BRPI1012313B1

BRPI1012313B1 - Compostos derivados de isoindolina-1,3-diona substituída, uso dos mesmos e composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI1012313B1
Application number: BRPI1012313-0A
Authority: BR
Inventors: Julie F. Liu
Original assignee: Concert Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2009-06-18
Filing date: 2010-06-15
Publication date: 2020-03-24
Also published as: EP3090999A1; MX2011013880A; DK2443089T3; ES2568629T3; PT2443089E; CA2765015A1; PL2443089T3; WO2010147922A1; SI2443089T1; RS53357B; EA201270043A1; AU2010260249A1; US9296689B2; US8883843B2; AU2010260249B2; BRPI1012313A2; SMT201400101B; JP2012530706A; ME01883B; ES2469849T3

Abstract

compostos derivados de isoindolina-1,3-diona substituída, uso dos mesmos e composição farmacêutica a presente invenção refere-se a novos derivados de isoindolina-1,3-diona substituída de fórmula i e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. mais especificamente, a invenção refere-se a novos derivados de isoindolina-1,3-diona substituída que são análogos de apremilast. a invenção também refere-se a composições compreendendo um composto desta invenção e um veículo e o emprego de compostos descritos e composições nos métodos de tratar doenças e condições que são beneficamente tratadas administrando- se apremilast.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DERIVADOS DE ISOINDOLINA-1,3-DIONA SUBSTITUÍDA, USO DOS MESMOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA.

Pedidos Relacionados [001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisória U.S. N° de série 61/268.953, depositado em 18 de junho de 2009 os ensinamentos gerais dos quais são incorporados aqui por referência.

Antecedentes da Invenção [002] Muitos medicamentos correntes sofrem de pobre absorção, distribuição, metabolismo e/ou excreção (ADME) propriedades que previnem seu mais amplo emprego ou limitam seu emprego em certas indicações. Propriedades de ADME pobres são também uma razão principal para o fracasso de candidatos a fármaco em experiências clínicas. Ao mesmo tempo que as tecnologias de formulação e as estratégias de profármaco podem ser empregadas em alguns casos para melhorar certas propriedades de ADME, estes métodos frequentemente fracassam em controlar os problemas de ADME fundamentais que existem para muitos fármacos e candidatos a fármaco. Tal problema é o metabolismo rápido que causa diversos fármacos, os quais de outra forma seriam altamente efetivos em tratar uma doença, a ser limpada também rapidamente do corpo. Uma possível solução para a rápida liberação de fármaco é a frequente ou alta dosagem para alcançar um nível de plasma suficientemente alto de fármaco. Isto, entretanto, introduz diversos problemas de tratamento potencial tal como mau concordância do paciente com o regime de dosagem, efeitos colaterais que tornam-se mais agudos com doses maiores, e custo aumentado do tratamento. Um fármaco rapidamente metabolizado pode também expor os pacientes a metabólitos reativos ou tóxicos indesejáveis.

[003] Outra limitação de ADME que afeta muitos medicamentos é

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2/55 a formação de metabólitos biologicamente reativos ou tóxicos. Como um resultado, alguns pacientes recebendo o fármaco podem experimentar toxicidades, ou a dosagem segura de tais fármacos pode ser limitada tal que os pacientes recebam uma quantidade subideal do agente ativo. Em certos casos, modificar os intervalos de dosagem ou métodos de formulação pode ajudar a reduzir efeitos clínicos adversos, porém frequentemente a formação de tais metabólitos indesejáveis está intrínseca ao metabolismo do composto.

[004] Em alguns casos selecionados, um inibidor metabólico será coadministrado com um fármaco que é também rapidamente limpado. Semelhante é o caso com a classe de inibidor de protease de fármacos que são empregados para tratar a infecção por HIV. O FDA recomenda que estes fármacos sejam codosados com ritonavir, um inibidor de enzima P450 citocromo 3A4 (CYP3A4), a enzima tipicamente responsável por seu metabolismo (ver Kempf, D.J. e outro(s), agentes antimicrobianos e quimioterapia, 1997, 41(3): 654-60). Ritonavir, entretanto, causa efeitos adversos e adicionado à pílula sobrecarrega para pacientes de HIV que já precisam tomar uma combinação de diferentes fármacos. Similarmente, a quinidina inibidora de CYP2D6 foi adicionada ao dextrometorfano com o propósito de reduzir o rápido metabolismo de CYP2D6 de dextrometorfano em um tratamento de predileção por pseudobulbar. A quinidina, portanto, possui efeitos colaterais indesejados que amplamente limitam seu emprego na terapia de combinação potencial (ver Wang, L e outro(s), Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1994, 56(6 Pt 1): 659-67; e a legenda de FDA para a quinidina em www.accessdata.fda.gov).

[005] Em geral, os fármacos de combinação com os inibidores de P450 de citocromo não é uma estratégia satisfatória para diminuir a liberação de fármaco. A inibição de uma atividade de enzima CYP pode afetar o metabolismo e a liberação de outros fármacos metabolizados

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3/55 por aquela mesma enzima. A inibição de CYP pode motivar outros fármacos a acumularem no corpo níveis tóxicos.

[006] Uma estratégia potencialmente atrativa para melhorar as propriedades metabólicas de fármacos é a modificação de deutério. Neste método, uma tentativa para diminuir o metabolismo mediado por CYP de um fármaco ou reduzir a formação de metabólitos indesejáveis substituindo um ou mais átomos de hidrogênio com átomos de deutério. O deutério é um isótopo seguro, estável, não radioativo de hidrogênio. Comparado com o hidrogênio, o deutério forma ligações mais fortes com o carbono. Em casos selecionados, a resistência da ligação aumentada conferida pelo deutério pode positivamente impactar as propriedades de ADME de um fármaco, criando o potencial para a eficácia de fármaco melhorada, segurança, e/ou tolerabilidade. Ao mesmo tempo, por que o tamanho e forma do deutério são essencialmente idênticos àqueles do hidrogênio, a substituição de hidrogênio por deutério não seria esperada afetar a seletividade e potência bioquímica do fármaco como comparado com a entidade química original que contém apenas hidrogênio.

[007] Durante os últimos 35 anos, os efeitos da substituição de deutério na taxa de metabolismo foram relatados para uma porcentagem muito pequena de fármacos aprovados (ver, por exemplo, Blake, MI e outro(s), J Pharm Sci, 1975, 64:367-91; Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40 (Foster); Kushner, DJ e outro(s), Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88; Fisher, MB e outro(s), Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09 (Fisher)). Os resultados foram variáveis e imprevisíveis. Para alguns compostos a deuteração causou liberação metabólica diminuída in vivo. Para outros, não existiu nenhuma mudança no metabolismo. Ainda outros demonstraram liberação metabólica aumentada. A variabilidade nos efeitos de deutério também orientou especialistas à questão ou dispensa da modificação de deutério como uma estratégia

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4/55 de propósito de fármaco viável para inibir o metabolismo adverso (ver Foster a p. 35 e Fisher a p. 101).

[008] Os efeitos da modificação de deutério em propriedades metabólicas de fármaco não são previsíveis mesmo quando os átomos de deutério são incorporados em sítios conhecidos de metabolismo. Apenas de fato preparando e testando um fármaco deuterado pode alguém determinar se e como a taxa de metabolismo será diferente daquela de seu complemento não deuterado. Ver, por exemplo, Fukuto e outro(s) (J. Med. Chem. 1991, 34, 2871-76). Muitos fármacos possuem sítios múltiplos onde o metabolismo é possível. O(s) sítio(s) onde a substituição de deutério é requerida e a extensão de deuteração necessária para ver um efeito no metabolismo, se existir, será diferente para cada fármaco.

[009] Apremilast, também conhecido como (+)-N-[2-[1(S)-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxo-2,3di-hidro-1H-isoindol-4-il]acetamida, é um inibidor de PDE4 e também age para reduzir os níveis de TNF-a. Apremilast está em testes clínicos para o tratamento de psoríase, psoríase tipo placa, psoríase refratária, sarcoidose cutânea, artrite psoriática, Doença de Behçet, prurido nodular, lúpus cutâneo, e uveíte, entre outros.

[0010] Os eventos adversos comuns associados com os inibidores de PDE4 geralmente incluem dor de cabeça, náusea, êmese e distúrbios gastrointestinais.

[0011] Seria desejável fornecer um composto que possui as atividades benéficas de apremilast e outros benefícios, por exemplo, efeitos colaterais adversos reduzidos, com risco metabólico diminuído, para também estender sua vida efetiva farmacológica, realçar a concordância do paciente e, potencialmente, diminuir a variabilidade farmacocinética da população e/ou diminuir seu potencial para interações fármaco-fármaco perigosas.

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Sumário da Invenção [0012] Esta invenção refere-se a novos derivados de isoindolina-1,3-diona substituída e sais farmaceuticamente aceitáveis desta.

[0013] Mais especificamente, a invenção refere-se a novos derivados de isoindolina-1,3-diona substituída que são análogos de apremilast. Esta invenção também fornece composições compreendendo um composto desta invenção e um veículo e o emprego dos compostos descritos e composições nos métodos de tratar doenças e condições que são beneficamente tratadas administrando-se apremilast.

Descrição Detalhada Da Invenção [0014] O termo tratar significa diminuir, suprimir, atenuar, reduzir, interromper ou estabilizar o desenvolvimento ou progressão de uma doença (por exemplo, uma doença ou distúrbio delineado aqui), reduzir a severidade da doença ou melhorar os sintomas associados com a doença.

[0015] Doença significa qualquer condição ou distúrbio que prejudique ou interfira com a função normal de uma célula, tecido ou órgão. [0016] Será reconhecido que alguma variação de abundância isotópica natural ocorre em um composto sintetizado dependendo da origem dos materiais químicos empregados na síntese. Desse modo, uma preparação de apremilast inerentemente conterá pequenas quantidades de isotopólogos deuterados. A concentração de isótopos de carbono e hidrogênio naturalmente abundantes estáveis, a despeito desta variação, é pequena e irrelevante quando comparado com o grau de substituição isotópica estável dos compostos desta invenção. Ver, por exemplo, Wada E e outro(s), Seikagaku 1994, 66:15; Gannes LZ e outro(s), Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998, 119:725.

[0017] Nos compostos desta invenção qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular é pretendido representar qualquer isótopo estável daquele átomo. A não ser que de outra

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6/55 forma estabelecido, quando uma posição é designada especificamente como H ou hidrogênio, a posição é entendida ter hidrogênio em sua composição isotópica de abundância natural. Também a não ser que de outra forma estabelecido, quando uma posição é designada especificamente como D ou deutério, a posição é entendida ter deutério em uma abundância que é pelo menos 3340 vezes maior do que a abundância natural de deutério, que é de 0,015% (isto é, pelo menos 50,1% de incorporação de deutério).

[0018] O termo fator de enriquecimento isotópico como empregado aqui significa a relação entre a abundância isotópica e a abundância isotópica natural de um isótopo especificado.

[0019] Em outras modalidades, um composto desta invenção possui um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).

[0020] O termo isotopólogo refere-se a uma espécie na qual a estrutura química difere de um composto específico desta invenção apenas na composição isotópica deste.

[0021] O termo composto, quando se referindo a um composto desta invenção, refere-se a uma coleção de moléculas tendo uma estrutura química idêntica, exceto que possa ter variação entre os átomos constituintes das moléculas. Desse modo, será claro para aqueles versados na técnica que um composto representado por uma estrutura

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7/55 química particular contendo átomos de deutério identificados, também conterão menores quantidades de isotopólogos tendo átomos de hidrogênio em uma ou mais posições de deutério designado naquela estrutura. A quantidade relativa de tais isotopólogos em um composto desta invenção dependerá de diversos fatores incluindo a pureza isotópica de reagentes deuterados empregados para preparar o composto e a eficiência de incorporação de deutério nas várias etapas de síntese empregada para preparar o composto. Entretanto, como apresentado acima, a quantidade relativa de tais isotopólogos in toto será menor do que 49,9% do composto. Em outras modalidades, a quantidade relativa de tais isotopólogos in toto será menor do que 47,5%, menor do que 40%, menor do que 32,5%, menor do que 25%, menor do que 17,5%, menor do que 10%, menor do que 5%, menor do que 3%, menor do que 1%, ou menor do que 0,5% do composto.

[0022] A invenção também fornece sais dos compostos da invenção.

[0023] Um sal de um composto desta invenção é formado entre um ácido e um grupo básico do composto, tal como um grupo funcional amino, ou uma base e um grupo acídico do composto, tal como um grupo funcional carboxila. De acordo com outra modalidade, o composto é um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

[0024] O termo farmaceuticamente aceitável, como empregado aqui, refere-se a um componente que é, dentro do escopo do julgamento médico perfeito, adequado para o emprego em contato com os tecidos de humanos e outros mamíferos sem a toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similar(es), e são comensurados com uma relação risco/benefício razoável. Um sal farmaceuticamente aceitável significa qualquer sal não tóxico que, na administração a um recipiente, é capaz de fornecer, diretamente ou indiretamente, um composto desta invenção. Um contraíon farmaceuticamente aceitável é uma porção

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8/55 iônica de um sal que é não tóxico quando liberado do sal na administração a um receptor.

[0025] Os ácidos comumente empregados para formar sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como bissulfeto de hidrogênio, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico ácido sulfúrico e ácido fosfórico, bem como ácidos orgânicos tais como ácido para-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido fórmico, ácido glutâmico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido lático, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfônico, ácido carbônico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico e ácido acético, bem como ácidos orgânicos e inorgânicos relacionados. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis desse modo incluem sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butina-1,4-dioato, hexina-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, sulfonato de xileno, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato e outros sais. Em uma modalidade, os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados com ácidos minerais tais como ácido clorídrico e ácido bromídrico, e especialmente aqueles formados com ácidos orgânicos tal como ácido maleico.

[0026] O sal farmaceuticamente aceitável pode também ser um sal de um composto da presente invenção tendo um grupo funcional ací

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9/55 dico, tal como um grupo funcional de ácido carboxílico, e uma base. Bases exemplares incluem, porém não são limitadas a, hidróxido de metais de álcali incluindo sódio, potássio e lítio; hidróxidos de metais alcalinoterrosos tais como cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, tais como alumínio e zinco; amônia, aminas orgânicas tais como mono, di ou tri-alquilaminas não substituídas ou hidroxil-substituídas, diciclo-hexilamina; tributil amina; piridina; N-metila, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono, bis, ou tris-(2-OH-(C1-C6)-alquil- amina), tal como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; pirrolidina; e aminoácidos tais como arginina, lisina e similar(es).

[0027] Os compostos da presente invenção (por exemplo, os compostos de Fórmula I) podem conter um átomo de carbono assimétrico, por exemplo, como o resultado da substituição de deutério ou de outra forma. Como tal, os compostos da invenção podem existir como enantiômeros individuais ou misturas dos dois enantiômeros. Consequentemente, um composto da presente invenção pode existir como uma mistura racêmica ou uma mistura escalêmica, tal como uma mistura contendo predominantemente um estereoisômero, ou como respectivos estereoisômeros individuais que são substancialmente livres do outro possível estereoisômero. O termo substancialmente livre de outros estereoisômeros como empregado aqui significa menos do que 25% de outros estereoisômeros, preferivelmente menos do que 10% de outros estereoisômeros, mais preferivelmente menos do que 5% de outros estereoisômeros e mais preferivelmente menos do que 2% de outros estereoisômeros estão presentes. Os métodos de obter ou sintetizar um enantiômero individual para um composto fornecido são conhecidos na técnica e podem ser aplicados quando praticável aos compostos finais ou ao material de partida ou intermediários.

[0028] A não ser que de outro modo indicado, quando um composto

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10/55 descrito é nomeado ou representado por uma estrutura sem especificar a estereoquímica e possui um ou mais centros quirais, é entendido representar todos os possíveis estereoisômeros do composto.

[0029] O termo compostos estáveis, como empregado aqui, refere-se aos compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir sua fabricação e que mantêm a integridade do composto durante um período suficiente de tempo a ser útil para os propósitos detalhados aqui (por exemplo, formulação em produtos terapêuticos, intermediários para o emprego na produção de compostos terapêuticos, compostos intermediários isoláveis ou armazenáveis, tratar uma doença ou condição responsiva com agentes terapêuticos).

[0030] D e d ambos referem-se a deutério. Estereoisômero refere-se a ambos enantiômeros e diastereômeros. Terc e t- cada qual se refere ao terciário. US refere-se aos Estados Unidos da América.

[0031] Substituído com deutério refere-se à substituição de um ou mais átomos de hidrogênio com um correspondente número de átomos de deutério.

[0032] Em todo este relatório descritivo, uma variável pode ser referida como geralmente (por exemplo, cada R) ou pode ser referida como especificamente (por exemplo, R¹, R², R³, etc.). A não ser que de outro modo indicado, quando uma variável é referida como geralmente, é pretendido incluir todas as modalidades específicas daquela variável particular.

Compostos Terapêuticos [0033] A presente invenção fornece um composto de Fórmula I:

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R¹

R³'

Fórmula [0034] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:

[0035] R¹ é selecionado de CH3, CH2D, CHD2, e CD3;

[0036] R² é selecionado do grupo consistindo em metila, isopropila, ciclopentila, ciclopropila, 2-furanila, trifluorometila, metoximetila, aminometila, dimetilaminometila, dimetilamino-1-etila, 1-dimetilamino-etila, e 2-dimetilamino-etila, [0037] em que R² é opcionalmente substituído com deutério;

[0038] R³ é selecionado de CH₃, CH₂D, CHD₂, CD₃, CF₃, CHF₂,

CH₂F, CDF2, e CD₂F;

[0039] R⁴ é um grupo etila substituído com de zero a cinco deutérios, ou é um grupo ciclopentila substituído com de zero a nove deutérios; [0040] X é selecionado de CH2, CHD, CD2, e C=O;

[0041] cada um de Y^1a, Y^1b, Y², Y³, Y⁴, Y⁵, Y⁷ e Y⁸ é independentemente selecionado de H e D; e [0042] Y⁶ é selecionado de Cl, H, e D;

[0043] contanto que se R¹ for CH3; R² não seja substituído com deutério; R³ é CH3, CF3, CHF2, ou CH2F; R⁴ é um grupo etila não substituído com deutério ou um grupo ciclopentila não substituído com deutério; X é CH2 ou C=O; e Y⁶ é Cl ou H;

[0044] em seguida pelo menos um de Y^1a, Y^1b, Y², Y³, Y⁴, Y⁵, Y⁷ e Y⁸

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12/55 é D.

[0045] Em uma modalidade, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula II:

R³

Fórmula [0046] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:

[0047] R¹ é selecionado de CH3 e CD3;

[0048] R² é selecionado do grupo consistindo em metila, isopropila, ciclopentila, ciclopropila, 2-furanila, trifluorometila, metoximetila, aminometila, dimetilaminometila, dimetilamino-1-etila, 1-dimetilamino-etila, e 2-dimetilamino-etila, [0049] em que R² é opcionalmente substituído com deutério;

[0050] R³ é selecionado de CH₃, CD₃, CF₃, CHF₂, CH₂F, CDF₂, e CD₂F;

[0051] R⁴ é selecionado de CH₂CH3, CD₂CDs, CD₂CHs, e CH₂CD3j e [0052] cada Y é independentemente selecionado de H e D;

[0053] contanto que se R¹ for CH3; R² seja não substituído com deutério; R³ é CH3, CF3, CHF2, ou CH2F; e R⁴ é CH2CH₃;

[0054] então pelo menos um Y seja D.

[0055] Em uma modalidade da Fórmula I ou Fórmula II, R¹ é CH3 ou CD₃.

[0056] Em uma modalidade da Fórmula I ou Fórmula II, R² é CH3 ou

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CD₃.

[0057] Em uma modalidade da Fórmula I ou Fórmula II, R³ é CH₃ ou CD₃.

[0058] Em uma modalidade da Fórmula I ou Fórmula II, Y⁶, Y⁷ e Y⁸são iguais. Em um aspecto, Y⁶, Y⁷ e Y⁸ são cada qual hidrogênio.

[0059] Em uma modalidade da Fórmula I ou Fórmula II, Y^1a e Y^1bsão iguais. Em um aspecto, Y^1a e Y^1b são ambos hidrogênio. Em outro aspecto, Y^1a e Y^1b são ambos deutério.

[0060] Em uma modalidade da Fórmula I ou Fórmula II, Y³, Y⁴ e Y⁵são iguais. Em um aspecto, Y³, Y⁴ e Y⁵ são cada qual hidrogênio.

[0061] Em uma modalidade da Fórmula I ou Fórmula II, R⁴ é CD2CD3. Em uma modalidade da Fórmula I ou Fórmula II, R² é CH3 ou CD₃; R³ é CH₃ ou CD₃; Y⁶, Y⁷ e Y⁸ são iguais; Y^1a e Y^1b são iguais; e Y³, Y⁴ e Y⁵ são iguais.

[0062] Em uma modalidade da Fórmula I ou Fórmula II, R¹ é CH3 ou CD3; R² é CH3 ou CD₃; R³ é CH3 ou CD3; R⁴ é CD2CD₃; Y⁶, Y⁷ e Y⁸ são iguais; Y^1a e Y^1b são iguais; e Y³, Y⁴ e Y⁵ são iguais.

[0063] Em uma modalidade, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ia, tendo predominantemente a configuração (S) no carbono ligado a Y²:

[0064] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que as

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14/55 variáveis remanescentes são como definidas para a Fórmula I.

[0065] Em uma modalidade, o composto de Fórmula Ia é substancialmente livre de outros estereoisômeros.

[0066] Em uma modalidade, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ib, tendo predominantemente a configuração (R) no carbono ligado a Y²:

O

R³

Fórmula [0067] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que as variáveis remanescentes são como definidas para a Fórmula I.

[0068] Em uma modalidade, o composto de Fórmula Ib é substancialmente livre de outros estereoisômeros.

[0069] Em uma modalidade da Fórmula Ia ou Fórmula Ib, R¹ é CH3 ou CD3.

[0070] Em uma modalidade da Fórmula Ia ou Fórmula Ib, R² é CH3 ou CD3.

[0071] Em uma modalidade da Fórmula Ia ou Fórmula Ib, R³ é CH3 ou CD3.

[0072] Em uma modalidade da Fórmula Ia ou Fórmula Ib, Y⁶, Y⁷ e Y⁸são iguais. Em um aspecto, Y⁶, Y⁷ e Y⁸ são cada qual hidrogênio.

[0073] Em uma modalidade da Fórmula Ia ou Fórmula Ib, Y^1a e Y^1bsão iguais. Em um aspecto, Y^1a e Y^1b são ambos hidrogênio. Em outro aspecto, Y^1a e Y^1b são ambos deutério.

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15/55 [0074] Em uma modalidade da Fórmula Ia ou Fórmula lb, Y³, Y⁴ e Y⁵são iguais. Em um aspecto, Y³, Y⁴ e Y⁵ são cada qual hidrogênio.

[0075] Em uma modalidade da Fórmula Ia ou Fórmula lb, R⁴ é CD2CD3.

[0076] Em uma modalidade da Fórmula Ia ou Fórmula Ib, R¹ é CH3 ou CD3; R² é CH3 ou CD₃; R³ é CH₃ ou CD₃; R⁴ é CD2CD3; Y⁶, Y⁷ e Y⁸são iguais; Y^1a e Y^1b são iguais; e Y³, Y⁴ e Y⁵ são iguais.

[0077] Em uma modalidade, 0 composto de Fórmula I é selecionado do grupo consistindo em:

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Composto 109 ,

ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores. [0078] Em uma modalidade, o composto de Fórmula I é selecionado do grupo consistindo em:

Composto 113 Composto 114

ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores. [0079] Em uma modalidade, o composto é um composto de FórPetição 870190120885, de 21/11/2019, pág. 21/89

17/55 mula Ia e é selecionado do grupo consistindo em:

Composto 116a ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores. [0080] Uma modalidade fornece um composto que é predominantemente o enantiômero (S) do composto 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, ou 112 ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.

[0081] Uma modalidade fornece um composto que é predominantemente o enantiômero (S) do composto 113, 114, 115, 116 ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.

[0082] Uma modalidade fornece um composto que é predominantemente o enantiômero (R) do composto 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, ou 112 ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.

[0083] Uma modalidade fornece um composto que é predominantemente o enantiômero (R) do composto 113, 114, 115, 116 ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.

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18/55 [0084] Em outro grupo de modalidades, qualquer átomo não designado como deutério em qualquer uma das modalidades apresentadas acima para um composto de Fórmula I, I(a), ou I(b) está presente em sua abundância isotópica natural.

[0085] A síntese dos compostos de Fórmula I pode ser facilmente obtida por químicos sintéticos de experiência versada. Procedimentos relevantes e intermediários são descritos, por exemplo, em Man, H.W. e outro(s), Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(6), 1522-1524; Muller, G.W. e outro(s) Journal of Medicinal Chemistry (1996), 39(17), 3238-3240; WO N° 2006/025991; AU2006/200033; WO 2001/034606; Patente U.S. N° 6.020.358; e Patente U.S. N° 6.667.316.

[0086] Tais métodos podem ser realizados utilizando-se outros reagentes e/ou intermediários contendo isótopo, correspondentes deuterados e opcionalmente, para sintetizar os compostos delineados aqui, ou invocar protocolos sintéticos padrões conhecidos na técnica para introduzir átomos isotópicos a uma estrutura química. Certos intermediários podem ser empregados com ou sem purificação (por exemplo, filtração, destilação, sublimação, cristalização, trituração, extração de fase sólida, e cromatografia).

Síntese Exemplar

Esquema 1: Rotina geral para Compostos de Fórmula I.

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i. LiMfSiMejJj

IL MüpSOji ϋ· hBJjLí, BFr]*EtyO

[0087] O Esquema 1 descreve uma rotina geral para preparar os compostos de Fórmula I, de acordo com os métodos gerais de Man,

HW; e outro(s) Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(6), 1522-1524. Desse modo, o aldeído 10 apropriadamente substituído é tratado com hexametildissilazida de lítio, seguido por dimetilsulfona de lítio e eterato de trifluoreto de boro para fornecer amina racêmica 11, que possui um estereocentro no carbono ligado a Y². Se desejado, a mistura racêmica 11 pode ser resolvida por meio de tratamento com um ácido enantiopuro em metanol. Por exemplo, o tratamento da mistura racêmica 11 com N-acetil-L-leucina fornece a amina 11 como o enantiômero S, ao mesmo tempo em que o tratamento com N-acetil-D-leucina fornece a amina 11 como o enantiômero R. A amina 11 pode ser empregada como o racemate, como o enantiômero S, ou como o enantiômero R para produzir os compostos de Fórmula I no tratamento com o anidrido 12 puro ou em um solvente tal como ácido acético. Alguém versado na técnica apreciará que o emprego de intermediários e reagentes apropriadamente deuterados no Esquema 1 resulta na produção de compostos de Fórmula I carregando vários padrões de substituição de deutério. Esquema 2: Preparação do aldeído 10.

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Ή

R¹-0r

NflOH

PEG-BDD

H„Ü bsnzsno

CHClj

NaQH

Et,N EtÓH

le fi10 [0088] O Esquema 2 descreve uma preparação do aldeído 10, ο qual é um material de partida útil para o Esquema 1. Como geralmente descrito em Li, Juren; e outro(s) Hecheng Huaxue (1993), 1(4), 333-40, diol 13 apropriadamente deuterado é tratado com brometo de etila 14 apropriadamente deuterado sob condições de transferência de fase para fornecer fenol 15. A reação Reimer-Tiemann de fenol 15 com clorofórmio fornece o aldeído 16. Os solventes e reagentes deuterados podem ser úteis nesta etapa para maximizar os níveis de incorporação isotópica. Alternativamente, as condições de brometo de tetrabutilamônio geralmente descritas por Li, Ying-chun; e outro(s) Yingyong Huagong (2004), 33(1), 26-27 podem ser empregadas para converter 15 em 16. De acordo com os métodos gerais de Kiehlmann, E.; e outro(s), Organic Preparations e Procedures International (1982), 14(5), 337-42, o tratamento do 16 com sulfato de dimetila 17 apropriadamente deuterado fornece o intermediário 10 desejado.

[0089] Por exemplo, o sulfato de dimetila-d6 comercialmente disponível pode ser empregado como o reagente 17 no Esquema 2 para finalmente produzir os compostos de Fórmula I em que R³ é CD3. Em outro exemplo, 0 bromoetano-d5 comercialmente disponível pode ser empregado como 0 reagente 14 no Esquema 2 para finalmente produzir os compostos de Fórmula I em que R⁴ é -CD2CD3. Similarmente, 0

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21/55 bromoetano-2,2,2-d3 e bromoetano-1,1-d2 comercialmente disponíveis também seriam empregados no Esquema 2 para finalmente produzir os compostos de Fórmula I carregando vários outros padrões de substituição de deutério em R⁴.

Esquema 3. Preparação dos Intermediários 12a e 12b.

H₂, PdC

EtOH

19 20

R²

R²

Zn, HCl

AcOH, Ac₂O

[0090] O Esquema 3 descreve uma preparação do intermediário 12a, um exemplo do intermediário 12 em que X é C=O, e o intermediário 12b, um exemplo do intermediário 12 em que X é CH2, CHD, ou CD2. A nitração de andaime de anidrido 18 é bem conhecida na literatura, por exemplo, nos pedidos de patente WO 2005051870, CN 1740138, e CN 1405143; e na literatura inclui Chen, Zhi-min; e outro(s) Hecheng Huaxue (2004), 12(2), 167-169, 173 ; Zhu, Zhi-jia; e outro(s) Huaxue Shiji (2003), 25(5), 306, 308 ; Ma, S. L.; e outro(s) Polish Journal of Chemistry (2002), 76(4), 511-517; e Culhane, P. J.; e outro(s) Organic Syntheses (1927), 7, no pp. fornecido. O emprego de materiais de partida apropriadamente deuterados e os reagentes produzirão versões deuteradas de 19. De acordo com os métodos gerais descritos no Pedido de patente dos Estados Unidos US 2008234359,a hidrogenação de 19 na presença de paládio sobre carbono fornece a amina 20, que é em seguida tratada com anidrido acético 21 apropriadamente deuterado para fornecer o intermediário 12a. De acordo com os métodos gerais de Wamser, C. C.; e outro(s) J. Org. Chem. (1976), 41(17), 2929-31, o intermediário 12a pode ser reduzido com zinco e ácido para fornecer o

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22/55 intermediário 12b. DCl comercialmente disponível, ácido-d4 acético, e anidrido-d6 acético podem ser empregados na etapa final para fornecer padrões alternados de incorporação de deutério.

[0091] Por exemplo, o ácido 3-aminoftálico comercialmente disponível pode ser empregado no Esquema 3 como o intermediário 20 para finalmente produzir os compostos de Fórmula I em que Y⁶, Y⁷, e Y⁸ são todos hidrogênio. Em outro exemplo, o anidrido-d6 acético comercialmente disponível pode ser empregado no Esquema 3 como o reagente 21 para finalmente produzir os compostos de Fórmula I em que R² é CD3. Em ainda outro exemplo, o anidrido ftálico-d4 comercialmente disponível pode ser empregado no Esquema 3 como o anidrido 18 para finalmente fornecer os compostos de Fórmula I em que Y⁶, Y⁷, e Y⁸ são todos deutério.

[0092] As combinações dos substituintes e variáveis pretendidas por esta invenção são apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis.

Composições [0093] A invenção também fornece composições compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I (por exemplo, incluindo qualquer uma das fórmulas inclusas), ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto; e um veículo aceitável. O(s) veículo(s) são aceitáveis no sentido de ser compatíveis com outros ingredientes da formulação e, no caso de um veículo farmaceuticamente aceitável, não danoso ao recipiente deste em uma quantidade empregada no medicamento.

[0094] Veículos farmaceuticamente aceitáveis, adjuvantes e veículos que podem ser empregados nas composições farmacêuticas desta invenção, incluem, porém não são limitados a, permutadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas de soro, tal como albumina de soro humano, substâncias tampão tais como fosfatos, gli

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23/55 cina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parcial de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio de dissódico, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias com base em celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloqueio de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura lã.

[0095] As composições farmacêuticas da invenção incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). Em certas modalidades, o composto das fórmulas inclusas é administrado transdermicamente (por exemplo, empregando-se um emplastro transdérmico ou técnicas iontoforéticas). Outras formulações podem convenientemente ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, comprimidos, cápsulas de liberação sustentada, e em lipossomas, e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Ver, por exemplo, Remington: The Science e Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000).

[0096] Tais métodos preparativos incluem a etapa de levar em associação com a molécula a ser administrada ingredientes tal como o veículo que constitui um ou mais ingredientes auxiliares. Em geral, as composições são preparadas levando-se uniformemente e intimamente em associação os ingredientes ativos com veículos líquidos, lipossomas ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e em seguida, se necessário, formulando o produto.

[0097] Em certas modalidades, o composto é administrado oralmente. As composições da presente invenção adequadas para administração oral podem estar presentes como unidades distintas tais como

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24/55 cápsulas, sachês, ou comprimidos cada qual contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; um pó ou grânulos; uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou líquido não aquoso; uma emulsão líquida óleo-em-água; uma emulsão líquida água-em-óleo; embaladas em lipossomas; ou como um bolo, etc. As cápsulas de gelatina macia podem ser úteis para conter tais suspensões, que podem beneficamente aumentar a taxa de absorção de composto.

[0098] No caso de comprimidos para o emprego oral, os veículos que são comumente empregados incluem lactose e amido de milho. Os agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas são administradas oralmente, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes e/ou flavorizantes e/ou colorantes podem ser adicionados.

[0099] As composições adequadas para administração oral incluem losangos compreendendo os ingredientes em uma base flavorizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; e as pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tais como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia.

[00100] As composições adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção aquosas e não aquosas estéreis que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e as suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose única ou múltiplas doses, por exemplo, frasconetes e ampolas seladas, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada) requerendo

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25/55 apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes do uso. As suspensões e soluções de injeção improvisadas podem ser preparadas de comprimidos, grânulos e pós estéreis.

[00101] Tais soluções de injeção podem ser na forma, por exemplo, de uma suspensão oleaginosa ou aquosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com as técnicas conhecidas na técnica empregando-se agentes umectantes ou dispersantes adequados (tal como, por exemplo, Tween; 80) e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma suspensão ou solução injetável estéril em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os solventes e veículos aceitáveis que podem ser empregados estão manitol, água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Os ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, como são os óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, tal como azeite ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas suspensões ou soluções oleosas podem também conter um dispersante ou diluente alcoólico de cadeia longa.

[00102] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas composições podem ser preparadas misturando-se um composto desta invenção com um excipiente não irritante adequado o qual é sólido em temperatura ambiente, porém líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberação dos componentes ativos. Tais materiais incluem, porém não são limitados a, manteiga de cacau, cera de abelha

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26/55 e polietileno glicóis.

[00103] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por inalação ou aerossol nasal. Tais composições são preparadas de acordo com as técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em salina, empregando-se álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para realçar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos na técnica. Ver, por exemplo: Rabinowitz JD e Zaffaroni AC, Patente dos Estados Unidos 6.803.031, designado por Alexza Molecular Delivery Corporation.

[00104] A administração tópica das composições farmacêuticas desta invenção é especialmente útil quando o tratamento desejado envolve áreas ou órgãos facilmente acessíveis para aplicação tópica. Para aplicação tópica topicamente à pele, a composição farmacêutica deve ser formulada com um unguento adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um veículo. Os veículos para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, porém não são limitados a, óleo mineral, petróleo líquido, petróleo branco, propileno glicol, composto de polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsificante, e água. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser formulada com um creme ou loção adequada contendo o composto ativo suspenso ou dissolvido em um veículo. Os veículos adequados incluem, porém não são limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de cetil ésteres, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico, e água. As composições farmacêuticas desta invenção podem também ser topicamente aplicadas ao trato intestinal delgado por formulação de supositório retal ou em uma formulação de enema adequada. Os emplastros topicamente transdérmicos e a administração iontoforética são também incluídos

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27/55 nesta invenção.

[00105] A aplicação dos terapêuticos ao paciente pode ser local, a fim de serem administrados no sítio de interesse. Várias técnicas podem ser empregadas para fornecer as composições objeto no sítio de interesse, tal como injeção, emprego de cateteres, trocartes, projéteis, gel plurônico, sondas, polímeros de liberação de fármaco sustentada ou outros dispositivos que fornecem acesso interno.

[00106] Desse modo, de acordo com ainda outra modalidade, os compostos desta invenção podem ser incorporados nas composições para revestir um dispositivo médico implantável, tais como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, sondas, ou cateteres. Os revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são conhecidos na técnica e são exemplificados nas Patentes dos Estados Unidos 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompatíveis tais como um polímero de hidrogel, polimetildissiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido poliláctico, acetato de etileno vinila, e misturas destes. Os revestimentos podem opcionalmente ser também cobertos por um revestimento de topo adequado de fluorossilicone, polissacarídeos, polietileno glicol, fosfolipídeos ou combinações destes para conferir características de liberação controlada na composição. Os revestimentos para dispositivos invasivos devem ser incluídos dentro da definição de veículo farmaceuticamente aceitável, adjuvante ou veículo, como aqueles termos são empregados aqui.

[00107] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece um método de revestir um dispositivo médico implantável compreendendo a etapa de contatar o referido dispositivo com a composição de revestimento descrita acima. Será óbvio para aqueles versados na técnica que o revestimento do dispositivo ocorrerá antes da implantação em um mamífero.

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28/55 [00108] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece um método de impregnar um dispositivo de liberação de fármaco implantável compreendendo a etapa de contatar o referido dispositivo de liberação de fármaco com um composto ou composição desta invenção. Os dispositivos de liberação de fármaco implantáveis incluem, porém não são limitados a, projéteis ou cápsulas de polímero biodegradável, cápsulas de polímero difusíveis, não degradáveis e pastilhas de polímero biodegradáveis.

[00109] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece um dispositivo médico implantável revestido com um composto ou composição compreendendo um composto desta invenção, tal que o referido composto seja terapeuticamente ativo.

[00110] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece um dispositivo de liberação de fármaco implantável impregnado com ou contendo um composto ou uma composição compreendendo um composto desta invenção, tal que o referido composto seja liberado do referido dispositivo e seja terapeuticamente ativo.

[00111] Onde um órgão ou tecido está acessível por causa da remoção do paciente, tal órgão ou tecido pode ser banhado em um meio contendo uma composição desta invenção, uma composição desta invenção pode ser retratada no órgão, ou uma composição desta invenção pode ser aplicada de qualquer outra forma conveniente.

[00112] Em outra modalidade, uma composição desta invenção também compreende um segundo agente terapêutico.

[00113] O segundo agente terapêutico pode ser selecionado de qualquer composto ou agente terapêutico conhecido ter ou que demonstra propriedades vantajosas quando administrado com um composto tendo o mesmo mecanismo de ação como apremilast. Tais agentes incluem aqueles indicados como sendo úteis na combinação com apremilast, incluindo porém não limitado a, aqueles agentes úteis

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29/55 para o tratamento de psoríase, incluindo psoríase tipo placa e psoríase refratária; sarcoidose, incluindo sarcoidose cutânea; artrite psoriática; Doença de Behçet; prurido nodular; lúpus, incluindo lúpus cutâneo; e uveíte, entre outros.

[00114] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico é um agente útil para o tratamento de psoríase ou sarcoidose.

[00115] Em outra modalidade, a invenção fornece formas de dosagem separadas de um composto desta invenção e um ou mais de qualquer um dos segundos agentes terapêuticos acima descritos, em que o composto e o segundo agente terapêutico são associados um com o outro. O termo associado um com o outro como empregado aqui significa que as formas de dosagem separadas são embaladas juntas ou de outra forma ligadas umas com as outras tal que seja facilmente aparente que as formas de dosagem separadas são pretendidas ser vendidas e administradas juntas (dentro de menos do que 24 horas uma da outra, consecutivamente ou simultaneamente).

[00116] Nas composições farmacêuticas da invenção, o composto da presente invenção está presente em uma quantidade eficaz. Como empregado aqui, o termo quantidade eficaz refere-se a uma quantidade que, quando administrada em um regime de dosagem próprio, é suficiente para tratar (terapeuticamente ou profilaticamente) o distúrbio alvo. Por exemplo, para reduzir a severidade, duração ou progressão do distúrbio sendo tratado, prevenir o avanço do distúrbio sendo tratado, causa a regressão do distúrbio sendo tratado, ou realça ou melhora o(s) efeito(s) profiláticos ou terapêuticos de outra terapia.

[00117] A inter-relação de dosagens para animais e humanos (baseado em miligramas por metro quadrado de superfície corporal) é descrita em Freireich e outro(s), Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219. A área de superfície corporal pode ser aproximadamente determinada da altura e peso do paciente. Ver, por exemplo, Scientific Tables, Geigy

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Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537.

[00118] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de um composto desta invenção pode variar de cerca de 0,2 a 2000 mg por tratamento. Em modalidades mais específicas, a variação é de cerca de 2 a 1000 mg ou de 4 a 400 mg ou mais especificamente de 20 a 200 mg por tratamento. O tratamento tipicamente é administrado em uma taxa entre 0,625 a 1,25 ng/kg/min. A taxa de infusão pode ser aumentada em incrementos de não mais do que 1,25 ng/kg/min por semana as primeiras quatro semanas e em seguida não mais do que 2,5 ng/kg/min por semana para o restante de duração da infusão.

[00119] Doses efetivas também variarão, como reconhecido por aqueles versados na técnica, dependendo das doenças tratadas, a severidade da doença, a via de administração, o sexo, a idade e a condição geral de saúde do paciente, excipiente utilizável, a possibilidade de coemprego com outros tratamentos terapêuticos, tal como o emprego de outros agentes e o julgamento do médico tratando. Por exemplo, a orientação para selecionar uma dose eficaz pode ser determinada por referência à informação recomendada para apremilast.

[00120] Para as composições farmacêuticas que compreendem um segundo agente terapêutico, uma quantidade eficaz do segundo agente terapêutico é entre cerca de 20% e 100% da dosagem normalmente utilizada em um regime de monoterapia empregando-se apenas aquele agente. Preferivelmente, uma quantidade eficaz é entre cerca de 70% e 100% da dose monoterapêutica normal. As dosagens monoterapêuticas normais destes segundos agentes terapêuticos são bem conhecidas na técnica. Ver, por exemplo, Wells e outro(s), eds., Pharmacotherapy Handbook, 2^a Edição, Appleton e Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Edição Deluxe, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), cada uma das quais referências é incorporada aqui por referência em sua totalidade.

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31/55 [00121] É esperado que alguns dos segundos agentes terapêuticos referenciados acima agirão sinergisticamente com os compostos desta invenção. Quando isto ocorre, permitirá a dosagem eficaz do segundo agente terapêutico e/ou o composto desta invenção ser reduzida daquela requerida em uma monoterapia. Isto possui a vantagem de minimizar os efeitos colaterais tóxicos do segundo agente terapêutico de um composto desta invenção, melhoras sinergísticas na eficácia, facilidade melhorada de administração ou emprego e/ou despesa total reduzida de preparação de composto ou formulação.

Métodos de Tratamento [00122] Em outra modalidade, a invenção fornece um método de inibir PDE4 em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo um composto de Fórmula I incluso ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[00123] Em outra modalidade, a invenção fornece um método de reduzir os níveis de TNF-α em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo um composto de Fórmula I incluso ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[00124] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece um método de tratar uma doença que é beneficamente tratada por apremilast compreendendo a etapa de administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou uma composição desta invenção. Tais doenças são bem conhecidas na técnica e são descritas em, porém não limitado às seguintes patentes e pedidos publicados: WO2006/025991; AU2006/200033; WO2001/034606; Patente dos Estados Unidos N° 6.020.358; e Patente dos Estados Unidos N° 6.667.316.

[00125] Tais doenças incluem, porém não são limitadas a, choque séptico, sepse, choque endotóxico, choque hemodinâmico e síndrome

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32/55 de sepse, lesão de reperfusão pós-isquêmica, malária, infecção micobacteriana, meningite; psoríase, incluindo psoríase tipo placa e psoríase refratária; sarcoidose, incluindo sarcoidose cutânea; artrite psoriática; Doença de Behçet; prurido nodular; lúpus, incluindo lúpus cutâneo; uveíte; insuficiência cardíaca congestiva, doença fibrótica, caquexia, rejeição a enxerto, câncer, doença autoimune, infecções oportunísticas em AIDS, artrite reumatoide, espondilite reumatoide, osteoartrite, outras condições artríticas, doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, ENL em lepra, lesão por radiação, lesão alveolar hiperóxica, angiogênese indesejável, doença inflamatória, artrite, doença do intestino inflamatória, úlceras aftosas, asma, síndrome de angústia respiratória de adulto, e AIDS.

[00126] Em uma particular modalidade, o método desta invenção é empregado para tratar psoríase ou sarcoidose.

[00127] Os métodos delineados aqui também incluem aqueles em que o paciente é identificado como em necessidade de um tratamento particular declarado. Identificar um paciente em necessidade de tal tratamento pode ser no julgamento de um paciente ou um profissional de cuidado da saúde e pode ser subjetivo (por exemplo, opinião) ou objetivo (por exemplo, mensurável por um teste ou método diagnóstico). [00128] Em outra modalidade, qualquer um dos métodos acima de tratamento compreende a outra etapa de coadministrar ao paciente um ou mais segundo agente terapêutico. A escolha de um segundo agente terapêutico pode ser feita de qualquer segundo agente terapêutico conhecido ser útil para coadministração com apremilast. A escolha do segundo agente terapêutico é também dependente da condição ou doença particular a ser tratada. Exemplos do segundo agente terapêutico que podem ser empregados nos métodos desta invenção são aqueles apresentados acima para o emprego em composições de combinação compreendendo um composto desta invenção e um se

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33/55 gundo agente terapêutico.

[00129] Em particular, as terapias de combinação desta invenção incluem coadministrar um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um segundo agente terapêutico para o tratamento das seguintes condições: psoríase, incluindo psoríase tipo placa e psoríase refratária; sarcoidose, incluindo sarcoidose cutânea; artrite psoriática; Doença de Behçet; prurido nodular; lúpus, incluindo lúpus cutâneo; e uveíte.

[00130] O termo coadministrado como empregado aqui significa que o segundo agente terapêutico pode ser administrado junto com um composto desta invenção como parte de uma forma de dosagem única (tal como uma composição desta invenção compreendendo um composto da invenção e um segundo agente terapêutico como acima descrito) ou como formas de dosagem separadas, múltiplas. Alternativamente, o agente adicional pode ser administrado antes da, consecutivamente com, ou após a administração de um composto desta invenção. No tal tratamento de terapia de combinação, ambos os compostos desta invenção e o(s) segundo(s) agente(s) terapêutico(s) são administrados por métodos convencionais. A administração de uma composição desta invenção, compreendendo igualmente um composto da invenção e um segundo agente terapêutico, a um paciente não impede a administração separada daquele mesmo agente terapêutico, qualquer outro segundo agente terapêutico ou qualquer composto desta invenção ao referido paciente em outra hora durante o curso do tratamento.

[00131] As quantidades eficazes destes segundos agentes terapêuticos são bem conhecidas por aqueles versados na técnica e a orientação para dosagem pode ser encontrada nas patentes e pedidos de patentes publicados referenciados aqui, bem como em Wells e outro(s), eds., Pharmacotherapy Handbook, 2^a Edição, Appleton e Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket

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Pharmacopoeia 2000, Edição Deluxe, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), e outros textos médicos. Portanto, está bem dentro do escopo do técnico versado para determinar a faixa de quantidade eficaz ideal do segundo agente terapêutico.

[00132] Em uma modalidade da invenção, onde um segundo agente terapêutico é administrado a um indivíduo, a quantidade eficaz do composto desta invenção é menor do que sua quantidade eficaz seria onde o segundo agente terapêutico não é administrado. Em outra modalidade, a quantidade eficaz do segundo agente terapêutico é menor do que sua quantidade eficaz seria onde o composto desta invenção não é administrado. Desta forma, os efeitos colaterais indesejados associados com doses elevadas do agente podem ser minimizados. Outras vantagens potenciais (incluindo sem limitação regimes de dosagem melhorados e/ou custo do fármaco reduzido) estarão evidentes para aqueles versados na técnica.

[00133] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o emprego de um composto de Fórmula I ou um sal farmacêutico deste sozinho ou junto com um ou mais dos segundos agentes terapêuticos acima descritos na fabricação de um medicamento, como uma composição única ou como formas de dosagem separadas, para o tratamento em um paciente de uma doença, distúrbio ou sintoma apresentado acima. Outro aspecto da invenção é um composto de Fórmula I ou um sal farmacêutico deste para o emprego no tratamento em um paciente de uma doença, distúrbio ou sintoma deste delineado aqui.

EXEMPLOS

Exemplo 1.

Síntese de (S)-N-(2-(1-d-2-(Metilsulfonil)-1-(3-(etóxi-cfe)-4 -(metóxi-ck) fenil)etil)- 1,3- dioxoisoindolin-4-il)acetamida (Composto 113a).

Esquema 4. Preparação do Composto 113a.

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COO Et

OH

CD₃I, K₂CO₃

DMF

C D₃CD ₃Br

K₂CO₃

DMF

OOOEt

OCD3

L1AID4

MTBE

MnO₂

EtOAc

CDO

10a

i.

. nBU.i.

BF^DEt^

N-Ac-L-Lsucina rssolucão

11« sal de N-Ac-L-Leucina

AcOH |Sj.1l3

Etapa 1.3-hidróxi-4-(metóxi-c/3)-benzoato de etila (23).

[00134] O éster 22 comercialmente disponível (10 g, 55 mmols) foi misturado com CD3I (99% em átomo D, Isotopes de Cambridge; 8,1 g, 55 mols) e K2CO3 (7,59 g) em DMF e agitado em temperatura ambiente durante urn final de semana. LCMS exibiu três picos com massas consistentes com material de partida (20%), 0 produto 23 monoalquilado desejado (55%) e 0 subproduto bisalquilado (23%). A reação foi filtrada através de uma almofada de Celita, lavada com EtOAc, e 0 filtrado concentrado a quase secura. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (300 mL) e a solução foi lavada com água (5 x 50 mL), salmoura, secada (Na₂SO4) e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromato

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36/55 grafia em sílica-gel eluindo com EtOAc/heptano (1:9 a 1:6) em seguida também triturado com heptano para fornecer 4,1 g (36%) do 23 desejado.

Etapa 2. 3-(etóxi-cfe)-4-(metóxi-cf3)-benzoato de etila (24).

[00135] 23 (4,1 g, 20 mmols) foi dissolvido em DMF (10 mL) e K2CO3 (2,5 g) e CD3CD2Br (99% em átomo D, Isótopos de Cambridge; 4,7 g, 41 mmols) foram adicionados. O frasco de reação foi selado e agitado em temperatura ambiente durante 24 horas. LCMS exibiu que a reação estava completa. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celita, lavada com MTBE. O filtrado foi concentrado para remover os voláteis e água (100 mL) foi adicionada. Os sólidos foram coletados sob vácuo e lavados com água (50 mL). O sólido foi redissolvido em MTBE (200 mL) e a solução foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer aproximadamente 3,8 g (81%) de 24 (aproximadamente 90% de pureza por LCMS).

Etapa 3. (3-(Etóxi-cfe)-4-(metóxi-d3)-fenil)-1,1-cf2-metanol (25).

[00136] 24 (3,8 g, 16,3 mmols) foi dissolvido em MTBE (50 mL) e

LiAlD4 (98% em átomo D, Isótopos de Cambridge; 0,7 g, 17 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. LCMS indicou que a reação estava completa. NH4Cl aquoso (20 mL) foi adicionado cautelosamente para extinguir a reação e a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celita. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas para fornecer 2,8 g de 25 como um óleo amarelo-claro. Este material foi empregado diretamente na etapa seguinte.

Etapa 4. 3-(Etóxi-cfe)-4-(metóxi-cf3)-benzaldeído-cf (10a).

[00137] 25 (2,8 g, 16 mmols) foi dissolvido em EtOAc (30 mL). MnO2 (14 g, 160 mmols) foi adicionado e a mistura escura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. LCMS exibiu o consumo com

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37/55 pleto do material de partida. A mistura foi passada através de uma almofada de Celita, lavada com EtOAc, e o filtrado foi concentrado para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com 20% de EtOAc/heptano para fornecer 2,05 g (68% durante 2 etapas) de 10a como um sólido branco.

Etapa 5. 1-(3-(Etóxi-cfe)-4-(metóxi-cf3)-fenil)-1-cf-2-(metilsul-fonil) etanamina (11a).

[00138] Metil sulfona (1 g, 10,7 mmols) foi suspenso em THF (70 mL) e resfriado em um banho de acetona/gelo seco abaixo de -70°C. n-BuLi (2,5 M em hexanos, 4,6 mL, 11,5 mmols) foi adicionado e a mistura agitada 30 minutos. Em um frasco separado, uma solução de 10a (1,9 g, 10,0 mmols) em THF (20 mL) foi resfriada a 0°C. Hexametildissilazida de lítio (LHMDS) (1M em THF, 12 mL) foi adicionado. Após 15 minutos, eterato de trifluoreto de boro (2,8 mL, 22 mmols) foi adicionado e a agitação foi continuada durante outros 5 minutos. Esta solução foi em seguida adicionada à solução de metil sulfona/n-BuLi, com resfriamento em um banho de acetona/gelo seco abaixo de -70°C por meio de uma seringa. Uma exoterma foi observada. Esta mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Após resfriar em um banho de água gelada, K2CO3 (8 g) foi adicionado seguido por água (50 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A solução orgânica combinada foi secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer um óleo grudento. MTBE (30 mL) e HCl aquoso (4N, 30 mL) foram adicionados e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 2 horas para fornecer uma solução bifásica clara. As fases foram separadas e a solução orgânica extraída com HCl aquoso (4 N, 25 mL). Às fases aquosas combinadas foi adicionado NaOH aquoso (24%) até o pH > 12. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL), as fases orgânicas foram secadas (Na2SO4), e concentradas para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi suspenso

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38/55 em MTBE (20 mL) e agitado durante uma hora. A filtração sob vácuo forneceu 1,2 g (36%) de 11a.

Etapa 6. Sal de N-acetil leucina de (S)-1-(3-(Etóxi-cfe)-4-(metóxid3)-fenil)-1-d-2-(metilsulfonil)etanamina ((S)-11a).

[00139] 11a (1,2 g, 4,25 mmols) foi misturado com N-acetil-L-leucina (0,44 g, 2,55 mmols) em MeOH (10 mL). Esta mistura foi aquecida a 70 °C durante 3 horas em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi coletado por filtração a vácuo e suspenso em MeOH (15 mL). A mistura foi agitada a 70 °C durante 2 horas, em seguida em temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi coletado e a trituração de MeOH foi repetida. Uma porção de 600-mg (31%) de (S)-11a foi isolada com >99% ee.

Etapa_________7__________(S)-N-(2-(1-d-1-(3-(Etóxi-d5)-4-(metóxi-d3)-fenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida (Composto 113a).

[00140] (S)-11a (380 mg, 0,88 mmol) foi misturado com o conhecido

12a (200 mg, 1 mmol; ver US 20080234359) em ácido acético (6 mL) e aquecido ao refluxo durante 24 horas para induzir a reação à conclusão. A mistura foi concentrada e o óleo incolor foi redissolvido em EtOAc (100 mL). A solução foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (20 mL), secada (Na2SO4) e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em um sistema Analogix eluindo com 0-3% de MeOH/CH2Cl2 para fornecer 360 mg (87%) de 113a. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): δ 1,58 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,72 (d, J = 14,3 1H), 4,55 (d, J = 14,5, 1H), 6,84 (d, J = 9,8, 1H), 7,11 (d, J = 9,2, 2H), 7,49 (d, J = 6,5, 1H), 7,66 (s, J = 7,7, 1H), 8,77 (d, J = 7,7, 1H), 9,46 (s, 1H), ¹³C-RMN (75 MHz, CDCb): δ 24,97, 41,67, 54,47, 111,45, 112,38, 115,14, 118,25, 120,28, 124,99, 129,18, 131,07, 136,14, 137,66, 148,70, 167,51, 169,16. HPLC (método: 50 mm 3 pm Waters Atlantis T3 2.1 coluna - método de gradiente 5-95% de ACN + 0,1% de ácido fórmico

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39/55 em 14 minutos com 4 minutos sustentando em 95% ACN+0,1% de ácido fórmico; comprimento de onda: 305 nm): tempo de retenção: 5,96 min; 99,5% de pureza. MS (M+H): 470,3. Análise elementar (C22H15D9 N2O7SH2O): Calculado: C=54,20, H=5,38, N=5,75. Encontrado: C=54,15, H=4,98, N=5,60.

Exemplo 2.

Síntese de (S)-N-(2-(2-(Metilsulfonil)-1-(3-(etóxi-c/5)-4-(metóxi-c/3) fenil) etil)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)acetamida (Composto 107a).

Esquema 5. Preparação do Composto 107a.

27 10 b

DjC' DjC' nt sal de N-Ac-L-Leucina rsi-1 it o

Etapa 1.3-Hidróxi-4-(metóxi-cfa)-benzaldeído (27).

[00141] 3,4,-di-hidróxi-benzaldeído 26 comercialmente disponível (10 g, 80 mmols) foi dissolvido em DMF (50 mL). K2CO3 (10 g) foi adicionado e a solução foi resfriada em um banho de água gelada. CD3I (99% em átomo D, Isotopes de Cambridge; 12,4 g, 84 mmols) foi vagarosamente adicionado, em seguida a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc (200

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40/55 mL) e filtrada através de uma almofada de Celita. O filtrado foi concentrado para fornecer um óleo escuro. EtOAc (150 mL) e água (50 mL) foram adicionados e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi ajustada ao pH 6 pela adição lenta de HCl a 1N e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A solução orgânica combinada foi secada (Na2SO4) e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com EtOAc/heptano (1:6 a 1:2) para fornecer mais do que 5 g de 27 de cerca de 90% de pureza. Este material foi também purificado em um sistema de cromatografia Analogix eluindo com 0-30% de EtOAc/heptano para fornecer 4,3 g (35%) de 27.

Etapa 2. 3-(Etóxi-cfe)-4-(metóxi-cÍ3)-benzaldeído (10b):

[00142] 27 (4,3 g, 27,7 mmols) foi misturado com Cs2CO3 (15 g, 46 mmols) em acetona e resfriado em um banho de água gelada. Bromoetano-cfe (99% em átomo D, Isótopos de Cambridge; 3,8 g, 33,6 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite. MTBE foi adicionado e a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celita. Após concentrar, o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 1:4 EtOAc/heptano para fornecer 2 g (38%) do 10b desejado.

Etapa 3. 1 -(3-(Etóxi-cfe)-4-(metóxi-cÍ3)-fenil)-2-(metilsulfonil)etanamina (11b).

[00143] Metil sulfona (1 g, 10,7 mmols) foi suspenso em THF (70 mL) e resfriado em um banho de acetona/gelo seco abaixo de -70°C. n-BuLi (2,5 M em hexanos, 4,8 mL, 11,9 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada cerca de 30 minutos. Em um frasco separado, uma solução do aldeído 10b (2 g, 10,6 mmols) em THF (20 mL) foi resfriada a 0°C . LHMDS (1M em THF, 12 mL) foi adicionado. Após 15 minutos, eterato de trifluoreto de boro (2,8 mL, 22 mmols) foi adicionado e a agitação foi continuada durante outros 5 minutos. Esta solução foi em seguida adi

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41/55 cionada à solução de metil sulfona/n-BuLi, com resfriamento em um banho de acetona/gelo seco abaixo de -70°C, por meio de uma seringa. Uma exoterma foi observada. Esta mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após resfriar em um banho de água gelada, K2CO3 (8 g) foi adicionado seguido por água (50 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A solução orgânica combinada foi secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer um óleo grudento. MTBE (30 mL) e HCl aquoso (4N, 30 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas para fornecer uma solução bifásica clara. As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída com HCl aquoso (4 N, 25 mL). Às fases aquosas combinadas foi adicionado NaOH aquoso (24%) para elevar o pH acima de 12. A solução foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A solução orgânica combinada foi secada (Na2SO4), e concentrada para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi suspenso em MTBE (20 mL) e agitado durante uma hora. A filtração sob vácuo forneceu 1,2 g (38%) de 11b como um sólido amarelo-claro.

Etapa 4. Sal de N-acetil-L-leucina de (S)-1-(3-(etóxi-cfe)-4-(metóxi-cÍ3)-fenil)-2-(metilsulfonil)etanamina ((S)-11 b).

[00144] 11b (1,05 g, 3,73 mmols) foi misturado com

N-acetil-L-leucina (0,39 g, 2,24 mmols) em MeOH (6 mL). Esta mistura foi aquecida a 70°C durante 3 horas em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi coletado por filtração a vácuo e foi suspenso em MeOH (15 mL). A suspensão foi agitada a 70°C durante duas horas em seguida em temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi coletado e a trituração de MeOH foi repetida. Uma porção de 400-mg (23%) de (S)-11b sal de N-acetil-L-leucina foi obtida com > 98% ee.

Etapa 5. (S)-N-(2-(1-(3-(etóxi-cfe)-4-(metóxi-cÍ3)-fenil)-2-(metilsulfonil)

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42/55 etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida (Composto 107a):

[00145] (S)-11b sal de N-acetil-L-leucina (220 mg, 0,5 mmol) foi misturado com o conhecido 12a (123 mg, 0,6 mmol) em ácido acético (5 mL) e aquecido ao refluxo durante 24 horas para induzir a reação aproximar-se da conclusão. A mistura foi concentrada, o óleo incolor foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e a solução foi lavada com NaHCÜ3 aquoso saturado (20 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada. O produto bruto purificado por cromatografia de coluna em um sistema Analogix eluindo com 0-70% de EtOAc/heptano para fornecer 210 mg (89%) de 107a. 1H-RMN (300 MHz, CDCb): δ 1,59 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 4,6, 14,4, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,56 (dd, J = 10,8, 14,4, 1H), 5,87 (dd, J = 4,4, 10,6), 6,84 (d, J = 8,8, 1H), 7,10 (d, J = 7,0, 2H), 7,49 (d, J = 6,6, 1H), 7,65 (t, J = 7,3, 1H), 8,76 (d, J = 8,0, 1H), 9,46 (s, 1H), ¹³C-RMN (75 MHz, CDCb): δ 24,97, 41,66, 48,60, 54,55, 55,96, 76,58, 77,01, 77,43, 111,48, 112,40, 115,14, 118,25, 120,29, 125,00, 129,26, 131,07, 136,14, 137,66, 148,70, 149,79, 167,51, 169,17, 169,53. HPLC (método: 50 mm 3 pm Waters Atlantis T3 2.1 colunamétodo de gradiente 5-95% de ACN + 0,1% ácido fórmico em 14 min com 4 min mantido a 95% ACN+0,1% de ácido fórmico; comprimento de onda: 305 nm): tempo de retenção: 6,02 min; >98,0% de pureza. HPLC quiral (método: Chiralpak AD 25 cm coluna - método isocrático 78% de hexano/ 22% de isopropanol/0,01% de dietilamina durante 40 minutos a 1,00 mL/min; comprimento de onda: 254 nm): tempo de retenção: 12,73 minutos (enantiômero principal); >99% ee de pureza. MS (M+Na): 488,1. Análise elementar (C22H21D3 N2O7S): Calculado: C=56,76, H=5,20, N=6,02, S=6,89. Encontrado: C=56,74, H=5,43, N=5,70, S=6,51. Exemplo 3.

Síntese de (S)-N-(2-(2-(Metilsulfonil)-1-(3-etóxi-4-(metóxi-d3)fenil)etil)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)acetamida (Composto 114a).

Esquema 6. Preparação do Composto 114a.

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I. LIN($IMa₃)₂ ii. MeaSOj, nBuLi,

BF₃*OEt2

sal de N-Ac-L-leucina

Etapa 1.3-Etóxi-4-(metóxi-c/3)-benzaldeído (10c).

[00146] Uma mistura de 16a comercialmente disponível (5 g, 30 mmols) e CS2CO3 (15 g, 46 mmols) em acetona foi resfriada em urn banho de água gelada. (CDs^SCA (99% em átomo D, Isótopos de

Cambridge; 2,7 mL, 30 mmols) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer vagarosamente à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celita e con centrada para fornecer 5,7 g (aproximadamente 100%) de 10c.

Etapa 2. 1-(3-Etóxi-4-(metóxi-c/3)-fenil)-2-(metilsulfonil)etanamina (11c). [00147] Metil sulfona (3 g, 32,1 mmols) foi suspenso em THF (280 mL) e resfriado em um banho de acetona/gelo seco abaixo de -70°C.

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44/55 n-BuLi (2,5 M em hexanos, 13,6 mL, 35,7 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada cerca de 30 minutos. Em um frasco separado uma solução de 10c (5,7 g, 30,2 mmols) em THF (60 mL) foi resfriada a 0°C. LHMDS (1M em THF, 34,4 mL) foi adicionado. Após 15 minutos, eterato de trifluoreto de boro (8 mL, 62,9 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Esta solução foi adicionada à solução de metil sulfona/n-BuLi, com resfriamento em um banho de acetona/gelo seco abaixo de -70°C, por meio de uma seringa. Uma exoterma foi observada. Esta mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Após resfriar em um banho de água gelada, K2CO3 (24 g) foi adicionado seguido por água (150 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 60 mL). A solução orgânica combinada foi secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer um óleo grudento. MTBE (90 mL) e HCl aquoso (4N, 90 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura agitada em temperatura ambiente durante duas horas para fornecer a solução bifásica clara. As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída com HCl aquoso (4 N, 75 mL). Às fases aquosas combinadas foi adicionado NaOH aquoso (24%) para elevar o pH acima de 12. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 150 mL). A solução orgânica combinada foi secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi suspenso em MTBE (60 mL) e agitado durante uma hora. A filtração sob vácuo forneceu 2,7 g (31,4%) de 11c como um sólido amarelo-claro.

Etapa 3. Sal de N-acetil-L-leucina (S)-1-(3-etóxi-4-(metóxi-d3)-fenil)-2-(metil-sulfonil)-etanamina ((S)-11 c).

[00148] 11c (2,3 g, 8,17 mmols) foi misturado com N-acetil-L-leucina (0,78 g, 4,48 mmols) em MeOH (12 mL). A mistura foi aquecida a 70°C durante 3 horas em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi coletado por filtração a vácuo, suspenso em MeOH (12 mL) e agitado em 70°C durante 2 horas, em seguida em tempera

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45/55 tura ambiente durante a noite. O sólido foi coletado e a trituração de MeOH foi repetida. Uma porção de 1-g (28,8%) de (S)-11c sal de N-acetil-L-leucina foi obtida com > 98% ee.

Etapa 4. S)-N-(2-( 1 -(3-etóxi-4-(metóxi-d3)-fenil)-2-(metil-sulfonil)etil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il)acetamida (114a).

[00149] (S)-11c (0,97 g, 2,2 mmols) foi misturado com o conhecido 12a (470 mg, 2,5 mmols) em ácido acético (20 mL) e aquecida ao refluxo durante 24 horas para induzir a reação aproximar-se da conclusão. A mistura foi concentrada, o óleo incolor foi dissolvido em EtOAc (200 mL) e a solução foi lavada com NaHCO3 saturado (40 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em um sistema Analogix eluindo com 0-70% de EtOAc/heptano para fornecer 0,7 g (68%) de 114a. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): δ 1,47 (t, J = 7,0, 3H), 1,61 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 4,6, 14,4, 1H), 4,11 (q, J = 6,9, 14,0, 2H), 4,55 (dd, J =10,5, 14,4, 1H), 5,87 (dd, J = 4,4, 10,6, 1H), 6,84 (d, J = 8,7, 1H), 7,10 (d, J = 6,5, 2H), 7,49 (d, J = 7,3, 1H), 7,65 (t, J = 7,7, 1H), 8,76 (d, J = 8,5, 1H), 9,46 (s, 1H), ¹³C-RMN (75 MHz, CDCh): δ 14,70, 24,96, 41,65, 48,59, 54,54, 64,55, 111,46, 112,44, 115,14, 118,25, 120,32, 125,00, 129,24, 131,07, 136,14, 137,66, 148,67, 149,79, 167,51, 169,17, 169,53. HPLC (método: 50 mm 3 pm Waters Atlantis T3 2,1 coluna - método de gradiente 5-95% de ACN + 0,1% de ácido fórmico em 14 min com 4 min mantido a 95% ACN+0,1% de ácido fórmico; comprimento de onda: 305 nm): tempo de retenção: 6,03 min; 97,4% de pureza. HPLC quiral (método: coluna Chiralpak AD 25 cm - método isocrático 78% de hexano/ 22% de isopropanol/0,01% de dietilamina durante 40 minutos em 1,00 mL/min; comprimento de onda: 254 nm): tempo de retenção: 12,69 min (enantiômero principal); 39,03 min (enantiômero menor); >99% ee de pureza. MS (M+Na): 486,0. Análise elementar (C22H21D3 N2O7S): Calculado: C=57,01, H=5,22, N=6,04, S=6,92. Encontrado: C=57,68,

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46/55

H=5,63, N=5,52, S=6,33.

Exemplo 4.

Síntese de (S)-N-(2-(2-(Metilsulfonil)-1-(3-(etóxi-cfe)-4-(metóxi) fenil)etil)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)acetamida (Composto 110a).

Esquema 7. Preparação do Composto 110a.

CDjCD_sBr

Cs₂CO₃ acstona

L LIFJÍSIMãjk ii. MejSOy nBuLi,

BF^Et,

d

sal de N-Ac-L-leucina

AcOH

110a

Etapa 1.3-(Etóxi-c/5)-4-metóxi-benzaldeído (10d).

[00150] 29 comercialmente disponível (5 g, 30 mmols) foi misturado com CS2CO3 (15 g, 46 mmols) em acetona e resfriado em um banho de água gelada. Bromoetano-cfe (99% em átomo D, Isótopos de Cambridge; 3,8 g, 33,6 mmols) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer vagarosamente à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A reação foi diluída com MTBE, filtrada através de uma almofada de Celita, e concentrada para fornecer 5,5 g (aprox. 100%) de 10d.

Etapa 2. 1-(3-(Etóxi-c/5)-4-metóxi-fenil)-2-(metilsulfonil)etanamina (11 d).

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47/55 [00151] Metil sulfona (2,76 g, 29,5 mmols) foi suspenso em THF (250 mL) e resfriado em um banho de acetona/gelo seco abaixo de -70°C. n-BuLi (2,5 M em hexanos, 12,5 mL, 31 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante cerca de 30 minutos. Em um frasco separado, uma solução de aldeído 10d (5,25 g, 27,6 mmols) em THF (50 mL) foi resfriada a 0°C. LHMDS (1M em THF, 31,7 mL) foi adicionado. Após 15 minutos, eterato de trifluoreto de boro (7,36 mL, 57,8 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada outros 5 minutos. Esta solução foi em seguida adicionada à solução de metil sulfona/n-BuLi, com resfriamento em um banho de acetona/gelo seco abaixo de -70°C, por meio de uma seringa. Uma exoterma foi observada. Esta mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Após resfriar em um banho de água gelada, K2CO3 (24 g) foi adicionado seguido por água (150 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 60 mL). A solução orgânica combinada foi secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer um óleo grudento. MTBE (90 mL) e HCl aquoso (4N, 90 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas para fornecer a solução bifásica clara. As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída com HCl aquoso (4 N, 75 mL). Às fases aquosas combinadas foi adicionado NaOH aquoso (24%) para elevar o pH acima de 12. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 150 mL). A solução orgânica combinada foi secada (Na2SO4), e concentrada para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi suspenso em MTBE (60 mL) e agitado durante uma hora. A filtração sob vácuo forneceu 2,7 g (34,2%) de 11d como um sólido amarelo-claro.

Etapa 3. Sal de N-acetil L-leucina ((S)-1-(3-(etóxi-cfe)-4-metóxi-fenil)-2-(metilsulfonil)etanamina ((S)-11 d).

[00152] 11d (2,6 g, 9,33 mmols) foi misturado com N-acetil-L-leucina (0,98 g, 5,6 mmols) em MeOH (15 mL). Esta mistura foi aquecida a 70°C

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48/55 durante 3 horas em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi coletado por filtração a vácuo e suspenso em MeOH (15 mL). A suspensão foi agitada em 70°C durante duas horas em seguida em temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi coletado e a trituração de MeOH foi repetida. Uma porção de 1-g (23%) de (S)-11d sal de N-acetil-L-leucina foi obtida com >98% ee.

Etapa 4. (S)-N-(2-(1-(3-(etóxi-cfe)-4-metóxi-fenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida (110a).

[00153] (S)-11d (1,4 g, 3,2 mmols) foi misturado com o conhecido 12a (0,77 g, 3,84 mmols) em ácido acético (20 mL) e aquecido ao refluxo durante 24 horas para induzir a reação aproximar-se da conclusão. A mistura foi concentrada, o óleo incolor foi dissolvido em EtOAc (200 mL) e a solução foi lavada com NaHCO3 saturado (40 mL). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em um sistema Analogix eluindo com 0-70% de EtOAc/heptano (em 1 hora) para fornecer 1,2 g (80%) de 110a. 1H-RMN (300 MHz, CDCb): δ 1,59 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 4,6, 14,4, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,56 (dd, J = 10,8, 14,4, 1H), 5,87 (dd, J = 4,4, 10,6), 6,84 (d, J = 8,8, 1H), 7,10 (d, J = 7,0, 2H), 7,49 (d, J = 6,6, 1H), 7,65 (t, J = 7,3, 1H), 8,76 (d, J = 8,0, 1H), 9,46 (s, 1H), ¹³C-RMN (75 MHz, CDCb): δ 24,97, 41,66, 48,60, 54,55, 55,96, 76,58, 77,01, 77,43, 111,48, 112,40, 115,14, 118,25, 120,29, 125,00, 129,26, 131,07, 136,14, 137,66, 148,70, 149,79, 167,51, 169,17, 169,53. HPLC (método: 50 mm 3 pm Waters Atlantis T3 2.1 coluna - método de gradiente 5-95% de ACN + 0,1% de ácido fórmico em 14 minutos com 4 min mantido a 95% de ACN+0,1% de ácido fórmico; comprimento de onda: 305 nm): tempo de retenção: 6,02 min; >98,0% de pureza. HPLC quiral (método: coluna Chiralpak AD 25 cm - método isocrático 78% de hexano/ 22% de isopropanol/0,01% de dietilamina durante 40 minutos a 1,00 mL/min; comprimento de onda: 254 nm): tempo de retenção: 12,73

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49/55 min (enantiômero principal); >99% ee de pureza. MS (M+Na): 488,1. Análise elementar (C22H21D3 N2O7S): Calculado: C=56,76, H=5,20, N=6,02, S=6,89. Encontrado: C=56,74, H=5,43, N=5,70, S=6,51. Exemplo 5. Síntese do intermediário 12b.

Esquema 8. Preparação de 12b.

12b

N-(1,3-dioxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-4-il)acetamida-c/3 (12b). [00154] 4-aminoisobenzofuran-1,3-diona comercialmente disponível 30 (5 g, 30,6 mmols) foi suspenso em anidrido-efe acético (98 átomo% D, Isótopos de Cambridge; 10 g) e aquecido ao refluxo durante 3 horas, em seguida agitado em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi resfriada a 0°C e filtrada, em seguida 0 sólido foi lavado com MTBE e secado para fornecer 2,5 g de 12b.

Exemplo 6.

Síntese de (S)-N-(2-(1-(3-(etóxi-d5)-4-(metóxi-cfa)-fenil)-2-(metilsulfonil) etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acet-c/3-amida (Composto 115a).

Esquema 8. Preparação de 115a.

sal de N-Ac-L-leucina

115a (S)-N-(2-(1-(3-(Etóxi-d5)-4-(rnetóxi-cfa)-fenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dio xoisoindolin-4-il)acet-cÍ3-amida (115a):

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50/55 [00155] (S)-11 b sal de N-acetil-L-leucina (200 mg, 0,44 mmol; ver o

Esquema 5) foi misturado com 12b (130 mg; ver o Esquema 8) em ácido acético (5 mL) e a solução foi aquecida a 80°C durante 20 horas. A mistura foi concentrada e o óleo incolor foi redissolvido em EtOAc (100 mL). A solução foi lavada com NaHCOs aquoso saturado (20 mL), secada (Na2SO4) e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em um sistema Analogix eluindo com 0-70% de EtOAc/heptano para fornecer 174 mg (73%) de 115a. ¹H-RMN (300 MHz, CDCh): δ 1,55 (s, 1H), 2,87 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 4,4, 14,3, 1H), 4,56 (dd, J=10,5, 14,4, 1H), 5,87 (dd, J = 4,4, 10,5, 1H), 6,84 (d, J = 8,5, 1H), 7,10 (d, J = 7,0, 2H), 7,49 (d, J = 7,3, 1H), 7,66 (t, J = 7,5, 1H), 8,76 (d, J = 8,3, 1H), 9,46 (s, 1H), ¹³C-RMN (75 MHz, CDCh): δ 41,66, 48,61, 54,56, 76,58, 77,00, 77,21, 77,43, 111,45, 112,40, 115,14, 118,26, 120,29, 125,01, 129,24, 131,07, 136,15, 137,66, 148,70, 167,52, 169,54. HPLC (método: 50 mm 3 pm Waters Atlantis T3 2.1 coluna - método de gradiente 5-95% de ACN + 0,1% de ácido fórmico em 14 min com 4 min mantido a 95% de ACN+0,1% de ácido fórmico; comprimento de onda: 305 nm): tempo de retenção: 5,96 min; 99,1% de pureza. MS (M+H): 472,0. Análise elementar (C22H16D8 N2O7S): Calculado: C=56,04, H=5,13, N=5,94. Encontrado: C=55,90, H=5,23, N=5,85.

Exemplo 7.

(S)-N-(2-(1-(3-(etóxi-c/5)-4-(metóxi-c/3)-fenil)-2-((metil-c/3)-sulfonil)-2,2-c/2

-etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida (Composto 116a).

Esquema 9. Preparação do Composto 116a.

10b

i. LiN(SiMej)r ii. ΜβζΞ0_ζ·(4, nBuLi,

BFjeOEtj

11e

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51/55

sal de N-Ac-L-leucina

AcOH

Etapa 1. 1-(3-(Etóxi-c/5)-4-(metóxi-c/3)-fenil)-2-((metil-c/3)-sulfonil)-2,2-c/2-etanamina (11e).

[00156] Metil sulfona-cfe (99% em átomo D, Isotec; 1 g, 10,0 mmols) foi suspenso em THF (70 mL) e resfriado em um banho de acetona/gelo seco abaixo de -70°C. n-BuLi (2,5 M em hexanos, 4,4 mL, 11 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada cerca de 30 minutos. Em um frasco separado, uma solução do aldeído 10b (1,91 g, 10,0 mmols; ver o Esquema 5) em THF (20 mL) foi resfriada a 0°C. LHMDS (1M em THF, 11 mL) foi adicionado. Após 15 minutos, eterato de trifluoreto de boro (2,8 mL, 22 mmols) foi adicionado e a agitação foi continuada durante outros 5 minutos. Esta solução foi adicionada à solução de metil sulfona-cfe/n-BuLi, com resfriamento em um banho de acetona/gelo seco abaixo de -70°C, por meio de uma seringa. Uma exoterma foi observada. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Após resfriar em um banho de água gelada, K2CO3 (8 g) foi adicionado seguido por água (50 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A solução orgânica combinada foi secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer um óleo grudento. MTBE (30 mL) e HCI aquoso (4N, 30 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas para fornecer a solução bifásica clara. As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída com HCI aquoso (4 N, 25 mL). Às fases aquosas combinadas foi adicionado NaOH aquoso (24%) para elevar 0 pH acima de 12. A solução foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A solução orgânica

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52/55 combinada foi secada (Na2SÜ4), e concentrada para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi suspenso em MTBE (20 mL) e agitado durante uma hora. A filtração sob vácuo forneceu 1,2 g (37%) de 11e como um sólido amarelo-claro.

[00157] 1H RMN e LCMS exibiu alguma perda de pureza isotópica alfa para a sulfona. Esta permuta D-para-H provavelmente ocorreu durante a extração de ácido/base. O emprego de solventes deuterados é preferido em toda a preparação.

[00158] O material menos isotopicamente puro foi dissolvido em MeOD (99% em átomo D, Isótopos de Cambridge; 30 mL) e K2CO3 (0,5 g) foi adicionado. Esta mistura foi aquecida a 70°C durante 6 horas e em seguida concentrada à secura. MeOD fresco (30 mL) foi adicionado e a mistura aquecida a 70°C durante a noite. A solução resfriada foi diluída com EtOAc (100 mL) e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado e redissolvido em EtOAc (100 mL). A solução foi lavada com D2O (99,9% em átomo D, Isótopos de Cambridge; 20 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer aproximadamente 1 g de 11e com pureza isotópica alta restaurada.

Etapa 2. Sal de N-acetil-L-leucina (S)-1-(3-(etóxi-cfe)-4-(metóxi-d3)-fenil)-2-((metil-d3)-sulfonil)-2,2-d2-etanamina ((S)-11e):

[00159] 11e (630 mg, 2,2 mmols) foi misturado com

N-acetil-L-leucina (0,23 g, 1,32 mmol) em MeOD (99% em átomo D, Isótopos de Cambridge; 6 mL). Esta mistura foi aquecida a 70°C durante 3 horas em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi coletado por filtração a vácuo e suspenso em MeOH (6 mL). A mistura foi agitada em 70°C durante 2 horas em seguida em temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi coletado e a trituração de MeOH foi repetida. Uma porção de 300-mg (29%) de (S)-11e sal de N-acetil-L-leucina foi obtida com >99% ee.

Etapa 3. (S)-N-(2-(1-(3-(Etóxi-cfe)-4-(metóxi-cf3)-fenil)-2-((metil-cf3)-sulfo

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53/55 nil)-2,2,-d2-etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida (116a):

[00160] (S)-11e sal de N-acetil-L-leucina (280 mg, 0,62 mmol) foi misturado com o conhecido 12a (145 mg, 0,7 mmol) em ácido-d acético (99% em átomo D, Aldrich; 5 mL) e aquecido ao refluxo durante 24 horas para induzir a reação aproximar-se da conclusão. A mistura foi concentrada e o óleo incolor foi dissolvido em EtOAc (100 mL). A solução foi lavada com NaHCO3 (20 mL), secada (Na2SO4) e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em um sistema Analogix eluindo com 0-3% de MeOH/CH2Cl2 para fornecer 245 mg (84%) de 116a. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): δ 1,57 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 5,86 (s, 1H), 6,84 (d, J = 6,8, 1H), 7,10 (d, J = 6,8, 2H), 7,49 (d, J = 6,4, 1H), 7,65 (t, J = 7,9, 1H), 8,76 (d, J = 8,5, 1H), 9,46 (s, 1H), ¹³C-RMN (75 MHz, CDCh): δ 24,97, 48,43, 111,45, 112,40, 115,14, 118,25, 120,28, 125,00, 129,22, 131,07, 136,14, 137,66, 148,70, 149,79, 167,52, 169,17, 169,54. HPLC (método: 50 mm 3 pm Waters Atlantis T3 2.1 coluna - método de gradiente 5-95% de ACN + 0,1% de ácido fórmico em 14 min com 4 min mantido a 95% ACN+0,1% de ácido fórmico; comprimento de onda: 305 nm): tempo de retenção: 5,97 min; 99,7% de pureza. MS (M+H): 474,3. Análise elementar (C22H11D13 N2O7S): Calculado: C=55,80, H=5,11, N=5,92. Encontrado: C=52,73, H=4,73, N=5,43.

Exemplo. Avaliação da Estabilidade Metabólica [00161] Ensaio Microssomal: Microssomas de fígado humano (20 mg/mL) são obtidos de Xenotech, LLC (Lenexa, KS). Fosfato de dinucleotídeo de adenina de β-nicotinamida, forma reduzida (NADPH), cloreto de magnésio (MgCl2), e sulfóxido de dimetila (DMSO) são adquiridos de Sigma-Aldrich.

[00162] Determinação da Estabilidade Metabólica: 7,5 mM de soluções de matéria-prima de compostos teste são preparados em DMSO. 7,5 mM de soluções de matéria-prima são diluídos a 12,5-50 pM em

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54/55 acetonitrilo (ACN). 20 mg/mL de microssomas de fígado humano são diluídos a 0,625 mg/mL em 0,1 M de tampão de fosfato de potássio, pH 7,4, contendo 3 mM de MgCl2. Os microssomas diluídos são adicionados às cavidades de uma placa de polipropileno de cavidade profunda de 96 cavidades em triplicata. Uma alíquota de 10 pL do composto teste 12,5-50 μΜ é adicionada aos microssomas e a mistura é preaquecida durante 10 minutos. As reações são iniciadas pela adição de solução de NADPH preaquecida. O volume de reação final é 0,5 mL e contém 0,5 mg/mL de microssomas de fígado humano, 0,25-1,0 μΜ de composto teste, e 2 mM de NADPH em 0,1 M de tampão de fosfato de potássio, pH 7,4, e 3 mM de MgCb. As misturas reacionais são incubadas a 37°C, e 50 μL de alíquotas são removidos em 0, 5, 10, 20, e 30 minutos e adicionados às placas de 96 cavidades de cavidade rasa que contêm 50 μL de ACN gelado com padrão interno para interromper as reações. As placas são armazenadas a 4°C durante 20 minutos após o que 100 μL de água são adicionados às cavidades da placa antes da centrifugação para peletizar as proteínas precipitadas. Os sobrenadantes são transferidos a outra placa de 96 cavidades e analisados pelas quantidades de origem remanescentes por LC-MS/MS empregando-se um espectrômetro de massa Applied Bio-systems API 4000. O mesmo procedimento é seguido para apremilast e o controle positivo, 7-etoxicumarina (1 μM). O teste é feito em triplicata.

[00163] Análise de dados: O in vitro t1/2s para os compostos teste são calculados dos declives da regressão linear de % de remanescente de origem (ln) vs relação de tempo de incubação.

in vitro t / = 0,693/k [00164] k = -[declive de regressão linear de % remanescente de origem (ln) vs tempo de incubação] [00165] A análise de dados é realizada empregando-se o software Microsoft Excel.

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55/55 [00166] Sem outra descrição, acredita-se que alguém versado na técnica pode, empregar a descrição anterior e os exemplos ilustrativos, preparar e utilizar os compostos da presente invenção e praticar os métodos reivindicados. Deve ser entendido que o debate anterior e os exemplos meramente apresentam uma descrição detalhada de certas modalidades preferidas. Será evidente para aqueles experientes versados na técnica que várias modificações e equivalentes podem ser feitas sem divergir do espírito e escopo da invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de apresenta a Fór- mula I:

R¹

R³

I

O

R4 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:

R¹ é selecionado dentre CH3, CH2D, CHD2, e CD3;

R² é metila ou CD3;

R³ é CD3;

R⁴ é um grupo etila substituído com zero a cinco deutérios, ou é um grupo ciclopentila substituído com zero a nove deutérios;

X é C=O;

cada um dentre Y^1a, Y^1b, Y², Y³, Y⁴, Y⁵, Y⁷ e Y⁸ é independentemente selecionado dentre H e D; e

Y⁶ é selecionado de Cl, H, e D.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y⁶, Y⁷ e Y⁸ são iguais; Y^1a e Y^1b são iguais; e Y³, Y⁴ e Y⁵são iguais.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula II:

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2/6 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:

R¹ é selecionado dentre CH3 e CD3;

R³ é CD3;

R⁴ é selecionado dentre CH2CH3, CD2CD3, CD2CH3, e CH2CD3; e cada Y é independentemente selecionado dentre H e D.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ia, tendo predominantemente a configuração (S) no carbono ligado a Y²:

Ia ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ia, tendo predominantemente a configuração (R) no carbono ligado a Y²:

R¹

R³ lb ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

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6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y⁶, Y⁷ e Y⁸ são iguais.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y^1a e Y^1b são iguais.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y³, Y⁴ e Y⁵ são iguais.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹ é CH3 ou CD3.
10. Composto de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R⁴ é CD2CD3.
11. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula:

D

D3C

O

D d₃c ³‘.«O »O

O

0 ^D D ^D3^C Composto 100,

D,C

D₃C

O

O

0 ^D D d₃c

Composto 101,

D3C

X'

I 0

N--1

D3C

O

O

D3C >=9

I o _L-d

O

O ^D D ^D3^C Composto 102, ^D3^C

O

D3C

O

O

O ^D D ^D3^C Composto 103, d₃c ^⁰

O

D

O

O

O

H3C

O

H3C

O

0 ^D D

D3C

Composto 104,

0 ^D D

D3C

Composto 105,

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4/6

Composto 109, ou um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um anterior.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que possui predominantemente a configuração (S).
13. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que possui predominantemente a configuração (R).
14. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula:

H3C

O h₃c o A°

V-D°

(Sfz

H3C \

r°

O

H

D3C

Composto 107a,

O , cd₃ p^dT

D3C

Composto 113a,

H3C ° ^O w

O

H

S=O

D3C

O

O

O . Λ—cd₃°^dT

D₃C

Composto 115a,

H3C

OEt

D3C

ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um anterior.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o fator de enriquecimento

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5/6 isotópico para cada átomo de deutério designado é pelo menos 6000.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado é pelo menos 6333,3.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que qualquer átomo não designado como deutério está presente em sua abundância isotópica natural.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
19. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição, como definida na reivindicação 18, para inibir PDE4 em um sujeito com necessidade do mesmo.
20. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição, como definida na reivindicação 18, para a redução dos níveis de TNF-α em um sujeito necessitando do mesmo.
21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição, como definida na reivindicação 18, para o tratamento de uma doença selecionada dentre o grupo que consiste em psoriase, artrite psoriática, sarcoidose, doença de Behçet, prurigo nodular, lúpus, artrite reumatóide, espondilite reumatóide.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado

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6/6 pelo fato de que a doença é psoríase ou sarcoidose.
23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a psoríase é psoríase tipo placa ou psoríase refratária.
24. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a sarcoidose é sarcoidose cutânea.
25. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o lúpus é lúpus cutâneo.