BRPI1102830A2 - Utilização da associação de um inibidor da corrente if sinusal e de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina para o tratamento da insuficiência cardíaca - Google Patents

Abstract

UTILIZAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO DE UM INIBIDOR DA CORRENTE If SINUSAL E DE UM INIBIDOR DA ENZIMA DE CONVERSÃO DA ANGIOTENSINA PARA O TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA A presente invenção refere-se da associação de um inibidor seletivo e específico da corrente If sinusal, mais especialmente a ivabradina ou a N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7- il]metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N- metil-3-oxo-1-propanamina e de um agente inibidor da enzima de conversão da angiotensina para a obtenção de medicamentos destinados ao tratamento da insulficiência cardíaca, mais especialmente da insuficiência cardíaca com função sistólica conservada.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "UTILIZAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO DE UM INIBIDOR DA CORRENTE lf SINUSAL E DE UM INIBIDOR DA ENZIMA DE CONVERSÃO DA ANGIOTENSINA PARA O TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA". A presente invenção refere-se à utilização da associação de um inibidor seletivo e específico da corrente lf sinusal e de um agente inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IEC) para a obtenção de medicamentos destinados ao tratamento da insuficiência cardíaca, mais especialmente da insuficiência cardíaca com função sistólica conservada.

Mais especialmente, a presente invenção refere-se à utilização da associação de um inibidor seletivo e específico da corrente lf sinusal e de um agente inibidor da enzima de conversão da angiotensina na qual o inibidor seletivo e específico da corrente lf sinusal é escolhido entre: - a ivabradina ou S-fS-Kt^SKM-dimetoxibiciclo^^.Ojocta-IAõ-trien-7-il]metil}(rnetil)amino]propil}-7r8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzapin-2-ona de fórmula (I): assim como seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, seus hidratos e formas cristalinas. - a N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0jocta-1,3(5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2!4l5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-!l)-/V-metil-3-oxo-1-propanamina de fórmula (II) assim como seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, seus hidratos e formas cristalinas.

Entre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser citados a título não limitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, triftuoracético, láctico, pirúvico, malônico, succínico, glutárico, fumá-rico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanossulfônico, benze-nossulfônico, canfórico, pamoíco, 1,5-naftalenodissulfônico.

Os inibidores seletivos e específicos da corrente lf sinusal e mais especialmente: - a ivabradina assim como seus sais de adição a um ácido far-maceuticamente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato, seus hidrates e formas cristalinas, - a /V-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0jocta-1,3,5-trien-7-il]metii}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-/V-metil-3-oxo-1 -propanamina, assim como seus sais de adição a um ácido farmaceuticamen-te aceitável, e mais especialmente seu cloridrato e seu fumarato, seus hidra-tos e formas cristalinas, possuem propriedades farmacológicas e terapêuticas bastante interessantes, notadamente propriedades cronotrópicas negativas (redução da freqüência cardíaca), que tornam esses compostos úteis no tratamento, na prevenção e na melhora do prognostico de diferentes doenças cardiovasculares ligadas à isquemia miocárdica tais como a angina de peito, o ínfarto do miocárdio e as perturbações do ritmo associadas, assim como nas diferentes patologias que compreendem perturbações do ritmo, notadamente supraventriculares, e na insuficiência cardíaca crônica. A preparação e a utilização em terapêutica da ivabradina e de seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente de seu cloridrato, foram descrias na patente europeia EP 0 534 859. A preparação e a utilização em terapêutica da a A/-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4,2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-{7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-A/-metil-3-oxo-t -propanamina e de seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente de seu cloridrato e de seu fumarato, foram descritas na patente europeia EP 2 036 892.

Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina são uma das classes terapêuticas maiores no tratamento da hipertensão arterial. Eles agem principalmente pela inibição da síntese da angiotensina II e por um bloqueio da degradação da bradiquinina. Eíes mostraram que para além da baixa da pressão arterial eles melhoravam a morbidez (infarto do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais) e a mortalidade cardíovascular dos hipertensos, dos diabéticos, dos doentes com uma doença coronária preexistente. A requerente descobriu que a associação de um inibidor seletivo e específico da corrente lf sinusal e mais especialmente: - a ivabradina 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metií}(metii)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1l3,4,5-tetra-hidro-2/-/-3-benzapin-2-ona, ou - a A/-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3~il)-/V-metíl-3-oxo-1-propanamina, E de um agente inibidor da enzima de conversão da angiotensi-na, possuía propriedades interessantes que permitem sua utilização no tratamento da insuficiência cardíaca, mais especialmente da insuficiência cardíaca com função sistólica conservada. A insuficiência cardíaca por disfunção sistólica do venírículo esquerdo não é mais a única forma de insuficiência cardíaca. Cada vez mais freqüentemente, os pacientes que têm uma insuficiência cardíaca têm uma fração de ejeção superior a 40%. A proporção de insuficiência cardíaca dita "diastólica" (ou de preferência "com função sistólica conservada") aumenta com a idade. Ela é responsável atualmente por 30 a 40% das hospitalizações por insuficiência cardíaca e, depois de 80 anos, excede em freqüência aquela das insuficiências cardíacas por disfunção sistólica. As insuficiências cardíacas diastólicas associam geralmente uma prolongação da relaxação ventricular e uma redução da distensibilidade da câmara ventricular esquerda. As causas essenciais são as cardiopatias isquêmicas, hipertensivas e do sujeito idoso. Os fatores que predispõem são a idade, o sexo (mulher), o diabetes, a obesidade e a hipertensão arterial. A remodelagem concêntrica do ventrículo esquerdo, com um sem hipertrofia, acarreta constantemente uma perturbação da função diastólica. É encontrado na maior parte das ve- zes um fator desencadeante na origem de um ataque congestivo. A insuficiência cardíaca dita diastólica verá sua freqüência aumentar com a idade. Sua fisiopatoiogia permanece complexa e justifica de ser melhor compreendida pelos clínicos.

Nenhum tratamento hoje demonstrou eficácia nessa patologia, cuja mortalidade, de 50% a 4 anos, é equivalente àquela da insuficiência cardíaca sistólica. A requerente descobriu que a utilização da associação de um inibidor seletivo e específico da corrente lf sinusal e de um agente inibidor da enzima de conversão da angiotensina permitia obter efeitos farmacológicos superiores àqueles observados utilizando-se ou um inibidor seletivo e específico da corrente lf sinusal sozinho, ou um agente inibidor da enzima de conversão da angiotensina sozinho. Além disso, a utilização da associação de um inibidor seletivo e específico da corrente lf sinusal e de um agente inibidor da enzima de conversão da angiotensina permite levar os parâmetros fisiológicos observados de volta a valores muito próximos de normal. Essas observações permitem considerar a utilização da associação de um inibidor seletivo e específico da corrente lf sinusal e de um agente inibidor da enzima de conversão da angiotensina no tratamento da insuficiência cardíaca, mais especialmente da insuficiência cardíaca com função sistólica conservada. O inibidor seletivo e específico da corrente lf sinusal utilizado será preferencialmente escolhido entre: - a ivabradina, sob forma de cloridrato ou de um de seus hidratos ou formas cristalinas, - a A/-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-Ai/-metil-3-oxo-1-propanamina, sob a forma de cloridrato ou de fumarato ou de um de seus hidratos ou formas cristalinas. O agente inibidor da enzima de conversão da angiotensina é escolhido não limitativamente entre os compostos seguintes: o perindopril eventualmente sob a forma de seu metabólito ativo o perindoprilato, o ramipril eventualmente sob a forma de seu metaboiito ativo o ramiprilato, o enaíapril eventualmente sob a forma de seu metaboiito ativo o enalaprilato, o capto-pril, o lisinopril, o delapril, o fosinopril, o quinapril, o espirapril, o imidapril, o transdolapril eventualmente sob a forma de seu metaboiito ativo o transdo-prílato, o benazepril, o cilazapril, o temocapril, o alacepril, o ceronapril, o mo-veltípri! ou o moexipril, assim como seus saís de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável, seus hidratos e suas formas cristalinas.

Os agentes inibidores da enzima de conversão da angiotensina preferencialmente utilizados são o perindopril, o captopril, o enaíapril, o ra-mipril, o lisinopril, o benazapríl, o quinapril e o delapril assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável, seus hid ratos e formas cristalinas. O agente inibidor da enzima de conversão da angiotensina ainda mais preferencialmente utilizado é o perindopril ou um de seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente seus sais de íerc-butilamina ou de arginina, seus hidratos e formas cristalinas. A presente invenção se estende também às composições farmacêuticas que contêm como princípios ativos: - a ivabradina ou um de seus hidratos, formas cristalinas, e sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável e mais especialmente seu cloridrato, ou a A/-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1(3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2)4,5-tetra-hidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-/V-metil-3-oxo-1-propanamina ou um de seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato e seu fumarato, seus hidratos ou formas cristalinas, e . - o perindopril ou um de seus sais de adição a uma base farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente seus sais de ferc-butilamina ou de arginina, seus hidratos e formas cristalinas, para sua utilização no tratamento da insuficiência cardíaca, mais especialmente da insuficiência cardíaca com função sistólica conservada.

As composições farmacêuticas que podem ser utilizadas são aquelas que convêm para a administração oral, parenteral, nasal, os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, as gélulas, os tabletes, os suposítórios, os cremes, pomadas, géis dérmicos, etc... assim como as composições farmacêuticas com liberação programada, retardada, prolongada ou diferida.

Além do inibidor seletivo e específico da corrente lf sinusal e do composto inibidor da enzima de conversão da angiotensina, as ditas composições farmacêuticas contêm um ou vários excipientes ou veículos escolhidos entre diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração, absorventes, corantes, eduicorantes, etc.... A título de exemplo e de maneira não limitativa, podem ser citados: ♦ para os diluentes·. a lactose, a dextrose, a sacarose, o manitol, o sorbitol, a celulose, a glicerina, ♦ para os lubrificantes: a sílica, o talco, o ácido esteárico e seus saís de magnésio e de cálcio, os polietileno glicol, ♦ para os ligantes: o silicato de alumínio e de magnésio, o amido, a gelatina, o tragacanto, a metilceíulose, a carboxímetilcelulose de sódio e a polivinilpirroiidona, ♦ para os desintegrantes: o ágar, o ácido algínico e seu sal de sódio, as misturas efervescentes. A posologia varia de acordo com o sexo, a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da afecção e dos tratamentos eventualmente associados e se escalona de 2,5 a 30 mg de ivabradina por 24 horas e mais preferencialmente de 5 a 15 mg por dia e de maneira mais preferida de 10 a 15 mg por dia. A dose de W-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-iS)-/\/-metii-3-oxo-1-propanamina (abaixo denominada composto A) poderá variar de 5 a 100 mg por dia. A dose do agente inibidor da enzima de conversão da angiotensina poderá ser menor que aquela utilizada quando ele é administrado sozinho.

Quando o agente inibidor da enzima de conversão da angíoten- sina é o perindopril, sua dose diária será preferenciaímente compreendida entre 1 e 10 mg incluídos. A presente invenção se estende também à associação da N-{[(7S)-3,4-dimetoxibicic[o[4.2.0]ücta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8~dimetóxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepín-3-il)-/\/-metil-3-oxo-1-propanamina ou um de seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, seus hídratos ou formas cristalinas, e do perindopril ou um de seus sais de adição a uma base farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente seus sais de ferc-butilamina ou de arginina, seus hidratos ou formas cristalinas.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção.

Lista das abreviações utilizadas dP/dtmax : aumento máximo de pressão por segundo dP/dtmjn : diminuição máxima de pressão por segundo IC : insuficiência cardíaca LVEDP : Left Ventricular End Díastolic Pressure (pressão telediastólica do ventrículo esquerdo) LVEDPVR ; Left Ventricular End Díastolic Pressure Volume Reiation (relação pressão-volume telediastólica do ventrículo esquerdo) LVESP : Left Ventricular End Sistolic Pressure (pressão telessistólica do ventrículo esquerdo) LVESPVR : Left Ventricular End Sistolic Pressure Volume Reiation (relação pressão-volume telessistólica do ventrículo esquerdo) VE : ventrículo esquerdo Testes farmacolóqicos: Uma insuficiência cardíaca é provocada em ratos praticando-se uma ligadura da artéria coronária esquerda (os animais de referência sofrem uma operação, mas não são submetidos a uma ligadura) que provoca uma isquemia de uma parte da parede do ventrículo esquerdo Os animais se recuperam durante 7 dias e depois, durante 12 semanas, recebem ou 3 mg/kg do composto A, ou 0,4 mg/kg de perindopril, ou concomitantemente perindoprii e o composto A.

Doze semanas depois da operação, é constatado que os animais que sofreram a ligadura coronária desenvolvem uma insuficiência cardíaca ao mesmo tempo sistólíca (anomalia da ejeção) e díastólica (anomalia do enchimento).

Nesses animais, o composto A permite diminuir significativamente a freqüência cardíaca, sozinho ou associado a perindoprii (tabela 1 e figura 1).

Tabela 1 O cotratamento por perindoprii e pelo composto A permite significativamente aumentar a fração de encolhimento do ventriculo esquerdo, quer dizer melhorar sua contractilidade (tabela 2 e figura 2). Em conseqüên-cia disso, a vazão cardíaca é melhorada em relação aos animais insuficientes cardíacos que não recebem tratamento.

Tabela 2 Como o mostra a tabela 3 (figura 3), os diferentes parâmetros sistólícos e diastólicos são modificados pela insuficiência cardíaca. O ventrí-culo esquerdo se contrai menos bem (dP/dt,nax e LVESPVR significativamente menores nos animais IC do que nas referências sadias), o que denota o dano sistólico. A função diastólica é bastante alterada: a pressão na parte de dentro do ventriculo no final de diástole é elevada (LVEDP), o tempo de re-laxação (tau) é alongado e a compliância (capacidade do ventriculo para se distender) é pequena (LVEDPVR aumentada).

Tabela 3 * p<0,05 vs referência; ‘ p<0,05 vs IC; + p<0,05 vs IC+A e vs IC+perindopril É constatado que o tratamento dos animais insuficientes cardíacos, seja por perindopril sozinho ou pelo composto A sozinho, meíhora a função sistóiica, o que pode ser observado com a LVESPVR, único parâmetro independente das cargas. A pressão telediastólica e o tempo de relaxação são nitidamente melhorados por perindopril sozinho ou pelo composto A sozinho e é notada uma tendência para reduzir ainda mais esses dois parâmetros quando os dois produtos são administrados juntos. A compliância do ventrículo esquerdo (medida pela LVEDPVR), único parâmetro independente da carga, é bastante nitidamente melhorada por perindopril e pelo composto A. Surpreendentemente, esse efeito é significativamente aumentado quando os animais recebem concomítantemente os dois tratamentos.

De fato, a associação do composto A e de perindopril permite melhorar significaíívamente a compliância que volta para um limite próximo daquele dos animais de referência. A associação de perindopril e da /V-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0]octa-1,3!5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-A/-metil-3-oxo-1-propanamina permite portanto melhorar a função diastólica alterada.

Esse efeito sobre as funções sistóiica e diastólica foi em seguida estudado com a associação de perindopril e de um outro inibidor da corrente lf, a ívabradina. É constatado que o tratamento por perindopril sozinho ou associado à ívabradina melhora a função sistóiica (tabela 4a e figura 4a). O tratamento por perindopril e ívabradina é nitidamente mais efi- caz do que perindopril sozinho sobre a disfunção sistóiica (o efeito da iva-bradina sozinha é comparável com aquele de perindopril sozinho, cf. tabela 4b e figura 4b). A compliância do ventrículo esquerdo é restabelecida a um nível similar àquela dos animais sadios.

Tabela 4a Essas experiências mostram que, em um modelo de insuficiência cardíaca, a associação de um inibidor seletivo e específico da corrente lf sinusal e de um agente inibidor da enzima de conversão da angiotensina permite uma melhora da função diastólica superior àquela obtida com um desses dois tratamentos utilizado sozinho; essa melhora permite reencontrar uma função diastólica normal.

Composições farmacêuticas: Fórmula de preparação para 1000 comprimidos dosados à 7,5 mg de iva-bradina e 2 mg de perindopril. ferc-butilamina: Ivabradina, cloridrato 8,085 g Perindopril, terc-butílamina 2 g Lactose monoidrato 62 g Estearato de Magnésio 1,3 g Povidona 9 g Sílica colioida! anidra 0,3 g Celulose sódio glicolato 30 g Ácido estearico 2,6 g Fórmula de preparação para 1000 comprimidos dosados à 10 mg de composto A e 2 mg de perindopril, ferc-butiiamina: Composto A, fumarato 12,48 g Perindopril, ferc-butilamina 2 g Lactose mono-hidrato 62 g Estearate de Magnésio 1,3 g Povidona 9 g Sílica coloidal anidra 0,3 g Celulose sódio glicolata 30 g Ácido estearico 2,6 g Outros exemplos de composições farmacêuticas de acordo com a invenção são dados abaixo, a título não limitativo: REIVINDICAÇÕES

Claims (16)

1. Associação de um inibidor seletivo e específico da corrente if sinusal e de um agente inibidor da enzima de conversão da angiotensina para sua utilização no tratamento da insuficiência cardíaca.

2. Associação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a insuficiência cardíaca tratada é uma insuficiência cardíaca com função sistólica conservada.

3. Associação de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada peio fato de que o inibidor seletivo e específico da corrente If sinusal é: - a ivabradina ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.G]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propii}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzapin-2-ona, ou um de seus sais de adição a um ácido farmaceuticamen-te aceitável, seus hidratos e formas cristalinas, ou - a A/-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1)3,5-trien-7-il]metil}-3~ (7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3W-3-benzazepin-3-il)-/V-metil-3-oxo-1-propanamina ou um de seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, seus hidratos e formas cristalinas.

4. Associação de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o inibidor seletivo e específico da corrente lf é a ivabradina, sob a forma de cloridrato, ou de um de seus hidratos ou formas cristalinas.

5. Associação de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o inibidor seletivo e específico da corrente If é a /V-{[(7S)-3,4-dimetoxibicÍclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-íl]metil}-3-(7,8-dimetóxí-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-A/-metil-3-oxo-1-propanamina, sob a forma de cloridrato ou de fumarato ou de um de seus hidratos ou formas cristalinas.

6. Associação de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o agente inibidor da enzima de conversão da angiotensina é o perindopril, ou um de seus sais de adição a uma base farmaceuticamente aceitável, seus hidratos ou formas cristalinas.

7. Associação de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o perindopril está sob a forma de um sal de terc-butilamina ou de arginina ou de um de seus hidratos ou formas cristalinas.

8. Associação de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor seletivo e específico da corrente lf é a ivabradína, sob a forma de clorídrato ou de um de seus hidratos ou formas cristalinas, e o agente inibidor da enzima de conversão da angiotensina é o perindopril, sob a forma de sal de terc-butilamina ou de arginina ou de um de seus hidratos sou formas cristalinas.

9. Associação de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor seletivo e específico da corrente lféa A/-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2l4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-A/-metif-3-oxo-1-propanamina, sob a forma de clorídrato ou de fumarato ou de um de seus hidratos ou formas cristalinas, e o agente inibidor da enzima de conversão da angiotensina é o perindopril, sob a forma de sal de terc-butilamina ou de arginina ou de um de seus hidratos sou formas cristalinas.

10. Composições farmacêuticas que contêm como princípios ativos: - a ivabradína, sob a forma de clorídrato ou de um de seus hidratos ou formas cristalinas, e - o perindopril, sob a forma de terc-butilamina ou de arginina ou de um de seus hidratos ou formas cristalinas, sozinhos ou em combinação com um ou vários excipientes far-maceuticamente aceitáveis, para sua utilização no tratamento da insuficiência cardíaca.

11 Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 10, caracterizadas pelo fato de que a insuficiência cardíaca tratada é uma insuficiência cardíaca com função sístólica conservada.

12. Composições farmacêuticas que contêm como princípios ativos: - a A/-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3- (7,8-dÍmetóxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepin-3-il)-/V-metil-3-oxo-1-propanamina, sob a forma de cloridrato ou de fumarato ou de um de seus hidratos ou formas cristalinas, e - o perindopríl, sob a forma de ferc-butilamina ou de arginina ou de um de seus hidratos ou formas cristalinas, sozinhos ou em combinação com um ou vários excipientes farmacêuticamente aceitáveis,

13. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 12, para sua utilização no tratamento da insuficiência cardíaca.

14. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 13 caracterizadas pelo fato de que a insuficiência cardíaca tratada é uma insuficiência cardíaca com função sistólica conservada.

15. Associação da A/-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-tríen~7-il]meti!}-3-(7,8-dirnetóxi-1,2,4,5-tetra-hidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-/V-meti!-3-oxo-1-propanamina ou um de seus sais de adição a um ácido farma-ceuticamente aceitável, seus hidratos ou formas cristalinas, e do perindopríl, sob a forma de sai de ferc-butilamina ou de arginina, ou de um de seus hidratos ou formas cristalinas.

16. Associação de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a W-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il] metí l}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetra-hídro~3H-3-benzazepin-3-il)-/V-metil-3-oxo-1-propanamina está sob a forma de cloridrato ou de fumarato ou de um de seus hidratos ou formas cristalinas.