ES2469849T3 - Derivados deuterados de isoindolin-1,3-diona como inhibidores de PDE4 y TNF-alfa - Google Patents

Derivados deuterados de isoindolin-1,3-diona como inhibidores de PDE4 y TNF-alfa Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es seleccionado de entre CH3, CH2D, CHD2 y CD3; R2 es seleccionado del grupo que consiste en metilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-furanilo, trifluorometilo, metoximetilo, aminometilo, dimetilaminometilo, dimetilamino-1-etilo, 1-dimetilamino-etilo y 2- dimetilamino-etilo, estando R2 opcionalmente sustituido con deuterio; R3 es CD3; R4 es un grupo etilo sustituido con de cero a cinco átomos de deuterio, o es un grupo ciclopentilo sustituido con de cero a nueve átomos de deuterio; X se selecciona de entre CH2, CHD, CD2 y C>=O; cada uno de Y1a, Y1b, Y2, Y3, Y4, Y5, Y7 e Y8 es seleccionado, de manera independiente, de entre H y D; y Y6 es seleccionado de entre Cl, H y D.

Description

Derivados deuterados de isoindolin-1,3-diona como inhibidores de PDE4 y TNF-alfa
Antecedentes de la invención
Muchos medicamentos actuales tienen pobres propiedades de absorción, distribución, metabolismo y/o excreci�n (ADME) que impiden un uso más amplio o limitan su uso en determinadas indicaciones. Las pobres propiedades de ADME también son una de las principales razones del fracaso de los candidatos a fármacos en ensayos cl�nicos. Aunque, en algunos casos, se pueden emplear técnicas de formulación y estrategias profarmacol�gicas para mejorar ciertas propiedades de ADME, estos enfoques no suelen abordar los problemas de ADME subyacentes que existen para muchos fármacos y candidatos a fármacos. Uno de dichos problemas es el metabolismo rápido, que hace que una serie de fármacos, que de otro modo serían muy eficaces en el tratamiento de una enfermedad, se eliminen demasiado rápido del organismo. Una posible solución al aclaramiento rápido de los fármacos es una dosificación frecuente o alta hasta alcanzar un nivel suficientemente elevado de fármaco en plasma. Sin embargo, esto introduce una serie de posibles problemas en el tratamiento, tales como un mal cumplimiento de la pauta de dosificación por parte del paciente, efectos secundarios que se agudizan al elevarse la dosis y el aumento del coste del tratamiento. La rápida metabolizaci�n del fármaco también puede exponer a los pacientes a metabolitos tóxicos
o reactivos no deseados.
Otra limitación de ADME que afecta a muchos medicamentos es la formación de metabolitos tóxicos o biol�gicamente reactivos. Como resultado de ello, algunos pacientes que reciben el fármaco pueden experimentar toxicidad, o la dosificación segura de dichos fármacos se puede limitar, de manera que los pacientes reciban una cantidad sub�ptima del principio activo. En ciertos casos, la modificación de los intervalos de dosificación o enfoques de formulación puede ayudar a reducir los efectos cl�nicos adversos, pero a menudo la formación de dichos metabolitos no deseados es intrínseca al metabolismo del compuesto.
En determinados casos, junto con los fármacos de rápido aclaramiento, se administrar� un inhibidor metabólico. Este es el caso de la clase de fármacos inhibidores de la proteasa que se usan para tratar la infección por VIH. La FDA recomienda la administración de estos fármacos junto con ritonavir, un inhibidor de la enzima del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), la enzima normalmente responsable de su metabolismo (véase Kempf, D. J. et al., “Antimicrobial agents and chemotherapy”, 1997, 41(3): 654-60)). Sin embargo, el ritonavir provoca efectos adversos y se suma a la gran cantidad de pastillas destinada a los pacientes con VIH, que ya deben tomar una combinación de diferentes fármacos. Del mismo modo, la quinidina, que es inhibidora de CYP2D6, se ha añadido al dextrometorfano con el fin de reducir el metabolismo rápido realizado por CYP2D6 del dextrometorfano en un tratamiento de afección pseudobulbar. La quinidina, sin embargo, tiene efectos secundarios no deseados que limitan en gran medida su uso en la posible terapia de combinación (véase Wang, L et al., “Clinical Pharmacology and Therapeutics”, 1994, 56(6 Pt 1): 659-67; y etiqueta de la FDA para la quinidina en www.accessdata.fda.gov).
En general, la combinación de fármacos con inhibidores del citocromo P450 no es una estrategia satisfactoria para reducir el aclaramiento de los fármacos. La inhibición de la actividad de una enzima CYP puede afectar al metabolismo y al aclaramiento de otros fármacos metabolizados por la misma enzima. La inhibición de CYP puede hacer que otros fármacos se acumulen en el organismo a niveles tóxicos.
Una estrategia potencialmente atractiva para mejorar las propiedades metabólicas de un fármaco es la modificación con deuterio. En este enfoque, se intenta retardar el metabolismo mediado por CYP de un fármaco o reducir la formación de metabolitos no deseados mediante la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno con átomos de deuterio. El deuterio es un isótopo del hidrógeno estable, no radiactivo y seguro. En comparación con el hidrógeno, el deuterio forma enlaces más fuertes con el carbono. En determinados casos, el aumento de la fuerza de los enlaces conferida por el deuterio puede repercutir positivamente en las propiedades de ADME de un fármaco, posibilitando la mejora de la eficacia, la seguridad y/o la tolerabilidad del fármaco. Al mismo tiempo, debido a que el tamaño y la forma del deuterio son esencialmente idénticos a los de hidrógeno, cabría esperar que la sustitución del hidrógeno por el deuterio no afecte a la potencia bioquímica ni la selectividad del fármaco en comparación con la entidad química original que solo contiene hidrógeno.
En los últimos 35 años, se ha informado sobre los efectos de la sustitución con deuterio en la tasa de metabolismo para un porcentaje muy pequeño de los fármacos aprobados (véase, por ejemplo, Blake, M. I. et al, J. Pharm Sci, 1975, 64:367-91; Foster, A. B., Adv Drug Res 1985, 14:1-40 ("Foster"); Kushner, D. J. et al, Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88; Fisher, M. B. et al, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09 ("Fisher")). Los resultados han sido variados e impredecibles. Para algunos compuestos, la deuteraci�n provocó la disminución del aclaramiento metabólico in vivo. Para otros, no hubo ningún cambio en el metabolismo. Otros demostraron un mayor aclaramiento metabólico. La variabilidad de los efectos del deuterio también ha conducido a los expertos a cuestionarse o descartar la modificación con deuterio como estrategia viable para el diseño de fármacos con el fin de inhibir el metabolismo adverso (véase Foster en pág. 35 y Fisher en pág. 101).
Los efectos de la modificación con deuterio en las propiedades metabólicas de los fármacos no son predecibles, ni siquiera cuando los átomos de deuterio se incorporan en sitios de metabolismo conocidos. Solamente mediante la
preparaci�n y el ensayo reales de un fármaco deuterado se puede determinar si y cómo la tasa de metabolismo ser� diferente de la de su homólogo no deuterado. Fukuto et al. (J. Med. Chem. 1991, 34, 2871-76). Muchos fármacos tienen varios sitios en los que es posible el metabolismo. El/los sitio/s donde se requiere la sustitución con deuterio y el alcance de deuteraci�n necesario para ver un efecto en el metabolismo, si lo hubiere, ser�n diferentes para cada fármaco.
El apremilast, también conocido como (+)-N-[2-[1(S)-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro1H-isoindol-4-il]acetamida, es un inhibidor de PDE4 y también actúa para reducir los niveles de TNF-α. Apremilast se encuentra en fase de ensayos cl�nicos para el tratamiento de la psoriasis, la psoriasis de tipo placa, la psoriasis refractaria, la sarcoidosis cut�nea, la artritis psori�sica, la enfermedad de Beh�et, el prurigo nodular, el lupus cut�neo y la uve�tis, entre otros.
Los efectos secundarios comunes asociados con los inhibidores de PDE4 generalmente incluyen dolor de cabeza, náuseas, vómitos y trastornos gastrointestinales.
Ser�a deseable proporcionar un compuesto que tuviera las actividades beneficiosas del apremilast y otros beneficios como, por ejemplo, menores efectos secundarios adversos, una menor responsabilidad metabólica, mayor prolongación de su vida farmacol�gica eficaz, mejora en el cumplimiento del paciente y, potencialmente, reducción de la variabilidad farmacocin�tica poblacional y/o reducción del potencial de interacción peligrosa entre fármacos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de isoindolin-1,3-diona sustituidos y a sales farmac�uticamente aceptables de los mismos.
M�s específicamente, la invención se refiere a nuevos derivados de isoindolin-1,3-diona sustituidos que son análogos de apremilast. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención y un vehículo, y los compuestos y las composiciones para su uso en procedimientos de tratamiento de enfermedades y afecciones que se tratan beneficiosamente mediante la administración de apremilast.
Descripci�n detallada de la invención
El término “tratar” significa reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o la progresión de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o un trastorno definido en el presente documento), disminuir la gravedad de la enfermedad o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad.
"Enfermedad" significa cualquier afección o trastorno que daña o interfiere con la función normal de una célula, un tejido o un órgano.
Se reconocer� que se produce alguna variación en la abundancia isot�pica natural de un compuesto sintetizado en función del origen de las sustancias químicas usadas en la síntesis. Por lo tanto, una preparación de apremalist inherentemente contendr� pequeñas cantidades de isotop�logos deuterados. La concentración de isótopos de hidrógeno y carbono, estables y abundantes de manera natural, a pesar de esta variación, es baja y carece de importancia en comparación con el grado de sustitución isot�pica estable de los compuestos de la presente invención. Véase, por ejemplo, Wada E. et al., Seikagaku 1994, 66:15; Gannes L. Z. et al., Comp Biochem Physiol mol Integr Physiol 1998, 119:725.
En los compuestos de la presente invención, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo en particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isot�pica de abundancia natural. También, a menos que se establezca lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como “D” o “deuterio”, se entiende que la posición tiene deuterio en una abundancia que es al menos 3.340 veces superior a la abundancia natural del deuterio, lo que representa el 0,015
% (es decir, una incorporación de deuterio de al menos el 50,1 %).
La expresión "factor de enriquecimiento isot�pico", como se usa en el presente documento, significa la relación entre la abundancia isot�pica y la abundancia natural un isótopo especificado.
En otras realizaciones, un compuesto de la presente invención tiene un factor de enriquecimiento isot�pico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3.500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4.000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4.500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5.000 (75 % de deuterio), al menos 5.500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos
6.000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6.333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6.466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6.600 (99 % de incorporación de deuterio) o al menos 6.633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio).
El término "isotop�logo" se refiere a una especie en la que la estructura química difiere de un compuesto específico de la presente invención solo en la composición isot�pica de la misma.
El término "compuesto", cuando se refiere a un compuesto de la presente invención, se refiere a una colección de moléculas que tienen una estructura química idéntica, a excepción de que puede haber variación isot�pica entre los átomos constituyentes de las moléculas. Por lo tanto, ser� evidente para los expertos en la materia que un compuesto representado por una determinada estructura química que contiene los átomos de deuterio indicados, también contendr� menores cantidades de isotop�logos que tendrán átomos de hidrógeno en una o más de las posiciones de deuterio designadas en esa estructura. La cantidad relativa de dichos isotop�logos en un compuesto de la presente invención depender� de una serie de factores que incluyen la pureza isot�pica de reactivos deuterados usados para fabricar el compuesto y la eficacia de la incorporación del deuterio en las diversas etapas de síntesis usadas para preparar el compuesto. Sin embargo, como se ha expuesto anteriormente, la cantidad relativa de dichos isotop�logos in toto ser� inferior al 49,9 % del compuesto. En otras realizaciones, la cantidad relativa de dichos isotop�logos in toto ser� inferior al 47,5 %, inferior al 40 %, inferior al 32,5 %, inferior al 25 %, inferior al 17,5 %, inferior al 10 %, inferior al 5 %, inferior al 3 %, inferior al 1 % o inferior al 0,5 % del compuesto.
La invención también proporciona sales de los compuestos de la invención.
Una sal de un compuesto de la presente invención se forma entre un ácido y un grupo básico del compuesto tal como un grupo con funcionalidad amino, o una base y un grupo ácido del compuesto tal como un grupo con funcionalidad carboxilo. De acuerdo con otra realización, el compuesto es una sal de adición de ácido farmac�uticamente aceptable.
La expresión "farmac�uticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a un componente que es, dentro del alcance del juicio m�dico razonable, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y otros mamíferos sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, que equivalen a una relación beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmac�uticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de la presente invención. Un "contrai�n farmac�uticamente aceptable" es una porción iónica de una sal que no es tóxica cuando se libera de la sal tras la administración a un receptor.
Los ácidos comúnmente empleados para formar sales farmac�uticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como el bisulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromh�drico, ácido yodh�drico, ácido sulfúrico y ácido fosf�rico, as� como ácidos orgánicos tales como ácido para-toluenosulf�nico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bit�rtarico, ácido asc�rbico, ácido maleico, ácido bes�lico, ácido fum�rico, ácido gluc�nico, ácido glucur�nico, ácido f�rmico, ácido glut�mico, ácido metanosulf�nico, ácido etanosulf�nico, ácido bencenosulf�nico, ácido l�ctico, ácido ox�lico, ácido para-bromofenilsulf�nico, ácido carbónico, ácido succ�nico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido acético, as� como ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Dichas sales farmac�uticamente aceptables incluyen, por tanto, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y otras sales. En una realización, las sales de adición de ácido farmac�uticamente aceptables incluyen aquellas formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromh�drico y, especialmente, aquellas formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico.
La sal farmac�uticamente aceptable también puede ser una sal de un compuesto de la presente invención que tiene un grupo con funcionalidad e ácido, tal como un grupo con funcionalidad de ácido carbox�lico, y una base. Los ejemplos de bases incluyen, pero sin limitación, hidróxido de metales alcalinos, incluyendo sodio, potasio y litio; hidr�xidos de metales alcalinot�rreos tales como calcio y magnesio; hidr�xidos de otros metales tales como aluminio y cinc; amoniaco, aminas orgánicas tales como mono-, di- o tri-alquilaminas sustituidas con hidroxilo o no sustituidas, diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metil-N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- o tris-(2OH-(C1-C6)-alquilamina), tal como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; pirrolidina; y amino�cidos tales como arginina, lisina y similares.
Los compuestos de la presente invención (por ejemplo, compuestos de Fórmula I) pueden contener un átomo de carbono asimétrico, por ejemplo, como resultado de la sustitución con deuterio o de otro modo. Como tales, los compuestos de la presente invención pueden existir como enanti�meros individuales o mezclas de los dos enanti�meros. Por consiguiente, un compuesto de la presente invención puede existir bien como una mezcla rac�mica o una mezcla escal�mica, tal como una mezcla que contenga predominantemente un estereois�mero, o como los respectivos estereois�meros individuales que est�n sustancialmente libres de otro posible estereois�mero. La expresión "sustancialmente libre de otros estereois�meros", como se usa en el presente documento, significa que hay menos del 25 % de otros estereois�meros, preferentemente menos del 10 % de otros estereois�meros, más preferentemente menos del 5 % de otros estereois�meros y lo más preferentemente menos del 2 % de otros estereois�meros. Los procedimientos para obtener o sintetizar un enanti�mero individual de un compuesto dado son conocidos en la técnica y se pueden aplicar como sea posible a los compuestos finales, o a los materiales de partida
o productos intermedios.
A menos que se indique lo contrario, cuando un compuesto desvelado se nombra o se representa mediante una estructura sin especificar la estereoqu�mica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los posibles estereois�meros del compuesto.
La expresión "compuestos estables", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que poseen la
5 estabilidad suficiente para permitir su fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente para ser útiles para los fines detallados en el presente documento (por ejemplo, la formulación en productos terapéuticos, productos intermedios para su uso en la producción de compuestos terapéuticos, compuestos intermedios aislables o almacenables, tratamiento de una enfermedad o afección sensible a agentes terapéuticos).
10 "D" y “d” se refieren a deuterio. "Estereois�mero" se refiere tanto a enanti�meros como a diastere�meros. "Terc" y “t” se refieren a terciario. "EE.UU." se refiere a los Estados Unidos de América.
"Sustituido con deuterio" se refiere a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno con un número correspondiente de átomos de deuterio.
En la presente memoria descriptiva, se puede hacer referencia a una variable en general (por ejemplo, "cada R") o
15 en concreto (por ejemplo, R1, R2, R3, etc.). A menos que se indique lo contrario, cuando se hace referencia a una variable en general, se pretenden incluir todas las realizaciones específicas de esa variable en particular.
Compuestos terapéuticos
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I:
20 o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 se selecciona de entre CH3, CH2D, CHD2 y CD3; R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-furanilo, trifluorometilo, metoximetilo, aminometilo, dimetilaminometilo, dimetilamino-1-etilo, 1-dimetilamino-etilo y 2-dimetilamino-etilo, estando R2 opcionalmente sustituido con deuterio;
25 R3 es CD3; R4 es un grupo etilo sustituido con de cero a cinco átomos de deuterio, o es un grupo ciclopentilo sustituido con de cero a nueve átomos de deuterio; X se selecciona de entre CH2, CHD, CD2 y C=O; cada uno de Y1a, Y1b, Y2, Y3, Y4, Y5, Y7 e Y8 se selecciona, de manera independiente, de entre H y D; y
30 Y6 se selecciona de entre Cl, H y D.
En una realización, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula II:
o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 se selecciona de entre CH3 y CD3;
5 R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-furanilo, trifluorometilo, metoximetilo, aminometilo, dimetilaminometilo, dimetilamino-1-etilo, 1-dimetilamino-etilo y 2-dimetilamino-etilo, estando R2 opcionalmente sustituido con deuterio; R3 es CD3; R4 se selecciona de entre CH2CH3, CD2CD3, CD2CH3 y CH2CD3; y
10 cada Y se selecciona, de manera independiente, de entre H y D.
En una realización de Fórmula I o Fórmula II, R1 es CH3 o CD3.
En una realización de Fórmula I o Fórmula II, R2 es CH3 o CD3.
En una realización de Fórmula I o de Fórmula II, Y6, Y7 e Y8 son iguales. En un aspecto, Y6, Y7 e Y8 son cada uno hidrógeno.
15 En una realización de Fórmula I o de Fórmula II, Y1a e Y1b son iguales. En un aspecto, Y1a e Y1b son ambos hidrógeno. En otro aspecto, Y1a e Y1b son ambos deuterio.
En una realización de Fórmula I o de Fórmula II, Y3, Y4 e Y5 son iguales. En un aspecto, Y3, Y4 e Y5 son cada uno hidrógeno.
En una realización de Fórmula I o Fórmula II, R4 es CD2CD3. En una realización de Fórmula I o Fórmula II, R2 es 20 CH3 o CD3; Y6, Y7 e Y8 son iguales; Y1a e Y1b son iguales; e Y3, Y4 e Y5 son iguales.
En una realización de Fórmula I o Fórmula II, R1 es CH3 o CD3; R2 es CH3 o CD3; R4 es CD2CD3; Y6, Y7 e Y8 son iguales; Y1a e Y1b son iguales; e Y3, Y4 e Y5 son iguales.
En una realización, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula Ia que tiene predominantemente la configuración (S) en el carbono unido a Y2: o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en la que las variables restantes son como se han definido para la Fórmula I.
En una realización, el compuesto de Fórmula Ia est� sustancialmente libre de otros estereois�meros.
En una realización, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula Ib que tiene predominantemente la configuración (R) en el carbono unido a Y2:
o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que las variables restantes son como se han definido para la Fórmula I. 10 En una realización, el compuesto de Fórmula Ib est� sustancialmente libre de otros estereois�meros. En una realización de Fórmula Ia o Fórmula Ib, R1 es CH3 o CD3.
En una realización de Fórmula Ia o Fórmula Ib, R2 es CH3 o CD3. En una realización de Fórmula Ia o Fórmula Ib, Y6, Y7 e Y8 son iguales. En un aspecto, Y6, Y7 e Y8 son cada uno hidrógeno.
En una realización de Fórmula Ia o Fórmula Ib, Y1a e Y1b son iguales. En un aspecto, Y1a e Y1b son ambos
hidr�geno. En otro aspecto, Y1a e Y1b son ambos deuterio. En una realización de Fórmula Ia o Fórmula Ib, Y3, Y4 e Y5 son iguales. En un aspecto, Y3, Y4 e Y5 son cada uno hidrógeno.
En una realización de Fórmula Ia o Fórmula Ib, R4 es CD2CD3.
En una realización de Fórmula Ia o Fórmula Ib, R1 es CH3 o CD3; R2 es CH3 o CD3; R4 es CD2CD3; Y6, Y7 e Y8 son iguales; Y1a e Y1b son iguales; e Y3, Y4 e Y5 son iguales. En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal farmac�uticamente aceptable de cualquiera de los anteriores. En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal farmac�uticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
o una sal farmac�uticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
En una realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula Ia y se selecciona del grupo que consiste en:
5 Una realización proporciona un compuesto que es predominantemente el enanti�mero (S) del compuesto 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109 o una sal farmac�uticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
Una realización proporciona un compuesto que es predominantemente el enanti�mero (S) del compuesto 113, 114, 115, 116 o una sal farmac�uticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
Una realización proporciona un compuesto que es predominantemente el enanti�mero (R) del compuesto 100, 101, 10 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109 o una sal farmac�uticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
Una realización proporciona un compuesto que es predominantemente el enanti�mero (R) del compuesto 113, 114, 115, 116 o una sal farmac�uticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
En otro conjunto de realizaciones, cualquier átomo no designado como deuterio en cualquiera de las realizaciones establecidas anteriormente para un compuesto de Fórmula I, I(a) o I(b) est� presente en su abundancia isot�pica 15 natural.
La síntesis de los compuestos de Fórmula I puede ser fácilmente realizada por los expertos en Química sintética. Los procedimientos y productos intermedios relevantes se desvelan, por ejemplo, por Man, H. W. et al., Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(6), 1522-1524; Muller, G. W. et al. Journal of Medicinal Chemistry (1996), 39(17), 3238-3240; WO2006/025991; AU2006/200033; WO2001/034606; la patente de EE.UU. N� 6.020.358; y la patente de
5 EE.UU. N� 6.667.316.
Dichos procedimientos se pueden llevar a cabo utilizando los correspondientes reactivos y/o productos intermedios deuterados y, opcionalmente, reactivos y/o productos intermedios que contengan otros isótopos para sintetizar los compuestos definidos en el presente documento, o empleando los protocolos sintéticos convencionales conocidos en la técnica para la introducción de átomos isot�picos en una estructura química. Se pueden usar determinados
10 productos intermedios con o sin purificación (por ejemplo, filtración, destilación, sublimación, cristalización, trituración, extracción en fase sólida y cromatograf�a).
S�ntesis ilustrativas
El Esquema 1 representa una ruta general para la preparación de compuestos de Fórmula I, de acuerdo con los
15 procedimientos generales de Man, H. W.; et al. Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(6), 1522-1524. Por lo tanto, se trata el aldeh�do apropiadamente sustituido 10 con hexametildisilazida de litio, seguida de dimetilsulfona de litio y eterato de trifluoruro de boro, proporcionando la amina rac�mica 11, que tiene un estereocentro en el carbono unido a Y2. Si se desea, se puede resolver la amina rac�mica 11 mediante el tratamiento con un ácido enantiom�ricamente puro en metanol. Por ejemplo, el tratamiento de la amina rac�mica 11 con N-acetil-L-leucina
20 proporciona la amina 11 en forma del enanti�mero S, mientras que el tratamiento con N-acetil-D-leucina proporciona la amina 11 en forma del enanti�mero R. La amina 11 se puede usar en forma de racemato, en forma del enanti�mero S o en forma del enanti�mero R, produciendo compuestos de Fórmula I tras el tratamiento con anh�drido 12 bien puro o en un disolvente tal como ácido acético. El experto en la materia apreciar� que el uso de los productos intermedios y reactivos apropiadamente deuterados del Esquema 1 produce compuestos de Fórmula I
25 que portan diversos patrones de sustitución con deuterio.
El Esquema 2 representa una preparación del aldeh�do 10, que es un material de partida útil para el Esquema 1. Como se describe en general en Li, Juren; et al. Hecheng Huaxue (1993), 1(4), 333-40, se trata el diol apropiadamente deuterado 13 con bromuro de etilo apropiadamente deuterado 14 en condiciones de transferencia 5 de fase, proporcionando el fenol 15. La reacción de Reimer-Tiemann del fenol 15 con cloroformo proporciona el aldeh�do 16. En esta etapa, pueden ser útiles reactivos deuterados y disolventes para maximizar los niveles de incorporación isot�pica. Como alternativa, se pueden usar las condiciones de bromuro de tetrabutilamonio descritas en general por Li, Ying-chun; et al. Yingyong Huagong (2004), 33 (1), 26-27 para convertir 15 en 16. De acuerdo con los procedimientos generales de Kiehlmann, E.; et al., “Organic Preparations and Procedures International” (1982),
10 14(5), 337-42, el tratamiento de 16 con dimetilsulfato apropiadamente deuterado 17 proporciona el producto intermedio deseado 10.
En el Esquema 2, se puede usar, por ejemplo, dimetilsulfato-d6 disponible en el mercado como reactivo 17, produciendo, en última instancia, compuestos de Fórmula I en la que R3 es CD3. En otro ejemplo del Esquema 2, se puede usar bromoetano-d5 disponible en el mercado como reactivo 14, produciendo, en última instancia,
15 compuestos de Fórmula I en la que R4 es –CD2CD3. De manera similar, en el Esquema 2, también serían de uso el bromoetano-2,2,2-d3 y bromoetano-1,1-d2, disponibles en el mercado, produciendo, en última instancia, compuestos de Fórmula I que portan otros diversos patrones de sustitución con deuterio en R4.
El Esquema 3 representa una preparación del producto intermedio 12a, un ejemplo de producto intermedio 12 en el que X es C=O, y el producto intermedio 12b, un ejemplo de producto intermedio 12 en el que X es CH2, CHD o CD2. La nitraci�n del armazón de anh�drido 18 es bien conocida en la literatura, por ejemplo, en las solicitudes de patente WO 2005051870, CN 1740138 y CN 1405143; y en artículos bibliográficos, entre los que se incluyen Chen, Zhi-min; et al. Hecheng Huaxue (2004), 12(2), 167-169, 173; Zhu, Zhi-jia; et al. Huaxue Shiji (2003), 25(5), 306, 308 ; Ma, S. L.; et al. Polish Journal of Chemistry (2002), 76(4), 511-517; y Culhane, P. J.; et al. Organic Syntheses (1927), 7, pág. no dadas. El uso de materiales de partida y reactivos apropiadamente deuterados producir� versiones deuteradas de 19. De acuerdo con los procedimientos generales descritos en la solicitud de patente de EE.UU. US 2008234359, la hidrogenación de 19 en presencia de paladio sobre carbono proporciona la amina 20, que después se trata con anh�drido acético apropiadamente deuterado 21, proporcionando el producto intermedio 12a. De acuerdo con los procedimientos generales de Wamser, C. C.; et al. J. Org. Chem. (1976), 41(17), 2929-31, el producto intermedio 12a se puede reducir con cinc y ácido, proporcionando el producto intermedio 12b. En la etapa final, se pueden usar DCl, ácido acético-d4 y anh�drido acético-d6 disponibles en el mercado, proporcionando patrones alternativos de incorporación de deuterio.
Por ejemplo, en el Esquema 3, se puede usar el ácido 3-aminoft�lico disponible en el mercado como producto intermedio 20, produciendo, en última instancia, compuestos de Fórmula I en la que Y6, Y7 e Y8 son todos hidrógeno. En otro ejemplo, en el Esquema 3, se puede usar anh�drido acético-d6 disponible en el mercado como reactivo 21, produciendo, en última instancia, compuestos de Fórmula I en la que R2 es CD3. En otro ejemplo más, en el Esquema 3, se puede usar anh�drido ft�lico-d4 disponible en el mercado como anh�drido 18, proporcionando, en última instancia, compuestos de Fórmula I en la que Y6, Y7 e Y8 son todos deuterio.
Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por la presente invención son solamente aquellas que generan la formación de compuestos estables.
Composiciones
La invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I (por ejemplo, incluyendo cualquiera de las fórmulas del presente documento), o una sal farmac�uticamente aceptable de dicho compuesto, y un vehículo aceptable. El/los vehículo/s es/son "aceptable/s" en el sentido de ser compatibles con el resto de ingredientes de la formulación y, en el caso de un vehículo farmac�uticamente aceptable, no perjudiciales para el receptor de los mismos en una cantidad usada en el medicamento.
Los vehículos farmac�uticamente aceptables, adyuvantes y portadores que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, al�mina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas s�ricas tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido s�rbico, sorbato pot�sico, mezclas de glic�ridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato dis�dico, hidrógeno fosfato
de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, pol�meros de bloque de polietilenpolioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, típica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intrad�rmica). En ciertas realizaciones, el compuesto de las fórmulas del presente documento se administra por vía transd�rmica (por ejemplo, usando un parche transd�rmico o técnicas iontofor�ticas). Otras formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimidos, cápsulas de liberación sostenida y en liposomas y se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Véase, por ejemplo, “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (XX ed. 2000).
Dichos procedimientos preparativos incluyen la etapa de asociar con la molécula que se va a administrar ingredientes tales como el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan asociando uniforme e íntimamente los principios activos con vehículos líquidos, liposomas o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto.
En ciertas realizaciones, el compuesto se administra por vía oral. Las composiciones de la presente invención adecuadas para la administración oral se pueden presentar en forma de unidades diferenciadas tales como cápsulas, bolsitas o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; un polvo o gránulos, una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso, una emulsión líquida de aceite en agua; una emulsión líquida de agua en aceite; envasados en liposomas, o como un bolo, etc. Las cápsulas de gelatina blanda pueden ser útiles para contener dichas suspensiones, que pueden aumentar beneficiosamente la velocidad de absorción de compuesto.
En el caso de comprimidos para su uso oral, los vehículos que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Por lo general, también se añaden agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran por vía oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y agentes de suspensión. Si se desea, se pueden añadir ciertos edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen pastillas que comprenden los ingredientes en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; y pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga.
Las composiciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones estériles acuosas y no acuosas para inyección que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriost�ticos y solutos que vuelven la formulación isot�nica con la sangre del receptor previsto, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitarias o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas selladas y viales, y se pueden almacenar en condiciones de criodesecaci�n (liofilizado) que solo requieren la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos.
Dichas soluciones para inyección pueden estar en forma, por ejemplo, de una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en la materia usando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, TWEEN 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear est�n manitol, agua, solución de Ringer y solución isot�nica de cloruro sádico. Además, convencionalmente, se emplean aceites no volátiles estériles como medio disolvente o de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite no volátil blando incluyendo mono- o diglic�ridos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glic�ridos son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmac�uticamente aceptables tales como el aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleaginosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto de la presente invención con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, que se funda en el recto, liberando los componentes activos. Dichos materiales incluyen, pero sin limitación, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por aerosol nasal o inhalaci�n. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la formulación farmacéutica y se pueden preparar en forma de soluciones en solución salina, empleando alcohol benc�lico u otros conservantes
adecuados, potenciadores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la materia. Véase, por ejemplo: Rabinowitz J. D. y Zaffaroni A. C., patente de EE.UU. N� 6.803.031, transferida a Alexza molecular Delivery Corporation.
La administración típica de las composiciones farmacéuticas de la presente invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica zonas u órganos a los que se puede acceder fácilmente mediante aplicación típica. Para la aplicación típica en la piel por vía típica, la composición farmacéutica se debe formular con una pomada adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los vehículos para la administración típica de los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietilenpolioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, la composición farmacéutica se puede formular con una loción o crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo. Los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbit�n, polisorbato 60, cerade cetil�steres, alcohol cetear�lico, 2octildodecanol, alcohol benc�lico y agua. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden aplicar típicamente en el tracto intestinal inferior mediante una formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. También se incluyen en la presente invención los parches típicamente transd�rmicos y la administración iontofor�tica.
La aplicación de los agentes terapéuticos en el sujeto puede ser local, de manera que se administre en el sitio de interés. Se pueden usar varias técnicas para proporcionar las presentes composiciones en el sitio de interés, tales como inyección, uso de catéteres, trocares, proyectiles, gel de pluronic, endopr�tesis vasculares, pol�meros de liberación sostenida de fármacos u otro dispositivo que permita el acceso interno.
As� pues, de acuerdo con otra realización más, los compuestos de la presente invención se pueden incorporar a composiciones de recubrimiento para recubrir un dispositivo m�dico implantable tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, endopr�tesis vasculares o catéteres. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se conocen en la técnica y se ejemplifican en las patentes de EE.UU. N� 6.099.562; 5.886.026 y 5.304.121. Por lo general, los recubrimientos son materiales polim�ricos biocompatibles tales como un pol�mero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido polil�ctico, acetato de vinilo etileno y mezclas de los mismos. Los recubrimientos pueden estar además cubiertos por una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisac�ridos, polietilenglicol, fosfol�pidos o combinaciones de los mismos para conferir características de liberación controlada a la composición. Los recubrimientos para dispositivos invasivos se incluirán dentro de la definición de portador, adyuvante o vehículo farmac�uticamente aceptable, como estas expresiones se usan en el presente documento.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un procedimiento de recubrimiento de un dispositivo m�dico implantable que comprende la etapa de poner en contacto dicho dispositivo con la composición de recubrimiento descrita anteriormente. Ser� obvio para los expertos en la materia que el recubrimiento del dispositivo se producir� antes de la implantación en un mamífero.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un procedimiento de impregnación de un dispositivo de liberación de fármaco implantable que comprende la etapa de poner en contacto dicho dispositivo de liberación de fármaco con un compuesto o una composición de la presente invención. Los dispositivos implantables de liberación de fármacos incluyen, pero sin limitación, cápsulas o balas de pol�mero biodegradables, cápsulas de pol�mero no degradables, difusibles y obleas de pol�meros biodegradables.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un dispositivo m�dico implantable recubierto con un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la presente invención, de modo que el compuesto sea terapéuticamente activo.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un dispositivo de liberación de fármaco implantable impregnado con o que contiene un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la presente invención, de manera que el compuesto se libere desde dicho dispositivo y sea terapéuticamente activo.
Cuando se accede a un órgano o un tejido extirp�ndolo del paciente, dicho órgano o tejido se puede bañar en un medio que contenga una composición de la presente invención, el órgano se puede pintar con una composición de la presente invención o se puede aplicar una composición de la presente invención de cualquier otra manera conveniente.
En otra realización, una composición de la presente invención comprende además un segundo agente terapéutico.
El segundo agente terapéutico se puede seleccionar de entre cualquier compuesto o agente terapéutico conocido que tenga o que demuestre propiedades ventajosas cuando se administre con un compuesto que tenga el mismo mecanismo de acción que el apremilast. Dichos agentes incluyen los indicados como útiles en combinación con el apremilast, incluyendo, pero sin limitación, los agentes útiles para el tratamiento de la psoriasis, incluyendo la psoriasis de tipo placa y la psoriasis refractaria; la sarcoidosis, incluyendo sarcoidosis cut�nea; artritis psori�sica; enfermedad de Beh�et; prurigo nodular; lupus, incluyendo lupus cut�neo; y uve�tis, entre otros.
En una realización, el segundo agente terapéutico es un agente útil para el tratamiento de la psoriasis o la sarcoidosis.
En otra realización, la invención proporciona formas de dosificación separadas de un compuesto de la presente invención y uno o más de cualquiera de segundos agentes terapéuticos los anteriormente descritos, en las que el compuesto y el segundo agente terapéutico est�n asociados entre s�. La expresión "asociados entre s�", como se usa en el presente documento, significa que las formas de dosificación separadas est�n envasadas conjuntamente o unidas de otro modo entre s�, de modo que es muy evidente que las formas de dosificación separadas se pretenden comercializar y administrar conjuntamente (en menos de 24 horas una de la otra, de forma consecutiva o simultáneamente).
En las composiciones farmacéuticas de la invención, el compuesto de la presente invención se presenta en una cantidad eficaz. Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que, cuando se administra en una pauta de dosificación adecuada, es suficiente para tratar (terapéutica o profil�cticamente) el trastorno diana. Por ejemplo, para reducir la gravedad, duración o progresión del trastorno que se est� tratando, prevenir el avance del trastorno que se est� tratando, provocar la regresión del trastorno que se est� tratando, o mejorar o aumentar el/los efecto/s profiláctico/s o terapéutico/s de otra terapia.
La interrelación de las dosis para animales y seres humanos (basada en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich, et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966) . La superficie corporal se puede determinar de manera aproximada a partir de la altura y el peso del paciente. Véase, por ejemplo, “Scientific Tables”, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, Nueva York, 1970, 537.
En una realización, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención puede variar de aproximadamente 0,2 a 2.000 mg por tratamiento. En realizaciones más específicas, el intervalo es de aproximadamente 2 a 1.000 mg o de 4 a 400 mg o, más específicamente, de 20 a 200 mg por tratamiento. El tratamiento generalmente se administra a una velocidad de entre 0,625 a 1,25 ng/kg/min. La velocidad de infusión se puede aumentar en incrementos no superiores a 1,25 ng/kg/min por semana durante las cuatro primeras semanas, y luego no superiores a 2,5 ng/kg/min por semana durante el resto de la infusión.
Las dosis eficaces también variarán, como reconocerán los expertos en la materia, dependiendo de las enfermedades que se tratan, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, el sexo, la edad y el estado general de salud del paciente, el uso de excipientes, la posibilidad de uso conjunto con otros tratamientos terapéuticos, tales como el uso de otros agentes, y la opinión del m�dico tratante. Por ejemplo, la orientación para seleccionar la dosis eficaz se puede determinar por referencia a la información prescrita para el apremilast.
Para las composiciones farmacéuticas que comprenden un segundo agente terapéutico, una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico es de entre aproximadamente el 20 % y 100 % de la dosis que se utiliza normalmente en una pauta monoterap�utica que solo use ese agente. Preferentemente, una cantidad eficaz es de entre aproximadamente el 70 % y 100 % de la dosis monoterap�utica normal. Las dosis monoterap�uticas normales de estos segundos agentes terapéuticos son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Wells et al., eds., “Pharmacotherapy Handbook”, II Edición Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); “PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000”, Edición Deluxe, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), estando cada una de cuyas referencias incorporadas en el presente documento por referencia en su totalidad.
Cabe esperar que algunos de los segundos agentes terapéuticos a los que se hace referencia anteriormente actúen actuar sin�rgicamente con los compuestos de la presente invención. Cuando esto ocurre, permitir� la reducción de la dosis eficaz del segundo agente terapéutico y/o del compuesto de la presente invención con respecto a la necesaria en una monoterapia. Esto tiene la ventaja de reducir al mínimo los efectos tóxicos de bien el segundo agente terapéutico o un compuesto de la presente invención, mejoras sin�rgicas en la eficacia, mejorar la facilidad de administración, o reducir el uso y/o gasto global de la preparación del compuesto o formulación.
Procedimientos de tratamiento
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de inhibición de PDE4 en un sujeto.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de reducción de los niveles de TNF-α en un sujeto.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad que se trata beneficiosamente con apremilast. Dichas enfermedades son bien conocidas en la técnica y se desvelan, pero sin limitación, en las siguientes patentes y solicitudes publicadas: WO2006/025991; AU2006/200033; WO2001/034606; la patente de EE.UU. N� 6.020.358; y la patente de EE.UU. N� 6.667.316.
Dichas enfermedades incluyen, pero sin limitación, choque séptico, sepsis, choque endot�xico, choque hemodin�mico y síndrome de sepsis, lesión por reperfusi�n postisqu�mica, malaria, infección micobacteriana,
meningitis; psoriasis, incluyendo psoriasis de tipo placa y psoriasis refractaria; sarcoidosis, incluyendo sarcoidosis cut�nea; artritis psori�sica; enfermedad de Beh�et; prurigo nodular; lupus, incluyendo lupus cut�neo; uve�tis; insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad fibr�tica, caquexia, rechazo de injertos, cáncer, enfermedad autoinmune, infecciones oportunistas en el SIDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras afecciones artríticas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sist�mico, ENL en la lepra, daño por radiación, lesión alveolar hiper�xica, angiog�nesis no deseada, enfermedad inflamatoria, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, úlceras aftosas, asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto y SIDA.
En una realización particular, el compuesto de la presente de la presente invención se usa para tratar la psoriasis o la sarcoidosis.
Los procedimientos definidos en el presente documento también incluyen aquellos en los que se identifica al paciente como aquel en necesidad de un tratamiento indicado en particular. La identificación de un paciente en necesidad de dicho tratamiento puede ser a juicio de un paciente o un profesional de atención sanitaria, y puede ser subjetiva (por ejemplo, opinión) u objetiva (por ejemplo, medible por en ensayo o un procedimiento diagnóstico).
En otra realización, cualquiera de los procedimientos de tratamiento anteriores comprende la etapa adicional de administrar conjuntamente al paciente uno o más segundos agentes terapéuticos. La elección del segundo agente terapéutico se puede hacer a partir de cualquier segundo agente terapéutico conocido por su utilidad en la administración conjunta con apremalist. La elección del segundo agente terapéutico también depende de la enfermedad o afección particular que se vaya a tratar. Los ejemplos de segundos agentes terapéuticos que se pueden emplear son los expuestos anteriormente para su uso en composiciones de combinación que comprenden un compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico.
En particular, la terapias de combinación incluyen la administración conjunta de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, y un segundo agente terapéutico para el tratamiento de las siguientes afecciones: psoriasis, incluyendo psoriasis de tipo placa y psoriasis refractaria; sarcoidosis, incluyendo sarcoidosis cut�nea; artritis psori�tica; enfermedad de Beh�et, prurigo nodular; lupus, incluyendo lupus cut�neo; y uve�tis.
La expresión "administrado conjuntamente", como se usa en el presente documento, significa que el segundo agente terapéutico se puede administrar junto con un compuesto de la presente invención como parte de una sola forma de dosificación (tal como una composición de la presente invención que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico como se ha descrito anteriormente) o como múltiples formas de dosificación separadas. Como alternativa, el agente adicional se puede administrar antes de, consecutivamente con o después de la administración de un compuesto de la presente invención. En dicho tratamiento de terapia de combinación, tanto los compuestos de la presente invención como el/los segundo/s agente/s terapéutico/s se administran mediante procedimientos convencionales. La administración de una composición de la presente invención, que comprende tanto un compuesto de la invención como un segundo agente terapéutico, a un paciente no excluye la administración por separado de ese mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquier compuesto de la presente invención a dicho paciente en otro momento en el transcurso del tratamiento.
Las cantidades eficaces de estos segundos agentes terapéuticos son bien conocidas para los expertos en la materia y se puede encontrar orientación para la dosificación en las patentes y solicitudes de patente publicadas a las que se hace referencia en el presente documento, as� como en Wells, et al., Eds., “Pharmacotherapy Handbook”, II Edición, Appleton and Lange, Stamford, Conn (2000); “PDR Pharmacopeia”, Tarascon Pocket Pharmacopeia 2000, edición Deluxe, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), y otros textos m�dicos. Sin embargo, es competencia del experto en la materia determinar el intervalo óptimo de cantidades eficaces del segundo agente terapéutico.
En una realización de la invención, en la cual se administra un segundo agente terapéutico a un sujeto, la cantidad eficaz del compuesto de la presente invención es inferior a lo que sería su cantidad eficaz si el segundo agente terapéutico no se administrara. En otra realización, la cantidad eficaz del segundo agente terapéutico es inferior a lo que sería su cantidad eficaz si el compuesto de la presente invención no se administrara. De esta manera, es posible reducir al mínimo los efectos secundarios no deseados asociados con altas dosis de cualquier agente. Otras posibles ventajas (incluyendo sin limitación la mejora de las pautas de dosificación y/o la reducción del coste del medicamento) ser�n evidentes para los expertos en la materia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, solo o junto con uno o más de los segundos agentes terapéuticos descritos anteriormente en la fabricación de un medicamento, bien como una sola composición o como formas de dosificación separadas, para el tratamiento en un paciente de una enfermedad, un trastorno o un síntoma expuesto anteriormente. Otro aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, para su uso en el tratamiento en un paciente de una enfermedad, un trastorno o un síntoma del mismo definido en el presente documento.
Ejemplos
Ejemplo 1. Síntesis de (S)-N-(2-(1-d-2-(metilsulfonil)-1-(3-(etoxi-d5)-4-(metoxi-d3)fenil)etil)-1,3-di-oxoisoindolin-4il)acetamida (Compuesto 113a)
Etapa 1. 3-Hidroxi-4-(metoxi-d3)-benzoato de etilo (23). Se mezcl� el éster 22 disponible en el mercado (10 g, 55 mmol) con CD3I (D al 99 % atómico, Cambridge Isotopes; 8,1 g, 55 mol) y K2CO3 (7,59 g) en DMF, y se agit� a temperatura ambiente durante un fin de semana. La EMCL mostr� tres picos con masas coincidentes con el material de partida (20 %), el producto monoalquilado 23 deseado (55 %) y el subproducto bisalquilado (23 %). Se filtr� la 10 reacción a través de un lecho corto de Celite, lavando con EtOAc, y se secó el filtrado casi hasta sequedad. Se disolvió el residuo en CH2Cl2 (300 ml) y se lav� la solución con agua (5 x 50 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentr�. Se purificó el producto en bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/heptano
(1:9 a 1:6) y luego se tritur� adicionalmente en heptano, dando 4,1 g (36 %) del 23 deseado.
Etapa 2. 3-Etoxi-d5)metoxi-d3)-benzoato de etilo (24). Se disolvió 23 (4,1 g, 20 mmol) en DMF (10 ml), y se añadieron K2CO3 (2,5 g) y CD3CD2Br (D al 99 % atómico, Cambridge Isotopes; 4,7 g, 41 mmol). Se cerr� herméticamente el matraz y se agit� a temperatura ambiente durante 24 h. La EMCL mostr� que la reacción se había completado. Se filtr� la mezcla a través de un lecho corto de Celite, lavando con MTBE. Se concentr� el filtrado para eliminar los volátiles, se a�adi� agua (100 ml). Se recogieron los sólidos al vacío y se lavaron con agua (50 ml). Se volvió a disolver el sólido en MTBE (200 ml) y se lav� la solución con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentr�, dando aproximadamente 3,8 g (81 %) de 24 (pureza del aproximadamente 90 % según la EMCL).
Etapa 3. (3-(Etoxi-d5)-4-(metoxi-d3)-fenil)-1.1-d2-metanol (25). Se disolvió 24 (3,8 g, 16,3 mmol) en MTBE (50 ml), y se a�adi� LiAlD4 (D al 98 % atómico, Cambridge Isotopes; 0,7 g, 17 mmol). Se agit� la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. La EMCL indicó que la reacción se había completado. Se a�adi� NH4Cl (20 ml) acuoso despacio para inactivar la reacción y se filtr� la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 20 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na2SO4) y se concentraron, dando 2,8 g de 25 en forma de un aceite de color amarillo claro. Este material se us� directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4. 3-(Etoxi-d5)-4-(metoxi-d3)-benzaldeh�do-d (10a). Se disolvió 25 (2,8 g, 16 mmol) en EtOAc (30 ml). Se a�adi� MnO2 (14 g, 160 mmol) y se agit� la mezcla oscura a temperatura ambiente durante una noche. La EMCL mostr� que se había consumido todo el material de partida. Se hizo pasar la mezcla a través de un lecho corto de Celite, lavando con EtOAc, y se concentr� el filtrado, dando un aceite amarillo. Se purificó el aceite mediante cromatograf�a sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20 %/heptano, dando 2,05 g (68 % para 2 etapas) de 10a en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 5. 1-(3-(Etoxi-d5)-4-(metoxi-d3)-fenil)-1-d-2-(metilsulfonil)etanamina (11a). Se suspendió metilsulfona (1 g, 10,7 mmol) en THF (70 ml) y se enfri� en un baño de acetona/hielo seco hasta por debajo de -70 �C. Se a�adi� n-BuLi (2,5 M en hexanos, 4,6 ml, 11,5 mmol) y se agit� la mezcla durante 30 minutos. En un matraz separado, se enfri� una solución de 10a (1,9 g, 10,0 mmol) en THF (20 ml) hasta 0 �C. Se a�adi� hexametildisilazida de litio (LHMDS) (1 M en THF, 12 ml). Tras 15 minutos, se a�adi� eterato de trifluoruro de boro (2,8 ml, 22 mmol) y se siguió agitando durante otros 5 minutos. Entonces, se a�adi� esta solución a la solución de metilsulfona/n-BuLi, con enfriamiento en un baño de acetona/hielo seco hasta por debajo de -70 �C con una jeringa. Se observ� una reacción exot�rmica. Se dej� calentar esta mezcla hasta la temperatura ambiente y se agit� durante una noche. Tras el enfriamiento en un baño de agua con hielo, se a�adi� K2CO3 (8 g) seguido de agua (50 ml). Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 20 ml). Se secó la solución orgánica combinada (Na2SO4) y se concentr�, dando un aceite pegajoso. Se añadieron MTBE (30 ml) y HCl acuoso (4 N, 30 ml) y se agit� la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, dando una solución bifásica transparente. Se separaron las fases y se extrajo la solución orgánica con HCl acuoso (4 N, 25 ml). A las fases acuosas combinadas, se a�adi� NaOH acuoso (24 %) hasta un pH > 12. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 ml), se secaron las fases orgánicas (Na2SO4) y se concentraron, dando un sólido de color amarillo. Se suspendió el sólido en MTBE (20 ml) y se agit� durante una hora. La filtración al vacío dio 1,2 g (36 %) de 11a.
Etapa 6. Sal de N-acetil-leucina de (S)-1-(3-(etoxi-d5)-4-(metoxi-d3)-fenil)-d-2-(metilsulfonil)etanamina ((S)-11a). Se mezcl� 11a (1,2 g, 4,25 mmol) con N-acetil-L-leucina (0,44 g, 2,55 mmol) en MeOH (10 ml). Se calentó esta mezcla a 70 �C durante 3 h, y luego se agit� a temperatura ambiente durante una noche. Se recogió el sólido mediante filtración al vacío y se suspendió en MeOH (15 ml). Se agit� la mezcla a 70 �C durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante una noche. Se recogió el sólido y se repitió la trituración en MeOH. Se aisl� una porción de 600 mg (31 %) de (S)-11a con un ee > 99 %.
Etapa 7. (S)-N-(2-(1-d-1-(3-(Etoxi-d5)-4-(metoxi-d3)-fenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida (Compuesto 113a). Se mezcl� (S)-11a (380 mg, 0,88 mmol) con 12a conocido (200 mg, 1 mmol; véase el documento US 20080234359) en ácido acético (6 ml) y se calentó a reflujo durante 24 h para completar la reacción. Se concentr� la mezcla y se volvió a disolver el aceite incoloro en EtOAc (100 ml). Se lav� la solución con solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentr�. Se purificó el producto en bruto mediante cromatograf�a en columna en un sistema Analogix, eluyendo con MeOH al 0-3 %/CH2Cl2, proporcionando 360 mg (87 %) de 113a. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,58 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,72 (d, J = 14,3, 1H), 4,55 (d, J = 14,5, 1H), 6,84 (d, J = 9,8, 1H), 7,11 (d, J = 9,2, 2H), 7,49 (d, J = 6,5, 1H), 7,66 (s, J = 7,7, 1H), 8,77 (d, J = 7,7, 1H), 9,46 (s, 1H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl3): δ 24,97; 41,67; 54,47; 111,45; 112,38; 115,14; 118,25; 120,28; 124,99; 129,18, 131,07, 136,14, 137,66, 148,70, 167,51, 169,16. HPLC (procedimiento: columna Atlantis T3 2.0 de Waters de 50 mm y 3 μm-procedimiento en gradiente de ACN al 5-95 % + ácido f�rmico al 0,1 % en 14 min, manteniendo 4 min con ACN al 95 % + ácido f�rmico al 0,1 %; longitud de onda: 305 nm): tiempo de retención: 5,96 min; pureza del 99,5 %. EM (M+H): 470,3. Análisis elemental (C22H15D9 N2O7SH2O): calculado: C = 54,20, H = 5,38, N = 5,75; encontrado: C = 54,15, H = 4,98, N = 5,60.
Ejemplo 2. Síntesis de (S)-N-(2-(2-(metilsulfonil)-1-(3-(etoxi-d5)-4-(metoxi-d3)fenil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4il)acetamida (Compuesto 107a)
Etapa 1. 3-Hidroxi-4-(metoxi-d3)-benzaldeh�do (27). Se disolvió 3,4,-dihidroxi-benzaldeh�do 26 disponible en el
5 mercado (10 g, 80 mmol) en DMF (50 ml). Se a�adi� K2CO3 (10 g) y se enfri� la solución en un baño de agua con hielo. Se a�adi� CD3I (D al 99 % atómico, Cambridge Isotopes; 12,4 g, 84 mmol) lentamente, y luego se agit� la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó la reacción con EtOAc (200 ml) y se filtr� a través de un lecho corto de Celite. Se concentr� el filtrado, dando un aceite oscuro. Se añadieron EtOAc (150 ml) y agua (50 ml) y se separaron las capas. Se ajust� la fase acuosa a pH 6 mediante la adición lenta de HCl 1 N y se extrajo
10 la mezcla con EtOAc (2 x 100 ml). Se secó la solución orgánica combinada (Na2SO4) y se concentr�. Se purificó el material en bruto mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/heptano (1:6 a 1:2), dando más de 5 g de 27 a una pureza del aproximadamente 90 %. Se purificó este material adicionalmente en un sistema cromatogr�fico Analogix, eluyendo con EtOAc al 0-30 %/heptano, dando 4,3 g (35 %) de 27.
Etapa 2. 3-(Etoxi-d5)4-(metoxi-d3)-benzaldeh�do (10b): Se mezcl� 27 (4,3 g, 27,7 mmol) con Cs2CO3 (15 g,
15 46 mmol) en acetona y se enfri� en un baño de agua con hielo. Se a�adi� bromoetano-d5 (D al 99 % atómico, Cambridge Isotopes; 3,8 g, 33,6 mmol) y se agit� la reacción durante una noche. Se a�adi� MTBE y se filtr� la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Tras concentrar, se purificó el producto en bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/heptano (1:4), dando 2 g (38 %) del 10b deseado.
Etapa 3. 1-(3-(Etoxi-d5)-4-(metoxi-d3)-fenil)-2-(metilsulfonil)etanamina (11b). Se suspendió metilsulfona (1 g,
20 10,7 mmol) en THF (70 ml) y se enfri� en un baño de acetona/hielo seco hasta por debajo de -70 �C. Se a�adi� n-BuLi (2,5 M en hexanos, 4,8 ml, 11,9 mmol) y se agit� la mezcla durante aproximadamente 30 minutos. En un matraz separado, se enfri� una solución del aldeh�do 10b (2 g, 10,6 mmol) en THF (20 ml) hasta 0 �C. Se a�adi� LHMDS (1 M en THF, 12 ml). Tras 15 minutos, se a�adi� eterato de trifluoruro de boro (2,8 ml, 22 mmol) y se siguió
agitando durante otros 5 minutos. Entonces, se a�adi� esta solución a la solución de metilsulfona/n-BuLi, con enfriamiento en un baño de acetona/hielo seco hasta por debajo de -70 �C con una jeringa. Se observ� una reacción exot�rmica. Se dej� calentar esta mezcla hasta la temperatura ambiente y se agit� durante una noche. Tras el enfriamiento en un baño de agua con hielo, se a�adi� K2CO3 (8 g) seguido de agua (50 ml). Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 20 ml). Se secó la solución orgánica combinada (Na2SO4) y se concentr�, dando un aceite pegajoso. Se añadieron MTBE (30 ml) y HCl acuoso (4 N, 30 ml) y se agit� la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, dando una solución bifásica transparente. Se separaron las fases y se extrajo la solución orgánica con HCl acuoso (4 N, 25 ml). A las fases acuosas combinadas, se a�adi� NaOH acuoso (24 %) para subir el pH por encima de 12. Se extrajo la solución con EtOAc (3 x 50 ml). Se secó la solución orgánica combinada (Na2SO4) y se concentr�, dando un sólido de color amarillo. Se suspendió el sólido en MTBE (20 ml) y se agit� durante una hora. La filtración al vacío dio 1,2 g (38 %) de 11b en forma de un sólido de color amarillo claro.
Etapa 4. Sal de N-acetil-L-leucina de (S)-1-(3-(etoxi-d5)-4-(metoxi-d3)-fenil)-2-(metilsulfonil)etanamina ((S)-11b). Se mezcl� 11b (1,05 g, 3,73 mmol) con N-acetil-L-leucina (0,39 g, 2,24 mmol) en MeOH (6 ml). Se calentó esta mezcla a 70 �C durante 3 h, y luego se agit� a temperatura ambiente durante una noche. Se recogió el sólido mediante filtración al vacío y se suspendió en MeOH (15 ml). Se agit� la suspensión a 70 �C durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante una noche. Se recogió el sólido y se repitió la trituración en MeOH. Se obtuvo una porción de 400 mg (23 %) de sal de N-acetil-L-leucina (S)-11b con un ee > 98 %
Etapa 5. (S)-N-(2-(1-(3-(Etoxi-d5)-4-(metoxi-d3)-fenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida (Compuesto 107a). Se mezcl� la sal de N-acetil-L-leucina (S)-11b (220 mg, 0,5 mmol) con 12a conocido (123 mg, 0,6 mmol) en ácido acético (5 ml) y se calentó a reflujo durante 24 h para casi completar la reacción. Se concentr� la mezcla, y se disolvió el aceite incoloro en EtOAc (100 ml) y se lav� la solución con solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se concentr�. Se purificó el producto en bruto mediante cromatograf�a en columna en un sistema Analogix, eluyendo con EtOAc al 0-70 %/heptano, proporcionando 210 mg (89 %) de 107a. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,59 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 4,6; 14,4, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,56 (dd, J = 10,8; 14,4, 1H), 5,87 (dd, J = 4,4; 10,6), 6,84 (d, J = 8,8, 1H), 7,10 (d, J = 7,0, 2H), 7,49 (d, J = 6,6, 1H), 7,65 (t, J = 7,3, 1H), 8,76 (d, J = 8,0, 1H), 9,46 (s, 1H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl3): δ 24,97; 41,66; 48,60; 54,55; 55,96; 76,58; 77,01; 77,43; 111,48; 112,40; 115,14; 118,25; 120,29; 125,00; 129,26; 131,07; 136,14; 137,66; 148,70; 149,79; 167,51; 169,17; 169,53. HPLC (procedimiento: columna Atlantis T3 2.1 de Waters de 50 mm y 3 μm-procedimiento en gradiente de ACN al 5-95 % + ácido f�rmico al 0,1 % en 14 min, manteniendo 4 min con ACN al 95 % + ácido f�rmico al 0,1 %; longitud de onda: 305 nm): tiempo de retención: 6,02 min; pureza de > 98,0 %. HPLC quiral (procedimiento: columna Chiralpak AD de 25 cm – procedimiento isocr�tico: hexano al 78 %/ isopropanol al 22 %/ dietilamina al 0,01 % durante 40 minutos a 1,00 ml/ml; longitud de onda: 254 nm): tiempo de retención: 12,73 min (enanti�mero principal); pureza de ee > 99 %. EM (M+Na): 488,1. Análisis elemental (C22H21D3 N2O7S): Calculado: C = 56,76, H = 5,20, N = 6,02, S = 6,89; encontrado: C = 56,74, H = 5,43, N = 5,70, S = 6,51.
Ejemplo 3. Síntesis de (S)-N-(2-(2-(metilsulfonil)-1-(3-etoxi-4-(metoxi-d3)fenil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida (Compuesto 114a)
Etapa 1. 3-Etoxi-4-(metoxi-d3)-benzaldeh�do (10c). Se enfri� una mezcla de 16a disponible en el mercado (5 g,
5 30 mmol) y Cs2CO3 (15 g, 46 mmol) en acetona en un baño de agua con hielo. Se a�adi� (CD3)2SO4 (D al 99 % atómico, Cambridge Isotopes; 2,7 ml, 30 mmol) y se dej� calentar la reacción lentamente hasta la temperatura ambiente y se agit� durante una noche. Se filtr� la mezcla a través de un lecho corto de Celite y se concentr�, dando 5,7 g (aproximadamente 100 %) de 10c.
Etapa 2. 1-(3-Etoxi-4-(metoxi-d3)-fenil)-2-(metilsulfonil)etanamina (11c). Se suspendió metilsulfona (3 g, 32,1 mmol)
10 en THF (280 ml) y se enfri� en un baño de acetona/hielo seco hasta por debajo de -70 �C. Se a�adi� n-BuLi (2,5 M en hexanos, 13,6 ml, 35,7 mmol) y se agit� la mezcla durante aproximadamente 30 minutos. En un matraz separado, se enfri� una solución del aldeh�do 10c (5,7 g, 30,2 mmol) en THF (60 ml) hasta 0 �C. Se a�adi� LHMDS (1 M en THF, 34,4 ml). Tras 15 minutos, se a�adi� eterato de trifluoruro de boro (8 ml, 62,9 mmol) y se agit� la mezcla durante 5 minutos. Se a�adi� esta solución a la solución de metilsulfona/n-BuLi, con enfriamiento en un baño
15 de acetona/hielo seco hasta por debajo de -70 �C con una jeringa. Se observ� una reacción exot�rmica. Se dej� calentar esta mezcla hasta la temperatura ambiente y se agit� durante una noche. Tras el enfriamiento en un baño de agua con hielo, se a�adi� K2CO3 (24 g) seguido de agua (150 ml). Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 60 ml). Se secó la solución orgánica combinada (Na2SO4) y se concentr�, dando un aceite pegajoso. Se añadieron MTBE (90 ml) y HCl acuoso (4 N, 90 ml) al residuo y se agit� la mezcla a temperatura
20 ambiente durante 2 h, dando una solución bifásica transparente. Se separaron las fases y se extrajo la fase orgánica
con HCl acuoso (4 N, 75 ml). A las fases acuosas combinadas, se a�adi� NaOH acuoso (24 %) para subir el pH por encima de 12. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 150 ml). Se secó la solución orgánica combinada (Na2SO4) y se concentr�, dando un sólido de color amarillo. Se suspendió el sólido en MTBE (60 ml) y se agit� durante una hora. La filtración al vacío dio 2,7 g (31,4 %) de 11c en forma de un sólido de color amarillo claro
Etapa 3. Sal de N-acetil-L-leucina de (S)-1-(3-etoxi-4-(metoxi-d3)-fenil)-2-(metilsulfonil)etanamina ((S)-11c). Se mezcl� 11c (2,3 g, 8,17 mmol) con N-acetil-L-leucina (0,78 g, 4,48 mmol) en MeOH (12 ml). Se calentó esta mezcla a 70 �C durante 3 h, y luego se agit� a temperatura ambiente durante una noche. Se recogió el sólido mediante filtración al vacío, se suspendió en MeOH (12 ml) y se agit� la 70 �C durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante una noche. Se recogió el sólido y se repitió la trituración en MeOH. Se obtuvo una porción de 1 g (28,8 %) de sal de N-acetil-L-leucina (S)-11c con un ee de > 98 %.
Etapa 4. (S)-N-(2-(1-(3-Etoxi-4-(metoxi-d3)-fenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida (114a). Se mezcl� (S)-11e (0,97 g, 2,2 mmol) con 12a conocido (470 mg, 2,5 mmol) en ácido acético (20 ml) y se calentó a reflujo durante 24 h para casi completar la reacción. Se concentr� la mezcla, y se disolvió el aceite incoloro en EtOAc (200 ml) y se lav� la solución con solución saturada de NaHCO3 (40 ml). Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se concentr�. Se purificó el producto en bruto mediante cromatograf�a en columna en un sistema Analogix, eluyendo con EtOAc al 0-70 %/heptano, proporcionando 0,7 g (68 %) de 114a. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,47 (t, J = 7,0, 3H), 1,61 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 4,6; 14,4, 1H), 4,11 (c, J = 6,9; 14,0, 2H), 4,55 (dd, J = 10,5; 14,4, 1H), 5,87 (dd, J = 4,4; 10,6, 1H), 6,84 (d, J = 8,7,1H), 7,10 (d, J = 6,5, 2H), 7,49 (d, J = 7,3, 1H), 7,65 (t, J = 7,7, 1H), 8,76 (d, J = 8,5, 1H), 9,46 (s, 1H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl3): δ 14,70; 24,96; 41,65; 48,59; 54,54; 64,55; 111,46; 112,44; 115,14; 118,25; 120,32; 125,00; 129,24; 131,07; 136,14; 137,66; 148,67; 149,79; 167,51; 169,17; 169,53. HPLC (procedimiento: columna Atlantis T3 2.1 de Waters de 50 mm y 3 μm-procedimiento en gradiente de ACN al 5-95 % + ácido f�rmico al 0,1 % en 14 min, manteniendo 4 min con ACN al 95 % + ácido f�rmico al 0,1 %; longitud de onda: 305 nm): tiempo de retención: 6,03 min; pureza del 97,4 %. HPLC quiral (procedimiento: columna Chiralpak AD de 25 cm – procedimiento isocr�tico: hexano al 78 %/ isopropanol al 22 %/ dietilamina al 0,01 % durante 40 minutos a 1,00 ml/ml; longitud de onda: 254 nm): tiempo de retención: 12,69 min (enanti�mero principal); 39,03 min (enanti�mero menor); pureza de ee > 99 %. EM (M+Na): 486,0. Análisis elemental (C22H21D3 N2O7S): Calculado: C = 57,01, H = 5,22, N = 6,04, S = 6,92; encontrado: C = 57,68, H = 5,63, N = 5,52, S = 6,33.
Ejemplo de referencia 4. Síntesis de (S)-N-(2-(2-(metilsulfonil)-1-(3-(etoxi-d5)-4-(metoxi)fenil)etil)-1,3dioxoisoindolin-4-il)acetamida (Compuesto 110a)
Etapa 1. 3-(Etoxi-d5)-4-metoxi-benzaldeh�do (10d). Se mezcl� 29 disponible en el mercado (5 g, 30 mmol) con
5 Cs2CO3 (15 g, 46 mmol) en acetona y se enfri� en un baño de agua con hielo. Se a�adi� bromoetano-d5 (D al 99 % atómico, Cambridge Isotopes; 3,8 g, 33,6 mmol) y se dej� calentar la reacción lentamente hasta la temperatura ambiente y se agit� durante una noche. Se diluyó la reacción con MTBE, se filtr� a través de un lecho corto de Celite y se concentr�, dando 5,5 g (aproximadamente 100 %) de 10d.
Etapa 2. 1-(3-(Etoxi-d5)-4-metoxi-fenil)-2-(metilsulfonil)etanamina (11d). Se suspendió metilsulfona (2,76 g,
10 29,5 mmol) en THF (250 ml) y se enfri� en un baño de acetona/hielo seco hasta por debajo de -70 �C. Se a�adi� n-BuLi (2,5 M en hexanos, 12,5 ml, 31 mmol) y se agit� la mezcla durante aproximadamente 30 minutos. En un matraz separado, se enfri� una solución del aldeh�do 10d (5,25 g, 27,6 mmol) en THF (50 ml) hasta 0 �C. Se a�adi� LHMDS (1 M en THF, 31,7 ml). Tras 15 minutos, se a�adi� eterato de trifluoruro de boro (7,36 ml, 57,8 mmol) y se agit� la mezcla durante otros 5 minutos. Entonces, se a�adi� esta solución a la solución de metilsulfona/n-BuLi, con
15 enfriamiento en un baño de acetona/hielo seco a por debajo de -70 �C con una jeringa. Se observ� una reacción exot�rmica. Se dej� calentar esta mezcla hasta la temperatura ambiente y se agit� durante una noche. Tras el enfriamiento en un baño de agua con hielo, se a�adi� K2CO3 (24 g) seguido de agua (150 ml). Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 60 ml). Se secó la solución orgánica combinada (Na2SO4) y se concentr�, dando un aceite pegajoso. Se añadieron MTBE (90 ml) y HCl acuoso (4 N, 90 ml) y se agit� la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 h, dando una solución bifásica transparente. Se separaron las fases y se extrajo la fase orgánica con HCl acuoso (4 N, 75 ml). A las fases acuosas combinadas, se a�adi� NaOH acuoso (24 %) hasta elevar el pH por encima de 12. Se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 150 ml). Se secó la solución orgánica combinada (Na2SO4) y se concentr�, dando un sólido de color amarillo. Se suspendió el sólido en MTBE (60 ml) y se agit� durante una hora. La filtración al vacío proporcion� 2,7 g (34,2 %) de 11d en forma de un sólido de color amarillo claro.
Etapa 3. Sal de N-acetil-L-leucina de ((S)-1-(3-(etoxi-d5)-4-metoxi-fenil)-2-(metilsulfonil)etanamina ((S)-11d). Se mezcl� 11d (2,6 g, 9,33 mmol) con N-acetil-L-leucina (0,98 g, 5,6 mmol) en MeOH (15 ml). Se calentó esta mezcla a 70 �C durante 3 h, y luego se agit� a temperatura ambiente durante una noche. Se recogió el sólido mediante filtración al vacío y se suspendió en MeOH (15 ml). Se agit� la suspensión a 70 �C durante 2 h y luego a temperatura ambiente durante una noche. Se recogió el sólido y se repitió la trituración en MeOH. Se obtuvo una porción de 1 g (23 %) de sal de N-acetil-L-leucina (S)-11d con un ee de >98 %.
Etapa 4. (S)-N-(2-(1-(3-(Etoxi-d5)-4-metoxi-fenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida (110a). Se mezcl� (S)-11d (1,4g, 3,2 mmol) con 12a conocido (0,77 g, 3,84 mmol) en ácido acético (20 ml) y se calentó a reflujo durante 24 h hasta casi completar la reacción. Se concentr� la mezcla, se disolvió el aceite incoloro en EtOAc (200 ml) y se lav� la solución con NaHCO3 saturado (40 ml). Se secó la capa orgánica (Na2SO4) y se concentr�. Se purificó el producto en bruto mediante cromatograf�a en columna en un sistema Analogix, eluyendo con EtOAc al 070 % /heptano (en 1 h), proporcionando 1,2 g (80 %) de 110a. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,59 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 4,6; 14,4, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,56 (dd, J = 10,8; 14,4, 1H), 5,87 (dd, J = 4,4; 10,6), 6,84 (d, J = 8,8, 1H), 7,10 (d, J = 7,0, 2H), 7,49 (d, J = 6,6, 1H), 7,65 (t, J = 7,3, 1H), 8,76 (d, J = 8,0, 1H), 9,46 (s, 1H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl3): δ 24,97; 41,66; 48,60; 54,55; 55,96; 76,58; 77,01; 77,43; 111,48; 112,40; 115,14; 118,25; 120,29; 125,00; 129,26; 131,07; 136,14; 137,66; 148,70; 149,79; 167,51; 169,17; 169,53. HPLC (procedimiento: columna Atlantis T3 2.1 de Waters de 50 mm y 3 μm-procedimiento en gradiente de ACN al 5-95 %
+ ácido f�rmico al 0,1 % en 14 min, manteniendo 4 min con ACN al 95 % + ácido f�rmico al 0,1 %; longitud de onda: 305 nm): tiempo de retención: 6,02 min; pureza del 98,0 %. HPLC quiral (procedimiento: columna Chiralpak AD de 25 cm – procedimiento isocr�tico: hexano al 78 %/ isopropanol al 22 %/ dietilamina al 0,01 % durante 40 minutos a 1,00 ml/ml; longitud de onda: 254 nm): tiempo de retención: 12,73 min (enanti�mero principal); pureza de ee > 99 %. EM (M+Na): 488,1. Análisis elemental (C22H21D3 N2O7S): Calculado: C = 56,76, H = 5,20, N = 6,02, S = 6,89; encontrado: C = 56,74, H = 5,43, N = 5,70, S = 6,51.
Ejemplo 5. Síntesis del producto intermedio 12b
Esquema 8. Preparación de 12b
N-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4-il)acetamida-d3 (12b). Se suspendió la 4-aminoisobenzofuran-1,3-diona 30 (5 g, 30,6 mmol) disponible en el mercado en anh�drido acético-d6 (D al 98 % atómico, Cambridge Isotopes; 10 g) y se calentó a reflujo durante 3 h, y luego se agit� a temperatura ambiente durante una noche. Se enfri� la solución hasta 0 �C y se filtr�, y luego se lav� el sólido con MTBE y se secó, proporcionando 2,5 g de 12b.
Ejemplo 6. Síntesis de (S)-N-(2-(1-(3-(Etoxi-d5)-4-(metoxi-d3)-fenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetd3-amida (Compuesto 115a).
(S)-N-(2-(1-(3-(Etoxi-d5)-4-(metoxi-d3)-fenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acet-d3-amida (115a). Se
5 mezcl� sal de N-acetil-L-leucina (S)-11b (200 mg, 0,44 mmol; véase el Esquema 5) con 12b (130 mg; véase el Esquema 8) en ácido acético (5 ml) y se calentó la solución a 80 �C durante 20 h. Se concentr� la mezcla y se volvió a disolver el aceite incoloro en EtOAc (100 ml). Se lav� la solución con solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentr�. Se purificó el producto en bruto mediante cromatograf�a en columna en un sistema Analogix, eluyendo con EtOAc al 0-70 %/heptano, proporcionando 174 mg (73 %) de 115a. RMN de 1H (300
10 MHz, CDCl3): δ 1,55 (s, 1H), 2,87 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 4,4; 14,3, 1H), 4,56 (dd, J = 10,5; 14,4, 1H), 5,87 (dd, J = 4,4; 10,5, 1H),6,84 (d, J = 8,5, 1H),7,10 (d, J = 7,0, 2H), 7,49 (d, J = 7,3, 1H), 7,66 (t, J = 7,5, 1H), 8,76 (d, J = 8,3, 1H), 9,46 (s, 1H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl3): δ 41,66; 48,61; 54,56; 76,58; 77,00; 77,21; 77,43; 111,45; 112,40; 115,14; 118,26; 120,29; 125,01; 129,24; 131,07; 136,15; 137,66; 148,70; 167,52; 169,54. HPLC (procedimiento: columna Atlantis T3 2.1 de Waters de 50 mm y 3 μm-procedimiento en gradiente de ACN al 5-95 % + ácido f�rmico
15 al 0,1 % en 14 min, manteniendo 4 min con ACN al 95 % + ácido f�rmico al 0,1 %; longitud de onda: 305 nm): tiempo de retención: 5,96 min; pureza del 99,1 %. EM (M+H): 472,0. Análisis elemental (C22H16D8 N2O7S): Calculado: C = 56,04, H = 5,13, N = 5,94; encontrado: C = 55,90, H = 5,23, N = 5,85.
Ejemplo 7. (S)-N-(2-(1-(3-(Etoxi-d5)-4-(metoxi-d5)-fenil)-2-((metil-d3)-sulfonil)-2,2-d2-etil)-1,3-dioxoisoindolin-4il)acetamida (Compuesto 116a)
por debajo de -70 �C. Se a�adi� n-BuLi (2,5 M en hexanos, 4,4 ml, 11 mmol) y se agit� la mezcla durante aproximadamente 30 minutos. En un matraz separado, se enfri� una solución del aldeh�do 10b (1,91 g, 10,0 mmol, véase el Esquema 5) en THF (20 ml) hasta 0 �C. Se a�adi� LHMDS (1 M en THF, 11 ml). Tras 15 minutos, se a�adi� eterato de trifluoruro de boro (2,8 ml, 22 mmol) y se agit� la mezcla durante otros 5 minutos. Entonces, se a�adi� esta solución a la solución de metilsulfona-d6/n-BuLi, con enfriamiento en un baño de acetona/hielo seco a por debajo de -70 �C con una jeringa. Se observ� una reacción exot�rmica. Se dej� calentar esta mezcla hasta la temperatura ambiente y se agit� durante una noche. Tras el enfriamiento en un baño de agua con hielo, se a�adi� K2CO3 (8 g) seguido de agua (50 ml). Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 20 ml). Se secó la solución orgánica combinada (Na2SO4) y se concentr�, dando un aceite pegajoso. Se añadieron MTBE (30 ml) y HCl acuoso (4 N, 30 ml) y se agit� la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, dando una solución bifásica transparente. Se separaron las fases y se extrajo la fase orgánica con HCl acuoso (4 N, 25 ml). A las fases acuosas combinadas, se a�adi� NaOH acuoso (24 %) hasta elevar el pH por encima de 12. Se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 50 ml). Se secó la solución orgánica combinada (Na2SO4) y se concentr�, dando un sólido de color amarillo. Se suspendió el sólido en MTBE (20 ml) y se agit� durante una hora. La filtración al vacío dio 1,2 g (37 %) de 11e en forma de un sólido de color amarillo claro. La RMN de 1H y la EMCL mostraron cierta pérdida de pureza isot�pica α con respecto a la sulfona. Este intercambio de D a H probablemente ocurrió durante la extracción ácido/base. Se prefiere el uso de disolventes deuterados durante el tratamiento.
Se disolvió el material menos isot�picamente puro en MeOD (D al 99 % atómico, Cambridge Isotopes; 30 ml), y se a�adi� K2CO3 (0,5 g). Se calentó esta mezcla a 70 �C durante 6 horas y después se concentr� a sequedad. Se a�adi� MeOD recién preparado (30 ml) y se calentó la mezcla hasta 70 �C durante una noche. Se diluyó la solución enfriada con EtOAc (100 ml) y se filtr� la mezcla. Se concentr� el filtrado y se volvió a disolver en EtOAc (100 ml). Se lav� la solución con D2O (D al 99,9 % atómico, Cambridge Isótopos; 20 ml). Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se concentr�, dando aproximadamente 1 g de 11e con el restablecimiento de una alta pureza isot�pica.
Etapa 2. Sal de N-acetil-L-leucina de (S)-1-(3-(Etoxi-d5)-4-(metoxi-d3)-fenil)-2-((metil-d3)-sulfonil)-2,2-d2-etanamina ((S)-11e). Se mezcl� 11e (630 mg, 2,2 mmol) con N-acetil-L-leucina (0,23 g, 1,32 mmol) en MeOD (D al 99,9 % atómico, Cambridge Isotopes; 6 ml). Se calentó esta mezcla a 70 �C durante 3 h, y luego se agit� a temperatura ambiente durante una noche. Se recogió el sólido mediante filtración al vacío y se suspendió en MeOH (6 ml). Se
agit� la mezcla a 70 �C durante 2 h, y luego a temperatura ambiente durante una noche. Se recogió el sólido y se repitió la trituración en MeOH. Se obtuvo una porción de 300 mg (29 %) de sal de N-acetil-L-leucina (S)-11e con un ee >99 %.
Etapa 3. (S)-N-(2-(1-(3-(Etoxi-d5)-4-(metoxi-d3)-fenil)-2-((metil-d3)-sulfonil)-2,2,-d2-etil)-1,3-dioxoisoindolin-4il)acetamida (116a). Se mezcl� sal de N-acetil-L-leucina (S)-11e (280 mg, 0,62 mmol) con 12a conocido (145 mg, 0,7 mmol) en ácido acético-d (D al 99 % atómico, Aldrich; 5 ml) y se calentó a reflujo durante 24 h hasta casi completar la reacción. Se concentr� la mezcla y se disolvió el aceite incoloro en EtOAc (100 ml). Se lav� la solución con NaHCO3 (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentr�. Se purificó el producto en bruto mediante cromatograf�a en columna en un sistema Analogix, eluyendo con MeOH al 0-3 %/CH2Cl2, proporcionando 245 mg (84 %) de 116a. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,57 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 5,86 (s, 1H), 6,84 (d, J = 6,8, 1H), 7,10 (d, J = 6,8, 2H), 7,49 (d, J = 6,4, 1H), 7,65 (t, J = 7,9, 1H), 8,76 (d, J = 8,5, 1H), 9,46 (s, 1H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl3): δ 24,97; 48,43; 111,45; 112,40; 115,14; 118,25; 120,28; 125,00; 129,22; 131,07; 136,14; 137,66; 148,70; 149,79; 167,52; 169,17; 169,54. HPLC (procedimiento: columna Atlantis T3 2.1 de Waters de 50 mm y 3 μm-procedimiento en gradiente de ACN al 5-95 % + ácido f�rmico al 0,1 % en 14 min, manteniendo 4 min con ACN al 95 % + ácido f�rmico al 0,1 %; longitud de onda: 305 nm): tiempo de retención: 5,97 min; pureza del 99,7 %. EM (M+H): 474,3. Análisis elemental (C22H11D13 N2O7S): Calculado: C = 55,80, H = 5,11, N = 5,92; encontrado: C = 52,73, H = 4,73, N = 5,43.
Ejemplo. Evaluación de la actividad metabólica
Ensayo microsomal: los microsomas de hígado humano (20 mg/ml) se obtienen en Xenotech, LLC (Lenexa, KS). La β-nicotinamida adenina dinucle�tido fosfato (NADPH), en su forma reducida, el cloruro de magnesio (MgCl2) y el dimetilsulf�xido (DMSO) se adquirieron en Sigma-Aldrich.
Determinaci�n de la estabilidad metabólica: se preparan soluciones madre 7,5 mM de los compuestos de ensayo en DMSO. Se diluyen las soluciones madre 7,5 mM hasta 12,5-50 μM en acetonitrilo (ACN). Se diluyen 20 mg/ml de microsomas de hígado humano hasta 0,625 mg/ml en tampón de fosfato de potasio 0,1 M, pH 7,4, que contiene MgCl2 3 mM. Se añaden los microsomas diluidos a los pocillos de una placa de polipropileno de 96 pocillos profundos por triplicado. Se añade una alícuota de 1 μl del compuesto de ensayo 12,5-50 μM a los microsomas y se precalienta la mezcla durante 10 minutos. Se inician las reacciones mediante la adición de solución de NADPH precalentada. El volumen de reacción final es de 0,5 ml y contiene 0,5 mg/ml de microsomas de hígado humano, compuesto de ensayo 0,25-1,0 μM y NADPH 2 mM en tampón de fosfato de potasio 0,1 M, pH 7,4, y MgCl2 3 mM. Se incuban las mezclas de reacción a 37 �C, y se retiran alícuotas de 50 μl a los 0, 5, 10, 20 y 30 minutos, y se añaden a placas de 96 pocillos poco profundos que contienen 50 μl de ACN enfriado con hielo con patrón interno para detener las reacciones. Se almacenan las placas a 4 �C durante 20 minutos, tras lo que se añaden 100 μl de agua a los pocillos de la placa antes de la centrifugaci�n para sedimentar las proteínas precipitadas. Se transfieren los sobrenadantes a otra placa de 96 pocillos y se analiza la cantidad de precursor que queda mediante EMCL/EM usando un espectrómetro de masas API4000 de Applied Bio-systems. Se sigue el mismo procedimiento para el apremilast y el control positivo, 7-etoxicumarina (1 μM). El ensayo se realiza por triplicado.
An�lisis de datos: se calculan los t1/2 in vitro de los compuestos de ensayo a partir de las pendientes de la regresión lineal del % de precursor restante (In) frente a relación con el tiempo de incubaci�n. t1/2 in vitro = 0,693/k; k = -[pendiente de la regresión lineal del % de precursor restante (In) frente al tiempo de incubaci�n]
El análisis de datos se realizó usando el programa Microsoft Excel.
Sin necesidad de una mayor descripción, se cree que cualquier experto en la materia puede, usando la descripción precedente y los ejemplos ilustrativos, realizar y utilizar los compuestos de la presente invención, as� como poner en práctica los procedimientos reivindicados. Se ha de entender que la descripción y los ejemplos anteriores simplemente presentan una descripción detallada de ciertas realizaciones preferidas.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I:
    o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en la que:
    5 R1 es seleccionado de entre CH3, CH2D, CHD2 y CD3; R2
    es seleccionado del grupo que consiste en metilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-furanilo,
    trifluorometilo, metoximetilo, aminometilo, dimetilaminometilo, dimetilamino-1-etilo, 1-dimetilamino-etilo y 2
    dimetilamino-etilo, estando R2 opcionalmente sustituido con deuterio;
    R3 es CD3;
    10 R4 es un grupo etilo sustituido con de cero a cinco átomos de deuterio, o es un grupo ciclopentilo sustituido con de cero a nueve átomos de deuterio; X se selecciona de entre CH2, CHD, CD2 y C=O; cada uno de Y1a, Y1b, Y2, Y3, Y4, Y5, Y7 e Y8 es seleccionado, de manera independiente, de entre H y D; y Y6 es seleccionado de entre Cl, H y D.
    15 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es CH3 o CD3; Y6, Y7 e Y8 son iguales; Y1a e Y1b son iguales; y Y3, Y4 y Y5 son iguales.
  2. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula II:
    o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en la que:
    R1 es seleccionado de entre CH3 y CD3;
    R4 es seleccionado de entre CH2CH3, CD2CD3, CD2CH3 y CH2CD3; y cada Y es seleccionado, de manera independiente, de entre H y D.
  3. 4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula Ia que tiene predominantemente la configuración (S) en el carbono unido a Y2:
    o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
  4. 5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula Ib que tiene predominantemente la configuración (R) en el carbono unido a Y2:
    o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
  5. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es CH3 o CD3.
    10 7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y6, Y7 y Y8 son iguales.
  6. 8.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y1a y Y1b son iguales.
  7. 9.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y3, Y4 y Y5 son iguales.
  8. 10.
    El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2 o una cualquiera de las reivindicaciones 4-9, en el que R1 es CH3 o CD3.
    15 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 es CD2CD3.
  9. 12. El compuesto de la reivindicación 1, que es seleccionado del grupo que consiste en:
    o una sal farmac�uticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
  10. 13.
    Un compuesto de la reivindicación 12, que tiene predominantemente la configuración (S).
  11. 14.
    Un compuesto de la reivindicación 12, que tiene predominantemente la configuración (R).
  12. 15.
    Un compuesto de la reivindicación 1, que es seleccionado del grupo que consiste en:
    y
    o una sal farmac�uticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
  13. 16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cualquier átomo no designado 10 como deuterio est� presente en su abundancia isot�pica natural.
  14. 17.
    Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable de dicho compuesto, y un vehículo aceptable.
  15. 18.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable de dicho compuesto, y un vehículo aceptable, en el que la composición es adecuada para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en choque séptico, sepsis, choque endot�xico, choque hemodin�mico y síndrome de sepsis, lesión por reperfusi�n postisqu�mica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, sarcoidosis, artritis psori�sica, enfermedad de Beh�et, prurigo nodular; lupus, uve�tis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad fibr�tica, caquexia, rechazo de injertos, cáncer, enfermedad autoinmune, infecciones oportunistas en el SIDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras afecciones artríticas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sist�mico, ENL en la lepra, daño por radiación, lesión alveolar hiper�xica, angiog�nesis no deseada, enfermedad inflamatoria, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, úlceras aftosas, asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto y SIDA.
  16. 19.
    Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición de PDE4 en un sujeto en necesidad de ello.
  17. 20.
    Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo para su uso en la reducción de los niveles de TNF-α en un sujeto en necesidad de ello.
  18. 21.
    Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en choque séptico, sepsis, choque endot�xico, choque hemodin�mico y síndrome de sepsis, lesión por reperfusi�n postisqu�mica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, sarcoidosis, artritis psori�sica, enfermedad de Beh�et, prurigo nodular; lupus, uve�tis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad fibr�tica, caquexia, rechazo de injertos, cáncer, enfermedad autoinmune, infecciones oportunistas en el SIDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras afecciones artríticas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sist�mico, ENL en la lepra, daño por radiación, lesión alveolar hiper�xica, angiog�nesis no deseada, enfermedad inflamatoria, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, úlceras aftosas, asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto y SIDA.
  19. 22.
    El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la afección es psoriasis o sarcoidosis.
  20. 23.
    El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que la psoriasis es psoriasis de tipo placa o psoriasis refractaria.
  21. 24.
    El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que la sarcoidosis es sarcoidosis cut�nea.
  22. 25.
    El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el lupus es lupus cut�neo.
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