BRPI1014595B1 - Compostos derivados de naftaleno e procedimento para preparação dos mesmos - Google Patents

Compostos derivados de naftaleno e procedimento para preparação dos mesmos Download PDF

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Suchitil Rivera Marrero
Rafaela Perez Perera
Rosa María López Barroso
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Hermán Vélez Castro
Carlos Serafín Pérez Martínez
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Abstract

PROCEDIMENTO DE OBTENÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE NAFTALENO PARA O DIAGNÓSTICO IN VIVO DE DOENÇA DE ALZHEIMER. A presente invenção refere-se a um ramo da química, particularmente ao campo da síntese orgânica de compostos pertencentes à categoria de aromáticos bicíclicos ou naftalênicos, empregados na detecção de placas amiloides. Esses novos derivados de naftaleno pertencem à fórmula geral (I), (Il). Onde R representa grupos mutuamente independentes. Em I: R1: -alquilenil-C(O)NH-alquilenil-R3, -alquilenil-C(O)O-R4; R3: -COOH, -OH, -SH, -NH2, -alquil-NH, -alquil- N-ditiocarbamato de sais de metal alcalinoterro-so. R4: grupo succinimidila; R2: -H, -alquila. Em II: R1: -alquila, -alquilenil- halogeneto, -alquilenil-hidroxila, -alquilenil-O-arilsulfonato, alquilenil-O-alquilsulfonato; R2: -halogeneto, -alquilenil-O-arilsulfonato, - alquilenil-O-alquilsulfonato, -alquilenil-halogeneto, -CH(O), -HC=C(CN)2, -HC=CHNO2, alquilenil-NH2, -alquilenil-NH-alquila, - alquilenil-alquil-N-ditiocarbamato de sais alcalinos. Os termos "alquila" e "alquilenila? referem-se a cadeias alifáticas lineares ou ramificadas, preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono e o termo halogeneto refere-se a flúor, bromo ou iodo. Esses compostos são neutros, lipofílicos de peso molecular baixo, e por conseguinte eles atravessam a barreira hematoencefálica e prendem-se às placas amiloides. A presente (...).

Description

Campo técnico
[001] A presente invenção refere-se ao ramo da química, particularmente, à obtenção de novos derivados de naftaleno e sua marcação com radionuclídeos usados na medicina nuclear para diagnóstico por imagem, incluindo emissores de radiação gama como tecnécio 99 me- taestável (Tc-99m), iodo 123 ou 131 (I-123 ou I-131) e outros, bem como emissores de pósitrons: flúor 18 (F-18), carbono 11 (C-11), oxigênio 15 (O-15) e outros mais, objetivando a visualização de depósitos neuropatológicos no cérebro por meio de imagens da medicina nuclear obtendo um diagnóstico precoce da doença de Alzheimer ou outras doenças que possam estar associadas com a presença desses depósitos neurológicos (tais como artrite reumatoide e outras).
Estado da técnica anterior
[002] A doença de Alzheimer (EA) afeta cerca de 20 a 40% a população de idosos. Estima-se que, em uma escala global, 18 a 22 milhões de pessoas padecem de EA ou de demência relacionada e esta cifra atingirá 34 milhões por volta do ano de 2020. Esta patologia é caracterizada pela presença de depósitos neuropatológicos (emaranhados neurofibrilares e placas senis) no cérebro, os quais estão envolvidos no processo que conduz à degeneração neuronal progressiva e morte neuronal. Os emaranhados neurofibrilares (EN) são agregados fibrilares da proteína tau hiperfosforilada e estão localizados dentro das células neuronais. Em contraste, as placas senis são encontradas por fora das células consistindo principalmente em depósitos de peptí- deos β-amiloides (39-42 aminoácidos). Gong et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 2003, 10 (18), 10417-22.
[003] O diagnóstico clínico da EA possui uma confiabilidade mo- derada, carecendo frequentemente de sensibilidade e especificidade. Ball et al., em Neurobiol. Aging. 1997, 18 (4), S1-2, sugerem que seu diagnóstico definitivo é feito post-mortem através de exames neuropa- tológicos com a descoberta de placas senis e/ou emaranhados neuro- fibrilares nos cortes neocorticais do cérebro que são visualizados por meio de manchamento (colorimétrico ou fluorescente) com Vermelho Congo (CR), Crisamina-G ou tioflavina.
[004] Como o aparecimento destas estruturas histopatológicasocorre muito antes de os sintomas da doença aparecerem, é vantajoso contar com um meio de diagnóstico precoce e in vivo que permita a visualização das mesmas e que ainda facilite a monitoração da eficácia dos tratamentos terapêuticos.
[005] Com esta finalidade, encontram-se em fase de estudo métodos não invasivos que são feitos por meio de exames genéticos, imunoensaios e técnicas de imageamento. Particularmente, estas últimas são bastante favoráveis, tanto para o diagnóstico de EA como de outras doenças neurológicas relacionadas com a presença dos emaranhados neurofibrilares e placas amiloides, tais como: mal de Parkinson, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditária associada com amiloidose do tipo Dutch e outros tipos de doenças relacionadas com amiloidose.
[006] Entre as técnicas de neuroimageamento encontam-se: to-mografia por emissão de pósitrons (PET, das iniciais em inglês de "Postitron emission tomography"), tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT, do inglês "Single Photon Emission Computer Tomography") e imagens por ressonância magnética (MRI, das iniciais em inglês de "Magnetic Resonance Imaging"). Volder et al., Developmental Science, 2002, 5 (3), 344-60.
[007] A fim de implementar a técnica PET foram utilizados diversos marcadores na detecção in vivo das estruturas amiloides, tais co mo análogos de Vermelho Congo, de tioflavina e de Crisamina-G, porém não foram obtidos resultados satisfatórios. Zhen et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 309-24; Dezutter et al., Eur. J. Nucl. Med., 1999, 26, 1392-99.
[008] Outros compostos foram avaliados, tais como 1-(6 [2-[18F]fluoretil)(metil)amino]naftaleno-2-il)etanona (18F-FENE) e 2-(1-(6- [(2- [18F] fluoretil)(metil)amino]-2-naftil)etileno) malononitrila (18F-FDDNP, Barrio et al. nos documentos WO0010614, WO2005040337 eUS2004072371; Kepe et al. no documento WO2006083378 e Agdeppa et al., 2001, J. Neurosci., 21, 24, 189) marcados com o isótopo flúor 18 (t % = 109.8 minutos), que são empregados na detecção in vivo de depósitos patológicos de EA e detectados com a técnica PET. Além disso, foi descrito por Small et al. em N. Engl. J Med 2006, 355, 25, 2652-63, que é possível diferenciar pacientes com cognição prejudicada daqueles com EA.
[009] Também foram estudados outros compostos marcados comflúor 18 ou carbono 11 (t % = 20,4 min), que são derivados de benzoti- azol, imidazol, estilbeno, acridina ou estirilbenzoxazol com resultados poucos promissores. O emprego da técnica PET de visualização é limitado: pelo alto custo do equipamento, pelo tipo de isótopos usados são gerados em um cíclotron localizado dentro da instalação de medicina nuclear ou próximo a esta e pelo curto período de semidesinte- gração dos mesmos, que requer que os radiofarmacêuticos obtidos sejam usados imediatamente.
[0010] Por outro lado, a técnica SPECT de imagem é mais vantajosa visto que seu equipamento é menos oneroso e a geração e os preços dos isótipos empregados são mais acessíveis, permitindo que esta técnica seja mais disseminada.
[0011] Em particular, o tecnécio (t%= 6,02 h., Ey = 140 keV) é usado em mais de 80% dos diagnósticos de rotina da medicina nuclear porque ele pode ser usado em baixas doses e, por isso, o paciente recebe menos radiação. Além disso, ele é obtido de um gerador de Mo-99/Tc-99m, que está disponível no mercado a preços relativamente baixos. Este radioisótopo possui uma característica especial pelo fato de ser capaz de formar complexos estáveis com compostos orgânicos relacionados a estruturas biológicas, que apresentem átomos doadores. Todas essas vantagens apontam para a necessidade de incluir um diagnosticador, que possa ser usado na técnica SPECT, que seja confiável para quantificação e visualização de depósitos amiloides no cérebro.
[0012] Existem numerosas patentes relacionadas com o uso de Tc99m como marcador para diagnosticar várias patologias cerebrais.
[0013] Dentre estas cita-se a invenção de Li-Han et al. (TW438596)que descreve a produção do radiofármaco Tropano TRODAT-Tc-99m como marcador seletivo do transportador de dopamina, para detecção de degeneração pré-sináptica neuronal na doença de Parkinson, sem excluir outras doenças como EA. Além disso, Zhu et al. no documento CN1072020 descrevem um complexo de Tc-99m com éster dietílico de etilenocisteinato (ECD), que atravessa a barreira hematoencefálica e é empregado para a realização de exames de perfusão cerebral. Com este objetivo, eles estudaram outros complexos neutros e lipofílicos de Tc-99m que contêm grupos funcionais do tipo amida, amina, tioéter, tiol e oximas, especialmente do tipo propilenamina-oxima (EP0194843, GB8426845D0, EP0123504, EP0229718 e US5690904). Em geral essas patentes descrevem procedimentos para obtenção de ligantes adequados para Tc-99m, com a finalidade de melhorar a retenção dos complexos no cérebro, bem como suas estabilidades in vivo, e garantir, em suma, uma boa qualidade de imagem SPECT. Contudo, os resultados obtidos com o uso desses complexos de Tc-99m para o diagnóstico de EA foram pouco satisfatórios.
[0014] De modo específico, para o diagnóstico precoce de EA, ospigmentos supracitados foram marcados com Tc-99m, I-123 ou C-11, empregados para manchamento post-mortem das estruturas amiloi- des, tais como o Vermelho Congo e seus derivados benzidinas e ben- zotiazóis (US5008099, US6114175, US6133259, US6417178). Esses radiofármacos demonstraram resultados favoráveis em testes in vitro, porém falharam no diagnóstico in vivo. Além disso, Klunk et al. no documento US6168776 relatam que muitos desses compostos possuem propriedades carcinogênicas.
[0015] Outros complexos de Vermelho Congo marcados com99mTc estão descritos no documento US6379650 de Wesley et al., onde eles obtiveram ligantes neutros e lipofílicos usando ditiolatos de di- amidas. Contudo, esses complexos não atravessam a barreira hema- toencefálica devido à presença de grupos sulfônicos, apresentando ainda uma alta toxicidade.
[0016] Sharma et al. no documento US2006039859 descrevemuma variação no uso de Vermelho Congo, que é usado para marcar peptídeos. Esses novos derivados são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica e se ligar às estruturas amiloides. Com um prolongamento da patente, eles relataram que a fração peptídica desses derivados funciona como um ligante de Tc-99m. Contudo, os resultados descritos são pouco satisfatórios, o que pode ser devido ao alto peso molecular dos complexos em questão.
[0017] Outros tipos de moléculas, que se ligam de modo específico aos depósitos da proteína insolúvel amiloide, são os derivados esti- rilbenzenos (Zhuang et al., J. Med. Chem, 2001, 44, 12, 1905-14; Kung et al., Mol. Imaging Biol, 2003, 5, 6, 418-26) e de piridina (Kung et al., Mol. Imaging Biol., 2003; 5, 6, 418-26). Em particular, os derivados de estilbeno, como demonstrado por Kung et al. nos documentos WO03018070 e WO2006066104, foram eficazes como inibidores da agregação amiloide. Contudo, como descrito por esses autores em Nucl. Med. Biol., 2005, 32, 2,171-84, os conjugados desses compostos com Tc-99m não demonstraram resultados favoráveis para a detecção in vivo de EA.
[0018] Sabe-se, através de estudos epidemiológicos, que o uso defármacos anti-inflamatórios não esteroidais reduz o risco relativo de desenvolvimento de EA, entre estas encontrando-se o naproxeno, em cuja estrutura encontra-se um anel naftaleno (Agdeppa et al., 2003 Neurosciences, 117, 723-30).
[0019] Com base nisto, os anéis naftalênicos presentes no Vermelho Congo foram suscetíveis a modificações químicas, com a finalidade de se avaliar esses compostos para o diagnóstico in vivo de EA. Assim, Steven et al. no documento US4933156 apresentam, entre outros, os primeiros derivados de Vermelho Congo obtidos para este fim, marcados com isótopos radioativos de iodo. Além disso, Kung et al. descreveram no documento US2006051293 derivados de tioflavina que podem ter como substituintes grupos naftila, dentre outros, os quais são capazes de formar complexos neutros e lipofílicos com Tc- 99m. Além disso, Gallo et al. no WO0200603 referem-se ao emprego de ácido pamoico, seus derivados e seus análogos, para o tratamento de doenças caracterizadas por deposição de agregados amiloides. Particularmente, o ácido pamoico é um derivado do ácido naftoico, que possui em sua estrutura, dois anéis de naftaleno e forma complexos com isótopos radioativos como índio, gadolínio e tecnécio. Em suma, nessas patentes os compostos descritos são obtidos por meio de procedimentos de síntese complexos e laboriosos, a partir de matérias- primas onerosas.
[0020] Minetti et al. no documento WO2007045593 descrevem outros derivados naftílicos, que também inibem a agregação amiloide e que, de acordo com seus inventores, atravessam, surpreendentemen- te, a barreira hematoencefálica. Esses compostos, além de serem apresentados em composições farmacêuticas para o tratamento desta patologia, também podem ser empregados no diagnóstico por meio de diferentes técnicas de imageamento. Neste caso, um dos elementos da estrutura dos compostos é substituído por um isótopo radioativo de carbono, hidrogênio, ou oxigênio, ou eles ainda formam compostos estáveis com radioisótopos de iodo, índio, gadolínio ou tecnécio.
[0021] No pedido de patente WO02075318 de Wischik et al. é ummétodo para determinar a degeneração neurofibrilar associada a tau- topatias, como manifestado em EA, descrevendo novos ligantes do tipo benzotiazol sulfonado. Esta invenção reivindica ligantes com grupos que formam complexos com tecnécio e também uma das fórmulas propostas tem naftila como um grupo substituinte, dentre outros. Similarmente, Hays et al. no documento WO9716194 descrevem alguns compostos naftil-azo, os quais inibem a agregação amiloide e podem ser marcados com radioisótopos para fins de diagnóstico. No entanto, não existem dados ou exemplos de experimentos in vivo que apoiem esse pedido de patente, e também não há referência nas reivindicações para um dado radioisótopo.
Descrição da Invenção
[0022] A presente invenção refere-se à obtenção de derivados denaftaleno, que mostram propriedades hidrofóbicas e, portanto, são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica e são afins das bio- estruturas patológicas características de EA. Além disso, esses compostos têm a função de formar compostos estáveis com emissores de radiação gama tais como: tecnécio 99 metaestável (Tc-99m), iodo 123 ou 131 (I-123 ou I-131) e outros, bem como emissores de pósitrons: flúor 18 (F-18), carbono 11 (C-11) e oxigênio 15 (O-15) e outros. Também esses compostos podem transportar outros grupos funcionais apropriados, tais como por exemplo um átomo de flúor 19, que permite obter imagens de ressonância magnética nuclear. A visualização dessas bioestruturas marcadas se faz com instrumentação adequada para cada caso, permitindo observar e quantificar a distribuição do composto marcado dentro do cérebro. Um prolongamento do objetivo desta invenção é oferecer procedimentos de síntese de uma série de compostos hidrofóbicos marcadores com emissores de radiação gama ou com F-19. Um outro objetivo desta invenção é que esses compostos podem ser usados no diagnóstico de doenças caracterizadas pelo aparecimento de tecido amiloide. Além disso, eles podem ser empregados como agentes terapêuticos para as doenças mencionadas.
[0023] A presente invenção oferece novos derivados de naftalenoe seus procedimentos de obtenção por meio de síntese química. Parti-cularmente, esses novos compostos caracterizam-se por atravessarem a barreira hematoencefálica, e por se ligarem seletivamente às placas senis que aparecem na doença de Alzheimer. A presente invenção abrange a obtenção dos derivados que correspondem às estruturas I e II.
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[0024] Nas estruturas I e II os termos designados como R são independentes entre si.
[0025] Onde em I: R1 é selecionado do grupo -alquilenil-C(O)NH-alquilenil-R3, -alquilenil-C(O)O-R4; R3: é selecionado do grupo -COOH, -OH, -SH, -NH2, -alquil-NH, alquil-N-ditiocarbamato de sais de metal alcalinoterroso -; R4: é selecionado do grupo H, grupo succinimido; R2: é selecionado do grupo -H, -alquila.
[0026] Onde em II: R1: é selecionado do grupo -alquila, -alquilenil-halogeneto, -alquilenil-hidroxila, -alquilenil-O-arilsulfonato, alquilenil-O- alquilsulfonato; R2: é selecionado do grupo -halogeneto, -alquilenil-O- arilsulfonato, -alquilenil-O-alquilsulfonato, -alquilenil-halogeneto, - CH(O), -HC=C(CN)2, -HC=CHNO2, alquilenil-NH2, -alquilenil-NH- alquila, -alquilenil-alquil-N-ditiocarbamato de sais como césio, potássio ou sódio.
[0027] Em ambas as estruturas o termo "alquila" refere-se a umacadeia alifática linear ou ramificada, de átomos de carbono saturados e átomos de hidrogênio, preferivelmente metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila ou iso-butila. O termo alquilenila refere-se a um análogo divalente de um grupo alquila linear ou ramificado, preferivelmente etilenila (CH2CH2), propilenila (-CH2CH2CH2) ou butilenila (CH2CH2CH2CH2). O termo halogeneto refere-se a flúor, bromo ou iodo.
[0028] A presente invenção também inclui as formas tautoméricas,isômeros geométricos e oticamente ativos como enantiômeros, diaste- reômeros misturas racêmicas dos compostos definidos pelas estruturas I e II.
[0029] Esta invenção tem também como um de seus objetivos oferecer procedimentos de síntese para a obtenção novos derivados de naftaleno com bons rendimentos, como está ilustrado nas figuras 1 e 2, os quais não devem ser de forma alguma considerados como limitativos da presente invenção. Os procedimentos são práticos e econômicos, podendo ser adaptados para produção em maior escala.
[0030] De modo geral, a figura 1 mostra os compostos com a estrutura I que podem ser obtidos a partir da matéria-prima naftilamina, bastante acessível no mercado. Em princípio, a naftilamina reage com anidrido succínico na presença ou ausência de uma amina terciária (cujo pKa fica entre 4 e 8,0, preferivelmente N-metilmorfolina), para formar os compostos 1-(1-naftil)-2,5-pirrolidinona (1, etapa a) ou ácido 4-(1-naftilamina)-4-oxobutanoico (2, etapa b), respectivamente. A obtenção desses compostos permite a introdução, por meio de várias reações, de ramificações espaçadoras na posição α-(ou 1-) da molécula de naftaleno. Com a mesma finalidade, também se obtém o éster de N-hidroxissuccinimida do ácido 4-(1-naftilamino)-4-oxobutanoico (3, etapa d). A reação de condensação de 2 com N-hidroxissuccinimida (NHS) ocorre na presença de um agente de condensação como dici- clo-hexilcarbodi-imida (DCC) e, preferivelmente, com 1,4-dioxano anidro como solvente. Nesta síntese obtém-se um alto rendimento sem necessidade de purificar o produto 3 para uso posterior.
[0031] Em seguida, o derivado naftílico 3 é empregado comoagente de acilação. O composto 3 é seletivo para grupos aminos primários, como diaminas alifáticas lineares ou ramificadas (etilenodiami- na, propilenodiamina, 1-metil-1,2-etilenodiamina, butilenodiamina) e aminas polifuncionais como: a-aminoácidos; tioaminas, aminoálcoois e ácidos aminocarboxílicos (ácido a-aminoisobutírico, 2-aminoetanotiol, etanolamina, β-alanina, ácido 1-aminoexanoico, entre outros). As condições de reação são brandas (temperatura, solvente, tempo, etc.) não gerando resíduos corrosivos. Finalmente, com esta reação consegue- se alongar ainda mais cadeia do braço do espaçador para obter, por exemplo, os novos compostos: 4, 5 (etapa e), 6 e 7 (etapa c).
[0032] Esses compostos também podem ser obtidos por um novoprocedimento, por meio de uma técnica one-pot, que se trata de uma inovação. Com este fim, o composto 3 é obtido in situ, sendo a seguir reagido com um excesso de diamina (por exemplo, etilenodiamina e butilenodiamina) ou um ácido aminocarboxílico (por exemplo, β- alanina e ácido 1-aminoexanoico) para se obter os derivados 4, 5, 6 e 7) que portam um grupo terminal ácido ou amino. De modo específico, o excesso de diamina usado destina-se a garantir que nenhum produto intermediário seja formado como, por exemplo, diaminas N, N'- dissubstituídas, o que leva a uma redução dramática do rendimento da síntese. A reação é feita à temperatura ambiente e na presença de um solvente orgânico, preferivelmente, 1,4-dioxano anidro, para obter bons rendimentos.
[0033] Do mesmo modo e com rendimentos semelhantes os derivados 6 e 7 são obtidos a partir da reação do derivado naftila (1) com excesso de diamina (etapa c*, figura 1) ao refluxo e na presença de solvente orgânico anidro, preferivelmente 1,4-dioxano ou DMF. Até o presente, não se tem notícia de relatos desses compostos na literatura.
[0034] A presente patente também ilustra o procedimento de obtenção derivados 8 (etapa f, figura 1), a partir da reação de N- alquilação (etapa f-a) dos derivados amino-terminais anteriormente descritos (6 e 7), na presença de diferentes agentes de alquilação (CH3I, C2H5Br, (CH3)2SO4, (C2H5)2SO4), bases inorgânicas (K2CO3, Cs2CO3, CsOH) e solventes (acetona, DMF). Esses novos derivados alquilados (exemplo descrito: composto 8a) reagem com CS2, na presença de CsOH, produzindo compostos do tipo ditiocarbamato (etapa f-b). Os mesmos podem ser usados, assim como seus derivados precursores sintéticos alquilamino derivados, como ligantes potenciais de Tc-99m. Não se tem notícia de relatos desses compostos na literatura.
[0035] Os métodos de marcação com iodo são classificados emdiretos ou indiretos, de acordo com o tipo de ligação indicada entre o iodo e o composto a ser marcado. Nos métodos diretos, o iodo radioativo é facilmente incorporado com grande eficiência no anel aromático de compostos orgânicos. Nesta invenção este procedimento é usado para marcar o composto 6 (etapa g, figura 1), de modo específico através do método do iodogen ou cloramida (Saha em Fundamentals of Nuclear Pharmacy. Radiopharmaceutical and Methods of Radiolabeling. Fourth Ed Springer-Verlag, USA. 1998, p.: 93-97). Este procedimento possui uma eficiência de marcação que varia entre 70 e 80% e alta atividade específica visto que não produz diluição isotópica nem diluição da amostra. Este procedimento de marcação pode ser estendido a outras moléculas descritas no presente relatório, que têm um outro braço espaçador . Não se tem notícia de relatos na literatura a respeito desses compostos marcados.
[0036] Por outro lado, os compostos com a estrutura II podem serobtidos da matéria-prima 2-naftol comerciável. O procedimento geral representado na figura 2, que consiste em 5 etapas de síntese, objetiva de modo específico a introdução de uma cadeia alquílica monofluorada na posição 6 do 2-metoxinaftaleno.
[0037] A primeira destas etapas é a bromação de 2-naftol (pKa8) 23) realizada por meio de um procedimento já descrito por Koelsch em Organic Synthesis, Coll., 1955, 3, 132 e por Reddy et al., em Organic process research and development, 1999, 3, 121-25. Assim, o 2-naftol reage com bromo molecular, na presença de ácido acético glacial como solvente e Sn como agente redutor do intermediário 1,6- dibromo-2-naftol que é formado. Esta redução é seletiva devido à instabilidade termodinâmica do derivado dibromado, produzindo o 6- bromo-2-naftol (10).
[0038] A etapa b da figura 2 se trata da reação de O-alquilação de10 para se obter o 6-bromo-2-metoxinaftaleno (11). Reddy et al. descreveram este procedimento em Organic Process Research and Development, 1999, 3, 121-25, a partir da reação entre 10 e dimetilsulfato como agente de alquilação, na presença de K2CO3 como base e uma mistura de acetona-água como solvente, a 60 oC. Contudo, nestas condições, o grau de conversão da reação é muito baixo, mesmo com o emprego de DMF ou acetona como solvente da reação e a reação é esquentada ao refluxo por 3 a 72 horas. O emprego de bases de césio (CsOH e Cs2CO3) comparado com suas contrapartes em Li+, Na+, K+ e Rb+, é atualmente descrito em reações de alquilação devido ao denominado "efeito césio". (Welton in Chem Rev., 1999, 99, 2071-83; Kim et al. in J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10278-9; Gerstenberger et al. in Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1981, 20, 647-67). Nesta invenção, a base CS2CO3 é usada com sucesso na reação de O-alquilação de 10 com diferentes agentes de alquilação (sulfatos de alquila, halogenetos de alquila, e di-halogenetos de alquila). A reação ocorre rapidamente com dimetilsulfato em acetona (como solvente) à temperatura ambiente. O rendimento do composto 11 é praticamente quantitativo. Não se tem notícia de que estes compostos de césio, especialmente o Cs2CO3, sejam empregados nas condições de reação descritas.
[0039] Na terceira etapa de síntese (etapa c, figura 2) 11 reagecom Mg na presença de traços de iodo para obter o reagente de Grignard 12, de acordo com o procedimento geral descrito por Kidwell et al. (Organic Synthesis, Coll., 1973, 5, 918). Este intermediário não é isolado sendo a seguir usado na reação de acoplamento cruzado (etapa d). Na presente invenção esta síntese é realizada, em geral, a partir da reação de um aril magnésio com um halogeneto ou sulfonato de alquila e um complexo de cobre como catalisador. Neste procedimento, realizado em uma atmosfera inerte, a ordem de adição dos reagentes e a temperatura desempenham um importante papel. Especificamente, se for adicionado o reagente de Grignard 12 à mistura de p- ditosilato de 1,3-propanodiol como o catalisador de cobre (Li2CuCl4 ou CuCh), que está a uma temperatura entre -70 °C e -15°C, obtém-se 3- (6-metoxi-2-naftil)propil-4-metilbenzenosulfonato (13) com bons rendimentos. Este novo composto 13 é um valioso intermediário na etapa de síntese seguinte que constitui uma inovação desta patente.
[0040] A quarta etapa de síntese (etapa e, figura 2) refere-se à ob tenção de um derivado fluorado, com base nos estudos realizados por Kim et al. in J. Ou g. Chem, 2003, 68, 4281-5. Esta reação de substituição nucleofílica ocorre com o emprego de um fluoreto de metal alcalino (KF, CsF e RbF), na presença de um liquido iônico, tal como 1-n- butil-3-metilimidazólio (bmim) (BF4-, PF6-, SbF6-, triflato [OTf-], bis(trifluormetanossulfonil)imida [NTf2-], OAc-) e acetonitrila como sol-vente. Na presente invenção a reação ocorre com 13, preferivelmente na presença de CsF e (bmim) (BF4-) para se obter o novo derivado 2- (3-fluorpropil)-6-metoxinaftaleno (14).
[0041] Os compostos químicos que atravessam a barreira hema-toencefálica (BHE) devem ser neutros e lipofílicos e ainda ter um baixo peso molecular. O coeficiente de divisão (P) oferece uma medida da lipofilicidade dos compostos e está intimamente relacionado com a distribuição do fármaco no organismo, sua absorção nos tecidos e sua via de excreção (Meade et al. in Curr. Opin. Neurobiol., 2003, 13, 5, 597602). Um método usado para se determinar este parâmetro é o de ra- diotraçadores que relaciona a atividade, ou número de contagens, do radiotraçador na fase orgânica octanol com aquela da fase aquosa. Nesta invenção, a marcação dos compostos é feita usando o método do iodogen (I 131).
[0042] De acordo com os estudos de Dischino et al. (The Journalof Nuclear Medicine, 1983, 24, 11, 1030-38), os valores ótimos do coeficiente de divisão, que garantem que o composto atravessa a BHE, estão na faixa de 0,9 a 2,5. Por outro lado, ficou instituído por J. Levin in Med. Chem., 1980, 23, 682-84, que, para atravessar a BHE por difusão passiva, os valores dos pesos moleculares devem variar entre 400 e 657 Da. Nesta invenção, os compostos sintetizados tem valores de pesos moleculares entre 200 e 450 Da, e seus coeficientes de divisão, expressos como log P medido, em octanol/água, variam entre 2,1 e 2,5.
[0043] Nesta invenção, os compostos sintetizados possuem valores de pesos moleculares e coeficientes de divisão correspondentes aos valores indicados para outros compostos que atravessam a BHE. Resumidamente, os compostos aqui descritos, por satisfazerem estes parâmetros, possuem a vantagem de poderem ser usados como agentes marcados de placas amiloides presentes em EA.
[0044] Nesta invenção as composições de derivados de naftalenomarcados com I-131, injetadas em ratos, atravessam rapidamente a barreira hematoencefálica e possuem um tempo de retenção apropriado. Como um exemplo não limitante, a figura 3 mostra a distribuição em ratos, do composto 6 marcado com I-131, (9) após injeção intravenosa. Portanto, uma seta indica a detecção do composto na região de interesse (absorção máxima em cerca de 3 minutos), e em seguida inicia a lenta excreção do composto radioiodado.
Descrição das Figuras
[0045] A figura 1 mostra o procedimento geral para a síntese dosderivados 1-naftil-substituídos, com a estrutura I, que inclui as condições de reação mais relevantes (a: anidrido succínico, NMM; b: anidri- do succínico, c, c *: etilenodiamina ou 1,4-butilenodiamina d: NHS, DCC, e: ácido aminocaproico ou β-alanina, f: a) CH3I, base, b) CS2, CsOH; g: iodo em CHCl3 (I-131)).
[0046] A figura 2_mostra o procedimento geral de síntese de derivados 2,6-naftil-substituídos, com a estrutura II, incluindo as condições de reação mais significativas (a: Br2, Sn, ácido acético glacial; b: dime- tilsulfato, base, acetona; c: Mg, THF, Ar, d: p-ditosilato de 1,3- propanodiol (PrDiTs), Li2CuCl4, THF, Ar; e: tetrafluorborato de 1-butil- 3-metilimidazol, CsF, CH3CN).
[0047] A figura 3 mostra a distribuição do composto N1-(2-aminoetil)-N4-(1-naftil) succinimida (6) marcado com iodo 131, imediatamente após injeção intravenosa em ratos. A seta indica a detecção do composto na região de interesse (absorção máxima em cerca de 3 minutos).
Exemplos de realização
[0048] Os procedimentos de obtenção dos derivados de naftalenoapresentados na presente invenção são ainda ilustrados mais detalhadamente pelos exemplos que se seguem, os quais não** devem ser vistos, de modo algum, como limitantes da presente invenção. Os compostos obtidos foram ainda apropriadamente caracterizados por técnicas de espectroscopia tais como: IR, RMN-1H e RMN-13C e es- pectroscopia de massas.
Exemplo 1: 1-(1-naftil)-2,5-pirrolidinodiona (1).
[0049] 5 g (34,96 mmols) de 1-naftilamina são dissolvidos em 50mL de 1,4-dioxano anidro. Em seguida são adicionados 6,99 g (69,92 mmols) de anidrido succínico e 7,6 mL de N-metilmorfolina (NMM) (0,92 g/mL, 69,92 mmols). A mistura de reação é aquecida ao refluxo por 5 horas. Uma vez terminada a reação (CCD) o solvente é removido por evaporação rotativa. O resíduo sólido é redissolvido e recris- talizado a partir de etanol. São obtidos 5,2 g de composto (rendimento: 66%). Ponto de fusão: 153,5-154,5 °C (Lit: 153 °C). ESI-MS (m/z) = 226 (M+1)+.
Exemplo 2: ácido 4-(1-naftilamino)-4-oxobutanoico (2).
[0050] 10 g (69,84 mmols) de 1-naftilamina são dissolvidos em 100mL de 1,4-dioxano anidro e em seguida são adicionados 13,96 g (140 mmols) de anidrido succínico. A mistura de reação é aquecida ao refluxo por 2 horas. Em seguida a mistura é resfriada para precipitar 15,82 g de um sólido. Rendimento: 93%. Ponto de fusão : 167-169 °C. ESI-MS (m/z) = 244 (M + 1)+.
Exemplo 3: éster de N-hidroxissuccinimida do ácido 4-(1-naftilamino)- 4-oxobutanoico (3).
[0051] 2 g (8,23 mmols) do composto 2, 1,42 g (12,34 mmols) de N-hidroxissuccinimida e 2,54 g (12,33 mmols) de dicicloexilcarbodi- imida (DCC) são adicionados a 32 mL de 1,4-dioxano anidro. A mistura de reação é refluxada por 3 horas e em seguida resfriada para temperatura ambiente para separar a dicicloexilureia (DCU) formada. O resíduo é evaporado por rotação e resfriado para filtrar o sólido branco que é lavado com bastante água e éter, sendo secado ao ar para se obter 2,29 g do produto. Rendimento: 87%, ponto de fusão: 168-171 °C. ESI-MS (m/z) = 341 (M + 1)+.
Exemplo 4: N-[4-(1-naftilamino)-4-oxobutanoil]-β-alanina(4).
[0052] A uma dissolução de 500 mg (2,06 mmols) de 2 em 13 mLde 1,4-dioxano anidro, adiciona-se 283 mg (2,46 mmols) de N- hidroxissuccinimida e 507 mg (2,46 mmols) de DCC. A mistura de reação é refluxada por 3 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente para separar a dicicloexilureia (DCU) formada. Em seguida, 248 mg (2,78 mmols) de β-alanina são adicionados e a mistura é aquecida por 20 h a 60 °C. A mistura é concentrada até secura e o produto reacional bruto é purificado por cromatografia de coluna com clorofórmio como a fase móvel. São obtidos 230 mg de um sólido branco. Rendimento: 40%. Ponto de fusão : 180,5-181,8 °C. ESI-MS (m/z) = 316 (M.+ 1)+.
Exemplo 5: ácido 6-{[4-(1-naftilamino)-4-oxobutanoil]amino}he-xanoico (5).
[0053] 1. 1 g (4,4 mmols) do composto 2, 0,9 g (4,4 mmols) deDCC, 0,6 g (7,6 mmols) de ácido 6-aminocaproico e 0,6 mL (4.3 mmols) de trietilamina são adicionados a 40 mL de DMF. A mistura de reação é refluxada por 6 horas. Em seguida a mistura é concentrada até secura e o produto bruto recristalizado a partir de etanol. O sólido assim obtido é secado sobre P2O5 para se obter 0,28 g do mesmo. Rendimento: 18%. Ponto de fusão: 229-231 °C. ESI-MS (m/z) = 344 (M.+1)+.
Exemplo 6: N 1-(2-aminoetil)-N4-(1-naftil) succinimida (6).
[0054] Método A (one pot): 500 mg (2,06 mmols) de composto 2e 283 mg (2,46 mmols) de N-hidroxissuccinimida são adicionados a 5 mL de 1,4-dioxano anidro em uma atmosfera de nitrogênio seco. Em seguida, uma solução de 507 mg (2,46 mmols) de DCC é adicionada gota a gota a 8 mL de 1,4-dioxano anidro por meio de um funil de equalização da pressão. A mistura de reação é refluxada por 2 horas, sendo em seguida resfriada para a temperatura ambiente para precipitar a DCU formada. A mistura é filtrada, lavada com o solvente frio e uma solução de 0,18 mL (2,7 mmols) de etilenodiamina em 1 mL de 1,4-dioxano é adicionada. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e em seguida resfriada para precipitar um sólido branco, que é filtrado, lavado com 1,4-dioxano e acetona. O resíduo é filtrado ao ar sendo obtidos 584 mg do produto. Rendimento: 98%. A recristalização a partir de éter rendeu 85%. Ponto de fusão: 128,9-130,5 °C.
[0055] Método B: 7,66 mL (11,4 mmols) de etilenodiamina e 2,58g (11,47 mmols) do composto 1 são adicionados a 30 ml de 1,4- dioxano. A mistura de reação é aquecida ao refluxo por 2 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. 15 mL de éter dietílico são adicionados para precipitar um sólido branco que é filtrado e lavado com éter dietílico. São obtidos 3,27 g do produto que é recristaliza- do a partir de acetona com um rendimento de 63 %. Ponto de fusão: 128,9-130,5 °C. ESI-MS (m/z) = 287 (M + 1)+.
Exemplo 7: N 1-(4-aminobutil)-N4-(1-naftil) succinamida (7).
[0056] Método A: 2,12 g (8,72 mmols) do composto 2, 1,42 g(12,34 mmols) de N-hidroxissuccinimida e 2,54 g (12,33 mmols) de DCC são adicionados a 30 mL de 1,4-dioxano anidro. A mistura de reação é refluxada por 3 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente para separar a DCU formada. 2,6 mL (26,14 mmols) de 1,4-butilenodiamina é lentamente adicionado em gotas à fase líquida e a mistura é agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação é concentada até secura e o produto bruto é redis- solvido em 10 ml de CHCl3 e lavado com água (3 x 5 mL). Em seguida, a fase clorofórmica é seca com Na2SO4 anidro, concentrada até secura e 10 mL de éter dietílico são adicionados para precipitar a frio um sólido branco. Rendimento: 72%. Ponto de fusão: 142,2-150,8 °C.
[0057] Método B: 1,94 mL (14 mmols) de trietilamina, 1,66 mL(16,6 mmols) de 1,4-butilenodiamina e 1,832 g (8,1 mmols) do composto 1 são adicionados a 30 mL de DMF. A mistura de reação é aquecida ao refluxo por 1 hora e após eliminação do solvente o produto é purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila e acetato de etila : metanol (10:2) como fases móveis . Rendimento: 11%. Ponto de fusão: 142,2-150,8 °C. ESI-MS (m/z) = 315 (M + 1)+.
Exemplo 8: N 1-[2 - (metilamino) etil]-N4-(1-naftil) succinimida (8a).
[0058] A uma suspensão contendo 500 mg de peneiras moleculares 4Â ativadas em 8 mL de DMF anidra adiciona-se 280 mg (1,7 mmol) de CsOH^O, sendo a mistura agitada durante 10 minutos. Em seguida, 485 mg (1,7 mmol) do composto 6 dissolvidos em 1 mL de DMF anidra são adicionados e agita-se a mistura por 30 minutos à temperatura ambiente . A esta mistura de reação são adicionados 124 μL de CH3I (2 mmols) em 0,5 mL de DMF anidra agitando-se por 24 horas à temperatura ambiente. Em seguida a mistura de reação é filtrada e concentrada até secura. O produto reacional bruto é lavado com NaOH a 1 N sendo extraído com acetato de etila. A fase orgânica é seca com Na2SO4 e purificada por cromatografia de coluna com acetato de etila como a fase móvel. Rendimento: 70%. Ponto de fusão : 120 °C (dec.). ESI-MS (m/z) = 300 (M + 1)+.
Exemplo 9: sal de sódio do ácido (2-([4 - (1-naftilamina)-4-oxobutanoil] amino) etil) carbamoditiônico (8b).
[0059] A uma suspensão de 80 mg (2 mmols) de NaOH em 3 ml deéter dietílico seco, são adicionados 299 mg (1 mmol) do composto 8a. A mistura de reação é resfriada em um banho de gelo sendo agitada vigo-rosamente por 30 min para gotejamento lento de 121 μL (2 mmols) de CS2 em 0,5 mL de éter. Em seguida, a mistura de reação é agitada por 30 minutos a frio e em seguida à temperatura ambiente por 2 horas. Os sólidos são filtrados e lavados com éter dietílico seco. Rendimento: 75%.Ponto de fusão : (dec.). ESI-MS (m/z) = 398 (M + 1)+.
Exemplo 10: N 1-(2-aminoetil)-N4-(1-naftil) succinimida-I-31 (9).
[0060] Marcação com I-131: A um tubo com paredes cobertascom iodogen (os tubos foram impregnados com 250 a 500 μL de uma solução de Iodogen (0,2 mg/mL em CHCl3), ao secarem em uma atmosfera de nitrogênio) adiciona-se 503,2 MBq (13,6 mCi) de I-131 agitando-se por 10 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, 100 μL de uma solução de 6 (7,7 10-3 mol/L) em PBS (pH 8,5) são adicionados sendo a mistura de reação agitada por mais 15 minutos. A mistura é decantada para remover o I-131 livre por filtração por meio de filtros de papel 3 MM Whatman impregnados com nitrato de prata.
Exemplo 11: 6-bromo-2-metoxinaftaleno (11).
[0061] 6-Bromo-2-naftol (10) é obtido a partir da reação entre 2-naftol e bromo molecular em ácido acético glacial de acordo com o procedimento descrito por Reddy et al. in Organic Process Research and Development, 1999, 3, 121-25.
[0062] A 7,55 g (23,3 mmols) de Cs2CO3 e 4,6 g (17,9 mmols) de6-bromo-2-naftol em 45 mL de acetona anidra, adiciona-se 2,2 mL (23,3 mmols) de (CH3)2SO4 gota a gota à temperatura ambiente e a mistura é agitada por 30 minutos. A mistura de reação é concentrada por evaporação rotativa sendo o produto bruto obtido lavado com água e extraído com CHCl3. A fase orgânica é seca com MgSO4 e resfriada para precipitar 4,45 g de um sólido branco. Rendimento: 91%. Ponto de fusão : 101,4-103,7 °C (lit.: 103 - 105 °C).
Exemplo 12: 3-(6-metóxi-2-naftil)propil 4-metilbenzenosulfonato (13).
[0063] Preparação de reagente de Grignard: de acordo com oprocedimento geral descrito por Kidwell et al. in Organic Synthesis, Coll., 1973, 5, 918. Em particular, nesta invenção o processo de obtenção do reagente é realizado em um frasco, previamente secado em chama e insuflado com com Ar seco, ao qual são adicionados 0,363 g (14,95 mmols) de Mg e alguns cristais de I2. Em seguida, 1 mL (0,709 g, 2,99 mmols) de uma solução de 11 é adicionados em gotas a 3 mL de THF. A mistura de reação é lentamente aquecida até começar a ebulição espontânea com formação de uma pasta branca. Após isto, o resto da solução é adicionada gota a gota e refluxada por 4 horas até a formação de 12.
[0064] Preparação do catalisador [Li2CuCl4]: de acordo com oprocedimento geral descrito por Burns et al., in J. Chem. Soc. 1997, 119, 2125-2133.
[0065] A um frasco, previamente secado em chama e evacuadocom Ar, adiciona-se de 1,26 g (3,289 mmols) de p-ditosilato de 1,3- propanodiol (DiTsPr) dissolvido em 1 mL de THF. Em seguida adiciona-se 1,79 mL do catalisador Li2CuCl4 . A mistura de reação é resfriada a -30 °C sendo lentamente adicionado reagente de Grignard gota a gota. Uma vez terminada a adição, a mistura é mantida a 8 °C por 24 h. e depois à temperatura ambiente por 48 horas. O produto é purificado por cromatografia de coluna com uma mistura de n-hexano: di- clorometano (100:0 a 80:20) como a fase móvel. Rendimento: 15%. Ponto de fusão: dec. ESI-MS (m/z) = 371 (M+1)+.
Exemplo 13: 2-(3-flúor propil)-6-metoxinaftaleno (14).
[0066] A uma solução de (bmim)(BF4) (3 mL) em H2O-CH3CN (90μL, 5 mmols-3 mL) são adicionados 370 mg (1 mmol ) de 13 e em seguida 760 mg (5 mmols) CsF anidro. A mistura de reação é agitada a 100 °C por 2 horas. Uma vez terminada a reação, o produto de interesse é extraído com éter dietílico (3 x 5 mL). A fase orgânica é seca (MgSO4) sendo concentrada até secura para ser purificada por croma- tografia de coluna (acetato de etila: hexano como a fase móvel). Rendimento: 40%. Ponto de fusão : dec. ESI-MS (m / z) = 219 (M + 1)+.
Exemplo 14: Testes de marcação e biodistribuição em ratos. Composto tipo: N 1-(2-aminoetil)-N4-(1-naftil) succinimida-I-131 (9).
[0067] Determinação dos coeficientes de divisão: A uma mistura de 3 ml de n-octanol e 3 ml de água destilada são adicionados 20 μL da solução de 9, preparada como descrito anteriormente. Após agitar a mistura e deixar repousar, são retirados 20 μL de cada fase para determinar o número de contagens em ativímetro Capitenc CRC 35R. Este procedimento é repetido para o radiofármaco de referência Tc-99m-ECD, que é empregado para testes de perfusão cerebral. Coeficiente de divisão de 9: 0,54 (logP = -0,27) e Tc-99m-ECD: 40,6 (logP = 1,6).
[0068] Teste em animais: 15 MBq (407 Ci) da solução de 9, preparada como acima descrito, são administrados a ratos Wistar machos (160 g, n = 3) pela veia lateral da cauda. Em seguida, são feitas imagens a cada 15 segundos, durante 30 minutos (120 imagens) com uma câmera gama (Medis Nucline TH22, Hungary), com um pico centralizado a 360 keV e uma janela de ± 25%. Realiza-se o processamento da imagem em uma estação de processamento Segami (EUA).

Claims (13)

1. Compostos derivados de naftaleno, caracterizados por apresentarem a estrutura I
Figure img0002
na qual pelo menos um ou mais dos átomos de oxigênio ou carbono são substituídos por sua forma isotópica correspondente ou pelo menos um dos átomos de hidrogênio do anel naftilo é substituído por um átomo de halogênio, e os termos são designados como R:R1: -alquilenil-C(O)NH-alquilenil-R3, -alquilenil-C(O)O-R4;R3: -COOH, -OH, -SH, -NH2, -NH-alquil-, -N-alquil-ditiocarbamato de sais de metais alcalino-terrosos;R4: grupo succinimidilo;R2: -H, -alquila;em que o termo "alquila" é uma cadeia alifática linear ou ramificada, de átomos de hidrogênio e átomos de carbono saturados, compreendendo grupos metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila ou iso-butila; o termo "alquilenila" refere-se a um análogo divalente de um grupo alquila linear ou ramificado, de preferência radicais etilenil, - CH2CH2- ou butilenil, -CH2CH2CH2CH2-.
2. Compostos derivados de naftaleno de acordo com a rei-vindicação 1, caracterizados pelo fato de que: R1 é -(CH2)nCONH(CH2)m-R3 (n = 2, 3 ou 4 e m = 2, 3, 4, 5 ou 6), R3 é - COOH, -OH, -SH, -NH2, -NHCH3 or -NHC2H5 e R2 é -H, -alquila; e as combinações dos mesmos.
3. Compostos derivados de naftaleno de acordo com a rei-vindicação 1, caracterizados pelo fato de que: R1 é - (CH2)nCONH(CH2)m-R3 (n = 2, 3 ou 4 e m = 2, 3, 4, 5 ou 6), R3 é OH, SH ou -NR4R5, R4 é -H, -CH3 ou -C2H5, R5 é C(S)SW, W é Na+, K+ ou Cs+ e R2 é -H, -alquila; e as combinações dos mesmos.
4. Compostos derivados de naftaleno de acordo com a rei-vindicação 1, caracterizados pelo fato de que: R1 é -(CH2)nC(O)O-R4 (n= 2, 3 ou 4), R4 é o radical succinimidil e R2 é -H, -alquila; e as combinações dos mesmos.
5. Procedimento para a preparação de compostos derivados de naftaleno de estrutura I, como definidos na reivindicação 1 ou 2, que portam em R1 um grupo ácido ou terminal amino, caracterizado pela reação do agente de acilação éster de N-hidroxissuccinimida de ácido 4-(1-naftilamino)-4-oxobutanoico como definido na reivindicação 4, com compostos que possuem grupos amino primário, tais como: diaminas alifáticas, lineares ou ramificadas, e aminas polifuncionais como a-aminoácidos, tioaminas, aminoalcoóis e ácidos aminocarboxí- licos, na presença ou ausência de uma base orgânica, em DMF ou 1,4-dioxano como solvente.
6. Procedimento de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que os derivados de naftaleno são obtidos por meio da técnica "one-pot", pela reação do ácido 4-(1-naftilamino)-4- oxobutanoico com NHS na presença de DCC, para obter in situ o intermediário éster de N-hidroxissuccinimida de ácido 4-(1- naftilamino)-4-oxobutanoico como definido na reivindicação 4, e sua reação imediata com um excesso de diamina ou com um ácido ami- nocarboxílico, à temperatura ambiente e em DMF ou 1,4-dioxano como solvente.
7. Procedimento de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que os compostos derivados de naftaleno são obtidos a partir da reação de 1-(1-naftil)-2,5-pirrolidinodiona com um excesso de diamina, à temperatura ambiente e em 1,4-dioxano como solvente ou com um excesso de diamina, na presença de uma amina terciária, de preferência trietilamina à temperatura de refluxo e DMF como solvente.
8. Procedimento de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo uso de uma diamina, na presença de uma amina terciária, preferivelmente trietilamina, à temperatura ambiente e em DMF como solvente.
9. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por estarem ligados a um radioisótopo de iodo emissor de radiação gama, normalmente empregado na medicina nuclear (123I ou 131I).
10. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por formarem complexos estáveis com 99mTc.
11. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 10, carac-terizados pelo fato de que R1 é -alquilenil-C(O)NH-alquilenil-R3, e R3 é de preferência -COOH, -OH, -SH, -NH2, -NH-alquil-, -N-alquil-ditiocarbamato de sais de metais alcalino-terrosos em que o referido composto forma complexos estáveis com 99mTc e um ligante quelante, preferencialmente, 2,2'-oxidietantiol e N1-(2-aminoetil)-1,2-etanodiamina.
12. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por apresentarem em sua estrutura um isótopo emissor de pósi- trons como 11C, 15O ou 18F.
13. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que apresenta em sua estrutura um átomo de flúor-19.
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