BRPI1012367B1

BRPI1012367B1 - processo para a preparação de derivados aromáticos carboxílicos triiodados

Info

Publication number: BRPI1012367B1
Application number: BRPI1012367A
Authority: BR
Inventors: Mortillaro Armando; Lattuada Luciano; Brocchetta Marino; Lucio Anelli Pier; Fretta Roberta
Original assignee: Bracco Imaging Spa
Priority date: 2009-03-20
Filing date: 2010-03-12
Publication date: 2020-04-07
Also published as: EP2408735A1; WO2010105983A1; MX2011009057A; RU2512358C2; EP2408735B1; IL215209A0; RU2011142308A; BRPI1012367B8; AU2010224945A1; CN102325748B; US20110275850A1; ES2426610T3; CA2755650C; US9096495B2; AU2010224945B2; CN102325748A; JP2012520844A; KR101306033B1; JP5559302B2; EP2230227A1

Abstract

processos para a preparação de derivados aromáticos carboxílicos triiodados a presente invenção se refere a um processo para a preparação de certos compostos de carboxamidos dado, em particular, de derivados do ácido 2,4,6-triiodoisoftálico, como intermediários úteis para a preparação dos meios de contraste de raios-x de contraste, dentre os quais se encontra o iopamidol. o referido processo compreende a reação de compostos intermediários adequados de n-sulfinil com um a-hidroxiácido comercialmente disponível ou um sal do mesmo.

Description

PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS AROMÁTICOS CARBOXÍLICOS TRIIODADOS

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se, de modo geral, a um processo para a preparação de derivados aromáticos triiodados compreendendo a condensação de um derivado de sulfinilamino com um α-hidroxiácido, a fim de alcançar os derivados de amido correspondentes que representam intermediários úteis para a síntese de agentes de contraste de raios-x.

Fundamentos da Técnica

Os agentes de contraste, também conhecidos como meios de contraste, são, muitas vezes, utilizados durante os exames médicos de imagem a fim de realçar partes específicas do corpo e torná-las de visualização mais fácil. Entre eles, encontram-se os meios de contraste de raios-x e meios de contraste iodados não-iônicos, tais como, por exemplo, diatrizoato, iotalamato, ioxitalamato, metrizoato, iohexol, iomeprol (Índice Merck, 8^a Ed., 2001, n° 5071), iopamidol (Índice Merck, 8a Ed., 2001, 2001, n ° 5073), iopentol, iopromida, ioversol, ioxilan, iodixanol, iosarcol, iogulamida, ioglunida, iogluamide, acetrizoato, iodamida, iocetamida, ioxaglato, iotrolan, iotasul, iodipamida, iocarmato, iodoxamato, iotroxato, iotrolan, e similares. Exemplos adicionais de agentes de contraste iodados semelhantes são também descritos, por exemplo, no WO 94/14478 (Bracco). Tais compostos podem ser preparados por uma multiplicidade de rotas sintéticas, alguns desses são caracterizados pela conversão de derivados amino aromáticos nas carboxamidas correspondentes, por reação com

Petição 870190005609, de 17/01/2019, pág. 4/17

2/21 um derivado α-hidroxiácido adequado. Um exemplo representativo de tal reação pode ser encontrado dentro dos processos para a preparação de lopamidol, conforme divulgado, por exemplo, no WO 02/44132, WO 96/37459, WO 96/37460, US 5,362,905, WO 97/47590, WO 98 /24757, WO 98/28259 e WO 99/58494. Para uma referência geral ao processo de preparação de lopamidol, ver, por exemplo, a via sintética de acordo com o Esquema I abaixo:

De acordo como Esquema I, o derivado amino de fórmula (3) é adequadamente reagido com cloreto de (2S)-2(acetiloxi)-propanoil (4), a fim de fornecer o composto (5) . 0 composto de fórmula (3) pode ser obtido, por sua vez, através da reação do material de partida de fórmula (1) com um agente de cloração adequado, por exemplo, cloreto de tionila. Notavelmente, e de acordo com o relatado no WO 96/37459, um derivado intermediário de sulfinila de fórmula (2) pode ser obtido durante a etapa de

3/21 cloração. O composto de fórmula (5) assim obtido é adicionalmente reagido com o aminoálcool de escolha, no caso presente, o 2-amino-l,3-propanodiol, mais conhecido como serinol, e desprotegido no grupo hidróxi, de modo a atingir o lopamidol de fórmula (6).

Ambas as reações são realizadas de acordo com os métodos convencionais conhecidos na técnica, seja para a preparação de carboxamidas através da reação de derivados de cloreto de acila com compostos amino, ou para a divagem do grupo de proteção acetila a partir da função hidroxila.

Conforme o Esquema I acima, o composto (4) é a forma reativa ativada de ácido (2S)-2-hidroxi-propanoico, comumente conhecido como ácido L-lático, em que o grupo hidróxi é adequadamente protegido conforme o relatado. Cabe observar, a este respeito, que a preparação do composto (4) é demorada, pois necessita de etapas sintéticas adicionais que a partir do sal de sódio de ácido (2S)-2-hidróxi-

propanóico	comercialmente disponível	(7) ,	conforme
ilustração no	Esquema II abaixo:
Esquema II

\_x^_/COOH

OCOCH₃ (9) \^COCI ococh₃ (4)

De acordo com o Esquema II, a primeira etapa é representada pela conversão do composto (7) em ácido Llático (8), através da operação em condições ácidas. O composto assim obtido é então protegido no grupo hidróxi, de modo a levar ao intermediário acetilado correspondente

4/21 (9) que, uma vez recuperado e purificado, é ainda convertido para o cloreto de acila desejado (4) , por meio da funcionalização apropriada do grupo carboxílico com um agente de cloração adequado, normalmente, cloreto de tionila.

Além do gasto de tempo, o protocolo de acordo com Esquema II leva à formação do composto desejado (4) ao longo de um processo que contempla algumas etapas de destilação, para o isolamento ou a purificação dos compostos intermediários. Além disso, apesar do fato de que cada uma das etapas acima pode ser realizada de acordo com os métodos convencionais, a utilização de ar e/ou reagentes sensíveis à umidade, por exemplo, cloreto de tionila, pode, assim, necessitar da adoção de condições de reação bastante problemáticas, pelo menos quando for operação com grandes quantidades de substratos e reagentes, de acordo com a escala industrial.

Por isso, seria particularmente vantajosa a descoberta de uma maneira alternativa para a preparação de lopamidol, em altos rendimentos e com um alto grau de pureza, por meio

de um processo que compreende a	reação	de	qualquer
precursor	intermediário	adequado	com	um	reagente
alternativo	para o composto	(4) .
A esse	respeito, os	exemplos	para a	preparação de

dados compostos carboxamidos aromáticos pela reação de derivados de sulfinil com oí-hidroxiácidos são relatados na literatura. Veja, por exemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006; 16; 4784-4787; e Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007; 17; 6261-6265, em que uma porção α-hidroxiácido é reagida com substratos de sulfinil aromáticos que não são estericamente

5/21 impedidos. Da mesma forma, a reação de certos oíhidroxiácidos com derivativos sulfinil adequados, nesse referido como derivados de N-sulfinilamina ou mesmo Nsulfinilanilina, também é relatada em Tetrahedron Lett. 2000; 41; 6017-6020; e Tetrahedron Lett. 1986; 27; 19211924 .

Curiosamente, todos as N-sulfinilanilinas relatadas nos documentos do estado da técnica referidos acima e atualmente conhecidas como compostos Ar-N=S=O dependem, essencialmente, de moléculas mais simples derivadas de:

- anilina em si, em que Ar corresponde a fenila;

- anilinas mono-substituídas, em que Ar corresponde a p-cloro-C₆H₄-, p-metil-C₆H₄-, p-nitro-C₆H₄; ou

- anilinas di-substituídas, em que Ar representa 2fluoro-4-metoxicarbonil-C₆H₃ ou 2,4-dicloro-C₆H₃ .

Para o nosso conhecimento, no entanto, tal método sintético nunca foi divulgado para a preparação de dadas carboxamidas, em uma única etapa, a partir de compostos estericamente impedidos, em particular a partir de Nsulfinilanilinas totalmente substituídas, a saber, pentasubstituídas no anel aromático. Nessa medida, cabe observar que dentro do processo para a preparação de lopamidol, o anel aromático dos derivados de sulfinil fórmula (2) acima é totalmente substituído nas posições 3 e 5 por duas porções carbonila (por exemplo, grupos -COCI) e , curiosamente, nas posições 2, 4 e 6 por três átomos de iodo, conhecidos por serem substituintes particularmente volumosos.

Assim, nós descobrimos que as N-sulfinilanilinas totalmente substituídas impedidas estericamente são capazes

6/21 de reagir, em uma única etapa e em condições moderadamente operativas, com α-hidroxiácidos adequados ou um sal desses, a fim de proporcionar os derivados carboxamidas desejados, de acordo com uma via sintética alternativa.

Sumário da

Invenção

A presente invenção fornece, assim, um processo muito vantajoso para a preparação de lopamidol, a partir de oíhidroxiácidos comercialmente disponíveis ou um sal desses, evitando, com isso, os inconvenientes acima, referentes à síntese de (4).

Por isso, é um objeto da invenção um processo para a preparação de um composto de fórmula

R'

OH

cujo processo compreende a reação de um composto fórmula (II) com um α-hidroxiácido de fórmula (III), ou um sal do mesmo, na presença de uma base adequada:

em que:

R¹ é hidrogênio ou um grupo alquila Ci-C₆ reto ou ramificado opcionalmente substituído por um ou mais grupos

7/21 hidróxi protegidos;

R é o mesmo em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em alcóxi (-ORi) , (-NH₂ ou -NHRi) ou um átomo de cloro; e em que Ri é um grupo alquila Ci-C₆ reto ou ramificado opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi protegidos.

Descrição Detalhada da Invenção

De acordo com uma primeira modalidade, a presente invenção tem por base um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), cujo processo compreende a reação de um composto de fórmula (II) com ácido (2S)-2-hidroxi propanóico, ou um sal do mesmo, na presença de uma base adequada:

em que:

R é o mesmo em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em alcóxi -ORi, amino -NH₂ ou -NHRi ou um átomo de cloro; e em que Ri é um grupo alquila Ci-C₆ reto ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi protegidos.

Além disso, conforme detalhado na seção experimental, o processo da invenção permite a preparação de derivados carboxamidas com uma taxa de conversão que é inesperadamente maior do que a obtida com os substratos não iodados correspondentes.

A presente invenção, portanto, tem por base um

8/21 processo novo para a síntese de carboxamidas aromáticas e seus derivados por meio da reação de N-sulfinilanilinas tri-iodadas penta-substituídas com um a-hidroxiácido adequado ou um sal do mesmo.

O processo acima é particularmente vantajoso, pois permite a preparação dos compostos de fórmula (I) com rendimentos e pureza altos, sem a necessidade de reação do derivado anilino correspondente com o composto (4), sendo o último preparado de acordo com o relatado anteriormente, através de um processo de múltiplas etapas problemático.

Sobretudo, como os compostos de fórmula (I) são opticamente ativos, o processo da invenção leva em consideração o seu preparo a partir do precursor ahidroxiácido opticamente ativo correspondente, ou um sal do mesmo, através da plena manutenção da configuração óptica durante o curso da reação. Claramente, o processo acima engloba a preparação dos compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer configuração óptica no átomo de carbono assimétrico (*) contendo o grupo hidróxi,

COR

OH ou seja, qualquer enantiômero (S) ou (R) ou mesmo qualquer mistura racêmica (R, S) desses [cada um dos quais sendo também identificado como (L), (D) ou (L, D)], dependendo da configuração do ácido lático ou sal em uso.

De acordo com o processo da invenção, dentro dos

9/21 compostos acima, R pode representar um grupo alcóxi -ORi em que Ri é um grupo alquila Ci-C₆ reto ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi protegidos. Além disso, e salvo disposição em contrário, R também pode representar um grupo amino -NH₂ ou -NHRi, em que Ri é conforme acima relatado, ou um átomo de cloro.

Na presente descrição, salvo indicação em contrário, o termo alquila Ci-C₆ reta ou ramificada significa um grupo alquila linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono. Os seus exemplos incluem, sem limitações, metila, etila, npropila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butil, tercbutil, n-hexila e similares.

Por analogia, o termo alcóxi -ORi baseia-se nos grupos alquiloxi em que o alquila é relatado anteriormente. Exemplos não limitativos de grupos alcóxi retos (lineares) ou ramificados incluem, por exemplo, metóxi, etóxi, npropóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, tercbutóxi, n-hexilóxi e similares.

Com o termo grupo hidróxi protegido nos referimos, salvo disposição em contrário, a um grupo hidróxi adequadamente protegido com uma porção selecionada dentre aqueles conhecidos na técnica, especificamente destinadas à prevenção da ocorrência de qualquer reação indesejável envolvendo a o grupo hidróxi livre em si {por exemplo, desprotegido). O referido grupo ou porção de proteção selecionado(a) não deve ter qualquer obstáculo durante todo o processo e, depois, deve ser facilmente removido(a) a fim de alcançar o produto final com o grupo hidróxi relevante (ou grupos) de uma forma desprotegida. Os exemplos não limitativos dos referidos grupos protetores são, entre

10/21 outros, os grupos acila incluindo os grupos alquilcarbonila, arilcarbonila, ou arilalquicarbonila em que a alquila é conforme o acima definido. Preferivelmente, o grupo hidróxi protetor é um grupo alquilcarbonila tal como acetil (-COCH₃) .

Além disso, em circunstâncias adequadas, um grupo único de proteção pode ser eficientemente utilizado para a proteção de mais de um grupo hidróxi, ao mesmo tempo. Da mesma forma, por exemplo, no caso de dióis vicinais, esses últimos podem ser adequadamente protegidos pela formação de acetais ou cetais cíclicos intramoleculares, que podem ser facilmente clivados conforme apropriado, em condições conhecidas.

Para uma referência geral aos grupos protetores em química orgânica veja, por exemplo, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, NY , 1981).

Portanto, também no caso de carboxamidas (I) e (II) em que R é (-NHRi), o referido grupo Ri pode ser opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, grupos hidróxi protegidos, conforme relatado anteriormente.

Por tudo exposto acima, alguns compostos são identificados dentro de fórmulas (I) e (II), por exemplo, referentes a ésteres de ácido isoftálico (por exemplo, quando R =-0Ri) ou mesmo como dicloreto de ácido isoftálico (por exemplo, quando R =-Cl).

Da mesma forma, no caso em que R representa um grupo amino, as carboxamidas de ácido isoftálico (por exemplo, quando R =-NH₂) , por exemplo, incluindo Nalquilcarboxamidas (por exemplo, quando R = -NHRi) , são, portanto, contempladas de acordo com o processo para a

11/21 invenção.

De acordo com uma modalidade preferida, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) a partir de um composto de fórmula (II), em que R é um átomo de cloro.

De acordo com uma modalidade preferida, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) a partir de um composto de fórmula (II) , em que R é -OR! e Ri é conforme acima definido. Ainda mais preferivelmente, Ri é um grupo alquila Ci-C₄ reto ou ramificado, metila. De acordo com uma modalidade adicional preferida, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) a partir de um composto de fórmula (II) , em que R é -NH₂ e Ri é conforme acima definido.

Mais preferivelmente, Ri é um grupo alquila Ci-C₄ reto ou ramificado opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi protegidos.

Mais preferivelmente, dentro dessa classe, Ri é um grupo -CH(CH₂OH)₂ em que os grupos hidróxi são devidamente protegidos.

Os compostos de fórmula (I) são agentes de contraste úteis para uso em diagnósticos, ou precursores desses, por eles desprotegerem adequadamente qualquer grupo hidróxi opcional de acordo com os métodos conhecidos.

Normalmente, por exemplo, na síntese de lopamidol, este pode ser obtido por desproteção de um composto de fórmula (I) correspondente em que R é -NHRi e R_x é CH(CH₂OH)₂ em que ambos os grupos hidróxi são protegidos, por exemplo, como intermediários acetilados:

12/21

OH I O OH I Ο

Como anteriormente indicado, e de acordo com urn aspecto adicional da invenção, o atual processo é realizado através da reação adequada do composto de fórmula (II) com ácido (2S)-2-hidroxipropanoico, ou um sal do mesmo.

Os exemplos adequados dos sais acima incluem os metais alcalinos ou os sais de metais alcalino-terrosos, de preferência, sais de sódio, lítio ou potássio.

Mais preferivelmente, o processo da invenção é realizado na presença do sal de sódio, comercialmente disponível com um alto grau de pureza óptica.

De acordo com a estequiometria da reação, a razão molar entre o substrato de sulfinila de fórmula (II) e o a hidroxiácido ou sal desse deve ser de ao menos 1 para 1.

Preferivelmente, no entanto, a reação é realizada na presença de um excesso de α-hidroxiácido ou sal selecionado.

Tanto o substrato aromático de fórmula (II) quanto o α-hidroxiácido selecionado ou um sal desse são reagidos na presença de uma base, como, por exemplo, qualquer base orgânica adequada.

Os exemplos preferidos dessa base são, por exemplo, imidazol, IH-benzotriazol ou 1,2,4-triazol, sendo este último particularmente preferido.

Normalmente, a quantidade molar da base sobre o material de partida (II) será de cerca de 10% a cerca de

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150%, por exemplo, cerca de 110%.

No que se refere às condições operativas, e salvo disposição em contrário, o presente processo é realizado na presença de um solvente apropriado, preferivelmente, um solvente aprótico, dentre aqueles convencionalmente adotados em síntese orgânica. Referimo-nos, por exemplo, a N, N-dimetilacetamida (DMAC), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N-metil-2-pirrolidona (NMP), acetonitrila (CH₃CN), diclorometano (DCM), e similares, bem como possíveis misturas desses. Preferivelmente, a reação é realizada na presença de DMAC ou DMSO.

Em consonância com o presente processo para a preparação de agentes de contraste de raios-x ou intermediários dos mesmos, a reação dos compostos (II) para proporcionar os produtos (I) é realizada a uma temperatura que varia de cerca de 0°C a cerca de 40°C, mais preferivelmente em temperatura ambiente, que é de cerca de 20°C a cerca de 25°C.

tempo de reação pode variar de cerca de 1 a cerca de 10 horas, embora a reação seja normalmente concluída em cerca de 4 horas.

De acordo com um aspecto opcional da invenção, o processo para a preparação dos compostos (I) também pode ser realizado na presença de um catalisador apropriado que, sempre que necessário, pode ser utilizado para o aumento da taxa de conversão do composto (II) a (I) . Exemplos de catalisadores adequados incluem catalisadores de transferência de fase, como, por exemplo, sais de amônio quaternário, enquanto que o brometo de tetrabutílico ( [N (Bu) ₄]⁺Br’) é o preferido.

14/21

Os materiais de partida do presente processo são conhecidos na técnica e podem ser preparados de acordo com os métodos convencionais, por exemplo, conforme relatado nas seções a seguir. Da mesma forma, qualquer reagente ou solvente adicional, incluindo também o catalisador opcional, é conhecido e convencionalmente adotado em sínteses orgânicas.

Em um procedimento experimental preferencial prático, o processo da invenção pode ser realizado da seguinte forma.

Em um reator equipado com um agitador magnético e uma sonda de temperatura, mantida sob uma atmosfera de gás inerte, uma quantidade adequada de composto (II) é dissolvida em um sistema solvente aprótico apropriado, na temperatura selecionada.

Uma quantidade adequada de base, opcionalmente em conjunto com um catalisador apropriado, é adicionada à mistura de reação, e depois agitada até a obtenção de unia solução. Uma determinada quantidade de ácido (L)-lático ou um sal do mesmo é adicionada à mistura, e a suspensão assim obtida é agitada por um período de tempo, por exemplo, por algumas horas, até a conclusão da reação.

A progressão da reação pode ser monitorada de acordo com os métodos convencionais (por exemplo, através de técnicas de HPLC).

O composto esperado de fórmula (I) é obtido em altos rendimentos e pureza, e pode ser colhido e purificado de acordo com os meios convencionais. Alternativamente, ele pode ser processado diretamente ao composto final pretendido para a aplicação de diagnóstico, conforme o

15/21 caso.

A esse respeito, cabe observar que os compostos de fórmula (I) em que R são átomos de cloro, como intermediários úteis para a síntese de agentes de contraste, em particular de lopamidol, podem ser obtidos de acordo com o presente processo, a partir de composto correspondente de fórmula (II), conforme exaustivamente detalhado acima, ou, alternativamente, a partir de seu precursor ácido 5-amino-2,4,6-triiodoisoftálico, sem a necessidade de qualquer purificação do intermediário de fórmula (II) assim obtido.

Por isso, é um objeto adicional da presente invenção um processo para a preparação de dicloreto de ácido 5[(2S)-2-hidroxipropionilamino]-2,4,6-triiodoisoftálico, sendo que o referido processo compreende:

(a) a reação de ácido 5-amino-2,4,6-triiodoisoftálico com um agente de cloração adequado para a obtenção de um cru compreendendo dicloreto de ácido 5-sufinilamino-2,4,6triiodoisoftálico; e (b) o tratamento do cru da etapa (a) com ácido (2S) 2-hidróxi-propanóico, ou um sal do mesmo, na presença de uma base adequada, conforme o Esquema abaixo:

O processo acima é particularmente vantajoso, pois permite o preparo do composto de fórmula (I) em que R são átomos de cloro do ácido 5-amino-2,4,6-triiodoisoftálico precursor, um intermediário amplamente conhecido para a

16/21 síntese de agentes de contraste.

O agente de cloração prevê ambas as conversões dos grupos carboxi nos grupos de cloreto de acila correspondentes e, também, para a formação do grupo Nsulfinila reativo.

A variedade de agentes de cloração adequados são conhecidos na técnica e podem ser utilizados no presente processo. Particularmente preferido, entre eles, é o cloreto de tionila; seja, para uma referência geral, o GB1.472.050; Pillai et al. J. Org. Chem. 1994; 59; 1344-1350 e T-Tarr-iA J.M et al. Org. Proc. Res. Dev. 1999; 3; 38-43.

As condições operatórias da etapa (a) são amplamente relatadas na técnica e compreendem, por exemplo, a reação do material de partida com cloreto de tionila, opcionalmente na presença de uma amina terciária, conforme divulgado, por exemplo, em Bull. Korean Chem. Soc. 1990; 11; 494-496. Da mesma maneira, Chidambaram et al. (Organic Process Research & Development 2002, 6, 632-636) revelam a síntese de um composto de 4-aminosulfinila pela reação de éster de etil 4-amino-3-ácido fluorobenzóico com SOC1₂, enquanto que DE1085648B (Lentia GMBH) divulgou a preparação, como intermediário, de cloreto de ácido 3sulfinilamino-2 ,4,6-triiodobenzóico, ao reagir o ácido 3amino-2,4,6-triiodobenzóico com cloreto de tionila.

Uma variedade de solventes pode ser utilizada na etapa (a), e, de preferência, a reação é realizada em um solvente aprótico selecionado dentre os comumente conhecidos em síntese orgânica, tais como, inter alia, diclorometano (DCM), tolueno e outros (veja, para uma referência geral, o WO 96/37459).

17/21

Alternativamente, a etapa (a) pode ser realizada na presença de cloreto de tionila que atua tanto como reagente quanto médio solvente. Claramente, no final da reação, o excesso de cloreto de tionila precisa ser devidamente removido de acordo com meios convencionais, por exemplo, destilação a vácuo.

A etapa subsequente (b) será realizada conforme anteriormente relatado em detalhes.

O material de partida do processo atual é conhecido, e pode ser facilmente preparado de acordo com os métodos convencionais, por exemplo, por hidrogenação ou mesmo por redução química de ácido 5-nitroisoftálico comercialmente disponível, seguida de iodação do anel aromático (veja, como uma referência geral, o WO96/37458).

Adicionalmente, a presente invenção refere-se a um processo que pode ser eficientemente aplicado na preparação industrial de agentes de contraste, em particular o lopamidol. Esse processo conveniente, apesar disso, pode levar ao produto final de uma forma direta, por um menor número total de etapas, se comparado à forma sintética ilustrada no Esquema I.

Portanto, é um objeto adicional da presente invenção um processo para a preparação de lopamidol através da reação de dicloreto de ácido 5-[(23)-2hidroxipropionilamino]-2,4,6-triiodoisoftálico, sendo este último obtido conforme divulgado anteriormente, com 2amino-1,3-propanodiol, sendo a referida reação realizada de acordo com os métodos convencionais; veja, para uma referência geral, entre outros, o WO 96/037460, US 5,362,905, WO 97/047590, WO 98/24757, WO 98/028259 e WO

18/21

99/058494.

O processo da presente invenção é de aplicação geral e, portanto, pode ser bem aplicado a uma variedade de substratos aromáticos a serem adequadamente reagidos com ahidroxiácidos selecionados ou sais desses.

O processo da presente invenção permite, assim, o preparo de lopamidol, de acordo com as condições operacionais amplamente relatadas.

Conforme citado anteriormente, descobrimos que os substratos estericamente impedidos pela reação com uma porção de α-hidroxiácido (ácido lático, por exemplo) ou um sal do mesmo levam aos produtos de condensação em um rendimento ainda maior se comparado ao material de partida aromático não iodado e parcialmente substituído. Conforme descrito nos Exemplos 1 e 2 da seção experimental a seguir, o rendimento de conversão de derivados de sulfinila em derivados amido correspondentes sofre uma queda de 88,8%, quando se considera o substrato tri-iodado como material de partida, para 33,6%, para o substrato não iodado menos prejudicado.

Os exemplos a seguir são aqui destinados a melhor ilustrar o processo da presente invenção, sem que lhe representem qualquer limitação.

Parte experimental

Os produtos da reação, de acordo com os exemplos a seguir, foram analisados por técnicas de HPLC, conforme segue:

Coluna: FLUOPHASE PFP (perfluorofenil) 100 Â 5pm, 250 x 4,6 mm

Temperatura: 4 0 °C

19/21

Fase móvel: A: água; B: acetonitrila/ metanol 85:15 eluição gradiente

Detecção (UV): 245 nm

Exemplo 1

Preparação de compostos (I) a partir de compostos (II), em que R =-OCH₃

Em um reator de 100 mL, equipado com agitador magnético e sonda de temperatura e mantido sob nitrogênio, o composto (II) (10,44 g; 0,0165 mol) foi dissolvido em DMAC (45 mL) a 20-25°C. Após o aquecimento da solução para 40°C, 1,2,4-triazol (1,20 g; 0,0175 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada até que a obtenção de uma solução, o sal de sódio de ácido (2S)-2-hidróxi-propiônico ( (L) lactato de sódio, 1,96 g; 0,0175 mol) foi adicionado à solução e a suspensão obtida foi agitada a 4 0°C por 5 h.

A reação foi monitorada por HPLC. Ao final da reação, a análise HPLC da mistura mostrou que a quantidade de produto (I) correspondeu a 88,8% (% área de HPLC).

Exemplo 2 (comparativo)

Preparação do derivado correspondente para o composto não iodado (I) em que R =-OCH₃]

O processo do Exemplo 1 foi repetido no substrato não iodado correspondente éster dimetílico de ácido 5-(Nsulfinilamino)isoftálico (II).

Em um reator de 100 mL, equipado com agitador magnético e sonda de temperatura e mantido sob nitrogênio, o composto não iodado (II) (4,08 g; 0,016 mol) foi suspenso em DMAC (90 mL) a 20-25°C. Após o aquecimento da suspensão até 40°C, 1,2,4-triazol (1,20 g; 0,0175 mol) e (L)-lactato de sódio (1,96 g; 0,0175 mol) foram adicionados e a mistura

20/21 foi agitada a 40° C por 3 h.

A reação foi monitorada por HPLC. Ao final da reação, a análise HPLC da mistura mostrou que o composto não iodado (I) representou 33,6% (% área de HPLC).

Uma comparação entre os Exemplos 1 e 2 claramente estabelece que o processo da invenção permite a obtenção, de forma inesperada, dos compostos desejados de fórmula (I) com um grau de conversão consideravelmente maior do que o obtida com os correspondentes substratos menos 10 prejudicados.

Exemplo 3

Preparação dos compostos de fórmula (I) a partir de derivados correspondentes de fórmula (II) em que R = -OCH_3/C1 ou-NHCH(CH₂OCOCH₃)₂

Uma variedade de compostos de fórmula (I) foi obtida mediante o procedimento experimental conforme o Exemplo 1, com as condições de reação indicadas na Tabela 1 a seguir.

Tabela 1: Dados experimentais

Composto (I)	Base: substrato (II) (razão molar)	Solvente	Tempo / Temp.	Rendimento
R =-OCH₃	1,2,4-triazol (0,5:1)	DMAC	10 h 40° C	66,1%
1,2,4-triazol (1,1:1)	DMSO	1 h 40° C	66,0%
Imidazol (0,5:1)	DMAC	10 h 40° C	71,0%
Imidazol (1,1:1)	DMAC	10 h 40° C	76,7%
lH-benzotriazol (0,5:1)	DMAC	10 h 40° C	76,2%

21/21

	IH-benzotriazol (1,1:1)	DMAC	10 h 40° C	76,7%
R = -Cl	1,2,4-triazol (1,3:1)	DMAC	4 h 20-25° C	61,7%
1,2,4-triazol ⁽*’ (1,3:1)	DMAC	2 h 40° C	51,2%
1,2,4-triazol (1,1:1)	DMAC	4 h 40° C	44,2%
IH-benzotriazol (0,13: 1)	DMAC	6 h 20-25° C	43,5%
1,2,4-triazol ^<w> (1,3:1)	DMAC	4 h 0° C	42,0%
R =-NHCH (CH₂OCOCH₃)₂	1,2,4-triazol (1,1:1)	DMSO	5 h 40° C	34,4%

⁽*> O brometo de [N(Bu)₄] foi adicionado juntamente com a base, em uma quantidade catalítica de 10% vs material de partida.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a preparação de um composto de fórmula

sendo o processo caracterizado por compreender reação de um composto de fórmula (II)

com um α-hidroxiácido de fórmula (III)

ou um sal do mesmo, na presença de uma base, em que:

R' é hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 reto ou ramificado opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi protegidos;

R é o mesmo em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em alcóxi (-OR1), amino (-NH2 ou -NHR1) e um átomo de cloro;

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Ri é um grupo alquila Ci-Ce reto ou ramificado opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi protegidos.
2. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1,

COR

COR

OH sendo o processo caracterizado por compreender a reação de um composto de fórmula II com ácido (2S)-2hidroxi-propiônico, ou um sal do mesmo, na presença de uma base adequada, em que

R é o mesmo em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em alcóxi (-ORi), amino (-NH2 ou -NHRi) e um átomo de cloro; e

R1 é um grupo alquila C1-Ce reto ou ramificado opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi protegidos.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R é um átomo de cloro.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R é -OR1 e R1 é um grupo alquila C1-C4 reto ou ramificado.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R1 é metila.

e. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R é -NH2 ou -NHR1 e R1 é um

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3/4 grupo alquila C1-C4 reto ou ramificado opcionalmente

substituído por um ou mais grupos hidróxi protegidos. 6, 7 . Processo, de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que R1 é - CH(CH₂OCOCH3)2. 8 . Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o sal do ácido (2S) -2- hidroxi -propiônico é selecionado do grupo que consiste em: lítio, sódio e sal de potássio. 9 . Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o referido sal de ácido

(2S)-2-hidroxi-propanoico é um sal de sódio.

10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 9, caracterizado pelo fato de que a base é uma base heterocíclica selecionada de imidazol, 1Hbenzotriazol ou 1,2,4-triazol.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a base heterocíclica é 1,2,4-triazol. 12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser realizado na presença de um catalisador de transferência de fase. 13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o catalisador de transferência de fase é brometo de amônio tetra butílico . 14. Processo, de acordo com a reivindicação 3,

caracterizado pelo fato de que o composto II é obtido pela reação de ácido 5-amino-2,4,6-triiodoisoftálico com um agente de cloração contendo enxofre, e o referido composto II é imediatamente reagido com (2S)-2-hidroxi-ácido propiônico, ou um sal do mesmo, a fim de proporcionar

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4/4 dicloreto de ácido 5-[(2S)-2-hidroxipropionilamino]-2,4,6triiodoisoftálico de fórmula I.

15. Processo para a preparação de Iopamidol caracterizado por compreender o processo como definido na 5 reivindicação 14, e a reação subsequente do dicloreto de ácido 5-[(2S)-2-hidroxipropionilamino]-2,4,6triiodoisoftálico, assim formado, com 2-amino-1,3propanodiol.