BRPI1106572A2

BRPI1106572A2 - composições que compreendem um retinoide e um inibidor de nfkb e seus métodos de uso

Info

Publication number: BRPI1106572A2
Application number: BRPI1106572A
Authority: BR
Inventors: Thierry Oddos
Original assignee: Johnson & Johnson Consumer
Priority date: 2010-10-25
Filing date: 2011-10-25
Publication date: 2015-11-10
Also published as: ES2659405T3; KR101876169B1; US8877820B2; KR20120048479A; CA2755582A1; US8895628B2; EP2572701B1; CN102451467A; EP2572701A3; EP2572701A2; US20120101156A1; BRPI1106572B1; CA2755582C; BRPI1106572B8; US20130165512A1; CN102451467B

Abstract

composições que compreendem um retinoide e um inibidor de nfkb e seus métodos de uso. a presente invenção refere-se a uma composição que inclui um retinoide, um inibidor de nfkb e um veículo tópico cosmeticamente aceitável. também são fornecidos métodos para tratar a pele

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES QUE COMPREENDEM UM RETINOIDE E UM INIBIDOR DE NFkB E SEUS MÉTODOS DE USO".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma composição que compreende um retinoide, um inibidor de NFkB e um veículo tópico cosmeticamente aceitável. A composição é útil para aplicação tópica sobre a pele. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os retinoides são conhecidos por tratar diferentes problemas de pele como acne ou fotoenvelhecimento. Entretanto, os retinoides usados para aplicação tópica, como ácido retinoico, retinaideído ou retinol, podem, em certos casos, resultar em vermelhidão, prurido, ardência, descamação cutânea ou outras manifestações de irritação. Os inventores consideram que uma possível solução para diminuir a irritação é usar concentrações mais baixas de retinoides na composição tópica. Entretanto, as composições com níveis reduzidos de retinoides podem, compreensivelmente, ter eficácia reduzida.

Atualmente, os inventores surpreendentemente descobriram que uma classe particular de compostos anti-inflamatórios, agentes que inibem o fator de transcrição celular, fator nuclear capa-B (NFkB), podem ser combinados com retinoides de maneira a fornecer um reforço sinérgico surpreendentemente grande e inesperado na atividade do retinol, conforme medido pela expressão do gene CRAPBII.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a invenção apresenta uma composição que compreende um retinoide, um inibidor de NFkB, e um veículo tópico cosmeticamente aceitável, sendo que a quantidade de retinoide na composição não é superior a cerca de 0,075% em peso da composição.

Em outro aspecto, a invenção apresenta um método de tratamento de pele que inclui aplicar topicamente a composição acima sobre a pele de mamíferos.

Outras características e vantagens da presente invenção ficarão evidentes a partir da descrição detalhada da invenção e das reivindicações. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Acredita-se que o versado na técnica possa, com base na descrição aqui contida, usar a presente invenção em sua mais completa extensão. As modalidades específicas a seguir devem ser construídas como meramente ilustrativas, e não como limitantes do restante da descrição em qualquer maneira que seja. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados na presente invenção têm o mesmo significado, conforme comumente compreendido pelo versado na técnica à qual a invenção pertence. Exceto onde indicado em contrário, uma quantidade, porcentagem, ou concentração refere-se a uma quantidade, porcentagem, ou concentração em peso (isto é, % em peso). Exceto onde indicado de outro modo, todas as faixas incluem os pontos finais, por exemplo, "de 4 a 9", que inclui os pontos finais 4 e 9.

Para uso na presente invenção, "aplicar topicamente" significa pôr diretamente ou espalhar sobre a pele externa, couro cabeludo, ou cabelo, por exemplo, pelo uso das mãos ou com um aplicador como um lenço, um aplicador de esfera, ou por aspersão.

Para uso na presente invenção, "cosmeticamente aceitável" significa que os ingredientes que o termo descreve são adequados para uso em contato com tecidos (por exemplo, pele ou cabelo) sem toxicidade, incompatibilidade, instabilidade, irritação, ou reação alérgica indevida, ou similares.

Para uso na presente invenção, o termo "tratar" ou "tratamento" significa que o tratamento (por exemplo, alívio ou eliminação dos sintomas e/ou cura) e/ou prevenção ou inibição do problema de saúde (por exemplo, um problema de pele).

As composições da presente invenção são adequadas para o tratamento da pele de mamíferos, por exemplo para melhorar vários sinais de envelhecimento da pele, como firmeza, textura, ou aparecimento de rugas. Para uso na presente invenção, "pele que necessita de melhora dos sinais de envelhecimento" significa uma pele que é, mas não se limita a, flá- cida, solta, frouxa, áspera, enrugada, fina ou irregular. Melhorar os sinais de envelhecimento significa melhorar a firmeza da pele, melhorar a textura da pele, melhorar a aparência das linhas de expressão ou rugas na pele, melhorar o tom da pele, ou o tratamento de agressões externas na pele.

Para uso na presente invenção, "melhorar a firmeza da pele" significa a acentuação da firmeza ou elasticidade da pele, prevenção da perda de firmeza ou elasticidade da pele ou prevenção ou tratamento de pele flácida, solta e frouxa. A firmeza ou elasticidade da pele pode ser medida com o uso de um cutômetro. Consultar Handbook of Non-lnvasive Methods and the Skin, eds. J. Serup, G. Jemec & G. Grove, Capítulo 66.1 (2006). A perda de elasticidade ou firmeza da pele pode ser o resultado de vários fatores, incluindo, mas não se limitando a, envelhecimento, doença, alterações hormonais, trauma, lesão ambiental, ou o resultado de uma aplicação de cosméticos sobre a pele.

Para uso na presente invenção, "melhorar a textura da pele" significa o alisamento da superfície da pele para remover saliências (caroços) ou fissuras (rachaduras) sobre a superfície da pele.

Para uso na presente invenção, "melhorar a aparência das linhas de expressão ou rugas na pele" significa evitar, retardar, interromper ou reverter o processo de formação de rugas ou linhas finas de expressão na pele.

Para uso na presente invenção, "tratamento de agressões externas na pele" significa a redução ou prevenção da lesão provocada por a-gressões externas na pele. Exemplos de agressões externas incluem, mas não se limitam a, lesão à pele pelo uso de cremes de limpeza (por exemplo, cremes de limpeza para uso tópico contendo tensoativos), maquiagem, bar-beamento ou depilação, bem como lesão ambiental como por luz UV (por exemplo, lesão solar causada pela luz solar ou lesão de fontes não naturais, como lâmpadas UV e simuladores solares), ozônio, escapamento, poluição, cloro e compostos contendo cloro, e fumaça de cigarro. Os efeitos de agressões externas sobre a pele incluem, mas não se limitam a, lesão oxidativa e/ou nitrossativa a e modificações em lipídios, carboidratos, peptídeos, pro- teínas, ácidos nucleicos e vitaminas. Os efeitos de agressões externas sobre a pele também incluem, mas não se limitam a, perda da viabilidade da célula, perda ou alteração das funções das células e alterações na expressão gênica e/ou proteica.

Para uso na presente invenção, o termo "clareamento da pele" refere-se, em geral, a clareamento, iluminação, branqueamento, e/ou atenuação do tom da pele, cor da pele, e/ou tonalidade da pele, e/ou à redução no amarelamento, e/ou ao clareamento e/ou desaparecimento de marcas hiper-pigmentadas e/ou lesões incluindo, mas não se limitando a, manchas pig-mentadas, manchas de melanina, sinais de idade, manchas de sol, lentigo senil, sardas, lentigo simples, ceratose solar pigmentada, ceratose seborrei-ca, melasma, marcas de acne, hiperpigmentação pós-inflamatória, lentigens, efélides, combinações de dois ou mais dos mesmos e similares. Em determinadas modalidades, "clareamento da pele" também se refere ao aumento da radiância, do brilho, da translucidez e/ou da luminescência da pele e/ou à obtenção de uma aparência mais radiante, brilhante, translúcida ou luminosa do tom da pele ou um tom menos amarelo ou amarelado. Em determinadas modalidades preferenciais, "clareamento da pele" refere-se ao clareamento e à atenuação do tom da pele, aumentando a radiância da pele e/ou clareando os sinais de idade.

Para uso na presente invenção, o termo "pele que necessita de tratamento de clareamento de pele" refere-se, em geral, à pele que exibe uma ou mais propriedades selecionadas do grupo que consiste em: pele que tem um valor medido do Ângulo de Tipologia Individual (ITA, Individual Typo-logy Angle) abaixo de 41, conforme determinado pela diretriz da Associação Européia de Cosméticos, Perfumaria e Produtos de Higiene (COLIPA, Euro-pean Cosmetic Toiletry and Perfumery Association): DIRETRIZ PARA A DETERMINAÇÃO COLORIMÉTRICA DO TIPO DE COR DA PELE E PREDI-ÇÃO DA DOSE ERITEMATOSA MÍNIMA (MED, MINIMAL ERYTHEMAL DOSE) SEM EXPOSIÇÃO UV publicada em 2007, que é aqui incorporada, por referência, e adicionalmente descrito a seguir, pele escurecida e/ou amarelada, incluindo pele escurecida por UV, pele com tom de pele desigual, ou pele com uma ou mais marcas hiperpigmentadas e/ou lesões, incluindo, mas não se limitando a, manchas pigmentadas, manchas de melanina, sinais de idade, manchas de sol, lentigem senil, sardas, lentigem simples, ceratose solar pigmentada, ceratose seborreica, melasma, marcas de acne, hiperpig-mentação pós-inflamatória, lentigens, efélides, combinações de dois ou mais dos mesmos e similares. Nas diretrizes da COLIPA, a cor da pele é uma função definida do valor do Ângulo de Tipologia Individual como: pele muito clara >55; pele clara 41-55, pele intermediária 28-41, e pele castanho-amarelada <28. Em determinadas modalidades preferenciais, "pele que necessita de clareamento de pele" refere-se a indivíduos com uma pele que tem um valor do Ângulo de Tipologia Individual menor que 41, como cerca de 40 ou menor, cerca de 35 or menor, cerca de 30 ou menor, ou, com mais preferência, cerca de 28 ou menor. Em certas outras modalidades preferenciais, a presente invenção refere-se a composições e métodos para uso na pele que necessita de tratamento de clareamento de pele selecionado a partir de uma pele amarelada e/ou escurecida. Em certas outras modalidades preferenciais, a presente invenção refere-se a composições e métodos para uso na pele que necessita de tratamento de clareamento de pele selecionado do grupo que consiste em sinais de idade, sardas, marcas deixadas pela acne, e combinações de dois ou mais dos mesmos.

As composições da presente invenção também são adequadas para o tratamento de acne. Para uso na presente invenção, "tratamento de acne" refere-se à mitigação, redução, prevenção, melhora ou eliminação da presença ou dos sinais de distúrbios resultantes das ações de hormônios e outras substâncias sobre as glândulas sebáceas e os folículos pilosos, levando tipicamente à obstrução dos poros e à formação de lesões inflamató-rias ou não inflamatórias sobre a pele. Especificamente, a presente invenção refere-se ao tratamento ou à prevenção de máculas, lesões ou espinhas, espinhas pré-emergentes, cravos e/ou pústulas. Para uso na presente invenção, uma "espinha pré-emergente" é um folículo inflamado que não é visualmente aparente na superfície da pele a olho nu (por exemplo, como uma lesão).

Para uso na presente invenção, "cosmético" refere-se a uma substância ou preparação embelezadora que preserva, restaura, confere, simula, ou melhora a aparência de beleza corporal ou parece acentuar a beleza ou juventude, especificamente quando se refere à aparência do tecido ou pele.

Para uso na presente invenção, "quantidade cosmeticamente e-ficaz" significa uma quantidade de uma composição ou composto fisiologi-camente ativo suficiente para tratar um ou mais sinais de envelhecimento da pele ou acne, mas baixa o suficiente para evitar efeitos colaterais graves. A quantidade cosmeticamente eficaz do composto ou composição variará com o problema de saúde em particular que está sendo submetido ao tratamento, a idade e o condicionamento físico do usuário final, a gravidade do problema de saúde que está sendo submetido a tratamento e prevenção, a duração do tratamento, a natureza de outros tratamentos, o composto ou produ-to/composição específico empregado, o veículo cosmeticamente aceitável em particular utilizado e fatores similares.

Retinoide As composições da presente invenção incluem pelo menos um retinoide. Para uso na presente invenção, "retinoide " significa um composto de uma classe de compostos estruturalmente semelhantes à vitamina A, como aqueles caracterizados pela estrutura abaixo: sendo que R representa um grupo funcional como CH2OH (retinol), CHO (retinal), CO2H (ácido retinoico), CH2OCOCH (acetato de retinila). Outros derivados também são adequados, por exemplo outros ésteres, como palmi-tato de retinila, derivados de amina, e similares. Em uma modalidade, o retinoide é selecionado a partir de retinol, retinal, ácido retinoico, acetato de retinila, e palmitato de retinila. Em uma modalidade preferencial, o retinoide é retinol.

Os inventores descobriram que os níveis de retinoide podem ser mantidos em níveis relativamente baixos na composição, mas ainda fornecem uma eficácia surpreendentemente maior do que a esperada. Em certas modalidades da invenção, a quantidade de retinoide (por exemplo, retinol) na composição é não mais que cerca de 0,075% em peso da composição (por exemplo, não mais que cerca de 0,0026 mol por litro da composição ou não mais que cerca de 247.500 Unidades Internacionais de Vitamina A por 100 gramas de composição). Em certas modalidades, a quantidade de retinoide na composição é de cerca de 0,01% a cerca de 0,075% em peso da composição (por exemplo, de cerca de 0,000349 a cerca de 0,0026 mol por litro de composição), como de cerca de 0,01% a cerca de 0,06% em peso da composição (por exemplo, de cerca de 0,000349 a cerca de 0,00209 mol por litro da composição). Em uma modalidade preferencial, a composição compreende retinol nas faixas de concentração acima.

Inibidor de NFkB

As composições da presente invenção incluem pelo menos um inibidor de NFkB. Para uso na presente invenção, "inibidor de NFkB" significa um composto que inibe o fator de transcrição celular nuclear capa-B (NFkB). Em uma modalidade, o inibidor de NFkB, quando testado de acordo com o TESTE DE INIBIÇÃO de NFkB conforme definido abaixo, tem uma porcentagem de inibição de NFkB de pelo menos cerca de 35%, de preferência pelo menos cerca de 55%, com mais preferência pelo menos cerca de 70%, com a máxima preferência, pelo menos cerca de 90%, quando testado a uma concentração que é de preferência de 1 micrograma por mililitro a cerca de 100 microgramas por mililitro. Isto é, o composto demonstra a referida porcentagem de inibição de NFkB em pelo menos uma concentração na faixa de 1 micrograma por mililitro a 100 microgramas por mililitro. O composto não precisa fornecer a referida porcentagem de inibição de NFkB em todas as concentrações de 1 micrograma por mililitro a 100 microgramas por mililitro, mas fornece a referida porcentagem de inibição de NFkB em pelo menos uma concentração nessa faixa.

Em uma modalidade preferencial, o inibidor de NFkB tem uma porcentagem de inibição de NFkB de pelo menos cerca de 35%, de prefe- rência pelo menos cerca de 55%, com mais preferência pelo menos cerca de 70%, com a máxima preferência, pelo menos cerca de 90%, quando testado a uma concentração de 10 microgramas por mililitro. O TESTE DE INIBIÇÃO de NFkB é conduzido do seguinte modo. São usadas as células FB293, uma linhagem de células epiteliais humanas transfectadas estáveis contendo o gene repórter para NFkB. Estas células podem ser obtidas de, por exemplo, Panomics (Fremont, CA, EUA). As FB293 são semeadas em placas a uma densidade de 5x104 células/mL em um meio adequado, por exemplo, meio Dulbecco modificado por Eagle (DMEM, Dulbecco's modified Eagle's médium) suplementado com 10% de soro fetal bovino (Invitrogen, San Diego, CA, EUA). As células FB293 são estimuladas com 100 ng/mL de Fator de Necrose Tumoral-α (TNFa, Tumor Necrosis Factor--a, disponível junto à Sigma-Aldrich of St Louis, MO) na presença da amostra de teste. Separadamente, uma amostra de controle é testada em que nenhuma amostra de teste é aplicada. Após um período de incubação de 24 horas a 37°C com CO2 a 5%, as células são lisadas com 40 pl de tampão de lise repórter (Promega, Madison, Wl). Uma alíquota de 20-pL do lisado é examinada com o uso de um kit de ensaio de luciferase (Promega) e contada por 10 segundos em um luminômetro Lmax (Dispositivos Moleculares, Sunnyvale, CA) com os dados representados como unidade de luz relativa/segundo. A porcentagem de inibição de NFkB da amostra de teste é calculada como: em que Lamostra é a luminescência da amostra e Lcontroie é a luminescência do controle.

Em uma modalidade, o inibidor de NFkB é selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos: resorcinóis substituídos, (E)-3-(4-metilfenilsulfonil)-2-propanonitrila (como "Bay 11-7082," disponível comercialmente junto à Sigma-Aldrich of St. Louis, Missouri, EUA), tetra-hidrocurcuminoides (como Tetra-hidrocurcuminoide CG, disponível junto à Sabinsa Corporation of Piscataway, NJ, EUA), extratos de madeira Paulow-nia tomentosa e combinações dos mesmos. Em outra modalidade, o inibidor de NFkB é selecionado do grupo que consiste em resorcinóis substituídos, tetra-hidrocurcuminoides, e combinações dos mesmos.

Em uma modalidade, o inibidor de NFkB compreende um extrato de madeira Paulownia tomentosa. Paulônia é um gênero de plantas nativas da Ásia que gradualmente se espalhou para a Europa e os EUA. No Japão, a paulônia é chamada kiri, que se refere especificamente a uma espécie, Paulownia tomentosa, também chamada de "árvore-da-princesa." Outros nomes que são comumente usados são "árvore-imperatriz", "árvore-dedaleira", "paulônia real", "pao tong" (na China) e "odong-Namoo" (na Coréia). O nome científico é "Paulownia tomentosa" com vários sinônimos relatados em várias literaturas especializadas, isto é "Paulownia imperialis", "Paulownia recurva", e "Bignonia tomentosa". Paulownia tomentosa pertence à família "Paulowniaceae" ou algumas vezes se refere a "Scrophulariaceae". A base de dados de plantas do Departamento de Agricultura dos Estados Unidos (United States Department of Agriculture; www.plants.USDA.gov) identifica a árvore-da-princesa por um único símbolo "PAT02", com Paulownia tomentosa e Paulownia imperialis como sinônimos.

Podem ser usados quaisquer extratos adequados da madeira Paulownia tomentosa. Em geral, a madeira da árvore Paulownia tomentosa inclui madeira do tronco, ramificações, ou uma combinação de ambas. Extratos adequados da madeira Paulownia tomentosa podem ser derivados de lascas de madeira, serragens e/ou pequenas estacas, e similares.

Extratos adequados da madeira Paulownia tomentosa podem ser obtidos com o uso de métodos convencionais, incluindo, mas não se limitando a, extração direta de material da madeira por trituração, maceração, prensa, esmagamento/compressão, amassamento, centrifugação e/ou processos como percolação a frio, agitação/destilação, extração assistida por micro-ondas, sonicação, extração supercrítica/subcrítica por gás comprimido de CO2 com ou sem modificadores polares, extração pressurizada por solvente, extração acelerada por solvente, extração pressurizada ou normal por água quente, extração pressurizada por água quente assistida por tensoati-vo, extração de óleo, extração de membrana, extração de Soxhlet, destila- ção/extração de Goldfinger e/ou processos apresentados, por exemplo, em patentes U.S. n° 7.442.391, 7.473.435, e 7.537.791 à empresa Integrated Botanical Technologies, LLC, aqui incorporadas, a título de referência, e similares, ou por outros métodos como extração por solvente, e similares. Qualquer variedade de solventes incluindo solventes polares, solventes não polares, ou combinações de dois ou mais dos mesmos pode ser usada em métodos que compreendem a extração por solvente. Solventes polares adequados incluem solventes inorgânicos polares como água e similares, solventes orgânicos polares como álcoois e ácidos orgânicos correspondentes, por exemplo, Ci-C8 álcoois, incluindo metanol, etanol, propanol, butanol, e similares e ácidos orgânicos, incluindo ácido acético, ácido fórmico, ácido propanoico, e similares, polióis e glicóis, incluindo Ci-C8 polióis/glicóis e similares, e combinações de dois ou mais dos mesmos. Solventes não polares adequados incluem solventes orgânicos não polares como alcanos, incluindo Ci-Cs alcanos, cicloalcanos, incluindo C-i-C8 alcanos, éteres de alquila, incluindo Ci-C8 éteres de alquila, éteres de petróleo, cetonas, incluindo Ci-C8 cetonas, cloreto de metileno, acetato de etila, xileno, tolueno, clorofórmio, óleo vegetal, óleo mineral e similares. Em outra modalidade, a extração pode ser obtida por meio de solventes não polares descritos acima ou extração por fluido supercrítico com ou sem um modificador polar como Ci-C8 álcoois, água, Ci-C8 polióis/glicóis ou Ci-C8 ácidos orgânicos. Em determinadas modalidades preferenciais, o extrato da invenção é um extrato polar preparado pela pulverização da madeira e extração com o uso de um solvente polar que tem um valor de constante dielétrica entre 1 e 100 a 20°C, de preferência uma constante dielétrica de um valor entre 4 e 60 a 20°C, com mais preferência uma constante dielétrica de um valor entre 4 e 50 a 20°C, e com mais preferência ainda uma constante dielétrica de um valor entre 4 e 40 a 20°C. Exemplos de solventes polares preferenciais incluem Ci-C8 álcoois, Ci-C8 polióis/glicóis, CVCs ácidos orgânicos, água e combinações de dois ou mais dos mesmos que têm um valor de constante dielétrica entre 1 e 100, de preferência entre 4 e 60, e com mais preferência entre 5 e 40 a 20°C, incluindo, mas não se limitando a, aqueles solventes e combinações de solventes que têm o valor desejado de constante dielétrica conforme apresentado em "Dielectric Constants of Some Organic Solvent-Water Mixtures at Various Temperatures," Akerlof, Gosta; JACS, Vol. 54, n° 11 (Nov. 1932), páginas 4125-4139, aqui incorporadas, a título de referência. Em determinadas modalidades preferenciais, o extrato polar é extraído com o uso de um ou mais Ci-C8 álcoois, Ci-C8 polióis, Ci-C8 glicóis, e combinações de dois ou mais dos mesmos. Em determinadas modalidades mais preferenciais, o extrato é extraído com o uso de um ou mais C1-C4 álcoois, CrC4 polióis, e/ou C1-C4 glicóis. Em determinadas modalidades mais preferenciais, o extrato é preparado com o uso de um solvente que compreende metanol, etanol, ou uma combinação dos mesmos com ou sem a presença de água. Em uma modalidade mais preferencial, o extrato é preparado com o uso de álcool anidro ou álcool desnaturado de grau de reagente e serragem seca de Kíri, agitando à temperatura ambiente durante 3 dias. Em determinadas modalidades preferenciais, o extrato pode ser adicionalmente refinado pelo tratamento com carvão vegetal (também chamado de carbono ativo).

Em determinadas modalidades, o extrato da Paulownia tomento-sa pode ser preparado para ser essencialmente isento de certos materiais. Em uma modalidade, o extrato é essencialmente isento de ácido ursólico, beta-sitosterol, ou ambos.

Em determinadas modalidades, a composição pode adicionalmente incluir extratos de outras partes da Paulownia tomentosa, por exemplo, uma ou mais partes da cortiça, folhas, raízes, frutas, sementes, ou flores. Em outras modalidades, a composição é essencialmente isenta de extratos de outras partes não relacionadas à madeira da Paulownia tomentosa.

Em uma modalidade preferencial, o inibidor de NFkB é um re-sorcinol substituído. O resorcinol é um composto de di-hidróxi fenol (isto é, 1,3 di-hidróxi benzeno) que tem através da seguinte estrutura: Para uso na presente invenção, "resorcinol substituído" significa resorcinol que compreende pelo menos um substituinte na posição 2, 4, 5 ou 6. Assim, o resorcinol substituído pode ter tão pouco quanto um ou tanto quanto quatro substituintes. As posições 1 e 3 do resorcinol substituído compreendem os grupos OH, conforme mostrado acima. É altamente preferencial que todos dentre os substituintes do resorcinol substituído sejam livres de porções (aromáticas -C6H5) fenila. Em certas modalidades, todos dentre os substituintes são livres de porções aromáticas (com ou sem heteroátomos).

Em outra modalidade, é preferencial que todos dentre os substituintes do resorcinol substituído sejam livres de funcionalidades cetona (car-bonilas ligadas a dois outros átomos de carbono).

Em certas modalidades preferenciais, todos dentre os substituintes do resorcinol substituído são livres tanto das funcionalidades fenila como das funcionalidades cetona.

Em certas modalidades preferenciais, o resorcinol substituído compreende pelo menos um substituinte que compreende de 5 a 11 átomos de carbono, de preferência de 5 a 10 átomos de carbono, com mais preferência de 5 a 9 átomos de carbono, com a máxima preferência de 5 a 8 átomos de carbono. Em certas outras modalidades, pelo menos um substituinte compreende um grupo alquila, como um que tem o número de átomos de carbono descrito acima. O grupo alquila é de preferência insaturado.

Em certas modalidades, a posição 4 do resorcinol é substituída, e, em certas modalidades, somente a posição 4 é substituída. Em outra modalidade, a posição 4 é substituída por um grupo alquila. Em certas modalidades preferenciais, o resorcinol substituído compreende um único substituinte na posição 4 que compreende um grupo alquila. Em certas outras modalidades preferenciais, o resorcinol substituído compreende um único substituinte na posição 4 que consiste em um grupo alquila ligado diretamente ao anel de benzeno.

Particularmente, os resorcinóis substituídos adequados incluem 4-hexilresorcinol e 4-octilresorcinol, particularmente 4-hexilresorcinol. As es- truturas do 4-hexilresorcinol e 4-octilresorcinol são mostradas abaixo: O 4-hexilresorcinol está disponível para comercialização como "SYNOVEA HR" obtido junto à Sytheon de Lincoln Park, NJ, EUA. O 4-octilresorcinol está disponível comercialmente junto à City Chemical LLC de West Haven, Connecticut.

Em determinadas modalidades, o resorcinol substituído compreende pelo menos dois substituintes nas posições 2, 4, 5 ou 6. Tais substítu-intes podem, opcionalmente, ser ligados para formar um anel, como um hi-drocarboneto alifático cíclico que compreende heteroátomos como enxofre ou oxigênio. Tal substituinte ligado pode compreender de 5 a 10 átomos de carbono, por exemplo, de 8 a 10 átomos de carbono e inclui opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos. Os exemplos de resorcinóis substituídos adequados que compreendem substituintes alifáticos cíclicos que se unem nas posições 2 e 3 incluem Zearalanona e β-Zearalanol: Zearalanona e β-Zearalanol estão disponíveis comercialmente junto à Sigma Chemicals de St. Louis, Missouri, EUA.

Em determinadas outras modalidades, o resorcinol substituído compreende substituintes contendo haleto e/ou substituintes contendo nitro-so. Os exemplos adequados contêm -Cl ou -N=0 ligados diretamente ao anel de benzeno. Esses substituintes podem existir, por exemplo, nas posições 2 e 4, 2 e 6, ou 4 e 6. Um exemplo de um resorcinol substituído por dialeto é 2,6-diclororresorcinol. Um exemplo de um resorcinol substituído por dinitroso é 2,4-dinitrososorcinol: 2,4-dinitrososorcinol 2,6-Diclororresorcinol e 2,4-Dinitrososorcinol estão disponíveis junto à City Chemical LLC de West Haven, Connecticut, EUA.

Os resorcinóis substituídos são preparados por meios conhecidos na técnica, por exemplo, com o uso de técnicas descritas em patente U.S. n° 4.337.370, os conteúdos do mesmo estão aqui incorporados a título de referência.

Os resorcinóis substituídos podem ter qualquer peso molecular adequado. Em certas modalidades, o peso molecular do resorcinol substituído situa-se na faixa entre cerca de 175 e cerca de 300.

Expressão DE CRAPBII

Em uma modalidade da invenção, a concentração de inibidor de NFkB na composição é selecionada para fornecer, em combinação com o retinoide, pelo menos cerca de uma sinergia de 15% na expressão de CRAPBII conforme medido pelo TESTE DE EXPRESSÃO DE CRAPBII, descrito a seguir. Tal combinação permite vantajosamente o uso de níveis relativamente baixos de retinoides, que são algumas vezes irritantes, ao mesmo tempo em que mantém um alto grau de atividade retinoide. Em seres humanos, o gene CPABPII codifica a síntese da proteína celular ligadora de ácido retinoico. Como tal, a expressão do gene CRABPII está diretamente relacionada à, e fortemente correlacionada com a, eficácia do retinoide. Os inventores descobriram que a presença de inibidor de NFkB em uma composição contendo um retinoide melhora ou potencializa os efeitos benéficos do retinoide conforme medido pela expressão de CRAPBII. O grau de sinergia mostrado na expressão de CRAPBII, "sinergia percentual", para uma combinação particular de retinoide e inibidor de NFkB pode ser determinado com o uso do TESTE DE EXPRESSÃO DE CRAPBII. O TESTE DE EXPRESSÃO DE CRAPBII é conduzido da seguinte maneira. Explantes de pele ex vivo de 1 centímetro são preparados a partir de biópsia abdominal de pele após cirurgia plástica. Os explantes de pele são mantidos em meio de cultura KGM gold® suplementado com anfoterici-na B, 0,125 pg/rnL a 37°C, em uma atmosfera saturada com água durante o período de duração do teste de 48 horas. Os explantes são colocados em uma placa de teste convencional, com a superfície epidérmica orientada para cima, e em meio de cultura suficiente para quase, mas não completamente, imergir a amostra (isto é, a superfície epidérmica projeta-se a partir da superfície superior do meio). A composição de teste é aplicada à superfície epidérmica que se projeta a partir do meio de cultura. Após 48 horas, com o uso técnicas convencionais conhecidas pelos versados na técnica, os explantes são removidos, de onde o RNAm epidérmico é extraído e a expressão do gene CPABPII é medida por PCR quantitativa em tempo real (QRT-PCR) com o uso de uma sequência adequada de oligonucleotídeos.

Uma base de emulsão de água em óleo contendo o retinoide desejado é usada para a composição do teste. O inibidor de NFkB pode, opcionalmente, ser incluído na composição de teste ou misturado separadamente no meio de cultura. Por exemplo, dependendo da taxa relativa de penetração do inibidor de NFkB, pode ser desejável inclui-lo na composição de teste ou no meio de cultura para eliminar a taxa de penetração como uma variável no teste. Se contido no meio de cultura, o inibidor de NFkB não precisa penetrar na epiderme a partir da superfície epidérmica projetada, mas sim pode penetrar na epiderme a partir do meio de cultura subjacente. Se o inibidor de NFkB for incluído na composição de teste, o inibidor de NFkB precisa penetrar na epiderme a partir da superfície epidérmica projetada. A concentração de água na composição de teste pode ser ajustada para acomodar níveis suficientes de retinol (e inibidor de NFkB, caso esteja presente na composição de teste). Um exemplo de uma base de e-mulsão de óleo em água adequada que pode ser usada para a composição de teste é mostrada na Tabela 1 abaixo: Tabela 1: Base de Emulsão de Óleo em Água Adequada para o TESTE DE EXPRESSÃO DE CRAPBII________________________________________________ A expressão de CRAPBII é determinada (i) individualmente para uma dada quantidade de retinoide, (ii) individualmente para uma dada quantidade de Inibidor de NFkB, e (iii) para uma mistura do retinoide em quantidade (i) e do Inibidor de NFkB em quantidade (ii). A sinergia percentual é calculada com a fórmula abaixo: Embora a concentração do Inibidor de NFkB possa ser selecionada para fornecer pelo menos cerca de 15% de expressão sinérgica de CRABPII para a composição da invenção, em certas modalidades, o nível do Inibidor de NFkB pode ser selecionado para fornecer um nível mais alto de sinergia, como pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 80% de sinergia, na expressão de CRABPII. A concentração do Inibidor de NFkB pode, em uma modalidade, ser selecionada, por exemplo, com o uso dos resultados do TESTE DE INIBIÇÃO DE NFkB. Por exemplo, pode-se estimar uma concentração adequada, realizando-se o TESTE DE INIBIÇÃO DE NFkB em várias (por exemplo, 4 ou mais) concentrações, conforme mostrado no Exemplo 1 abaixo. A concentração do Inibidor de NFkB pode ser selecionada, por exemplo, de modo a fornecer uma porcentagem de Inibição de NF-kB de pelo menos cerca de 35%, de preferência pelo menos cerca de 55%, com mais preferência pelo menos cerca de 70%, com a máxima preferência, pelo menos cerca de 90%, quando testado a uma concentração de 10 microgramas por mililitro. Essa concentração de Inibidor de NFkB pode ser combinada na composição com não mais que cerca de 0,075%, em peso, de retinoide e sinergia percentual na expressão de CRAPBII determinada, conforme mostrado no Exemplo 2 abaixo.

Os inventores observaram que, em certas modalidades, a sinergia na expressão de CRAPBII pode surpreendentemente ser observada não só em uma baixa concentração de retinoide (não mais que cerca de 0,075% em peso), mas também em baixas concentrações do Inibidor de NFkB. Isso é vantajoso, pois a concentração de retinoide pode ser mantida em um baixo nível, evitando os possíveis efeitos colaterais negativos de irritação do retinoide, ao mesmo tempo em que se obtém um potente reforço na eficácia do Inibidor de NFkB.

Em certas modalidades da invenção, a composição inclui não mais que cerca de 0,075%, em peso, de um retinoide, como retinol, e não mais que cerca de 0,5%, em peso, de um Inibidor de NFkB. Em uma modalidade preferencial, a composição inclui não mais que cerca de 0,075% de um retinoide e cerca de 0,1% a cerca de 0,5% de um Inibidor de NFkB. Composições Tópicas As composições da presente invenção são aplicadas topicamen-te sobre a pele e/ou o cabelo humanos. Além do Inibidor de NFkB e do retinoide, a composição inclui, ainda, um veículo tópico cosmeticamente aceitável, que pode ser de cerca de 50% a cerca de 99,99%, em peso, da composição (por exemplo, de cerca de 80% a cerca de 99,9%, em peso, da composição). Em uma modalidade preferencial da invenção, o veículo tópico cosmeticamente aceitável é ou inclui água. O veículo tópico cosmeticamente aceitável pode incluir um ou mais ingredientes selecionados do grupo que consiste em agentes umectantes, emolientes, óleos, umectantes e similares. Em uma modalidade, o veículo tópico cosmeticamente aceitável é ou inclui um substrato como um tecido não tecido ou material pelicular.

As composições podem ser produzidas em uma ampla variedade de tipos de produto que incluem, mas não se limitam a, loções, cremes, géis, bastões, sprays, pomadas, sabonetes líquidos e em barra para limpeza, xampus, pastas, espumas, talcos, musses, espumas, cremes para bar-bear, lenços, emplastros, hidrogéis, produtos formadores de filme, máscaras faciais e máscaras de pele, filmes e maquiagem, como bases, e máscaras. Esses tipos de produto podem conter vários tipos de veículos tópicos cosmeticamente aceitáveis, incluindo, mas não se limitando a, soluções, suspensões, emulsões como microemulsões e nanoemulsões, géis, sólidos e lipos-somas.

As composições úteis na presente invenção podem ser formuladas como soluções. As soluções incluem tipicamente um solvente orgânico ou aquoso (por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 99,99% ou de cerca de 90% a cerca de 99% de um solvente orgânico ou aquoso cosmeticamente aceitável). Exemplos de solventes orgânicos adequados incluem propile-noglicol, polietileno glicol (200-600), polipropilenoglicol (425-2025), glicerol, 1,2,4-butanotriol, ésteres de sorbitol, 1,2,6-hexanotriol, etanol, e misturas dos mesmos.

Composições úteis na presente invenção podem ser formuladas como uma solução que compreende um emoliente. Tais composições contêm, de preferência, de cerca de 2% a cerca de 50% de um emoliente(s). Para uso na presente invenção, "emolientes" referem-se a materiais usados para a prevenção ou alívio do ressecamento, evitando a perda transepidér-mica de água da pele. Exemplos de emolientes incluem, mas não se limitam a, óleos vegetais, óleos minerais, ésteres graxos, e similares.

Uma loção pode ser produzida a partir de uma solução. As loções contêm tipicamente de cerca de 1% a cerca de 20% (por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 10%) de um emoliente(s) e de cerca de 50% a cerca de 90% (por exemplo, de cerca de 60% a cerca de 80%) de água.

Um outro tipo de produto que pode ser formulado a partir de uma solução é um creme. Um creme contém tipicamente de cerca de 5% a cerca de 50% (por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 20%) de um emoliente(s) e de cerca de 45% a cerca de 85% (por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 75%) de água.

Embora seja preferencial que a composição da presente invenção inclua água, a composição pode ser alternativamente anidra, ou uma pomada que não inclui água, porém solventes de silicone e/ou solventes orgânicos, óleos, lipídios e ceras. Uma pomada pode conter uma base simples de óleos animais ou vegetais ou hidrocarbonetos semissólidos. Uma pomada pode conter de cerca de 2% a cerca de 10% de um emoliente(s) mais cerca de 0,1% a cerca de 2% de um agente(s) espessante(s). A composição pode ser formulada como uma emulsão. Se o veículo tópico for uma emulsão, de cerca de 1% a cerca de 10% (por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 5%) do veículo tópico contém um emulsifican-te(s). Os emulsificantes podem ser não iônicos, aniônicos ou catiônicos. E-xemplos de emulsificantes adequados incluem aqueles tipicamente identificados como tais na técnica de cuidados pessoais e formulações cosméticas.

Loções e cremes podem ser formulados como emulsões. Tipicamente tais loções contêm de 0,5% a cerca de 5% de um emulsificante(s). Tais cremes contêm tipicamente de cerca de 1% a cerca de 20% (por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 10%) de um emoliente(s); de cerca de 20% a cerca de 80% (por exemplo, de 30% a cerca de 70%) de água; e de cerca de 1% a cerca de 10% (por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 5%) de um emulsificante(s).

Preparações para tratamento de pele com emulsão única, como loções e cremes, do tipo óleo em água e do tipo água em óleo são bem conhecidas na técnica de cosméticos e são úteis na presente invenção. As composições de emulsão multifase, como do tipo água em óleo em água ou do tipo óleo em água em óleo, são também úteis na presente invenção. Em geral, tais emulsões simples ou multifase contêm água, emolientes e emulsi-ficantes como ingredientes essenciais.

As composições desta invenção podem também ser formuladas como um gel (por exemplo, um gel aquoso, em álcool, álcool/água, ou óleo, com o uso de um agente(s) gelificante(s) adequado(s)). Os agentes gelifi-cantes adequados para géis aquosos e/ou alcoólicos incluem, mas não se limitam a, gomas naturais, polímeros e copolímeros de ácido acrílico e acrila-to, e derivados de celulose (por exemplo, hidróxi metil celulose e hidróxi pro-pil celulose). Os agentes gelificantes adequados para óleos (como óleo mineral) incluem, mas não se limitam a, copolímero de butileno/etileno/estireno hidrogenado e copolímero de etileno/propileno/estireno hidrogenado. Estes géis contêm tipicamente entre cerca de 0,1% e 5%, em peso, de tais agentes gelificantes.

As composições da presente invenção podem também ser formuladas em uma formulação sólida (por exemplo, bastão à base de cera, composição de barra de sabão, talco, ou um lenço contendo talco).

As composições úteis na presente invenção podem conter, em adição aos componentes supracitados, uma ampla variedade de materiais adicionais solúveis em óleo e/ou materiais solúveis em água usados convencionalmente em composições para uso na pele ou cabelo, nos níveis estabelecidos na técnica.

Agentes Adicionais Cosmeticamente Ativos Em uma modalidade, a composição ainda contém um outro a-gente cosmeticamente ativo. Para uso na presente invenção, um "agente cosmeticamente ativo" é um composto (por exemplo, um composto sintético ou um composto isolado de uma fonte natural ou um extrato natural) que tem um efeito cosmético ou terapêutico sobre a pele ou o cabelo, incluindo, mas não se limitando a, agentes antiacne, agentes de controle de brilho, agentes anti-inflamatórios (não Inibidores de NFkB), agentes antimicóticos, agentes antiparasitários, analgésicos externos, filtros solares, fotoprotetores, antioxi-dantes, agentes queratolíticos, tensoativos, hidratantes, nutrientes, vitaminas, energéticos, agentes antiperspirantes, adstringentes, desodorantes, agentes anticelulíticos, agentes anticalosos, e agentes para condicionamento de cabelo e/ou pele.

Em uma modalidade, o agente é selecionado a partir do, mas não limitado ao, grupo que consiste em hidróxi ácidos, peróxido de benzoíla, d-pantenol, metoxicinamato de octila, dióxido de titânio, salicilato de octila, homosalato, avobenzona, carotenoides, varredores de radicais livres, armadilhas químicas, aminas (por exemplo, neutrol), ceramidas, ácidos graxos poli-insaturados, ácidos graxos essenciais, enzimas, inibidores de enzimas, minerais, hormônios como estrogênios, esteroides como hidrocortisona, 2-dimetil amino etanol, sais de cobre como cloreto de cobre, peptídeos contendo cobre como Cu:Gly-His-Lys, coenzima Q10, peptídeos, aminoácidos como prolina, vitaminas, ácido lactobiônico, acetilcoenzima A, niacina, ribo-flavina, tiamina, ribose, transportadores de elétrons como NADH e FADH2, e outros extratos botânicos como aloe vera, matricária, farinha de aveia e derivados e misturas dos mesmos. O agente cosmeticamente ativo estará tipicamente presente na composição da invenção em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 20% em peso da composição, por exemplo, cerca de 0,005% a cerca de 10% como cerca de 0,01% a cerca de 5%.

Exemplos de vitaminas incluem, mas não se limitam a, vitaminas do complexo B, como vitamina B3, vitamina B5, e vitamina B12, vitamina C, vitamina K, e diferentes formas de vitamina E, como alfa, beta, gama ou delta tocoferóis ou suas misturas, e derivados dos mesmos.

Exemplos de hidróxi ácidos incluem, mas não se limitam a, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico e ácido tar- tárico.

Exemplos de antioxidantes incluem, mas não se limitam a, antio-xidantes solúveis em água como compostos de sulfidrila e seus derivados (por exemplo, metabissulfito de sódio e N-acetilcisteína), ácido lipoico e ácido di-hidrolipoico, resveratrol, lactoferrina, e ácido ascórbico e derivados de ácido ascórbico (por exemplo, palmitato de ascorbila e polipeptídeo de as-corbila). Antioxidantes solúveis em óleo adequados para uso nas composições da presente invenção incluem, mas não se limitam a, hidróxi tolueno butilado, tocoferóis (por exemplo, acetato de tocoferol), tocotrienóis, e ubi-quinona. Extratos naturais contendo antioxidantes adequados para uso nas composições da presente invenção incluem, mas não se limitam a, extratos contendo flavonoides e isoflavonoides e seus derivados (por exemplo, genis-teína e diadzeína), extratos contendo resveratrol e similares. Exemplos de tais extratos naturais incluem semente de uva, chá verde, casca de pinheiro e própolis.

Outros Materiais Vários outros materiais podem também estar presentes na composição, conforme conhecido na técnica. Esses materiais incluem umectan-tes, ajustadores de pH, agentes quelantes (por exemplo, EDTA), fragrâncias, corantes, e conservantes (por exemplo, parabenos) como aqueles comu-mente usados em formulações de cosméticos. A composição, as formulações e os produtos contendo tais composições da presente invenção podem ser preparados com o uso de metodologia bem conhecida por um elemento de habilidade comum versado na técnica. Métodos de Uso Composições da presente invenção podem ser topicamente a-plicadas sobre a pele de mamíferos que necessita de tratamento para melhora de um ou mais sinais de envelhecimento da pele ou acne conforme descrito acima. Em uma modalidade, as composições são aplicadas sobre a pele que necessita de melhora em termos de firmeza, textura, ou o aparecimento de linhas de expressão e rugas. As composições podem ser aplica- das sobre a pele que necessita de tal tratamento de acordo com um regime de tratamento adequado, por exemplo, de, no máximo, duas vezes ao dia, até, no mínimo, uma vez a cada três dias ou mais.

Em certas modalidades, as composições da presente invenção também podem ser úteis para tratar outros estados de necessidade associados à pele. Por exemplo, as composições da presente invenção podem ser úteis para o tratamento de hiperpigmentação pós-inflamatória, para a redução do tamanho dos poros, para a redução da produção de sebo e para a mitigação de cicatriz. Em certas outras modalidades, as composições da presente invenção podem ser aplicadas simultaneamente com ou dentro de algumas horas de um esfoliante físico ou mecânico como um tratamento de microdermoabrasão, ou com um esfoliante químico ou agente queratolítico como ácido salicílico. Em certas outras modalidades, as composições da presente invenção são aplicadas sobre feridas leves ou sítios pós-cirúrgicos para facilitar a cicatrização.

Acredita-se que o versado na técnica possa, com base na descrição aqui contida, usar a presente invenção em sua mais completa extensão. As modalidades específicas a seguir devem ser construídas como meramente ilustrativas, mas não limitantes do restante da descrição em qualquer maneira que seja. Os exemplos não limitantes apresentados a seguir ilustram com mais detalhes a invenção.

Exemplo 1: INIBIÇÃO DE NFkB O TESTE DE INIBIÇÃO de NFkB descrito acima foi realizado em amostras de teste de Bay 11-7082 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA), Te-tra-hidrocurcuminoides CG (Sabinsa Corporation, Piscataway, NJ, EUA), bem como em várias concentrações de 4-hexilresorcinol. Os resultados são mostrados na Tabela 2, em que a Ativação do Gene Repórter para NF-kB (Luminescência, L) é relatada para as amostras de teste e uma amostra de controle. A porcentagem de Inibição de NF-kB também é relatada.

Tabela 2: Resultados do TESTE DE INIBIÇÃO DE NFkB

Bay 11-7082, Tetra-hidrocurcuminoides CG e 4-hexilresorcinol mostraram forte inibição de NF-kB.

Exemplo 2: 4-Hexilresorcinol e Retinol - Expressão de CRAFBII O TESTE DE EXPRESSÃO DE CRAPBII conforme descrito a-cima foi realizado em uma série de composições de teste contendo retinol, 4-hexirresorcinol, ou combinações de ambos esses compostos. Para essa série de testes, foi usada a base de emulsão de óleo em água descrita na Tabela 1. Retinol e/ou 4-hexirresorcinol foram incluídos na base de emulsão de água em óleo. Os valores da expressão de CRAPBII estão relatados na Tabela 3 abaixo. Para as combinações, a sinergia percentual, calculada conforme descrito acima, também é relatada.

Tabela 3: EXPRESSÃO DE CRAPBII

Conforme mostrado na Tabela 3, a expressão de CRAPBII é positivamente correlacionada a, e muito sensível à, concentração de retinol na faixa testada. O 4-hexilresorcinol usado em baixas quantidades, em geral, melhorou a expressão de CRAPBII, enquanto quantidades mais altas de 4-hexilresorcinol, em geral, reduziram a expressão de CRAPBII. A resposta sinérgica foi surpreendentemente observada quando a concentração de retinol era não mais que cerca de 0,075% em peso da composição. Além disso, a sinergia era muito ampliada quando a concentração de 4-hexilresorcinol era de cerca de 0,5% em peso (aproximadamente 50 pg/mL).

Exemplo 3: Bav 11-7082 e Retinol - Expressão de CRAPBII O TESTE DE EXPRESSÃO DE CRAPBII foi realizado em uma série de composições de teste contendo retinol, Bay 11-7082, ou combinações de ambos. Para essa série de testes, foi usada a base de emulsão de óleo em água mostrada abaixo na Tabela 4 para fazer o restante das composições de teste.

Tabela 4: Base de Emulsão de Óleo em Água______________________ Para essa série de testes, o retinol foi incluído na composição de teste. Entretanto, Bay 11-7082 não foi incluído na base de emulsão de água em óleo, mas sim foi incluído no meio de cultura. A expressão de CRAPBII está relatada na Tabela 5 abaixo. Para as combinações, a sinergia percentual também está relatada.

Tabela 5: EXPRESSÃO DE CRAPBII

Conforme mostrado na Tabela 5, foi descoberto que a expressão de CRAPBII é sinérgica para as combinações de retinol com o inibidor de NF-kB Bay 11-7082. Embora a combinação de retinol a 0,04% com 1 μΜ de BAY 11-7082 tenha mostrado expressão sinérgica de CRAPBII, nenhuma sinergia foi observada para a combinação de retinol a 0,04% com 10 μΜ de Bay 11-7082.

Os dados demonstram que a combinação de um inibidor de NF-KB e um retinoide em uma composição em que o retinoide está presente em uma concentração de não mais que cerca de 0,075%, em peso, da composição produz um aumento surpreendente e sinérgico na atividade do retinol.

Claims

1. Composição que compreende um retinoide, um inibidor de NFkB, e um veículo tópico cosmeticamente aceitável, sendo que a quantidade de retinoide na composição não é mais que cerca de 0,075%, em peso, da composição.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, na qual o dito inibidor de NFkB é selecionado do grupo que consiste em resorcinóis substituídos, tetra-hidrocurcuminoides, (E)-3-(4-metilfenilsulfonil)-2-propenonitrila, extratos de madeira Paulownia tomentosa e combinações dos mesmos.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, na qual o dito inibidor de NFkB é selecionado do grupo que consiste em resorcinóis substituídos, (E)-3-(4-metilfenilsulfonil)-2-propenonitrila e combinações doe mesmos.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, na qual o dito inibidor de NFkB é selecionado do grupo que consiste em resorcinóis substituídos, tetra-hidrocurcuminoides e combinações dos mesmos.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, na qual o inibidor de NFkB é um resorcinol substituído.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, na qual o inibidor de NFkB é um 4-hexilresorcinol.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, que compreende não mais que cerca de 0,5%, em peso, de 4-hexilresorcinol.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 6, que compreende cerca de 0,1% a cerca de 0,5%, em peso, de 4-hexilresorcinol.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, na qual o dito retinoide é retinol.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, que compreende 0,01% a 0,075%, em peso, de retinol.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 9, que compreende 0,01% a 0,06 %, em peso, de retinol.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, na qual o dito retinoide e o dito inibidor de NFkB estão presentes em quantidades suficien- tes para fornecer uma sinergia percentual na ativação de CRABPII de pelo menos cerca de 15%.

13. Método para tratar a pele de mamíferos, que compreende aplicar à dita pele a composição como definida na reivindicação 1.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, no qual a dita pele precisa melhorar sob o aspecto de um sinal de envelhecimento da pele.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, no qual a dita pele precisa melhorar em um aspecto de firmeza, textura, aparência das linhas de expressão ou rugas, ou perda de elasticidade.

16. Método, de acordo com a reivindicação 13, no qual a dita pele precisa melhorar sob o aspecto de sinal de acne.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, no qual a dita pele compreende máculas, lesões, ou espinhas, espinhas pré-emergentes, cravos, e/ou pústulas.