BRPI1104025A2 - Ezatiostat ou um sal do mesmo, composição e kit que o compreende, bem como uso do mesmo - Google Patents
Ezatiostat ou um sal do mesmo, composição e kit que o compreende, bem como uso do mesmo Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI1104025A2 BRPI1104025A2 BRPI1104025A BRPI1104025A2 BR PI1104025 A2 BRPI1104025 A2 BR PI1104025A2 BR PI1104025 A BRPI1104025 A BR PI1104025A BR PI1104025 A2 BRPI1104025 A2 BR PI1104025A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- ezatiostat
- salt
- administered
- lenalidomide
- patient
- Prior art date
Links
- GWEJFLVSOGNLSS-WPFOTENUSA-N ethyl (2s)-2-amino-5-[[(2r)-3-benzylsulfanyl-1-[[(1r)-2-ethoxy-2-oxo-1-phenylethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoate Chemical compound C([C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC)C(=O)N[C@@H](C(=O)OCC)C=1C=CC=CC=1)SCC1=CC=CC=C1 GWEJFLVSOGNLSS-WPFOTENUSA-N 0.000 title claims abstract description 119
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 101
- 229950003030 ezatiostat Drugs 0.000 title claims abstract description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 26
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 54
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims abstract description 50
- 229940126190 DNA methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 43
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 37
- XJDYQYNYISTAMO-GFDYFVENSA-N ethyl (2s)-2-amino-5-[[(2r)-3-benzylsulfanyl-1-[[(1r)-2-ethoxy-2-oxo-1-phenylethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC)C(=O)N[C@@H](C(=O)OCC)C=1C=CC=CC=1)SCC1=CC=CC=C1 XJDYQYNYISTAMO-GFDYFVENSA-N 0.000 claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229940123379 Methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000003697 methyltransferase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 18
- 108700017752 gamma-Glu-S-BzCys-PhGly diethyl ester Proteins 0.000 description 17
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 10
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 9
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 9
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N zebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=CC=C1 RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 206010067477 Cytogenetic abnormality Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000035211 Heart Murmurs Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000931098 Homo sapiens DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000864807 Homo sapiens Doublesex- and mab-3-related transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001108330 Homo sapiens Natural resistance-associated macrophage protein 2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021867 Natural resistance-associated macrophage protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 108700025695 Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 101001010143 Sus scrofa Glutathione S-transferase P Proteins 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229940059359 dacogen Drugs 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- -1 nucleoside deoxycytidine analogs Chemical class 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 206010034754 petechiae Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229940065658 vidaza Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
EZATIOSTAT OU UM SAL DO MESMO, COMPOSIÇÃO E KIT QUE O COMPREENDE, BEM COMO USO DO MESMO A presente invenção refere-se a composições e métodos para tratar síndrome mielodispiásica. Em uma modalidade, esta invenção refere-se a métodos para tratar síndrome mielodispiásica com ezatiostat ou um sal do mesmo em pacientes que foram tratados com um inibidor de DNA metil transferase por uma combinação de ezatiostat ou de um sal do mesmo e lenalidomida.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "EZATIOSTAT OU UM SAL DO MESMO, COMPOSIÇÃO E KIT QUE O COMPREENDE, BEM COMO USO DO MESMO".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a composições e métodos para
tratar síndrome mielodisplásica.
Estado da Técnica
A síndrome mielodisplásica (SMD) refere-se a um grupo hetero- gêneo de distúrbios de célula-tronco hematopoiéticas clonais caracterizadas 10 por hematopoiese ineficaz (produção de células sanguíneas) envolvendo uma ou mais linhagens celulares (células vermelhas do sangue, células brancas do sangue ou plaquetas) e um risco variável de transformação em leucemia mieloide aguda (LMA). Essa síndrome se torna mais comum com a idade. Estima-se que a SMD afete aproximadamente 300.000 pessoas pelo 15 mundo. De acordo com a Sociedade Americana de Câncer, 10.000 a 20.000 casos novos de SMD são diagnosticados a cada ano só nos Estados Uni- dos. As taxas de sobrevivência usando a faixa atual de terapia de 6 meses a
6 anos com os pacientes frequentemente exigindo transfusões de sangue para gerenciar sua doença.
Atualmente, há três fármacos aprovados para tratar SMD pela
U.S Food and Drug Administration (FDA). A Ienalidomida é indicada para o tratamento de pacientes com SMD dependentes de transfusão com del(5q) e doença de baixo risco enquanto azacitidina e decitabina são aprovados para todas as categorias. Com a exceção de pacientes com del(5q), a taxa de 25 resposta é aproximadamente 50%, destacando a necessidade de exames clínicos de novos agentes.
Ezatiostat e seus sais são descritos na Patente U.S N0. 5.763.570. O ezatiostat tem o nome químico IUPAC de (2S)-2-amino-5- [[(2R)-3-benzilsulfanil-1-[[(·/R)-2-etóxi-2-oxo-1-feniletil]amino]-1-oxopropan-2- il]amino]-5-oxopentanoato de etila.
Um exemplo de um sal de ezatiostat é o sal cloridrato, cloridrato de ezatiostat (USAN), que tem o peso molecular de 566.1, a marca Telin- tra®, e o número de registro CAS de 286942-97-0. O pedido de Patente U.S. N0. 13/041.136, depositado em 4 de março de 2011, descreve um solvato e polimorfos de cloridrato de ezatiostat.
O cloridrato de ezatiostat foi avaliado para o tratamento de SMD, 5 em um estudo de Fase I-Ila usando uma formulação lipossômica (Patente US N0. 7.029.695), como relatado na Reunião Anual de 2005 da Sociedade Americana para Hematologia (Resumo n° 2250) e por Raza et al. em Journal of Hematology & Oncology, 2:20 (publicado em 13 de maio de 2009); e em um estudo de Fase I usando uma formulação em comprimido, como relatado 10 na Reunião Anula de 2007 da Sociedade Americana para Hematologia (Re- sumo n° 1454) e por Raza etal. em Blood, 113:6533-6540 (pré-publicado em 27 de abril de 2009), e em um relato de caso de único paciente por Quddus et al., em Journal of Hematology & Oncology, 3:16 (publicado em 23 de abril de 2010).
As descrições inteiras de cada uma das patentes, pedidos de
patentes, e publicações referidos neste pedido são incorporadas aqui a título de referência.
Sumário da Invenção
Esta invenção refere-se à descoberta do problema de que paci- 20 entes com a síndrome mielodisplásica que foram tratados com um inibidor de DNA metil transferase não responderam ao tratamento com cloridrato de ezatiostat. Esta invenção é ainda baseada na descoberta surpreendente de que a taxa de resposta a cloridrato de ezatiostat é aumentada em pacientes que foram tratados com Ienalidomida antes da administração de cloridrato de 25 ezatiostat.
Consequentemente, em um aspecto, esta invenção é direciona- da a um método para tratar uma síndrome mielodisplásica em um paciente que tenha sido tratado com um inibidor de DNA metil transferase, método que compreende administrar ao dito paciente Ienalidomida antes e/ou simul- taneamente à administração de ezatiostat ou um sal do mesmo.
Em algumas modalidades, o ezatiostat e um sal do mesmo é administrado por um regime de dosagem descrito no Pedido de Patente U.S. N0. 13/108.752, intitulado "COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREA- TING MYELODYSPLASTIC SYNDROME", depositado em 16 de maio de 2011, que é incorporado aqui a título de referência em sua totalidade em reivindica prioridade para o pedido Provisório US N0. 61/352.371, depositado 5 em 7 de junho de 2010. Por exemplo, ezatiostat ou um sal do mesmo pode ser administrado em ciclos de 2 gramas/dia oralmente por 3 semanas sim/1 semana não, ou ciclos de 3 gramas/dia oralmente por 2 semanas sim/1 se- mana não. Doses de ezatiostat equivalentes para o próprio ezatiostat ou pa- ra outros sais de ezatiostat, ou para outras vias de administração podem 10 também ser usadas.
Em uma modalidade, o ezatiostat ou um sal do mesmo pode ser administrado como uma formulação em comprimido. Tal formulação em comprimido é descrita no Pedido de Patente U.S. N0. 13/075.116, deposita- do em 29 de março de 2011, intitulado "TABLET FORMULATION OF EZA- TIOSTAT", que é incorporado aqui a título de referência.
Em outro aspecto, esta invenção fornece uma composição para tratar uma síndrome mielodisplásica em um paciente que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase, composição que compreende Ienalidomi- da, ezatiostat ou um sal do mesmo, e opcionalmente um excipiente farma- ceuticamente aceitável.
Em ainda outro aspecto, esta invenção fornece um kit de partes para tratar uma síndrome mielodisplásica em um paciente que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase, kit que compreende uma primeira composição compreendendo Ienalidomida e uma segunda composição com- preendendo ezatiostat ou um sal do mesmo.
Em ainda outro aspecto, esta invenção fornece uso de ezatiostat ou um sal do mesmo para a preparação de um medicamento para tratar uma síndrome mielodisplásica em um paciente que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase, onde a Ienalidomida é administrada ao dito paciente 30 antes e/ou simultaneamente com a administração do ezatiostat ou um sal do mesmo.
Essas e outras modalidades desta invenção são ainda descritas no texto que segue.
Descrição Detalhada da Invenção
Antes de descrever esta invenção em mais detalhes, os seguin- tes termos serão primeiro definidos.
Entende-se que esta invenção não está limitada às modalidades
particulares descritas, à medida que tais podem, é claro, variar. Entende-se também que a terminologia usada aqui é para o propósito de descrever mo- dalidades particulares somente, e não é destinada a ser limitante, desde que o escopo da presente invenção será limitada somente pelas reivindicações em anexo.
Deve-se notar que como usado aqui e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" incluem os referentes plu- rais, a menos que o contexto claramente dite de outra forma. Assim, por e- xemplo, referência a "um inibidor de DNA metil transferase" inclui uma plura- Iidade de inibidores de DNA metil transferase (DMTIs).
1. Definições
A menos que de outra forma definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado geralmente entendido por um versado na técnica a qual esta invenção pertence. Como usados aqui, os seguintes termos têm os seguintes significados.
O termo "compreendendo" ou "compreende" significa que as composições e métodos incluem elementos citados, mas não excluem ou- tros. "Consistindo essencialmente em" quando usado para definir composi- ções e métodos, deve significar excluindo outros elementos de qualquer sig- 25 nificância essencial à combinação para o propósito determinado. Assim, uma composição consistindo essencialmente nos elementos como definido aqui não excluiria outros materiais ou etapas que não afetam materialmente a(s) característica(s) básica e nova da invenção reivindicada. "Consistindo em" significa excluindo mais do que elementos traço de outros ingredientes e 30 etapas de método substanciais. As modalidades definidas por cada um des- ses termos de transição estão dentro do escopo desta invenção.
O termo "aproximadamente", quando usado antes de uma de- signação numérica, por exemplo, temperatura, tempo, quantidade, e concen- tração, incluindo faixa, indica aproximações que podem variar por (+) ou (-) 15%, 10%, 5% ou 1%.
"Lenalidomida" (Revlimid®, também conhecido como Revamid 5 no Reino Unido) é um agente imunomodulador com propriedades antiangio- gênicas e antineoplásicas. Ele tem o nome químico de 3-(4-amino-1- oxoisoindolin-2-il)piperidino-2,6-diona ou 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- aminoisoindolina ou 3-(7-amino-3-oxo-1H-isoindol-2-il)piperidino-2,6-diona, e registro CAS número 191732-72-6. A lenalidomida é indicada para o trata- 10 mento de pacientes com SMD de risco 1 baixo ou intermediário dependente de transfusão associada com uma anormalidade citogenética de deleção 5q. A lenalidomida está disponível em cápsulas de 5 miligramas (mg), 10 mg, 15 mg e 25 mg para administração oral.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quan- tidade ou de lenalidomida ou ezatiostat ou um sal do mesmo que é uma quantidade suficiente para efetuar o tratamento, como definido aqui, quando administrado a um sujeito em necessidade de tal tratamento. Em uma moda- lidade, a quantidade terapeuticamente eficaz será até 3,5 gramas (g) de eza- tiostat ou um sal do mesmo administrado por dia. Preferencialmente, ezati- ostat ou um sal do mesmo é administrado em uma quantidade de 2 gramas por dia e, mais preferencialmente, é administrado duas vezes ao dia em do- ses iguais de 1 grama. Tal quantidade terapeuticamente eficaz é particular- mente relevante quando o regime de tratamento é por 3 semanas de admi- nistração de ezatiostat ou um sal do mesmo seguido por uma semana sem administração do fármaco. Em outra modalidade, a quantidade terapeutica- mente eficaz será até 3 gramas de ezatiostat ou um sal do mesmo adminis- trado em uma única dose, ou em 2 doses diárias iguais de até 1,5 gramas. Tal quantidade terapeuticamente eficaz é particularmente relevante quando o regime de tratamento é por 2 semanas de administração de ezatiostat ou um sal do mesmo seguido por uma semana sem administração do fármaco. Preferencialmente, o regime de dosagem emprega 2 gramas de ezatiostat ou um sal do mesmo administrado em uma quantidade de doses de 1 grama duas vezes por dia ou sob administração contínua ou com administração por 3 semanas após uma semana sem administração do fármaco.
Em uma modalidade preferencial, a quantidade terapeuticamen- te eficaz fornecerá resultados eficazes em ao menos aproximadamente 10% da população tratada, e preferencialmente ao menos aproximadamente 15%.
Como usado aqui, o termo "tratamento" ou "tratando" significa qualquer tratamento de SMD em um paciente que produz um ou mais do seguinte:
- inibir a SMD, isto é, interromper ou suprimir o desenvolvimento
de sintomas (por exemplo, necessidade de transfusão de sangue, hemo- grama anormal, e similares); e/ou
- aliviar a SMD, isto é, causar a regressão dos sintomas.
Como usado aqui, o termo "paciente" refere-se a mamíferos e inclui humanos e mamíferos não humanos.
2. Métodos
Em um aspecto, esta invenção é direcionada a um método para tratar uma síndrome mielodisplásica (SMD) em um paciente com SMD que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase (DMTI).
DMTIs, também conhecidos como agentes desmetilantes, são
uma classe de agentes que inibem a metilação de DNA através da inibição da atividade de DNA metil transferase. A metilação de DNA é um mecanis- mo principal que regula a expressão gênica em células. Quando há um au- mento na metilação de DNA, isso pode resultar no bloqueio da atividade de "genes supressores" que regulam a divisão e crescimento celular.
Exemplos de DMTIs incluem análogos da deoxicitidina nucleosí- deo, tal como azacitidina (5-azacitidina), decitabina (5-aza-2’-deoxicitidina), 1-3-d-arabinofuranosil-5-azacitosina e di-hidro-5-azacitidina; e oligodeoxinu- cleotídeo antissenso, tal como MG98 (por MGI Pharma, Inc.), que é direcio- 30 nado contra a região 3’-não traduzida da enzima DNA metiItransferase-1 mRNA e está agora sob estudo clínico. Outros DMTIs são descritos em Lyko F e Brown R., J. Natl. Cancer Inst., 2005; 97 (20): 1498 a 1506, que é incor- porada aqui a título de referência em sua totalidade.
5-Azacitidina (ou azacitidina (INN), Vidaza®, número de registro CAS 320-67-2), é um análogo de citidina e tem a fórmula:
NH,
OH OH
Decitabina (ou 5-aza-2’-deoxicitidina, Dacogen®, número de re- gistro CAS de 2353-33-5), é um análogo nucleosídeo da citosina (citidina) e
o derivado deóxi de azacitidina, que tem a fórmula:
OH
Tanto a azacitidina quanto a decitabina são usadas no tratamen- to da síndrome mielodisplásica.
A zebularina (registro CAS número 3690-10-6) é outro DMTI, que tem a fórmula:
limitados a: baixos hemogramas (onde as células brancas e vermelhas do sangue e plaquetas podem temporariamente diminuir, o que pode colocar o paciente em risco aumentado para infecção, anemia e/ou sangramento, e 15 pode aumentar a necessidade de transfusões de sangue ou plaquetas), fa- diga, febre, náuseas, tosse, petéquia (que pode ocorrer com baixa contagem de plaquetas), constipação, diarréia, hiperglicemia, dor de cabeça, dificulda- de de dormir, inchação, baixa albumina, baixo magnésio, calafrios, baixo
Os DMTIs causam muitos efeitos colaterais, incluindo, mas não potássio, hematomas, brotoeja, baixo sódio, vertigem, dores generalizadas, sopro cardíaco, baixo apetite, dor de garganta, dor abdominal, alto nível de bilirrubina no sangue, alto potássio, aftas, sonolência, testes sanguíneos da função do fígado anormais, confusão, ansiedade, coceira, e azia.
5 Devido a esses efeitos colaterais, alguns pacientes que estão
em um DMTI prefeririam trocar para outra terapia, alguns desses pacientes na podem continuar com a terapia DMTI e devem trocar para outro agente para tratar SMD. É também desejável que os pacientes que não respondem ou respondem insatisfatoriamente a um DMTI troquem para outra terapia de SMD. Outros pacientes com SMD que foram administrados com um DMTI para tratar um tumor podem precisar de uma terapia com SMD além de um DMTI. Entretanto, concluiu-se inesperadamente em um exame clínico que cloridrato de ezatiostat, um potencial agente de SMD, não exibiu eficácia em pacientes que tiveram exposição anterior a tratamento com DMTI. Como mostrado na Tabela 2, nenhum dos pacientes avaliáveis nesse estudo que tiveram exposição a pelo menos um DMTI antes da administração de clori- drato de ezatiostat respondeu ao cloridrato de ezatiostat, onde a taxa de resposta a cloridrato de ezatiostat em pacientes sem exposição a tratamento com DMTI é aproximadamente 22%. Tais resultados limitam a escolha do paciente em selecionar uma terapia alternativa para substituir o DMTI.
Esse problema inesperado pode ser resolvido pela descoberta surpreendente de que a administração de lenalidomida antes e/ou simulta- neamente com a administração de cloridrato de ezatiostat a pacientes com SMD que tiveram exposição anterior a um DMTI pode reter o efeito terapêu- 25 tico do cloridrato de ezatiostat em tratar SMD. Como mostrado na Tabela 2, a taxa de resposta ao cloridrato de ezatiostat recuperou aproximadamente 20% em pacientes que foram tratados tanto com lenalidomida quanto com um DMTI antes da administração de cloridrato de ezatiostat.
Consequentemente, em um aspecto, esta invenção é direciona- da a um método para tratar uma síndrome mielodisplásica em um paciente em necessidade do mesmo que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase, método que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade de lenalidomida antes e/ou simultaneamente à administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ezatiostat ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, o paciente foi tratado com ao menos uma dosagem de um DMTI. Em algumas modalidades, o paciente foi tratado com o DMTI por ao menos 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, ou 6 dias. Em algu- mas modalidades, o paciente foi tratado com o DMTI por ao menos uma se- mana, duas semanas ou três semanas. Em algumas modalidades, o pacien- te completou ao menos 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 ciclos de tratamento. Em algumas modalidades, o tratamento com DMTI é imediatamente antes da administra- ção de ezatiostat ou um sal do mesmo. Como usado aqui, "imediatamente" significa que a última dosagem de DMTI é administrada não mais do que aproximadamente um dia antes da primeira administração de ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o tratamento com DMTI é me- nos do que 1 semana antes da administração de ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o tratamento com DMTI é menos do que
1 semana antes da administração de ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o tratamento com DMTI é menos do que 1 mês antes da administração de ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalida- des, o tratamento com DMTI é menos do que 2 meses, 6 meses, ou 12 me- ses antes da administração de ezatiostat ou um sal do mesmo.
Em algumas modalidades, o paciente necessita de tratamento simultâneo com DMTI e ezatiostat ou um sal do mesmo.
Em algumas modalidades, a lenalidomida é administrada antes 25 da administração de ezatiostat ou um sal do mesmo. Um regime de trata- mento típico com lenalidomida envolve um ciclo de 28 dias, durante o qual a lenalidomida é administrada uma vez ao dia todo dia por 21 dias (3 sema- nas) seguida pela interrupção de 7 dias (1 semana) quando não é adminis- trada lenalidomida. Esse ciclo de 28 dias pode ser repetido por uma duração 30 de até 6 meses. As cápsulas de lenalidomida têm quatro concentrações dife- rentes: 5 mg, 10 mg, 15 mg, e 25 mg.
Em algumas modalidades, o paciente é tratado com ao menos uma dosagem de lenalidomida antes da administração de ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o paciente é tratado com lenali- domida por ao menos 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, ou 6 dias antes da admi- nistração de ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o 5 paciente é tratado com lenalidomida por ao menos uma semana, duas se- manas ou três semanas antes da administração de ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o paciente é tratado com lenalidomida por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ciclos de tratamento antes da administração de ezatios- tat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o paciente é tratado 10 com um regime de tratamento com lenalidomida de 6 meses antes da admi- nistração de ezatiostat ou um sal do mesmo.
Em algumas modalidades, ao paciente é simultaneamente ad- ministrado lenalidomida e ezatiostat ou um sal do mesmo. Nesses casos, o paciente pode ou não ser tratado com lenalidomida antes da administração 15 de ezatiostat ou um sal do mesmo. Quando o paciente está em tratamento com lenalidomida anterior, o tratamento com lenalidomida pode continuar com a administração de ezatiostat ou um sal do mesmo na mesma dosagem e/ou frequência, ou em uma dosagem e/ou frequência reduzida, ou o trata- mento com lenalidomida pode parar completamente.
Quando administrados simultaneamente, a lenalidomida e o eza-
tiostat ou um sal do mesmo podem ser administrados de qualquer maneira na qual os efeitos farmacológicos de ambos são manifestados no paciente ao mesmo tempo. Assim, a administração simultânea de lenalidomida e de ezatiostat ou um sal do mesmo não exige que uma única composição farma- 25 cêutica, a mesma forma de dosagem, ou a mesma via de administração se- jam usadas para os dois agentes. Os dois agentes não precisam ser admi- nistrados ao mesmo tempo ou por um período de tempo similar. Quando administrados pela mesma forma de dosagem e pela mesma via de adminis- tração, substancialmente ao mesmo tempo, ela poderia prosseguir liberando 30 ambos os ingredientes ativos em uma única nova composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Entende-se que em adição ao descrito acima, esta invenção observa que uma administração simultânea pode ser a administração de uma primeira e segunda composição farmacêutica com- preendendo lenalidomida e ezatiostat ou um sal do mesmo, respectivamen- te. O termo "simultânea" inclui tanto liberação simultânea, bem como libera- ção seqüencial, onde cada fármaco é administrado separadamente de uma 5 maneira que forneça níveis de soro de ambos os fármacos no paciente ao mesmo tempo.
Em algumas modalidades desta invenção, quando administradas simultaneamente com ezatiostat ou um sal do mesmo, a lenalidomida é ad- ministrada no ciclo típico de 28 dias como descrito acima e pode ser dada 10 em qualquer das forças de dosagem. Em algumas modalidades, a lenalido- mida é administrada em uma dose e frequência reduzidas, por exemplo, a lenalidomida pode ser administrada uma vez ao dia, dia sim dia não, uma vez a cada 3, 4, 5 ou 6 dias. Ou ela pode ser administrada uma vez por se- mana ou pode ser descontinuada enquanto o tratamento com ezatiostat ou 15 um sal do mesmo continua.
Em algumas modalidades, a exposição anterior do paciente ao DMTI é antes da administração de lenalidomida ao paciente. Em algumas modalidades, a exposição anterior do paciente a DMTI é antes da adminis- tração de lenalidomida ao paciente. Em algumas modalidades, a exposição 20 anterior do paciente a DMTI é simultânea com a administração de lenalido- mida ao paciente.
Em algumas modalidades desta invenção, ezatiostat ou um sal do mesmo, por exemplo, cloridrato de ezatiostat, é administrado por um re- gime de dosagem descrito no Pedido de Patente U.S. N0. 13/108.752, intitu- 25 lado "COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING MYELODYS- PLASTIC SYNDROME", depositado em 16 de maio de 2011, que é incorpo- rado aqui em sua totalidade a título de referência.
Tipicamente, ezatiostat ou um sal do mesmo é administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas modalidades desta invenção, ezatiostat ou um sal do mesmo é administrado até apro- ximadamente 3,5 gramas por dia de cloridrato de ezatiostat, ou uma quantidade equivalente (em termos de teor de ezatiostat) do próprio eza- tiostat ou outro sal de ezatiostat. Em uma modalidade preferencial, a do- sagem de ezatiostat ou um sal do mesmo é uma quantidade terapeutica- mente eficaz de até aproximadamente 1,5 grama administrados duas ve- zes ao dia (b.i.d).
5 Em algumas modalidades, ezatiostat ou um sal do mesmo é
administrado diariamente por pelo menos 2 semanas. Em algumas modali- dades, ezatiostat ou um sal do mesmo é administrado diariamente por ao menos 3 semanas.
Em uma modalidade desta invenção, ezatiostat ou um sal do 10 mesmo é administrado em dosagens de 1 grama duas vezes ao dia por três semanas seguida por uma interrupção de uma semana onde ezatiostat ou um sal do mesmo não é administrado. Após a interrupção, o regime pode ser repetido se necessário. Esse regime pode ser referido como o "regime de três semanas".
Em outra modalidade desta invenção, ezatiostat ou um sal do
mesmo é administrado em dosagens de 1,5 grama duas vezes ao dia por duas semanas seguido por uma interrupção de uma semana, onde ezatios- tat ou um sal do mesmo não é administrado. Após a interrupção, o regime pode ser repetido se necessário. Esse regime pode ser referido como o "re- gime de duas semanas".
Em outra modalidade desta invenção, o paciente é tratado conti- nuamente com uma quantidade terapeuticamente eficaz de ezatiostat ou um sal do mesmo de até 3 gramas por dia preferencialmente administrado em dosagens de até 1,5 grama duas vezes ao dia. Nesta modalidade, ezatiostat 25 ou um sal do mesmo pode ser administrado contanto que o paciente está em necessidade de tal tratamento e pode tolerá-lo. Observa-se que nesta moda- lidade, a quantidade terapeuticamente eficaz de ezatiostat ou um sal do mesmo pode ser mais ou menos do que quando há uma interrupção no re- gime de tratamento. Esse regime pode ser referido como o "regime contí- 30 nuo".
Enquanto a administração de duas vezes ao dia é preferencial, observa-se que a administração de uma vez ao dia ou 3 vezes ao dia pode- ria ser empregada. No primeiro caso, a administração de uma vez ao dia ajudaria na obediência do paciente; sendo que no último caso, comprimidos menores poderiam ser usados para aqueles pacientes que têm dificuldade de engolir comprimidos maiores. A quantidade de fármaco administrado se- 5 ria ajustada de modo que o fármaco total administrado por dia é uma quanti- dade terapeuticamente eficaz.
O tratamento com ezatiostat ou um sal do mesmo pode envolver um ou uma combinação de dois ou mais regimes de dosagem descritos a- qui. Os seguintes são regimes de dosagem exemplificados de cloridrato de
ezatiostat:
-1,5 grama de cloridrato de ezatiostat administrados duas vezes ao dia por 2 semanas por uma dosagem total agregada de 42 gramas segui- da por uma semana quando nenhum grama de ezatiostat ou de um sal do mesmo é administrada;
-1 grama de cloridrato de ezatiostat administrado duas vezes ao
dia por 3 semanas por uma dosagem total agregada de 42 gramas seguida por uma semana quando nenhum ezatiostat ou sal do mesmo é administra- do;
-1 grama de cloridrato de ezatiostat administrado duas vezes ao
dia continuamente até que o médico considere apropriado que o paciente seja retirado de administração;
- uma quantidade terapeuticamente eficaz de até 3 gramas de cloridrato de ezatiostat por dia administrado em uma, duas ou três doses divididas por 2 semanas seguido por uma semana quando nenhum ezatios-
tat ou sal do mesmo é administrado;
- uma quantidade terapeuticamente eficaz de até 2 gramas de cloridrato de ezatiostat por dia administrado em uma, duas ou três doses divididas por 3 semanas seguido por uma semana quando nenhum ezatios- tat ou sal do mesmo é administrado; e/ou
- uma quantidade terapeuticamente eficaz de até 2 gramas de
cloridrato de ezatiostat por dia administrado em uma, duas ou três doses divididas continuamente até que o médico considere apropriado que o paci- ente seja retirado de administração.
Uma quantidade equivalente de ezatiostat ou outro sal do mes- mo (em termos de teor de ezatiostat) pode substituir cloridrato de ezatiostat nas dosagens acima.
Quando a administração de ezatiostat ou de um sal do mesmo é
duas vezes ao dia, é preferencial que o intervalo entre a primeira e a segun- da doses seja de aproximadamente 6 a 14 horas e preferencialmente entre aproximadamente 8 e 14 horas.
Em uma modalidade, ezatiostat ou um sal do mesmo, por exem- pio, cloridrato de ezatiostat, pode ser administrado de forma intravenosa co- mo uma formulação de lipídio tal como aquelas descritas na Patente U.S. N0. 7.029.695 que é incorporada a título de referência em sua totalidade.
Em uma modalidade, ezatiostat ou um sal do mesmo pode ser administrado oralmente. Em outra modalidade, ezatiostat ou um sal do 15 mesmo pode ser administrado como uma formulação em comprimidos. Tal formulação em comprimidos é descrita no Pedido de Patente U.S. N0. 13/075.116, depositado em 29 de março de 2011, intitulado "TABLET FOR- MULATION OF EZATIOSTAT", que é incorporado aqui a título de referência em sua totalidade.
3. Composições
Em outro aspecto, esta invenção fornece uma composição para tratar uma síndrome mielodisplásica em um paciente que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase, composição que compreende lenalidomi- da, ezatiostat ou um sal do mesmo, e opcionalmente um excipiente farma- 25 ceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o ezatiostat ou o sal do mesmo e a lenalidomida juntos estão em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
Em algumas modalidades, a composição compreende aproxi- madamente 5 mg, 10 mg, 15 mg ou 25 mg de lenalidomida e aproximada- mente 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, ou 1000 mg de ezatiostat ou um sal do mesmo.
Em uma modalidade, a lenalidomida pode ser adicionada a uma formulação em comprimidos de ezatiostat ou um sal do mesmo. Tal formula- ção em comprimidos é descrita no Pedido de Patente U.S N0. 13/075.116, incorporado aqui a título de referência em sua totalidade.
4. Kit
Em ainda outro aspecto, esta invenção fornece um kit para o tra-
tamento de SMD em um paciente que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase, kit que compreende uma primeira composição compreen- dendo lenalidomida e uma segunda composição compreendendo ezatiostat ou um sal do mesmo, incluindo aquelas descritas aqui. Em algumas modali- 10 dades, o ezatiostat ou o sal do mesmo e a lenalidomida juntos estão em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
Em algumas modalidades, o kit ainda compreende uma etiqueta com instruções para administrar a primeira dose de lenalidomida 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias antes da primeira administração de ezati- 15 ostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o kit ainda compreen- de uma etiqueta com instruções para administrar lenalidomida 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, ou 6 semanas antes da ad- ministração de ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o kit ainda compreende uma etiqueta com instruções para administrar Ienali- 20 domida simultaneamente com ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o kit ainda compreende uma etiqueta com instruções para ad- ministrar lenalidomida e ezatiostat ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dos regimes de dosagem descritos aqui.
Exemplos
A presente invenção é ainda definida a título de referência aos
seguintes exemplos. Estará claro aos versados na técnica que muitas modi- ficações, tanto a materiais quanto a métodos, podem ser praticadas sem abandonar o escopo da presente invenção.
Comprimidos de cloridrato de ezatiostat em pacientes com uma Síndrome Mielodisplásica de risco 1 baixo a intermediário de Es- core de Sistema de Prognóstico Internacional (IPSS)
Oitenta e sete pacientes foram randomizados e tratados em 23 sítios de investigação. Após a faixa de dose inicial em 14 pacientes, dois níveis de dose foram selecionados para estudo posterior. Subsequentemen- te, 37 pacientes foram tratados em 3 gramas por dia por duas semanas se- guidas por um período de descanso de uma semana, e 36 pacientes foram 5 tratados em 2 gramas por dia por três semanas seguido por um período de descanso de uma semana. Os dados desses 73 pacientes foram agrupados para essa análise preliminar.
A idade média foi 72 horas, com uma distribuição de população de pacientes de baixo risco IPSS (23 pacientes, 32%) e risco 1 intermediário 10 (50 pacientes, 68%). Os pacientes receberam uma média de três terapias de SMD anteriores incluindo, 34 pacientes (47%) com Revlimid® anterior (lena- lidomida) e 28 pacientes (38%) com inibidores de DNA metil transferase an- teriores (DMTI) [azacitidina, decitabina].
No momento de análise preliminar, 8 pacientes permaneceram em tratamento para benefício clínico contínuo. A taxa total de Eritroide - Me- lhoramento Hematológico (HI-E) foi 22%, 13 dos 60 pacientes disponíveis (95% Cl, 12,1 a 34,2). A duração média da resposta Hl-E foi de 46 semanas (faixa 2 a 51). O nível médio de hemoglobina aumentou em 2,0 gramas/dL em respondentes. Onze dos 38 pacientes dependentes de transfusão de células vermelhas do sangue (RBC) (29%) tiveram reduções de transfusão de RBC clinicamente significativas (redução de 4U/8 semanas, IWG 2006) com 4 pacientes (11%) alcançando independência de transfusão de RBC e 3 pacientes continuaram em tratamento. Em adição, um paciente continuou em completa remissão por mais de 12 meses após a descontinuação da te- rapia (Quddus etal., J. Hem. And Onc., abril de 2010, 3:15).
Telintra® continua a demonstrar melhoramento hematológico multilinhagem. Houve uma taxa de Neutrófilos - Melhoramento Hematológico (HI-N) de 15% observada em 3 de 20 pacientes (95% Cl, 3,2 a 37,9), e a taxa Hl bilinhagem (Hl-E e Hl-N) foi 11%, 2 dos 19 pacientes (95% Cl, 1,3 a 33,1).
Houve três respostas completas citogenéticas, uma em um paci- ente com citogenéticas anormais 45X, -Y[4], 46, XY[16] que convergiram para normal após quatro ciclos de terapia. Dos quatro pacientes arrolados no estudo com dei 5q menos, dois tiveram uma resposta citogenética completa, incluindo um que falhou na terapia anterior com Revlimid®.
Uma análise de regressão logística planejada foi usada para a- valiar todas as características de prognóstico conhecidas de modo a definir aqueles pacientes que tiveram uma probabilidade aumentada de resposta Hl-E a Telintra®. O tratamento com DMTI anterior prevê uma diminuição de cinco vezes na probabilidade para uma resposta Hl-E a Telintra® (p =
0,023). O tratamento anterior com Telintra® foi observado como melhorando
a resposta Hl-E a Telintra®.
- Houve uma taxa Hl-E de 40% (6 dos 15 pacientes, 95% Cl, 16,3% a 67,7%) em pacientes que tiveram tratamento anterior com Revli- mid®, mas nenhum tratamento anterior com DMTI. Dentro desse grupo de pacientes, cinco dos 11 pacientes (45%) alcançaram redução significativa na
transfusão de RBC com três desses pacientes (27%) alcançando indepen- dência de transfusão.
- Houve uma taxa Hl-E de 26% (6 dos 23 pacientes, 95% Cl, 10,2% a 48,4%) em pacientes que não tiveram tratamento anterior com Re- vlimid® e nenhum tratamento anterior com DMTI. Dentro desse grupo, cinco
dos 11 pacientes (45%) alcançaram redução significativa de transfusão de RBC.
- Houve uma taxa Hl-E de 0% (0 dos 17 pacientes, 95% Cl, 0% a 19,5%) em pacientes que não tiveram tratamento anterior com Revlimid®, mas tiveram tratamento anterior com DMTI.
Mais de 403 ciclos de terapia com Telintra® foram administra-
dos. Os dados de segurança são baseados em todos os pacientes trata- dos. Os eventos adversos (EAs) não hematológicos mais comuns foram eventos gastrointestinais (GI) Grau 1 e Grau 2, respectivamente, náusea (45%, 16%), diarréia (25%, 7%) e vômito (30%, 12%). Os eventos Grau 3
foram incomuns: náusea (1%), diarréia (3%) e vômito (2%). O tratamento anterior com DMTI esteve associado com uma incidência aumentada de EAs Gl. O tratamento com Telintra® pode resultar em melhoramento hematológico clinicamente significativo em pacientes com SMD e pode ofe- recer uma alternativa para transfusões de RBC. Esses resultados são con- sistentes com os níveis de eficácia observados em estudos anteriores com 5 Telintra®, o primeiro inibidor de enzima GST P1-1 testado em pacientes com SMD.
As Tabelas 1 e 2 resumem os resultados desse estudo clínico.
Tabela 1
Melhoramento Hematológico - Eritroide (Hl-E): Tempo para Resposta e Duração de Resposta Iniciando a Dose de Telintra® de 3.000
mg/dia (1,5 g b.i.d) ou 2.000 mg/dia (1 g b.i.d) (População Avaliável para Efi- cácia)__
Regime de Dosagem de Telintra® 1,5 g b.i.d. 2 semanas 1 g b.i.d. 3 semanas & 1 semana de descanso & 1 semana de descan¬ (N = 29) so (N = 31) Tempo para Resposta Hl-E (Semanas) [1] N 7 6 Média 8,4 (0,72) 8,9(1,29) Mediana 8,1 8,4 Min, Max 8,0, 10,0 8,0, 11,3 Duração de Resposta Hl-E (Semanas) [2] n° Evento 5(71,4%) 2 (33,3%) n° Verificada 2 (28,6 %) 4 (66,7%) Mediana (95 % Cl) 18,4 (3,1 -51,0) 46,1 (10,0-46,1) Min, Max 1,9-51,0 2,4-46,1 [1] Dias a partir da data da primeira dose da medicação em estudo até a da- ta da primeira documentação de resposta mais um dividido por 7.
[2] Número total de dias de onde a resposta é vista dividida por 7.
Tabela 2
Melhoramento Hematológico - Eritroide (Hl-E): por Revlimid® e estado de falha de inibidores de DNA metil transferase (população avaliável para eficácia Estatística Hl-E [1] Revlimid® DMTI[2] N Resposta (n) Taxa de Resposta (95 % de Intervalo de Confi¬ ança) Sim Sim 15 3 20 % (4,3 % - 48,1 %) Não Sim 15 0 0,0% (0,0%-21,8%) Não Não 27 6 22,2 % (8,6 % - 42,3 %) [1] Redução de transfusão de RBC a partir de linha de base => 4 unidades por oito semanas; ou paciente com anemia sintomática não dependente de transfusão com hemoglobina <11 g/dL antes do tratamento, alcançando um
aumento de hemoglobina de >= 1,5 g/dL sustentado por um período de oito semanas.
[2] Incluindo azacitidina ou decitabina.
A Tabela 2 mostra que: quando Telintra® foi dado a pacientes sem tratamento anterior ou de Revlimid® ou de um DMTI, a taxa de resposta 10 a Telintra® foi aproximadamente 22%; (2) quando Telintra® foi dado a paci- entes sem tratamento com DMTI anterior, nenhum dos pacientes respondeu a Telintra®; e (3) a taxa de resposta a Telintra® foi aproximadamente 20% para pacientes que foram tratados com tanto Revlimid® quanto um DMTl antes do tratamento com Telintra®.
Claims (23)
1. Uso de ezatiostat ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fa- to de ser para a preparação de um medicamento para tratar uma síndrome mielodisplásica em um paciente que foi tratado com um inibidor de DNA me- til transferase, em que lenalidomida é administrada ao dito paciente antes e/ou simultaneamente com a administração do ezatiostat ou um sal do mesmo.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a lenalidomida é administrada antes da administração do ezatiostat ou de um sal do mesmo.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a lenalidomida é administrada simultaneamente à administração do ezatiostat ou de um sal do mesmo.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o ezatiostat ou sal do mesmo é administrado diariamente por ao menos 2 semanas.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o ezatiostat ou sal do mesmo é administrado oralmente.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o ezatiostat ou sal do mesmo é cloridrato de ezatiostat.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o cloridrato de ezatiostat é administrado de acordo com um regime de tratamento compreendendo a administração de uma dosagem diária de 2 gramas por três semanas seguido por uma interrupção de uma semana, em que nenhum ezatiostat ou um sal do mesmo é administrado.
8. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o cloridrato de ezatiostat é administrado de acordo com um regime de tratamento compreendendo a administração de uma dosagem diária de 3 gramas por duas semanas seguido por uma interrupção de uma semana, em que nenhum ezatiostat ou um sal do mesmo é administrado.
9. Composição para tratar uma síndrome mielodisplásica em um paciente que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase, caracteri- zado pelo fato de que compreende lenalidomida, ezatiostat ou um sal do mesmo, e opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o ezatiostat ou o sal do mesmo e a lenalidomida juntos es- tão em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
11. Kit para tratar uma síndrome mielodisplásica em um paciente que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase, caracterizado pelo fato de que compreende uma primeira composição compreendendo lenali- domida e uma segunda composição compreendendo ezatiostat ou um sal do mesmo.
12. Kit de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o ezatiostat ou o sal do mesmo e a lenalidomida juntos estão em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
13. Método para tratar uma síndrome mielodisplásica em um pa- ciente que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase, caracteriza- do pelo fato de que compreende administrar ao dito paciente lenalidomida antes e/ou simultaneamente com a administração de ezatiostat ou um sal do mesmo.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pe- lo fato de que a lenalidomida é administrada antes da administração do eza- tiostat ou de um sal do mesmo.
15. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pe- Io fato de que a lenalidomida é administrada simultaneamente com a admi- nistração do ezatiostat ou de um sal do mesmo.
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que o ezatiostat ou sal do mesmo é adminis- trado diariamente por pelo menos 2 semanas.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado pelo fato de que o ezatiostat ou sal do mesmo é adminis- trado oralmente. ;
18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 17, caracterizado pelo fato de que o ezatiostat ou sal do mesmo é cloridra- to de ezatiostat.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pe- lo fato de que o cloridrato de ezatiostat é administrado de acordo com um regime de tratamento compreendendo a administração de uma dosagem diária de 2 gramas por três semanas seguido por uma interrupção de uma semana em que nenhum ezatiostat ou um sal do mesmo é administrado.
20. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pe- lo fato de que o cloridrato de ezatiostat é administrado de acordo com um regime de tratamento compreendendo a administração de uma dosagem diária de 3 gramas por duas semanas seguido por uma interrupção de uma semana em que nenhum ezatiostat ou um sal do mesmo é administrado.
21. Ezatiostat ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma síndrome mielodisplásica em um pacien- te que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase, em que lenali- domida é administrada ao dito paciente antes e/ou simultaneamente com a administração do ezatiostat ou um sal do mesmo.
22. Ezatiostat ou um sal do mesmo e lenalidomida, caracteriza- dos pelo fato de serem para uso como componentes ativos em uma compo- sição farmacêutica útil para tratar uma síndrome mielodisplásica em um pa- ciente que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase.
23. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretiza- ções ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI1104025 BRPI1104025A2 (pt) | 2011-08-11 | 2011-08-11 | Ezatiostat ou um sal do mesmo, composição e kit que o compreende, bem como uso do mesmo |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI1104025 BRPI1104025A2 (pt) | 2011-08-11 | 2011-08-11 | Ezatiostat ou um sal do mesmo, composição e kit que o compreende, bem como uso do mesmo |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI1104025A2 true BRPI1104025A2 (pt) | 2014-03-18 |
Family
ID=50241651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI1104025 BRPI1104025A2 (pt) | 2011-08-11 | 2011-08-11 | Ezatiostat ou um sal do mesmo, composição e kit que o compreende, bem como uso do mesmo |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BRPI1104025A2 (pt) |
-
2011
- 2011-08-11 BR BRPI1104025 patent/BRPI1104025A2/pt not_active Application Discontinuation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wischmeyer et al. | Glutamine reduces cytokine release, organ damage, and mortality in a rat model of endotoxemia | |
| US5942497A (en) | Purine compound and catecholamine compound containing compositions and methods for administration | |
| ES2261415T3 (es) | Composiciones para el tratamiento de cancer colorrectal que comprenden talidomida e irinotecan. | |
| ES2676168T3 (es) | Procedimientos para tratar enfermedades gastrointestinales | |
| PT2127652E (pt) | Agente libertador da hormona estimuladora dos folículos | |
| BRPI0706971A2 (pt) | agente terapêutico para doença inflamatória intestinal contendo como ingrediente ativo derivado de 2-amina-1,3-propanediol, ou método para tratamento de doença inflamatória intestinal | |
| JPS5841821A (ja) | 最少化された胃の損傷を示す抗炎症組成物 | |
| CA2459822A1 (en) | Treatment of chronic myelogenous leukemia, resistant or intolerant to sti571, involving homoharringtonine alone or combined with other agents | |
| BR112015012497B1 (pt) | Combinações e composições farmacêuticas, seus usos, preparação combinada, e embalagem comercial | |
| JP3889844B2 (ja) | 筋萎縮性側索硬化症治療剤 | |
| BR112021009627A2 (pt) | aplicação de chidamida em combinação com r-chop, e combinação de fármaco | |
| AU2011202639A1 (en) | Compositions and methods for treating myelodysplastic syndrome | |
| ES2396468T3 (es) | Composiciones para uso en el tratamiento del síndrome mielodisplástico | |
| BR112012007989B1 (pt) | uso de sulfonamidas para a preparação de um medicamento para a prevenção de diabetes | |
| BRPI1104025A2 (pt) | Ezatiostat ou um sal do mesmo, composição e kit que o compreende, bem como uso do mesmo | |
| US8362081B2 (en) | Methods for treating hemorrhagic conditions | |
| CN116077512A (zh) | 曼那斯汀减轻化疗药物顺铂导致的多器官损伤的应用 | |
| BRPI0709967A2 (pt) | composição farmacêutica que compreende a combinação de um sal de ketorolaco e vitaminas do complexo b para o tratamento de nevralgias | |
| CN109562179A (zh) | N,n-双-2-巯基乙基间苯二甲酰胺的新用途 | |
| US20060142254A1 (en) | Antipyretic preparation containing xylitol | |
| MX2011009302A (es) | Composiciones y métodos para el tratamiento de sindrome mielodisplasico. | |
| WO2013019220A1 (en) | Compositions and methods for treating myelodysplastic syndrome | |
| KR20130020945A (ko) | 골수이형성 증후군을 치료하기 위한 조성물 및 방법 | |
| CN117224514B (zh) | 一种化合物、组合物及其在制备治疗心律失常的药物中的应用 | |
| JPWO2002040036A1 (ja) | 子宮内膜症又は子宮筋腫の予防又は治療薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B03A | Publication of an application: publication of a patent application or of a certificate of addition of invention | ||
| B11A | Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing | ||
| B11Y | Definitive dismissal acc. article 33 of ipl - extension of time limit for request of examination expired |