BRPI1012666B1 - cocristal de etravirina e nicotinamida, composição farmacêutica, combinação compreendendo o mesmo, seu processo para a preparação e uso - Google Patents

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Julius F. Remenar
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Abstract

COCRISTAL DE ETRAVIRINA E NICOTINAMIDA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMBINAÇÃO COMPREENDENDO O MESMO, SEU PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO E USO. A presente invenção refere-se a um cocristal de etravirina (TMC125) nicotinamida, sua preparação, e uso no tratamento de infecção por HIV.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a um cocristal de etravirina (TMC 125) e nicotinamida, sua preparação e uso no tratamento de HIV.
Antecedentes da Invenção
[0002] O tratamento de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), geralmente reconhecido como a causa da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), continua sendo um importante desafio médico. Os inibidores de HIV atualmente disponíveis incluem inibidores nucleosídicos de transcriptase reversa (NRTIs), inibidores não nucleosídicos de transcriptase reversa (NNRTIs), inibidores nucleotídicos de transcriptase reversa (NtRTIs), inibidores da protease de HIV (PIs), inibidores de fusão e os inibidores de CCR5 e integrase mais recentes.
[0003] O padrão atual de cuidado baseia-se na terapia combinada de vários agentes anti-HIV de um perfil de atividade diferente. Uma classe de fármacos contra HIV usadas em combinações é aquela dos NNRTIs, vários deles sendo encontrados atualmente no mercado ao passo que outros encontram-se em vários estágios de desenvolvimento. Um NNRTI que está no mercado é o composto 4-[[6- amino-5-bromo-2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]- 3,5-dimetilbenzonitrila, também chamado de etravirina ou TMC125. Em um número crescente de países, a etravirina é comercializada sob o nome comercial "IntelenceTM". Este composto não só mostra atividade pronunciada contra o tipo selvagem de HIV, como também muitas cepas mutadas de HIV. A etravirina, sua atividade farmacológica, assim como inúmeros procedimentos para sua preparação foram descritos no documento WO 00/27825.
[0004] A etravirina é muito insolúvel em meios aquosos e por isso experimenta biodisponibilidade muito baixa. As formulações tradicionais resultaram na ausência de níveis plasmáticos sanguíneos ou em níveis plasmáticos sanguíneos muito baixos. Os documentos WO 01/23362 e WO 01/22938 apresentam dispersões sólidas deste composto em polímeros solúveis em água oferecendo biodisponibilidade aumentada, especialmente quando apresentada na forma de pós preparados por secagem por aspersão. O IntelenceTM está disponível como comprimidos que contêm uma dispersão sólida de TMC125 em HPMC obtida por secagem por aspersão. O atual regime de dosagem de etravirina é 200 mg duas vezes ao dia (b.i.d.), administrados como dois comprimidos contendo cada um 100 mg, a serem tomados juntos, de preferência dois pela manhã e dois ao final do dia. Devido a estas exigências de administração e ao fato de que a etravirina é dispersada em uma quantidade relativamente grande de polímero solúvel em água, as formas de dosagem deste fármaco são inevitavelmente grandes em termos de tamanho. Isto contribui para o chamado "pill-burden", um termo que cobre todas as inconveniências associadas à ingestão de fármacos tais como, por exemplo, administração diária frequente, exigências de administração específicas, por exemplo, antes, durante ou depois das refeições, formas de dosagem grandes, ou combinações destes fatores. Formas de dosagem grandes podem representar um problema para pacientes com dificuldade de engolir, tais como crianças ou idosos. A administração frequente e as exigências de administração específicas constituem um grande fardo para os pacientes no sentido de não se esquecer de tomar sua medicação e de tomá-la na hora certa. Todos estes fatores contribuem para o risco de que muitos pacientes não vão tomar a dose inteira, deixando de cumprir assim o regime de dosagem prescrito. Assim como reduzir a eficácia do tratamento, isto também pode levar o vírus a se tornar resistente à fármaco que estiver sendo administrada. Os problemas associados a um "pill burden" elevado multiplicam-se quando o paciente deve tomar uma combinação de diversos tipos diferentes de agentes farmacêuticos tal como no caso de terapia anti-HIV.
[0005] Uma maneira de aumentar a biodisponibilidade de agentes ativos pobremente solúveis é através de conversão dos mesmos na forma amorfa. Tipicamente, quanto mais alto o grau de cristalinidade do agente farmacêutica, menor é sua biodisponibilidade. As formas amorfas, no entanto, são de difícil preparação e se convertem rapidamente na forma cristalina termodinamicamente mais estável. Elas podem ser estabilizadas por incorporação em uma matriz de dispersão sólida, que no caso de fármacos é tipicamente um polímero solúvel em água. Isto resulta em formas de dosagem volumosas uma vez que uma quantidade relativamente grande de material de matriz é necessária para obter uma dispersão sólida estável.
[0006] O estado cristalino de substâncias medicamentosas é preferido por causa da relativa facilidade de isolamento, de remoção de impurezas durante o processo de cristalização, e da estabilidade físico- química que o estado sólido cristalino geralmente oferece. Estas vantagens são frequentemente contrabalançadas por traços desvantajosos do estado cristalino, tais como pobre solubilidade, higroscopocidade, taxa de dissolução, e outras características de desempenho associadas.
[0007] A apresentação de substâncias medicamentosas em formas cocristalinas pode oferece uma abordagem alternativa para modificar ou controlar as propriedades físico-químicas de uma substância medicamentosa. Ela pode oferecer uma alternativa para sua conversão no estado amorfo com seus problemas associados ou para sua conversão em formas de sal, que em um grande número de casos não oferece as propriedades físico-químicas desejadas. A cocristalização também pode ser usada para isolar ou purificar uma substância medicamentosa durante sua produção.
[0008] Cocristais farmacêuticos são complexos moleculares cristalinos que contêm a substância medicamentosa com uma molécula adicional presente na mesma estrutura cristalina. A molécula adicional ou hóspede já foi descrita na literatura como formador de cocristal. Um cocristal pode ser assim considerado como um cristal com múltiplos componentes no qual a substância medicamentosa e o formador de cocristal estão dispostos em uma estrutura repetitiva tridimensional, onde ocorrem interações de pares não covalentes e não iônicas entre a substância medicamentosa e o formador de cocristal, tal como ligação hidrogênio, empilhamento em pi, e interações de van der Waals. As formas cocristalinas apresentam propriedades físico- químicas diferentes em relação à substância medicamentosa isolada, incluindo ponto de fusão, reatividade química, solubilidade aparente, taxa de dissolução, propriedades óticas e mecânicas, pressão de vapor, e densidade. Estas propriedades podem ter um efeito direto na capacidade de processamento e/ou produção de uma substância medicamentosa e das formas de dosagem acabadas correspondentes, assim como podem ter um efeito na estabilidade do produto medicamentoso, na dissolução, e na biodisponibilidade. Por conseguinte, a cocristalização pode afetar a qualidade, a segurança, e a eficácia de uma substância medicamentosa.
[0009] A formação de cocristais e as propriedades das formas cocristalinas não podem ser previstas com base nas propriedades conhecidas da substância medicamentosa e do formador de cocristal.
[00010] As formas cocristalinas de uma substância medicamentosa podem ser caracterizadas por inúmeros métodos que incluem, por exemplo, difração de raios-X por pó, microscopia, análise térmica (por exemplo, calorimetria de varredura diferencial, análise termogravimétrica e microscopia de plataforma quente), espectroscopia (por exemplo, espectroscopia de infravermelho (IV) e espectroscopia de infravermelho próximo (NIR), espectroscopia de Raman, ressonância magnética nuclear do estado sólido (ssNMR)), e em particular difração de raios-X em cristal simples.
[00011] Foi agora descoberto que a etravirina e a nicotinamida formam um cocristal que demonstra propriedades aperfeiçoadas em relação à etravirina isolada. Este cocristal mostra um perfil de dissolução melhorado da etravirina em experiências in vitro. Em particular a taxa de dissolução em meio aquoso (fluido gástrico simulado) do princípio ativo etravirina de uma dispersão sólida é aumentada e prolongada, resultando em concentrações mais altas da fármaco. Isto pode resultar em níveis plasmáticos mais altos e uma ação mais rápida do princípio ativo etravirina. Isto possibilita o uso de formas de dosagem mais compactas, o que por sua vez ajuda a superar os problemas associados ao "pill burden".
Descrição da Invenção
[00012] A presente invenção refere-se a um cocristal de etravirina com nicotinamida assim como a sua preparação ou produção. O referido cocristal caracteriza-se por seus parâmetros físico-químicos, por exemplo, aqueles apresentados mais adiante na seção experimental. O cocristal existe em uma relação (molar) de 1 : 1.
[00013] O cocristal da presente invenção pode ser usado na formulação e no desenvolvimento de produtos medicamentosos que oferecem propriedades vantajosas em relação aos produtos à base de etravirina conhecidos na literatura. Estes produtos medicamentosos são diferentes da forma atualmente comercializada de etravirina porque o princípio ativo está presente em uma forma cristalina de energia mais baixa que tem propriedades intrínsecas desejáveis. O cocristal tem propriedades de fluxo melhores, é mais fácil de preparar, mostra melhor estabilidade física, e tem um perfil de dissolução equiparável ao produto medicamentoso amorfo atual.
[00014] A invenção também se refere a um processo para a preparação do cocristal de etravirina/nicotinamida. Neste processo a etravirina e a nicotinamida são dissolvidas em um solvente, se desejado por aquecimento da mistura até sua completa dissolução. Os dois princípios podem ser dissolvidos no mesmo solvente, seja juntos ou separadamente, ou separadamente em um solvente diferente. No caso de dissolução separada dos dois princípios, as duas soluções são misturadas. Solventes que podem ser usados compreendem hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, clorofórmio, ou solventes apróticos dipolares, por exemplo DMF ou DMA. A precipitação do cocristal ocorre com o resfriamento de uma solução de etravirina e nicotinamida, por exemplo, uma solução a temperaturas mais altas, que é deixada esfriar para a temperatura ambiente e, se desejado, deixando-se o solvente evaporar, tal como por introdução de uma corrente de gás inerte. Em uma modalidade, a etravirina é dissolvida em um solvente e depois disso a nicotinamida é adicionada. O conjunto é aquecido, por exemplo, até cerca de 60°C, até que sua dissolução completa seja observada. A solução é deixada esfriar novamente para a temperatura ambiente na medida em que o cocristal precipita. A remoção do solvente via evaporação pode ser feita para aumentar o rendimento. O cocristal que se forma é removido por filtração e opcionalmente lavado e secado.
[00015] Em ainda um outro aspecto, a invenção oferece uma formulação farmacêutica compreendendo um ou mais cocristais de etravirina/nicotinamida e um veículo, veículo este que compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O um ou mais cocristais de etravirina/nicotinamida estão presentes em uma quantidade eficaz como anti-HIV, que é aquela especificada mais adiante. Os excipientes incluem tensoativos, solubilizantes, desintegrantes tais como celulose microcristalina, amido, glicolato de amido sódico e carbóxi metil celulose sódica reticulada, PVP reticulado, pigmentos, flavorizantes, cargas, lubrificantes, deslizantes, preservativos, agentes espessantes, agentes tamponantes, e modificadores de pH. Tensoativos típicos incluem lauril sulfato de sódio, Cremophor RH 40™, Vitamina E TPGS e polissorbatos, tais como Tween 20™. Modificadores de pH típicos são ácidos, tais como ácido cítrico ou ácido succínico, bases, ou tampões. A formulação está em particular em uma forma sólida, mas também estar na forma de uma dispersão. A formulação farmacêutica é de preferência convertida em uma forma de dosagem unitária sólida tal como um comprimido, cápsula, sachê, pílula, saquinho de pó, supositório, e similares. A referida formulação farmacêutica pode conter de cerca de 30% a cerca de 90%, ou de cerca de 50% a cerca de 80%, ou de cerca de 60% a cerca de 75% de cocristais de etravirina/nicotinamida e de cerca de 70% a cerca de 10%, ou de cerca de 50% a cerca de 20%, ou de cerca de 40% a cerca de 25% do veículo, onde cada porcentagem é dada em peso/peso (p/p).
[00016] Em um outro aspecto, a invenção refere-se ao cocristal ou cocristais de etravirina/nicotinamida de acordo com a invenção para uso como medicamento, em particular como um medicamento para o tratamento de infecção por HIV ou de condições associadas à infecção por HIV. Ou alternativamente, a invenção refere-se ao uso do cocristal ou cocristais de etravirina/nicotinamida de acordo com a invenção para a produção de um medicamento para inibir o HIV, ou para tratar pacientes infectados com HIV. Em ainda um outro aspecto, a invenção oferece um método para suprimir o HIV em um paciente infectado com HIV, ou um método para tratar um paciente infectado com HIV ou que apresente condições associadas à infecção por HIV, os referidos métodos compreendendo a administração uma quantidade eficaz como anti-HIV do cocristal ou cocristais de etravirina/nicotinamida cocristal. Uma quantidade eficaz como anti-HIV neste contexto refere- se àquela quantidade que resulta em uma redução da carga viral.
[00017] O termo "quantidade eficaz de anti-HIV" refere-se a uma quantidade de etravirina que resulta em uma redução da carga viral de HIV (representada como o número de cópias de RNA viral em um volume específico de soro), ou aumenta a contagem de CD4, ou ambos. De preferência a carga viral deve ser reduzida para níveis tão baixos quanto possível, por exemplo menos de cerca de 200 cópias/ml, em particular menos de cerca de 100 cópias/ml, mais particularmente menos de 50 cópias/ml, se possível abaixo do limite de detecção do vírus. Reduções da carga viral de uma, duas ou até mesmo três ordens de grandeza (por exemplo, uma redução da ordem de cerca de 10 a cerca de 102, ou mais, tal como cerca de 103) são uma indicação da eficácia do tratamento. Um outro parâmetro usado para medir a eficácia do tratamento anti-HIV é a contagem de CD4, que em adultos normais varia de 500 a 1500 células por μl. Contagens reduzidas de CD4 são uma indicação de infecção por HIV e quando são inferiores a cerca de 200 células por μl, a AIDS pode se desenvolver. Um aumento na contagem de CD4, por exemplo, com cerca de 50, 100, 200 ou mais células por μl, também é uma indicação da eficácia do tratamento anti- HIV. A contagem de CD4 deve em particular ser aumentada até um nível acima de cerca de 200 células por μl, ou acima de cerca de 350 células por μl. A carga viral ou a contagem de CD4, ou ambas, podem ser usadas para diagnosticar o grau de infecção por HIV.
[00018] Condições associadas à infecção por HIV incluem a influenza ou uma doença semelhante à mononucleose denominada infecção aguda por HIV, que ocorre no estágio inicial da infecção, cujos sintomas mais comuns podem incluir febre, linfadenopatia, faringite, exantema, milagia, mal-estar, úlceras bucais e esofágicas, e também podem incluir, porém com menos frequência, dor de cabeça, náusea e vômito, fígado/baço aumentados, perda de peso, afta, e sintomas neurológicos. Quando o número de células CD4+ T caem abaixo de um nível crítico de 200 células por μl, a imunidade mediada pelas células se perde, e aparecem infecções com uma variedade de micróbios oportunistas. Os primeiros sintomas geralmente incluem perda de peso moderada ou inexplicável, infecções recorrentes do trato respiratório (tais como sinusite, bronquite, otite média, faringite), prostatite, exantemas de pele, e ulcerações orais. Tipicamente, perde- se inicialmente a resistência à espécie Candida oral e à espécie Mycobacterium tuberculosis, o que leva a uma suscetibilidade aumentada à candidíase oral (afta) e à tuberculose. Posteriormente, a reativação de vírus do herpes latente pode causar recorrências cada vez piores de erupções de herpes simples, herpes zóster, linfomas de células B induzidos pelo vírus de Epstein-Barr, ou sarcoma de Kaposi. Pneumonia causada pelo fungo Pneumocystis jirovecii é comum e geralmente fatal. Nos estágios finais da AIDS, infecção com citomegalovírus (um outro vírus de herpes) ou com o complexo Mycobacterium avium complex é mais proeminente.
[00019] O cocristal ou cocristais de acordo com a presente invenção podem ser administrados em uma quantidade diária que varia na faixa de cerca de 250 mg a cerca de 900 mg, ou de cerca de 350 mg a cerca de 700 mg, ou de cerca de 450 mg a cerca de 550 mg, em particular cerca de 500 mg, por exemplo 512 mg, cada quantidade indicando a quantidade do cocristal ou cocristais de etravirina/nicotinamida. Estas quantidades podem ser administradas uma vez ao dia, ou de preferência duas vezes ao dia.
[00020] Verificamos que o perfil de dissolução (ou solvatação) da etravirina pode ser melhorado quando certos componentes são adicionados ao cocristal ou cocristais de etravirina/nicotinamida da invenção. Estes componentes melhoradores de dissolução são escolhidos dentre hidroxipropil metilcelulose (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), polivinilpirrolidona (PVP), um copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila (PVPcoVA), e nicotinamida, incluindo misturas dos mesmos. Portanto em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica compreendendo um ou mais cocristais de etravirina/nicotinamida de acordo com a invenção e um ou mais dos componentes melhoradores de dissolução mencionados acima. Em uma modalidade, a relação peso/peso (p/p) entre o um ou mais cocristais de etravirina/nicotinamida e os referidos componentes melhoradores de dissolução nestas combinações varia na faixa de cerca de 4 : 1 a cerca de 1 : 2, ou de cerca de 2 : 1 a cerca de 1 : 2. Em uma modalidade particular a referida relação é de cerca de 1 : 1. As referidas combinações podem conter de cerca de 75% a cerca de 25%, ou de cerca de 66% a cerca de 33%, ou cerca de 50% de cocristal ou cocristais de etravirina/nicotinamida, e de cerca de 75% a cerca de 25%, ou de cerca de 66% a cerca de 33%, ou cerca de 50% do um ou mais componentes melhoradores de dissolução, onde cada porcentagem é dada em peso/peso (p/p).
[00021] A HPMC para uso nas combinações descritas acima ou nas composições derivadas das mesmas de preferência contém grupos hidroxipropil e metóxi suficientes para deixá-la solúvel em água. HPMC com um grau de substituição metóxi de cerca de 0,8 a cerca de 2,5 e uma substituição molar de hidroxipropil de cerca de 0,05 a cerca de 3,0 geralmente são solúveis em água. O grau de substituição metóxi refere-se ao número médio de grupos éter metílico presentes por unidade de anidroglicose da molécula de celulose. A substituição molar de hidroxipropil refere-se ao número médio de moles de óxido de propileno que reagiram com cada unidade de anidroglicose da molécula de celulose. Hidroxipropil metilcelulose é o nome adotado nos Estados Unidos para a hipromelose. Tipos de HPMC que podem ser usadas nas combinações da invenção são hipromelose 2910 ou hipromelose 2208. No número de quatro dígitos "2910" ou "2208", os dois primeiros dígitos representam a porcentagem aproximada de grupos metóxi e o terceiro e quarto dígitos representam a porcentagem aproximada de grupos hidroxipropoxil. A HPMC pode ter uma viscosidade aparente de cerca de 1 a cerca de 100 mPa.s, de cerca de 1 a cerca de 50 mPa.s, de cerca de 3 a cerca de 20 mPa.s, de cerca de 3 a cerca de 15 mPa.s, quando em uma solução aquosa a 2% (p/v) a 20°C. HPMCs preferidas incluem hipromelose 2910 5 mPa.s e hipromelose 2910 15 mPa.s. 15 mPa.s (ou 15 Cps) ou 5 mPa.s (ou 5 Cps) é um valor indicativo da viscosidade aparente de uma solução aquosa a 2 % do polímero a 20°C. Graus comercialmente disponíveis de HPMC que podem ser usados incluem hipromelose 2910 E3 (2 % viscosidade de 2,4 a 3,6 mPa.s), hipromelose 2910 E5 (2 % viscosidade de 4 a 6 mPa.s), hipromelose 2910 E6 (2 % viscosidade de 5 a 7 mPa.s), e hipromelose 2910 E15 (2 % viscosidade de 12 a 18 mPa.s). Estes graus encontram-se disponíveis por exemplo na Dow Chemicals sob o nome comercial Methocel TM. Hipromelose 2208 com a mesma viscosidade aparente também pode ser usada.
[00022] Polivinilpirrolidinas (PVPs) que podem ser usadas são conhecidas como povidonas e encontram-se comercialmente disponíveis sob o nome comercial Kollidon™. Elas podem ter um peso molecular que varia na faixa de cerca de 30 kD a cerca de 360 kD. Exemplos são PVP K12 (BASF, PM 2000-3000), PVP K17 (BASF, PM=7000-11000), PVP K25 (BASF, PM=28000-34000), PVP K29-32, PVP K30 (BASF, PM=44000-54000), e PVP K90 (BASF, PM=1.000.000-1.500.000).
[00023] Copolímeros de vinilpirrolidona e acetato de vinila que podem ser usados incluem os copolímeros onde a relação molecular dos monômeros vinilpirrolidona para acetato de vinila é cerca de 1,2 ou onde a relação de massa dos monômeros vinilpirrolidona para acetato de vinila é cerca de 3 : 2. Tais copolímeros encontram-se comercialmente disponíveis e são conhecidos como copovidona ou copolividona, também chamada de PVPcoVA (por exemplo PVPco VA 64), vendida sob as marcas KolimaTM ou Kollidon (por exemplo Kollidon VA 64TM). O peso molecular médio destes polímeros pode variar na faixa de cerca de 45 a cerca de 70 kD. O valor K, que se refere ao peso molecular médio, pode variar na faixa de cerca de 25 a cerca de 35, em particular o valor K pode ser igual a cerca de 28.
[00024] Ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP), também chamado de acetato de hipromelose, é uma celulose que contém grupos metila, hidroxipropila, e ftalil em seu esqueleto celulose. Eles geralmente têm um teor de hidroxipropil de 5 a 10%, um teor de metóxi de 18 a 24%, e um teor de ftalil de 21 a 35%, com pesos moleculares médios na faixa de 20.000-200.000, em particular 80.000-130.000. Vários tipos diferentes de ftalato de hipromelose encontram-se comercialmente disponíveis tais como por exemplo os produtos tendo um teor de hidroxipropil de 6-10%, um teor de metóxi de 20-24%, um teor de ftalil de 21-27%, um peso molecular de cerca de 84.000 daltons conhecido sob a marca HP50 e tendo um teor de hidroxipropila, um teor de metoxila, e um teor de ftalil de 5-9%, 18-22% e 27-35% respectivamente, e um peso molecular de 78.000 daltons, conhecido sob a marca HP55, ambos disponíveis na Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tóquio, Japão. Ainda um outro tipo é o HP-55S com um teor de hidroxipropila, de metóxi, e de ftalil similar ao do HP55, porém com viscosidade mais alta.
[00025] Uma modalidade refere-se a uma combinação compreendendo um ou mais cocristais de etravirina/nicotinamida de acordo com a invenção e hidroxipropil metilcelulose (HPMC). A HPMC é em particular HPMC 2910 E5 mPa.s ou HPMC 2910 E15 mPa.s. Uma modalidade refere-se a uma combinação compreendendo um ou mais cocristais de etravirina/nicotinamida e PVP; ou a uma combinação compreendendo um ou mais cocristais de etravirina/nicotinamida e PVP e HPMC; ou a uma combinação compreendendo um ou mais cocristais de etravirina/nicotinamida, PVP e nicotinamida; ou a uma combinação compreendendo um ou mais cocristais de etravirina/nicotinamida e nicotinamida; ou a uma combinação compreendendo um ou mais cocristais de etravirina/nicotinamida, nicotinamida e um, dois ou três componentes escolhidos dentre PVP, HPMC, e PVPcoVA, onde estes componentes podem ser quaisquer dos componentes específicos mencionados neste relatório tais como por exemplo HPMC 2910 E5 ou E15. A relação p/p do um ou mais cocristais para o componente ou componentes melhoradores de dissolução pode ser aquela especificada acima e é por exemplo de cerca de 1 : 1. Exemplos de combinações são, por exemplo, um ou mais cocristais de etravirina/nicotinamida e um componente escolhido dentre HPMC, PVP, e nicotinamida, em particular em uma relação de cerca de 1 : 1; ou um ou mais cocristais de etravirina/nicotinamida e HPMC, em particular HPMC E5 mPa.s ou HPMC E15 mPa.s, em uma relação de cerca de 1 : 1; ou um ou mais cocristais de etravirina/nicotinamida e PVP, em uma relação de cerca de 1 : 1; ou um ou mais cocristais de etravirina/nicotinamida, PVP, e HPMC, em particular em uma relação de cerca de 1 : 1 : ^, ou em uma relação de cerca de 1 : 2 : 1; ou um ou mais cocristais de etravirina/nicotinamida, nicotinamida, PVP, e HPMC, e, particular em uma relação de cerca de 1 : 1 : 1 : 1/2.
[00026] As combinações da invenção podem ser administradas como tais, sem excipientes adicionais. Elas podem ser introduzidas em uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de gelatina dura ou uma cápsula de HPMC.
[00027] Em um outro aspecto, a invenção oferece uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação como aquela definida neste relatório e um veículo, veículo este que compreende um ou mais dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis mencionados acima. Em uma modalidade, a referida composição farmacêutica compreende de cerca de 30% a cerca de 90%, ou de cerca de 50% a cerca de 80%, ou de cerca de 60% a cerca de 75% da referida combinação e de cerca de 70% a cerca de 10%, ou de cerca de 50% a cerca de 20%, ou de cerca de 40% a cerca de 25% do veículo, onde cada porcentagem está dada em peso/peso (p/p). Preferidas são as composições sólidas. Estas composições são de preferência convertidas em formas sólidas de dosagem unitária tais como comprimidos ou cápsulas, por exemplo cápsulas de gelatina dura ou de HPMC.
[00028] As composições da presente invenção são mais compactas e fáceis de preparar do que a formulação de etravirina atualmente comercializada, que é uma dispersão sólida secada por aspersão de etravirina e HPMC em uma relação de 1 : 3 p/p. A presença de HPMC tem como consequência o fato de que, por motivos práticos, a dose necessária de 200 mg não pode ser formulada como uma forma de dosagem, ao contrário ela é formulada como uma forma de dosagem de 100 mg, requerendo assim a ingestão de dois comprimidos. O cocristal ou cocristais desta invenção não podem ser transformados em uma forma de dosagem de 200 mg de tamanho aceitável.
[00029] Conforme usado neste relatório, o termo "cerca de" acompanhando um valor numérico tem seu significado usual no contexto do valor numérico. Quando necessário a palavra "cerca de" pode ser substituída pelo valor numérico ±10%, ou ±5%, ou ±2%, ou ±1%.
[00030] Todos os documentos citados neste relatório estão aqui incorporados em sua integridade a título de referência. O singular inclui o plural e vice-versa, o plural inclui o singular. Por exemplo, o termo "cocristal" inclui "cocristais", e o termo "cocristais" inclui "cocristal".
Exemplos Exemplo 1: Preparação de cocristal de TMC125 . Nicotinamida
[00031] A base livre de TMC125 (10,0 g) foi dissolvida com nicotinamida (3,0 g) em clorofórmio (900 mL). Esta mistura foi delicadamente aquecida a 60°C por 1 minuto para dissolver o sólido remanescente. Uma vez observada a dissolução completa, a solução foi deixada esfriar para a temperatura ambiente durante o que o cocristal precipitou da solução. Uma vez equilibrado à temperatura ambiente, gás N2 foi delicadamente introduzido por sopro no balão para reduzir o volume da solução para 100 ml. O produto foi recolhido por filtração a vácuo à temperatura ambiente e deixado secar. Exemplo 2: Caracterização do Cocristal de TMC125 . Nicotinamida C26H21 BrN8O2.
Figure img0001
[00032] O padrão de PXRD tem os picos característicos mostrados na Figura 1. Os picos podem ser vistos em ângulos 2-teta. Os picos de caracterização são aqueles localizados nos seguintes ângulos 2-teta: 10,19, 11,30, 12,40, 14,52, 17,06, 18,43, 20,45, 24,04.
[00033] Os resultados da análise por DSC estão mostrados na figura 2. Para esta análise, 0,844 mg da amostra coletada foi colocado em um tacho frisado de DSC de alumínio com tampa. Durante o aquecimento, foi usado um gás de purga de nitrogênio a 50 ml/min. Os resultados do termograma de DSC (figura 6) mostram um evento endotérmico a 185,18 °C, correspondendo a uma fusão da amostra. Os resultados da análise por TGA também estão mostrados na figura 6. Para esta análise, 8,040 mg da amostra coletada foram colocados em um tacho de TGA de platina. Os resultados da TGA (figura 3) demonstraram uma perda de peso de 22,50% começando em uma temperatura de 100°C a 210°C. Isto corresponde a um equivalente molar de nicotinamida derretendo e escapando da amostra.
[00034] Uma placa transparente de C26H21BrN8O2, dimensões aproximadas 0,09 mm x 0,21 mm x 0,38 mm, foi usada para a análise cristalográfica de raios-X. Os dados de intensidade dos raios-X foram medidos a 100(2) K em um sistema detector de área Bruker KAPPA APEX- II CCDTM equipado com um monocromador de grafite e um tubo vedado de foco fino MoKa (À = 0,71073 Â) operado a uma potência de 1,5 kW (50 kV, 30 mA). O detector foi colocado a uma distância de 4,0 cm do cristal.
[00035] Um total de 1384 quadros foram coletados com largura de varredura de 0,5° em ® e Φ e um tempo de exposição de 20 seg/quadro. O tempo total de coleta de dados foi de 8 horas. Os quadros foram integrados com o software Bruker SAINTTM usando um algoritmo de integração de quadro estreito. A integração dos dados usando uma célula monoclínica deu um total de 40173 reflexões até um ângulo θ máximo de 36,89° (resolução de 0,594 Â), das quais 11331 eram independentes (redundância 3,50), totalidade = 88,0%, Rint = 3,56%, Rsig = 4,66%) e 8328 (73,5%) eram maiores que > 2 sigma (I) a (F2). As constantes de célula finais de a = 8,1720(4) Â, b = 9,0125(4) Â, c = 34,7072(14) A, a= 90°, β= 94,918(3)°, y= 90°, volume =2546,8(2) A3, baseiam-se no refinamento dos centroides no sistema de coordenadas xyz de 7161 reflexões acima de 20 G(I)com 4,712°<2θ< 71,207°. Análise dos dados mostrou um decaimento desprezível durante a coleta de dados. Os dados foram corrigidos para os efeitos de absorção usando a técnica multiscan (SADABS). A relação de transmissão aparente mínima para máxima foi de 0,663. Os coeficientes de transmissão mínima e máxima calculados (com base no tamanho do cristal) foram de 0,5721 e 0,8627.
[00036] A estrutura foi dissolvida e refinada usando o Software Bruker SHELXTLTM(Versão 6.1), usando o grupo espacial P2(1)/c, com Z =4 para a fórmula unitária, C26H21BrN8O2. O refinamento final dos mínimos quadrados de matriz inteira anisotrópica em F2 com 418 variáveis convergiu em R1 =4,84%, para os dados observados e wR2 =10,70% para todos os dados. A excelência de ajustagem foi de 1,053. O maior pico na síntese da diferença de densidade eletrônica final foi de 1,283e-/A3 e a maior depressão foi de -1,407e-/A3 com um desvio RMS de 0,085e-/A3. Com base no modelo final, a densidade calculada foi de 1,454g/cm3 e F(000),1136e-.
[00037] As figuras 4-5 mostram o arranjo espacial do cocristal e o empacotamento molecular na estrutura cristalina. Tabela 1. Dados da amostra e do cristal para etravirina:nicotinamida.
Figure img0002
Figure img0003
Tabela 2. Coleta de dados e refinamento da estrutura para TMC125: nicotinamida.
Figure img0004
Tabela 3. Coordenadas atômicas e parâmetros de deslocamento atômico isotrópico equivalente (Â2) para TMC125:nicotinamida. U(eq) é definido ortogonalizado.
Figure img0005
Tabela 4. Comprimentos de ligação (A) para TMC125:nicotinamida.
Figure img0006
[00038] Transformações de simetria usadas para gerar átomos equivalentes. Tabela 5. Ângulos de ligação (°) para TMC125:nicotinamida.
Figure img0007
Figure img0008
[00039] Transformações de simetria usadas para gerar átomos equivalentes: Tabela 6. Ângulos de torção (°) para TMC125:nicotinamida.
Figure img0009
Figure img0010
[00040] Transformações de simetria usadas para gerar átomos equivalentes. Tabela 7. Parâmetros de deslocamento atômico anisotrópico (Â2) para TMC125:nicotinamida.
[00041] O exponente do fator de deslocamento atômico anisotrópico assume a forma: -2π2[ h2a*2Uii + ... + 2hka* b* U12 ]
Figure img0011
Tabea 8. Coordenadas do átomo de hidrogênio e parâmetros de deslocamento atômico isotrópico (Â2) paraTMC125:nicotinamida.
Figure img0012
Tabela 9. Informações sobre a ligação hidrogênio selecionada para TMC125: nicotinamida (Â e °).
Figure img0013
[00042] Transformações de simetria usadas gerar átomos equivalentes: #1 x,y+1,z-1 #2 -x+1,-y,-z+1 #3 x,y-1,z+1 #4 -x+1,-y+1,-z+1 #5 - x,-y+2,-z+1 Exemplo 3: Experiências de dissolução com cocristal de TMC125/Nicotinamida
[00043] Esta experiência de dissolução concentrou-se em observar a diferença entre o cocristal e a base livre de TMC125, ambos puros e misturados com HPMC E5 Cps.
[00044] As cargas foram: A: 100 mg de cocristal : 100 mg HPMC E5 Cps (mistura em pó) B: 100 mg de cocristal (pó) C: 78 mg de base livre: 100 mg HPMC E5 Cps (mistura em pó) D: 78 mg de base livre (pó)
[00045] Os pós foram distribuídos em frascos de 20 mL e em 20 mL de HCl 10 mM com 1% TPGS (d-alfa-tocoferil polietileno glicol 1000 succinato) foram adicionados a cada frasco. Cada frasco foi agitado a 500 rpm com uma barra de agitação a 37 °C e alíquotas de 500 mL foram retiradas depois de 5, 10, 20, 40, e 60 minutos, filtradas através de um filtro de náilon de 0,45 mm por centrifugação e o soluto foi diluído até metade de sua concentração e analisado por HPLC para verificar a concentração de TMC125.
[00046] Os resultados estão listados na tabela que se segue.
Figure img0014
[00047] Cocrist.: cocristal de TMC125 e nicotinamida preparado da maneira descrita no exemplo 1.
[00048] Os resultados estão representados diagramaticamente na figura 7. Exemplo 4: composições Cocristais de TMC125 e nicotinamida 256 mg Celulose microcristalina silicificada 225,28 mg Crospovidona K64 9,85 mg Estearato de Mg 1,15 mg OpadryTM 19,16 mg Cocristais de TMC125 e nicotinamida 256 mg HPMC 2910 E5 256 mg Celulose microcristalina silicificada 225,28 mg Crospovidona K64 9,85 mg Estearato de Mg 1,15 mg OpadryTM 19,16 mg Cocristais de TMC125 e nicotinamida 256 mg HPMC 2910 E5 128 mg Nicotinamida 256 mg Celulose microcristalina silicificada 225,28 mg Crospovidona K64 9,85 mg Estearato de Mg 1,15 mg OpadryTM 19,16 mg Cocristais de TMC125 e nicotinamida 256 mg HPMC 2910 E5 128 mg Nicotinamida 256 mg PVP 256 mg Celulose microcristalina silicificada 225,28 mg Crospovidona K64 9,85 mg Estearato de Mg 1,15 mg  OpadryTM 19,16 mg
[00049] Os componentes mencionados acima são misturados e processados na forma de comprimidos usando metodologias tradicionais.

Claims (16)

1. Cocristal, caracterizado pelo fato de que é de etravirina e nicotinamida.
2. Cocristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etravirina e a nicotinamida estão presentes em uma relação molar de 1 : 1.
3. Processo para a preparação do cocristal como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende dissolver etravirina e nicotinamida em um solvente, em que o solvente é um hidrocarboneto halogenado ou um solvente dipolar aprótico, se desejado por aquecimento da mistura até sua completa dissolução; remover o solvente, para provocar cristalização, por evaporação; e deixar a mistura esfriar para a temperatura ambiente com o que o cocristal precipita.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que etravirina é dissolvida no solvente e depois disso nicotinamida é adicionada; o conjunto é aquecido até sua completa dissolução; o solvente é removido por evaporação por uma corrente de gás inerte enquanto a mistura é deixada esfriar para a temperatura ambiente; o cocristal que se forma é removido por filtração e opcionalmente lavado e secado.
5. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o solvente é clorofórmio.
6. Processo de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o solvente é removido por introdução de uma corrente de gás inerte.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz anti-HIV do cocristal de etravirina e nicotinamida, como definido na reivindicação 1 ou 2, e um veículo.
8. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende o cocristal de etravirina e nicotinamida como definido na reivindicação 1 ou 2, e um ou mais componentes melhoradores de dissolução escolhidos dentre hidroxipropil metilcelulose (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), polivinilpirrolidona (PVP), um copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila (PVPcoVA), e nicotinamida, incluindo misturas dos mesmos.
9. Combinação, de acordo com a reivindicação 8, carac- terizada pelo fato de que a relação peso/peso entre o cocristal de etravirina e nicotinamida e a quantidade total do um ou mais componentes melhoradores de dissolução é 1 : 1.
10. Combinação de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que um ou mais componentes melhoradores de dissolução são escolhidos dentre HPMC, PVP e nicotinamida.
11. Combinação de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 8 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende o cocristal de etravirina e nicotinamida como definido na reivindicação 1 ou 2, e os componentes melhoradores de dissolução PVP, nicotinamida e HPMC, em uma relação peso/peso de 1 : 1 : 1 : 1A
12. Combinação de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 8 a 10, caracterizada pelo fato de que a HPMC é HPMC 2910 E5.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a combinação como definida em qualquer uma das reivindicações 8 a 11, e um veículo.
14. Cocristal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de ser para uso como medicamento.
15. Cocristal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para uso como medicamento inibitório do HIV.
16. Uso de cocristal como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para inibir o HIV, ou para tratar pacientes infectados com HIV.
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