêômero de alginato de bloco MG serão resíduos G).
Preferivelmente, mais que 30%, mais particularmente mais que - 15 35% ou 40%, ainda mais particularmente mais que 45, 50, 55, 60 ou 65%, mas em cada caso menos que 70% dos resíduos monoméricos do oligômero . de alginato contendo bloco MG são guluronato. Alternativamente, mais pre- ferivelmente menos que 65% ou 60%, ainda mais preferivelmente menos que 55, 50, 54, 40 ou 35%, mas em cada caso mais que 30% dos resíduos —monoméricos do oligômero de alginato contendo um bloco MG são gulurona- to. Qualquer faixa formada por qualquer combinação desses valores pode ser escolhida. Portanto, por exemplo, o oligôêômero de alginato contendo blo- co MG pode possuir, por exemplo, entre 35% e 65%, 40% e 60% ou 45% e 55% de resíduos G. Em outra modalidade, o oligômero de alginato contendo bloco MG pode possuir aproximadamente quantidades iguais de resíduos G e M (por exemplo, razões entre 65% de G/35% de M e 35% de G/65% de M, por exemplo, 60% de G/40% de M e 40% de G/60% de M; 55% de G/45% de M e 45% de G/55% de M; 53% de G/47% de M e 47% de G/53% de M; 51% de G/49% deM e49% de G/51% de M; por exemplo, cerca de 50% de G e cer- ca de 50% de M) e esses resíduos são dispostos, predominantemente, pre- ferivelmente inteiramente ou tão inteiramente quanto possível, em um pa-
NS 21/93 drão MG alternado (por exemplo, pelo menos 50% ou pelo menos 60, 70, 80, 85, 90, 95 ou 100% dos resíduos M e G estão em uma sequência de MG alternada).
Em determinadas modalidades, os resíduos de ácido urônico terminais do oligômero da invenção não possuem ligação dupla, especial- mente ligação dupla situada entre os átomos C, e Cs. Tais oligômeros po- dem ser descritos como possuindo resíduos de ácido urônico terminais. Um técnico no assunto seria capaz de preparar oligômeros com resíduos de áci- do urônico terminais saturados sem esforço indevido. Isto pode ocorrer atra- vés do uso de técnicas de produção que rendam tais oligômeros, ou por conversão (saturação) dos oligômeros produzidos por processos que ren- dam oligômeros com resíduos de ácido urônico terminais insaturados.
O oligôêmero de alginato tipicamente terá uma carga e assim íons opostos para o oligôêômero de alginato serão qualquer íon fisiologicamente - 15 tolerável, especialmente aqueles comumente usados para substâncias de Ú fármacos carregadas, por exemplo, sódio, potássio, amônio, cloreto, mesila- - to, meglumina, etc. Íons que promovem a gelificação do alginato, por exem- plo, íons de metais do grupo 2 também podem ser usados.
Embora o oligôêômero de alginato possa ser um material sintético gerado a partir da polimerização de quantidades apropriadas de resíduos de guluronato e manuronato, os oligômeros de alginato para uso na invenção podem ser obtidos convenientemente, produzidos ou derivados de fontes naturais tais como aquelas mencionadas acima, a saber, materiais que se- jam fontes de alginatos naturais.
Clivagem de polissacarídeos para oligossacarídeos para produ- zir o oligômero de alginato útil de acordo com a presente invenção pode ser realizada usando-se técnicas de lise de polissacarídeos convencional como digestão enzimática e hidrólise ácida. Em uma modalidade favorecida, a hi- drólise ácida é usada para preparar os oligômeros de alginato da invenção.
Em outras modalidades, a digestão enzimática é usada com etapas adicio- nais de processamento para saturar os ácidos urônicos terminais nos oligô- meros. Os oligômeros podem então ser separados dos produtos de desinte-
ae 22/93 gração de polissacarídeos de forma cromatográfica usando uma resina de troca iônica ou por precipitação fracionada ou por solubilização ou por filtra- ção. US 6.121.441 e WO 2008/125828, que são incorporadas, na íntegra, a título de referência, descrevem um processo adequado para a preparação de oligômeros de alginato para uso na invenção. Mais discussão e informa- ção podem ser encontradas em, por exemplo, “Handbooks of Hydrocolloids”, Ed. Phillips and Williams, CRC, Boca Raton, Flórida, USA, 2000, cujo livro texto é aqui incorporado a título de referência, na íntegra.
Os oligômeros de alginato também podem ser também modifi- —cados quimicamente, incluindo, sem limitação, a modificação em grupos car- regados adicionados (como glicanas carboxilada ou carboximetiladas) e oli- gômeros de alginato modificados para alterar a flexibilidade (por exemplo, por oxidação de periodato).
Os oligômeros de alginato (por exemplo, ácidos oligogulurôni- - 15 cos) adequados para uso de acordo com a invenção podem ser convenien- temente produzidos por hidrólise ácida de ácido algínico de, sem limitação, , Laminaria hyperbora e Lessonia nigrescens, dissolução aem pH neutro, adi- ção de ácido mineral reduzem o pH para 3,4 para precipitar o oligômero de alginato (ácido oligurônico), lavagem com ácido fraco, ressuspensão em pH neutroe secagem a frio.
Os alginatos para a produção de oligômeros de alginato da in- venção também podem ser obtidos diretamente de fontes bacterianas ade- quadas, por exemplo, Pseudomonas aeruginosa ou Azotobacter vinelandii.
Em modalidades nas quais os oligômeros de alginato que têm estruturas primárias nas quais a maioria dos resíduos G é disposta em blo- cos G ao invés de resíduos simples serem requeridos, se espera que fontes de alga sejam mais adequadas devido ao fato de que os alginatos produzi- dos nesses organismos tenderem a ter essas estruturas. As fontes bacteria- nas podem ser mais adequadas para a obtenção de oligômeros de estrutu- rasdiferentes.
O aparato molecular envolvido na biossíntese de alginatos em Pseudomonas fluorescens e Azotobacter vinelandii foi clonado e caracteri-
oo 23/93 zado (WO 94/09124; Ertesvàg, H., et al, Metabolic Engineering, 1999, Vol 1, 262-269; WO 2004/011628; Gimmestad, M., et al (supra); Remminghorst e Rehm, Biotechnology Letters, 2006, Vol 28, 1701-1712; Gimmestad, M. et al, Journal of Bacteriology, 2006, Vol 188(15), 5551-5560) e alginatos de estru- turas primárias ajustadas podem ser prontamente obtidos pela manipulação destes sistemas.
O conteúdo G dos alginatos (por exemplo, um material de fonte de algas) pode ser aumentado por epimerização, por exemplo, com manuro- nano C-5 epimerases de A. vinelandii ou outras enzimas de epimerase. As- sim, por exemplo, epimerização in vitro pode ser realizada com epimerases isoladas de Pseudomonas ou Azotobacter, por exemplo, AlgG de Pseudo- monas fluorescens ou Azotobacter vinelandii ou as enzimas AlgE (AlgE1 a AIgE7) da Azotobacter vinelandii. O uso dessas epimerases de outros orga- nismos que possuem a capacidade de produzir alginatos, em particular al- - 15 gas, também é especificamente contemplado. A epimerização in vitro de al- , ginatos G inferiores com epimerases AIlgE de Azotobacter vinelandii é descri- : ta em detalhes por Estersvãg et al. (acima) e Strugala et al. (Gums and Sta- bilisers for the Food Industry, 2004, 12, The Royal Society of Chemistry, 84 - 94).
Para obter os oligômeros de alginato ou alginatos contendo blo- cos G, a epimerização com uma ou mais epimerases AIlgE de Azotobacter vinelandii que não AlgE4 é preferida já que essas enzimas são capazes de produzir estruturas de bloco G. Por outro lado, a epimerase AIgE4 também pode ser usada para criar alginatos ou oligômeros de alginato com trechos alternados de sequências M/G ou estruturas primárias contendo resíduos G únicos, já que foi descoberto que essa enzima parece epimerizar preferenci- almente resíduos M individuais de modo a produzir resíduos G únicos liga- dos a resíduos M em vez de produzir blocos G. Estruturas primárias particu- lares podem ser obtidas pelo uso de combinações diferentes dessas enzi- mas.
Versões mutadas dessas enzimas ou homólogos de outros or- ganismos também são especificamente contemplados para uso. WO oo 24/93 94/09124 descreve enzimas de manuronano C-5 epimerase modificadas (enzimas AIgE) codificadas, por exemplo, por sequências de epimerase nas quais as sequências de DNA que codificam os diferentes domínios ou módu- los de epimerases foram embaralhadas ou deletadas e recombinadas. Alter- — nativamente, mutantes de enzimas de epimerase de ocorrência natural (AlgG ou AIgE) podem ser usados, obtidos por exemplo por mutagênese direcionada a sítio ou aleatória dos genes de AlgG ou AIgE.
Uma abordagem diferente é criar organismos de Pseudomonas e Azotobacter que são mutados em alguns ou todos os seus genes de epi- —merase de tal modo que tais mutantes produzem alginatos com a estrutura exigida para a produção subsequente de oligômero de alginato, ou mesmo oligômeros de alginato com a estrutura e o tamanho (peso molecular) exigi- dos. A geração de uma quantidade de organismos de Pseudomonas fluores- | cens com genes AlgG mutados é descrita em detalhes em WO 2004/011628 . 15 e Gimmestad, M., et a/, 2003 (acima). A geração de uma quantidade de or- i ganismos de Azotobacter vinelandii com genes AlgE mutados é revelada por . Gimmestad, M., et al, 2006 (supra). Um técnico no assunto seria capaz de usar esses ensinamentos para produzir novos mutantes que poderiam ser usados para dar origem aos oligômeros de alginato da invenção, sem esfor- çoindevido.
Outra abordagem é deletar ou inativar os genes de epimerase endógenos de um organismo de Azotobacter ou Pseudomonas e então pro- duzir um ou mais genes de epimerase exógenos, os quais podem ou não serem mutados (ou seja, podem ser do tipo selvagem ou modificados) e a expressão deles pode ser controlada, por exemplo, pelo uso de “promotores controláveis” induzíveis ou outros. Pela seleção da combinação de genes apropriada, alginatos de estrutura primária predeterminada podem ser pro- duzidos.
Ainda outra abordagem seria introduzir algum ou todo o maqui- —nário de biossíntese de alginato de Pseudomonas e/ou Azotobacter em um organismo que não produz alginato (por exemplo, E. Coli) e induzir a produ- ção de alginatos nesses organismos geneticamente modificados.
oo 25/93 Quando esses sistemas baseados em cultura são usados, a es- trutura primária do alginato ou dos produtos de oligômeros de alginato pode influenciada pelas condições de cultura. Está bem dentro das capacidades de um técnico no assunto ajustar os parâmetros tais como temperatura, os- molaridade, fontes/níveis de nutrientes e parâmetros atmosféricos de modo a manipular a estrutura primária dos alginatos produzidos por um organismo em particular. Referências a “resíduos G/G” e “resíduos M/M" ou ácido gulurô- nico ou ácido manurônico, ou guluronato ou manuronato devem ser lidas de — modo intercambiável como referências a ácido gulurônico/guluronato e ácido manurônico/manuronato (especificamente, ácido a-L-gulurônico / guluronato e ácido B-D-manurônico / manuronato), e também incluem derivados desses em que um ou mais dos grupos ou cadeias laterais disponíveis foram modifi- cados sem que isso resulte em atividade (por exemplo, atividade sinérgica . 15 ou intensificadora do efeito antibiótico) substancialmente menor do que a- Ú quela do oligômero não modificado. Grupos modificadores de sacarídeos . comuns incluiriam grupos acetila, sulfato, amino, desóxi, álcool, aldeídos, cetona, éster e anidro. Os oligômeros de alginato também podem ser quimi- camente modificados para incluir grupos carregados (como glicanas carboxi- ladas ou carboximetiladas) e para alterar sua flexibilidade (por exemplo, por oxidação com periodato). Um técnico no assunto conheceria ainda outras modificações químicas que podem ser feitas a subunidades de monossaca- rídeos de oligossacarídeos e essas podem ser aplicadas aos oligômeros de alginato da presente invenção.
O organismo de Acinetobacter pode ser de qualquer espécie de Acinetobacter, por exemplo, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter baylyi, Acinetobacter bouvetii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter gemeri, Acinetobacter grimontii, Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter johnsonii, Acinetobacter junii, Acinetobacter Iwoffii, Acinetobacter parvus, Acinetobacter radioresistens, Acinetobacter schindleri, Acinetobacter tandoii, Acinetobacter tjernbergiae, Acinetobacter towneri, Acinetobacter ursingii. Preferivelmente é Acinetobacter baumannii, Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter johnso-
NA 26/93 nii, Acinetobacter junii, Acinetobacter radioresistens, Acinetobacter Iwoffii, Acinetobacter tandoii, Acinetobacter tjernbergiae, Acinetobacter towneri, ou Acinetobacter ursingii, mais preferivelmente Acinetobacter baumannii e Aci- netobacter Iwoffii, mais preferivelmente Acinetobacter baumannii.
A Acinetobacter pode ser determinada como sendo resistente a um ou mais antibióticos com atividade contra bactérias Gram-negativas, por exemplo, um antibiótico selecionado de macrolídeos, B-lactamas (as quais incluem as carbapenemas, carbacefemas e monobactamas), as tetraciclinas, os antibióticos polipeptídicos e as quinolonas. Em outras modalidades, as classes podem incluir os aminoglicosídeos. Ainda, em outras modalidades, as classes podem incluir macrolídeos, B-lactamas, e quinolonas. Deve ser notado que a invenção pode resultar na superação da resistência a uma ou mais classes as quais a Acinetobacter é resistente, mas não é necessaria- mente implicado que resistência é superação de todas as classes de antibió- . 15 ticos às quais uma Acinetobacter possa ser resistente. Assim, por exemplo, ã resistência a um macrolídeo e/ou B-lactamas e/ou quinolona pode ser supe- - rada em uma cepa MDR que também é resistente a outros antibióticos, por exemplo, aminoglicosídeos.
Mais especificamente, nessas modalidades, o antibiótico pode ser selecionado de macrolídeos, as monobactamas, as carbapenemas, as carbacefemas, cefalosporinas de terceira e quarta geração, as tetraciclinas e as quinolonas e os antibióticos polipeptídicos. Em modalidades representa- tivas mais particulares, a bactéria pode ser resistente a um antibiótico sele- cionado de macrolídeos, B-lactamas e quinolonas, por exemplo, um antibió- tico selecionado de macrolídeos, monobactamas, carbapenemas, carbace- femas, cefalosporinas de terceira e quarta geração, as quinolonas. Em ou- tras modalidades, as classes de antibióticos listadas acima também podem incluir aminoglicosídeos. Por exemplo, o antibiótico pode ser selecionado de amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, — tobramicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromi- cina, telitromicina, CarbomicinaA, josamíicina, citasamicina, midecamicina, oleandomiícina, espiramíicina, tilosina, troleandomicina, aztreonam, imipe-
AN 27/93 nem, meropenem, ertapenem, doripenem, panipenem/betamipron, biape- nem, PZ-601, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cef- podoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, de- meclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, e/ou trovafloxacina.
Em particular, o organismo de Acinetobacter pode ser resistente a um ou mais antibióticos selecionados de amicacina, tobraminacina, ceftazidime, imipenem/cilastatina, meropenem, aztreonam, oxitetraciclina, colistina, azi- tromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromícina, espiramici- na e ciprofloxacina, e é particularmente preferível que o organismo de Acine- tobacter seja resistente a um ou mais antibióticos selecionados de ceftazidi- ma, imipenem/cilastatina, meropenem, aztreonam, azitromicina, claritromici- i na, diritromicina, erinatromicina, roxitromicina, espiramicina e ciprofloxacina. . 15 Mais preferivelmente o organismo de Acinetobacter é resistente a um ou B mais antibióticos selecionados de aztreonam, azitromicina, claritromícina, : diritromicina, eritromicina, roxitromicina, espiramicina e ciprofloxacina.
Por “resistente a um antibiótico” quer-se dizer que a bactéria mostra uma tolerância muito maior (suscetibilidade reduzida) a um antibióti- cosecomparara a uma bactéria de referência sensível ao antibiótico ou uma versão típica, do tipo selvagem, da bactéria.
Embora a resistência possa ser adquirida ou desenvolvida (por exemplo, por transferência de outra bactéria ou por mutação — o temo “adquirido” conforme usado aqui inclui qualquer meio ou mecanismo pelo qual a resistência aparece), também pode ser in- trínseca (ou inata) ao organismo.
Tal tolerância substancialmente maior po- de ser uma diminuição estatisticamente significativa na suscetibilidade ao antibiótico, conforme medido em, por exemplo, ensaios padrões tais como os ensaios MIC.
Em alguns casos, a bactéria pode ser completamente não afetada pela exposição a um antibiótico.
Neste caso, pode-se considerar que a bactéria é totalmente resistente àquele antibiótico.
Uma bactéria representativa de referência é Staphylococcus au- reus de Oxford (NCTC 6571), embora muitas outras sejam conhecidas na oo 28/93 técnica e estejam prontamente disponíveis.
Versões típicas, ou do tipo sel- vagem de uma bactéria, podem ser facilmente obtidas de laboratórios e co- leções de cultura ao redor do mundo.
Suscetibilidade (e, reciprocamente, resistência e tolerância) a um antibiótico pode ser medida de qualquer forma conveniente, por exem- plo, com testes de suscetibilidade em diluição e/ou testes de difusão em dis- co.
Um técnico no assunto entenderia que a dimensão da diferença na tole- rância/suscetibilidade que é suficiente para constituir resistência vai variar dependendo do antibiótico e organismo em teste e o teste usado.
Entretanto, uma bactéria resistente será preferivelmente pelo menos duas vezes, por exemplo, pelo menos 3, 4, 5, 6, 10, 20 ou 50 vezes tão tolerante ao antibióti- co quanto a bactéria de referência sensível ao antibiótico ou a uma versão típica ou do tipo selvagem da bactéria.
Preferivelmente, resistência de uma i bactéria particular a um antibiótico é determinada usando bactéria que não - 15 está em um biofilme ou que não tem um fenótipo de biofilme. ' A Acinetobacter pode ser determinada como sendo resistente a : multi-fármacos (MDR), por exemplo, a Acinetobacter mostra resistência a mais que dois (por exemplo, mais que 3, mais que 5 ou mais que 10) antibió- ticos com atividade contra bactéria Gram-negativa.
Preferivelmente, o orga- nismo de Acinetobacter é resistente a pelo menos 3, ou a pelo menos 4, 5, 6,7, 8, 9 ou 10 classes de antibióticos, por exemplo, aqueles descritos aci- ma.
Conforme mencionado acima, antibióticos em classes diferentes são estruturalmente e/ou funcionalmente diferentes.
Em outras modalidades, o organismo de Acinetobacter que possui resistência extrema a fármacos, o —quede acordo com a presente invenção significa que a bactéria é resistente à maioria ou todos os antibióticos.
Em particular, bactérias com resistência extrema a fármacos são resistentes a pelo menos um antibiótico de último recurso (por exemplo, vancomicina, linezolida, etc.). O técnico no assunto saberia exemplos de antibióticos de último recurso.
Em modalidades preferidas, o antibiótico usado no método da invenção é um antibiótico para o qual o organismo de Acinetobacter está sendo alvejado mostra resistência.
De acordo com a invenção, os oligôme-
oo 29/93 ros de alginato da invenção melhoram a eficiência do antibiótico usado con- tra o organismo de Acinetobacter alvo. Se aquele organismo for resistente ao antibiótico, a invenção pode ser vista como um método para superar a resistência a tal antibiótico em tal organismo de Acinetobacter. Em modali- dades preferidas dos métodos da invenção, o antibiótico usado é seleciona- do de macrolídeos, B-lactamas, tetraciclinas e quinolonas. Em outra modali- dade, antibióticos polipeptídicos e/ou aminoglicosídeos podem ser incluídos. Em modalidades alternativas, o antibiótico não inclui um antibiótico aminogli- cosídeo e/ou polipeptídico (por exemplo, colistina).
“Superar resistência” deve ser interpretado, por conseguinte, como uma redução mensurável nos indicadores de resistência acima descri- tos (ou aumento mensurável na suscetibilidade ou decréscimo mensurável na tolerância) ao antibiótico mostrado pela Acinetobacter. Portanto, “superar resistência” pode ser alternativamente expresso como “reduzir resistência”. . 15 É uma referência ao fenótipo observado da Acinetobacter alvo e não deve Ú ser, necessariamente, considerado equivalente a uma reversão, em qual- ' quer extensão, ao nível mecânico de qualquer mecanismo de resistência em particular. Como pode ser visto nos exemplos, oligômeros de alginato e anti- bióticos possuem um efeito combinatório, por exemplo, sinérgico, que faz com que a Acinetobacter com um fenótipo resistente a um antibiótico mais suscetível a tal antibiótico. Em uma modalidade, o oligômero de alginato irá reduzir de forma mensurável o valor MIC da Acinetobacter resistente ao an- tibiótico, por exemplo, o valor MIC será de pelo menos 50%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2% ou 1% do valor MIC da Acinetobacter para o antibiótico antesdotratamento de acordo com a invenção.
Assim, o uso de oligômeros de alginato de acordo com a presen- te invenção pode tornar útil (ou eficaz) um antibiótico que antes não se pen- sava ser útil/eficaz contra uma Acinetobacter em particular, ou um antibiótico que normalmente não é eficaz contra uma dada Acinetobacter. Também po- de permitir que um antibiótico seja usado em uma dose reduzida.
Entretanto, conforme mencionado acima, não é exigido ou impli- cado que toda a resistência de qualquer dada cepa resistente, por exemplo
ANNA 30/93 MDR, seja superada. A invenção pode, por exemplo, ser eficaz na supera- ção da resistência de determinadas classes de antibióticos em uma dada cepa (por exemplo, macrolídeos e/ou quinolonas e/ou B-lactamas) e isto po- de ser clinicamente útil, mesmo embora a resistência a outros antibióticos possaser mantida.
Os efeitos de oligômeros de alginato na superação da resistên- cia a antibióticos ou na potenciação (etc.) dos efeitos dos antibióticos podem ser vistos independentemente do mecanismo de resistência ao antibiótico em questão. Não obstante, bons resultados foram observados com a cipro- floxacina. A resistência a esse antibiótico pode envolver a acumulação de mutações, em particular nos genes que codificam a DNA girase ou topoiso- merase |V. Sem querer se prender à teoria, os oligômeros de alginato da invenção podem, portanto, afetar esse processo de acumulação, por exem- plo, ao prevenir, retardar ou interrompê-lo. Entretanto, não deve ser assumi- . 15 doou implicado a partir disto, que os oligômeros de alginato possuem qual- ã quer efeito no mecanismo de resistência.
. A Acinetobacter pode ser também uma cepa que foi encontrada anteriormente, ou também é encontrada em um paciente (por exemplo, um paciente humano) ou em uma instituição de saúde (por exemplo, um hospi- tal). Conforme mencionado acima, Acinetobacter é prevalente em países do Oriente Médio e assim a Acinetobacter pode ser de qualquer cepa ou espé- cie. Por exemplo, a Acinetobacter pode ser uma cepa encontrada na Líbia. Visto de modo alternativo, o organismo de Acinetobacter alvejado pela in- venção é um organismo de Acinetobacter clinicamente relevante, por exem- plo, um organismo de Acinetobacter que se sabe estar associado a uma do- ença e/ou infecção em pacientes; especialmente doenças e infecções que não respondem a um antibiótico ou classe de antibióticos, preferivelmente pelo menos três antibióticos estruturalmente e/ou funcionalmente diferentes, mais particularmente pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 antibióticos ou classes de antibióticos estruturalmente e/ou funcionalmente diferentes, convencio- nalmente usados no tratamento daquela doença e/ou infecção. Mais particu- larmente, o organismo de Acinetobacter alvejado pela invenção pode ser
"a. 31/93 uma cepa MDR clinicamente relevante de Acinetobacter.
O organismo de Acinetobacter pode causar ou resultar em infecções clinicamente relevantes ou clinicamente importantes, em outras palavras, infecções que são causas de problemas clínicos significativos.
Por exemplo, o organismo de Acineto- —bacter pode ser um organismo de Acinetobacter associado a infecções no- socomiais, infecções no trato respiratório de pacientes, por exemplo, pacien- tes sofrendo de fibrose cística, doença crônica obstrutiva pulmonar, doença congestiva obstrutiva das vias aéreas/pneumonia congestiva obstrutiva das vias aéreas (COAD / COAP), pneumonia, enfisema, bronquite e sinusite; infecções em ferimentos crônicos (inclusive queimaduras), infecções relacio- nadas a dispositivos associadas a dispositivos médicos implantáveis ou prostéticos, por exemplo, endocardite de válvula prostética ou infecção de linhas de cateteres ou articulações artificiais ou tecidos repostos ou tubos i endotraqueais ou traqueostômicos.
Notavelmente, conforme mencionado . 15 acima, infecções por Acinetobacter adquiridas em situações militares, por ' exemplo, em campos de batalha, por exemplo, no Oriente Médio, estão se . tornando um problema crescente e podem ser suscetíveis a tratamento de acordo com a presente invenção.
O organismo de Acinetobacter alvejado pelo método da inven- ção pode ser o mesmo que uma bactéria que foi previamente isolada em um paciente.
Assim, o organismo de Acinetobacter é preferivelmente uma cepa clínica ou um isolado clínico.
O organismo de Acinetobacter alvejado pelo método da invenção pode estar presente em um ou sobre um paciente.
O organismo de Acinetobacter pode ser conhecido por ou pode-se achar que ele seja resistente a um antibiótico, por exemplo, ele pode ser MDR, ou o organismo de Acinetobacter pode ter desenvolvido resistência ou MDR du- rante o tratamento do paciente.
O organismo de Acinetobacter a ser tratado de acordo com a presente invenção em geral não será uma cepa de referên- cia ou de laboratório convencional.
Preferivelmente, a espécie de Acinetobacter é Acinetobacter baymannii, os oligômeros de alginato são oligômeros com uma estrutura primária em que a maioria dos resíduos G está em blocos G e o antibiótico é o 32/93 um macrolídeo, por exemplo, o antibiótico é azitromicina.
Em outras modalidades preferidas, a espécie de Acinetobacter é Acinetobacter baumannii ou Acinetobacter Iwoffii, e o antibiótico é seleciona- do de macrolídeos, B-lactamas, as tetraciclinas, e as quinolonas, por exem- plo, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, es- piramicina, aztreonam, imipenem, meropenem, ceftazidima, oxitetraciclina ou ciprofloxacina, especialmente azitromicina, claritromicina, diritromicina, eri- tromicina, roxitromicina, espiramicina, aztreonam, meropenem, ou ceftazidi- ma.
O método da invenção pode envolver contatar a Acinetobacter com mais de um antibiótico. Os antibióticos adicionais podem ser qualquer antibiótico, por exemplo, aqueles listados acima. Os antibióticos adicionais podem ser antibióticos ao qual a Acinetobacter é suscetível. O antibiótico adicional pode ser usado junto com (em conjunção ou combinação com) o . 15 primeiro ou outros antibióticos e/ou o oligômero de alginato. Mais em particu- Ú lar, a etapa de uso pode compreender contatar a Acinetobacter com um oli- . gômero de alginato ao mesmo tempo ou substancialmente ao mesmo tempo ou antes do contato da Acinetobacter com alguns ou todos os antibióticos numa quantidade eficaz para inibir o crescimento e/ou viabilidade da Acine- tobacter.
Conforme observado acima, os antibióticos podem ser conveni- entemente aplicados ou administrados simultaneamente com o oligômero de alginato, ou imediatamente ou quase imediatamente antes ou depois do oli- gômero de alginato. Entretanto, o antibiótico pode ser aplicado ou adminis- tradoem horários diferentes, por exemplo, pelo menos 1 hora, pelo menos 3 horas, pelo menos 6 horas após o oligômero de alginato. Está dentro das habilidades de um médico desenvolver regimes de dosagens que otimizam o efeito do oligômero de alginato e do antibiótico. Nessas modalidades, o(s) antibiótico(s) pode(m) ser aplicado(s) ou administrado(s) com ou sem uma aplicação adicional de um oligômero de alginato. O oligômero de alginato pode ser aplicado ou administrado em diversas aplicações antes ou com o(s) antibiótico(s). Em outras modalidades, o(s) antibiótico(s) pode(m) ser conve-
oo 33/93 nientemente aplicado(s) ou administrado(s) antes do oligômero de alginato, por exemplo, pelo menos 1 hora, pelo menos 3 horas, pelo menos 6 horas antes do oligômero de alginato. Nessas modalidades, o oligômero de algina- to pode ser aplicado ou administrado com ou sem uma aplicação adicional do(s) antibiótico(s). O(s) antibiótico(s) pode(m) ser aplicado(s) ou adminis- trado(s) em diversas aplicações antes ou com o oligômero de alginato. Um técnico no assunto pode facilmente determinar qual seria um regime de do- sagem adequado para o oligômero de alginato e o antibiótico que ele pre- tende usar.
Combinações de antibióticos preferidas podem ser duas ou mais de colistina, ciprofloxacina, meropenem, ceftazidima, aztreonam, azitromici- na, claritromícina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, espiramicina e imipenem/cilastatina, amicacina, gentamicina, oxitetraciclina, tobramicina e vancomíicina. Mais particularmente, esses podem ser selecionados de cipro- . 15 floxacina, meropenem, ceftazidima, aztreonam, azitromicina, claritromicina, Ú diritromicina, eritromicina, roxitromicina, espiramicina, imipenem/cilastatina . ou oxitetraciclina, e ainda mais particularmente de ciprofloxacina, merope- nem, ceftazidima, aztreonam, azitromicina, claritromicina, diritromícina, eri- tromicina, roxitromicina e espiramicina.
A população de Acinetobacter pode compreender qualquer uma das espécies de Acinetobacter acima mencionadas e pode ser homogênea ou heterogênea. Considera-se que uma população de Acinetobacter tenha pelo menos 1.000 organismos, por exemplo, pelo menos 10º, 1086, 107, 10º ou 10º organismos. O organismo de Acinetobacter ou a população de Acine- tobacter também pode compartilhar sua localização com outro micro- organismo.
O termo “micro-organismo”, conforme usado aqui, inclui qualquer organismo microbiano que é um organismo microscópico, a saber, pequeno demais para ser visto a olho nu. Em particular, conforme usado aqui o termo inclui vírus, bem como os organismos mais tipicamente considerados como sendo micro-organismos, particularmente bactérias, fungos, arqueas, algas e protistas. O termo, assim, inclui particularmente organismos que são tipica-
OO 34/93 mente unicelulares, mas que possuem a capacidade de se organizarem em simples colônias cooperativas ou estruturas como filamentos, hifas ou micé- lios (mas não tecidos verdadeiros) sob determinadas condições. O microor- ganismo pode ser procariótico ou eucariótico, e pode ser de qualquer classe, gênero ou espécie de microrganismo.
Exemplos de micro-organismos procarióticos incluem, mas sem limitação, bactérias incluindo micoplasmas (por exemplo, bactérias Gram- positivas, Gram-negativas ou bactérias que não respondem ao teste de Gram) e arqueobactérias. Micro-organismos eucarióticos incluem fungos, algase outros que são, ou foram classificados no reino taxonômico Protista Ou o que se considera que sejam protistas e incluem, sem limitação, por e- xemplo, protozoários, diátomos, protófitos e mofo tipo fungo. Os microrga- nismos podem ser aeróbicos ou anaeróbicos. Os micro-organismos podem ser patogênicos ou não patogênicos ou ser um microrganismo de deteriora- . 15 ção ou indicador. Em particular, em modalidades preferidas, o micro- organismo é patogênico.
. Exemplos de gêneros e espécies de bactérias incluem, sem limi- tação, Abiotrophia, Achromobacter, Acidaminococcus, Acidovorax, Acineto- bacter, Actinobacillus, Actinobaculum, Actinomadura, Actinomyces, Aerococ- cus, Aeromonas, Afipia, Agrobacterium, Alcaligenes, Alloiococcus, Alteromo- nas, Amycolata, Amycolatopsis, Anaerobospirillum, Anaerorhabdus, Arach- nia, Arcanobacterium, Arcobacter, Arthrobacter, Atopobium, Aureobacterium, Bacteroides, Balneatrix, Bartonella, Bergeyella, Bifidobacterium, Bilophila Branhamella, Borrelia, Bordetella, Brachyspira, Brevibacillus, Brevibacterium, — Brevundimonas, Brucella, Burkholderia, Buttiauxella, Butyrivibrio, Calynma- tobacterium, Campylobacter, Capnocytophaga, Cardiobacterium, Catonella, Cedecea, Cellulomonas, Centipeda, Chlamydia, Chlamydophila, Chromobac- terium, Chyseobacterium, Chryseomonas, Citrobacter, Clostridium, Collinsel- la, Comamonas, Corynebacterium, Coxiella, Cryptobacterium, Delftia, Der- mabacter, Dermatophilus, Desulfomonas, Desulfovibrio, Dialister, Dichelo- bacter, Dolosicoccus, Dolosigranulum, Edwardsiella, Eggerthella, Ehrlichia, Eikenella, Empedobacter, Enterobacter, Enterococcus, Enwinia, Erysipelot-
oo 35/93 hrix, Escherichia, Eubacterium, Ewingella, Exiguobacterium, Facklamia, Fili- factor, Flavimonas, Flavobacterium, Francisella, Fusobacterium, Gardnerella, Globicatella, Gemella, Gordona, Haemophilus, Hafnia, Helicobacter, Helo- coccus, Holdemania, Ignavigranum, Johnsonella, Kingella, Klebsiella, Kocu- ria, Koserella, Kurthia, Kytococcus, Lactobacillus, Lactococecus, Lautropia, Leclercia, Legionella, Leminorella, Leptospira, Leptotrichia, Leuconostoc, Listeria, Listonella, Megasphaera, Methylobacterium, Microbacterium, Micro- coccus, Mitsuokella, Mobiluncus, Moellerella, Moraxella, Morganella, Myco- bacterium, Mycoplasma, Myroides, Neisseria, Nocardia, Nocardiopsis, Oc- hrobactrum, Oeskovia, Oligella, Orientia, Paenibacillus, Pantoea, Parac- hlamydia, Pasteurella, Pediococcus, Peptococceus, Peptostreptococcus, Pho- tobacterium, Photorhabdus, Plesiomonas, Porphyrimonas, Prevotella, Propi- onibacterium, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Pseudonocardia, Pseu- doramibacter, Psychrobacter, Rahnella, Ralstonia, Rhodococcus, Rickettsia - 15 Rochalimaea Roseomonas, Rothia, Ruminococcus, Salmonella, Selenomo- Í nas, Serpulina, Serratia, Shewenella, Shigella, Simkania, Slackia, Sphingo- : bacterium, Sphingomonas, Spirillum, Staphylococcus, Stenotrophomonas, Stomatococcus, Streptobacillus, Streptococcus, Streptomyces, Succinivibrio, Sutterella, Suttonella, Tatumella, Tissierella, Trabulsiella, Treponema, Tro- pheryma, Tsakamurella, Turicella, Ureaplasma, Vagococcus, Veillonella, Vi- brio, Weeksella, Wolinella, Xanthomonas, Xenorhabdus, Yersinia, e Yokenel- la; por exemplo, bactérias Gram positivas tais quais M. tuberculosis, M. bo- vis, M. typhimurium, cepa BCG de M.
Bovis, subcepas de BCG, M. avium, M. intracellulare, M. africanum, M. kansasii, M. marinum, M. ulcerans, M. avium —subspecies paratuberculosis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epi- dermidis, Staphylococcus equi, Streptococcus pyogenes, Streptococcus aga- lactiae, Listeria monocytogenes, Listeria ivanovii, Bacillus anthracis, B. subti- lis, Nocardia asteroides, Actinomyces israelii, Propionibacterium acnes, Clos- tridium tetani, Clostridium perfringens, Clostridium botulinum, e Enterococcus — species and Gram-negative bacteria such as Pseudomonas aeruginosa, Vi- brio cholerae, Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida, Legionella pneumophila, Salmonella typhi, Brucella eo 36/93 abortus, Coxiella bumetti, Escherichia coli, Neiserria meningitidis, Neiserria gonorrhea, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Yersinia pestis, Yersinia enterolitica, Escherichia coli, E. hirae, Burkholderia cepacia, Bur- kholderia pseudomallei, Francisella tularensis, Bacteroides fragilis, Fuso- bascterium nucleatum, Cowdria ruminantium e bactérias que não respondem ao teste de Gram tais como as Chlamydia trachomatis e Chlamydia psittaci. O micro-organismo pode ser também, ou pode vir de um fungo, incluindo, por exemplo, fungos que podem ser ou terem sido classificados como protistas, por exemplo, fungos dos gêneros Candida, Aspergillus, Pneumocystis, Penicilium e Fusarium. Espécies de fungo representativas incluem, sem limitação, Candida albicans, Candida dubliniensis, Cryptococ- cus neoformans, Histoplama capsulatum, Aspergillus fumigatus, Coccidiodes immitis, Paracoccidiodes brasiliensis, Blastomyces dermitidis, Pneomocystis carmnii, Penicilium marneffi, Alternaria alternate.
- 15 O micro-organismo pode ser também, ou vir de uma alga inclu- Ú indo, por exemplo, algas que podem ser, ou podem ter sido classificadas ' como protistas. Espécies de algas representativas incluem Chaetophora, Chlorella protothecoides, Coleochaete scutata, Coleochaete soluta, Cyanidi- oschyzon merolae Aphanochaete, Gloeotaenium, Oedogonium, Oocystis, Oscillatoria, Paradoxia multisitia, Phormidium, Chroococcus, Aphanothece, Fragillaria, Cocconis, Navicula, Cymbella, Phaeodactylum bem como ciano- bactérias (algas azul-verde) e diátomos como Nitzschia palea. Os micro-organismos também podem ser um protozoário, por exemplo, um membro dos grupos Ameba, Esporozoários, Ciliados e Flage- lados. Protozoários representativos incluem a espécie Toxoplasma, por e- xemplo, Toxoplasma gondii, espécies de Plasmodium tais como Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae. Espécies de Trypano- soma, por exemplo, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, espécies de Leishmania tal como Leishmania major, e espécies de Entamoeba tais como — Entamoeba histolytica. O termo “vírus” cobre todos os vírus. Assim, o vírus pode ser um vírus de RNA (de fita única ou dupla) ou um vírus de DNA (de fita única ou oo 37/93 dupla). Pode ser um vírus envelopado ou não envelopado. O vírus pode ter, por alvo, procariotas ou eucariotas; pode ser um bacteriófago ou um vírus que tem por alvo plantas, animais ou fungos. Preferivelmente, o vírus tem, por alvo, eucariotas, preferivelmente animais ou plantas. Famílias de vírus representativas que têm por alvo animais são parvoviridae, papoviridae, a- denoviridae, picoviridae, reoviridae, reteroviridae, coronaviridae, rhabdoviri- dae, paramyxoviridae, orthomyxoviridae, herpesviridae, hepadnaviridae e poxviridae. Famílias representativas de vírus que têm por alvo plantas são o bromovírus, nepovírus, comovírus, caulimovírus, reoviridae, rhabdoviridae, tobamovírus, cucumovírus, luteovírus, potexvírus e potivírus. O vírus pode ser qualquer membro dessas famílias, por exemplo, HIV, vírus do herpes simples, vírus de Epstein-Barr, ortopoxvírus, avipoxvírus, papilomavírus, a- denovírus, parvovírus, influenza, vírus da hepatite A, B, C, De E, vírus da ' raiva, vírus da febre aftosa, coronavírus SARS, rinovírus, rotavírus, vírus da . 15 rubéolae vírus da caxumba.
Ú A localização do organismo de Acinetobacter ou da população deste não é restrita. O organismo de Acinetobacter ou a população deste pode estar presente em uma superfície. A superfície não é limitada e inclui qualquer superfície na qual um organismo de Acinetobacter ou população deste pode ocorrer. A superfície pode ser biótica ou abiótica, e superfícies inanimadas (abióticas) incluem qualquer superfície que pode ser exposta ao contato ou à contaminação microbial. Assim, particularmente inclusas são superfícies em maquinário, notavelmente maquinário industrial, ou equipa- mento médico ou qualquer superfície exposta a um ambiente aquático (por exemplo, equipamento marinho ou navios ou barcos ou suas partes e com- ponentes), ou qualquer superfície exposta a qualquer parte do ambiente, por exemplo, tubulações ou em prédios. Tais superfícies inanimadas expostas ao contato ou à contaminação por micróbios incluem, em particular, qualquer parte de: maquinário ou equipamento de processamento, armazenamento, preparação e distribuição de comida ou bebidas, aparelhos de ar condicio- nado, maquinário industrial, por exemplo, em instalações de processamento químico ou biotecnológico, tanques de armazenamento, equipamento médi-
oO 38/93 co ou cirúrgico e equipamento de cultura de células e tecidos.
Qualquer apa- relho ou equipamento para carregar ou transportar ou entregar materiais é suscetível à contaminação por micróbios.
Tais superfícies incluirão, em par- ticular, tubulações (termo que é usado de modo amplo aqui para incluir qual- quer linha ou dutos). Superfícies inanimadas ou abióticas representativas incluem, sem limitação, superfícies ou equipamentos de processamento, armazenamento, distribuição ou preparação de alimentos, tanques, transpor- tadores, pisos, drenos, geladeiras, congeladores, superfícies de equipamen- tos, paredes, válvulas, cintos, canos, dutos de ar condicionado, aparelhos de refrigeração, linhas de entrega de comidas e bebidas, trocadores de calor, cascos de navio e qualquer parte da estrutura de um barco que esteja ex- posta à água, linhas aquáticas dentárias, tubulações de perfuração de petró- leo, lentes de contato e caixas de armazenamento. i Conforme mencionado acima, dispositivos ou equipamentos - 15 médicos ou cirúrgicos representam uma classe particular em que contami- ' nação por Acinetobacter pode se formar.
Isto pode incluir qualquer tipo de . linha, incluindo cateteres (por exemplo, cateteres urinários e venosos cen- trais), dispositivos prostéticos, por exemplo, válvulas cardíacas, articulações artificiais, dentes falsos, coroas dentárias, capas dentárias e implantes de tecido mole (por exemplo, implantes de seios, nádegas e lábios). Qualquer tipo de dispositivo médico implantável (ou “em localização”) é incluído (por exemplo, stents, dispositivos intrauterinos, marca-passos, tubos para intuba- ção (por exemplo, tubos endotraqueais e traqueostomiais), próteses e dispo- sitivos prostéticos, linhas ou cateteres). Um dispositivo médico “em localiza- ção” pode incluir um dispositivo em que qualquer parte está contida no cor- po, ou seja, o dispositivo pode ser inteira ou parcialmente “em localização”. A superfície pode ser feita de qualquer material.
Por exemplo, pode ser metal, por exemplo, alumínio, aço, aço inoxidável, cromo, titânio, ferro, ligas destes, e similares.
A superfície também pode ser plástica, por exemplo, poliolefina (por exemplo, polietileno, polietileno de peso molecular ultra-alto), polipropileno, poliestireno, polimetacrilato, acrilonitrila, butadieno, ABS, acrilonitrila butadieno, etc.), poliéster (por exemplo, poli(tereftalato de
Duo 39/93 etileno), etc.), e poliamida (por exemplo, náilon), combinações destes e simi- lares. Outros exemplos incluem, copolímeros acetais, polifenilsulfona, polis- sulfona, politermida, policarbonado, polieteretercetona, poli(fluoreto de vinili- deno), poli(metacrilato de metila) e poli(tetrafluoretileno). A superfície pode sertijolo, telha, cerâmica, porcelana, madeira, vinil, linóleo ou carpete, com- binações destes e similares. As superfícies também podem ser alimento, por exemplo, bife, frango, porco, legumes, frutas, peixe, mariscos, combinações destes e similares. O “tratamento” de qualquer uma de tais| superfícied (ou seja, a aplicação a qualquer superfície de um oligômero de alginato junto com um antibiótico) para combater infecção por Acinetobacter é englobado pela presente invenção.
Em infecção por Acinetobacter, a qual pode ser tratada de acor- do com a presente invenção, a Acinetobacter pode ocorrer em uma superfi- i cie de um paciente. Ademais, fora do contexto do tratamento médico, orga- " 15 nismos de Acinetobacter também podem ocorrer em superfícies bióticas. ' Assim, a invenção inclui o tratamento de superfícies bióticas. Uma superfície . biótica ou animada pode incluir qualquer superfície ou interface no ou sobre o corpo do animal, planta ou fungo. Pode assim ser vista como uma superfí- cie “fisiológica” ou “biológica”. Pode ser qualquer superfície corporal interna ou externa, incluindo qualquer tecido ou órgão, os quais, em caso de um corpo animal, podem incluir tecido hematológico ou hematopoiético (por e- xemplo, sangue). Tecido morto ou morrendo (por exemplo, necrótico) ou da- nificado (por exemplo, inflamado, rompido ou quebrado) é particularmente suscetível à contaminação por micróbios, e tal tecido é englobado pelo termo “animado” ou “biótico”. A superfície pode ser uma superfície de mucosa ou não.
Superfícies bióticas representativas incluem, sem limitação, qualquer superfície na cavidade oral (por exemplo, dente, gengiva, fenda da gengiva, bolso periodôntico), aparelho reprodutor (por exemplo, cerviz, útero etrompas de falópio), o peritôneo, o ouvido médio, próstata, aparelho uriná- rio, íntima vascular, olho, ou seja, qualquer tecido ocular (por exemplo, a conjuntiva, o tecido da córnea, o duto lacrimal, glândula lacrimal, pálpebras),
oo 40/93 o aparelho respiratório, tecido pulmonar (por exemplo, bronquial e alveolar), válvulas cardíacas, trato gastrointestinal, pele, escalpo, unhas e interior de ferimentos, particularmente ferimentos crônicos e ferimentos cirúrgicos, os quais podem ser ferimentos tópicos ou internos. Outras superfícies incluem o exterior dos órgãos, particularmente aqueles sofrendo transplante, por e- xemplo, coração, pulmão, rim, fígado, válvula cardíaca, pâncreas, intestino, tecido da córnea, enxertos de artérias e veias e pele. Em um aspecto, a superfície não será de mucosa ou mais parti- cularmente, não terá um revestimento de muco hiperviscoso. Um técnico no assunto será capaz de determinar quando o muco em uma dada superfície é hiperviscoso. Em uma modalidade, a superfície não vai ser a superfície de um tecido secretor de muco. Mais particularmente, em tal modalidade, a su- perfície não será a superfície de um tecido revestido por muco. Um técnico no assunto saberá de seu conhecimento geral, os tecidos que secretam mu- . 15 coe aqueles que são revestidos por muco.
' A localização também pode ser uma localização que não é uma : superfície. Em outras palavras, o organismo de Acinetobacter ou população deste pode ser encontrado dentro de um material bem como na sua superfi- cie. O material pode ser quimicamente heterogêneo bem como quimicamen- te homogêneo. O material também pode ser construído ou formado a partir de ou compreender diferentes partes e componentes. O material pode ser uma parte de um material ou entidade maior. O material pode ser de ou compreender materiais a partir dos quais as superfícies acima mencionadas são formadas. Em alguns casos, o material pode ser considerado um objeto, cujo termo cobre volumes de líquidos aonde quer esses se encontrem. O material pode compreender qualquer das superfícies descritas acima. O ma- terial pode ser abiótico ou biótico (inanimado ou animado) conforme discuti- do acima em relação a superfícies. Por exemplo, o material pode ser, com- pletamente ou em parte, um sólido, um líquido, um semissólido, um gel ou um gel-sol. Assim, por exemplo, o organismo de Acinetobacter ou população deste pode estar presente em fluidos corporais (por exemplo, sangue, plas- ma, soro, fluido cerebroespinal, conteúdo do sistema gastrointestinal, sê-
oo 41/93 men); tecidos (por exemplo, adrenal, hepático, renal, pancreático, pituitário, tireóide, ovariano, testicular, próstata, endometrial, ocular, mamário, adiposo, epitelial, endotelial, neural, muscular, pulmonar, epiderme, ósseo); meio de cultura de células e tecidos; materiais residuais clínicos/científicos (os quais podem compreender quaisquer dos materiais precedentes); farmacêuticos (por exemplo, comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, cachês, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis, sprays, composições para uso em nebulizadores, pomadas, cápsulas gelatinosas rígidas e maci- as, supositórios, soluções injetáveis estéreis, pós embalados estéreis); ali- mentos para animais ou humanos (por exemplo, carne, peixe, mariscos, le- gumes, cereais, derivados do leite, sucos de fruta, sucos de legumes, mo- lhos, coberturas, sopas, confeitos, bebidas alcoólicas, condimentos), produ- tos de higiene pessoal (por exemplo, pasta de dente, enxague bucal, xampu, sabão, desodorante, gel de banho); cosméticos (por exemplo, brilho labial, . 15 sombra para os olhos, base); fontes de água potável, fontes de água de re- Ú jeito; rações de agricultura e fontes de água, inseticida, pesticida e formula- . ções herbicidas; lubrificantes industriais e assim por diante.
Líquidos, semis- sólidos, géis ou géis-sóis são notáveis.
Os tecidos e fluidos corporais podem ser tratados in vitro/ex vivo bem como é possível tratar os mesmos in vivo.
Em determinadas modalidades, o organismo de Acinetobacter não estará em um biofilme.
Em outras modalidades, o organismo de Acine- tobacter estará em um biofilme.
Posto de forma diferente, o organismo de Acinetobacter não estará, ou estará em um modo de crescimento em biofil- me; ou estará ou não estará em um modo de crescimento sem biofilme.
Da- dos foram obtidos que mostram que os oligômeros de alginato podem rom- per biofilmes de Acinetobacter in vitro.
Por exemplo, no caso de biofilmes in vitro de A. baumannii.
O oligômero de alginato Oligo CF-5/20 (90 — 95% de resíduos G) causou uma ruptura de aproximadamente 80% em 6 e 10%, caracterizado por morte celular e distorção morfológica severa.
Oligômeros de alginato, em particular aqueles definidos acima como de “alto G" ou que possuem um alto conteúdo de blocos G, podem ser particularmente eficazes contra a Acinetobacter, incluindo um efeito direto na Acinetobacter, ou um
Doo 42/93 efeito de rompimento de um biofilme de Acinetobacter e podem, assim, ser úteis contra Acinetobacter por seus próprios méritos. Assim, em outros aspectos, a presente invenção também pro- porciona um oligômero de alginato (o qual pode ser um oligômero de algina- to conforme definido aqui) para uso no combate de contaminação ou infec- ção por Acinetobacter (ou seja, colonização), ou para impedir o crescimento e/ou a viabilidade de Acinetobacter, incluindo biofilme de Acinetobacter, ou um biofilme contendo Acinetobacter. Por “biofilme” quer-se dizer uma comunidade de micro- organismos caracterizada por uma predominância de células séssiles que são anexadas a uma interface ou substrato ou umas às outras (algumas cé- lulas móveis) e que são firmadas em uma matriz de polímeros extracelulares (mais especificamente, polímeros extracelulares que elas produziram) carac- terizados pelo fato de que os micro-organismos dessa colônia exibem um - 15 fenótipo alterado com relação à taxa de crescimento e transcrição de genes i (por exemplo, se comparado às suas contrapartes de “não biofilme” ou li- vremente flutuantes ou planctônicas).
Por “em um biofilme” quer-se dizer que o organismo de Acineto- bacter está dentro (completamente ou em parte) ou associado à matriz poli- mérica de um biofilme e possui uma característica de fenótipo de organis- mos de Acinetobacter em um biofilme (ou seja, um fenótipo que é alterado com relação à taxa de crescimento e à transcrição de genes, por exemplo, se comparado às suas contrapartes de “não biofilme” ou livremente flutuan- tes ou planctônicas.
Visto de forma distinta, os organismos de Acinetobacter que “não estão em um biofilme” são organismos que ou estão em isolamento, por exemplo, planctônicos, ou se em uma aglomeração de diversos orga- nismos, tal aglomeração é desorganizada. Em cada caso, os organismos de Acinetobacter individuais não exibem um fenótipo alterado que é observado em suas contrapartes no interior de biofilmes.
Deve ser entendido que os organismos de Acinetobacter podem formar uma cápsula a partir de polímeros extracelulares (por exemplo, polis-
oo 43/93 sacarídeos) que eles produziram e os organismos de Acinetobacter são normalmente encontrados com tal cápsula. Também deve ser entendido que a mera presença de uma cápsula polimérica de um organismo de Acineto- bacter não é funcionalmente equivalente a um modo de crescimento em bio- fimeea presença de tal cápsula não é, portanto, indicativo de um fenótipo de biofilme. Assim, também deve ser entendido que organismos de Acineto- bacter que “não estão em um biofilme"” podem ainda estar em contato com uma matriz de polímeros extracelulares que eles produziram (ou seja, a cáp- sula), mas tais organismos não exibirão um fenótipo alterado que é observa- doem suas contrapartes no interior de um biofilme. Assim, uma dada popu- lação de organismos de Acinetobacter pode ter alguns organismos com um fenótipo de biofilme (por exemplo, estarão em modo de crescimento em bio- filme) e outros podem não ter um fenótipo de biofilme (por exemplo, não es- tarão em um modo de crescimento em biofilme).
- 15 Do acima exposto, fica claro que os métodos da invenção, ou i seja, aqueles descritos acima, possuem aplicações médicas e não médicas. : Em particular, a invenção proporciona um método para combater a contami- nação por Acinetobacter em uma localização (ou sítio), em particular o tra- tamento de uma infecção por Acinetobacter em um paciente, e também um método para combater uma população de organismos de Acinetobacter. As- sim, o método pode ser um método in vitro ou in vivo. Conforme explicado em mais detalhes a seguir, “combater” inclui tanto o tratamento de uma con- taminação ou infecção existente, quanto o tratamento para prevenir a con- taminação ou infecção de acontecer, ou seja, ambos os tratamentos “tera- —pêutico”/conservador e profilático.
Por conseguinte, em um aspecto da invenção é proporcionado um método para o tratamento de uma infecção por Acinetobacter em um paciente, tal método compreendendo administrar a um paciente uma quanti- dade farmaceuticamente eficaz de um oligômero de alginato substancial- mente ao mesmo tempo, ou, antes da administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um antibiótico, por exemplo, um antibiótico ma- crolídeo.
“a 44/93 Assim, a invenção proporciona um oligômero de alginato para uso com (ou em combinação ou em conjunção com) um antibiótico, por e- xemplo, um antibiótico macrolídeo, para o tratamento de uma infecção por Acinetobacter em um paciente.
Em outro aspecto da invenção, é proporcionado um método para o tratamento ou a prevenção de uma infecção por Acinetobacter em um pa- ciente que necessite de tal tratamento (por exemplo, um paciente infectado com, com suspeita de infecção por ou em risco de infecção por um organis- mo de Acinetobacter), em que tal método compreende administrar a um pa- ciente uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um oligômero de algina- to junto com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um antibiótico.
Assim, a invenção proporciona um oligômero de alginato para uso com (ou em combinação ou em conjunção com) um antibiótico para o i tratamento ou a prevenção de uma infecção por Acinetobacter em um paci- - 15 ente, que necessite de tal tratamento. i Conforme definido em mais detalhes acima, “uso junto” inclui - que uma quantidade farmaceuticamente eficaz do oligômero de alginato seja administrado ao mesmo tempo, ou substancialmente ao mesmo tempo, ou antes da administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um antibiótico, por exemplo, um antibiótico macrolídeo, mas em outras modali- dades, o oligêômero é administrado separadamente e depois do antibiótico.
De modo alternativo, a invenção proporciona o uso de um oligô- mero de alginato para a fabricação de um medicamento para uso junto com um antibiótico, por exemplo, um antibiótico macrolídeo no tratamento de uma infecção de Acinetobacter em um paciente.
A invenção também proporciona o uso de um oligômero de alginato para a fabricação de um medicamento para uso junto com um antibiótico no tratamento ou prevenção de uma infec- ção por Acinetobacter em um paciente que necessite de tal.
O medicamento pode também compreender o antibiótico, por exemplo, o antibiótico macrolideo e composições ou formulações únicas ou separadas podem ser fornecidas e usadas, conforme discutido acima.
Este aspecto da invenção também proporcionar o uso de um oli-
NNE 45/93 gômero de alginato junto com um antibiótico na fabricação de um fármaco, para uso no tratamento de uma infecção por Acinetobacter em um paciente. Também proporcionado, de acordo com este aspecto da inven- ção, é um produto contendo um oligômero de alginato e um antibiótico como uma preparação combinada para uso separado, simultâneo ou sequencial no tratamento ou prevenção de uma infecção por Acinetobacter em um paci- ente. O paciente pode ser um paciente animal humano ou não huma- no, mas mais particularmente pode ser um vertebrado, por exemplo, um a- nimal selecionado de mamíferos, pássaros, anfíbios, peixes e répteis. O a- nimal pode ser gado ou animal domesticado ou um animal de valor comerci- al, incluindo animais de laboratório ou um animal em um zoológico ou par- que. Animais representativos, portanto, incluem cães, gatos, coelhos, ca- i mundongos, porquinhos da índia, hamsters, cavalos, porcos, ovelhas, ca- - 15 bras, vacas, galinhas, perus, galinha d'angola, patos, gansos, papagaios, | periquitos, pombos, salmão, truta, bacalhau, arinca, badejo e carpa. Usos veterinários da invenção estão assim cobertos. O indivíduo pode ser visto como um paciente. Preferivelmente, o paciente é um humano. O termo “em um paciente" é usado aqui de forma ampla para in- cluirsítios e locais dentro de um paciente ou em um paciente, por exemplo, superfície externa do corpo, e pode incluir uma infecção em particular de um dispositivo médico, por exemplo, um dispositivo mdico implantado ou “em localização”. O termo “em um paciente” deve ser interpretado consistente- mente com isso.
A localização da infecção por Acinetobacter não se restringe e pode ser em qualquer sítio ou localização em um paciente descrito acima. À administração do oligômero de alginato e do antibiótico, por exemplo, antibi- ótico macrolídeo ao paciente resulta, preferivelmente, na localização da in- fecção sendo contatado com o oligômero de alginato e o antibiótico, por e- xemplo, antibiótico macrolideo em quantidades suficientes para tratar a in- fecção.
A infecção por Acinetobacter pode adicionalmente compreender
Duo 46/93 qualquer dos micro-organismos descritos acima.
A infecção por Acinetobacter pode ser aguda, ou de modo alter- nativo, crônica, por exemplo, uma infecção que persiste por pelo menos 5 ou pelo menos 10 dias, particularmente pelo menos 20 dias, mais particular- mente pelomenos 30 dias e ainda mais particularmente pelo menos 40 dias.
Neste aspecto da invenção, a infecção por Acinetobacter pode ocorrer em uma superfície no ou sobre o paciente (ou seja, uma superfície biótica conforme discutido acima) e/ou a superfície de um dispositivo médi- co, particularmente um dispositivo médico implantável ou “em localização”, exemplos representativos dos quais são discutidos acima.
Em uma modalidade deste aspecto, o organismo de Acinetobac- ter não está em um biofilme (a infecção por Acinetobacter pode então ser considerada uma infecção sem biofilme). Em outra modalidade, o organismo | de Acinetobacter está em um biofilme. Em uma modalidade, o método desse - 15 aspecto da invenção pode compreender uma etapa na qual o paciente será | diagnosticado como tendo uma infecção por Acinetobacter ou sendo um : candidato em risco de desenvolver uma infecção por Acinetobacter. Em ou- tra modalidade, o método desse aspecto da invenção pode também com- preender uma etapa na qual a infecção por Acinetobacter a ser alvejada pelo tratamento será determinada como não sendo ou envolvendo um biofilme (ou seja, uma infecção sem biofilme).
Com relação a isso, a infecção por Acinetobacter pode ser uma infecção que é encontrada em um local que não é a superfície em um paci- ente, por exemplo, uma infecção por Acinetobacter em um fluido corporal, incluindo uma infecção do sangue e uma infecção do fluido cerebroespinal, ou uma infecção em um tecido. Portanto, esse aspecto da invenção propor- ciona um método para o tratamento de bacteremia, septicemia, choque sép- tico, sepse, meningite ou envenenamento por toxinas derivadas de Acineto- bacter.
Em modalidades particulares, a invenção pode proporcionar o tratamento de infecções respiratórias, por exemplo, fibras císticas, pneumo- nia, COPD, COAD, COAP, bacteremia, septicemia, choque séptico, sepse,
Doo 47/93 meningite ou envenenamento por toxinas derivadas de Acinetobacter.
Uma infecção por Acinetobacter pode ocorrer em qualquer paci- ente, mas alguns pacientes serão mais suscetíveis à infecção do que outros.
Pacientes que são suscetíveis à infecção incluem, sem limitação, pacientes cuja barreira epitelial e/ou endotelial está enfraquecida ou comprometida, pacientes cuja defesa baseada em secreções contra infecções microbiais foram anuladas, rompidas, enfraquecidas ou debilitadas e pacientes que es- tão imunocomprometidos, imunodeficientes ou imunossuprimidos (ou seja, um paciente no qual qualquer parte do sistema imunológico não está funcio- nando normalmente ou funciona abaixo do normal, em outras palavras, em quem qualquer parte da imunorresposta, ou da atividade imune está reduzi- da ou debilitada, seja devido à doença seja à intervenção clínica ou a outro tratamento, da forma que for). Exemplos representativos de pacientes que são suscetíveis à in- - 15 fecção por Acinetobacter incluem, sem limitação, pacientes com uma infec- i ção preestabelecida (por exemplo, com bactérias, vírus, fungos ou parasitas . como protozoários), especialmente pacientes com HIV, pacientes com bac- teremia, sepse e pacientes com choque séptico; pacientes com imunodefici- ência, por exemplo, pacientes se preparando para, sofrendo ou se recupe- rando de quimioterapia e/ou radioterapia, pacientes de transplantes de ór- gãos (por exemplo, medula óssea, fígado, aloenxerto e xenoenxerto); paci- entes com AIDS; pacientes que residem em uma instituição de saúde, por exemplo, um hospital, especialmente pacientes em tratamento intensivo ou tratamento crítico (ou seja, aquelas unidades preocupadas com o suporte à vidaousistemas de suporte a órgãos do paciente); paciente em ventiladores respiratórios; pacientes que sofreram traumas; pacientes com queimaduras, pacientes com ferimentos agudos e/ou crônicos; pacientes neonatais, paci- entes idosos; pacientes com câncer (aqui definido amplamente de modo a incluir qualquer condição neoplástica; maligna ou não), especialmente aque- les com cânceres do sistema imune (por exemplo, leucemias, linfomas e ou- tros cânceres hematológicos); pacientes que sofrem de condições auto- imunes como a artrite reumatoide, diabetes melito do tipo |, doença de
Doo 48/93 Crohn, especialmente aqueles que estão se submetendo a tratamentos de imunossupressão para essas doenças; pacientes com secreção endotelial ou epitelial suprimida ou reduzida (por exemplo, muco, lágrimas, saliva) e/ou sem secreção (por exemplo, pacientes com as pestanas no tecido mucoso com funcionamento pobre e/ou pacientes com muco hiper viscoso (por e- xemplo, fumantes e pacientes com COPD, COAP, COAD, bronquite, fibrose cística, enfisema, câncer de pulmão, asma, pneumonia ou sinusite)) e paci- entes ligados a dispositivos médicos.
Assim, pacientes nos quais infecções por Acinetobacter podem ser particularmente combatidas de acordo com a presente invenção incluem pacientes que estão debilitados, seja devido à perfusão pobre, trauma repeti- tivo, má nutrição, má oxigenação ou disfunção das células brancas.
De menção particular são os pacientes que sofreram traumas fi- sicos. O trauma em si pode causar um enfraquecimento ou pode comprome- . 15 tera barreira epitelial e/ou endotelial do paciente ou o paciente pode se tor- : nar imunocomprometido em resposta ao trauma (resposta de choque). O ' termo “trauma” se refere amplamente ao ataque celular por corpos estranhos e/ou dano físico às células. Incluídos nos corpos estranhos estão os micro- organismos, matéria particulada, agentes químicos e similares. Incluídos nos danos físicos estão danos mecânicos; danos térmicos, tais como aqueles que resultam de calor ou frio em excesso; danos elétricos, tais como aqueles causados por contato com superfícies com potencial elétrico; e dano por ra- diação causado, por exemplo, por exposição prolongada e extensa a radia- ções infravermelhas, ultravioletas e ionizantes. Também de menção particular são os pacientes com queimadu- ras. Qualquer queimadura, em particular, queimadura grave, possui um im- pacto significativo na integridade da barreira epitelial e/ou endotelial e o pa- ciente frequentemente se tornará imunocomprometido em resposta a uma queimadura (resposta de choque). Agentes que tipicamente causam queimaduras são extremos de temperatura (por exemplo, fogo, líquidos e gases a temperaturas extremas), eletricidade, químicos corrosivos, fricção e radiação. A extensão e a duração i 49/93 da exposição, junto com a intensidade/força do agente, resultam em quei- maduras de severidade variável. Escaldamento (ou seja, o trauma associado com líquidos e/ou gases a altas temperaturas) é considerado uma queima- dura.
A gravidade da queimadura epidérmica é normalmente classifi- cada de duas formas. Mais comum é a classificação por grau. Queimaduras de primeiro grau são normalmente limitadas a eritema (vermelhidão) na área geral do dano e uma placa branca no local do dano. O trauma celular dessas queimaduras se estende somente tão longe quanto à epiderme. Queimadu- ras de segundo grau também mostram eritema na área geral do dano, mas com a formação de bolhas superficiais na epiderme. O trauma celular de queimaduras de segundo grau envolve a derme superficial (papilar) e tam- bém pode envolver camadas profundas da derme (reticular). Queimaduras de terceiro grau são aquelas em que a derme é perdida com dano à hipo- - 15 derme. O dano é tipicamente extremo incluindo carbonização. Por vezes ] escaras (tecido seco e necrótico) estarão presentes. Queimaduras de tercei- : ro grau podem exigir enxertos. Em queimaduras de quarto grau, dano catas- trófico da hipoderme ocorre, por exemplo, a hipoderme é completamente perdida, com danos se estendo aos tecidos de músculos, tendões e ligamen- tos subjacentes. Carbonização e escaras são observadas. Enxerto é exigido se a queimadura não for fatal.
Outro sistema de classificação comum é por espessura. Quei- maduras de “espessura superficial” correspondem a queimaduras de primei- ro grau. O espectro de queimaduras de segundo grau é coberto por duas classes de queimaduras de “espessura parcial”. “Espessura parcial — super- ficial” são queimaduras que afetam a epiderme somente até a derme papilar. “Espessura parcial — profunda” são queimaduras que afetam a derme até a derme reticular. Queimaduras de “espessura total” correspondem a queima- duras de terceiro e quarto grau.
Alguns danos físicos, por exemplo, algumas queimaduras e ata- ques celulares por corpos estranhos resultam na formação de ferimentos. Mais especificamente, um ferimento pode ser considerado uma brecha ou
Deo 50/93 um desnudamento de um tecido. Ferimentos também podem ser causados por uma lesão de formação espontânea como uma úlcera da pele (por e- xemplo, uma úlcera venosa, diabética ou de pressão), uma fissura anal ou uma úlcera na boca.
Ferimentos são tipicamente definidos como agudos ou crônicos. Ferimentos agudos são ferimentos que prosseguem ordenadamente ao lon- go de três etapas reconhecidas do processo de cicatrização (ou seja, a eta- pa inflamatória, a etapa proliferativa e a etapa de remodelamento) sem um período de tempo prolongado. Ferimentos crônicos, por outro lado, são a- queles ferimentos que não completam a sequência ordenada de eventos bioquímicos do processo de cicatrização porque o ferimento parou em uma das etapas de cicatrização. Comumente, ferimentos crônicos são interrompi- dos na fase inflamatória. De acordo com um aspecto particular da presente i invenção, um ferimento crônico é um ferimento que não cicatrizou dentro de . 15 pelomenos 40 dias, particularmente pelo menos 50 dias, mais particular- Ú mente pelo menos 60 dias e ainda mais particularmente pelo menos 70 dias. , Conforme discutido acima, ferimentos são um ambiente ideal pa- ra uma infecção por Acinetobacter, particularmente infecção crônica, devido à ausência de uma barreira epitelial e a disponibilidade do substrato e super- fícieà anexação e colonização microbial. Problematicamente, a infecção de um ferimento frequentemente atrasa a cicatrização adicional e assim faz com que o ferimento se torne mais suscetível a infecções estabelecidas. Os métodos da invenção são, portanto, eficazes no tratamento e na prevenção de infecção por Acinetobacter de ferimentos e o uso dos métodos da inven- ção no tratamento de ferimentos, especialmente ferimentos crônicos, repre- senta um aspecto preferido da invenção.
Portanto, em uma modalidade da invenção é proporcionado um oligômero de alginato para uso junto com (ou em combinação ou conjunção com) um antibiótico, por exemplo, um antibiótico macrolídeo, no tratamento ou prevenção de uma infecção por Acinetobacter, particularmente uma in- fecção crônica por Acinetobacter nos pacientes acima mencionados, em par- ticular, pacientes com distúrbios ou doenças respiratórias (por exemplo,
eo 51/03 COPD, COAD, COAP, pneumonia, enfisema, bronquite, fibrose cística), fe- rimentos, queimaduras e/ou traumas, tal método compreendendo administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um oligômero de alginato substancialmente ao mesmo tempo, ou, antes da administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um antibiótico, por exemplo, um antibiótico macrolídeo. Em outras modalidades, o método compreende ad- ministrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um oligômero de al- ginato após a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um antibiótico, por exemplo, um antibiótico macrolídeo.
Em um aspecto de particular importância, os oligômeros de algi- nato e os antibióticos, por exemplo, antibióticos macrolídeos da invenção podem ser usados juntos (ou em combinação ou em conjunção) para tratar ou prevenir infecções por Acinetobacter em ferimentos, por exemplo, quei- maduras, por exemplo, no tratamento de ferimentos infectados por Acineto- - 15 bacter, por exemplo, queimaduras. Ú Através da capacidade de tratar e prevenir a infecção de feri- . mentos, os oligômeros de alginato e antibióticos da invenção conforme defi- nidos aqui podem remover um dos obstáculos à cicatrização de ferimentos e, portanto, os oligômeros de alginato e antibióticos definidos aqui também sãoúteisna promoção da cicatrização de ferimentos agudos e crônicos.
Por promoção da cicatrização quer-se dizer que o tratamento acelera o processo de cicatrização do ferimento em questão (ou seja, a pro- gressão do ferimento pelas três etapas reconhecidas do processo de cicatri- zação). A aceleração do processo de cicatrização pode ser manifestar como um aumento na taxa de progressão ao longo de uma, duas ou todas as eta- pas de cicatrização (ou seja, etapa inflamatória, etapa proliferativa e/ou fase de remodelamento). Se o ferimento for um ferimento crônico que está para- do em uma das etapas de cicatrização, a aceleração pode se manifestar como o reinício do processo de cicatrização sequencial, linear, após a para- da Em outras palavras, o tratamento muda o ferimento de um estado não cicatrizante para um estado em que o ferimento começa a progredir ao longo das etapas de cicatrização. A progressão após o reinício pode ser a uma
Do 52/93 taxa normal ou mesmo a uma taxa mais baixa se comparado com a taxa normal com que um ferimento normal agudo se cicatrizaria.
Os oligômeros de alginato e antibióticos da invenção podem ser usados juntos (ou em combinação ou em conjunção) para tratar infecções por Acinetobacter aonde quer que elas possam ocorrer no corpo.
Assim, em outra modalidade, a infecção pode ser uma infecção por Acinetobacter em um dispositivo médico, particularmente em um dispositivo médico “em locali- zação”, por exemplo, tubos endotraqueais ou traqueostomiais.
Os oligômeros de alginato e antibióticos da invenção podem ser usados junto (ou em combinação ou em conjunção) como agentes de saúde oral, por exemplo, no controle da placa dentária, por exemplo, para reduzir ou prevenir, reduzir ou atrasar seu desenvolvimento pela inibição do cresci- mento de organismos de Acinetobacter nos dentes ou próteses o- i rais/dentárias.
Os oligômeros de alginato e antibióticos da invenção também - 15 podem ser usados juntos (ou em combinação ou em conjunção) no trata- mento e prevenção de infecções por Acinetobacter ou doenças infecciosas ' que envolvam organismos de Acinetobacter as quais podem ocorrer na cavi- dade oral, por exemplo, gengivite e periodontite.
Convenientemente, os oligômeros de alginato e/ou antibióticos podem ser aplicados por qualquer sistema de distribuição de higiene o- ral/saúde.
Isto pode se ocorrer através do uso de pastas de dente, géis den- tais, espumas dentais e enxaguatórios bucais.
Dentaduras removíveis e ou- tras próteses dentárias removíveis podem ser tratadas fora da cavidade oral com as mesmas composições ou outras composições farmaceuticamente aceitáveis.
Os oligômeros de alginato e/ou antibióticos podem também ser incorporados a composições que são aplicadas à cavidade oral (ou aplica- das a dentaduras removíveis e outras próteses dentárias removíveis fora da cavidade oral) para formar um revestimento que persiste nas superfícies ao longo do tempo, ou que libera os oligômeros de alginato e/ou antibióticos das superfícies ao longo do tempo e que inibe o crescimento de organismos de Acinetobacter na cavidade oral e na superfície de dentaduras removíveis e outras próteses dentárias removíveis.
oo 53/93 Embora o tratamento de infecções por Acinetobacter nos pul- mões e aparelho respiratório e todas as áreas do corpo seja, de maneira geral, coberto pela presente invenção, em uma modalidade, os usos médi- cos da invenção não se dirigem ao tratamento de (i) infecções no aparelho respiratório de pacientes que soffem de COPD (doenças crônicas obstruti- vas pulmonares), em particular, os sinos e os pulmões, em particular, no tra- tamento da fibrose cística, doença crônica obstrutiva pulmonar, enfisema, bronquite e sinusite; (ii) no ouvido médio de pacientes que sofrem de ouvido colado; ou (iii) no aparelho reprodutor de pacientes do sexo feminino com fertilidade debilitada; ou (iv) no aparelho digestivo de pacientes com disfun- ções no aparelho digestivo (por exemplo, constipação). Em modalidades específicas da invenção, os oligômeros de al- ginato e antibióticos, por exemplo, antibióticos macrolídeos da invenção po- dem ser usados juntos (ou em combinação ou em conjunção) no tratamento - 15 de endocardite de válvula nativa associada à Acinetobacter, otite aguda, Ú prostatite bacteriana crônica, pneumonia (em particular, pneumonia associa- ' da a ventiladores) associada a organismos de Acinetobacter; infecções de Acinetobacter em doenças respiratórias (as quais podem incluir COPD, CO- AD, COAP, pneumonia, fibrose cística e asma); e infecções por Acinetobac- ter relacionadas a dispositivos associados a dispositivos médicos implantá- veis ou protéticos (por exemplo, endocardite de válvula protética ou infecção de linhas ou cateteres ou articulações artificiais ou enxertos de tecidos ou tubos endotraqueais ou traqueotomiais). Em outras modalidades, os oligômeros de alginato e antibióticos dainvenção são usados juntos para controlar infecções por Acinetobacter no olho, por exemplo, para reduzi-las, ou prevenir, reduzir ou atrasar seu de- senvolvimento.
Em particular, os alginatos e antibióticos da invenção são usados juntos para tratar ou prevenir conjuntivite associada à Acinetobacter e a secura resultante da queratoconjuntivite (também conhecida como olho seco) que pode resultar do bloqueio da glândula lacrimal.
Conforme mencionado anteriormente, em uma modalidade, as infecções por Acinetobacter acima e as condições associadas não são, ou
Do 54/93 não envolvem biofilme, em outras palavras, elas são infecções sem biofilme. Em outra modalidade, as infecções de Acinetobacter e as condições associ- adas são, ou realmente envolvem biofilme.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método para — combater a contaminação por Acinetobacter de um sítio, tal método compre- endendo contatar o sítio e/ou o organismo de Acinetobacter com uma quan- tidade eficaz de um oligômero de alginato substancialmente ao mesmo tem- po ou antes da administração de uma quantidade eficaz de um antibiótico, por exemplo, um antibiótico macrolídeo. Este método também pode ser des- crito como um método para combater a contaminação por Acinetobacter de um sítio, tal método compreendendo contatar o sítio e/ou o organismo de Acinetobacter com um oligômero de alginato junto com um antibiótico.
É ainda proporcionado um oligêmero de alginato para uso junto com (ou em combinação ou conjunção com) um antibiótico, por exemplo, um . 15 antibiótico macrolídeo para uso no combate à contaminação por Acinetobac- : ter de um sítio. Tal método pode ser em particular um método in vitro, e o ' sítio pode ser qualquer superfície ou localização discutida acima.
De modo alternativo, este aspecto da invenção proporciona o uso de um oligômero de alginato para a produção de um medicamento para usojunto com um antibiótico, por exemplo, um antibiótico macrolídeo, para o combate à contaminação por Acinetobacter de um sítio. O medicamento po- de também compreender um antibiótico, por exemplo, um antibiótico macro- lídeo.
“Combate à contaminação” inclui tanto medidas ou tratamentos preventivos e conservadores e, portanto, cobre a prevenção bem como a redução, limitação ou eliminação da contaminação.
Por “contaminação” quer-se dizer a presença não desejada de um organismo de Acinetobacter em um sítio ou localização particular. A con- taminação pode ser considerada como cobrindo a colonização de uma loca- lização por um organismo de Acinetobacter, ou seja, o estabelecimento de um organismo de Acinetobacter em uma localização e a expansão do núme- ro daquele organismo por replicação ou recrutamento de organismos de Aci-
oo 55/93 netobacter adicionais, os quais podem ser do mesmo tipo ou de tipos dife- rentes.
Em uma modalidade, o processo de colonização não envolve a for- mação de um biofilme.
O sítio ou localização da contaminação ou contaminação em po- tencial não é restrito e pode ser qualquer um dos diversos sítios e localiza- ções descritos ou mencionados acima, por exemplo, pode ser in vitro ou in vivo, mas particularmente, neste aspecto da invenção, será ou sítio ou loca- lização “in vitro” ou “ex vivo” (ou seja, um sítio ou localização abiótico ou ina- nimado). Entretanto, o sítio ou localização podem estar em um paciente, em —cujocaso quantidades farmaceuticamente eficazes do oligômero de alginato e do antibiótico, por exemplo, um antibiótico macrolídeo, são administrados ao paciente.
Em uma modalidade particular, este aspecto da invenção pode ser aplicado à descontaminação de materiais residuais clínicos, científicos e - 15 industriais.
Em outra modalidade particular, este aspecto da invenção pode ser usado para descontaminar tecido de transplante (por exemplo, coração, pulmão, rim, fígado, válvula cardíaca, pâncreas, intestino, tecido da córnea, enxertos arteriais e venosos e pele) e dispositivos médicos (por exemplo, tubos endotraqueais e traqueostomiais) antes da implantação.
Em outra mo- dalidade, pode-se considerar que este aspecto cobre o uso de oligômeros de alginato junto com antibióticos como agentes preservativos anti- Acinetobacter em materiais, especialmente soluções e líquidos.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método para combater uma população de organismos de Acinetobacter, tal método com- preendendo contatar tais organismos com uma quantidade eficaz de um oli- gômero de alginato substancialmente ao mesmo tempo ou antes da adminis- tração de uma quantidade eficaz de um antibiótico, por exemplo, um antibió- tico macrolideo.
Em uma modalidade deste aspecto, o organismo de Acinetobac- teroua população deste não estarão em um biofilme ou não estarão em um processo de formação de um biofilme.
Por exemplo, o organismo de Acine- tobacter ou a população deste não serão capazes de formar um biofilme ou
SN 56/93 a pluralidade de organismos na população não estarão em quantidade sufi- ciente ou em um ponto do ciclo de vida que permita a formação de um bio- filme. A população de organismos de Acinetobacter pode ser homogê- nea(ouseja, conter um único tipo de organismo de Acinetobacter) ou pode ser heterogênea (ou seja, conter diversos tipos de organismos de Acineto- bacter e/ou outros microrganismos). Por exemplo, qualquer um ou todos dos vários microrganismos descritos acima podem ser encontrados na popula- ção. Alguns ou todos os microrganismos na população podem ser patogêni- cos. A população pode ser uma população estabelecida ou uma população parcialmente estabelecida. Em outras palavras, a localização a ser tratada foi previamente colonizada por pelo menos um microrganismo que se multi- plicou ou recrutou outros micro-organismos para estabelecer uma popula- ção.
+ 15 Por “combater uma população de organismos de Acinetobacter”, Ú quer-se dizer que a formação da população é impedida ou o crescimento da : população é controlado.
Por “controlar o crescimento de uma população de organismos de Acinetobacter”, quer-se dizer que a taxa de expressão do número total de organismos de Acinetobacter é reduzida. Preferivelmente, a taxa de expan- são é reduzida em pelo menos 50%, mais preferivelmente pelo menos 75%, 85%, 95% ou 99%. Mais preferivelmente, a expansão é essencialmente in- terrompida ou revertida, ou seja, o número total de organismos de Acineto- bacter na população é mantido ou reduzido. Preferivelmente, o número total de organismos de Acinetobacter viáveis na população é reduzido em pelo menos 50%, mais preferivelmente pelo menos 75%, 85%, 95% ou 99%. Mais preferivelmente, a população é substancial ou completamente erradi- cada. Por “substancialmente erradicada” quer-se dizer que a população con- tém poucos, ou virtualmente nenhum organismo de Acinetobacter viável. O controle do crescimento da população pode, em uma modali- dade, ser atingido pelo controle da taxa de replicação dos organismos de Acinetobacter na população. Em relação a isso, a taxa de replicação de or-
Ee ai 57/93 ganismos de Acinetobacter na população é preferivelmente reduzida em pe- lo menos 50%, mais preferivelmente pelo menos 75%, 85%, 95% ou 99%. Visto de forma diferente, preferivelmente a replicação substancialmente ces- sa ou virtualmente para.
Alternativa ou adicionalmente, o crescimento da população pode ser controlado pela morte de alguns ou de todos os organismos de Acineto- bacter na população.
Por “prevenir a formação de uma população de Acinetobacter”, quer-se dizer que um pequeno número (número de subpopulação) de orga- —nismos de Acinetobacter é impedido de se expandirem de modo a atingir o tamanho de uma população, por exemplo, pela prevenção da replicação ou pela morte de organismos de Acinetobacter já presentes ou que são adicio- nados àqueles já presentes.
O sítio ou localização da população de organismos de Acineto- - 15 bacter não é restrito e as diversas localizações descritas acima se aplicam ' aqui também.
' Assim, usos médicos englobados pela presente invenção podem incluir o uso de oligômeros de alginato e antibióticos, por exemplo, antibióti- cos macrolídeos para combater populações de Acinetobacter em um pacien- te Neste aspecto, a invenção proporciona um método para combater uma população de organismos de Acinetobacter em um paciente, tal método compreendendo contatar organismos com uma quantidade farmaceutica- mente eficaz de um oligômero de alginato substancialmente ao mesmo tem- po, ou antes da administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz deum antibiótico, por exemplo, um antibiótico macrolídeo.
O antibiótico pode ser aplicado ou administrado simultaneamen- te com o oligômero de alginato ou sequencialmente. Conforme mencionado acima, em uma modalidade, o antibiótico é administrado ao mesmo ou subs- tancialmente ao mesmo tempo que o oligômero de alginato e, em outra mo- —dalidade, é administrado após o oligômero de alginato. Em outras modalida- des, o oligômero é administrado separadamente e após o antibiótico. Incluso no escopo de “substancialmente ao mesmo tempo” é aplicação ou adminis-
oo 58/93 tração do antibiótico imediatamente ou quase imediatamente antes ou de- pois do oligômero de alginato. O termo “quase imediatamente” pode ser lido como incluindo a aplicação ou administração dentro de uma hora antes da aplicação ou administração anterior, preferivelmente dentro de 30 minutos. Entretanto, o antibiótico pode ser administrado pelo menos 1 hora, pelo me- nos 3 horas ou pelo menos 6 horas ou mais após o oligômero de alginato. Nessas modalidades, o antibiótico pode ser aplicado ou administrado com ou sem uma aplicação adicional do oligômero de alginato. O oligômero de alginato pode ser aplicado ou administrado em uma pluralidade de aplica- ções antes ou com o antibiótico, incluindo como notado acima, uma aplica- ção ou administração imediatamente ou quase imediatamente após o antibi- ótico. Em outras modalidades, o antibiótico pode ser convenientemente apli- cado ou administrado antes do oligômero de alginato, por exemplo, pelo me- nos 1 hora, pelo menos 3 horas, pelo menos 6 horas antes do oligôêômero de . 15 alginato. Nessas modalidades, o oligômero de alginato pode ser aplicado i com ou sem uma aplicação adicional do antibiótico. O antibiótico pode ser : aplicado ou administrado em uma pluralidade de aplicações antes ou com.
É também proporcionado um oligômero de alginato para uso com (ou em combinação ou conjunção com) um antibiótico, por exemplo, um antibiótico macrolídeo, para uso no combate de uma população de Acineto- bacter em um paciente.
De modo alternativo, este aspecto da invenção proporciona o uso de um oligômero de alginato para a produção de um medicamento para uso junto com um antibiótico, por exemplo, antibiótico macrolídeo, para combater uma população de Acinetobacter em um paciente. O medicamento pode também compreender antibiótico, por exemplo, um antibiótico macrolí- deo.
Em uma modalidade, o método desse aspecto da invenção pode compreender uma etapa na qual o paciente será diagnosticado como um — candidato que se beneficiaria do combate a uma população de organismos de Acinetobacter que dentro dele estivesse. Em outra modalidade, o método da invenção pode também compreender uma etapa na qual a população de oo 59/93 organismos de Acinetobacter a ser combatida será determinada como não sendo, estando ou envolvendo um biofilme.
Conforme mencionado acima, o oligômero de alginato pode me- lhorar a eficiência do antibiótico contra organismos de Acinetobacter e, em particular, a eficácia (ou eficiência) do antibiótico na inibição do crescimento de organismos de Acinetobacter.
Melhorar a eficácia do antibiótico inclui qualquer aspecto de me- lhora ou aperfeiçoamento da eficácia do antibiótico contra organismos de Acinetobacter, por exemplo, de modo que o efeito anti-Acinetobacter do an- tibiótico seja aumentado ou aperfeiçoado de qualquer forma se comparado ao efeito do antibiótico visto na ausência do oligômero de alginato. Isto pode ser visto em, por exemplo, um efeito mais forte do antibiótico na inibição do crescimento de organismos de Acinetobacter, exigindo menos antibiótico i para atingir o mesmo efeito visto na ausência do oligômero de alginato, ou - 15 uma eficiência aumentada vista como uma velocidade ou taxa de ação mai- Ú or, um efeito inibitório sendo visto em menos tempo que na ausência do oli- : gômero.
Por “crescimento de organismos de Acinetobacter”, quer-se dizer tanto um aumento no tamanho do organismo de Acinetobacter quanto na quantidade e/ou volume de constituintes de um organismo de Acinetobacter (por exemplo, a quantidade de ácidos nucléicos, a quantidade de proteínas, a quantidade de núcleos, a quantidade ou tamanho das organelas, o volume do citoplasma) e um aumento na quantidade de organismos de Acinetobac- ter, ou seja, um aumento na replicação de organismos de Acinetobacter.
Tipicamente, o crescimento de um organismo de Acinetobacter é acompanhado por alargamento do organismo. O crescimento de organismos de Acinetobacter pode ser medido com técnicas de rotina. Por exemplo, e- xame microscópico da morfologia do microrganismo ao longo do tempo, ou ensaios para medir as mudanças nas quantidades de proteína ou ácidos —nucléicos (por exemplo, DNA) em geral, ou mudanças nas quantidades de proteínas e ácidos nucléicos específicos pode ser usadas. Um técnico no assunto seria facilmente capaz de selecionar marcadores adequados para eso 60/93 seguir. Convenientemente, os chamados genes de faxina (por exemplo, B- actina, GAPDH (gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase), SDHA (succinato desidrogenase), HPRT1 (hipoxantina fosforibosil transferase 1), HBS1L (pro- teina similar à HBS1), AHSP (proteína estabilizadora de hemoglobina alfa), e —B2M (beta-2-microglobulina)), 16S RNA e genes de vírus e seus produtos de expressão podem ser monitorados.
Por “replicação de organismos de Acinetobacter”, quer-se dizer o ato pelo qual organismos de Acinetobacter se reproduzem. Tipicamente, isto se dá por fissão binária em que um micro-organismo se divide em dois. Para darapoio à divisão do microrganismo em dois, a fissão binária é normalmen- te precedida de um aumento do micro-organismo que vai se dividir e um aumento na quantidade e/ou volume de constituintes celulares. A replicação resulta em um aumento do número de células e assim pode ser seguida por qualquer método de avaliação de quantidade de microrganismos em uma - 15 população. Outra opção é seguir o processo em tempo real por exame visual i com um microscópio. O tempo que leva para um microrganismo se replicar ' (ou seja, produzir outra versão dele mesmo) é o tempo de geração. O tempo de geração vai depender das condições sob as quais o organismo de Acine- tobacter é encontrado. A taxa de replicação pode ser expressa em termos do tempo de geração.
Por “inibição do crescimento de organismos de Acinetobacter”, quer-se dizer que o crescimento mensurável (por exemplo, replicação) de um organismo de Acinetobacter ou taxa deste é reduzido. Preferivelmente, o crescimento mensurável (por exemplo, replicação) de um organismo de Aci- —netobacter ou taxa deste é reduzido em pelo menos 50%, mais preferivel- mente pelo menos 60%, 70%, 80% ou 90%, por exemplo, pelo menos 95%. Preferivelmente, o crescimento mensurável (por exemplo, replicação) cessa. O crescimento em termos de aumento ou expansão do tamanho microbial, etc. pode ser inibido independentemente da replicação e vice-versa.
As referências a “melhorar a eficácia de um antibiótico para inibir o crescimento e/ou a viabilidade de organismos de Acinetobacter” etc. po- dem assim incluir que o oligômero de alginato torne o antibiótico pelo menos
Deo 61/93 duas vezes, ou pelo menos quatro vezes, ou pelo menos oito vezes, pelo menos dezesseis vezes ou pelo menos trinta e duas vezes mais eficaz em inibir o crescimento e/ou viabilidade bacteriana (por exemplo, ao agir como um agente bactericida ou bateriostático). Posto de forma diferente, o oligô- mero pode aumentar em pelo menos duas vezes, pelo menos quatro vezes, ou pelo menos oito vezes, pelo menos dezesseis vezes ou pelo menos trinta e duas vezes a eficiência do antibiótico de inibir o crescimento e/ou viabili- dade de organismos de Acinetobacter. O efeito inibitório do antibiótico pode ser convenientemente medido por avaliação da Concentração Inibitória Mi- —nima (MIC), ou seja, a concentração de antibiótico que inibe completamente o crescimento de organismos de Acinetobacter. Uma diminuição pela meta- de do MIC corresponde a dobrar o efeito inibitório do antibiótico. Uma redu- ção a um quarto do MIC corresponde a quadruplicar o efeito do antibiótico. Este aspecto também permite que a concentração do antibiótico - 15 administrado a um paciente ou aplicado a uma localização seja reduzido en- | quanto mantendo-se a mesma eficiência contra os organismos de Acineto- ' bacter. Isto pode ser benéfico se o antibiótico for caro ou associado a efeitos colaterais. Minimizar o uso de antibióticos também é desejável para minimi- zar o desenvolvimento de resistência. De acordo com a invenção, o uso de um oligômero de alginato como descrito acima, ou seja, junto com o antibió- tico, por exemplo, ao mesmo ou substancialmente ao mesmo tempo ou an- tes da administração do antibiótico, permite que o antibiótico seja usado em uma concentração que é menos que 50%, menos que 25%, menos que 10% ou menos que 5% da quantidade normalmente administrada/aplicada para atingir um nível particular de inibição do crescimento e/ou viabilidade dos organismos de Acinetobacter na ausência do oligômero de alginato.
Neste aspecto, os oligômeros de alginato podem ser quaisquer daqueles discutidos e em particular aqueles revelados como preferidos aci- ma, e os oligômeros de alginato serão contatados com organismos de Acine- — tobacter e/ou sua localização em uma concentração local de pelo menos 2%, pelo menos 4%, pelo menos 6%, pelo menos 8%, pelo menos 10% de peso em volume.
Si 62/93 O termo “contatar” engloba qualquer meio de distribuição do oli- gômero de alginato e do antibiótico ao organismo de Acinetobacter, seja di- reta ou indiretamente, e assim qualquer meio para aplicar o oligômero de alginato e o antibiótico ao organismo de Acinetobacter ou expor o organismo —de Acinetobacter ao oligômero de alginato e a antibiótico, por exemplo, apli- cando o oligômero de alginato e o antibiótico diretamente ao organismo de Acinetobacter, ou administrando o oligôêmero de alginato e o antibiótico a um paciente em que o organismo de Acinetobacter está presente, por exemplo, pacientes com uma infecção por Acinetobacter.
Mais particularmente, o organismo de Acinetobacter será conta- tado com uma quantidade eficaz do oligômero de alginato e do antibiótico, mais em particular uma quantidade do oligêmero de alginato e uma quanti- dade de antibiótico que juntos (ou em combinação ou em conjunção) inibem o crescimento e/ou a viabilidade de organismos de Acinetobacter e portanto tratam ou previnem a infecção / contaminação. ' Uma “quantidade eficaz" do oligômero de alginato e do antibióti- ' co é aquela quantidade de oligômero de alginato e aquela quantidade de antibiótico que juntas (ou em combinação ou em conjunção) proporcionam uma inibição mensurável do crescimento e/ou viabilidade de organismos de — Acinetobacter ou população destes. Em determinadas modalidades, a “quan- tidade eficaz" do oligômero de alginato pode ser considerada a quantidade eficaz para melhorar a eficácia de um antibiótico e, em particular, a eficiência (ou eficácia) de um antibiótico em inibir o crescimento e/ou viabilidade de um organismo de Acinetobacter ou população destes.
Uma quantidade “farmaceuticamente eficaz” do oligômero de al- ginato e do antibiótico é a quantidade de oligômero de alginato e a quantida- de de antibiótico que juntas (ou em combinação ou conjunção) proporcionam uma inibição mensurável do crescimento e/ou viabilidade de um organismo de Acinetobacter ou população destes em ou sobre um paciente e/ou um tratamento ou prevenção da infecção por Acinetobacter alvo.
O técnico no assunto poderia facilmente determinar qual seria a quantidade eficaz/farmaceuticamente eficaz de um oligômero de alginato e ms 63/93 antibiótico com base em protocolos rotineiros de respostas a dosagens e, convenientemente, as técnicas de rotina para a avaliação de inibição de crescimento microbial etc., conforme discutido acima. O técnico no assunto também seria capaz, sem esforço indevido, de otimizar essas quantidades —demodoamaximizar os efeitos combinatórios do oligômero de alginato e do antibiótico no sistema alvo.
Doses adequadas de oligômero de alginato e antibiótico variarão de paciente para paciente e serão determinadas pelo médico ou veterinário de acordo com peso, idade e sexo do paciente, gravidade da condição, mo- do de administração e também oligômero de alginato e antibiótico em parti- cular selecionados. Tipicamente, os oligômeros de alginato da invenção se- rão aplicados ao local submetido ao tratamento a uma concentração local de pelo menos 0,5%, preferivelmente pelo menos 2%, ou pelo menos 48$, mais preferivelmente pelo menos 6% e ainda mais preferivelmente pelo menos . 15 10% de peso em volume. Tipicamente, o antibiótico da invenção será aplica- Ú do ao local submetido a tratamento em uma concentração local de pelo me- . nos 0,03125 ug/mL, preferivelmente pelo menos 0,0625, 0,125, 0,25, 0,5, 1, 2,4,8, 16, 32, 64, 128, 256, 512, 1024, 2048 ou 4096 ug/mL.
“Tratamento”, quando usado em relação ao tratamento de uma condição médica/infecção em um paciente de acordo com a invenção é usa- do de forma ampla aqui para incluir qualquer efeito terapêutico, ou seja, qualquer efeito benéfico na condição ou em relação à infecção. Assim, não somente são incluídas a erradicação ou a eliminação da infecção, ou cura do paciente ou infecção, mas também uma melhora da infecção ou condição do paciente. Assim, é incluído, por exemplo, uma melhora em qualquer sintoma ou sinal da infecção ou condição, ou em qualquer indicador clinicamente a- ceitável da infecção / condição (por exemplo, uma diminuição no tamanho do ferimento ou uma aceleração no tempo de cicatrização). Assim, tratamento inclui tanto terapia curativa quanto paliativa, por exemplo, de uma infec- —ção/condição pré-existente, ou seja, um tratamento conservador. “Prevenção”, conforme usada aqui, se refere a qualquer efeito profilático ou preventivo. Assim, inclui o atraso, limitação, redução ou pre-
Do 64/93 venção da condição (cuja referência inclui infecção e contaminação, confor- me aplicável, nos diferentes aspectos da invenção) ou aparecimento da con- dição, ou um ou mais sintomas ou indicação desta, por exemplo, com rela- ção à condição ou sintoma ou indicação antes do tratamento profilático. As- sim,a profilaxia inclui explicitamente tanto a prevenção absoluta da ocorrên- cia ou desenvolvimento da condição, sintoma ou indicação destes, ou a re- dução ou limitação no desenvolvimento ou progressão da condição, sintoma ou indicação.
Especificamente, os oligômeros de alginato e antibióticos da in- —venção podem ser tomados juntos (ou em combinação ou conjunção) como um tratamento profilático para, por exemplo, prevenir ou pelo menos minimi- zar o risco de infecção ou contaminação por Acinetobacter.
O aspecto da invenção que se refere ao combate (tratamento ou prevenção) de uma infecção por Acinetobacter é de utilidade particular no . 15 tratamento de pacientes hospitalizados já que o risco de contrair uma infec- Ú ção nosocomial por Acinetobacter (comumente conhecida como infecção : contraida/relacionada a hospital ou infecção associada a tratamentos médi- cos) pode ser minimizado com um regime profilático dos oligômeros de algi- nato e antibióticos definidos aqui. Este aspecto da invenção também é de utilidade particular no tratamento de pacientes que sofrem de traumas, paci- entes com queimaduras e pacientes com ferimentos, todos esses, conforme discutido acima, são mais suscetíveis às infecções por Acinetobacter que um paciente não afetado da mesma forma.
Em geral, os pacientes com necessidade de tratamento ou profi- laxiade acordo com a invenção serão diagnosticados como sofrendo ou em risco de uma infecção por Acinetobacter, por exemplo, identificados como possuindo ou em risco de desenvolvimento de uma infecção por Acinetobac- ter.
Especificamente, os oligômeros de alginato e antibióticos da in- —venção podem ser tomados juntos (ou em combinação ou em conjunção) como um tratamento profilático para prevenir, ou pelo menos minimizar o risco de desenvolvimento de uma infecção por Acinetobacter incluindo, por
ONE A. 65/93 exemplo, infecção por Acinetobacter de ferimentos, endocardite de válvula nativa associada à Acinetobacter, otite aguda média, prostatite bacteriana crônica, periodontite; infecções por Acinetobacter do aparelho respiratório e pulmões (por exemplo, fibrose cística, COPD, COAD, COAP, pneumonia ou outras doenças respiratórias) ou infecção de um dispositivo médico (por e- xemplo, permanente).
A invenção engloba o uso de um único oligômero de alginato ou uma mistura (multiplicidade/pluralidade) de diferentes oligômeros de algina- to. Assim, por exemplo, uma combinação de diferentes oligômeros de algina- to(por exemplo, dois ou mais) pode ser usada.
A invenção engloba o uso de um único antibiótico ou uma mistu- ra (multiplicidade/pluralidade) de diferentes antibióticos. Assim, por exemplo, uma combinação de diferentes antibióticos (por exemplo, dois ou mais) pode ser usada.
- 15 Em uma modalidade vantajosa da invenção, os oligômeros de i alginato e o antibiótico podem ser usados nos métodos da invenção em con- : junção ou em combinação com outro agente antimicrobiano (daqui em dian- te, “agente antimicrobial adicional”).
No contexto do uso médico, tal agente antimicrobiano pode ser qualquer agente antimicrobiano clinicamente útil e em particular um agente antibiótico ou antiviral ou antifúngico. No contexto de usos não clínicos, o agente antimicrobiano pode ser, novamente, qualquer agente antimicrobiano usado para tais propósitos, por exemplo, qualquer agente desinfetante ou antisséptico ou de limpeza ou esterilizante. Os agentes podem ser usados separadamente ou juntos na mesma composição, simultânea ou sequencial ou separadamente, por exemplo, em qualquer intervalo de tempo desejado.
Assim, como exemplo representativo, o agente antimicrobiano adicional pode ser usado após o oligômero de alginato e/ou antibiótico (por exemplo, um antibiótico macrolídeo), mas uso anterior ou simultâneo ou in- — terventor pode ser benéfico em algumas circunstâncias.
A escolha do agente antimicrobiano terá, é claro, que ser ade- quada ao local sob tratamento, mas, por exemplo, os agentes antimicrobia-
ANN 66/93 noss, por exemplo, antibióticos, antifúngicos, antivirais, antissépticos podem ser usados e/ou condições esterilizantes como irradiação (por exemplo, UV, raio X e gama), extremos de temperatura e extremos de pH. Antibióticos representativos incluem aqueles discutidos acima, especialmente aqueles relatados como preferidos. Os oligômeros de alginato podem também melhorar os efeitos antibióticos desses antibióticos adicio- nais. Antissépticos representativos incluem, sem limitação, alvejante de cloro (hipoclorito de sódio), compostos de amônio quaternário (por exem- plo, cloreto de benzalcônio, brometo de cetil trimetilamônio, cloreto de cetil piridina), peróxido de hidrogênio, compostos fenólicos (por exemplo, TCP, Triclosan), alcoóis (por exemplo, etanol), Vikron, compostos de iodo (por e- xemplo —povidona-iodo), compostos de prata (por exemplo, na- no/micropartículas de prata elementar).
- 15 Tensoativos antimicrobianos são outra classe de antissépticos. á Estes são compostos que rompem as membranas celulares microbiais e ou- : tros componentes estruturais e, portanto, inibem o crescimento e/ou a viabi- lidade de microrganismos. Tensoativos antimicrobianos e seu uso em com- posições antimicrobianas são bem conhecidos na técnica e se orientação adicional for necessária, a discussão sobre tensoativos antimicrobianos em "Preservative-free and self-preserving cosmetics and drugs - Principles and practice", Ed. Kabara e Orth, Marcel Dekker, NY, NY, 1997, é aqui incorpo- rada, na íntegra, a título de referência. Tensoativos antimicrobianos podem ser aniônicos, catiônicos, não iônicos ou anfóteros. Exemplos de tensoativos —aniônicos antimicrobianos incluem, sem limitação, dodecil sulfato de sódio (lauril sulfato de sódio), ácido dodecil amino propiônico sódico, ricinoleato de sódio, ácidos biliares, alquil aril sulfonatos, Grillosan DS7911, monoetanol amido sulfosuccinato de ácido undecilênico sódico. Exemplos de tensoativos catiônicos antimicrobianos incluem, sem limitação, os compostos de amônio —quaternário, as aminimidas e compostos de clorexidina. Exemplos de tenso- ativos não iônicos antimicrobianos incluem, sem limitação, os monoésteres de ácidos graxos, polietileno-glicomono ésteres de ácidos alquil diidróxi ben-
e 67/93 zóicos, derivados de glicosamina e dietanolamidas de N-lauroíl dipeptideos. Exemplos de tensoativos anfóteros antimicrobianos incluem, sem limitação, as alquil betaínas, as alquil amido propil betaínas, os alquil amino propiona- tos, os alquilimino dipropionatos e as alquilimidazolinas.
Antifúngicos representativos incluem, sem limitação, os polienos (por exemplo, natamicina, rimocidina, filipina, nistatina, anfotericina B, candi- cina; os imidazóis (por exemplo, miconazol, cetoconazol, clotrimazol, econa- zol, bifonazol, butoconazol, fenticonazol, isoconazol, oxiconazol, sertacona- zol, sulconazol, tioconazol); os triazóis (por exemplo, fluconazol, itraconazol, isavuconazol, ravuconazol, posaconazol, voriconazol,terconazol); as alilami- nas (por exemplo, terbinafina, amorolfina, naftifina, butenafina); e as equino- candinas (por exemplo, anidulafungina, caspofungina, micafungina).
Antivirais representativos incluem, sem limitação, abacavir, aci- clovir, adefovir, amantadina, amprenavir, arbidol, atazanavir, atripla, boce- previr, cidofovir, combivir, darunavir, delavirdina, didanosina, docosanol, e- Ú doxudina, efavirenz, emtricitabina, enfuvirtida, entecavir, famciclovir, fomivir- sen, fosamprenavir, foscarnet, fosfonet, ganciclovir, ibacitabina, imunovir, idoxuridina, imiquimod, indinavir, inosina, interferon tipo III, interferon tipo 1, interferon tipo |, lamivudina, lopinavir, lovirida, maraviroc, moroxidina, nelfi- —navir, nevirapina, nexavir, oseltamivir, penciclovir, peramivir, pleconaril, po- dofilotoxina, raltegravir, ribavirina, rimantadina, ritonavir, saquinavir , estavu- dina , tenofovir, tenofovir disoproxil, tipranavir, trifluridina, trizivir, tromantadi- na, truvada, valaciclovir, valganciclovir, vicriviroc, vidarabina, viramidina, zal- citabina, zanamivir, e zidovudina.
O agente antimicrobiano adicional pode ser convenientemente aplicado antes, simultaneamente, após ou entre o oligôêmero de alginato e/ou o antibiótico. Convenientemente, o agente antimicrobiano adicional é aplica- do substancialmente ao mesmo tempo que o oligôêômero de alginato e/ou an- tibiótico ou após. Por exemplo, o agente antimicrobiano adicional é aplicado — pelomenos 1 hora, preferivelmente pelo menos 3 horas, mais preferivelmen- te pelo menos 5 horas e ainda mais preferivelmente pelo menos 6 horas a- pós o oligômero de alginato e/ou o antibiótico serem administrados. Em ou-
ir 68/93 tras modalidades, o agente antimicrobiano adicional pode ser conveniente- mente aplicado ou administrado antes do oligômero de alginato e/ou antibió- tico por exemplo, pelo menos 1 hora, pelo menos 3 horas, pelo menos 6 ho- ras antes do oligômero de alginato e/ou antibiótico.
Nessas modalidades, o oligômero de alginato e/ou o antibiótico podem ser aplicados, ou administra- dos, sem uma aplicação adicional do agente antimicrobiano adicional.
Para otimizar o efeito do antimicrobiano do agente antimicrobiano adicional, este pode ser dado (por exemplo, administrado ou distribuído) repetidamente em pontos de tempo adequados para o agente em uso.
O técnico no assunto é capaz de projetar um regime de uso ou de dosagem adequado.
Em trata- mentos de longo prazo, o oligômero de alginato e/ou o antibiótico podem também ser usados repetidamente.
O oligômero de alginato pode ser aplica- do tão frequentemente quanto o antibiótico e/ou o agente antimicrobiano a- dicional, mas será tipicamente menos frequente.
A frequência exigida de- - 15 —penderá da localização do organismo de Acinetobacter, da composição da Ú colônia e do agente antimicrobiano usado e o técnico no assunto é capaz de . otimizar a dosagem ou padrões de uso para otimizar os resultados.
Em uma modalidade vantajosa, o oligômero de alginato e/ou o antibiótico podem ser usados ou aplicados após redução ou remoção física (por exemplo, desbridamento) da colônia/população contendo Acinetobacter causando a infecção no local sob tratamento.
A população pode, ou não, estar em um biofilme.
Seguinte à remoção, ou uma tentativa de remoção da colô- nia/população contendo Acinetobacter, a localização pode ser contatada como oligômero de alginato por entre O e 24 horas, particularmente entre 2 e 12 horas, mais particularmente 4 e 8 horas, mais particularmente 5 e 7 ho- ras, por exemplo 6 horas.
A seguir, o antibiótico e se desejado o agente an- timicrobiano adicional podem ser aplicados.
Tal cenário pode ser desejável ou particularmente aplicável em uma configuração clínica.
No caso de feri- —mentos infectados por Acinetobacter, a duração da incubação pode ser con- venientemente projetada para corresponder a mudanças programadas do curativo do ferimento.
co 69/93 A remoção física da colônia/população contendo Acinetobacter pode ser realizada com qualquer meio cirúrgico, mecânico ou químico ade- quado. Convenientemente, isto pode ser pelo uso de composições líquidas, em gel, gel-sol ou semissólidas ou gás aplicado sob pressão à colô- —nia/população, sonicação, laser ou implemento abrasivo. Uma composição usada na remoção ou como uma solução de lavagem antes, durante ou a- pós pode convenientemente conter o oligômero de alginato e/ou antibiótico.
Por conseguinte, em uma modalidade específica, é proporciona- da uma composição de lavagem ou de desbridamento, por exemplo, solução para ferimentos contendo um oligômero de alginato, particularmente qual- quer oligêmero de alginato conforme definido aqui e/ou um antibiótico, por exemplo, um antibiótico macrolídeo, particularmente qualquer antibiótico macrolídeo definido aqui (por exemplo, um macrolídeo, preferivelmente sele- cionado de azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromi- . 15 —cina ou espiramicina), para uso nos tratamentos e métodos da invenção. Tal composição de desbridamento será tipicamente uma solução estéril, particu- : larmente, uma solução aquosa estéril ou uma solução estéril com base em óleo e pode adicionalmente conter enzimas de proteólise (por exemplo, co- lagenase, tripsina, pepsina, elastase), uma fase abrasiva sólida (por exem- plo, sílica coloidal, pedra-pomes, plantas terrestres ou conchas animais).
O uso de oligômeros de alginato e do antibiótico em combinação ou em conjunção com agentes imunoestimulantes também pode ser benéfi- co na aplicação dos métodos da invenção em uma situação clínica. Esses agentes imunoestimulantes podem ser convenientemente usados em pontos de tempo correspondentes àqueles descritos acima em relação a agentes antimicrobianos, e podem ser opcionalmente usados em combinação com um oligômero de alginato e/ou o antibiótico e/ou o agente antimicrobiano adicional. Agentes imunoestimulantes adequados incluem, sem limitação, citocinas, por exemplo, TNF, IL-1, IL-6, IL-8 e alginatos imunoestimulantes, tais quais alginatos de alto conteúdo de M, conforme descrito em, por exem- plo, US 5.169.840, WO 91/11205 e WOO03/045402, os quais são aqui incor- porados, na íntegra, a título de referência, mas que contêm qualquer alginato
%.. '. 70/93 com propriedades imunoestimulantes.
O uso dos oligômeros de alginato e do antibiótico em combina- ção ou conjunção com fatores de crescimento, por exemplo, PDGF, FGF, EGF, TGF, hGF e enzimas também pode ser benéfico nos usos médicos da invenção. Exemplos representativos de enzimas adequadas incluem, sem limitação, proteases, por exemplo, serina proteases, metaloproteases e cis- teína proteases (exemplos desses tipos de proteases são listados em EPOS590746, aqui incorporado, na íntegra, a título de referência); nucleases, por exemplo, DNase | e Il, RNase A, H, 1, II, Ill, P, PhyM, R; lipases e enzi- mas capazes de degradarem polissacarídeos.
O uso dos oligômeros de alginato e antibiótico em combinação ou em conjunção com um agente redutor da viscosidade de mucosa fisiolo- gicamente tolerável também pode ser benéfico, por exemplo, uma enzima que cliva ácidos nucléicos (por exemplo, uma Dnase tal como a Dnase |), " 15 —gelsolin, um agente redutor de tiol, uma acetil cisteína, cloreto de sódio, um | polissacarídeo de baixo peso molecular descarregado (por exemplo, dextra- ' na), arginina (ou outro estimulador de síntese ou precursor de óxido nítrico), ou um ácido poliamino aniônico (por exemplo, poli ASP ou poli GLU). Am- broxol, romexina, carbocisteina, domiodol, eprazinona, erdosteína, letosteí- na, mesna, neltenexina, sobrerol, estrepronina, tiopronina são mucolíticos dignos de nota.
O uso dos oligôêmeros de alginato e do antibiótico em combina- ção ou em conjunção com alfa-bloqueadores pode ser também benéfico nos usos médicos da invenção, no tratamento da prostatite bacteriana crônica em especial. Exemplos representativos de bloqueadores alfa adequados incluem, sem limitação, os alfa 1-bloqueadores seletivos (por exemplo, do- xazosina, dilodosina, prazosina, tansulosina, alfuzosina, terazosina) e os bloqueadores adrenérgicos não seletivos (por exemplo, fenóxi benzamina e fenolamina).
O uso de oligêmeros de alginato e do antibiótico em combinação ou em conjunção com broncodilatadorer também pode ser benéfico nos usos médicos da invenção, especialmente no tratamento de doenças respiratórias oO 71/93 associadas com organismos de Acinetobacter (as quais podem incluir COPD, COAD, COAP, pneumonia, fibrose cística, enfisema e asma). Exem- plos representativos de broncodilatadores adequados incluem, sem limita- ção, os agonistas B2 (por exemplo, pirbuterol, epinefrina, salbutamol salme- terol, levosalbutamol, clenbuterol), os anticolinérgicos (por exemplo, ipratró- pio, oxitrópio, tiotrópio) e teofilina.
O uso de oligômeros de alginato e do antibiótico em combinação ou em conjunção com corticosteróides pode ser também benéfico nos usos médicos da invenção, no tratamento de doenças respiratórias associadas com organismos de Acinetobacter em especial (as quais podem incluir COPD, COAD, COAP, pneumonia, fibrose cística, enfisema e asma). Exem- plos representativos de corticosteróides adequados incluem, sem limitação, prednisona, flunisolida, triancinolona, fluticasona, budesonida, mometasona, beclometasona, ancinonida, budesonida, desonida, fluocinonida, fluocinolo- - 15 na, halcinonida, hidrocortisona, cortisona, tixocortol, prednisolona, metilpred- nisolona, prednisona, betametasona, dexametasona, fluocortolona, aclome- - tasona, prednicarbata, clobetasona, clobetasol, e fluprednidena.
Os oligômeros de alginato e o antibiótico podem ser usados op- cionalmente com qualquer outro agente terapêutico adicional que se deseje usar, por exemplo, agente antimicrobiano, agente anti-inflamatório (por e- xemplo, um esteroide anti-inflamatório), um agente imunoestimulante, um agente redutor de viscosidade de mucosas, um inibidor de crescimento ou uma enzima ou um alfa-bloqueador, um broncodilatador ou um corticosterói- de. O uso combinado de um oligômero de alginato e um antibiótico com um agente terapeuticamente ativo adicional (por exemplo, agente antimicrobia- no, agente anti-inflamatório, um agente imunoestimulante, um agente redutor de viscosidade de mucosas, um inibidor de crescimento ou uma enzima ou um bloqueador alfa, um broncodilatador ou um corticosteróide) pode melho- rar os efeitos clínicos do agente ativo e isso pode permitir vantajosamente —quea dosagem (por exemplo, a dose normal ou habitual) do agente terapeu- ticamente ativo adicional seja reduzida, por exemplo, ele pode ser usado em sua dosagem normal ou habitual ou numa dosagem menor, por exemplo, até
| 72/93 50% (ou em 50%) da sua dose normal.
No caso de uso médico, os oligôêmeros de alginato e antibióticos da invenção podem ser administrados ao paciente de qualquer forma conve- niente ou por qualquer meio conveniente, por exemplo, via tópica, oral, pa- renteral, enteral ou por inalação. Preferivelmente, o alginato e os antibióticos serão administrados por via oral ou parenteral ou por inalação. Os oligôme- ros de alginato e antibióticos não precisam estar na mesma composição e não precisam ser administrados pela mesma via. Em alguns casos, será pre- ferido que eles não sejam administrados pela mesma via.
O técnico no assunto será capaz de formular oligêmeros de algi- nato e antibióticos da invenção em composições farmacêuticas que são a- daptadas para essas vias de administração de acordo com qualquer método convencional conhecido na técnica e amplamente descrito na literatura.
A presente invenção, portanto, também proporciona uma com- - 15 posição farmacêutica para uso em qualquer um dos métodos ou usos men- cionados acima, compreendendo um oligômero de alginato conforme defini- ' do aqui junto com pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável. Esta composição pode também compreender um antibió- tico como definido aqui.
A presente invenção, portanto, também proporciona uma com- posição farmacêutica para uso em qualquer um dos métodos ou usos men- cionados acima compreendendo um antibiótico conforme definido aqui junto com pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente acei- tável. Esta composição pode também compreender um oligêmero de algina- tocomo definido aqui.
O ingrediente ativo pode ser incorporado, opcionalmente, junto com outros agentes ativos, com um ou mais excipientes, diluentes e/ou veí- culos convencionais para produzir as preparações galênicas convencionais como comprimidos, pílulas, pós (por exemplo, pós inaláveis), pastilhas, sa- chês,cachets, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (em meio líquido ou sólido), sprays (por exemplo, spray nasal), composições para uso em nebulizadores, pomadas, cápsulas gelatinosas rígidas e maci-
| 73/93 as, supositórios, soluções injetáveis estéreis, pós embalados estéreis e simi- lares. Composições inaláveis estéreis são de menção particular para uso no tratamento de doenças respiratórias associadas a organismos de Acineto- bacter (as quais podem incluir COPD, COAD, COAP, pneumonia, fibrose cística, enfisema e asma).
Exemplos de diluentes, excipientes e veículos adequados são lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfa- to de cálcio, alginatos inertes, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulo- se microcristalina, polivinil pirrolidona, celulose, xarope aquoso, água, á- gua/etanol, água/glicol, água/polietileno, água hipertônica com sais, glicol, propileno glicol, metil celulose, metil hidróxi benzoatos, propil hidróxi benzoa- tos, talco, estearato de magnésio, óleo mineral ou substâncias graxas como gordura sólida ou misturas adequadas dessas. Excipientes e diluentes de nota são o manitol e a água hipertônica com sal (soro).
- 15 Adicionalmente, as composições podem incluir agentes lubrifi- Ú cantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes conservantes, BR agentes adoçantes, agentes de suspensão, agentes flavorizantes e simila- res.
Conforme discutido acima, os oligômeros de alginato e os antibi- óticos propostos para uso de acordo com a invenção podem ser usados em combinação com outros agentes terapêuticos para, por exemplo, serem ad- ministrados juntos, em uma única formulação ou composição farmacêutica, ou separadamente (por exemplo, administração separada, sequencial ou simultânea). Assim, os oligômeros de alginato e/ou antibióticos da invenção podem ser combinados com um agente farmaceuticamente ativo adicional, por exemplo, em um kit farmacêutico ou como um produto combinado (“em combinação”).
Assim, um aspecto adicional da presente invenção proporciona um produto contendo um oligômero de alginato e/ou um antibiótico, por e- —xemplo, um antibiótico macrolídeo conforme definido aqui, e um agente ativo adicional como uma preparação combinada para uso separado, simultâneo ou sequencial (por exemplo, aplicação a um organismo de Acinetobacter oo 74/93 e/ou administração a um paciente ou local) para inibir o crescimento e/ou a viabilidade de organismos de Acinetobacter, combater a contaminação por Acinetobacter em um local, combater uma população de organismos de Aci- netobacter e, em particular, tratar uma infecção por Acinetobacter em um paciente.
Agentes terapeuticamente ativos adicionais podem ser incluídos nas composições farmacêuticas, conforme discutido acima com relação às terapias de combinação acima.
A invenção também proporciona produtos (por exemplo, um kit ou produto combinado (“em combinação”) farmacêutico) ou composições (por exemplo, uma composição farmacêutica) em que o produto ou compo- sição compreende um oligômero de alginato como aqui definido e um antibi- ótico, por exemplo, selecionado do grupo que consiste em azitromicina, clari- tromicina, diritromicina, eritromicina, troleandomíicina, aztreonam, imipenem, - 15 —meropenem, ertapenem, doripenem, panipenem/betamipron, biapenem, PZ- Ú 601, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, BR ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, bacitracina, colistina, po- limixina B, ciprofloxacin, enoxacin, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxaci- na, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, e trovafloxacina. Preferivelmen- te, o antibiótico é selecionado do grupo de ceftazidima, imipenem/cilastatina, meropenem, aztreonam, oxitetraciclina, colistina, azitromiícina e ciprofloxaci- na, preferivelmente é azitromicina. Por exemplo, o antibiótico pode ser sele- cionado de amicacina, gentamicina, canamíicina, neomicina, netilmicina, es- treptomicina, tobramicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromi- cina, roxitromicina, telitromicina, CarbomicinaA, josamicina, citasamicina, midecamicina, oleandomicina, espiramíicina, tilosina, troleandomicina, aztre- onam, imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem, panipenem/ betami- pron, biapenem, PZ-601, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefota- xima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefe- pima, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, ba- citracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, le-
| 75/93 vofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, e trova- floxacin. Em particular, o antibiótico pode ser selecionado de ceftazidima, imipenem/cilastatina, meropenem, aztreonam, oxitetracíclina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, espiramicina e cipro- floxacina,eé particularmente preferível que o antibiótico seja selecionado de ceftazidima, imipenem/cilastatina, meropenem, aztreonam, azitromicina, cla- ritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, espiramicina e ciproflo- xacina. Mais preferivelmente, o antibiótico é selecionado de aztreonam, azi- tromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, espiramici- nae ciprofloxacina. Em outras modalidades, o antibiótico usado não é to- bramicina, amicacina e/ou colistina. Em outras modalidades, o antibiótico usado não é um antibiótico polipeptídico ou aminoglicosídico. Em outras mo- dalidades, o antibiótico usado não é um antibiótico que possui uma carga positiva sob condições em que será usado com o oligômero de alginato, por - 15 exemplo, antibióticos com pelo menos 3, por exemplo, pelo menos 4, 5, 6 ou i 7 grupos amino (-NH2).
. Em modalidades preferidas, o produto ou composição compre- ende um oligômero de alginato como aqui definido e um antibiótico macrolí- deo, por exemplo, selecionado do grupo de azitromicina, claritromicina, diri- tromicina, eritromicina, roxitromicina, telitromicina, CarbomicinA, josamíicina, citasamicina, midecamicina, oleandomiícina, espiramicina, troleandromicina, tilosina. Preferivelmente, o antibiótico macrolídeo é um azalideo macrolídeo, preferivelmente, azitromicina.
Esses produtos e composições são especificamente contempla- dos parauso nos métodos da invenção. Os produtos e composições podem ser farmacêuticos ou não farmacêuticos. Portanto, os produtos e composi- ções deste aspecto da invenção podem ser usados em qualquer método da invenção.
O uso de oligômeros de alginato como aqui definido para fabri- cartais produtos farmacêuticos e composições farmacêuticas para uso nos métodos médicos da invenção também é contemplado.
Agentes ativos adicionais também podem ser incorporados. À
| 76/93 discussão acima e a seguir sobre agentes ativos e excipientes adicionais e similares é diretamente aplicável em sua totalidade a esse aspecto da inven- ção.
Em alguns casos, pode ser benéfico administrar os oligômeros de alginato e/ou antibióticos conforme definidos aqui a animais, por exemplo, para promover ganho de peso/crescimento.. A administração pode ser con- seguida na forma de composições farmacêuticas descritas acima, mas, con- venientemente, os oligômeros de alginato e/ou os antibióticos conforme defi- nidos aqui podem ser usados como um aditivo de ração convencional, por exemplo, um produto que é adicionado à ração animal em quantidades pe- quenas, nutricionalmente inconsequentes.
O uso de aditivos de ração em ração animal é bem estabelecido e seria completamente rotineiro para um técnico no assunto a determinação e o uso de quantidaded apropriadas de alginatos da invenção para atingir os efeitos desejados, por exemplo, ganho de peso/crescimento. i O conteúdo relativo do oligômero de alginato e o do antibiótico : podem variar dependendo da dosagem exigida e do regime de dosagem que está sendo seguido e isto dependerá do paciente que está sendo tratado e da localização e identificação da Acinetobacter, e/ou constituintes da conta- minação por Acinetobacter ou população contendo Acinetobacter.
Preferi- velmente, a composição compreenderá uma quantidade de oligômero de alginato que proporcionará um aumento mensurável na eficácia do antibióti- co para inibir o crescimento e/ou a viabilidade de organismos de Acinetobac- ter, por exemplo, uma quantidade de oligômero de alginato que irá aumentar em pelomenos duas, quatro, oito, dezesseis ou trinta e duas vezes a eficá- cia do antibiótico macrolídeo em inibir o crescimento e/ou viabilidade dos organismos de Acinetobacter.
Posto de outro modo, a composição compre- enderá uma quantidade do oligômero de alginato e uma quantidade do anti- biótico que proporcionarão um tratamento mensurável da infecção alvo.
Preferivelmente, a composição ou produto compreenderá oligô- mero de alginato suficiente de modo que quando da administração a um pa- ciente ou aplicação a um local, a concentração do oligôêômero será de pelo co 77/93 menos 2%, preferivelmente pelo menos 4%, 6% ou 8% e mais preferivel- mente pelo menos 10% (peso por volume). O antibiótico preferivelmente es- tará presente em uma quantidade que é suficiente para proporcionar uma concentração local de pelo menos 0,03125 ug/mL, preferivelmente pelo me- nos 0,0625, 0,125, 0,25, 0,5, 1,2, 4,38, 16,32, 64, 128, 256, 512, 1.024,
2.048 ou 4.096 ug/mL. Um técnico no assunto saberia que as quantidades de oligômero de alginato e/ou antibiótico poderiam ser reduzidas se um re- gime de dosagem múltiplo se segue ou aumentadas para minimizar o núme- ro de administrações ou aplicações.
As composições e produtos deste aspecto tipicamente compre- enderão entre 1% e 99%, 5% e 95%, 10% e 90% ou 25% e 75% de oligôêôme- ro de alginato e 1% e 99%, 5% e 95%, 10% e 90% ou 25% e 75% de antibió- tico macrolídeo, em que outros ingredientes são permitidos.
Formas de administração parenterais, por exemplo, soluções in- —travenosas, devem ser estéreis e livres de agentes fisiologicamente inaceitá- Ú veis, e devem ter baixa osmolaridade para minimizar a irritação ou outros : efeitos colaterais quando da administração e, assim, as soluções devem ser preferivelmente isotônicas ou levemente hipertônicas, por exemplo, água hipertônica com sal (soro). Veículos adequados incluem veículos aquosos — normalmente usados em soluções para administração parenteral como Inje- ção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer Lactada e outras soluções conforme descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 15º Edição, Easton: Mack Publishing Co., pp. 1405-1412 e 1461-1487 (1975) e The Na- tional Formulary XIV, 14º Edição, Washington: American Pharmaceutical Association (1975). As soluções podem conter conservantes, agentes anti- microbianos, tampões e antioxidantes convencionalmente usados para solu- ções parenterais, excipientes e outros aditivos compatíveis com os biopoli- meros e que não interferirão naa produção, armazenamento ou uso dos pro- dutos.
Para administração tópica, o oligômero de alginato e/ou o antibi- ótico podem ser incorporados a cremes, pomadas, géis, adesivos transdér-
co 78/93 micos e similares. Os oligômeros de alginato e/ou o antibiótico podem tam- bém ser incorporados a curativos médicos, por exemplo, curativos de feri- mentos, por exemplo, curativos tecidos (por exemplo, pano) ou curativos não tecidos (por exemplo, géis ou curativos com um componente de gel). O uso dos polímeros de alginato em curativos é conhecido, e tais curativos, ou de fato qualquer curativo pode ser adicionalmente incorporado ao oligômero de alginato da invenção.
Assim, em uma modalidade específica adicional, a invenção também proporciona um curativo para ferimento compreendendo um oligô- mero de alginato (o qual pode ser qualquer oligômero de alginato conforme definido aqui) e/ou um antibiótico, por exemplo, um antibiótico macrolídeo (o qual pode ser qualquer antibiótico, ou antibiótico macrolídeo, conforme defi- nido aqui) para uso, quando apropriado, nos tratamentos e métodos da in- | venção.
- 15 Sistemas tópicos adicionais que são vislumbrados como ade- Ú quados são sistemas de entrega de fármacos in situ, por exemplo, géis em ' que matrizes de gel sólidas, semissólidas, amorfas ou líquidas são formadas in situ e que podem compreender o oligôêmero de alginato e/ou o antibiótico. Tais matrizes podem ser convenientemente projetadas para controlar a libe- ração do oligômero de alginato e/ou do antibiótico da matriz, por exemplo, a liberação pode ser atrasada e/ou mantida ao longo de um período de tempo escolhido. Tais sistemas podem formar géis somente quando do contato com fluidos ou tecidos biológicos. Tipicamente, os géis são bioadesivos. À distribuição a qualquer lugar do corpo que pode reter ou ser adaptado para reter a composição pré-gel pode ser alvo de tal técnica de distribuição. Tais sistemas são descritos em WO 2005/023176.
Para a aplicação a superfícies orais, bucais e dentárias, pastas de dente, géis dentais, espumas dentais e enxaguatórios bucais são especi- ficamente mencionados. Assim, em um aspecto particular é incluída uma —composição para cuidado oral ou higiene oral compreendendo um oligêmero de alginato e um antibiótico (que pode ser um oligômero de alginato ou anti- biótico conforme definidos aqui), em particular uma pasta de dente, enxa-
o 79/93 guatório bucal, gel dental ou espuma dental para uso, quando apropriado, nos tratamentos e métodos da invenção.
Composições inaláveis também são dignas de nota. A formula- ção de composições adequadas para inalação é rotineira para técnicos no assunto e tem sido prática padrão por muito tempo no tratamento de doen- ças respiratórias. Composições inaláveis podem, por exemplo, tomar a for- ma de pós, soluções ou suspensões inaláveis. O técnico no assunto seria capaz de selecionar o tipo mais adequado de sistema de distribuição para suas necessidades e preparar formulações adequadas de oligômeros de alginato e/ou antibióticos da invenção para uso em tal sistema. Soluções para nebulização isentas de propelentes, e formulações em pó inaláveis são particularmente preferidas.
Conforme mencionado acima, uma composição preferida da in- venção é uma composição de desbridamento que é usada no processo de . 15 desbridamento para remover uma colônia ou população de organismos de Acinetobacter de, por exemplo, um tecido. Tipicamente, tal composição será ' líquida, mas composições em gel, gel-sol ou semissólidas também podem ser usadas. A composição pode ser usada para desbridamento da colônia / população (por exemplo, por aplicação a um tecido sob pressão) e/ou pode ser usada para banhar o tecido antes, durante e/ou após o desbridamento por outros meios como processos cirúrgicos, mecânicos ou químicos. O téc- nico no assunto é prontamente capaz de formular composições de desbri- damento de acordo com a invenção.
No caso de organismos de Acinetobacter em uma superfície i- —nanimada ou em um material inanimado, o oligômero de alginato e/ou o an- tibiótico podem ser aplicados à superfície ou material a ser tratado em qual- quer formulação ou composição conveniente, ou por qualquer meio conveni- ente. Assim, o oligômero de alginato e/ou antibiótico pode estar na forma de um líquido, gel, gel-sol, semissólida ou sólida (por exemplo, solução, sus- pensão, homogeneizado, emulsão, pasta, pó, aerossol, vapor). Tipicamente, as composições para tratar tais superfícies ou materiais inanimados serão uma composição não farmaceuticamente aceitável. A escolha da forma da o 80/93 composição será ditada pela identidade do organismo de Acinetobacter na superfície ou no material e localização da superfície ou material.
Por exem- plo, se a localização é uma linha de fluido, pode ser conveniente aplicar uma composição fluida.
Também pode ser preferido usar uma composição que persiste na superfície ou na parte da linha de fluido a ser tratada, mas que não vai vazar no fluido de uso normal, por exemplo, um gel adesivo.
Um téc- nico no assunto é prontamente capaz de preparar composições adequadas a partir de seu conhecimento comum.
Por exemplo, o oligômero de alginato e/ou o antibiótico podem ser adicionados a uma formulação corante e apli- cados à superfície a ser tratada, por exemplo, um casco de navio ou outra parte da estrutura do barco que esteja exposta à água, ou a um prédio ou qualquer parte dele, um tanque (por exemplo, um tanque de armazenamento ou processamento) ou, de fato, a qualquer parte de qualquer maquinário in- dustrial.
Tais composições podem também convenientemente compreender - 15 um agente antimicrobiano adicional, conforme descrito acima, por exemplo: Ú um antibiótico, alvejante de cloro, TCP, etanol, Vikron, povidona-iodo, com- ' postos de prata, tensoativos antimicrobianos, etc.
Como as composições não precisam ser farmaceuticamente aceitáveis, agentes antimicrobianos mais fortes podem ser usados, sujeitos a considerações quanto a danos na superfície, contaminação ambiental, segurança do usuário e contaminação da superfície tratada e interação com outros componentes da composição.
As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar uma liberação rápida, sustentada ou demorada do ingrediente ativo após a administração ao paciente/superfície pelo emprego de procedi- mentos bem conhecidos na técnica.
Composições adesivas também são preferíveis.
Formulações adesivas, de liberação sustentada e/ou demorada podem ser particularmente convenientes.
Em outro aspecto, a invenção proporciona produtos suscetíveis à contaminação/colonização por organismos de Acinetobacter cujas superfíi- cies suscetíveis foram pré-tratadas com o oligôêmero de alginato e/ou o anti- biótico, por exemplo, um antibiótico macrolídeo conforme definidos aqui.
Por “pré-tratada”, quer-se dizer que a superfície suscetível é ex-
OO 81/93 posta a um oligômero de alginato e/ou a um antibiótico antes da exposição ao organismo de Acinetobacter e que o oligômero de alginato e/ou antibióti- co persistem na superfície por um período suficiente para prevenir a conta- minação/colonização por um organismo de Acinetobacter por um tempo de — duração apreciável. Preferivelmente, o oligômero de alginato e/ou o antibióti- co persistirão por substancialmente o período de vida útil da superfície, por exemplo, o pré-tratamento resulta em um revestimento substancialmente permanente de um oligômero de alginato e/ou antibiótico. Assim, uma super- fície pré-tratada/produto é um no qual o oligômero de alginato e/ou antibióti- coé aplicado e no qual estes permanecem. Tal produto/superfície pode ser um produto/superfície revestido. Exemplos não limitativos de produtos e superfícies suscetíveis a contaminação/colonização por Acinetobacter por organismos de Acinetobac- ter são descritos acima. Menção particular pode ser feita a dispositivos cirúr- - 15 gicos e médicos (por exemplo, tubos endotraqueais e traqueostomiais) e : equipamento de processamento, armazenamento ou distribuição de alimen- ' tos e bebidas.
O pré-tratamento pode ser realizado por qualquer meio conveni- ente, por exemplo, qualquer forma de aplicação do oligômero de alginato e do antibiótico à superfície, notavelmente revestindo a superfície, por exem- plo, pulverização a seco, revestimento polimérico com um polímero que in- corpora o oligômero de alginato e/ou antibiótico e pintura, envernizamento ou laqueamento com formulações de tintas, vernizes ou laquês contendo o oligômero de alginato e/ou o antibiótico. Tal composição de “revestimento” (por exemplo, uma tinta, verniz ou laquê) contendo um oligêmero de alginato e/ou um antibiótico representa outro aspecto da presente invenção. Alterna- tivamente, o oligômero de alginato e o antibiótico podem ser incorporados ao material a partir do qual o objeto ou suas partes suscetíveis são fabricados. Esta abordagem é adequada a objetos ou partes constituintes destes, fabri- —cados a partir de polímeros como plásticos e silicones, por exemplo, os dis- positivos cirúrgicos e médicos descritos acima. Isto pode incluir qualquer tipo de linha, inclusive cateteres (por exemplo, cateteres centrais venosos e uri-
OO 82/93 nários), dispositivos protéticos, por exemplo, válvulas cardíacas, articulações artificiais, dentes falsos, coroas dentárias, capas dentárias e implantes de tecido mole (por exemplo, implantes de seios, nádegas e lábios). Qualquer tipo de dispositivo médico implantável (ou “permanente”) está incluído (por exemplo, endopróteses, dispositivos intrauterinos, marca-passos, tubos de intubação (por exemplo, tubos endotraqueais ou traqueostômiais), próteses e dispositivos protéticos, linhas ou cateteres). Produtos adicionais incluem superfícies ou equipamentos de processamento, armazenamento, distribui- ção ou preparação de alimentos, tanques, transportadores, pisos, drenos, geladeiras, congeladores, superfícies de equipamentos, paredes, válvulas, cintos, canos, ductos de ar condicionado, aparelhos de refrigeração, linhas de entrega de comidas e bebidas, trocadores de calor, cascos de navio e qualquer parte da estrutura de um barco que esteja exposta à água, linhas aquáticas dentárias, tubulações de perfuração de petróleo, lentes de contato - 15 ecaixasde armazenamento. Ú A invenção será ainda descrita com referência aos seguintes . Exemplos não limitativos.
EXEMPLOS Exemplo 1 O efeito dos oligômeros de alginato do fragmento nas Concen- trações Inibitórias Mínimas de Ceftazidima ou Ciprofloxacina em combinação com concentrações diferentes de Azitromicina. Cepas Bacterianas Acinetobacter baumannnii resistente a multi-fármacos isolada de umafontena Líbia Satphylococcus aureus NCTC 6571 MIC CONTROL STRAIN (Oxford Staph.) Meios químicos e bacterianos: Depois de reviverem da armazenagem a -80ºC, as colônias bac- terianas foram crescidas no ágar de sangue com sangue de carneiro a 5% e foram usadas para inocular caldo de soja com triptona (TSB) para cresci- mento durante a noite. Antibióticos foram diluídos com caldo de Mueller-
co 83/93 Hinton ajustado com cátion (CAMHB) ou CAMBH com fragmentos G (resíi- duos G Oligo CF-5/20 a 90-95%) a 25, 6% ou 10%. Os antibióticos eram de grau farmacêutico adquiridos da Sigma-Aldrich.
Os fragmentos G OligoG CF-5/20 foram providos pela Algipharma.
Ensaio de Concentração Inibitória Mínima (Jorgensen et al., Ma- nual of Clinical Microbiology, 7º Edição.
Washington, D.C: American Society for Microbiology, 1999; 1526-43): Culturas bacterianas durante a noite, conforme descritas acima, foram diluídas em água esterilizada até que OD625 ficasse entre 0,08 e 0,10 para confirmar que a densidade celular era equivalente a 0,5 do padrão Mc- Farland.
Duas diluições em série de cirpofloxacina e ceftazidina foram preparadas em CAMHB ou CAMHB suplementado com azitromicina em ou 4 Vpg/mL ou 8 pg/mL e fragmentos G (resíduos G (Oligo CF-5/20 a 90-95%) a - 15 0%, 2%, 6% ou 10% e foram colocadas em poços em duplicata de placas de : microtítulo de 96 poços de fundo redondo (100 ug/mL em cada poço). Cefta- ' zidima foi usada a O — 1.0124 ug mL” e a ciproloxacina foi usada a 0 — 256 ug mLº.
As culturas bacterianas em 0,5 de padrão de McFarland foram diluídas dezvezesem CAMHB e 5 uL foram adicionados às placas de micro- título contendo as diluições em série dos antibióticos.
As placas foram em- brulhadas em parafilme e incubadas a 37ºC, por 16-20 horas.
Os valores de MIC para cada antibiótico foram determinados como a concentração mais baixa na qual não havia crescimento visível.
Os resultados são mostrados na Tabela.
oO 84/93 Tabela 1 Cepati Ceftazidima com Ceftazidima com azi-|Ciprofloxacina com azitro-|Ciprofloxacina — com azitromicinaa — tromicina a 8 pua/ml micina a 4 pvo/mL azitromicina a 4 po/mL 8 ugmL | | ' Esses dados mostram que o crescimento desta cepa de Acine- tobacter baumannii poderia ser inibido completamente por combinação de 4 ug/mL de azitromicina e 2% ou mais de fragmentos G.
Na ausência de frag- —mentosG, a azitromicina a 4 ug/mlL e a 8 ug/umL não foi capaz de inibir o crescimento e inibição foi somente o por adição de um antibiótico adicional (ceftazidima ou cirpofloxacina). Pode ser concluído que oligômeros de alginato (por exemplo, fragmentos G aumentam a eficácia de azitromicina contra Acinetobacter bau- —“mannii, e em particular oligômeros de alginato (por exemplo, fragmentos G), aumentam a eficácia da azitromicina em inibir o crescimento de Acinetobacter baumannii.
É portanto previsto que o uso de azitromiícina junto com oligôêôme- ros de alginato (por exemplo, fragmentos G) constitui, portanto, um tratamento altamente eficaz para infecções e contaminação com Acinetobacter.
Exemplo 2 O estudo do Exemplo 1 foi repetido usando-se azitromiícina a 1 ou 2 pg/mL e/ou uma cepa MDR de Pseudomonas aeruginosa.
Os resulta-
OO 85/93 dos são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2. Concentrações inibitórias mínimas (MICs) de dois anti- bióticos em combinação um com o outro (azitromicina com ou ceftazidima ou com ciprofloxacina) para cepas resistentes a multifármacos (MDR) de Pseudo- monas aeruginosa e Acinetobacter baumannii em presença de concentrações variadas de Oligo-CF-5/20 (0-10%) (valores MIC são expressos em ug mL). Antibiótico MDR R22 PA (China ACB (Libya) Ceftazidima com azitromicina a 8 pg/ml oG +2%G É < +6%G Bugimb +10%G Ceftazidima com azitromicina a 4 pa/mL oG +2%G 128 " +6%G +10%G - Ceftazidima com azitromicina a 2 pg/ml os +2%G E +6%G 2 | +10%G Ceftazidima com oG 2 Azitromicina a 1 pg/ml +2%G E +6%G 1 +10%G Ciprofloxacina com azitromicina a 8 pa/mL oG +2%G 16 +6%G 16 EA +10%G Ciprofloxacina com azitromicina a 4 ua/ml oG À +2%G 16 +6%G H mL A +10%G co 86/93 'Antibiótico MDR R22 PA (China ACB (Libya) Ciprofloxacina com azitromicina a 2 pg/ml oc 2%6 É Basoa +6%G BR nasc +10%G Ciprofloxacina com azitromicina a 1 pa/mL oG +2%G 16 Es +6%G +10%G [E Indica valores MIC crescentes com aumento da concentração do frag- mento G : EE Indica valores MIC decrescentes com aumento da concentração do frag- mento G ' 5 Esses dados mostram que os valores MIC para a ciprofloxacina l e ceftazidima são altamente reduzidos pelo OligoCF-5/20 no organismo da - Acinetobacter, embora haja alguma redução dos valores MIC vistos no orga- nismo de Pseudomonas.
Como discutido no Exemplo 1, em quase todos os experimentos usando níveis mais altos de azitromicina (i.e., 8 ou 4 ug/mL), a presença de OligoCF-5/20 resultou na inibição completa do crescimento de Acinetobacter sem adição de ciprofloxacina ou ceftazidima e assim pode ser visto que OligoCF-5/20 reduz substancialmente o valor MIC para azitromici- na no organismo de Acinetobacter.
Exemplo 3 Efeito dos oligômeros de alginato de fragmento G em Concen- trações Inibitórias Mínimas de vários antibióticos e cepas de Acinetobacter.
Ensaios para MIC, conforme descritos no Exemplo 1, foram con- duzidos usando-se a seguintes cepas de Acinetobacter, antibióticos e con- centrações de OligoCF-5/20 conforme descrição nas Tabelas 3 e 4. Cepas não-MDR e Acinetobacter baumannii V19* 7789 e Acinetobacter Iwoffii V20* 8065 oO 87/93 Cepas MDR e Acinetobacter baumannii V4* MDR ACB (Líbia) e Acinetobacter baumannii Vg* (Egito) e Acinetobacter V10* (Egito) e Acinetobacter Iwoffii V22* 6056 Tabela 3. Concentração inibitória mínima (MICs) de antibióticos diferentes em cepas diferentes de Acinetobacter baumannii e Acinetobacter loffir em presença de concentrações variadas de OligoCF-5/20 (0-10%). (Va- lores MIC são expressos em ug mL”). Indica valores MIC crescentes com aumento da concentração do frag- mento G EH Indica valores MIC crescentes com aumento da concentração do frag- mentos G ' V22 vo vis Vv1O Vv4 MDR MDR non MDR | MDR MDR Es NE %G MWwoff MWwoff : oe far | 2 | >26 [E no | Oxitetraciclina [mel 2 | 2 TT > los no | Lsse 2 | E | 26 Jos no | [one E | 6 | 55 [RT no | os jm] BB | mM [m/ E) AzactAM(Azreonam — — [srs [a | Gm | &B IR bm | xe | E BB | E [9|/ | Leoso | EB | E | E 17 | E |
ESFSN NEN BNLIN BB Ciprofloxacina | +o%G <o26] | Em lost | mm se lo2) 8 | BB [| À | oc los| EB | mB [mM E | os | B1 Hd | 5 [5 no | PRIMAXINA Less ls | 8 | os fos| no | ripenen FANTIN NETSFPANTE Castanha Leono | E | BB | 5 [5 no | i | 88/93 «o | fe oo ss oo MDR MDR non MDR | MDR MDR 'Antibiótico e valor MIC pa/mL Acin. | Acin. baum | Acin. baum | Acin. | Acin. baum %GC | MWof MWwoff o jm! E | E [E mn | Meropenem Less | 8 | 6. [BM nm | eso BB | 8 | E 168) no | ss Bo 3 | E (BE) n |
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ESFIN EM NIEINTE Iazivonicina Lens fozs| dB | Bd fox no | Lsne [025] DE | do fx| no | Lone 2 | DB | DE (2%) no |
EFSFINBEN NEIJINME : Ertronícna FAAFAN NEN NFAN E
FAFTIN NEN NFPIN E Lone os | BE | BE [xs A | os 1-1 EB | À /2s| A | Claritromicina FIANIN | | EPAN mm
FANSNNNNPIN NB ess - | 1 | BE los] A |
EFSFIN NEN NEIN NB Espranícna FAFIN EN NEIN NB
FAFIN NEN NPEIN E
FTIIPIN NM NEIN E Ainda, foram conduzidos ensaios MIC com as várias cepas e an- tibióticos mencionados na Tabela 4, usando o seguinte protocolo.
Alginatos de bloco G (OligoG CF-5/20) foram dissolvidos em caldo de Mueller-Hinton (Lab M Limited, caldo de Mueller-Hinton LAB114) para 1,25 vezes das concentrações de ensaio desejadas (2, 6 e 10%). Os
' i 89/93 antibióticos foram dissolvidos em caldo de Mueller-Hinton com alginato de bloco G em uma concentração de 1,25 vezes as concentrações de ensaio mais altas desejadas. Os antibióticos eram de grau farmacêutico adquiridos da Sigma-Aldrich. Os fragmentos Oligo-G CF-5/20 foram providos pela Algi- pharmaAS, Noruega.
Diluições em série de duas vezes foram feitas em Mueller-Hinton com concentrações diferentes de alginato de bloco G, e as soluções foram colocadas em quatro poços paralelos em microplacas de 384 poços Nunc (30 uL por poço em microplacas Nunc 242757). Um grupo de 8 poços sem adição de antibióticos para cada concentração de bloco G foi incluído em cada microplaca como referência.
Culturas de estoque congeladas foram preparadas de culturas de noite em caldo TSB para todas as cepas, por adição de glicerol para con- centração a 15% antes do congelamento, a -80ºC. No dia da análise, cultu- 7“ 15 rasdeTSB de noite (6 mL em tubo de 50mL inclinado para um ângulo de Ú 45º, 200 rpm, amplitude de 2,5 cm, 37ºC) foram diluídos em TSB até que : OD600 ficasse em 0,10, e ainda diluídas 1:40 em caldo de Mueller-Hinton.
Cada poço nas placas de ensaio de 384 micropoços foi inoculado com 7,5 uL da cultura diluída. As microplacas foram colocadas em sacos plásticos e incubadas a 37ºC. A densidade óptica a 60 nm nos micropoços foi medida depois de aproximadamente 18 horas de incubação, e o rendimento de crescimento relativo em cada poço foi calculado com base no crescimento dos grupos de referência. O valor MIC foi estabelecido para a concentração mais alta dando menos que 30% de crescimento em todos os 4 poços para- lelos dentro dos grupos de amostra. As microplacas foram ainda incubadas por 8 horas, e a densidade óptica nas culturas foi medida uma vez mais para confirmação dos valores MIC estimados.
Na Tabela 4, há uma tabela principal de dados básicos, e uma segunda tabela que é uma representação do efeito total do OligoCF-5/20 do valor MIC para cada Acinetobacter particular e combinação de antibióticos. Na tabela secundária, um retângulo sombreado de preto representa redução total do valor MIC; um retângulo tracejado representa um aumento total do
"oO 90/93 valor MIC; M indica que todos os valores MIC eram maiores que a concen- tração máxima do antibiótico usado; L indica que todos os valores MIC eram menores que a concentração mínima do antibiótico usado: NE indica que nenhum efeito sobre os valores MIC foi observado.
Tabela 4 Concentração inibitória mínima (MICs) de antibióticos diferentes em cepas diferentes de Acinetobacter baumannii e Acinetobacter loffii, em presença de concentrações variadas de OligoCF-5/20 (0-10%). (Va- lores MIC são expressos em ug mL”). da “| S| 8] &) à so Acinetobacter baumannii lo%ls 8 1/32 />16/>16/0125] 8 128] (mes vis, [ema ja jo | 8 16/16/02] > os : náo-mDR FICIFSFIPNNNPIRHENSEA | PAPINEPNNNPAPNNRHENSPA : Acinetobacterivat = om ojojla o us 2/2 2) (6056 v22) FIPIPIPIPIAFNIPEANSPAPA vor FAPIPIPIPITIFPINSPAPS Acinetobacter — [om lara] si) sil st] 2 05/0031 oca j<o2s| (8065 v2o) | 2% [<018] «1 | «1 | «1 [025 Jonsa|<0031| 0015 [<025 náo-MoR | 6% [41] «1 | 1 | «1 Jotes/ona1[so0a1 | <0015| 025 | Acinetobacter baumannii [Jonl a a a/al>eliel 2 Deda | Esrotvo FICICSIPAPIPINIPANNTA vor FIPIRIPAPINIFINSFSES [is] a dado aeb 2] 05) Acinetobacter baumannii lonlwlaieele a le 2 a /2| mmoracenítavo — land ls los a / 8/2 [112]
FIPINSPINNFNPNNSNNEFS FPARIIINNPINITIPINTIATE
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CEEE | 2) 6) 5) EPE) Spa 20 <) n/ s/a | 5 SS Acinetobacter lwoffi lonlalilalajle l2/2/oomlos (esto vio vor na ne La
L uv ne NE c| Acinetobacter lwoffii (V10) | Os dados apresentados nas Tabelas 3 e 4 mostram, geralmente, - que concentrações crescentes de OligoCF-5/20 (0-10%) diminui valores MIC para todos os antibióticos testados (azitromicina, eritromicina, roxitromicina, diritromícina, claritromicina e espiramicina (macrolídeos), aztreonam (mono- bactam), ceftazidima (cefalosporina), imipenem (carbapenem), meropenem (carbapenem), cirpofloxacina (quinolona) e oxitetraciclina (tetraciclina) em uma cepa de Acinetobacter ou outra, Em quase todo caso onde a cepa está sendo testada não houve completa suscetibilidade ao antibiótico em teste (i,e, inibição do crescimento foi observada na concentração mais baixa do antibiótico testado), redução nos valores MIC foi observada, Na Tabela 4, a cepa V9 mostra M (MICs estavam acima da concentração máxima do antibi- ótico usado) quando aztreonam ou ceftazidime é usado, Contudo, na Tabela 3, esses antibióticos mostram valores MIC reduzidos com concentrações crescentes potentes de OligoCF-5/20 na cepa V9, Similarmente, na Tabela 9,acepaWV9 mostra M (MICs estavam acima da concentração máxima do antibiótico usado) quando ciprofloxacina ou ceftazidima é usada, Contudo, na Tabela 3, esses antibióticos mostram valores MIC reduzidos com concen-
| | 92/93 trações crescentes de OligoCF-5/20 na cepa V9, Na Tabela 4, os valores MIC de imipenem na cepa V19 foram aumentados de concentrações cres- centes de OligoCF-5/20, Contudo, concentrações crescentes de OligoCF- 5/20 não apresentaram nenhum efeito nos valores MIC de imipenem nesta cepade acordo com os dados da Tabela 3, No total, a eficácia de oxitetraci- clina foi pelo menos influenciada de concentrações crescentes de OligoCF- 5/20, contudo, a oxitetraciclina mostrou ainda valores MIC diminuídos em duas das cepas V10 (Tabela 3) e V4 (Tabela 4), testadas,
Esses dados destacam a capacidade dos oligômeros de alginato de aumentar a eficácia dos antibióticos contra organismos de Acinetobacter e, mais particularmente, a capacidade dos oligômeros de alginato de superar a resistência que estas bactérias podem ter aos antibióticos, A potenciação de MICs para cepas de Acinetobacter foi conside- rada a mais pronunciada com os macrolídeos, mas redução significante de valores MIC foi também observada com B-lactamas, De modo importante, a B redução do valor MIC pode ser tal de forma a alterar um fenótipo de resisten- e te a sensível, Exemplo 4 O efeito dos oligômeros de alginato de bloco M sobre as Con- centrações Inibitórias Mínimas de Azfreonam, Ciprofloxacina e Azitromicina em duas cepas de Acinetobacter,
O estudo descrito no Exemplo 1 foi repetido com as seguintes cepas de Acinetobacter, antibióticos e oligômero de alginato de bloco N no lugar de OligoG CF-5/20, conforme detalhado na Tabela 5, O oligômero de
—blocoMé 100% deM como DPn de 15a18,
Tabela 5, Concentração Inibitória Mínima (MICs) de antibióticos diferentes para duas cepas de Acinetobacter baumannii exibindo o fenótipo MDR em presença de concentrações variadas de oligômero de bloco M (0- 10%), (valores MIC são expressos em ug mL)
“oO 93/93 va ” Antibiótico e valor MIC pa/mL MDR non Concentração de bloco M (Libya) Acin, Baum Low | EB | E) Aztreonam Loew | Bo [| E | Loose | Bo | E | mETESN NB Ciprofloxacina [ cm | & | [es oa E 0 | E | E | Meroperem Loew | E | q Losew | 6 [ E | Lose | E [| q pow | E | E ziromicia Loew | a [| 8 | Lose | 6. | E | | sem | E | E | [EE Indica valores MIC decrescentes com aumento da concentração do frag- mento G [E Indica valores MIC crescentes com aumento da concentração do frag- mentoG Os resultados descritos na Tabela 5 mostram que os oligômeros de bloco M, como OligoG CF-5/20, são também eficazes na redução de va- lores MIC para vários antibióticos diferentes (inclusive um macrolídeo) em cepas MDR e não MDR de Acinetobacter baumannii.

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES : 1. Método in vitro ou ex vivo para aperfeiçoar a eficácia de um antibiótico contra Acinetobacter, caracterizado pelo fato de que compreende usar o dito antibiótico junto com um oligômero de alginato.
  2. 2. Uso de um oligômero de alginato, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para uso junto com um antibiótico no tratamento de um paciente infectado, suspeito de estar infectado ou em risco de infecção, com Acinetobacter, ou para aperfeiçoar a eficácia do dito antibiótico contra Acinetobacter.
  3. 3. Produto, caracterizado pelo fato de que contém um oligêmero de alginato e um antibiótico como uma preparação combinada para uso se- parado, simultâneo ou sequencial no tratamento de um paciente infectado, suspeito de estar infectado ou em risco de infecção, com Acinetobacter, ou para aperfeiçoar a eficácia do dito antibiótico contra Acinetobacter.
  4. 4. Método in vitro ou ex vivo para combater contaminação por Acinetobacter de um sítio, caracterizado pelo fato de que compreende conta- tar o sítio e/ou a Acinetobacter com um oligêmero de alginato junto com um antibiótico.
  5. 5. Método, uso ou produto de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 ad4, caracterizado pelo fato de que o antibiótico é selecionado dos macrolídeos, as B-lactamas, as tetraciclinas, e as quinolonas, preferi- velmente azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromici- na, telitromicina, CarbomicinaA, josamicina, quitasamicina, midecamicina, oleandomicina, espiramicina, tilosina, troleandomicina, aztreonam, imipe- nem, meropenem, ertapenem, doripenem, panipenem/betamipron, biape- nem, PZ-601, cefixima, cefdinir, cefditoreno, cefoperazona, cefotaxima, cef- podoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, de- mecliocilina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, ciprofloxaci- na, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, —norfloxacina, ofloxacina, e trovafloxacina, e mais preferivelmente ceftazidi- ma, imipenem/cilastatina, meropenem, aztreonam, oxitetraciclina, azitromici- na, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, espiramicina e ciprofloxacina. .
  6. 6. Método, uso ou produto de acordo com a reivindicação 5, ca- racterizado pelo fato de que o antibiótico é um macrolídeo, preferivelmente selecionado de azitromicina, claritromícina, diritromiícina, etritromicina, roxi- tromicina e espiramicina.
  7. 7. Método, uso ou produto de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o organismo Acinetobacter é: (1) Acinetobacter baumannii ou Acinetobacter Iwoffii, e/ou (ii) uma cepa clínica ou um isolado clínico; e/ou (iii) resistente ao antibiótico; e/ou (iv) resistente a antibióticos, em três ou mais das classes macro- lídeos, B-lactamas, tetraciclinas e quinolonas.
  8. 8. Método, uso ou produto de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o oligômero de alginato tem: (i) um peso molecular médio de menos que 35.000 Daltons, pre- ferivelmente menos que 30.000, 25.000 ou 20.000 Daltons; ou (ii) um número médio de grau de polimerização de 2 a 100, pre- ferivelimente 2 a 75,2 a50,2a35,2a30,2a25, ou 2 a 20; ou (iii) até 100 resíduos monoméricos, e, preferivelmente, é de 2 a 35 meros, 2 a 30 meros, 3 a 35 meros, 3 a 28 meros, 4 a 25 meros, 8 a 22 meros, 8 a 20 meros, ou 10 a 15 meros.
  9. 9. Método, uso ou produto de acordo com qualquer uma das rei- vindicações | a 8, caracterizado pelo fato de que o oligômero de alginato tem: (i) pelo menos 70% de resíduos G, preferivelmente pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou 100% de resíduos G, ou (ii) pelo menos 70% de resíduos M, preferivelmente pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou 100% de resíduos M.
  10. 10. Método, uso ou produto de acordo com a reivindicação 9, ca- racterizado pelo fato de que nos oligômeros de alginato que tem pelo menos
  11. 70% de resíduo G, pelo menos 80% dos resíduos G são dispostos em blo- f cos G, ou nos oligômeros de alginato que tem pelo menos 70% de resíduo M, pelo menos 80% dos resíduos M são dispostos em blocos M. ' 11. Uso ou produto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções2 3e5al10, caracterizado pelo fato de que a infecção é de uma su- perfície corporal interna ou externa selecionada de uma superfície na cavi- dade oral, o aparelho reprodutor, o aparelho urinário, o aparelho respiratório, o aparelho gastrointestinal, o peritôneo, o ouvido médio, a próstata, a íntima vascular, o olho, inclusive a conjuntiva ou tecido da córnea, tecido pulmonar, válvulas cardíacas, pele, couro cabeludo, unhas, o interior dos ferimentos ou a superfície adrenal, hepática, renal, pancreática, pituitária, da tireoide, imu- ne, ovariana, testicular, prostática, endometrial, ocular, mamária, adipose, epitelial, endotelial, neural, muscular, pulmonar, de epiderme ou tecido ós- seo; ou em um fluido corporal selecionado de sangue, plasma, soro, fluido cerebroespinal, conteúdo do aparelho Gl, esputo, secreções pulmonares e sêmen; ou no tecido ou sobre o tecido selecionado de tecido adrenal, hepá- tico, renal, pancreático, pituitário, tireoide, imune, ovariano, testicular, prostá- tico, endometrial, ocular, mamário, adiposo, epitelial, endotelial, neural, mus- cular, pulmonar, epidérmico ou ósseo.
  12. 12. Uso ou produto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2, 3 e 5 a 11, caracterizado pelo fato de que o paciente é selecionado de: (i) um paciente com uma infecção preestabelecida, um paciente imunocomprometido, um paciente que está sob cuidado intensivo ou crítico, paciente sofrendo de trauma, paciente com queimadura, paciente com feri- mento agudo e/ou crônico, paciente neonatal, paciente idoso, paciente com câncer, paciente sofrendo de condição autoimune, paciente com secreção epitelial ou endotelial reduzida ou exterminada e/ou depuração de secreção, um paciente ligado a um dispositivo médico, ou um paciente com doença ou condição respiratória; ou (li) um paciente com uma condição selecionada de HIV, sepse, choque séptico, AIDS, câncer do sistema imunológico, artrite reumatoide,
    diabetes melito tipo |, doença de Crohn, COPD, COAD, COAP, bronquite, ;i fibrose cística, enfisema, câncer do pulmão, asma, pneumonia e sinusite, um paciente que está se preparando para, se submetendo a, ou se recuperando  de quimioterapia e/ou radioterapia, um paciente de transplante de órgão, paciente residente em instituição de assistência médica ou fumante.
  13. 13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 4 a 10, caracterizado pelo fato de que a dita Acinetobacter está sobre uma superfície animada ou inanimada ou em material animado ou inanimado, preferivelmente: (1) uma superfície selecionada de superfícies de maquinário ou equipamento para processamento, preparação, armazenagem ou distribui- ção de alimentos ou bebidas, superfícies de aparelho de ar condicionado, superfícies de maquinário industrial, superfícies de tanques de armazena- gem, superfícies de equipamento médico ou cirúrgico, superfícies de equi- pamento aquático/marinho ou superfícies de prédios e outras estruturas; ou (ii) uma superfície é selecionada de tanques, transportadores, pisos, drenos, geladeiras, congeladores, superfícies de equipamentos, pare- des, válvulas, cintos, tubulações, ductos de ar condicionado, aparelhos de refrigeração, linhas de distribuição de alimentos ou de bebidas, trocadores decalor, cascos de navio, linhas aquáticas dentárias, tubulações de perfuração de petróleo, lentes de contato, caixas de armazenamento de lentes de contato, cateteres, dispositivos prostéticos ou dispositivos médicos implantáveis; ou (iii) um material selecionado de despejo clínico/científico, produ- tos alimentícios para animais e seres humanos, produtos de higiene pessoal, cosméticos, suprimentos de água potável, suprimentos de água de despejo, rações agrícolas, e suprimentos de água, formulações inseticidas, formula- ções pesticidas, formulações herbicidas, lubrificantes industriais, meios para Cultura de células e de tecidos, e culturas de células e de tecidos.
  14. 14. Invenção, em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso englobadas pela matéria inicialmente descrita, reve- lada ou ilustrada no pedido de patente.
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