BRPI1015493A2 - PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS STABILIZED TO COMBAT BIOFILM FORMATION - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ESTABILIZADAS PARA COMBATER A FORMAÇÃO DE BIOFILMES A presente invenção se relaciona a um processo de produção e de envase que garante a estabilidade das composições farmacêuticas para combater a formação de biofilmes e modo de armazenamento das mesmas. Mais especificamente se relaciona a um processo de produção e de envase de composições farmacêuticas estabilizadas compreendidas de agentes quelantes que sequestram os cátions cálcio, magnésio e ferro estabilizadores da matriz da cobertura extracelular polimérica, podendo estar associados a antibióticos, corantes ou álcoois que agem nas bactérias sinergeticamente, combatendo a formação de biofilmes. Também é descrito um modo de armazenamento das ditas composições estabilizadas que garante estabilidade das ditas composições estabilizadas por um período de tempo prolongado.PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS STABILIZED TO COMBAT THE FORMATION OF BIOFILMS The present invention relates to a production and packaging process that guarantees the stability of pharmaceutical compositions to combat the formation of biofilms and their storage mode. More specifically, it relates to a process of production and filling of stabilized pharmaceutical compositions comprised of chelating agents that sequester the calcium, magnesium and iron cations that stabilize the matrix of the extracellular polymeric cover and may be associated with antibiotics, dyes or alcohols that act on bacteria synergistically, combating the formation of biofilms. Also described is a way of storing said stabilized compositions which guarantees stability of said stabilized compositions for an extended period of time.
Description
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ESTABILIZADAS PARA COMBATER A FORMAÇÃO DE BIOFILMESPHARMACEUTICAL COMPOSITIONS STABILIZED TO COMBAT BIOFILM FORMATION
CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF INVENTION
A presente invenção se relaciona a um processo de produção e de 5 envase que garante a estabilidade das composições farmacêuticas para combater a formação de biofilmes e modo de armazenamento das mesmas. Mais especificamente se relaciona a um processo de produção e de envase de composições farmacêuticas estabilizadas compreendidas de agentes quelantes que seqüestram os cátions cálcio, magnésio e ferro estabilizadores da matriz da 10 cobertura extracelular polimérica, podendo estar associados a antibióticos, corantes ou álcoois que agem nas bactérias sinergeticamente, combatendo a formação de biofilmes, e modo de armazenamento das ditas composições que garante estabilidade das ditas composições estabilizadas por um período de tempo prolongado.The present invention relates to a production and filling process which ensures the stability of pharmaceutical compositions to combat biofilm formation and storage mode. More specifically, it relates to a process of producing and filling stabilized pharmaceutical compositions comprising chelating agents that sequester the calcium, magnesium and iron cation stabilizers of the polymeric extracellular coating matrix, and may be associated with antibiotics, dyes or alcohols acting on the bacteria synergistically, fighting biofilm formation, and storage mode of said compositions which ensures stability of said stabilized compositions for an extended period of time.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION
Os biofilmes, complexos ecossistemas microbianos, podem ser formados por populações desenvolvidas a partir de uma única, ou de múltiplas espécies, estas associações de microrganismos e de seus produtos extracelulares constituem uma forma de proteção ao seu desenvolvimento, 20 fomentando relações simbióticas e permitindo a sobrevivência em ambientes hostis, podem ser encontrados em uma variedade de superfícies bióticas (vivas) e/ou abióticas (inertes).Biofilms, complex microbial ecosystems, can be formed by populations developed from a single or multiple species. These associations of microorganisms and their extracellular products are a form of protection against their development, 20 promoting symbiotic relationships and allowing survival. In hostile environments, they can be found on a variety of biotic (living) and / or abiotic (inert) surfaces.
Geralmente, a dinâmica de formação de um biofilme ocorre em etapas distintas. Inicialmente temos os organismos denominados colonizadores 25 primários, que se aderem a uma superfície, geralmente contendo proteínas ou outros compostos orgânicos. As células aderidas passam a se desenvolver, originando microcolônias que sintetizam uma matriz de polímeros extracelulares (EPS), que passam a atuar como substrato para a aderência de microrganismos denominados colonizadores secundários. Estes colonizadores secundários 30 podem se aderir diretamente aos primários, ou promoverem a formação de coagregados com outros microrganismos e então se aderirem aos primários. O biofilme contém partículas de proteínas, lipídeos, fosfolipídios, carboidratos, sais minerais e vitaminas.Generally, the formation dynamics of a biofilm occur at different stages. Initially we have the organisms called primary colonizers, which adhere to a surface, usually containing proteins or other organic compounds. The adhered cells begin to develop, resulting in microcolonies that synthesize an array of extracellular polymers (EPS), which act as substrate for the adhesion of microorganisms called secondary colonizers. These secondary colonizers 30 may either adhere directly to the primaries, or promote coaggregate formation with other microorganisms and then adhere to the primaries. The biofilm contains protein particles, lipids, phospholipids, carbohydrates, minerals and vitamins.
Existem evidências de que espécies diferentes possam se juntar nos 5 microfilmes e levar a maior resistência a antimicrobianos, com uma espécie capaz de degradar ou inativar o antibiótico eficiente contra a outra. Estas microcolônias têm ecologia diferente das formas planctônicas: elas proliferam mais devagar, prejudicando, portanto, sua resposta a muitos antibióticos que agem essencialmente quando as células se dividem; elas estão mais protegidas tanto IOdos antibióticos, que têm dificuldade de acesso aos nichos onde elas estão, quanto da resposta do hospedeiro, pois as células de defesa do hospedeiro, como os neutrófilos, têm maior dificuldade de entrar nesta matriz para fagocitá-las.There is evidence that different species can come together in the 5 microfilms and lead to greater antimicrobial resistance, with one species capable of degrading or inactivating the effective antibiotic against the other. These microcolonies have a different ecology than planktonic forms: they proliferate slower, thus impairing their response to many antibiotics that act essentially when cells divide; they are better protected from both antibiotic IOs, which have difficulty accessing the niches where they are, and from the host response, as host defense cells, such as neutrophils, have greater difficulty entering this matrix to phagocyte them.
Os biofilmes têm várias aplicações positivas, dentre os benefícios proporcionados na indústria de alimentos, pode-se citar a produção de 15 fermentados, como o vinagre, ácido cítrico, na produção de “sherry”; aplicações farmacêuticas através da produção de metabólitos secundários e processos biológicos para a extração de metais a partir de minério; o tratamento de efluentes e de água potável; assim como a produção de biopolímeros para usos diversos. Os biofilmes também têm utilidade na indústria do petróleo, no que diz respeito ao 20 melhoramento da recuperação do petróleo em zonas subterrâneas permeáveis.Biofilms have several positive applications, among the benefits provided in the food industry, we can mention the production of 15 fermented, such as vinegar, citric acid, in the production of sherry; pharmaceutical applications through the production of secondary metabolites and biological processes for the extraction of metals from ore; the treatment of effluents and drinking water; as well as the production of biopolymers for various uses. Biofilms are also useful in the oil industry in improving oil recovery in permeable underground areas.
No entanto, na área da medicina a presença de células aderidas em instrumentos médicos pode ser um grave problema uma vez que uma pequena contaminação bacteriológica requer uma desinfecção rápida e adequada de forma a evitar a contaminação cruzada. Surge então, a necessidade de desenvolver 25 estratégias de controle dos microrganismos de modo a reduzir ou eliminar este problema. Para tal, frequentemente recorre-se à utilização de desinfetantes.However, in the medical field, the presence of adhered cells in medical instruments can be a serious problem as minor bacterial contamination requires rapid and adequate disinfection to avoid cross contamination. Thus, there is a need to develop 25 strategies to control microorganisms in order to reduce or eliminate this problem. For this, the use of disinfectants is often used.
Com a resistência aumentada, os métodos conhecidos de desinfecção não são suficientes e requerem altas doses de desinfetante, o que não é ambientalmente correto. A matriz de EPS, é possivelmente responsável pela persistência das infecções relacionadas com biofilmes, e pode até proteger os microrganismos de antibióticos, e por ser altamente hidratada também fornece resistência à radiação UV e à desidratação.With increased resistance, known methods of disinfection are not sufficient and require high doses of disinfectant, which is not environmentally friendly. The EPS matrix is possibly responsible for the persistence of biofilm-related infections, and may even protect microorganisms from antibiotics, and being highly hydrated also provides resistance to UV radiation and dehydration.
5 Diminuir ou prevenir a formação de biofilmes parece possível mas, é5 Decreasing or preventing biofilm formation seems possible, but it is
difícil: em equipamentos de respiradores ficou claro que tanto clorexidina como peróxido de hidrogênio ou hipoclorito tem menos efeito sobre a flora residente em biofilmes que em bactérias planctônicas.Difficult: In respirator equipment it has become clear that both chlorhexidine, hydrogen peroxide or hypochlorite have less effect on flora residing in biofilms than planktonic bacteria.
Técnicas de como fazer catheter lock, um selo com alta concentraçãoTechniques for Making a Catheter Lock, a High Concentration Seal
IOde antibióticos, seja como tratamento ou seja como profilaxia da infecção intravascular ligada a cateteres, é uma das técnicas que usamos para tratar ou evitar esta infecção e o sucesso não é definitivamente uma coisa constante, se bem que exista eficiência tanto para evitar como para tratá-la.Antibiotic IO, either as a treatment or as a prophylaxis for catheter-linked intravascular infection, is one of the techniques we use to treat or prevent this infection, and success is definitely not a constant thing, although there is efficiency to prevent and treat. -over there.
ESTADO DA TÉCNICATECHNICAL STATE
O estado da técnica revela meios para a remoção de biofilmesState of the art discloses means for biofilm removal
incluindo detergentes ativos sobre a superfície (alteram a tensão superficial do biofilme); oxidantes; agentes quelantes (seqüestram o cálcio, o magnésio e o ferro); agentes antimicrobianos de ação sinérgica (tratamento das infecções bacterianas com antibióticos), antifúngicos e bacteriófagos.including surface active detergents (change the surface tension of the biofilm); oxidants; chelating agents (sequester calcium, magnesium and iron); synergistic antimicrobial agents (treatment of bacterial infections with antibiotics), antifungals and bacteriophages.
A US005362754 - PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS COM M-EDTAA US005362754 - PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH M-EDTA
E USOS DERIVADOS, revela composições farmacêuticas de uma mistura de Minociclina e EDTA (M-EDTA) formuladas em uma solução de salina estéril, ditas preparações são estáveis por um período de tempo muito curto para fins comerciais.And derived derivatives, discloses pharmaceutical compositions of a mixture of Minocycline and EDTA (M-EDTA) formulated in a sterile saline solution, said preparations are stable for a very short time for commercial purposes.
A PI0108105-5 A2 - EQUIPAMENTO DENTÁRIO E MÉTODO DEA PI0108105-5 A2 - DENTAL EQUIPMENT AND METHOD OF
OPERAÇÃO DESSE EQUIPAMENTO, revela uma unidade operacional dentária e o uso de uma solução aquosa para uso no tratamento do biofilme para utilização em tratamentos dentários.OPERATION OF THIS EQUIPMENT, reveals a dental operating unit and the use of an aqueous solution for use in biofilm treatment for use in dental treatments.
A Pl 0701331-0 - COMPOSIÇÕES ÚTEIS PARA A ELIMINAÇÃO DE BIOFILMES MICROBIANOS, revela composições que compreendem agentes quelantes podendo estar associadas a antibióticos, corantes ou álcoois, porém não contempla métodos para estabilizar ditas composições.Pl 0701331-0 - USEFUL COMPOSITIONS FOR THE DISPOSAL OF MICROBIAN BIOFILMS discloses compositions comprising chelating agents which may be associated with antibiotics, dyes or alcohols, but does not contemplate methods for stabilizing said compositions.
Porém as composições descritas apresentam uma estabilidade muito aquém 5 da esperada para que sejam comercialmente viáveis.However, the described compositions have a stability well below 5 expected to be commercially viable.
Portanto, a literatura técnica não descreve nem sugere composições com estabilidade prolongada para a eliminação da formação de biofilmes, tais composições sendo descritas e reivindicadas no presente pedido.Therefore, the technical literature does not disclose or suggest compositions with extended stability for the elimination of biofilm formation, such compositions being described and claimed in the present application.
SUMÁRIOSUMMARY
A presente invenção se relaciona a um processo de produção e deThe present invention relates to a process of production and
envase que garante a estabilidade e um modo de armazenamento das composições farmacêuticas com M-EDTA e usos derivados. Composições farmacêuticas estabilizadas de uma mistura de Minociclina e EDTA (M-EDTA) através de um processo de produção e envase, garantindo um período de tempo suficientemente prolongado.packaging which guarantees the stability and a storage mode of pharmaceutical compositions with M-EDTA and derived uses. Stabilized pharmaceutical compositions of a mixture of Minocycline and EDTA (M-EDTA) through a production and filling process, ensuring a sufficiently prolonged period of time.
Mais especificamente a presente invenção se relaciona a um processo de produção e de envase e um modo de armazenamento das composições farmacêuticas que garante a estabilidade das ditas composições farmacêuticas devido a ausência de contato com o oxigênio e pela não exposição direta à luz, 20 ditas composições farmacêuticas compreendidas de agentes quelantes que seqüestram os cátions cálcio, magnésio e ferro estabilizadores da matriz da cobertura extracelular polimérica, podendo estar associadas a antibióticos, corantes ou álcoois que agem nas bactérias sinergeticamente, combatendo a formação de biofilmes.More specifically the present invention relates to a production and filling process and a storage method of the pharmaceutical compositions which ensures the stability of said pharmaceutical compositions due to the absence of contact with oxygen and the non-direct exposure to light. pharmaceutical agents comprised of chelating agents that sequester the calcium, magnesium and iron cations that stabilize the matrix of the polymeric extracellular coating, and may be associated with antibiotics, dyes or alcohols that act on bacteria synergistically, fighting the formation of biofilms.
A presente invenção compreende também composições farmacêuticasThe present invention also comprises pharmaceutical compositions.
estabilizadas compreendidas de agentes quelantes que seqüestram os cátions cálcio, magnésio e ferro estabilizadores da matriz da cobertura extracelular polimérica, podendo estar associadas a antibióticos, corantes ou álcoois que agem nas bactérias sinergeticamente para combater a formação de biofilmes. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURASStabilizers comprised of chelating agents that sequester the calcium, magnesium and iron cations that stabilize the matrix of the polymeric extracellular coating may be associated with antibiotics, dyes or alcohols that act on bacteria synergistically to combat biofilm formation. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
Aspectos da presente invenção se tornarão aparentes na descrição a seguir que é dada somente como um exemplo e com referências aos desenhos que a acompanham em que:Aspects of the present invention will become apparent from the following description which is given by way of example only and with reference to the accompanying drawings in which:
5 A Figura 1 representa o estudo da estabilidade LONGA DURAÇÃO da5 Figure 1 represents the study of the LONG DURATION stability of the
composição de M-EDTA, em relação ao Cloridrato de Minociclina;M-EDTA composition with respect to Minocycline Hydrochloride;
A Figura 2 representa o estudo da estabilidade LONGA DURAÇÃO composição de M-EDTA, em relação ao Edetato dissódico.Figure 2 represents the study of the long-term stability of M-EDTA composition in relation to disodium edetate.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Um objeto da presente da invenção é um processo de produção e deAn object of the present invention is a process of producing and
envase das composições estabilizadas de Minociclina e EDTA (M-EDTA) na forma de pó caracterizado pela ausência de contato com oxigênio e incidência de Iuz no envase e armazenamento.filling of stabilized Minocycline and EDTA (M-EDTA) compositions in powder form characterized by absence of contact with oxygen and incidence of Iuz in filling and storage.
Como o oxigênio presente no ar atmosférico pode induzir a degradação 15 via oxidação da composição de Minociclina e EDTA devem ser utilizados recipientes que garantam a ausência de oxigênio e Iuz para a estabilidade prolongada da composição. A degradação via oxidação da composição pode ser minimizada através da retirada de todo o ar (oxigênio) da embalagem, compactando o pó e reduzindo o espaço vazio. Ou então pelo preenchimento de 20 dito espaço vazio com um gás inerte (ex. Nitrogênio).As oxygen present in atmospheric air can induce degradation via oxidation of the Minocycline and EDTA composition, containers should be used to ensure the absence of oxygen and Iuz for prolonged stability of the composition. Degradation via oxidation of the composition can be minimized by removing all air (oxygen) from the package, compressing the dust and reducing void space. Or by filling said void space with an inert gas (eg Nitrogen).
Por ausência de oxigênio entende-se a presença de uma reduzida quantidade de oxigênio, incapaz de oxidar a composição.By the absence of oxygen is meant the presence of a reduced amount of oxygen, unable to oxidize the composition.
Por ausência de Iuz entende-se a presença de uma reduzida quantidade de luz, incapaz de causar a fotólise da composição.By absence of light is meant the presence of a small amount of light, unable to cause photolysis of the composition.
Pode-se envasar o produto M-EDTA em qualquer tipo de embalagemYou can pack the M-EDTA product in any type of packaging.
que seja compatível com os princípios ativos da composição estabilizada e que permita a extração do ar (oxigênio) ou preenchimento do espaço vazio com um gás inerte do seu interior, evitando desta forma a oxidação do produto M-EDTA, o que garantirá uma estabilidade prolongada.compatible with the active principles of the stabilized composition and allowing the extraction of air (oxygen) or filling the void with an inert gas from within, thereby preventing oxidation of the M-EDTA product, which will ensure long-term stability. .
Os materiais para envase utilizados são preferencialmente recipientes estéreis vazios, de uso único e descartável. Foi utilizada, por exemplo, uma 5 seringa com volume interno de 3mL da marca BD (Becton, Dickinson and Company). Esta seringa atende as exigências de qualidade para embalar um produto estéril, podendo permanecer hermética pelo período de tempo desejado, porém não deve ser entendido como limitante.The packaging materials used are preferably single-use, disposable sterile empty containers. For example, a BD-branded 3mL internal volume syringe (Becton, Dickinson and Company) was used. This syringe meets the quality requirements for packaging a sterile product and may remain airtight for the desired period of time, but should not be construed as limiting.
Para para vedar o orifício onde a agulha é acoplada foi utilizado um tampão de borracha atóxica com o objetivo de evitar entrada de ar (oxigênio). Deste modo, após o envase, a seringa permanece fechada nas duas extremidadesTo seal the hole where the needle is attached, a non-toxic rubber plug was used to prevent air (oxygen) entry. Thus, after filling, the syringe remains closed at both ends.
A Iuz solar pode prover a energia necessária para uma reação de degradação (fotólise). As reações fotolíticas podem ser prevenidas através da 15 exclusão da dita luz. Os efeitos da dita Iuz podem ser minimizados armazenando- se o produto em embalagens revestidas ou que bloqueiem totalmente a entrada da Iuz ou que filtrem determinados comprimentos de onda que catalizam as reações de degradação.Sunlight can provide the energy needed for a degradation reaction (photolysis). Photolytic reactions can be prevented by excluding said light. The effects of said Iuz can be minimized by storing the product in lined packaging that either completely blocks Iuz from entering or which filters certain wavelengths that catalyze degradation reactions.
O processo de preparação da composição é compreendido pelas seguintes etapas:The process of preparing the composition comprises the following steps:
1. Fracionar as quantidades pesando as matérias primas cristalizadas em recipientes estereis;1. fractionate the quantities by weighing the crystallized raw materials in sterile containers;
2. Dessecar e esterilizar através do calor seco em temperatura em torno de 80°C por cerca de 20 minutos;2. Desiccate and sterilize through dry heat at a temperature around 80 ° C for about 20 minutes;
3. Transferir as matérias primas cristalizadas dessecadas para o recipiente de homogeneização. Tampar e proteger da Iuz solar direta; 4. Misturar até completa homogeneização, em torno de 20 minutos à 850 rpm, em condições ambientais de temperatura em torno de 15 a 35°C e umidade relativa do ar em torno de 50 a 65%, protegido da Iuz solar direta;3. Transfer the dried crystallized raw materials to the homogenization vessel. Cover and protect from direct sunlight; 4. Mix until completely homogenized, around 20 minutes at 850 rpm, under ambient conditions of temperature around 15 to 35 ° C and relative humidity around 50 to 65%, protected from direct sunlight;
5. Dosificar a composição para que seja envasada a quantidade necessária,5. Dosage the composition so that the necessary quantity is filled,
5 6. Remover a haste (com o pistão de borracha) do recipiente de envase;6. Remove the stem (with the rubber piston) from the filling container;
7. Tampar o orifício da extremidade oposta ao orifício de envase com um tampão de borracha atóxica;7. Cap the opposite end hole with the filling hole with a non-toxic rubber plug;
8. Posicionar o corpo do recipiente na posição vertical de forma que seja possível envasar a composição na forma de pó (M-EDTA) através do orifício8. Position the container body upright so that it is possible to fill the powdered composition (M-EDTA) through the hole
onde foi retirada a haste (com o pistão) do dito recipiente;wherein the rod (with the piston) was withdrawn from said container;
9. Acoplar a haste do dito recipiente (com o pistão), após envasar a dita composição na forma de pó (M-EDTA);9. Coupling the stem of said container (with the piston) after filling said powdered composition (M-EDTA);
10. Inverter a posição do dito recipiente para posição vertical inversa (com o tampão para cima e a haste para baixo). Isto evita o extravasamento de pó pela10. Reverse the position of said container to inverse vertical position (with cap up and rod down). This prevents dust spillage by
extremidade;far end;
11. Empurrar a haste do dito recipiente e ao mesmo tempo afrouxar o dito tampão de borracha da outra extremidade, facilitando desta forma a extração do ar (oxigênio) do interior do corpo do dito recipiente;11. Pushing the stem of said container and at the same time loosening said rubber plug from the other end, thereby facilitating the extraction of air (oxygen) from inside the body of said container;
12. Empurrar a haste do dito recipiente até que o pistão de borracha entre em contato com a composição na forma de pó (M-EDTA), exercendo uma leve12. Push the stem of said container until the rubber piston contacts the powdered composition (M-EDTA), exerting a slight
pressão até que o pó seja compactado garantindo a total expulsão do ar (oxigênio);pressure until the powder is compacted ensuring full expulsion of air (oxygen);
13. Fixar o tampão de borracha atóxica garantindo uma boa vedação;13. Fix the non-toxic rubber plug ensuring a good seal;
14. Armazenar o produto após ser envasado em embalagem que garanta o abrigo da exposição direta à Iuz e da umidade.14. Store the product after packaging in a manner that ensures protection from direct exposure to light and moisture.
Outro objeto da presente invenção são composições estabilizadas que compreendem um agente quelante caracterizado por seqüestrar o cálcio, o magnésio e o ferro da matriz da cobertura extracelular polimérica.Another object of the present invention is stabilized compositions comprising a chelating agent characterized by sequestering calcium, magnesium and iron from the matrix of the polymeric extracellular coating.
Em uma incorporação da presente invenção as composições estabilizadas compreendem agentes quelantes em concentração que variam 5 entre 0,1 a 65,0% em peso/volume da composição e um veiculo farmacologicamente aceito.In one embodiment of the present invention the stabilized compositions comprise concentration chelating agents ranging from 0.1 to 65.0% by weight / volume of the composition and a pharmaceutically acceptable carrier.
Os agentes quelantes são selecionados do grupo compreendido por EDTA, acido cítrico e citrato de sódio, ou uma combinação dos mesmos.Chelating agents are selected from the group comprised of EDTA, citric acid and sodium citrate, or a combination thereof.
Por EDTA entende-se o ácido etilenodiaminotetracético e/ou seus saisEDTA is ethylenediaminetetraacetic acid and / or its salts
derivados.derivatives.
Outro objeto da presente invenção são composições estabilizadas que compreendem também a associação com um antibiótico, que oferece um efeito sinergético contra as bactérias.Another object of the present invention is stabilized compositions which further comprise association with an antibiotic, which offers a synergistic effect against bacteria.
Em uma incorporação da presente invenção as composições estabilizadas são compreendidas por agentes quelantes em concentrações na faixa de 0,1 a 65,0% em peso/volume da composição, antibiótico de 0,1 a 3,0% em peso/volume e um veículo farmacologicamente aceito.In one embodiment of the present invention the stabilized compositions are comprised of chelating agents in concentrations ranging from 0.1 to 65.0 wt% of the composition, 0.1 to 3.0 wt% antibiotic and a pharmacologically accepted vehicle.
O antibiótico utilizado em particular é a minociclina, um derivado semissintético das tetraciclinas, com efetiva ação contra bactérias gram-positivas. 20 A Minociclina não tem uso sistêmico (IM ou IV), apenas VO para infecção de pele, gerando menor risco se houver resistência. A Minociclina não é alergênica. A associação de minociclina e EDTA, em altas concentrações locais, tem efeito sinérgico e potencializa a destruição de bactérias, fungos e biofilmes.The antibiotic used in particular is minocycline, a semi-synthetic tetracycline derivative with effective action against gram-positive bacteria. 20 Minocycline has no systemic use (IM or IV), only VO for skin infection, generating lower risk if there is resistance. Minocycline is not allergenic. The association of minocycline and EDTA at high local concentrations has a synergistic effect and enhances the destruction of bacteria, fungi and biofilms.
Outro objeto da presente invenção são composições estabilizadas que também podem estar associadas a um corante catiônico ou a álcoois, que podem auxiliar na erradicação do biofilme.Another object of the present invention is stabilized compositions which may also be associated with a cationic dye or alcohols, which may aid in the eradication of the biofilm.
Em uma incorporação da presente invenção as composições estabilizadas são compreendidas por agentes quelantes em concentrações na faixa de 0,1 a 65,0% em peso/volume da composição, azul de metileno de 0,01 a 5,0% em peso/volume da composição e um veiculo farmacologicamente aceito.In one embodiment of the present invention the stabilized compositions are comprised of chelating agents in concentrations ranging from 0.1 to 65.0 wt% of the composition, methylene blue 0.01 to 5.0 wt% / volume of the composition and a pharmacologically acceptable carrier.
Em outra incorporação da presente invenção as composições estabilizadas são compreendidas por agentes quelantes em concentrações na 5 faixa de 0,1 a 65,0% em peso/volume da composição, álcool etílico de 30,0 a 99,0% em peso/volume e um veiculo farmacologicamente aceito.In another embodiment of the present invention the stabilized compositions are comprised of chelating agents in concentrations ranging from 0.1 to 65.0 wt% of the composition, 30.0 to 99.0 wt% ethyl alcohol and a pharmacologically accepted carrier.
Ainda em outra incorporação da presente invenção as composições estabilizadas são compreendidas por agentes quelantes em concentrações na faixa de 0,1 a 65,0% em peso/volume da composição, antibiótico de 0,1 a 3,0% IOem peso/volume da composição, ácido cítrico de 0,1 a 5,0% em peso/volume da composição, citrato de sódio de 5,0% a 50% em peso/volume da composição, azul de metileno de 0,01 a 5,0% em peso/volume da composição, álcool etílico de 30,0 a 99,9% em peso/volume da composição e um veiculo farmacologicamente aceito.In yet another embodiment of the present invention the stabilized compositions are comprised of chelating agents in concentrations ranging from 0.1 to 65.0% by weight / volume of the composition, antibiotic from 0.1 to 3.0% by weight / volume. composition, 0.1 to 5.0 wt% citric acid / volume of the composition, 5.0% to 50 wt% sodium citrate / volume of the composition, 0.01 to 5.0% methylene blue by weight / volume of the composition, ethyl alcohol of 30.0 to 99.9% by weight / volume of the composition and a pharmaceutically acceptable carrier.
O veículo farmacologicamente aceito é selecionado do grupoThe pharmacologically accepted vehicle is selected from the group
compreendido por água, soro fisiológico ou uma combinação dos mesmos.comprised of water, saline or a combination thereof.
TESTE COMPARATIVO DA ERRADICAÇÃO DO BIOFILME:BIOFILME ERADICATION COMPARATIVE TEST:
Foram realizados testes para avaliar os resultados da erradicação dos biofilmes microbianos pelas composições estabilizadas descritas em uma incorporação da presente invenção. Foi desenvolvido um protocolo comparativo com a Heparina, usualmente utilizada na prevenção de infecção em cateter de hemodiálise.Tests were performed to evaluate the results of eradication of microbial biofilms by the stabilized compositions described in an embodiment of the present invention. A comparative protocol with Heparin has been developed, usually used to prevent hemodialysis catheter infection.
Previamente às sessões de hemodiálise de pacientes renais crônicos aleatoriamente, foram coletadas hemoculturas seriadas de 2 em 2 dias a partir de 15 cateteres tipo duplo lúmen.Prior to hemodialysis sessions of chronic renal patients at random, serial blood cultures were collected every 2 days from 15 double lumen catheters.
Após a diálise, as amostras foram separadas em dois grupos, a partir do composto utilizado para a oclusão da Iuz dos cateteres:After dialysis, the samples were separated into two groups from the compound used for catheter lumen occlusion:
>Grupo A= em 8 cateteres a Iuz foi ocluída com heparina; >Grupo B= em 7 cateteres a Iuz foi ocluída com a composição estabilizada da presente invenção.> Group A = in 8 catheters the light was occluded with heparin; > Group B = In 7 catheters the light was occluded with the stabilized composition of the present invention.
As hemoculturas foram incubadas e monitoradas pela técnica BactAIert (Organon) e a identificação microbiana realizada através de provas bioquímicas 5 bem conhecidas no estado da técnica.Blood cultures were incubated and monitored by the BactAIert (Organon) technique and microbial identification performed by biochemical tests 5 well known in the state of the art.
Ao todo foram realizadas 160 hemoculturas, sendo 84 exames nos 8 cateteres do Grupo A (Heparina) e 6 exames nos 7 cateteres do Grupo B (Composição estabilizada da presente invenção).In all, 160 blood cultures were performed, being 84 examinations in the 8 Group A (Heparin) catheters and 6 examinations in the 7 Group B catheters (Stabilized Composition of the present invention).
No Grupo A, o tempo total de observação foi de 248 dias e o tempo médio de permanência, por cateter, foi de 31 dias.In Group A, the total observation time was 248 days and the average length of stay per catheter was 31 days.
No Grupo B, o tempo total de observação foi de 203 dias e o tempo de permanência, por cateter, foi de 29 dias.In Group B, the total observation time was 203 days and the catheter permanence time was 29 days.
RESULTADOS:RESULTS:
No Grupo A 8 hemoculturas foram positivas, com uma incidência de 9,52% de contaminação;In Group A 8 blood cultures were positive, with an incidence of 9.52% of contamination;
No Grupo B 1 hemocultura foi positiva, com uma incidência de 1,31% de contaminação.In Group B 1 blood culture was positive, with an incidence of 1.31% of contamination.
Foram identificados Staphylococcus aureus (4 amostras), Klebsiella pneumoniae (4 amostras) e Streptococcus pneumoniae (1 amostra).Staphylococcus aureus (4 samples), Klebsiella pneumoniae (4 samples) and Streptococcus pneumoniae (1 sample) were identified.
Quanto à contaminação específica de cateteres, esta ocorreu em 4 doAs for specific catheter contamination, this occurred in 4 of the
Grupo A (4:84 exames), com incidência de 4,76% e em 1 cateter do Grupo B (1:76 exames), com incidência de 1,31%.Group A (4:84 exams), with an incidence of 4.76% and 1 Group B catheter (1:76 exams), with an incidence of 1.31%.
Dessa forma, a composição estabilizada da presente invenção contendo minociclina e EDTA, aplicada na Iuz de cateteres de hemodiálise, quando comparada com heparina, combate de modo significativo a contaminação destes cateteres. ESTUDO PA ESTABILIDADE LONGA DURAÇÃOThus, the stabilized composition of the present invention containing minocycline and EDTA applied to the light of hemodialysis catheters, as compared to heparin, significantly fights the contamination of these catheters. STUDY FOR LONG LONG STABILITY
O estudo da estabilidade LONGA DURAÇÃO da composição de M- EDTA, associação de Cloridrato de Minociclina + Edetato dissódico tem por objetivo verificar se ocorrem alterações nas características físicas, químicas, 5 biológicas e microbiológicas, por influência de fatores ambientais como a temperatura, umidade, Iuz ou por outros fatores relacionados às propriedades físicas ou químicas do produto, durante o prazo de validade esperado. Objetiva, ainda, verificar a compatibilidade ou interação do produto terminado com as embalagens primárias. Os resultados dos testes serão usados para estabelecer a 10 vida útil, confirmar um prazo de validade definitiva, e recomendar as condições de armazenamento.The study of the LONG-TERM stability of the composition of M-EDTA, a combination of Minocycline Hydrochloride + Disodium Edetate, aims to verify if changes in physical, chemical, biological and microbiological characteristics occur due to the influence of environmental factors such as temperature, humidity, Light or other factors related to the physical or chemical properties of the product during the expected shelf life. It also aims to verify the compatibility or interaction of the finished product with the primary packaging. Test results will be used to establish shelf life, confirm a definite shelf life, and recommend storage conditions.
DESCRICÃO DO PRODUTO:PRODUCT DESCRIPTION:
Nome Composição de M-EDTA: Associação de Cloridrato de Minociclina + Edetato dissódico Denominação Comum Cloridrato de Minociclina: DCB 04648.02.1 Brasileira Edetato dissódico: DCB 00117.02-1 Forma Farmacêutica Pó para preparar solução asséptica Uso Prevenir infecção de cateteres Formula e composição do Cloridrato de minociclina ativo Edetato dissódico Concentração por amostra Minociclina: 9 mq + Edetato dissodico: 90 mg A matéria prima Cloridrato de Minociclina, tem a forma de cristais amarelos, solúveis em água e álcool. O Edetato dissódico (EDTA) é constituído de pó branco, solúvel em água. A mistura dos sais tem aparência homogênea e cor levemente amarelada.Name Composition of M-EDTA: Association of Minocycline Hydrochloride + Disodium Edetate Common Name Minocycline Hydrochloride: DCB 04648.02.1 Brazilian Disodium Edetate: DCB 00117.02-1 Pharmaceutical Form Powder to Prepare Aseptic Solution Usage Prevent Catheter Infection Formula and Composition of Hydrochloride of active minocycline Disodium edetate Sample concentration Minocycline: 9 mq + Disodium edetate: 90 mg The raw material Minocycline Hydrochloride is in the form of yellow crystals, soluble in water and alcohol. Disodium Edetate (EDTA) is made up of white, water-soluble powder. The salt mixture has a homogeneous appearance and slightly yellow color.
Os métodos abrangem os parâmetros organolépticos, físico-químicos, biológicos e microbiológicos.The methods cover organoleptic, physicochemical, biological and microbiological parameters.
Atributo analítico Método Aspecto do produto Físicõ-químjco (organoléptico) Identificação Químico Doseamento do ativo EDTA Complexometria Doseamento do ativo Minociclina HPLC Cromatografia Líquida, terceirizado Solubilidade Físico químico Determinação do peso médio Gravimetria EsterilidadeAnalytical Attribute Method Product Aspect Physicochemical (Organoleptic) Chemical Identification Asset Assay EDTA Complexometry Asset Assay Minocycline HPLC Outsourced Liquid Chromatography Solubility Chemical Physique Average Weight Determination Gravimetry Sterility
Microbiológico para bactérias e fungosMicrobiological for bacteria and fungi
TEOR DQ PRINCIPIO ATIVO E MÉTODO ANALÍTICO CORRESPONDENTE PRINCIPIO ATIVO 1:CONTENT ACTIVE PRINCIPLE AND ANALYTICAL METHOD Corresponding ACTIVE PRINCIPLE 1:
Nome: Cloridrato de minociclina. Contem não < 890 pg e não > IOOOpg por mg.Name: Minocycline Hydrochloride. Contains no <890 pg and no> 100OOpg per mg.
Aspecto: Pó cristalino, amarelo, levemente solúvel em água (50mg/mL), 5 largamente solúvel em álcool e em soluções de álcalis, insolúvel em éter e clorofórmio, P.M = 493,94.Appearance: Crystalline powder, yellow, slightly soluble in water (50mg / mL), 5 largely soluble in alcohol and alkali solutions, insoluble in ether and chloroform, MW = 493.94.
Solubilidade: Solúvel em água, 50mg/mL, largamente solúvel em álcool e em álcalis, insolúvel em éter e clorofórmio.Solubility: Soluble in water, 50mg / mL, largely soluble in alcohol and alkali, insoluble in ether and chloroform.
pH: 3,5 -4,5 (solução 10 mg/mL).pH: 3.5 -4.5 (10 mg / mL solution).
Identificação: Absorção no IV (197 K), previamente seca à 100°C, 2 horas.Identification: IR absorption (197 K), previously dried at 100 ° C, 2 hours.
Perda por dessecação: 4,3 a 8,0%.Loss on desiccation: 4.3 to 8.0%.
Impurezas: b) Metais pesados: No máximo 50 ppm = 0,005Impurities: b) Heavy metals: Maximum 50 ppm = 0.005
Calculo:Calculation:
50 mg — 1000 g 1 mL — 0,1 mg50 mg - 1000 g 1 mL - 0.1 mg
x--1g : x = 0,05 mg y — 0,05 mg. y=0,05mLdeSPx - 1g: x = 0.05 mg y - 0.05 mg. y = 0.05mLdeSP
Doseamento: Método por cromatografia líquida (HPLC).Dosing: Method by liquid chromatography (HPLC).
Fase móvel: Preparar oxalato de amônio 0,2M, dimetilformamida, EDTA 0,1 M. Ajustar pH 6.2-6.5 com hidróxido de tetrabutil-amônio 0,4 M. Passar por membrana filtrante. Preparação Standard: 500 pg de minociclina por mL de água. 20 Solução resolução: 2 mg minociclina/ml água. Transferir 5 mL para balão volumétrico de 25 mL. Aquecer 60°C. Esfriar. Completar. Ensaio: Transferir 50 mg de minociclina para frasco volumétrico de 100 mL. Completar o volume com 100 mL de água. Misturar. Sistema cromatográfico: Cromatógrafo líquido com detector 280nm, 4,6 -mm x 3 -cm, coluna 10 - pm, L7. Procedimento: Separadamente injetar volumes iguais (10μΙ_) de preparação Standard e preparação ensaio e medir a resposta ao maior pico. Calcular a concentração em pg/mg, pela fórmula: 100 (C/W) (ru/rs).Mobile phase: Prepare 0.2 M ammonium oxalate, dimethylformamide, 0.1 M EDTA. Adjust pH 6.2-6.5 with 0.4 M tetrabutyl ammonium hydroxide. Standard Preparation: 500 pg minocycline per ml water. Solution resolution: 2 mg minocycline / ml water. Transfer 5 mL to 25 mL volumetric flask. Heat 60 ° C. Cool down. To complete. Assay: Transfer 50 mg of minocycline to 100 ml volumetric flask. Make up to 100 ml with water. Mix. Chromatographic system: 280nm, 4.6-mm x 3-cm detector liquid chromatograph, 10-pm column, L7. Procedure: Separately inject equal volumes (10μΙ_) of Standard preparation and assay preparation and measure the response to the highest peak. Calculate the concentration in pg / mg by the formula: 100 (C / W) (ru / rs).
C=concentração; W=peso em mg; ru e rs = maior pico da preparação ensaio e 5 Standard.C = concentration; W = weight in mg; ru and rs = highest peak of assay preparation and 5 Standard.
Esterilidade: Bactérias- Incubar nos meios TSA1 TSB e Tioglicolato, 24-72 h, à 37°C. Não deve haver crescimento de colônias. Fungos - Incubar em meio Sabouraud, 24 - 168 h, à 24°C. Não deve haver crescimento de colônias.Sterility: Bacteria- Incubate in TSA1 TSB and Thioglycolate media 24-72 h at 37 ° C. There should be no colony growth. Fungi - Incubate in Sabouraud medium 24 - 168 h at 24 ° C. There should be no colony growth.
Referências: USP 25, página 633.References: USP 25, page 633.
PRINCIPIO ATIVO 2:ACTIVE PRINCIPLE 2:
Nome: Edetato dissódico, EDTA, Ácido Etilenodiaminotetracético, Edetato de sódio, Tritriplex.Name: Disodium Edetate, EDTA, Ethylenediaminetetraacetic Acid, Sodium Edetate, Tritriplex.
Aspecto: Pó cristalino, cor branca, praticamente inodoro, P.M = 372.24.Appearance: White crystalline powder, practically odorless, M.W. = 372.24.
Solubilidade: Parcialmente solúvel em água, praticamente insolúvel em álcool e éter.Solubility: Partially soluble in water, practically insoluble in alcohol and ether.
pH: 4,0 - 6,0 (solução aquosa a 5%).pH: 4.0 - 6.0 (5% aqueous solution).
Identificação: a) Em 5 mL de água adicionar 2 gotas de tiocianato de amônio + 2 gotas de cloreto férrico. A solução fica vermelha. Adicionar 50 mg de EDTA. Misturar. A cor vermelha desaparece, tornando-se amarela, b) Teste da chama, com alça de Pt, produz cor amarelo ouro.Identification: a) In 5 mL of water add 2 drops of ammonium thiocyanate + 2 drops of ferric chloride. The solution turns red. Add 50 mg of EDTA. Mix. The color red disappears, turning yellow, b) Flame test, with Pt handle, produces gold yellow color.
Perda por dessecação: A 150°C/6 horas, não < de 8,7% e não >11,4% do peso.Loss on desiccation: At 150 ° C / 6 hours, not <8.7% and not> 11.4% by weight.
Impurezas: a) Cálcio: Em solução 1:20 adicionar 2 gotas de vermelho de metila SI. Neutralizar com NH40H 6N. Acidificar com HCL 3N e 1 mL de oxalato de amônio. Não deve formar precipitado, b) Metais pesados: No máximo 50 ppm = 0,005Impurities: a) Calcium: In 1:20 solution add 2 drops of SI methyl red. Neutralize with 6N NH40H. Acidify with 3N HCL and 1 mL of ammonium oxalate. It must not form a precipitate. (B) Heavy metals: Maximum 50 ppm = 0,005
Calculo: 50 mg — 1000 g 14/15Calculation: 50 mg - 1000 g 14/15
1 mL ------ 0,1 mg1 mL ------ 0.1 mg
x — 1 g : x = 0,05 mg y ------- 0,05 mg : y= 0,05 mL de SPx - 1 g: x = 0.05 mg y ------- 0.05 mg: y = 0.05 ml SP
Doseamento: Volumetria de complexação, ou Espectrofotometria por absorção atômica. Transferir 10 mL da solução amostra para erlenmeyer de 250 mL. 5 Adicionar 50 mL de água, 10 mL de tampão cloreto de amônio-amônia SR e 1 mL de solução indicadora negro de eriocromo T , SR (1:2000) Titular com cloreto de zinco 0,05 M, até cor azul intensa.Dosing: Complexation volumetry, or Atomic absorption spectrophotometry. Transfer 10 mL of the sample solution to a 250 mL conical flask. 5 Add 50 mL of water, 10 mL of ammonium ammonium chloride SR buffer and 1 mL of T, SR black erythromium indicator solution (1: 2000). Hold with 0.05 M zinc chloride until deep blue.
N0 de milimol de EDTA = N0 de milimol ZnCI2 = Volume x Molaridade = V gasto xEDTA millimol NO = millimol NO = ZnCl2 = Volume x Molarity = V spent x
0,05.0.05.
Massa de EDTA em 10mL = N0 de milimóis x Mol.EDTA mass in 10mL = millimole NO x mol.
Esterilidade: Bactérias: Incubar em meio TSA, 24-168 h, à 37°C. Não deve haver crescimento de colônias. Fungos: Incubar em meio Sabouraud, 24 - 168 h, à 24°C. Não deve haver crescimento de colônias.Sterility: Bacteria: Incubate in TSA medium 24-168 h at 37 ° C. There should be no colony growth. Fungi: Incubate in Sabouraud medium 24 - 168 h at 24 ° C. There should be no colony growth.
Referências: Farmacopéia dos Estados Unidos do Brasil, Il e USP 25, pág 633.References: Pharmacopoeia of the United States of Brazil, Il and USP 25, page 633.
DISCUSSÃO DOS RESULTADOS:DISCUSSION OF RESULTS:
Com relação à interpretação dos resultados tabelados, conforme visto nas Figuras 1 e 2, referente aos atributos analisados, observa-se que os dados obtidos se mantiveram dentro dos limites de aceitabilidade não indicando tendência de perder a estabilidade.Regarding the interpretation of tabulated results, as seen in Figures 1 and 2, regarding the attributes analyzed, it is observed that the data obtained remained within the limits of acceptability, not indicating a tendency to lose stability.
O resultado dos testes de estabilidade de longa duração, executadosThe result of the long-term stability tests performed
conforme determina o Guia para Estudo da Estabilidade, da ANVISA, em amostras de três lotes piloto da composição de M-EDTA, associação de Cloridrato de minociclina + Edetato dissódico, indica que o produto quando submetido à ação de fatores ambientais como temperatura, umidade, ausência de oxigênio e 25 protegido da luz, conserva sua estabilidade, sem degradação, sendo compatível com as embalagens primárias, podendo-se indicar um período de validade de no minimo 24 meses. INTERAÇÃO PO PRODUTO COM A EMBALAGEM PRIMÁRIA:as determined by ANVISA's Guide for Stability Study, in samples from three pilot batches of the M-EDTA composition, combination of Minocycline Hydrochloride + Disodium Edetate, indicates that the product when subjected to environmental factors such as temperature, humidity, Absence of oxygen and protected from light, preserves its stability, without degradation, being compatible with the primary packaging, and a shelf life of at least 24 months may be indicated. PRODUCT INTERACTION WITH PRIMARY PACKAGING:
Pe cada lote piloto foram retiradas amostras para avaliar a ocorrência de interação do produto com a embalagem primária. A avaliação dos resultados da análise referente ads atributos: aspecto, identificação e doseamento 5 demonstraram compatibilidade. Em análises por HPLC não foram detectados picos referentes a impurezas ou compostos de decomposição, concluindo-se pela compatibilidade do produto com a embalagem.For each pilot batch samples were taken to assess the occurrence of product interaction with the primary packaging. The evaluation of the analysis results regarding the attributes: aspect, identification and assay 5 demonstrated compatibility. In HPLC analysis no peaks concerning impurities or decomposition compounds were detected, concluding that the product was compatible with the packaging.
ESTABILIPAPE PO PROPUTO RECONSTITUÍPO:STABILIPAPE PO RECONSTITUTE PROPOSAL:
O ativo após ser reconstituído em água WFI ou NaCI 0,9%, permanece estável, por 30 dias, se conservado em geladeira à 5 0C, ao abrigo da luz.After reconstitution in WFI or 0.9% NaCI water, the active agent is stable for 30 days if stored in a refrigerator at 50 ° C, protected from light.
Peve ser entendido que a intenção nas reivindicações é cobrir todas as modificações das incorporações da invenção aqui descrita com o propósito de ilustração e que não constituem um afastamento do espirito e escopo da invenção ou um fator de limitação.It is to be understood that the intention in the claims is to cover all modifications of the embodiments of the invention described herein for purposes of illustration and which do not constitute a departure from the spirit and scope of the invention or a limiting factor.
Claims (20)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI1015493 BRPI1015493A2 (en) | 2010-12-10 | 2010-12-10 | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS STABILIZED TO COMBAT BIOFILM FORMATION |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI1015493 BRPI1015493A2 (en) | 2010-12-10 | 2010-12-10 | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS STABILIZED TO COMBAT BIOFILM FORMATION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI1015493A2 true BRPI1015493A2 (en) | 2014-02-11 |
Family
ID=50036820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI1015493 BRPI1015493A2 (en) | 2010-12-10 | 2010-12-10 | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS STABILIZED TO COMBAT BIOFILM FORMATION |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BRPI1015493A2 (en) |
-
2010
- 2010-12-10 BR BRPI1015493 patent/BRPI1015493A2/en not_active Application Discontinuation
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