BRPI1014865B1 - Composição que compreende grânulos compreendendo 2,5- dicloro- 3- (5- (3,4- dihidróxi- 5- nitrofenil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 4,6- dimetilpiridina 1- óxido e formulação farmacêutica - Google Patents

Composição que compreende grânulos compreendendo 2,5- dicloro- 3- (5- (3,4- dihidróxi- 5- nitrofenil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 4,6- dimetilpiridina 1- óxido e formulação farmacêutica Download PDF

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Ricardo Jorge dos Santos Lima
Rui Cerdeira de Campos Costa
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Bial - Portela & C.A., S.A.
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Abstract

composição que compreende grânulos compreendendo 2,5- dicloro- 3- (5- (3,4- dihidróxi- 5- nitrofenil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 4,6- dimetilpiridina 1- óxido e formulação farmacêutica a presente descrição se relaciona a composições e formulações farmacêuticas compreendendo pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico escolhido entre derivados de nitrocatecol de formula i como definido aqui e sais, ésteres, hidratos, solvatos e derivados dos mesmos e métodos para fabricar composições e formulações farmacêuticas.

Description

COMPOSIÇÃO QUE COMPREENDE GRÂNULOS COMPREENDENDO
2,5- DICLORO- 3- (5- (3,4- DIHIDRÓXI- 5- NITROFENIL)- 1,2,4-OXADIAZOL- 3- IL)- 4,6- DIMETILPIRIDINA 1- ÓXIDO E FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA
CAMPO DA DESCRIÇÃO
[001]. A presente divulgação refere-se às composições e formulações farmacêuticas compreendendo pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado de derivados de nitrocatecol e sais dos mesmos.
FUNDAMENTOS
[002]. Levodopa (L-DOPA) tem sido utilizado na prática clínica há várias décadas no tratamento sintomático de várias condições, incluindo a doença de Parkinson. A L-DOPA é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, em que é então convertida em dopamina e aumenta os seus níveis. No entanto, a conversão de L-DOPA em dopamina também pode ocorrer no tecido periférico, possivelmente causando efeitos adversos na administração de L-DOPA. Portanto, tornou-se prática clínica padrão co-administrar um inibidor de aminoácido descarboxilase periférico (AADC), tal como carbidopa ou benserazida, o que impede a conversão para dopamina no tecido periférico.
[003]. Isto levou a um interesse no desenvolvimento de inibidores da enzima catecol-O-metiltransferase (COMT) com base na hipótese de que a inibição da enzima pode fornecer melhorias clínicas em pacientes afligidos com a doença de Parkinson submetidos ao tratamento com L-DOPA, uma vez que a COMT catalisa a degradação de L-DOPA.
[004]. Observou-se, conforme apresentado nas Publicações Internacionais Nos. WO 2007/013830 e WO 2007/117165, que os compostos de fórmula I divulgados neste documento, que são derivados de nitrocatecol, são inibidores da COMT potentes e de ação prolongada. Esses compostos são tanto bioativos quanto biodisponíveis. Assim, os compostos de fórmula I possuem propriedades farmacêuticas potencialmente valiosas no tratamento de alguns distúrbios do sistema nervoso central e periférico, onde a inibição da O-metilação de catecolaminas pode ser de benefício terapêutico, tal como, por exemplo, transtornos do humor, transtornos de movimento, tais como a doença de Parkinson, distúrbios parkinsonianos e síndrome das pernas inquietas, distúrbios gastrointestinais, estados de formação de edema e hipertensão. Além disso, estes compostos também podem ter atividade no tratamento de outras doenças e distúrbios, não relacionado com a inibição da O-metilação de catecolaminas.
[005]. Também foi observado, no entanto, que os compostos de fórmula I podem apresentar densidade de massa extremamente baixa, fraca solubilidade e/ou características pobres de fluxo, o que aumenta a dificuldade na formulação e/ou fabricação de uma formulação de dosagem contendo o composto ativo.
SUMÁRIO
[006]. Os inventores descobriram agora composições e suas formulações compreendendo pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo (“API”) selecionado a partir de derivados de nitrocatecol de fórmula I como aqui definidos e sais, ésteres, hidratos, solvatos e outros derivados destes. De preferência o pelo menos um derivado nitrocatecol é 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido ou 5-[3- (2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3 -il)-[1,2,4] oxadiazol-5 -il] -3-nitrobenzeno- 1,2-diol. O pelo menos um derivado de nitrocatecol também pode ser uma mistura de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 4,6-dimetilpiridina 1-óxido e 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol. Em pelo menos uma forma de realização, o API pode estar presente na forma granular. Em algumas formas de realização, as composições e/ou formulações podem compreender um outro API, por exemplo, as composições e/ou formulações podem compreender, além do pelo menos uma API selecionado de derivados de nitrocatecol de fórmula 1, outros APIs tais como L-DOPA, um inibidor de aminoácido descarboxilase periférico (AADC), tal como carbidopa ou benserazida. Em outras formas de realização, as composições e/ou formulações também podem compreender pelo menos um derivado de fosfato e pelo menos um derivado de polivinilpirrolidona (PVP). Em várias formas de realização exemplares quando o API for granular, o pelo menos um derivado de fosfato e pelo menos um composto derivado de PVP podem, independentemente, ser intragranular (isto é, granulado como o API e/ou contido dentro dos mesmos grânulos como o API), extragranular (isto é, presente fora dos grânulos de API), ou parte intragranular e parte extragranular. As composições podem apresentar uma densidade que é maior do que a do API isoladamente, e podem ser significativamente aumentadas. As composições também podem apresentar boa fluidez, que pode, em certas formas de realização, ser significativamente melhorada sobre aquela do API isoladamente. As composições também podem apresentar melhoras em outras características tais como compressibilidade e uniformidade de conteúdo (isto é, o API é distribuído homogeneamente em toda a composição, por exemplo, em todo o grânulo). O uso dos métodos descritos neste documento também pode resultar em melhoras nas propriedades granulares das composições, tais como o tamanho de grânulo melhorado e uniformidade de tamanho de grânulo e/ou de massa de grânulo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[007]. Deve ficar entendido que tanto a descrição geral precedente quanto a seguinte descrição detalhada são apenas exemplares e explicativas, e não são restritivas da invenção como reivindicada.
[008]. A presente divulgação refere-se às composições e suas formulações compreendendo pelo menos um API selecionado a partir de derivados de nitrocatecol de fórmula I como aqui definido e sais, ésteres, hidratos, solvatos e outros derivados destes, pelo menos um derivado de fosfato, e pelo menos um composto derivado de PVP. Em pelo menos uma forma de realização, o API pode estar presente na forma granular.
[009]. Como aqui usado, os termos “grânulos,” “forma granular”, “grânulos de API” e suas variações, referem-se às partículas produzidas pela granulação úmida ou seca do API selecionado a partir de derivados de nitrocatecol de fórmula I como aqui definidos e seus sais, ésteres, hidratos, solvatos e outros derivados. Os grânulos podem ainda compreender pelo menos um derivado de fosfato e/ou pelo menos um composto derivado de PVP.
[010]. Como aqui usado, o termo “composição”, e suas variações, destina-se a significar um compósito compreendendo o pelo menos um API, pelo menos um derivado do fosfato, e pelo menos um composto derivado de PVP. Em certas formas de realização, a composição pode compreender dois ou mais derivados de nitrocatecol de fórmula I (isto é, APIs), por exemplo, a composição pode compreender 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido e 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, pelo menos um derivado de fosfato, e pelo menos um composto derivado de PVP. Em pelo menos uma forma de realização, a composição pode compreender grânulos do pelo menos um API, e o pelo menos um derivado de fosfato e o pelo menos um composto derivado de PVP podem, em várias formas de realização, independentemente ser intragranulares (isto é, granulados com o API e/ou contidos dentro dos mesmos grânulos como o API), extragranulares (isto é, presentes fora dos grânulos de API), ou parte intragranular e parte extragranular. Por exemplo, o derivado de fosfato pode ser de 10 % em peso a 90 % em peso, de 20 % em peso a 80 % em peso, de 30 % em peso a 70 % em peso, de 40 % em peso a 60 % em peso, ou ao redor de 50 % em peso intragranular, com a parte restante sendo extragranular. O composto derivado de PVP pode ser de 10 % em peso a 90 % em peso, de 20 % em peso a 80 % em peso, de 30 % em peso a 70 % em peso, de 40 % em peso a 60 % em peso, ou ao redor de 50 % em peso intragranular, com a parte restante sendo extragranular. A composição pode ainda compreender pelo menos um excipiente, e em uma outra forma de realização, a composição pode ser apropriada para o preenchimento de uma cápsula, produção de um tablete, e/ou diretamente administrar aos pacientes, por exemplo, acondicionada como saches.
[011]. Como aqui usado, os termos “formulação”, “formulação farmacêutica”, e suas variações, são destinados a incluir as composições descritas neste documento que são ainda transformadas ou formuladas em uma forma de dosagem. As formulações podem compreender uma composição aqui descrita, tipicamente na forma de grânulos, em uma forma de dosagem adequada para a administração a um indivíduo, tal como uma cápsula ou uma forma comprimida tal como um tablete. As formulações podem compreender uma composição aqui descrita, tipicamente na forma de grânulos, misturada com pelo menos um excipiente em uma forma de dosagem adequada para a administração a um indivíduo, tal como uma cápsula ou uma forma comprimida tal como um tablete.
[012]. Como aqui usado, os derivados de nitrocatecol de fórmula I são definidos como se segue: em que: R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio ou um grupo que é hidrolisável sob condições fisiológicas, alcanoíla ou aroíla inferior opcionalmente substituída; X é um grupo de metileno; Y é um átomo de oxigênio, nitrogênio ou de enxofre, n é selecionado de 0, 1, 2 e 3; m é 0 ou 1; R3 é um grupo de piridina selecionado a partir das fórmulas A, B, C, D e F, que é conectado como indicado pela ligação não marcada: em que: R4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C6, tioalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, arilóxi C6-C12, ou um grupo de tioarila C6-C12, grupo de alcanoíla C1-C6, ou aroíla C7-C13, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, cicloalquilamino C3-C12, heterocicloalquilamino C3-C12, alquilsulfonila C1-C6, arilsulfonila C1-C6, halogêneo, haloalquila C1-C6, por exemplo, trifluorometila, ciano, nitro ou um grupo de heteroarila; ou dois ou mais resíduos de R4, R5, R6 e R7 tomados em conjunto representam anéis alifáticos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ou heteroaromáticos; e P é uma unidade central, por exemplo, uma unidade de planar, tal como aqueles selecionados dos regioisômeros de 1,3,4-oxadiazol-2,5-diila; 1.2.4- oxadiazol-3,5-diila, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3,5-diila; 1,3,5-triazin-2,4-diila; 1,2,4-triazin-3,5-diila; 2H-tetrazol-2,5-diila; 1,2,3-tiadiazol-4,5-diila; 1-alquil-3-(alcoxicarbonil)-1H-pirrol-2,5-diila em que alquila é representada por metila, etila, n-propila e n-butila e em que alcóxi é representado por metóxi, etóxi, n-propóxi e isopropóxi; 1-alquil-1H-pirrol-2,5-diila em que alquila é representada por metila, etila, n-propila e n-butila; tiazol-2,4-diila; 1-H-pirazol-1,5-diila; pirimidin-2,4-diila; oxazol-2,4-diila; carbonila; 1H-imidazol-1,5-diila; isoxazol-3,5-diila; furan-2,4-diila; 3-alcoxicarbonilfuran- 2.4- diila em que alcóxi é representado por metóxi, etóxi, n-propóxi, e isopropóxi; benzeno-1,3-diila; e (Z)-1-cianoeten-1,2-diila. Os grupos adequados que são hidrolisáveis sob condições fisiológicas são bem conhecidos na técnica e incluem os grupos que formam, com o átomo de O, um éter, éster, ou a ligação de éster de ácido carbônico.
[013]. De preferência, P é selecionado de 1,3,4-oxadiazol-2,5-diila e 1.2.4- oxadiazol-3,5-diila.
[014]. O pelo menos um derivado de nitrocatecol de fórmula I é preferivelmente 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido ou 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol. O pelo menos um derivado de nitrocatecol de fórmula I também pode ser uma mistura de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido e 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol. Nas formas de realização onde o pelo menos um derivado de nitrocatecol de fórmula I é uma mistura de dois derivados de nitrocatecol, tais como 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido e 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, a relação dos dois componentes pode ser aproximadamente 50:50 ou qualquer variação desta, tal como aproximadamente 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 97:3 ou 99:1, ou a proporção de um dos derivados de nitrocatecol pode estar presente em uma quantidade até e inclusive 5 %, até e inclusive 3 % ou até e inclusive 1 % da quantidade do outro nitrocatecol, por exemplo, 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol pode estar presente em uma quantidade de até e inclusive 5 %, até e inclusive 3 % ou até e inclusive 1 % da quantidade de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1 -óxido.
[015]. O pelo menos um API selecionado a partir de derivados nitrocatecol de fórmula I e seus sais, ésteres, hidratos, solvatos e outros derivados como aqui divulgados, pode apresentar densidade de massa baixa, tornando-o assim difícil de formular e fabricar uma forma de dosagem. Por exemplo, 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 4,6-dimetilpiridina 1-óxido apresenta uma densidade de massa menor do que 0,1 g/ml antes da granulação e/ou formulação, e 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol pode apresentar uma densidade de massa ao redor de 0,2 g/ml antes da granulação e/ou formulação, e conforme determinado pelo método descrito mais abaixo. [016]. A formulação de APIs de baixa densidade de massa pode muitas vezes dar origem a muitos problemas, por exemplo, uniformidade de conteúdo pobre, segregação de partículas, pouca ou nenhuma fluidez, variabilidade de peso médio elevada, coberturas e/ou laminação de tabletes, e alta friabilidade de tablete.
[017]. Em pelo menos uma forma de realização exemplar, a quantidade (ou dosagem) do pelo menos um API presente nas composições e/ou formulações da presente divulgação é de preferência uma quantidade terapeuticamente eficaz. Como aqui usado, “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade de um agente terapêutico suficiente para tratar, aliviar e/ou prevenir qualquer condição tratável e/ou evitável pela administração de uma composição da divulgação, em qualquer grau. Esta quantidade pode, por exemplo, ser uma quantidade suficiente para apresentar um efeito detectável terapêutico ou preventivo ou melhora. O efeito pode incluir, por exemplo, tratamento, alívio e/ou prevenção das condições aqui listadas. A quantidade real requerida, por exemplo, para o tratamento de qualquer paciente particular, dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio a ser tratado e/ou prevenido; sua gravidade; a composição farmacêutica específica empregada, a idade, peso corporal, saúde geral, gênero e dieta do paciente; o modo de administração; o tempo de administração; a via de administração; a taxa de excreção do agente terapêutico; a duração do tratamento; todos os medicamentos usados em combinação ou coincidência com o agente terapêutico; e outros tais fatores bem conhecidos daqueles versados na técnica. Nas várias formas de realização, por exemplo, uma formulação, isto é, uma forma de dosagem de cápsula ou tablete, pode conter 1 mg ou mais de API, por exemplo, 2,5 mg ou mais, 5 mg ou mais, 10 mg ou mais, 20 mg ou mais, 40 mg ou mais, 50 mg ou mais, ou 100 mg ou mais de API. O teor de API na composição e/ou formulação pode, portanto, variar de 0,02 % em peso a 90 % em peso, por exemplo, de 0,1 % em peso a 70 % em peso, de 0,2 % em peso a 50 % em peso, ou de 0,3 % em peso a 45 % em peso.
[018]. O pelo menos um derivado de fosfato da presente divulgação é qualquer substância que compreende fosfato de cálcio, incluindo, mas não limitados a estes: fosfato de cálcio, anidro dibásico (por exemplo, A-TAB™, Di-Cafos™ A-N, Emcompress™ Anhydrous, e Fujicalin™); fosfato de cálcio, diidrato dibásico (por exemplo, Cafos™, Calipharm™, Calstar™, Di-Cafos™, Emcompress™); e fosfato de cálcio tribásico (por exemplo, Tri-Cafos™, TRI-CAL™ WG, TRI-TAB™).
[019]. Em várias formas de realização, a quantidade de pelo menos um derivado do fosfato presente em uma composição e/ou formulação da presente divulgação pode constituir de 0,5 % em peso a 99,5 % em peso da composição e/ou formulação, por exemplo, de 10 % em peso a 80 % em peso, de 20 % em peso a 60 % em peso, ou de 25 % em peso a 40 % em peso, tal como, por exemplo, 35 % em peso, do peso total da composição e/ou formulação. O pelo menos um derivado de fosfato pode ser intragranular, extragranular, ou parte intragranular e parte extragranular. A quantidade do pelo menos um derivado de fosfato pode variar dependendo, em parte, da dose e densidade de massa desejadas.
[020]. O pelo menos um composto de derivado de PVP da presente divulgação é qualquer substância que compreende polivinilpirrolidona (PVP) ou uma versão substituído desta, incluindo, mas não limitados a estes: povidona (por exemplo, plasdone™ e kollidon™); copovidona (por exemplo, plasdone S-630™ e kollidon VA-64™) e PVP reticulada (conhecida também como crospovidona).
[021]. Em várias formas de realização, a quantidade de pelo menos um composto derivado de PVP presente em uma composição e/ou formulação da presente divulgação pode constituir de 0,1 % em peso a 40 % em peso da composição e/ou formulação, por exemplo, de 1 % em peso a 30 % em peso, de 2 % em peso a 20 % em peso, de 3 % em peso a 10 % em peso, ou de 6 % em peso a 8 % em peso, tal como, por exemplo, 7 % em peso do peso total da composição e/ou formulação. O composto de derivado de PVP pode ser intragranular, extragranular ou parte intragranular e parte extragranular. A quantidade do pelo menos um composto de derivado de PVP irá variar dependendo, em parte, da dose e densidade de massa desejadas.
[022]. A invenção também se refere a um método de fabricação de uma composição ou formulação das invenções compreendendo as etapas de: - granular pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado a partir dos derivados de nitrocatecol de fórmula I e seus sais, ésteres, hidratos, solvatos e outros derivados para formar grânulos; - misturar pelo menos um derivado de fosfato com o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo antes, durante ou após a granulação; e - misturar pelo menos um composto de derivado de polivinilpirrolidona com o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo antes, durante ou após a granulação.
[023]. O pelo menos uma API, pelo menos um derivado de fosfato, e pelo menos um composto de derivado de PVP podem ser combinados através da mistura (também referida aqui como combinação). O mecanismo apropriado e tempo e taxa de mistura podem ser determinados por aqueles de habilidade na técnica com base, por exemplo, na quantidade de material presente, o tipo de processo de mistura utilizado, e outros parâmetros conhecidos daqueles de habilidade na técnica. Por exemplo, em várias formas de realização, os componentes podem ser misturados manualmente, usando um misturador V, um misturador de alto cisalhamento, ou qualquer outro mecanismo de mistura e/ou processo conhecido para aqueles de habilidade na técnica. Como mais um exemplo, em várias formas de realização, os componentes podem ser misturados em qualquer período de tempo apropriado, tal como de 1 a 30 minutos ou de 2 a 10 minutos.
[024]. Os grânulos podem ser formados pela granulação seca ou úmida. De preferência, os grânulos são granulados de forma úmida usando pelo menos um líquido de granulação. A título de exemplo, o pelo menos um líquido de granulação pode ser selecionado de água, etanol, isopropanol e/ou acetona. De preferência, o líquido de granulação é a água. O mecanismo apropriado e o tempo de mistura e a taxa de granulação podem ser determinados por aqueles de habilidade na técnica com base, por exemplo, na quantidade de material e na quantidade de líquido de granulação, se houver. Em várias formas de realização, os componentes podem ser granulados manualmente, usando um misturador de alto cisalhamento, misturador planetário ou outro qualquer mecanismo granulador e/ou processo conhecido por aqueles de habilidade na técnica. Como um outro exemplo, em várias formas de realização, os componentes podem ser granulados durante qualquer período de tempo apropriado, tal como de 1 a 60 minutos ou de 2 a 30 minutos. A determinação do ponto final de granulação está dentro da capacidade da pessoa versada, mas pode ser determinado pela observância de estabilização do tamanho de grânulo e da coesão de partículas, resultando em uma diminuição no ar aprisionado dentro do grânulo, ou pela obtenção do estado estacionário de determinação reológica ou correlacionada de voltagem, torque de condutividade, consumo de energia ou técnicas próximas de IR. Como um outro exemplo, as velocidades de granulação podem variar de 5 a 100 % da velocidade de mistura do granulador, tais como de 25 a 100 %. [025]. Depois que o processo de granulação úmida está completo, os grânulos podem então ser secados. Os grânulos devem ser secados em valores de perda por secagem (LOD) abaixo de 6 %, de preferência abaixo de 5 %, mais preferivelmente entre 1 a 3 %. Uma técnica adequada para determinar os valores de LOD é como descrito na USP 31, vol. 1, test <731>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008. O teste envolve a pesagem precisa da substância a ser testada (m0), (por exemplo, usando uma quantidade de amostra de 1 a 10 g). A amostra é então secada em 105 oC até que um peso constante (mf) seja alcançado. A umidade pode ser calculada mediante a utilização da seguinte expressão: LOD (%) = [(m0 - mf) / m0] * 100 [026]. O mecanismo de secagem e o tempo de secagem e a temperatura apropriados podem ser determinados por aqueles de habilidade na técnica com base, por exemplo, na quantidade de material presente, teor de umidade do material, e o líquido de granulação. Como exemplos não limitativos, um secador de leito fluido ou um secador de bandeja pode ser usado, por exemplo, em uma temperatura de 25 oC ou mais elevada, 40 oC ou mais elevada, ou 70 oC ou mais elevada, para secar os grânulos. Por exemplo, os grânulos podem ser secados em uma temperatura de 66 °C.
[027]. O método pode incluir ainda a etapa de peneiramento dos grânulos. O peneiramento dos grânulos resulta em grânulos de tamanho de partícula homogêneo, e pode ser usado para selecionar partículas de um tamanho vantajoso para a formulação ou fabricação de uma forma de dosagem. Em várias formas de realização, os grânulos podem ser peneirados sobre uma tela de 0,5 mm ou maior, por exemplo, uma tela de 0,6 mm, 0,8 mm, 1,0 mm e 1,6 mm.
[028]. A composição pode ainda incluir pelo menos um excipiente que pode ser misturado com o pelo menos um API, pelo menos um derivado do fosfato, e pelo menos um composto derivado de PVP. Em uma forma de realização, o pelo menos um excipiente é misturado com os grânulos de API. O pelo menos um excipiente pode ser selecionado a partir de excipientes convencionais tais como a) cargas, diluentes ou expansores, por exemplo, carbonato de cálcio, frutose ou caulim; b) aglutinantes, por exemplo, acácia, sacarose e zeina; c) desintegrantes, por exemplo, ágar e carbonato de cálcio; d) lubrificantes, por exemplo, estearato de cálcio, monoestearato de glicerina, beenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado tipo I, lauril sulfato de magnésio, estearato de magnésio, triglicerídeos de cadeia média, poloxâmero, polietileno glicol, benzoato de sódio, cloreto de sódio, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, talco, estearato de sacarose, e estearato de zinco; e e) deslizantes, por exemplo, fosfato de cálcio tribásico, silicato de cálcio, celulose, dióxido de silício coloidal em pó, silicato de magnésio, trissilicato de magnésio, amido e talco. Em certas formas de realização, a composição e/ou formulação não compreende qualquer um de tais excipientes adicionais. [029]. O pelo menos um excipiente pode ser adicionado antes ou durante a granulação do pelo menos um API e, assim, pode estar presente como um excipiente intragranular. Alternativamente, o pelo menos um excipiente pode ser adicionado à formulação após a granulação, por exemplo, mediante a mistura com os grânulos, e assim pode estar presente como um excipiente extragranular. Em várias formas de realização, pelo menos um primeiro excipiente pode ser adicionado antes ou durante a granulação e pelo menos um segundo excipiente e/ou mais do pelo menos um primeiro excipiente pode ser adicionado à composição após a granulação. Por exemplo, em várias formas de realização, cargas, aglutinantes e desintegrantes podem ser adicionados antes ou durante a granulação, enquanto que os agentes de fluidez e deslizantes podem ser adicionados após a granulação.
[030]. Em algumas formas de realização exemplares, a composição e/ou formulação compreende o que segue: API 0,2 de 50,0 % em peso Derivado de fosfato 5,0 a 50,0 % em peso Carga adicional 0,0 a 85,0 % em peso Derivado de povidona 1,0 a 15,0 % em peso Lubrificantes 1,0 a 15,0 % em peso Desintegrantes 1,0 a 15,0 % em peso API 0,2 a 30,0 % em peso Derivado de fosfato 20,0 a 50,0 % em peso Carga adicional 0,0 a 85,0 % em peso Derivado de povidona 3,0 a 10,0 % em peso Lubrificantes 1,0 a 10,0 % em peso Desintegrantes 3,0 a 10,0 % em peso API 20,0 a 50,0 % em peso Derivado de fosfato 20,0 a 50,0 % em peso Carga adicional 0,0 a 55,0 % em peso Derivado de povidona 3,0 a 10,0 % em peso Lubrificantes 1,0 a 10,0 % em peso Desíntegrantes 3,0 a 10,0 % em peso [031]. Em várias formas de realização exemplares, a composição que compreende grânulos do pelo menos um API, do pelo menos um derivado de fosfato, e do pelo menos um composto de derivado de PVP pode ser usada para produzir uma formulação, tal como, por exemplo, pode ser usada para preencher as cápsulas ou pode ser comprimida para formar tabletes.
[032]. As cápsulas para uso na presente divulgação incluem, mas não são limitadas a elas, cápsulas de gelatina e cápsulas de hidroxipropilmetil celulose (hipromelose). Métodos adequados para o preenchimento de tais cápsulas com uma composição de acordo com uma forma de realização da divulgação são bem conhecidos por aqueles de habilidade na técnica.
[033]. Os tabletes da presente divulgação podem ser formados por qualquer método conhecido por aqueles de habilidade na técnica tal como compressão. Em pelo menos uma forma de realização da presente divulgação, os tabletes podem ser revestidos, por exemplo, com revestimentos de película de base aquosa, revestimentos de película à base de solvente e/ou revestimentos de açúcar.
[034]. As formulações da invenção também podem ser coloridas, por exemplo, mediante a inclusão de um corante na composição da invenção, ou mediante o revestimento da composição ou formulação.
[035]. As composições podem apresentar densidade de massa e/ou propriedades de fluxo melhoradas em relação àquelas do API isoladamente. Como aqui usado, os termos “densidade de massa melhorada”, “densidade de massa significativamente melhorada”, e suas variações significam que a densidade de massa da composição é de aproximadamente pelo menos o dobro, pelo menos três vezes, pelo menos quatro vezes ou pelo menos cinco vezes aquela do API isoladamente. Está dentro da capacidade de uma pessoa de habilidade na técnica determinar a densidade de massa de um composto ou composição usando métodos geralmente aceitos na técnica. Entretanto, os métodos adequados incluem, por exemplo, a European Pharmacopeia edition 6, Test 2.9.15 “apparent volume”, pages 285-286, EDQM, 2007, and USP 31, vol. 1 test <616> page 231-232, The United States Pharmacopeia Convention, 2008. Um método adequado é descrito abaixo: [036]. Mecanismo: - mecanismo de sedimentação capaz de produzir em 1 minuto 250 ± 15 tampões de uma altura de 3 ± 0,2 mm. O suporte para o cilindro graduado com seu portador possui uma massa de 450 ± 5 g - um cilindro graduado de 250 ml (intervalos de 2 ml) com uma massa de 220 ± 40 g [037]. Método: Em um cilindro seco, introduzir sem compactação, 100,0 g (m g) da substância de teste. Prender o cilindro em seu portador. Ler o volume aparente não sedimentado (V0) para o mililitro mais próximo. Realizar 10, 500 e 1250 tampões e ler os volumes correspondentes V10, V500, V1250, para o mililitro mais próximo. Se a diferença entre V500 e V1250 for maior do que 2 ml, realizar outros 1250 tampões.
[038]. Alternativamente, se não for possível selecionar 100,0 g, selecionar uma amostra de teste de qualquer massa, mas com um volume entre 50 ml e 250 ml, medir o seu volume aparente, V0 como descrito acima, e pesar a amostra e especificar a massa na expressão dos resultados. A densidade de massa/aparente pode então ser determinada em g/ml usando a seguinte fórmula: m/V0 onde m é a massa em gramas e V0 o volume aparente não sedimentado.
[039]. A densidade aparente tamponada pode então ser determinada em g/ml usando a seguinte fórmula: M/V1250 onde m é a massa em gramas e V1250 o volume aparente depois de 1250 furos.
[040]. Por exemplo, como apresentado acima, 2,5-dicloro-3-(5-(3,4- diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido, um nitrocatecol de fórmula I, apresenta uma densidade de massa de menos do que 0,1 g/ml antes da granulação. As composições de acordo com a presente divulgação que compreende os grânulos de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido podem apresentar densidades de massa de 0,2 g/ml ou maiores, por exemplo, 0,4 g/ml ou maior, ou 0,5 g/ml ou maior, ou 0,6 g/ml ou maior. As composições da presente divulgação para uso como misturas finais para o enchimento de cápsula ou formação de tablete e compreendendo 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido podem apresentar densidades de massa ou densidades de massa aparentes de 0,2 g/ml ou maior, por exemplo, 0,4 g/ml ou maior, 0,5 g/ml ou maior, ou 0,6 g/ml ou maior. [041]. Em certas formas de realização da divulgação, as formulações comprimidas da divulgação, tais como tabletes, apresentam densidade aparente de 0,5 g/ml a 1,5 g/ml, tais como de 0,6 g/ml a 1,4 g/ml, de 0,7 g/ml a 1,3 g/ml ou de 0,8 g/ml a 1,2 g/ml.
[042]. A densidade aparente de uma formulação comprimida é medida em termos de massa e volume da formulação e está bem dentro das capacidades da pessoa versada.
[043]. Está dentro da capacidade de uma pessoa de habilidade na técnica determinar a compressibilidade de um composto ou composição usando métodos geralmente aceitos na técnica. Entretanto, os métodos adequados incluem, por exemplo, o uso de USP 31, vol. I, test <1174>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008, e a medida tanto do volume de massa (V0) quanto do volume tamponado (Vf) dos grânulos. O índice de compressibilidade (IC) pode então ser calculado usando a seguinte fórmula: CI (%) = 100 x [(V0 - Vf) / V0] [044]. Está dentro da capacidade de uma pessoa de habilidade na técnica determinar a fluidez de um composto ou composição usando métodos geralmente aceitos na técnica. No entanto, os métodos adequados incluem, por exemplo, o teste da taxa de fluxo através de um orifício descrito na USP 31, vol. 1, test <1174>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008, em cujo caso, a fluidez pode ser medida como a massa por tempo que flui através da abertura de 10 mm de diâmetro de um funil de vidro.
[045]. A não ser que de outra maneira indicada, todos os números usados no relatório descritivo e reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados em todos os exemplos pelo termo “cerca de”, quer sim quer não assim mencionado. Também deve ficar compreendido que os valores numéricos precisos usados no relatório descritivo e reivindicações formam as formas de realização adicionais da divulgação. Esforços têm sido feitos para garantir a precisão dos valores numéricos divulgados nos Exemplos. Qualquer valor numérico medido, no entanto, pode inerentemente conter erros resultantes do desvio padrão observado em sua respectiva técnica de medição. [046]. Como aqui usado, o uso de “a”, “o”, “um” ou “uma” significa “pelo menos um”, e não deve ser limitado a “apenas um” a menos que expressamente indicado ao contrário. Assim, por exemplo, o uso de “a formulação” ou “uma formulação” pretende-se significar pelo menos uma formulação.
[047]. Outras formas de realização de divulgação serão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e prática da presente divulgação. Pretende-se que o relatório descritivo e os exemplos sejam considerados apenas como exemplares, com um verdadeiro escopo e espírito da invenção sendo indicado pelas reivindicações.
EXEMPLOS
[048]. Os seguintes exemplos não se destinam a ser limitativos da invenção como reivindicada.
Exemplo 1 [049]. Quatro cápsulas de alta dosagem em escala laboratorial foram produzidas por primeiro misturar o API e fosfato de dicálcico e/ou celulose microcristalina, croscarmelose de sódio e/ou povidona, e/ou amido pré-gelatinizado nas quantidades apresentadas na Tabela 1 abaixo em um misturador de alto cisalhamento em escala de laboratório (Stephan). O API usado nestes exemplos foi de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)- z 1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido. Água purificada foi adicionada em cada mistura, e as misturas foram granuladas.
[050]. Os grânulos foram então secados em um secador de leito fluido em escala de laboratório (Aeromat). Os grânulos secos foram peneirados e depois misturados com os ingredientes restantes apresentados na Tabela 1 em um misturador de tombo de 1 L (Turbula). As cápsulas foram preenchidas com a composição usando uma máquina manual de preenchimento.
[051]. Os grânulos e composições finais foram avaliados com relação a densidade de massa e tamponada usando os métodos acima descritos. A fluidez também foi acessada mediante o teste da taxa de fluxo através de um orifício descrito na USP 31, vol. 1, test <1174>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008. A fluidez foi medida como a massa por tempo de circulação através da abertura de 10 mm de diâmetro de um funil de vidro.
Tabela 1 Fluidez: “+ + +” = muito boa; “—” = não circulável [052]. Como pode ser visto a partir da Tabela 1, embora a presença de povidona ou fosfato de dicálcico melhorou as propriedades de densidade de massa e fluidez (ver as bateladas B e C) quando comparadas com nenhuma estando presente (ver a batelada D), a melhora na densidade de massa foi significativamente maior quando ambos destes excipientes estavam presentes (ver a batelada A). Dados de fluidez similares foram obtidos para os grânulos e mistura final, com os grânulos e a mistura final da batelada A que apresentaram muito boa fluidez.
Exemplo 2 [053]. Para preparar cápsulas de baixa dosagem, duas variações da formulação de batelada A foram preparadas na escala de laboratório. As duas bateladas de cápsulas de baixa dosagem foram produzidas usando as composições apresentadas na Tabela 2 abaixo. Primeiro o API, fosfato de dicálcico, celulose microcristalina, croscarmelose sódica e povidona nas quantidades apresentadas na Tabela 3 abaixo foram misturados em um misturador V. O API usado nestes exemplos foi 2,5-dicloro-3-(5-(3,4- z diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido. Água purificada foi adicionada à mistura, e a mistura foi misturada manualmente e granulada.
[054]. Os grânulos foram então secados em um secador de bandeja a 50 oC durante cerca de 300 minutos. Os grânulos secos foram peneirados. Os grânulos peneirados foram depois misturados com a croscarmelose sódica e o hidrato de sílica coloidal que sobraram apresentados na Tabela 3 em um misturador V. Depois o estearato de magnésio e o talco foram adicionados e misturados. As cápsulas foram preenchidas com a composição usando uma máquina de enchimento de cápsula.
[055]. Os grânulos e as composições finais foram avaliados com relação a densidade de massa e tamponada e a fluidez usando os métodos descritos no Exemplo 1 acima. O índice de compressibilidade foi avaliado usando USP 31, vol. 1, test <1174>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008, e a medida tanto do volume de massa (V0) quanto do volume tamponado (Vf) dos grânulos. O índice de compressibilidade (IC) foi então calculado usando a seguinte fórmula: CI (%) = 100 x [(V0 - Vf) / V0] [056]. Os resultados são apresentados na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2 [057]. Como visto na Tabela 2 acima, a densidade de massa dos grânulos de batelada F foi muito superior do que aquela das formulações de alta dosagem anteriormente estudadas; portanto, não foi possível encher as cápsulas com grânulos de batelada F com a massa adequada. A batelada E, no entanto, deu origem a grânulos e cápsulas com propriedades semelhantes àquelas das formulações de alta dosagem do Exemplo 1. A batelada E também apresentou boas propriedades de fluxo e compressibilidade.
Exemplo 3 [058]. Três lotes de cápsulas em escala piloto de doses variadas foram produzidos usando as composições apresentadas na Tabela 3 abaixo. A batelada H é as cápsulas de baixa dosagem, a batelada J é as cápsulas de dosagem intermediária, e a batelada L é as cápsulas de alta dosagem.
[059]. Primeiro o API, fosfato de dicálcico, celulose microcristalina, croscarmelose sódica e povidona nas quantidades apresentadas na Tabela 3 abaixo foram misturados em um misturador granulador de alto cisalhamento. O API usado nestes exemplos foi 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido. Água purificada foi adicionada à mistura, e a mistura foi misturada em um misturador granulador de alto cisalhamento.
[060]. Os grânulos foram então secados em um secador de leito fluido. Os grânulos secos foram peneirados. Os grânulos peneirados foram depois misturados com a croscarmelose sódica e o hidrato de sílica coloidal que sobraram apresentados na Tabela 3 em um misturador V. Depois o estearato de magnésio e o talco foram adicionados e misturados. As cápsulas foram preenchidas com as composições utilizando uma máquina de enchimento de cápsula.
[061]. Adicionalmente, duas bateladas em escala de laboratório foram produzidas, batelada G (baixa dosagem) e K (alta dosagem), pelo método apresentado no Exemplo 2. As composições destas bateladas são apresentadas na Tabela 3 abaixo.
[062]. Os grânulos, composições e cápsulas foram avaliados da mesma forma apresentada no Exemplo 2, e os resultados são apresentados na Tabela 3 abaixo. Adicionalmente, a uniformidade de massa foi avaliada pelo peso individual de 20 cápsulas e a massa média e o desvio padrão foram calculados. Estes resultados também são apresentados na Tabela 3.
Tabela 3 [063]. Os resultados apresentados na Tabela 3 acima mostram que a maior parte das propriedades das bateladas em escala piloto foi melhorada após o aumento do processo (isto é, em comparação com as bateladas apresentadas nos Exemplos 1-2 acima). Além disso, a densidade de massa, densidade tamponada e taxa de fluxo, em particular, indicam a realização de um produto final com propriedades surpreendentemente superiores daquela do API. O API usado nas bateladas do presente exemplo e dos outros aqui apresentados possui uma densidade de massa muito baixa (< 0,1 g/ml) e nenhum fluxo; enquanto que os grânulos de algumas das presentes bateladas apresentam densidades de massa mais elevadas do que 0,8 g/ml (um aumento de mais de 800 %) e uma taxa de fluxo mais elevada do que 20 g/s. Mesmo em doses elevadas de API (por exemplo, ao redor de 35 %), a densidade de massa foi grandemente melhorada: de menos do que 0,1 g/ml para 0,76 g/ml.
Exemplo Comparativo 1 [064]. Cinco cápsulas de alta dosagem foram produzidas por primeiro misturar o API, a primeira quantidade de celulose microcristalina, a primeira quantidade de etil celulose e o amido de milho nas quantidades apresentadas na Tabela 4 em um misturador de alto cisalhamento. O API usado nestes exemplos foi 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3- z il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido. Água purificada foi adicionada em cada mistura, e as misturas foram granuladas.
[065]. Os grânulos foram depois secados em um secador de leito fluido (Aeromat). Os grânulos secos foram peneirados e depois misturados com os ingredientes que sobraram apresentados na Tabela 4 em um misturador de tombo de 1 L (Turbula). As cápsulas foram preenchidas com a composição usando uma máquina de enchimento manual.
Tabela 4 [066]. Os grânulos e composições finais foram avaliados na forma apresentada no Exemplo I e os resultados são apresentados na Tabela 4 acima. As formulações mostraram ligeira melhora na densidade de massa e fracas a insuficientes propriedades de fluidez.
REIVINDICAÇÕES

Claims (12)

1. Composição caracterizada pelo fato de que compreende grânulos compreendendo 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il) -4,6-dimetilpiridina 1-óxido ou um seu sal, em que a densidade aparente da composição é maior que 0,2 g / mL.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os grânulos ainda compreendem pelo menos um derivado de fosfato e/ou o pelo menos um composto derivado de polivinilpirrolidona.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um derivado de fosfato é escolhido a partir de fosfato de cálcio, anidro dibásico; fosfato de cálcio, diidratado dibásico; e fosfato de cálcio tribásico, opcionalmente em que pelo menos um derivado de fosfato é fosfato de cálcio, diidrato dibásico.
4. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um composto derivado de polivinilpirrolidona é escolhido a partir povidona ou copovidona, opcionalmente povidona.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que ainda compreende: a. pelo menos um excipiente; e/ou b. um ingrediente farmacêutico ativo (API) adicional.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um excipiente é selecionado a partir de monoestearato de glicerina, beenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado tipo I, triglicerídeos de cadeia média, estearato de cálcio, lauril sulfato de magnésio, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, estearato de zinco, preferencialmente estearato de cálcio, lauril sulfato de magnésio, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, estearato de zinco, mais preferencialmente estearato de magnésio.
7. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
8. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a formulação é uma forma de dosagem escolhida a partir de comprimidos e cápsulas.
9. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a formulação é um comprimido exibindo uma densidade aparente de 0,5 g / mL a 1,5 g / mL ou de 0,8 g / mL a 1,2 g / mL.
10. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o 2,5- dicloro- 3- (5- (3,4- dihidróxi- 5- nitrofenil)- 1,2,4-oxadiazol- 3- il)- 4,6- dimetilpiridina 1-óxido está presente em uma quantidade de 1 mg ou mais, 2,5 mg ou mais, 5 mg ou mais, 10 mg ou mais, 20 mg ou mais, 40 mg ou mais, 50 mg ou mais, ou 100 mg ou mais, e em que a formulação ainda compreende L-DOPA e um inibidor de aminoácido descarboxilase (AADC) periférico.
11. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o inibidor de AADC periférico é carbidopa ou benserazida.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizado pelo fato de que: a. o 2,5- dicloro- 3- (5- (3,4- dihidróxi- 5- nitrofenil)- 1,2,4-oxadiazol- 3- il)- 4,6- dimetilpiridina 1-óxido ou um sal do mesmo constitui de 0,2 % a 90 % em peso, ou de 0,2 % a 50 % em peso da composição; e/ou b. o pelo menos um derivado de fosfato constitui de 0,5 % a 99,5 % em peso, ou de 10 % a 80 % em peso, ou de 20 % a 60 % em peso da composição; e/ou c. o pelo menos um composto derivado de polivinilpirrolidona constitui de 0,1 % a 40 %, ou de 2 % a 20 %, ou de 3 % a 10 % em peso da composição; e/ou d. a densidade aparente da composição é maior do que 0,5 g/mL.
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