ES2261415T3 - Composiciones para el tratamiento de cancer colorrectal que comprenden talidomida e irinotecan. - Google Patents

Abstract

Una cantidad terapéuticamente eficaz de irinotecán o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma para tratar cáncer de colon o cáncer rectal.

Description

Composiciones para el tratamiento de cáncer colorrectal que comprenden talidomina e irinotecán.

1. Campo de la invención

Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden talidomida e irinotecán, composiciones y medicamentos para uso en el tratamiento del cáncer colorrectal, a composiciones y medicamentos para su uso para reducir o evitar los efectos adversos del irinotecán.

El cáncer se caracteriza principalmente por un incremento en el número de células anormales procedentes de un tejido normal dado, invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales o propagación por los vasos linfáticos o por transmisión hemática, de células malignas a ganglios linfáticos regionales y a sitios distantes (metástasis). Los datos clínicos y los estudios biológicos moleculares indican que el cáncer es un procedimiento en múltiples etapas que empieza con cambios preneoplásicos de poca importancia, que pueden progresar bajo ciertas condiciones a neoplasia.

Se ejemplifica el crecimiento celular anormal premaligno por hiperplasia, metaplasia o lo más en particular, displasia (para revisión de tales condiciones de crecimiento anormal, véase Robbins and Angell, 1.976, Basic Pathology, 2ª Ed. W. B. Saunders Co., Filadelfia, págs. 68-79). La hiperplasia es una forma de proliferación celular controlada que implica un incremento en el número de células en un tejido u órgano, sin cambio significativo en la estructura o la función. Como un ejemplo, la hiperplasia endometrial precede con frecuencia al cáncer endometrial. La metaplasia es una forma de crecimiento celular controlado en que un tipo de célula adulta o completamente diferenciada sustituye otro tipo de célula adulta. La metaplasia puede tener lugar en células epiteliales o de tejido conjuntivo. La metaplasia atípica implica un epitelio metaplásico algo desordenado. La displasia es con frecuencia un precursor del cáncer y se encuentra principalmente en el epitelio; es la forma más desordenada de crecimiento celular no neoplásico, que implica una pérdida de uniformidad celular individual y de la orientación arquitectónica de las células. Las células displásicas presentan con frecuencia núcleos profundamente marcados, anormalmente grandes y presentan pleomorfismo. La displasia tiene lugar de manera característica donde existe irritación o inflamación crónica y con frecuencia se encuentra en el cérvix, las vías respiratorias, la fosa nasal y la vesícula biliar.

La lesión neoplásica puede evolucionar clonalmente y desarrollar una capacidad creciente de invasión, crecimiento, metástasis y heterogeneidad, especialmente bajo condiciones en que las células neoplásicas escapan de la vigilancia inmunitaria del huésped. Roitt, L., Brostoff, J y Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3ª ed., Mosby, St. Louis, 1.993).

En los países del Oeste, los tumores malignos del colon y del recto justifican más nuevos casos de cáncer que los de cualquier otro sitio anatómico excepto el pulmón. The Merck Manual 852 (16ª ed., 1.992). La mayoría de los tumores malignos colorrectales son adenocarcinomas. En 1.999, la frecuencia de cáncer colorrectal en los Estados Unidos fue de 129.400 casos.

A pesar del enorme número de muertes atribuidas a tumores malignos colorrectales, su mecanismo específico continúa siendo desconocido. Se sabe, sin embargo, que los tumores malignos del colón y del recto se propagan en al menos cinco formas: extensión directa por la pared del intestino; metástasis hematógena, metástasis de glanglios linfáticos regionales, propagación perineural y metástasis intraluminales. Id.

El tratamiento primario de tumores malignos colorrectales incluye típicamente cirugía. Muchos pacientes, sin embargo, también deben ser tratados con una asociación de radiación y quimioterapia. A partir de 1.992, el tratamiento de quimioterapia más eficaz consistía en la administración de 5-fluorouracilo (5FU) y metil-CCNU. Id. Pero mientras 5FU ha sido el fármaco de elección en el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico durante diversas décadas, tienen lugar respuestas parciales en menos del 25 por ciento de pacientes y las respuestas completas son extremadamente raras. Los pacientes que mejoran después de tratamiento con 5FU se tratan normalmente con el inhibidor de la topoisomerasa I de ADN CPT-11 (irinotecán), el único fármaco homologado en la actualidad en los EE.UU. para el tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal. Los índices de respuesta totales para el CPT-11 son menores del 20 por ciento, sin embargo y se consigue respuesta completa en menos de uno por ciento. La duración mediana de la respuesta es sólo 6,4 meses. Véase, por ej., Rothenberg. M. L., et al., Cancer 85(4):786-795 (1.999) y Cunningham, D., et al., The Lancet 352(9.138):1.413-1.418 (1.998).

El principal factor limitante de la dosis de CPT-11 es efectos secundarios gastrointestinales (GI) graves y frecuentes, particularmente diarrea, que puede tener comienzo temprano (dentro de 24 horas de administración del fármaco) o comienzo tardío (más de 24 horas después de la administración). La diarrea de comienzo temprano es poco común, colinérgica por naturaleza y responde a la atropina. Por contraste, tiene lugar diarrea de comienzo tardío, debilitante (Grado 3-4) en 30-40 por ciento de pacientes y afecta perjudicialmente a su calidad de vida. Id. En nueve a 30 por ciento de pacientes, la diarrea no responde a la loperamida y puede requerir así hospitalización, modificación de la dosis y/o interrupción de la quimioterapia. Id.

Irinotecán, también referido como CPT-11 y denominado químicamente (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidino-piperidino)carboniloxi]1H-piranol-[3',4',6,7]indolizinol[1.2-b]quinolin-3,14-(4H,12H)diona, se describe en la patente de EE.UU. Nº 4.604.463. El hidrocloruro trihidratado de irinotecán se vende bajo el nombre comercial CAMPTOSAR® y se indica en los Estados Unidos para el tratamiento de pacientes con carcinoma metastásico del colón o del recto que reaparece o progresa siguiendo a terapia basada en 5-fluorouracilo. Physician's Desk Reference, 2.412-2.418 (54ª ed., 2.000). Se ha aprobado también recientemente en los Estados Unidos como una terapia de primera línea para tratar a los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en asociación con 5-fluorouracilo y leucovorina. Según se informa se ha usado también irinotecán para tratar otros tumores malignos, tales como gliomas malignos y NSCLC. Véase, por ej., Avgeropoulos, N. G., y Batchelor, T. T. The Oncologist 4: 209-224 (1.999).

El irinotecán inhibe la actividad de las topoisomerasas. Las topoisomerasas son enzimas que catalizan la relajación de ácido desoxirribonucleico (ADN) superarrollado negativamente. Se cree que el procedimiento que catalizan comprende tres etapas: división de una o ambas cadenas de un ADN superarrollado; paso de un segmento de ADN por la rotura que se forma y volver a cerrar la rotura. Las topoisomerasas de Tipo I dividen una cadena de ADN; las topoisomerasas de tipo II dividen ambas cadenas. Stryer. L., Biochemistry 662-663 (3ª ed., 1.988).

Debido a que el ADN bicatenario superarrollado se debe desenrollar antes de que puedan tener lugar procedimientos tales como: replicación, recombinación y transcripción, la inhibición del procedimiento de desenrrollamiento puede presentar consecuencias dramáticas. Por ejemplo, se pueden usar compuestos que prevengan o retarden la actividad de la topoisomerasa para prevenir el crecimiento celular y/o causar muerte celular. Tales compuestos, que se refieren como "inhibidores de la topoisomerasa", se han mostrado así promesa en el tratamiento de diversos tipos de cáncer.

El irinotecán presenta numerosos efectos adversos, ejemplos de los cuales incluyen, pero no se limitan a, diarrea de formación temprana y tardía, náuseas, vómito, anorexia, estreñimiento, flatulencia, leucocitopenia, anemia, granulocitopenia, astenia, cólico, fiebre, dolor, pérdida de peso corporal, deshidratación, alopecia, disnea, insomnio y mareo. Véase, por ej., Physicians' Desk Reference, 2.415 (54ª ed., 2.000). Los mecanismos por los que tienen lugar estos efectos no deseados no se entienden bien pero se cree que son diferentes. En particular, se nos informa de que las formas tempranas y tardías de diarrea experimentadas típicamente por los pacientes están mediadas por diferentes mecanismos. Id. Pero cualquiera que sea la causa, la importancia de uno o más de sus efectos adversos limita la cantidad de irinotecán que se puede administrar a los pacientes. La eficacia del irinotecán está limitada por consiguiente no sólo por su capacidad para inhibir la actividad de la topoisomerasa, sino también por la importancia y la naturaleza de sus efectos adversos.

Se han hecho intentos para atenuar los efectos adversos asociados al irinotecán. Por ejemplo, según se informa se han administrado a pacientes loperamida y la asociación de loperamida y acetorfán, en un esfuerzo para reducir la diarrea de comienzo retardado. Rothenberg, M. L., Annals of Oncology 8:837-855 (1.997). Desafortunadamente, estos intentos se satisfacen con éxito limitado. Id.

La talidomida es un compuesto racémico vendido bajo el nombre comercial THALOMID® y se denomina químicamente \alpha-(N-ftalimido)glutarimida o 2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona. La talidomida se desarrolló originalmente en los años 50 para tratar las náuseas del embarazo pero debido a sus efectos tetragénicos se retiró de uso. La talidomida está indicada ahora en los Estados Unidos para el tratamiento agudo de las manifestaciones cutáneas del eritema nudoso leproso. Physicians' Desk Reference, 911-916 (54ª ed., 2.000). Debido a que su administración a mujeres embarazadas puede causar defectos de nacimiento, la venta de talidomida está estrictamente controlada. Id.

Además de tratar los síntomas de la lepra, según se informa la talidomida se ha usado para tratar la enfermedad del injerto contra el hospedador, crónica, la artritis reumatoide, la sarcoidosis, diversas enfermedades cutáneas inflamatorias y la enfermedad de intestino inflamado. Véase en general, Koch, H. P., Prog. Med. Chem., 22:165-242 (1.985). Véase también, Moller, D. R., et al., J. Immunol. 159: 5.157-5.161 (1.997); Vasiliauskas, E. A., et al., Gastroenterology 117: 1.278-1.287 (1.999) y Ehrenpreis, E. D. et al., Gastroenterology 117: 1.271-1.277 (1.999). Se ha sostenido además que la talidomida se puede combinar con otros fármacos para tratar iscehemia/revascularización asociada a oclusión coronaria y cerebral. Véase la patente de EE.UU. Nº 5.643.915, que se incorpora en la presente memoria por referencia.

Según se informa la talidomida también se ha investigado clínicamente en el tratamiento de tipos de tumores malignos específicos. Estos incluyen mieloma múltiple resistente al tratamiento, carcinoma cerebral, melanoma, carcinoma de mama, de colon, mesotelioma y carcinoma de células renales. Véase, por ej., Singhal, S. et al., New England J. Med. 341 (21):1.565-1.571 (1.999) y Marx, G. M. et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncology 18:454a (1.999). Además se ha indicado que la talidomida se puede usar para prevenir el desarrollo de cardiomiopatía crónica en ratas causada por doxorrubicina. Costa P.T., et al., Blood 92 (10: supl. 1):235b (1.998). Otros informes acerca del uso de la talidomida en el tratamiento de tumores malignos específicos incluyen su asociación con carboplatino en el tratamiento de glioblastoma multiforme. McCann, J. Drug Topics 41-42 (21 de Junio de 1.999). Según se informa la talidomida también se ha usado como antiemético durante el tratamiento de astrocitoma. Zwart. D., Arzneim-Forsch. 16(12):1.688-1.689 (1.966).

Si hay un mecanismo general por el que la talidomida ayude en el tratamiento de algunos tumores malignos, su naturaleza no queda clara. Véase, por ej., Moreira, A. L., et al., J. Expr. Med. 177: 1.675-1.680 (1.993); McHugh, S. M., et al., Clin. Exper. Immunol. 99:160-167 (1.995) y Moller D. R., et al., J. Immunol. 159:5.157-5161 (1.997). Se ha indicado, sin embargo, que la talidomida es un agente antiangiogénico que puede suprimir la producción de factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha) e interleucina 12 (IL-12). Véase, por ej., Moller, D. R., et al., J. Immunol. 159:5.157-5.161 (1.997); Moreira, A. L. et al., J. Exp. Med. 177:1.675-1.680 (1.993); las patentes de EE.UU. Nos. 5.593.990, 5.629.327 y 5.712.291 a D'Amato y la patente de EE.UU. Nº 5.385.901 a Kaplan. Y estudios in vitro sugieren que la talidomida afecta a la producción de una variedad de otras proteínas. Véase, por ej., McHugh S. M., et al., Clin. Exp. Immunol. 99:160-167 (1.995). La talidomida también puede afectar a mecanismos relacionados con la función o el crecimiento epitelial o endotelial. D'amato, M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 91:4.082-4.085
(1.994).

Dada la gran necesidad de un tratamiento del cáncer eficaz y seguro, continúa habiendo una extensa cantidad de investigación sobre nuevos fármacos o maneras de mejorar las terapias existentes. Esta invención estudia la necesidad de un tratamiento del cáncer colorrectal seguro y eficaz.

Esta invención se dirige a composiciones farmacéuticas, formas farmacéuticas, estuches y composiciones y medicamentos para uso en el tratamiento de cáncer colorrectal primario o metastásico.

En un primer aspecto de la invención se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de irinotecán o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o un profármaco, una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma, para tratar cáncer de colon o cáncer rectal.

En una realización preferida, el irinotecán se administra por vía parenteral aproximadamente cada tres semanas en una cantidad de 1 a 1.000 mg/m^{2}, preferiblemente en una cantidad de 25 a 750 mg/m^{2}, más preferiblemente en una cantidad de 50 a 500 mg/m^{2} y lo más preferiblemente en una cantidad de 100 a 350 mg/m^{2} y se administra talidomida por vía oral y diariamente en una cantidad de 1 a 2.000 mg, preferiblemente de 50 a 1.000 mg, más preferiblemente de 100 a 750 mg y lo más preferiblemente de 200 a 500 mg.

En un segundo aspecto de la invención se proporciona el uso de una cantidad de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma que es suficiente para reducir un efecto adverso limitante de la dosis asociado a irinotecán, para la fabricación de un medicamento para su uso en un método para incrementar la dosis de irinotecán que se pueda administrar de manera segura y eficaz a un paciente.

En un tercer aspecto de la invención se proporciona el uso de una cantidad de talidomida o un profármaco, una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma que es suficiente para incrementar la eficacia terapéutica del irinotecán, para la fabricación de un medicamento para su uso en un método para incrementar la eficacia terapéutica del irinotecán.

En un cuarto aspecto de la presente invención se proporciona el uso de una cantidad eficaz de talidomida para la fabricación de un medicamento para su uso en la reducción y/o la eliminación de efectos secundarios gastrointestinales asociados con la administración de irinotecán en un ser humano.

En un quinto aspecto de la presente invención se proporciona un estuche que comprende una forma farmacéutica de irinotecán o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una forma farmacéutica de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma.

Las realizaciones preferidas de la invención en cualquiera de sus diversos aspectos son como se describe a continuación o como se define en las reivindicaciones subsiguientes.

Esta invención incluye composiciones farmacéuticas, formas farmacéuticas, estuches y composiciones y medicamentos para su uso en el tratamiento de cáncer colorrectal primario o metastásico.

Esta invención está basada, en parte, en la capacidad única de la talidomida para mejorar el perfil terapéutico total del irinotecán cuando se usa en el tratamiento de cáncer colorrectal. La invención incluye por consiguiente composiciones y medicamentos para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer colorrectal y comprende la administración de talidomida o un derivado, un análogo, una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma, en asociación con irinotecán o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo a un paciente.

Cuando se usa de acuerdo con esta invención, la talidomida puede mejorar la eficacia del irinotecán en su dosis común u homologada. La talidomida se puede usar además en asociación con dosis inferiores de irinotecán para reducir o evitar efectos adversos asociados a irinotecán al tiempo que se mantiene su eficacia. La talidomida también se puede usar para reducir o evitar los efectos secundarios gastrointestinales causados por el irinotecán. En resumen, esta invención incluye efectos terapéuticos que resultan de una sinergia inesperada y única entre la talidomida y el irinotecán. Uno de estos efectos terapéuticos es una potencia o eficacia incrementada del irinotecán, otro es efectos secundarios reducidos o seguridad incrementada del irinotecán.

Las composiciones de la invención incluyen composiciones de fármacos a granel útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas (por ej., composiciones impuras o no estériles), composiciones farmacéuticas (es decir, composiciones que son adecuadas para su administración a un paciente) y formas farmacéuticas individuales. Cada una de las composiciones y formas farmacéuticas de la invención comprende al menos dos de lo que se refiere en la presente memoria como "ingredientes activos". Un primer ingrediente activo es el irinotecán o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable del mismo. Un segundo ingrediente activo es la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable de la misma.

El irinotecán contiene un centro quiral y está comercialmente disponible como un compuesto ópticamente puro. Las composiciones y los medicamentos de la invención incluyen el uso de irinotecán racémico, sin embargo, así como mezclas enriquecidas (es decir, desiguales) de sus enantiómeros. Se pueden preparar enantiómeros ópticamente puros de irinotecán por métodos bien conocidos en la técnica. Éstos incluyen, pero no están limitados a, la resolución de sales quirales, síntesis asimétrica o cromatografía quiral. Véase en general, Beesley, T. E., y Scott, R. P. W., Chiral Chromatography (John Wiley & Sons, Nueva York: 1.999); Principles of Asymmetric Synthesis, autores Gawley, R. E., y Aube J., (Elsevier, Amsterdam: 1.996); Advanced Asymmetric Synthesis, autor Stephenson, G. R., (Chapman & Hall, Londres: 1.996) y Asymmetric Synthetic Methodology, autores Ager, D. R. y East M. B., (CRC, Boca Raton: 1.996). Véase también, Jacques. J.., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York: 1.981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2.725 (1.977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY: 1.962) y Wilen S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, 268, autor Eliel, E. L., (Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame: 1.972). Se considera además que los profármacos farmacéuticamente aceptables de irinotecán se usan en los métodos y las composiciones de la invención.

La talidomida contiene un centro quiral y se vende como un racemato. Las composiciones y los medicamentos de la invención incluyen por lo tanto el uso de talidomida racémica así como enantiómeros ópticamente puros de la talidomida. Los enantiómeros ópticamente puros de la talidomida se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica. Estos incluyen resolución de sales quirales, síntesis asimétrica o cromatografía quiral. Se considera además que se usen sales, solvatos y clatratos de la talidomida, farmacéuticamente aceptables, en las composiciones y los medicamentos de la invención. Los ejemplos de derivados de la talidomida que se pueden usar en las composiciones y los medicamentos de la invención incluyen, taglutimida, supidimia y los descritos por la solicitud de patente internacional WO 94/20085. Otros derivados de la talidomida incluidos en esta invención incluyen, pero no están limitados a, 6-alquil-2-[3'- o 4'-nitroftalimido]glutarimidas y 6-alquil-3-fenilglutarimidas. Véase, por ej., De, A. U., y Pat. D., J. Pharm. Sci. 64(2): 262-266 (1.975).

Esta invención incluye composiciones y medicamentos para uso en el tratamiento de cáncer del colon y de recto en mamíferos y en seres humanos en particular. Aunque se pueden usar formas farmacéuticas de la invención, los ingredientes activos descritos en la presente memoria se pueden administrar por separado, de cualquier forma apropiada y por cualquier vía adecuada.

Sin estar limitados por la teoría, se cree que el uso combinado de irinotecán y talidomida a un paciente que padece de cáncer colorrectal proporciona un sinergismo único e inesperado. En particular y sin estar limitados por la teoría, se cree que la talidomida puede actuar en asociación con el irinotecán para matar más rápidamente células cancerígenas, al tiempo que reducir al mismo tiempo efectos secundarios gastrointestinales (por ej., diarrea) y otros asociados al irinotecán.

Por consiguiente, una realización de esta invención incluye composiciones y medicamentos para uso en el tratamiento del cáncer colorrectal, incluyendo cáncer colorrectal primario y metastásico y prevenir las metástasis de cáncer colorrectal primario o prevenir además la metástasis colorrectal. Además incluye composiciones y medicamentos para uso en el tratamiento de pacientes que han sido tratados previamente de cáncer, así como los que no han sido tratados previamente de cáncer. Por supuesto, las composiciones y los medicamentos de esta invención se pueden usar en tratamientos de cáncer de primera línea y de segunda línea. En una realización preferida, la talidomida se tiene que administrar a un paciente previamente a la observación de intolerancia al irinotecán.

Otras realizaciones de la invención incluyen composiciones y medicamentos para uso en el incremento de la dosis de irinotecán que se puedan administrar de manera segura y eficaz a un paciente y variar el ciclo de las dosis usadas para administrar irinotecán a un paciente al tiempo que se evitan efectos secundarios limitantes de la dosis.

Esta invención incluye además composiciones y medicamentos para su uso en: 1) permitir la terminación de la quimioterapia en un porcentaje mayor de pacientes 2) evitar el empeoramiento del estado nutricional de los pacientes, resultante de efectos secundarios gastrointestinales y 3) mejorar la calidad global de la vida de los pacientes durante la quimioterapia.

Las composiciones y los medicamentos incluidos en esta invención se pueden usar para tratar y/o prevenir el cáncer colorrectal.

Esto comprende administrar al menos dos fármacos (también referido en la presente memoria como "ingredientes activos" o "agentes activos") a un paciente (por ej., un ser humano) que padece o es probable que padezca, de cáncer colorrectal: 1) irinotecán o una sal, un solvato, un clatrato, un hidrato o un profármaco, farmacéuticamente aceptable de los mismos y 2) talidomida o una sal, un solvato, un clatrato o un hidrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma. Los dos ingredientes activos se pueden administrar concurrentemente, secuencialmente y por las mismas o por diferentes vías de administración. Por ejemplo, se puede administrar talidomida a un paciente previamente a, durante, o después de la administración del irinotecán.

La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de cada ingrediente activo en el tratamiento agudo o crónico del cáncer colorrectal variará típicamente con los ingredientes activos específicos, la importancia y el tipo de cáncer y la vía de administración. La dosis y quizá la frecuencia de la dosis también puede variar de acuerdo con la edad, el peso corporal, la respuesta y la historia médica pasada del paciente. Las pautas posológicas adecuadas se pueden seleccionar fácilmente por los expertos en la materia con la debida consideración de tales factores siguiendo, por ejemplo, las dosis indicadas en la bibliografía y recomendadas en el Physician's Desk Reference® (54ª ed., 2.000).

En una realización de la invención, el irinotecán se tiene que administrar por vía parenteral aproximadamente cada tres semanas en una cantidad de 1 a 1.000 mg/m^{2}, preferiblemente en una cantidad de 25 a 750 mg/m^{2}, más preferiblemente en una cantidad de 50 a 500 mg/m^{2} y lo más preferiblemente en una cantidad de 100 a 350 mg/m^{2}. Y en una realización de la invención, se tiene que administrar talidomida por vía oral y diariamente en una cantidad de 1 a 2.000 mg, preferiblemente de 50 a 1.000 mg, más preferiblemente de 100 a 750 mg y lo más preferiblemente de 200 a 500 mg.

Como se indica en otra parte en la presente memoria, esta invención incluye composiciones y medicamentos para su uso en la reducción del tiempo entre dosis terapéuticamente seguras y eficaces de irinotecán. Por consiguiente, en una realización especifica de la invención, se tiene que administrar irinotecán en un ciclo menor que aproximadamente tres semanas (por ej., aproximadamente una vez cada dos semanas, aproximadamente una vez cada diez días o aproximadamente una vez cada semana). La invención además permite que se incremente la frecuencia, el número y la extensión de los ciclos de dosis de irinotecán. Así, otra realización específica de la invención incluye la administración de irinotecán durante más de los ciclos que son típicos cuando se administra solo. Véase, por ej., Physician's Desk Reference, 2.412-2.418 (54ª ed., 2.000). En aún otra realización específica de la invención, se tiene que administrar irinotecán para un número mayor de ciclos que el que causaría típicamente efectos secundarios limitantes de la dosis en un paciente al que no se está administrando tampoco talidomida.

En una realización típica de la invención, se tiene que administrar irinotecán por infusión intravenosa durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo. En una realización específica, un ciclo comprende la administración de 125 mg/m^{2} de irinotecán los días 1, 8, 15 y 22 y después dos semanas de descanso. En otra realización específica, cada ciclo comprende la administración de 350 mg/m^{2} de irinotecán, seguido por tres semanas de descanso. Típicamente, el número de ciclos durante el que se tiene que administrar el irinotecán a un paciente, será de 1 a 12 ciclos, más típicamente de 2 a 10 ciclos e incluso más típicamente de 2 a 8 ciclos.

Las cantidades posológicas y las frecuencias proporcionadas anteriormente se incluyen por las terminologías "terapéuticamente eficaz", "profilácticamente eficaz" y "terapéuticamente o profilácticamente eficaz" como se usa en la presente memoria. Cuando se usa junto con una cantidad de talidomida o un derivado de talidomida, estas terminologías incluyen además una cantidad de talidomida o derivado de talidomida que reduce, previene o elimina un efecto adverso asociado a la administración de irinotecán.

Esta invención incluye composiciones y medicamentos para su uso en el incremento de la dosis de irinotecán, que se pueda administrar de manera segura y eficaz a un paciente. Esto comprende administrar a un paciente (por ej., un ser humano) talidomida o un derivado, una sal, un solvato, un clatrato, un hidrato o un profármaco, farmacéuticamente aceptable, de la misma. Los pacientes que se pueden beneficiar por este método son los que es probable que padezcan un efecto adverso asociado a irinotecán, que se alivia o reduce por la administración de talidomida o una sal, un solvato, un clatrato o un hidrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma y que es de tal importancia que limitaría de otro modo la cantidad de irinotecán que se puede administrar de manera segura y eficaz a ellos. Tales efectos adversos se refieren en la presente memoria como "limitantes de la dosis".

Por ejemplo, los efectos adversos que están asociados a irinotecán y que pueden limitar la cantidad de irinotecán que se puede administrar de manera segura y eficaz a un paciente, incluyen pero no están limitados a, diarrea de formación temprana y tardía, náuseas, vómito, anorexia, estreñimiento, flatulencia, leucocitopenia, anemia, granulocitopenia, astenia, cólico, fiebre, dolor, pérdida de peso corporal, deshidratación, alopecia, disnea, insomnio y mareo.

La talidomida o una sal, un solvato, un clatrato o un hidrato, farmacéuticamente aceptable de la misma, se tiene que administrar previamente a, durante o después de irinotecán Preferiblemente, la talidomida se tiene que administrar por vía oral y diariamente en una cantidad de 1 a 2.000 mg, preferiblemente de 50 a 1.000 mg, más preferiblemente de 100 a 750 mg y lo más preferiblemente de 200 a 500 mg.

Las composiciones farmacéuticas se pueden usar en la preparación de formas farmacéuticas individuales. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas de la invención comprenden los ingredientes activos descritos en la presente memoria (es decir, irinotecán o un profármaco, una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y talidomida, un derivado o análogo de la talidomida o un profármaco, una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable de la misma). Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas de la invención pueden comprender además uno o más excipientes.

Las formas farmacéuticas unitarias, únicas, de la invención son adecuadas para administración oral, mucosal (por ej., nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (por ej., subcutánea, intravenosa, inyección intravenosa rápida, intramuscular o intraarterial) o transdérmica, a un paciente. Los ejemplos de formas farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a: comprimidos, comprimidos ovalados, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica blanda, sellos, comprimidos medicinales, pastillas, dispersiones, supositorios, ungüentos, cataplasmas (emplastos), pastas, polvos, vendajes, cremas, vendas enyesadas, soluciones, parches, aerosoles (por ej., pulverizadores nasales o inhaladores), geles, formas farmacéuticas líquidas adecuadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ej., suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones y elixires; formas farmacéuticas líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente y sólidos estériles (por ej., sólidos cristalinos o amorfos) que se pueden reconstituir para proporcionar formas farmacéuticas líquidas, adecuadas para administración parenteral a un paciente.

La composición, la conformación y el tipo de formas farmacéuticas de la invención variará típicamente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma farmacéutica usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener mayores cantidades de uno o más de los ingredientes activos que comprende, que una forma farmacéutica usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. Similarmente, una forma farmacéutica parenteral puede contener menores cantidades de uno o más de los ingredientes activos que comprende, que una forma farmacéutica oral usada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras maneras en que las formas farmacéuticas especificas incluidas en esta invención variarán una de otra serán evidentes fácilmente para los expertos en la materia. Véase, por ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª ed. Mack Publishing, Easton PA (1.990).

Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas, típicas, comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia de farmacia y se proporcionan ejemplos no limitantes de excipientes adecuados en la presente memoria. Si un excipiente particular es adecuado para su incorporación a una composición farmacéutica o forma farmacéutica, depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica, incluyendo, pero no limitándose a, la manera en que se administrará la forma farmacéutica a un paciente. Por ejemplo, las formas farmacéuticas orales tales como comprimidos pueden contener excipientes no aptos para su uso en formas farmacéuticas parenterales. La conveniencia de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma farmacéutica. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos se puede acelerar por algunos excipientes tales como lactosa o cuando se exponen al agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposición
acelerada.

La invención incluye además composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad por la que se descompondrá un ingrediente activo. Tales compuestos, que se refieren en la presente memoria como "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como: ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sales.

Como las cantidades y los tipos de excipientes, las cantidades y los tipos específicos de ingredientes activos en una forma farmacéutica pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitándose a, la vía por la que se tiene que administrar a los pacientes. Sin embargo, las formas farmacéuticas típicas de la invención comprenden talidomida o una sal, un solvato, un clatrato o un hidrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma, en una cantidad de 1 mg a 2.000 mg, más preferiblemente de 50 mg a 1.000 mg, incluso más preferiblemente de 100 mg a 750 mg y lo más preferiblemente de 200 mg a 500 mg. Similarmente, las formas farmacéuticas típicas de la invención comprenden irinotecán o una sal, un solvato, un clatrato, un hidrato, un profármaco o un derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo, en una cantidad de 1 mg a 1.000 mg, más preferiblemente de 25 mg a 750 mg, incluso más preferiblemente de 50 mg a 500 mg y lo más preferiblemente de 100 mg a 350 mg.

Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para administración oral se pueden presentar como formas farmacéuticas discretas, tales como, pero no están limitadas a, comprimidos (por ej., comprimidos masticables), comprimidos ovalados, cápsulas y líquidos (por ej., jarabes con sabores). Tales formas farmacéuticas contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y se pueden preparar por métodos de farmacia bien conocidos por los expertos en la materia. Véase en general, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª ed. Mack Publishing, Easton PA (1.990).

Las formas farmacéuticas orales, típicas, de la invención, se preparan por combinación de los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo con técnicas de mezcla, farmacéuticas, convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para su uso en formas farmacéuticas líquidas o de aerosol, orales, incluyen, pero no están limitados a: agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para su uso en formas farmacéuticas orales, sólidas (por ej., polvos, comprimidos, cápsulas y comprimidos ovalados) incluyen, pero no están limitados a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes.

Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias farmacéuticas, orales, más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, se pueden recubrir comprimidos por técnicas acuosas o no acuosas, clásicas. Tales formas farmacéuticas se pueden preparar por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas se preparan por mezclamiento de manera uniforme e íntima de los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos o ambos y después conformación del producto en la presentación deseada, si es necesario.

Por ejemplo, se puede preparar un comprimido por compresión o moldeo. Se pueden preparar comprimidos comprimidos por compresión en una máquina adecuada, de los ingredientes activos en forma de gránulos sueltos tales como polvos o gránulos, mezclados opcionalmente con un excipiente. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo en una máquina adecuada, de una mezcla del compuesto en polvo hidratado con un diluyente líquido inerte.

Los ejemplos de excipientes que se pueden usar en formas farmacéuticas orales de la invención incluyen, pero no están limitados a, aglutinantes, cargas, disgregantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para uso en composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas incluyen, pero no están limitados a: almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como: goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ej., etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ej., Nos. 2.208, 2.906, 2.910), celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.

Las formas de celulosa microcristalina adecuadas incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como: AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja hidratación, adecuados, incluyen AVICEL PH-103^{TM} y Almidón 1.500 LM.

Los ejemplos de cargas adecuadas para uso en las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas descritas en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, talco, carbonato de calcio (por ej., gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o la carga en las composiciones farmacéuticas de la invención está presente típicamente en, de 50 a 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma farmacéu-
tica.

Los disgregantes se usan en las composiciones de la invención para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a un entorno acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado disgregante se pueden disgregar en el almacenamiento, mientras los que contienen demasiado poco puede ser que no se disgreguen a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. Así, se debería usar una cantidad suficiente de disgregante que no sea ni demasiado ni demasiado poco para modificar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos, para formar formas farmacéuticas orales, sólidas, de la invención. La cantidad de disgregante usada varía basándose en el tipo de formulación y es fácilmente apreciable para los expertos en la materia. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de 0,5 a 15 por ciento en peso de disgregante, preferiblemente de 1 a 5 por ciento en peso de
disgregante.

Los disgregantes que se pueden usar en composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas de la inven-
ción incluyen: agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio,
crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón sódico, almidón de patata o de tapioca, otros almidones,
almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mis-
mos.

Los lubricantes que se pueden usar en composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas de la invención incluyen: estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite de parafina, aceite de parafina ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado, (por ej., aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice syloid (AEROSIL 200, fabricado por W. R. Grace Co., de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializada por Degussa Co., de Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirógeno vendido por Cabot Co., de Boston, MA) y mezclas de los mismos. Si es que se usan, los lubricantes se usan típicamente en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas farmacéuticas en que se incorporan.

Una forma farmacéutica oral, sólida, preferida, de la invención comprende: talidomida, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal y gelatina.

Los ingredientes activos de la invención se pueden administrar por medios de liberación controlada o por dispositivos de distribución que son bien conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las patentes de EE.UU. Nos. 3.845.770, 3.916.899, 3.536.809, 3.598.123 y 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556 y 5.733.566. Tales formas farmacéuticas se pueden usar para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una asociación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas, conocidas por los expertos en la materia, incluyendo las descritas en la presente memoria, se pueden seleccionar fácilmente para uso con los ingredientes activos de la invención. La invención incluye así formas farmacéuticas unitarias, únicas, adecuadas para administración oral tales como, pero no limitadas a: comprimidos, cápsulas, gelcaps y comprimidos ovalados que están adaptados para liberación controlada.

Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar el tratamiento farmacológico sobre el conseguido por sus contrapartidas no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en tratamiento médico, se caracteriza por emplear un mínimo de sustancia farmacéutica para curar o controlar la afección en una mínima cantidad de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad prolongada del fármaco, frecuencia de dosificación reducida y adhesión del paciente al tratamiento, incrementada. Además, se pueden usar formulaciones de liberación controlada para afectar al tiempo de comienzo de la acción u otras características tales como niveles sanguíneos del fármaco y pueden afectar así a la existencia de efectos secundarios (por ej., adversos).

La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce enseguida el efecto terapéutico deseado y libera gradualmente y continuamente otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo prolongado de tiempo. Para mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco se debe liberar de la forma farmacéutica a una velocidad que reemplace la cantidad de fármaco que se esté metabolizando y excretando del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular por diversas condiciones incluyendo, pero no limitadas a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones o compuestos fisioló-
gicos.

Las formas farmacéuticas parenterales se pueden administrar a pacientes por diversas vías incluyendo, pero no limitadas a, subcutánea, intravenosa, inyección intravenosa rápida, intramuscular e intraarterial. Debido a que su administración típicamente deriva las defensas naturales de los pacientes contra los contaminantes, las formas farmacéuticas parenterales son preferiblemente estériles o capaces de ser esterilizadas previamente a su administración a un paciente. Los ejemplos de formas farmacéuticas parenterales incluyen soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones.

Los vehículos adecuados que se pueden usar para proporcionar formas farmacéuticas parenterales de la invención se conocen bien por los expertos en la materia. Los ejemplos incluyen: Agua para Inyección USP, vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio e Inyección de Ringer y Lactato, vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a: alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente memoria, también se pueden incorporar en las formas farmacéuticas parenterales de la invención. Por ejemplo, se pueden usar ciclodextrina y sus derivados para incrementar la solubilidad de la talidomida y sus derivados. Véase, por ej., la patente de EE.UU. Nº 5.134.127.

Se desea una composición parenteral preferida de la invención para dilución con Inyección de Dextrosa al 5%, USP, o Inyección de Cloruro de Sodio al 0,9%, USP, previamente a su administración a un paciente y es una solución acuosa que comprende irinotecán, polvo NF de sorbitol y ácido láctico, USP y presenta un pH de 3,0 a
3,8.

Las formas farmacéuticas transdérmica, tópica y mucosal de la invención incluyen, pero no se limitan a, soluciones oftálmicas, pulverizaciones, aerosoles, cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas por los expertos en la materia. Véase, por ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ª y 18ª eds. Mack Publishing, Easton PA (1.980 y 1.990) e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4ª ed. Lea & Febiger, Filadelfia, (1.985). Las formas farmacéuticas adecuadas para tratar tejidos mucosales dentro de la fosa nasal se pueden formular como enjuages bucales o como geles orales. Además, las formas farmacéuticas transdérmicas incluyen parches de "tipo de depósito" o "tipo matriz", que se pueden aplicar a la piel y llevarse durante un periodo de tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad deseada de ingredientes
activos.

Los excipientes adecuados (por ej., portadores y diluyentes) y otros materiales que se pueden usar para proporcionar formas farmacéuticas transdérmicas, tópicas y mucosales incluidas en esta invención, se conocen bien por los expertos en la materia farmacéutica y dependen del tejido particular al que se aplicará una composición farmacéutica o forma farmacéutica dada. Con ese hecho en mente, los excipientes típicos incluyen: agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butan-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite de parafina y mezclas de los mismos, para formar lociones, tinturas, cremas, emulsiones, geles o ungüentos, que no sean tóxicos y sean farmacéuticamente aceptables. También se pueden incluir hidratantes o humectantes en composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas si se desea. Los ejemplos de tales ingredientes adicionales se conocen bien en la técnica. Véase, por ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ª y 18ª eds. Mack Publishing, Easton PA (1.980 y
1.990).

Dependiendo del tejido específico que se tenga que tratar, se pueden usar componentes adicionales previamente a, junto con o con posterioridad al tratamiento con ingredientes activos de la invención. Por ejemplo, se pueden usar exaltadores de la penetración para ayudar en la distribución de los ingredientes activos al tejido. Los exaltadores de la penetración adecuados incluyen: acetona, diversos alcoholes tales como: etanol, oleilo y tetrahidrofurilo, alquilsulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, dimetilformamida, polietilenglicol, pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona, grados de Kollidon (Povidona, Polividona), urea y diversos ésteres de azúcar solubles o insolubles en agua tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán).

El pH de una composición farmacéutica o forma farmacéutica o del tejido al que se aplica la composición farmacéutica o forma farmacéutica, también se puede ajustar para mejorar la distribución de uno o más ingredientes activos. Similarmente, la polaridad de un portador disolvente, su fuerza iónica o tonicidad se puede ajustar para mejorar la distribución. También se pueden añadir compuestos tales como estearatos a composiciones farmacéuticas o formas farmacéuticas para modificar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos de manera que se mejore la distribución. Con respecto a esto, los estearatos pueden servir como un vehículo de lípidos para la formulación, como un agente emulsionante o tensioactivo y como un exaltador de distribución o agente exaltador de la penetración. Se pueden usar sales, hidratos o solvatos, diferentes, de los ingredientes activos para ajustar además las propiedades de la composición resultante.

Típicamente, los ingredientes activos de la invención no se administran preferiblemente a un paciente al mismo tiempo o por la misma vía de administración. Esta invención por lo tanto incluye estuches que, cuando se usan por el profesional habilitado médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos a un paciente.

Un estuche típico de la invención comprende una forma farmacéutica de irinotecán o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una forma farmacéutica de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma.

Los estuches de la invención pueden comprender además dispositivos que se usan para administrar los ingredientes activos. Los ejemplos de tales dispositivos incluyen: jeringas, goteros, parches e inhaladores.

Los estuches de la invención pueden comprender además vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en una forma sólida que se debe reconstituir para administración parenteral, el estuche puede comprender un envase cerrado de vehículo adecuado en que se puede disolver el ingrediente activo para formar una solución estéril sin materiales en forma de partículas, que sea adecuada para administración parenteral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP, vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio e Inyección de Ringer y Lactato; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a: alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

Un estuche específico de la invención comprende una forma farmacéutica sólida de talidomida, adecuada para administración oral a un paciente y una forma farmacéutica líquida de irinotecán, adecuada para su dilución y administración parenteral a un paciente. Una forma farmacéutica oral, preferida, de talidomida comprende 50 mg de: talidomida, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal y gelatina. Una forma farmacéutica líquida, preferida, de irinotecán comprende 100 mg de hidrocloruro de irinotecán, polvo de sorbitol NF y ácido láctico, USP y presenta un pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente
3,8.

Ciertas realizaciones de la invención se ilustran por los siguientes ejemplos.

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Ejemplo 1 Tratamiento de cáncer colorrectal

Se llevó a cabo un estudio clínico piloto para investigar la seguridad y la eficacia de administrar talidomida (400 mg/día, administrados a la hora de acostarse) e irinotecán (325-350 mg/m^{2} cada 21 días) a pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Un análisis intermedio llevado a cabo después de la inscripción de los primeros 9 pacientes en este protocolo (2-8 ciclos de irinotecán) reveló una ausencia notable de efectos secundarios gastrointestinales asociados típicamente a irinotecán. Véase la Tabla 1. Todos los pacientes fueron capaces de completar el tratamiento de quimioterapia prescrito, sólo un paciente requirió una reducción del 50% de la dosis de irinotecán debido a astenia y sólo un paciente requirió una reducción de la dosis de talidomida por 75% debido a somnolencia. De los siete pacientes que se pudieron evaluar uno llegó a remisión total, dos consiguieron remisión parcial, uno presentó enfermedad estable y tres mejoraron.

TABLA 1 Perfil de Efectos Secundarios Observados para Tratamiento Asociado con Talidomida e Irinotecán en 9 Pacientes con Cáncer Colorrectal Metastásico Comparado con el Perfil Esperado de Efectos Secundarios de Monoterapia de Irinotecán

Síntoma	Esperado (%)	Observado (N)	P
	Grado 1-4	Grado 3-4	Grado 1-4	Grado 3-4
Náuseas	86,2	16,8	0	1	<0,00001
Vómito	66,8	12,5	0	0	0,00005
Diarrea (Tardía)	87,8	30,6	1	0	<0,00001
Cólico/dolor abdominal	23,7	2,3	0	0	n.s
Estreñimiento	29,9	2,0	4	0	n.s
Astenia	75,7	12,2	6	0	n.s

Los valores p mostrados en la Tabla 1 se refieren a la probabilidad de observar el número especificado de síntomas de Grado 1-4 entre 9 pacientes, dando las frecuencias esperadas de efectos secundarios de Grado 1-4. Las frecuencias esperadas de efectos secundarios se obtuvieron de Rothenberg, M.L. et al., J. Clin. Oncology 14(4): 1.128-1.135 (1.996); Pilot, H. C. et al., J. Clin. Oncology 15(8):2.910-2.919 (1.997) y Rothenberg. M. L., et al., Cancer 85(4):786-795 (1.999).

La ausencia total de efectos secundarios gastrointestinales graves (grado 3-4), en los pacientes usados en el estudio es destacado, estadísticamente altamente significativo y clínicamente muy importante.

Claims (26)

1. Una cantidad terapéuticamente eficaz de irinotecán o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma para tratar cáncer de colon o cáncer rectal.

2. Una cantidad terapéuticamente eficaz de irinotecán o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable de la misma, según la reivindicación 1, en la que el cáncer es primario o metastásico.

3. Una cantidad terapéuticamente eficaz de irinotecán o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable de la misma, según la reivindicación 1, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de irinotecán o sal, solvato, hidrato o clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo es de 25 a 750 mg/m^{2} y la cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o sal, solvato, hidrato o clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma es de 50 a 1.000 mg.

4. Una cantidad terapéuticamente eficaz de irinotecán o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable de la misma, según la reivindicación 3, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de irinotecán o sal, solvato, hidrato o clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo es de 50 a 500 mg/m^{2} y la cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o sal, solvato, hidrato o clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma es de 100 a 750 mg.

5. Una cantidad terapéuticamente eficaz de irinotecán o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma según la reivindicación 4, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de irinotecán o sal, solvato, hidrato o clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo es de 100 a 350 mg/m^{2} y la cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o sal, solvato, hidrato o clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma es de 200 a 500 mg.

6. Uso de una cantidad de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma que sea suficiente para reducir un efecto adverso limitante de la dosis asociado a irinotecán, para la fabricación de un medicamento para uso en un método para incrementar la dosis de irinotecán que se pueda administrar de manera segura y eficaz a un paciente.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma se tiene que administrar previamente a la administración del irinotecán.

8. Uso según la reivindicación 6, en el que la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma se tiene que administrar simultáneamente con la administración del irinotecán.

9. Uso según la reivindicación 6, en el que la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma se tiene que administrar después de la administración del irinotecán.

10. Uso según la reivindicación 6, en el que el efecto adverso limitante de la dosis se selecciona del grupo que consiste en: diarrea de formación temprana, diarrea de formación tardía, náuseas, vómito, anorexia, estreñimiento, flatulencia, leucocitopenia, anemia, granulocitopenia, astenia, cólico, fiebre, dolor, pérdida de peso corporal, deshidratación, alopecia, disnea, insomnio y mareo.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que el efecto adverso limitante de la dosis es diarrea de formación temprana o diarrea de formación tardía.

12. Uso según la reivindicación 6, en el que la talidomida o sal, solvato, hidrato o clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma es de 1 a 2.000 mg.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma es de 50 a 1.000 mg.

14. Uso según la reivindicación 13, en el que la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma es de 100 a 750 mg.

15. Uso según la reivindicación 14, en el que la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma es de 200 a 500 mg.

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16. Uso de una cantidad de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma que sea suficiente para incrementar la eficacia terapéutica del irinotecán, para la fabricación de un medicamento para uso en un método para incrementar la eficacia terapéutica del irinotecán.

17. Uso según la reivindicación 16, en el que la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma se tiene que administrar previamente a la administración del irinotecán al paciente.

18. Uso según la reivindicación 16, en el que la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma se tiene que administrar durante la administración del irinotecán al paciente.

19. Uso según la reivindicación 16, en el que la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma se tiene que administrar después de la administración del irinotecán al paciente.

20. Uso de una cantidad eficaz de talidomida para la fabricación de un medicamento para uso en la reducción o la eliminación de efectos secundarios gastrointestinales asociados con la administración de irinotecán en un ser humano.

21. Uso de talidomida según la reivindicación 20, en el que la talidomida se tiene que administrar previamente a la administración de irinotecán.

22. Uso según la reivindicación 20, en el que la talidomida se tiene que administrar a un paciente que se está sometiendo a terapia con irinotecán.

23. Un estuche que comprende una forma farmacéutica de irinotecán o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una forma farmacéutica de la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma.

24. Un estuche según la reivindicación 23, en el que la forma farmacéutica de irinotecán o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo es de 25 a 750 mg/m^{2} y la forma farmacéutica de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma es de 50 a 1.000 mg.

25. Un estuche según la reivindicación 24, en el que la forma farmacéutica de irinotecán o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo es de 50 a 500 mg/m^{2} y la forma farmacéutica de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma es de 100 a 750 mg.

26. Un estuche según la reivindicación 25, en el que la forma farmacéutica de irinotecán o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo es de 100 a 350 mg/m^{2} y la forma farmacéutica de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma es de 200 a 500 mg.