BRPI9802144B1

BRPI9802144B1 - dispositivo osmótico multicapa aperfeiçoado

Info

Publication number: BRPI9802144B1
Application number: BRPI9802144A
Authority: BR
Inventors: Ezequiel Mayorga Jorge
Original assignee: Ezequiel Mayorga Jorge; Laboratórios Phoenix S A I C F; Osmotica Corp
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1998-05-29
Publication date: 2017-03-28
Also published as: IL128043A; USRE39069E1; CN1228020A; CA2261787A1; EP0914098A1; JP5059421B2; BR9802144A; ATE250929T1; JP2007126478A; AU7706598A; ES2203963T3; WO1998053802A1; HK1019859A1; US6004582A; DE69818607D1; DE69818607T2; EP0914098A4; CA2261787C; IL128043A0; CN1158071C

Abstract

dispositivo osmótico multicapa aperfeiçoado", simples e que é capaz de administrar um primeiro agente ativo a um ambiente de uso e um segundo agente ativo a outro ambiente de uso. uma configuração particular da invenção provê dispositivos osmóticos, nos quais o primeiro e o segundo agente ativo são similares ou diferentes. um revestimento de polímero erodente entre uma membrana semipermeável interna e um revestimento externo que contém um segundo agente ativo compreende um copolímero de poli (vinilpirrolidona)-vinila acetato). este polímero erodente particular resulta em um dispositivo osmótico multicapa aperfeiçoado, que possui vantagens com relação a dispositivos relacionados conhecidos pela técnica.

Description

"DISPOSITIVO OSMÓTICO MULTICAPA APERFEIÇOADO".

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um dispositivo dispensadór para a administração controlada de agentes ativos em um ambiente de uso. Mais particularmente, refere-se a um dispositivo osmótico multicapa, que permite a administração imediata de um primeiro agente ativo, seguido da administração de um segundo agente ativo, mediante um regime contínuo, monitorado, controlado e/ou com iniciação retardada, sendo o referido agente ativo, o mesmo ou diferente do primeiro agente ativo.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

Os dispositivos osmóticos demonstraram ser úteis na administração, em um ambiente de uso, de agentes ativos úteis, tais como medicamentos, nutrientes, alimentos, pesticidas, herbicidas, germicidas, algicidas, reagentes químicos e similares, de forma controlada durante períodos prolongados de tempo. Os dispositivos conhecidos incluem drágeas, pastilhas, pílulas ou cápsulas e outros e geralmente incluem capas que compreendem um ou mais materiais, que são submetidos à erosão ou que se dissolvem lentamente no meio de uso, liberando gradualmente o agente ativo. A patente US No. 4.014.334 de Theeuwes e col. descreve um dispositivo osmótico para a liberação controlada e contínua de uma droga, na qual o dispositivo compreende: a) um núcleo que contém uma droga e um agente osmótico, b) um laminado semipermeável, ao redor do núcleo, que inclui Uma lâmina externa semipermeável e uma lâmina interna semipermeável; e c) uma passagem que comunica o núcleo com o exterior do dispositivo. As duas lâminas semipermeáveis mantêm sua integridade química e física em presença da droga e do fluído, no ambiente. A passagem da patente de Theeuwes e col. inclui uma abertura, orifício ou perfuração através do laminado formado por meio de procedimentLos mecânicos, ou por erosão de um elemento erodente, tal como um tampão de gelatina, no ambiente de uso. A Patente de Theeuwes e col. não descreve uma terceira lâmina que contém uma droga ou um revestimento de polímero que compreende um copolímero de poli (vinilpirrolidona)-(acetato de vinila), ao redor da membrana semipermeável. A patente US No. 4.576.604 de Guittard e col. correspondente à Patente Argentina No. 234.493 descreve várias execuções diferentes de um dispositivo osmótico que possui um droga no núcleo e, pelo menos, uma lâmina ao redor do núcleo. Especificamente, uma execução do dispositivo osmótico compreende: a) um núcleo contendo uma formulação de droga que pode incluir um agente osmótico para liberação controlada da droga/ b) uma parede semipermeável que compreende uma lâmina microporosa média, uma lâmina semipermeável interna, e uma lâmina solúvel em água externa que contém a droga; e c) uma passagem que comunica.o núcleo com o exterior do dispositivo. A Patente de Guittard e col. não descreve o uso de copolímero poli(vinilpirrolidona)-(acetato de vinila) como um material adequado para a lâmina microporosa do elemento erodente. A Patente ÜS No. 4.673.405 de Guittard e col. descreve um dispositivo osmótico que compreende: a) um núcleo, ou compartimento, contendo um agente benéfico; b) uma pardde semipermeável inerte, que contém um agente benéfico ao redor do núcleo; e c) pelo menos, uma passagem na parede do dispositivo osmótico, a qual se forma quando o dispositivo . osmótico está no fluído do meio de uso e o fluído contata e assim libera o agente benéfico da parede, na qual a passagem formada comunica o compartimento do dispositivo osmótico com o exterior, para dispersar o agente ativo no compartimento, quando o dispositivo está no fluído do ambiente de uso. A Patente '4 05 descreve o uso de um elemento erodente para formar a passagem; entretanto, não descreve o uso de copolímero (poli (vinilpirrolidona)) -(acetato de vinila) como um material adequado para o elemento erodente. A Patente US No. 5.558.879 de Chen e col. descreve ujnia drágea de liberação controlada para drogas solúveis em água, aonde se forma uma passagem no ambiente de uso, por ex. no trato "GI" de uma pessoa que recebe a formulação. Especificamente, a drágea de liberação controlada consiste, essencialmente de: a) um núcleo que contém uma droga, 5-20% do peso de um agente osmótico solúvel em água, um polímero ligante solúvel em água e um transmissor farmacêutico; e b) um revestimento de membrana dupla ao redor do núcleo, que consiste, essencialmente de: (1) um revestimento interno de liberação sustentada, que contém um polímero plastificarte insolúvel em água e um polímero solúvel em água; e (2) um revestimento exterior de liberação imediata, que contém uma droga e um polímero solúvel em água. Não obstante a Patente '879 de Chen descrever a formação de uma passagem em uma drágea de liberação controlada em um ambiente de uso para formar uma drágea osmótica, a passagem não é formada mediante o emprego de um elemento erodente que compreende um polímero de poli(vinilpirrolidina)-(acetato de vinila) que cobre uma abertura pré-formada. A Patente U.S. No. 4.810.502 de Ayer e col. descreve uma forma de dosagem osmótica para a liberação de pseudoefedrina (Ps) e bromfeniramina (Br), a qual compreende: a) um núcleo que contém Ps e Br; b) uma parede ao redor do núcleo, que compreende acilato de celulose e hidroxipropilcelulose; c) uma passagem na parede para administrar a droga; e d) uma lâmina no exterior da parede, que compreende Ps, Br, pelo menos um hidroxipropilcelulose e hidroxipropil metilcelulose, e poli(óxido de etileno), para reforçar a integridade mecânica e farmacocinética da parede. A Patente '502 de Ayer não descreve um revestimento polimérico entre a parede e a lâmina que contém a droga, como é requerido pela presente invenção. A Patente U.S. No. 4.801.461 de Hamel e col. descreve uma forma de dosagem osmótica para administrar pseudoefedrina (Ps) . Especificamente, a forma de dosagem osmótica compreende: a) um núcleo que contém quantidades variáveis de Ps; b) uma parede semipermeável ao redor do núcleo, que compreende quantidades variáveis de acetato de celulose pu triacetato de celulose e quantidades variáveis de hidroxipropilcelulose; c) uma passagem na parede para administrar a droga a partir do núcleo; e opcionalmente d) uma lâmina no exterior da parede que compreende Ps. O Núcleo pode também conter um ou mais cloreto de sódio, celulose microcristalina, hidroxipropil metilcelulose, estearato de magnésio e poli(vinilpirrolidona). A passagem deste dispositivo pode estender-se através da parede semipermeável somente, ou através de ambas, parede semipermeável e lâmina exterior. A passagem também inclui materiais que se erodem ou lixíviam no ambiente de uso. Embora uma variedade de materiais erodentes esteiam listados como adequados para utilizar na formação da passagem, a nota descritiva não revela ou sugere o copolímero de poli(vinilpirrolidona)-(acetato de vinila) para este uso. Além disso, a Patente '4 61 de Hamel não contempla um revestimento polimérico posicionado entre a lâmina externa que contém a droga e a parede semipermeável. A Patente U.S. No. 5.681.584 de Svastano e col. descreve um dispositivo para a administração de droga por liberação controlada que compreende: a) um núcleo que contém uma droga, um agente osmótico opcional e excipientes opcionais, b) uma cobertura de liberação retardada, que compreende, pelo menos um, de um ligante, um agente osmótico e um lubrificante ao redor do núcleo; c) uma membrana semipermeável ao redor da cobertura de liberação retardada e possuindo, opcionalmente, uma passagem; d) uma capa contendo a droga, bem no exterior da membrana semipermeável ou entre a membrana semipermeável e a cobertura de retardamento; e e) um revestimento entérico opcional, bem sobre o exterior da capa que contém a droga, entre a capa que contém a droga e a membrana semipermeável ou sobre o exterior da membrana semipermeável, quando a capa que contém a droga estiver entre a cobertura de liberação retardada e a membrana semipermeável. Assim, o dispositivo da Patente '584 de Svastano e col. requer uma cobertura de liberação retardada e não inclui uma cobertura solúvel çm água de copolímero de poli(vinilpirrolidona)-(acetato de vinila) entre a membrana semiperméavel e a capa que contém a droga.

Outros dispositivos de dispensação controlada de agentes ativos são descritos na patente U.S. No. 3.845.770 e seu equivalente Patente Argentina No. 199.301, as quais descrevem um dispositivo osmótico constituído por uma parede ao redor de um depósito que contém o agente ativo A parede possui uma passagem ou orifício que comunica o compartimento que contém o agente ativo, com o exterior do dispositivo administrador. A parede do dispositivo é constituída por um material semipermeável, permeável a um fluido externo e impermeável para o agente ativo dentro do dispositivo. Nenhuma destas patentes descreve um, revestimento polimérico de copolímero de poli(vinilpirrolidona)-(acetato de vinila) entre a membrana semipermeável e a capa que contém a droga.

Enquanto a técnica anterior descreve uma ampla variedade de dispositivos osmóticos multicapas, não foi encontrado um único dispositivo que seja generalizadamente aplicável, e de fato, a maioria dos dispositivos conhecidos est.ão designados para operar dentro de uma faixa relativamente estreita de condições no ambiente de uso. Foi descoberto agora que, o dispositivo osmótico multicapa aperfeiçoado descrito aqui supera muitas das desvantagens inerentes aos dispositivos da técnica anterior relacionada. O presente dispositivo osmótico é capaz de prover uma faixa mais ampla de perfis de liberação independente, para um ou mais agentes ativos, tanto simultânea como seqüencialmente, devido aos aperfeiçoamentos específicos descritos. Além disso, o presente dispositivo osmótico provê maior controle sobre a liberação de agente ativo, a partir das capas em direção ao núcleo do dispositivo.

RESUMO DA INVENÇÃO É objeto da presente invenção, prover um dispositivo osmótico multicapa aperfeiçoado, que permite prover a liberação no meio de uso, de uma substância ativa presente em uma cobertura exterior, assim como a liberação retardada e controlada de uma substância ativa contida no núcleo do dispositivo, no mesmo ou em diferente meio de uso. A presente invenção provê um dispositivo osmótico multicapa, aperfeiçoado para a liberação controlada de um ou mais agentes ativos, em um ou mais meios de uso, onde o dispositivo osmótico compreende: a) um núcleo comprimido contendo um primeiro agente ativo, um agente osmótico, e opcionalmente poli(vinilpirrolidona) para liberação controlada e contínua da droga; b) uma membrana semipermeável que, preferentemente, consiste, essencialmente, de ésteres de celulose, preferivelmente acetato de celulose e poli(etilenoglicol), ao redor do núcleo e que possui uma passagem pré-formada nela, sendo a referida parede permeável a um fluido pertencente ao ambiente de uso e, substancialmente impermeável ao primeiro agente ativo; c) um revestimento inerte de polímero solúvel em água, que compreende copolímero de poli(vinilpirrolidona)-(acetato de vinila) que, parcial ou substancialmente, rodeia completamente a membrana semipermeável e obstrui a passagem na parede, e d) um revestimento externo que compreende, opcionalmente poli(vinilpirrolidona) e poli(etilenoglicol), e um segundo agente ativo para liberação imediata da droga, onde o primeiro agente ativo é liberado a partir do núcleo, depois que o revestimento externo tiver se dissolvido ou erodido, parcial ou completamente.

Considerou-se que, o primeiro e segundo agente ativo pode ser o mesmo ou diferentes. Também considerou-se que, os agente ativos podem incluir compostos, tais como agentes biológica ou farmacologicamente ativos, medicamentos, nutrientes, alimentos, inseticidas, pesticidas, herbicidas, germicidas, algicidas, fungicidas, reagentes químicos, reguladores de crescimento, parasiticidas, esterilizantes, promotores de fertilidade, biocidas, raticidas, desinfetantes, antioxidantes, promotores do crescimento de plantas, conservantes, agentes de fermentação, inibidores de fertilidade, purificadores de ar, atenuadores de microorganismos, catalisadores, alimentos, suplementos alimentícios, nutrientes, cosméticos, vitaminas, e outros agentes que beneficiam o meio de uso. A presente invenção também considera que, o primeiro e segundo agente ativo possam ser administrados a um ou mais ambientes de uso, em momentos e proporções diferentes.

Configurações preferidas da invenção incluem aquelas, nas quais, o primeiro e segundo agentes ativos são agentes, farmacológica ou biologicamente ativos, ou nos quais, o primeiro ambiente de uso é o estômago ou a região gástrica e o segundo ambiente de uso é o extremo distante do trato "GI" de um mamífero.

Outras configurações preferidas incluem aquelas nas quais: a) o núcleo comprimido compreende um primeiro agente ativo, um agente osmótico e poli(vinilpirrolidona); b) a membrana semipermeável consiste, essencialmente, de acetato de celulose e poli(etilenoglicol); ou c) o revestimento externo compreende poli(vinilpirrolidona), poli(etilenoglicol) e um segundo agente ativo. Ainda, outras configurações preferidas incluem aquelas nas quais o primeiro e segundo agentes ativos são os mesmos e aquelas nas quais são diferentes.

Diferentes meios de uso do dispositivo osmótico incluem ambientes biológicos, tais como o oral, ocular, nasal, vaginal, glândulas, trato gastrointestinal, reto, cervical, intra-uterino, arterial, venoso, ótico, sublingual, dérmico, epidérmico, subdérmico, implante, bucal, bioadesivo, mucoso e outros ambientes similares. Igualmente, pode ser utilizado em aquários, depósitos industriais, instalações de laboratório, hospitais, reações químicas e outras instalações.

Outras características, vantagens e configurações da invenção serão mais evidentes para aqueles peritos na artp, mediante a seguinte descrição, acompanhando exemplos e reivindicações em anexo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Os seguintes desenhos fazem parte da presente descrição e estão incluídos para demonstrar melhor certos aspectos da invenção. A invenção pode ser melhor entendida, com referência a um ou mais destes desenhos, em combinação com a descrição detalhada das configurações específicas aqui apresentadas. A figura 1 é uma vista em elevação lateral de üma configuração de um dispositivo osmótico multicapa de acordo com a invenção; e A figura 2 é uma vista com corte na elevação lateral do dispositivo da figura 1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Sem fixar-se a um mecanismo de operação específido, acredita-se que o dispositivo osmótico da invenção libera um ou mais agentes ativos em um ambiente de uso, ccmo segue. Com referência à figura 2, o dispositivo osmótico (1) que compreende um núcleo que contém um primeiro agente ativo (5) rodeado por uma membrana semipermeável (4) entrega o primeiro agente ativo a um ambiente de uso, de forma controlada através da passagem (6), depois que o tampão (7) tiver se dissolvido ou erodido, parcial ou completamente, desde a passagem e depois que o núcleo tiver embebido ou absorvido fluido suficiente do ambiente de uso. Pelo menos uma porção da membrana semipermeável (4) é rodeada por um revestimento de polímero solúvel em água (3) , o qual também forma o tampão (7) que cobre completamente a passagem (6). Pelo menos uma porção, ou todo o revestimento de polímero (3) dissolve-se ou erode-se no fluido presente no ambiente de uso, depois que o segundo revestimento que contém agente ativo (2) tiver se dissolvido, parcial ou completamente, no ambiente de uso.

Em uma configuração específica, o agente ativo ou um agente osmótico se dissolverá ou se avolumará no fluido que entra dentro do núcleo (5) através da membrana semipermeável (4), criando assim, um gradiente de pressão osmótica através da membrana semipermeável (4), cujo gradiente provê a força requerida para forçar o primeiro agente ativo através qa passagem (6), desde o núcleo até o exterior do dispositivo osmótico (1). O primeiro agente ativo continuará ser.do dispensado desde o núcleo (5), até que se alcance o equilíbrio osmótico entre o núcleo e o ambiente de uso. Este equilíbrio de forças osmóticas ocorre, gradualment.e, durante um período de tempo, servindo assim para controlar a liberação, e portanto o perfil de liberação do primeiro agente ativo. Sabe-se que a extensão de tempo na qual a liberação do primeiro agente ativo é controlada, depende de uma quantidade de outras variáveis, tais como a permeabilidade da membrana semipermeável (4) e a magnitude do gradiente de pressão osmótica.

Quando é utilizado como dispositivo dispensador de droga, o dispositivo osmótico multicapa da invenção pode operar como segue, sempre que se utilize a correta combinação de materiais para formular as várias capas e o núcleo do dispositivo osmótico. Depois de sua administração a um mamífero, o revestimento externo ácido solúvel erodente e/ou avolumado que contém o segundo agente ativo (2) começa a se dissolver, erodir, avolumar-se e/ou despregar-se do dispositivo osmótico, liberando então, o segundo agente ativo dentro do estômago. Enquanto o dispositivo osmótico (1) move-se através do trato "GI", porções do revestimento externo (2) terão se dissolvido, erodido ou descolado, parcial ou completamente, expondo assim o revestimento de polímero (3), o qual em configurações preferidas não é solúvel em sucos gástricos ácidos. O revestimento de polímero (3) então se dissolve ou erode em uma ou mais regiões dos intestinos, de acordo com os materiais específicos que compreendem o revestimento de polímero (3). Por exemplo, os materiais solúveis em fluidos que têm um pH de 4-6, dissolver-se-ão no intestino delgado, enquanto que materiais que se dissolvem em fluidos que têm um pH de 7-8, dissolver-se-ão no intestino grosso ou cólon. Podem ser utilizadas combinações desses materiais. O revestimento de polímero (3) pode ser também microporoso, para permitir a absorção de água dentro do núcleo (5) do dispositiyo osmótico (1), sem dissolução do revestimento polimérifco (3). Uma vez que o revestimento de polímero (3) tiver se dissolvido ou erodido, ou uma vez que, pelo menos o tampão (7) do revestimento de polímero (3) tiver se dissolvido ou erodido, o núcleo começará a liberar o primeiro agente ativo através da passagem (6) dentro dos intestinos. O dispositivo osmótico (1) dispensará um ou mais agentes ativos de forma controlada, e os mecanismos empregados para essa liberação controlada podem incluir um agente de liberação de pH dependente ou pH independente; difusão ou dissolução controlada; zero-ordem, primeira ordem ou segunda ordem; liberação rápida, lenta, ou sustentada ou controlada de outro modo.

Embora a figura 1 descreva um exemplo de dispositivo osmótico (1) configurado como uma pílula ou comprimiâo oval, deverá entender-se que, o dispositivo osmótico pode assumir qualquer configuração ou forma atualmente conhecida na arte de dispositivos osmóticos. Isto é, o dispositivo osmótico pode assumir qualquer configuração diferente e/ç>u tamanho, de acordo com o que for considerado ótimo para o ambiente de uso pretendido. Em configurações específicas, a forma e tamanho do dispositivo osmótico será ótimo para o uso em mamíferos, tais como animais ou seres humanos. O dispositivo da invenção pode ser uma pílula, esfera, comprimido, barra, placa, grânulo, aglomerado ou similar. O dispositivo osmótico pode também incluir marcas, cortes, ranhuras, letras e/ou números, para fins de decoração, identificação e/ou outros fins. O revestimento externo (2) contém um segundo agente ativo que pode ou não, ser o mesmo que o primeiro agente ativo no núcleo (5). O segundo agente ativo está disponível para a liberação imediata, lenta, retardada, sustentada ou controlada, ou suas combinações e pode ser aplicado à superfície do dispositivo, de acordo com métodos comuns de preparação de dispositivos osmóticos similares, que são conhecidos do técnico ou perito da técnica, tal como aplicar em sua superfície, sólidos em solução ou suspensão, mediante o uso de um vaporizador que o distribui uniformemente sobre o núcleo, ou empregando compressão nucleada ou outros métodos adequados conhecidos pela técnica. 0 revestimento externo pode compreender poli(vinilpirrolidona) (PVP) e poli(etilenoglicol) (PEG e pode, além disso, compreender materiais tais como, por exemplo e sem limitação, hidroxipropil metilcelulose (HPMC), etilcelulose (EC), hidroxietilcelulose (HEC), carboximetilcelulose de sódio (CMC), copolímero de éster de dimetilaminoetil metacrilato - ácido metacrílico, copolímero de etilacrilato - metilmetacrilato (GA-MMA), C-5 ou 60 SH-50 (Shin-Etsu Chemical Corp.) e combinações destes. O revestimento externo que contém agente ativo (2) pode também compreender aditivos de dissolução, modificadores de estabilidade e estimuladores de bioabsorção.

Quando o revestimento externo (2) compreende uma combinação de materiais, as quantidades relativas e proporções desses materiais podem variar, como se desejar. Por exemplo, quando o revestimento externo (2) compreende PVP e PEG, a relação de PVP:PEG variará geralmente, de 3%-60% do peso de PVP a 0,1-30% de PEG, com base no peso da cobertura externa. O revestimento externo (2) pode também compreender um segundo agente ativo presente, geralmente, em uma quantidade entre 0,1 e 99% do peso do revestimento. Esta faixa ampla provê uma grande flexibilidade no desenho e na aplicação do dispositivo osmótico. O técnico ou perito médio observará que, a quantidade específica de um segundo agente ativo empregado variará de acordo com, entre outríis coisas, a identidade e propriedades físicas e características do segundo agente ativo, a aplicação desejada do dispositivo osmótico, o efeito que se quer que o segundo agente ativo tenha, e a condição fisiológica, se houver, a ser tratada. O revestimento polimérico que cobre a parede semipermeável (4) e bloqueia a passagem (6) é feito de material sintétiço ou natural, o qual, através de dissolução seletiva ou erosão, permitirá que a passagem seja desbloqueada, permitindo assim, que comece o processo de entrega osmótica. Esta capa polimérica de dissolução lenta ou rápida pode ser impermeável para um primeiro fluido externo, sendo solúvel para um segundo fluido externo. Esta propriedade pode ajudar a obter uma liberação controlada e seletiva do composto ativo no núcleo. 0 revestimento polimérico (3) geralmente compreenderá um material inerte e não-tóxico, o qual é, pelo menos parcialmente, e preferivelmente, substancialmente e completamente, solúvel ou erodente no ambiente de uso. O revestimento polimérico (3) pode ser solúvel em um ou mais ambientes de uso. Por exemplo, o revestimento polimérico (3) pode ser solúvel no mesmo meio de uso no qual o revestimento externo é solúvel (2), ou pode ser solúvel no mesmo meio de uso no qual o núcleo é solúvel (5). Embora a técnica revele capas microporosas que compreendem materiais que podem ser incluídos no revestimento de polímero (3), foi descoberto que a presença de copolímero de (vinilpirrolidona)-(vinila acetato) no revestimento de polímero (3) provê propriedades e características únicas e vantajosas para o revestimento de polímero. Então, o revestimento de polímero (3) compreenderá copolímero pe poli(vinilpirrolidona)-(acetato de vinila) e poderá, além disso, incluir outros materiais úteis para este tipo de revestimento. São descritos exemplos de outros materiais nas Patentes U.S. No. 4.576.604 e 4.673.405, e no tex_:o "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume I, Second Edition. A. Lieberman.de.1989, Marcei Dekker, Inc.", cujas , descrições estão aqui incorporadas como referência. r-Em configurações preferidas, o revestimento de polímero (3) será insolúvel no fluido de um primeiro ambiente de uso, tal como sucos gástricos, fluidos ácidos, ou líquidos polares, e solúvel ou erodente no fluido de um segundo ambiente de uso, tal como sucos intestinais, substancialmente fluidos de pH neutro ou básico, ou fluidos apoiares. Conhece-se uma ampla variedade de out.ros materiais poliméricos que possuem estas diferentes propriedades de solubilidade e podem ser incluídos no revestimento de polímero (3). Esses outros materiais poliméricos incluem, como exemplo e sem limitação, acetato de celulose ftalato (CAP), acetato de celulose trimeletato (CAT), poli(acetato de vinila) ftalato (PVAP), hidroxipropilmetilcelulose ftalato (HP), copolímero poli (metacrilato etilacrilato) (1:1) (MA-EA), copolímero poli(metacrilato metilmetacrilato) (1:1) (MA-MMA), copolímero poli(metacrilato metilmetacrilato) (1:2), Eudragit L-30-D_ (MA-EA, 1:1), Eudragit L-100-55_ (MA-EA, 1:1), hidroxipropilmetilcelulose acetato succinato (HPMCAS), Coateric_ (PVAP), Aquateric_ (CAP), AQOAT_ (HPMCAS) e combinações dos mesmos. 0 revestimento de polímero (3) pode também compreender aditivos de dissolução, modificadores de solubilidade e estimuladores de bioabsorção.

Quando se pretende que o revestimento polimérico (3) se dissolva, eroda ou descole do núcleo no cólon, materiais tais como hidroximetilcelulose, celulose microcristalina (MCC, Avicel_ de FMC Corp.), copolímero poli (etileno-vinila acetato) (60:40) (EVAC de Aldrich Chemical Co.), 2-hidroxietilmetilmetacrilato (HEMA), MMA, terpolímeros de HEMA:MMA:MA sintetizados na presença de N, Ν'-bis (metacriloiloxietiloxicarbonilamino) - azobenzeno, azopolímeros, sistema de liberação temporal de revestimento entérico (Time Clock® de Pharmaceutical Profiles, Ltd., UK) e pectinato de cálcio, podem ser incluídos no revestimento polimérico (3).

Um material polimérico preferido para uso no revestimento polimérico (3) compreende materiais entéricos que resist.em à ação do fluido gástrico, evitando a permeação através da parede semipermeável, enquanto um ou mais dos materiais do núcleo (5) são solubilizados no trato intestinal, permitindo o começo do processo de liberação da droga no núcleo (5) através do bombeio osmótico. Um material que se adapta facilmente a este tipo de exigência é um copolímero poli (vinilpirrolidona) e vinila acetato, como o fornecido pela BASF, mediante sua marca Kollidon VA64, misturado com estearato de magnésio e outros excipientes de características similares. 0 revestimento polimérico (3) pode compreender também povidona, a qual é fornecida pela BASF, mediante sua marca Kollidon K 30, e hidroxipropilo metilcelulose, a qual é fornecida pela Dow, mediante sua marca Methocel E-15. Os materiais podem ser preparados em soluções com diferentes concentrações de polímero, conforme a viscosidade desejada para a solução. Por exemplo, uma solução aquosa a 10% P/V de Kollidon K 30 possui uma viscosidade de aproximadamente 5.5-8.5 cps. a 20°C, e uma solução aquosa a 2% P/V de Methocel E-15 possui uma viscosidade de aproximadamente 13-18 cps. a 20°C. O revestimento polimérico (3) pode compreender também outros materiais adequados, os quais são substancialmente resistentes a sucos gástricos e os quais promovem a liberação, tanto entérica quanto no cólon. Para este fim, o revestimento polimérico (3) pode compreender um ou maLis materiais que não se dissolvem, desintegram ou alteram sua estrutura no estômago e durante o período de tempo no qual o dispositivo osmótico (1) reside no estômago. Os materiais representativos que conservam sua integridade no estômago podem compreender um membro seleto do grupo que consiste de (a) queratina, tolu sandáraca queratina, salol (salicilato de fenila), salol beta-naftilbenzoato e acetotanino, salol de bálsamo-do-peru, salol com tolu, salol com goma de mascar, salol e ácido esteárico, e salol e goma-laca; (b) um membro selecionado do grupo que consiste de proteínas formalizadas, gelatinas formalizadas, gelatinas entrecruzadas formalizadas e resinas de intercâmbio; (c) um membro selecionado do grupo, que consiste de ácido mirístico-óleo de castor hidrogenado-colesterol, ácido esteárico-sebo de carne ovina, ácido esteárico-bálsamo de tolu e ácido esteárico-óleo de castor; (d) um membro selecionado do grupo que consiste de goma-laca, goma-laca amoniacal, goma-laca amoniacal-salol, goma-laca-gordura de lã, goma-laca-álcool acetilado, goma-laca-ácido esteáribo-bálsamo de tolu e goma-laca-estearato n-butila; (e) um membro selecionado do grupo que consiste de ácido abiético, metila abietato, benzoína, bálsamo de tolu, sandáraca, goma mástica com tolu e goma mástica com álcool acetilado, (f) resinas acrílicas representadas por polímeros aniônicos sintetizados de ácido metacrílico e do éster metílico do ácido metacrílico, resinas acrílicas copoliméricas de ácido metacrílico e alquila ésteres do ácido metacrílico, copolímeros de ácido alcacrílico e alquila ésteres do ácido alcacrílico, resinas acrílicas como copolímero de dimeti1aminoetilmetacrilato-butilmetacrilato-metilmetacri-lato PM 150.000, copolímero 50:50 de ácido metacrílico-metilmetacrilato de PM 135.000, copolímero 30:70 de ácido metacrílico-metilmetacrilato de PM 135.000, ácido metacrílico-dimetilaminoetilmetacrilato-etilacrilato de PM 750.000, ácido metacrílico-metilmetacrilato-etilacrilato de PM 1.000.000 e etilacrilato-metilmetacrilato-etilacrilato de PM 550.000; e (g) uma composição entérica que compreende um membro selecionado do grupo que consiste de ftalato de acetil celulose, ftalato de diacetil celulose, ftalato de triacetil celulose, ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalto de acetil celulose de sódio éster de ftalto de celulose, éter de ftalto de celulose, ftalato de metil celulose, éster-eter de ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropil celulose, sais alcalinos de ftalato de acetato de celulose, sais alcalinos térreos de ftalto de acetato de celulose, sais de cálcio de ftalato de acetato de celulose, sais de amônio ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, hexahidroftalato de acetato de celulose, hexahidroftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de polivinil, ftalato de dietila, ftalato de dibutila, ftalato de dialquila, no qual a alquila compreende de 1 a 7 grupos alquílicos lineares ou ramificados, arila ftalatos, e outros materiais conhecidos pelo perito médio na técnica. A passagem pré-formada (6) na parede semipermeável (4) que comunica o núcleo (5) do dispositivo osmótico com o exterior do dispositivo pode ser gerado mediante perfuração mecânica, perfuração por laser ou qualquer outro método similar conhecido pelo técnico ou perito atual na técnica. Embora o dispositivo osmótico (1) seja descrito como uma simples passagem (6), considera-se que, um dispositivo de acordo com a presente invenção pode compreender, pelo menos, uma ou mais passagens que incluem duas, tres, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais passagens. ,A membrana semipermeável (4) é formada por um material que é substancialmente permeável à passagem de fluido, a partir do ambiente de uso para o núcleo e substancialmente impermeável à passagem do agente ativo a partir do núcleo. Muitos materiais comuns conhecidos pelo técnico ou perito normal na técnica são adequados para este propósito. São exemplos de materiais, os ésteres de celulose, éteres de celulose e ésteres-éteres de celulose, entretanto, descobriu-se que uma membrana semipermeável, que consiste essencialmente, de acetato de celulose (CA) e poli(etileno glicol) (PEG), em particular PEG 400, são preferidos quando se utilizam em combinação com os outros materiais requeridos no presente dispositivo osmótico. Esta combinação particular de CA e PEG provê uma membrana semipermeável, que dá ao dispositivo osmótico um bom perfil de liberação controlada para o agente ativo no núcleo e que retém sua integridade química e física no ambiente de uso. A relação de CA:PEG geralmente varia de, aproximadamente 50:9 9% de peso de CA a aproximadamente 50:1% de peso de PEG, e varia preferivelmente em torno de 95% do peso de CA a 5% de peso de PEG. A relação pode variar para alterar a permeabilidade e finalmente, o perfil de liberação do dispositivo osmótico. Outros materiais preferidos podem incluir um membro selecionado do grupo de acilatos de celulose, tal como o acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose e combinações deste^.

Muitos polímeros adequados incluem aqueles descritos na Patente Argentina No. 199.301 e outras referências citadas aqui, cujas descrições estão aqui incorporadas como referência, as quais são conhecidas pelo técnico ou pessoa perita na técnica. O núcleo (5) do dispositivo osmótico da presente invenção compreenderá um primeiro agente ativo e um agente osmótico, e pode, além disso, compreender muitos outros materiais, como os que se discutem aqui. A quantidade do primeiro agente ativo presente pode variar, como se descreveu anteriormente para o revestimento externo (2). Geralmente, o primeiro agente ativo pode estar presente em uma quantidade que varia entre 0,10 a 99,9% do peso do núcleo sem revestimento (5). As faixas preferidas variaram de acordo com o agente ativo e com o uso ao qual se destine o dispositivo osmótico.

Quando o _agente ativo que vai ser administrado é de solubilidade limitada no ambiente de uso, agregam-se solutos osmoticamente efetivos, agentes osmóticos ou osmoagentes, capazes de solubilizar-se, total ou parcialmente, no fluido. Estes osmoagentes ajudaram, tanto na suspensão como na dissolução do agente ativo no núcleo. Exemplos de osmoagentes incluem compostos orgânicos e inorgânicos, tais como sais, ácidos, bases, agentes quelantes, cloreto de sódio, cloreto de lítio, cloreto de magnésio, sulfato de magnésio, sulfato de lítio,, cloreto de potássio, sulfito de sódio, bicarbonato de cálcio, sulfato de sódio, sulfato de cálcio, lactato de cálcio, d-manitol, uréia, ácido tartárico, rafinose, sacarose, alfa-d-lactose monoidrato, glucose e combinações dos mesmos e outros materiais similares ou equivalentes que são amplamente conhecidos pela técnica.

Estes osmoagentes podem também ser incorporados ao núcleo do dispositivo osmótico para controlar a liberação de um agente ativo nele. Quando o agente é somente, parcialmente ou incompletamente solúvel no fluído de um ambiente de uso, o mesmo pode ser liberado como uma suspensão, sempre que se tenha embebido ou absorvido suficiente fluido no núcleo para formar uma suspensão. O dispositivo osmótico da invenção pode também compreender adsorventes, antioxidantes, agentes "buffer", corantes, flavorizantes, agentes edulcorantes, antiaderentes de drágeas, ligantes de drágeas, diluentes de drágeas e cápsulas, excipientes de compressão direta de drágeas, desintegrantes de drágeas, deslizantes de drágeas, "opacantes" de drágeas ou cápsulas e/ou agentes de polimento de drágeas.

Como é utilizado aqui, o termo "adsorbente" significa um agente capaz de manter outras moléculas sobre sua superfície, mediante meios físicos ou químicos (quimiosorção). Esse compostos incluem, como exemplo e sem limitação, carbono ativado e em pó e outro materiais conhecidos do perito médio da técnica.

Como é utilizado aqui, o termo "antioxidante” significa um agente que inibe a oxidação e desse modo é utilizado para prevenir a deterioração de preparações pelo processo de oxidação. Esses compostos incluem, como exemplo e sem limitação, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hidrofosforoso, monotioglicerol, propila gaiato, ascorbato de sódio, bisulfito de sódio, sulfoxilato formaldeído de sódio, e metabisulfito de sódio e outros materiais conhecidos do perito médio da técnica.

Como é utilizado aqui, o termo "agente 'buffer'" significa um composto utilizado para resistir alterações de pH, por diluição ou adição de ácido ou álcali. Esses compostos incluem, por exemplo e sem limitação, metafosfato de potássio, fosfato de potássio, acetato monobásico de sódio e citrato anidro e diidrato de sódio e outros materiais conhecidos do perito médio da técnica.

Como é utilizado aqui, o termo "agente edulcorante" significa um composto utilizado para dar sabor doce a uma preparação. Esses compostos incluem, como exemplo e sem limitação, aspartame, dextrose, glicerina, manitol, sacarina sádica, sorbitol e sacarose e outros materiais conhecidos do perito médio da técnica.

Como é utilizado aqui, a expressão "antiaderentes de drágeas" significa agentes que previnem que os ingredientes da formulação da drágea grudem nos picotes e moldes de uma máquina de fazer drágeas durante a produção. Esses componentes incluem, como exemplo e sem limitação, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, gliceril behenato, polietileno glicol, óleos vegetais hidrogenados, óleos minerais, ácido esteárico e outros materia.is conhecidos do perito médio da técnica.

Como é utilizado aqui, o termo "ligantes de drágeas" significa substâncias que são usadas para provocar adesão das partículas de pós em granulados de formulação de drágeas. Estes compostos incluem, como exemplo e sem limitação, acácia, ácido algínicos, carboximetilcelulose de sódio, poli(vinilpirrolidona), açúcar compressível (ex. NuTab), etilcelulose, gelatina, glucose líquida, metilcelulose, povidona e amido pré-gelatinizado e outros materiais conhecidos do perito médio da técnica.

Quando for necessário, podem também ser incluídos ligantes no presente dispositivo osmótico. Exemplos de ligantes incluem acácia, tragacanto, gelatina, amido, materiais de celulose, tais como metilcelulose e carboxi metil celulose de sódio, ácidos algínicos e sais destes, polietilenoglicol, goma guar, polisacarídeo, bentonitas, açúcares, açúcares invertidos, poloxâmeros (PLURONIC F68, PLURONIC F127), colágeno, albumina, gelatina, celulósicos em solventes não-aquosos, combinações destes e similares;. Outros ligantes incluem, por exemplo, polipropileno glicol, copolímero de polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno, éster de polietileno sorbitano, óxido de polietileno, celulose microcristalina, polivinil pirrolidona, combinações destes e outros materiais conhecidos do perito médio da técnica.

Como é utilizado aqui, o termo "diluente de drágea e cápsula" ou "cargas" significa substâncias inertes utilizadas como cargas para criar a massa desejada, propriedades de fluxo, e características de compressão na preparação de drágeas e cápsulas. Esses compostos incluem, como exemplo e sem limitação, fosfato de cálcio dibásico, caulim, sucrose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, sorbitol, e amido e outros materiais conhecidos do perito médio da técnica.

Como é utilizado aqui, a expressão "excipientes para compressão direta de drágea" significa um composto utilizado nas formulações de drágeas por compressão direta. Essas composições incluem, como exemplo e sem limitação, fosfato dibásico de cálcio (por ex. Ditab) e outros materiais conhecidos do perito médio da técnica.

Como é utilizado aqui, o termo "deslizantes de drágeas" significa agentes utilizados em formulações de drágeas e cápsulas, para reduzir a fricção durante a compressão de drágeas. Esses compostos incluem, como exemplo e sem limitação, sílica coloidal, silicato de cálcio, silicato de magnésio, sílicahidrogel, amido de milho, talco e outros materiais conhecidos do perito médio da técnica.

Como se utiliza aqui, a expressão "lubrificante de drágea" significa substâncias utilizadas em formulações para drágeas, para reduzir a fricção durante a compressão da drágea. Esses compostos incluem, como exemplo e sem limitação, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, ácido esteárico, estearato de zinco e outros materiais conhecidos do perito médio na técnica.

Como é utilizado aqui, a expressão "opa.ca.nte de drágea/cápsula" significa um composto que produz um revestimento opaco de cápsula ou drágea. Pode ser utilizado sozinho ou em combinação com um corante. Esses compostos incluem, como exemplo e sem limitação, dióxido de titânio e outros materiais conhecidos do perito médio na técnica. Como é utilizado aqui, a expressão "agente de polimento para drágeas" significa um composto utilizado para dar uma aparência atrativa às drágeas revestidas. Esses compostos incluem, como exemplo e sem limitação, cera de carnaúba, e cera branca e outros materiais conhecidos do perito medio na técnica.

Como é utilizado aqui, a expressão "desintegrante pa.ra drágeas" significa um composto utilizado na forma de doses sólidas, para promover a fragmentação da massa sólida em partículas menores, que são mais rapidamente dispersadas ou dissolvidas. Exemplos de desintegrantes incluem, ccmo exemplo e sem limitação, amidos tais como, amido de milho, amido de batata, amidos pré-gelatinizados e modificados destes, edulcorantes, argilas, tais como bentonita. celulose microcristalina (por ex. Avicel), carboximetilcelulose de cálcio, celulose poliacrilina de potássio (por ex. Amberlite), alginatos, amido flicolato de sódio, gomas, tais como ágar, guar, goma de algarobeira, "karaya", pectina, tragacanto, e outros materiais conhecidos na técnica das ciências farmacêuticas.

Como é utilizado aqui, o termo "corante" significa um composto utilizado para dar cor a preparações farmacêuticas sólidas (por ex. drágeas). Esses compostos incluem, como exemplo e sem limitação, FD&C Red No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C Orange No. 5, D&C Red No. 8, caramelo, e oxido de ferro, vermelho, outros corantes F.D & C. e agentes corantes naturais, tais como extrato de casca de uva, pó vermelho de caroteno, beta-caroteno, anato, carmim, cúrcuma, páprica, outros materiais conhecidos do perito médio na técnica. A quantidade de agente corante utilizado pode variar na quantidade que se desejar.

Como é utilizado aqui, o termo "aromatizante" significa um composto utilizado para dar um sabor aprazível e freqüentemente, odor a uma preparação farmacêutica. Exemplos de agentes aromatizantes incluem óleos sintéticos e aromatizantes e/ou óleos naturais, extratos de plantas, folhas, flores, frutos e combinações destes. Estes podem incluir óleo de canela, essência de galtéria, essência de menta, óleo de cravo de cheiro, essência de louro, essência de anis, de eucalipto, óleo de tomilho, óleo de folha de cedro, óleo de noz moscada, essência de sálvia, óleo de amêndoas amargas. Outros flavorizantes úteis incluem baunilha, óleo de plantas cítricas, incluindo limão, toranja, uva, lima e essências de frutas, incluindo maç:ã, pêra, pêssego, morango, framboesa, cereja, ameixa, abacaxi, damasco e outros. Flavorizantes que se revelaram particularmente úteis incluem sabores comercialmente disponíveis de laranja, uva, cereja e de goma de mascar e misturas destes. A quantidade de flavorizantes pode depender de uma variedade de fatores, inclusive os efeit.os organolépticos desejados. Os flavorizantes poderão estar presentes em qualquer quantidade, conforme desejar o técnico da função. Os sabores preferidos são os de uya, cereja e cítricos como o de laranja. O presente dispositivo osmótico pode também empregar um ou mais agentes conhecidos, como de ativação de superfície ou co-solventes, que melhorem a umectação ou desintegração do núcleo ou capas do dispositivo osmótico.

Os plastif icantes também podem ser incluídos no preserite dispositivo osmótico para modificar as propriedades e características dos polímeros utilizados nos revestiment.os ou no núcleo do dispositivo. Como é utilizado aqui, o termo "plastificante" inclui todos os compostos capazes de plastificar ou abrandar um polímero ou ligante utilizado na invenção. 0 plastificante deveria ser capaz de diminuir a temperatura de fusão ou a temperatura de transição de vic.ro (temperatura de ponto de abrandamento) do polímero ou ligante. Os plastif icantes, tais como o PEG de baixo peso molecular, geralmente ampliam o peso molecular médio de um polímero no qual eles estão incluídos, baixando assim sua temperatura de transição de vidro ou ponto de abrandament.o. Os plastificantes também reduzem geralmente a viscosidade de um polímero. É possível que o plastificante proporciqne algumas propriedades particularmente vantajosas para o dispositivo osmótico da invenção.

Os plastif icantes úteis na invenção podem incluir, ccjmo exemplo e sem limitação, polímeros de baixo peso molecular, oligômeros, copolímeros, óleos, moléculas orgânicas pequenas, polióis de baixo peso molecular que possuem hidroxilas alifáticas, plastificantes do tipo éster, éteres glicol, poli(propileno glicol), polímeros multibloqueadores, polímeros de bloqueio simples, poli(etileno glicol) de baixo peso molecular, plastificantes do tipo éster citrato, triacetina, propileno glicol e glicerina. Esses plastificantes podem também incluir etileno glicol, 1,2-butileno glicol, 2,3-butileno glicol, estireno glicol, dietileno glicol, trietileno glicol, tetraetileno glicol e outros compostos de poli(etileno glicol), éter monopropileno glicol monoisopropil, éter propileno glicol monoetil, éter etileno monoetil, éter dietileno glicol monoetil, lactato de sorbitol, etila lactato, butila lactato, etila glicolato, dibutilsebacato, acetilbutilcitrato, trietil citrato, acetil trietil citrato, tributil citrato e alila glicolato. Todos esses plastificantes estão comercialmente disponíveis a partir de fornecedores, tais como, Aldrich ou Sigma Chemical Co. Considera-se dentro do escopo da invenção, que se possa utilizar uma combinação de plastificantes na presente formulação. Os plastificantes baseados em PEG estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos mediante uma variedade de métodos, tal como foi descrito em Poly(ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (J.M. Harris, De.; Plenum Press, NY), cuja descrição incorpora-se aqui, como referência. Entende-se que o dispositivo osmótico da invenção pode incluir também óleos, por exemplo, óleos não-voláteis, tais como óleo de amendoim, de gergelim, de algodão, de milho e de oliva; ácidos graxos, tais como ácido oléico, ácido esteárico, e isoesteárico, e ésteres de ácidos graxos, tais como etila oleato, isopropil miristato, glicerídeos ae ácidos graxos e glicerídeos de ácidos graxos acetilados. Também pode ser misturado com álcoois, tais como etanol, isopropanol, hexadecil álcool, glicerol e propileno glicol; com glicerol cetais, tais como 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4 -metanol, com éteres, tais como poli(etilenoglicol) 450, com hidrocarbonetos de petróleo, tais como óleo mineral e petrolato, com água, ou com misturas destes; com o sem a adição de um surfatante farmaceuticamente adequado, um agente de suspensão ou emulsificante.

Podem ser empregados sabões e detergentes sintéticos como surfatantes e como veículos para composições detergentes. Sabões adequados incluem ácidos graxos de um metal alcalino, sais de amônio e trietanolamina. Detergentes adequados incluem detergentes catiônicos, por exemplo, haluros dimetila dialquila amônio, haluros piridina alquila, e acetatos de alquilamina, detergentes aniônicos, por exemplo sulfonatos alquila, arilo e olefínicos, sulfatos de alquila, olefina, éter e monoglicerídeos, e sulfosuccinatos; detergentes não-iônicos, por exemplo, óxidos amino graxos, alcanolamidas ácidas graxas e copolímeros -poli(oxietileno)-bloco-poli(oxipropileno); detergentes amfotéricos, por exemplo, alquila ($-aminopropionatos e sais de amônio quaternários 2-alquilimidazolina; e misturas destas. Vários outros componentes, embora não estejam listados anteriormente, podem ser agregados à presente formulação para a otimização do perfil de liberação desejado do agente ativo incluindo, como exemplo e sem limitação, glicerilmonoestearato, nylon, acetato butirato de celulose, d,1-poli(ácido láctico),1,6-hexandiamina, amidos, amidos derivados, monoglicerídeos acetilados, coacervados de gelatina, copolímero de poli(estireno-ácido maléico), glicocera, cera de castor, álcool estearílico, palmitoestearato de glicerol, poli(etileno), poli(acetato de vinila), poli(cloreto de vinila), 1,3 - butileno-glicoldimetacrilato, etilenoglicol-dimetacrilato e hidrogéis de metacrilato.

Deve ser entendido que, os compostos utilizados na técnica da formulação farmacêutica servem geralmente para una variedade de funções e propósitos. Assim, se um composto i nomeado aqui é mencionado somente uma vez ou é utilizado para definir mais de um termo, seu propósito ou função não deveria ser considerada como limitada somente àquele propósito ou função mencionada.

Os aqentes ativos incluem substâncias fisiológicas ou substâncias farmacológicas ativas que produzem um efeito ou efeitos sistêmicos ou localizados sobre animais e seres humanos. Os agentes ativos incluem também pesticidas, herbicidas, inseticidas, antioxidantes, instigadores para o crescimento de plantas, agentes de esterilizaçãó, catalisadores, reagentes químicos, produtos alimentícios, nutrientes, cosméticos, vitaminas, inibidores de esterilidade, instigadores de fertilidade, microorganismos, agentes flavorizantes, edulcorantes, agentes de limpeza ou outros compostos para aplicações farmacêuticas, veterinárias, de horticultura, manutenção da casa, alimentos, arte culinária, agricultura, cosmética, industrial, limpeza, confeitaria e degustação. 0 agente ativo pode estar presente em sua forma neutra, iônica, sal, básica, acídica, natural, sintética, diasteromérica, isomérica, enantiomericamente puro, racêmico, hidrato, quelato, derivado, análogo ou outra forma comum.

Outros compostos terapêuticos que podem ser formulados dentro dos presentes dispositivos osmóticos também incluem substâncias antibacterianas, antihistamínicas e descongestivas, antiinflamatórias, antiparasíticas, antivirais, anestésicos locais, antifungicida, amebicidas, ou agentes tricomonocidas, analgésicos, antiartríticos, antiasmáticos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepressivos, antidiabéticos, antineoplásicos, antipsicóticos, neurolépticos, antihipertensivos, depressivos, hipnóticos, sedativos, energizantes psíquicos, tranqüilizantes, anticonvulsivantes, agentes antiparkinsonianos, contraturantes e relaxantes musculares, antimicrobianos, agentes antimalária, agentes hormonais, contraceptivos, simpaticomiméticos, diuréticos, hipoglucemiantes, oftálmicos, electrólitos, agentes fle diagnóstico e drogas cardiovasculares.

As substâncias representativas antibacterianas são antibióticos beta-lactama, tetraciclinas, cloranfenicol, neomicina, gramicidina, bacitracina, sulfonamidas. antibióticos aminoglicósidos, tobramicina, nitrofurazona, ácido nalidixico, penicilina, tetraciclina, oxitetraciclina, clorotetraciclina, eritromicina, cefalosporina e análogos e a combinação antimicrobiana de fludalanina/pentizidona. Outros agentes antibacterianos incluem os do tipo ácidos carboxílicos - pirridona de baixa solubilidade em água como benfloxacina, ácido nalidixico, enoxacina, ofloxacina, amifloxacina, flumequina, tosfloxacina, ácido piromídico, ácido pipemídico, miloxacina, ácido oxolínico, cinoxacina, norfloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina, lomefloxacina, enrofloxacina, danofloxacina, binfloxacina, sarafloxacina, ibafloxacina, difloxacina e seus sais.

Compostos antiparasiticidas representativos s|ão ivermectina, befenium, hidroxinaftoato, diclorofen e dapsona. Compostos antimalária representativos são 4-aminoquinolinas, 8 aminoquinolinas e pirimetamina.

Compostos antivirais representativos são aciclovir e interferon.

Drogas representativas antiinflamatórias são cortisonã, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, fluocortolona, prednisolona, fenilbutasona, triamcinolona, sulindac e seus sais e correspondentes súlfures, indometacina, salicilamida, naproxen, colchicina, fenoprofen, diclofenac, indoprofen, dexametasona, alopurinol, oxifenbutazona, probenecid e salicilamida de sódio.

Drogas analgésicas representativas são diflunisaí, aspirina, ibuprofen, compostos do tipo profen, morfina, codeína, meperidina, nalorfina ou acetaminofen.

Anti-histamínicos e descongestionantes representativos são perilamina, loratadina, clorf eniramina, cimetidina., tetrahidrozolina e antazolina.

Drogas antiasmáticas representativas são teofiliná, pseudoefedrina, efedrina, dipropionato de beclometasona e epinefrina.

Anticoagulantes representativos são heparina, bis-hidroxicumarina e warfarina.

Energizantes psíquicos representativos são isocoboxazid, nialamina, fenelzina, imipramina, tranicipromina e pargilen.

Anticonvulsivos representativos são difenilhidantoina, primidona, enitabas, difenilhidantion, etiltion, pheneturide, etosuximide e diazepam.

Antidepressivos representativos são amitriptilinja, clordiazepoxida perfenazina, protriptilina, imipramina e doxepin.

Antidiabéticos representativos são insulina, somatostatina e seus análogos, tolbutamida, tolazamida, clorpropamida, isofane insulina, suspensão de insulina protamina zinco, globin zinco insulina, suspensão de insulina zinco estendida e acetohexamida.

Antineoplásicos representativos são adriamicina, fluoracilo, metotrexate, necloretamina, uracil mustard, 5-fluoruracilo, 6-6-tioguanina e procarbazina asparginasa. Esteróides representativos são prednisolona, cortisona, cortisol e triamcinolona; esteróides androgênicos ccmo metilesterona e fluoxmesterona; esteróides estrogênicos como 17 β-estradiol, α-estradiol, estriol, a-estradiol 3 benzoato e 17-etinilestradiol 3-metil éter; esteróides progestacionais como progesterona, 19-norpregn-4-ena-3,20 diona, 17-hidroxi-19-nor-17-a-pregn-5(10)-em-20 -in-3-ona, 17-a-etinil-17-hidroxi-5(10)-estren-3-ona, e 9β, 10 α- pregna-4, 6 dieno-3, 20 diona.

Antipsicóticos representativos são proclorperazina, carbonato de lítio, citrato de lítio, tioridazina, molindona, flufenazina, trifluoperazina, perfenazina, amitriptilina e trifluopromazina.

Hipnóticos representativos e sedativos são sódio pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, tiopenta.l, hipnóticos heterocíclicos, dioxopiperidinas, glutarimidc.s, dietilsovaleramida, α-bromoisovaleril uréia, uretarios, disulfanos e suas misturas.

Anti-hipertensivos representativos são spironolactona, metildopa, hidralazina, clonidina, clorotiazida, deserpidina, timolol, propanolol, metoprolol, hidrocloreto de prazosina, metil dopa (Ε-β-3,4-diidroxifenilalanina), pivaloyloxyetil éster de hidrocloreto de CC-metildopa diidrato e reserpina.

Tranquilizantes representativos são cloropromazina, promazina, flufenazina, reserpina, deserpidina, meprobamato e benzodiazepinas como clordiazepoxido.

Antiespasmódicos e contraturantes musculares representativos são atropina, scopolamina, methoscopolamina, oxifenonium, papaverina e prostaglandinas como PGE]_, PGE2, PGFia, PGF3a, e PGA.

Anestésicos locais representativos são benzocaína, procaína, lidocaína, maepaína, piperocaína, tetracaína e dibucaína.

Relaxantes musculares e agentes antiparkinson são o cloreto de succinilcolina, danbrolene, ciclobenzaprine, metocarbamol, diazepan, mefenasin, metocarboma.l, trihexilfenidil e biperiden.

Drogas simpatomiméticas representativas são a epinefrina, anfetamina efedrina e norepinefrina.

Drogas cardiovasculares representativas são procainamida, hidrocloreto de procainamida, amilnitrito, nitroglicerina, dipiridamol, nitrato de sódio e nitrato de manitol. Diuréticos representativos são cloratiazida, metazolamida, flumetazida e acetazolamida.

Betabloqueantes representativos são o pindolol, propanolol, practolol, metoprolol, oxprenolol, timolol, atenolol, alprenolol e acebutolol.

Agentes nutricionais representativos são o ácido ascórbico, niacina, nicotiamida, ácido fólico, biotincolina, ácido pantotênico, vitamina B-^g/ aminoácidos essenciais, gorduras essenciais.

Agentes oftálmicos representativos são a pilocarpina, saís de pilocarpina como nitrato de pilocarpina, hidrocloreto de pilocarpina, diclofenamida, atropina, sulfato de atropina, scopolamina e salicilato de eserina.

Eletrólitos representativos são os gluconatos de cálcio, lactato de cálcio, cloreto de potássio, sulfato de potássio, cloreto de sódio, fluoreto de sódio, lactato de ferro, gluconato de ferro, sulfato ferroso, fumarato de ferro e lactato de sódio. I

Drogas que atuam sobre os receptores α adrenérgicos, tal como o hidrocloreto de clonidina. ü ou os compostos terapêuticos contidos dentro do preseijite dispositivo osmótico podem ser formulados como seus sais, farmaceuticamente aceitáveis. Como são utilizados "sais, farmaceuticamente aceitáveis", referem-se a derivados dos compostos descritos, aonde o composto terapêutico está modificado por meio de sais ácidos ou básicos destes. Exemplos de sais, farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais convencionais não-tóxicos ou os sais de amônio quaternários dos compostos da família formados, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não-tóxicos. Por exemplo, esses sais convencionais não-tóxicos incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfônico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e similares; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como aminoácidos, acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenosulfônico, metanosulfônico, etanodissulfônico, oxálico, isetiônico, e similares. Os sais, farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto terapêutico da família, que contém um grupo básico ou acídico, mediante métodos químicos convencionais. Listas de sais adequados encontram-se em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th de., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, cuja descrição incorpora-se aqui, como referência. A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para referir-se a aqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosificação que estão dentro do bom critério médico, adequados para serem utilizados em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, de acordo com uma razoável relação risco/benefício.

Como é utilizado nesta descrição, o termo vitamina refere-se às substâncias orgânicas em projeto que são requeridas na dieta. Para os propósitos da presente invenção, o termo vitamina(s) inclui, sem limitação, tiamina, riboflavina, ácido nicotínico, ácido pantotênico, piridoxina, biotina, ácido fólico, vitamina B12, ácido lipóico, ácido ascórbico, vitamina A, vitamina D, vitamina E e vitamina K. Também estão incluídas no termo vitamina, as co-enzimas destas. As co-enzimas são formas químicas específicas de vitaminas e podem incluir tiamina pirofosfatos (TPP), flavina mononucleótido (FMM), flavina adenina dinucleótido (FAD), Nicotinamida adenina dinucleótido (AND), Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP), Co-enzima A (CoA), piridoxal fosfato, biocitina, ácido tetrahidrofólico, co-enzima B12, lipoilisina, 11-cis-retinal, e 1,25-diidroxicolecalciferol. 0 termo vitamina(s) inclui também colina, carnitina, e alfa, beta e gamacarotenos.

Como é utilizado nesta descrição, o termo "mineral" refere-se a substâncias inorgânicas, metais, e similares requeridas na dieta humana. Assim, o termo "mineral" como é utilizado aqui, inclui, sem limitação, cálcio, ferro, zinco, selênio, cobre, iodo, magnésio, fósforo, cromo e similares, e misturas destes. O termo "suplemento dietético", como é utilizado aqui, significa uma substância que possui um efeito nutricional apreciável, quando é administrada em pequenas quantidades. Suplementos para a dieta incluem, sem limitação, ingredientes, tais como pólen, fibra, gérmen de trigo, alga, óleo de fígado de bacalhau, ginseng e óleos de peixe, aminoácidos, proteínas, extratos de plantas, pó de plantas, ervas, extratos e pós de planta, vitaminas, minerais, combinações destes e similares. Como pode ser observado, essencialmente qualquer suplemento dietético pode ser incorporado dentro do presente dispositivo osmótico. A quantidade de composto terapêutico incorporado em cada dispositivo osmótico será, pelo menos, uma ou mais unidade de dose e pode ser selecionada de acordo com princípios conhecidos de farmácia. Prevê-se, especificamente, uma quantidade efetiva de composto terapêutico. Com o termo "quantidade efetiva", entende-se que, com respeito a, por exemplo, produtos farmacêuticos, prevê-se uma quantidade, farmaceuticamente efetiva. Uma quantidade, farmaceuticamente efetiva é a quantidade de uma droga ou substância farmaceuticamente ativa que é suficiente para provocar a resposta terapêutica requerida ou desejada, ou em outras palavras, a quantidade que é suficiente para provocar uma resposta biológica apreciável, quando é administrada a um paciente. Como é usado com referência a uma vitamina ou mineral, o termo "quantidade efetiva" significa uma quantidade de, pelo menos, em torno de 10% da United Recommended Daily Allowance ("RDA") daquele ingrediente particular para um paciente. Por exemplo, se um ingrediente é vitamina C, então uma quantidade efetiva de vitamina C deveria incluir uma quantidade de vitamina C suficiente para prover 10% ou mais da RDA. Normalmente, quando a drágea inclui um mineral ou vitamina, incorporará maiores quantidades, preferivelmente em torno de 100% ou mais da RDA aplicável.

Para administração nasal de compostos terapêuticos, os dispositivos osmóticos podem ser incluídos em uma pasta, creme ou ungüento contendo os solventes apropriados (tal como água, aquoso, não-aquoso, polar, apoiar, hidrofóbico, hidrofílico e/ou combinações destes) e opcionalmente outros compostos (estabilizadores, perfumes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores de pH, surfatantes e/ou modificadores de biodisponibilidadeh. Considera-se que os exaltadores de biodisponibilidade, tais como álcoois ou outros compostos que exaltam a penetração do composto terapêutico, desde a formulação farmacêutica até a mucosa nasal, podem ser necessários para preparar formulações adequadas para administração nasal.

Para administração oral, bucal e sublingual, o dispositivo osmótico pode ser na forma de um comprimido, drágea, suspensão, aglomerado, granulado ou pó. Para administração retal, o dispositivo osmótico pode ser incluído em um supositório, ungüento, enema, drágea ou creme para liberação do composto terapêutico dentro dos intestinos, músculo sigmóide e/ou reto. 0 termo "forma de unidade de dose" é utilizada aqui, para significar um dispositivo osmótico que contém uma quantidade de composto terapêutico, sendo a referida quantidade, de modo que uma ou mais unidades pré-determinadas possam ser fornecidas como uma administração terapêutica única. O dispositivo osmótico da invenção pode ser preparado <ke acordo com os métodos descritos aqui ou aqueles bem descritos na técnica. Por exemplo, de acordo com uma técnica de fabricação, o agente ativo e os excipientes que compreendem o núcleo podem ser misturados em forma sólida, semi-sólida ou gelatinosa, em seguida umedecida e tamisada, através de uma malha específica para obter núcleos não-recobertos. Os núcleos não-recobertos são, em seguida, secos em um secador e comprimidos, por exemplo, por compressão mecânica. Os núcleos comprimidos e não-revestidos (5) são, em seguida, cobertos com uma solução de materiais adequados, que compreendem a membrana semipermeável (4). Subseqüentemente, a membrana semipermeável (4) que rodeia cada núcleo é perfurada com, por exemplo, um equipamento de laser. Os núcleos revestidos e perfurados são, em seguida, revestidos com uma suspensão polimérica, tal como aquela previamente descrita que bloqueia a passagem e forma o revestimento de polímero (3). Finalmente, é aplicado o revestimento que contém o agente ativo externo (2).

Se desejar, os agentes ativos da invenção podem ser revestidos com uma capa de terminação (8) (mostrada em "fantasma") como é comumente feito na técnica para fornecer o brilho, cor, gosto ou outras características estéticas desejadas. Materiais adequados para preparar o revestimento de terminação são bem conhecidos da técnica e se encontram na descrição de muitas das referências citadas e incorporadas aqui, como referência.

Os seguintes exemplos não deveriam ser considerados exaustivos, senão meramente ilustrativos de somente algumas das muitas configurações previstas pela presente invenção. Os métodos aqui descritos podem ser seguidos para prepapar os dispositivos osmóticos, de acordo com a invenção. EXEMPLO 1 Mistura-se numa vasilha misturadora, Teofilifna monoetanolamina (2,0 kg), manitol (0,173 kg); Kollidon 90™ (0,075 kg); Povidona (0,150 kg) e anídrico silícico (0,005 kg) ■ Passa-se a mistura através de uma peneira de malha 40 U.S.P.. Em seguida, adiciona-se à mistura uma solução de: Kollidon 90, (0,025 kg), polietilenoglicol 1500 (0,100 kg) e água desmineralizada (0,180 L); agitando até obter consistência adequada. Em seguida, passa-se a mistura úmida por peneira de malha 10. Os grânulos são distribuídos em bandejas e secos em estufa de secagem à 45°C + 2°C, durante 12 horas. Passa-se o granulado seco por uma peneira de malha N° 20 e coloca-se em um misturador de pós ou numa bolsa dupla de polietileno. Adiciona-se ao granulado seco, uma mistura de anídrico silícico (0,0075 kg) e estearato de magnésio (0,015 kg), previamente peneirada em peneira N° 50 .

Esta mistura é comprimida por meio de um jogo de buris de 11 mm de diâmetro, para formar núcleos parciais do dispositivo osmótico do exemplo.

Os núcleos são recobertos com uma suspensão composta de 22% de Kollidon VA64™ e 88% de talco em álcool isopropílico, para formar núcleos completos, os quais sao, subseqüentemente, revestidos com uma solução que contém 95% de acetato de celulose e 5% de polietilenoglicol 400, em cloreto de metileno, 80% e metanol 20%, para formar núcleos revestidos com uma membrana semipermeável de aproximadamente 62 mg. A membrana semipermeável dos núcleos revestidos são, em seguida, perfuradas, utilizando um equipamento de laser convencional, para formar núcleos que têm cada um, pelo menos uma passagem através de sua respectiva membra.na semipermeável.

Os núcleos são, em seguida, recobertos com uma suspensão que compreende Kollidon VA64, (19,56%, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinila, dióxido de titânio, (16,59%), talco (62,2%) e Laca Alumínica Punzó 4R, (1,66%) em álcool isopropílico para formar os núcleos recobertps com o revestimento polimérico da invenção. O revestimento externo contendo droga é aplicado sobre o núcleo revestido recém-formado, mediante a aplicação de uma suspensão que compreende, Teofilina monoetanolamina (73,60%); anídrico silícico (3,70%); Kollidon CL-M (7,40%), polietilenoglicol 6000 (2,04%); hidroxipropilmetilcelulose (10,46%); polietilenoglicol 400, (1,40%) e Tween 20 (1,40%) em uma solução de 75% de cloreto de metileno e 25% de álcool etílico (96% em água).

Uma capa de acabamento que rodeia a capa externa que contém a droga é aplicada como é detalhado a seguir: Os dispositivos recém-formados são recobertos com unia suspensão composta por: hidroxipropilmetilcelulose 60 (11%); polietilenoglicol 6000 (17,30%) e dióxido de titânio (22,59%) em uma solução de 50% de cloreto de metileno e 50% de álcool etílico (96% em água). ■ As soluções e suspensões acima indicadas são aplicadas em um equipamento de pulverização apropriado. Em seguida à finalização de cada recobrimento, os comprimidos são colocados em estufa com circulação de ar forçado, durante 12 horas para secar os revestimentos. EXEMPLO 2 Em um misturador de laboratório mistura-se D- pseudoefedrina, (2.400 g) ; cloreto de sódio (810,0 g) ; celulose microcristalina (360,0 g) e polivinilpirrolidlona (500 g) . Em seguida, peneira-se a mistura por peneira N° 40. Esta mistura é amassada com a adição de uma solução a 10,7% de polietilenoglicol 400 em álcool etílico (96% em água). O produto úmido é peneirado através de uma malha N° 8 e secado em estufa com circulação de ar a 45°C, durante 12 horas. Ao granulado seco adiciona-se uma mistura de anídrico silícico (25,0 g) e estearato de magnésio (75,0 g), previamente peneirados por malha 50. A mistura obtida é comprimida em uma compressora com buris de 10 mm de diâmetro para formar núcleos não-revestidos.

Os núcleos obtidos são recobertos com uma solução que contém acetato de celulose (95%) e politilenoglicol 400 (5%), em uma mistura de cloreto de metileno (80%) e metanol (20%) para formar núcleos revestidos por uma membrana semipermeável. 0 revestimento da membrana semipermeável de cada núcleo é perfurado por meio de um equipamento provido de raio lasetr, para formar, pelo menos, uma passagem através qo revestimento semipermeável.

Os núcleos perfurados são, em seguida, recobertos com uma suspensão que compreende Kollidon VA64 (19,56%, copolímero de polivinilpirrolidona -acetato de vinila, dióxido de titânio (16,59%), talco (62,2%); Punzó 4R laca alumínica (1,65%), em álcool isopropílico a 25%, para formar núcleos recobertos com o polímero de revestimento da invenção.

Os núcleos assim recobertos com a perfuração obturada sao submetidos a um processo de recobrimento por compressão, com um granulado que se elabora da seguinte forma: em um misturador-amassador de laboratório, misturam-se 80,0 g de Loratadina; lactose monoidrato, (1516,0 g) ; celulose microcristalina (1600,0 g) ; amido de milho (400,0 g) . Esta mistura úmida é peneirada por malha N° 40 e em seguida é amassada com uma solução que contém: Povidona (41,18%), polietilenoglicol 4000 (47,06%), polietilenoglicol 400 (11,16%) em água desmineralizada. A mistura úmida é peneirada por malha N® 10, e secada em estufa à 45°C durante 12 horas. O granulado seco é peneirado por malha N° 20. Este granulado é misturado com uma mistura feita previamente com anídrico silícico (16,0 g) e estearato de magnésio, (48,0 g) e peneirada por malha N° 50. O granulado resultante é aplicado sobre os núcleos recobertos como foi mencionado anteriormente, mediante compressão.

Os comprimidos elaborados possuem um diâmetro de 14 mm de diâmetro e contêm em seu interior um núcleo osmótico de 10 mm de diâmetro.

Finalmente, aos comprimidos é aplicado um recobrimento de acabamento composto por uma suspensão de hidroxipropilmetilcelulose (60,27%); polietilenoglicol, (17,18%); dióxido de titânio (22,55%); em um solvente, mistura de cloreto de metileno (50%) e álcool etílico (^6% em água). EXEMPLO 3 Em um misturador-amassador de laboratório misturam-se 2900,0 g de hidrocloreto de Ranitidina, celulose microcristalina (811,0 g), anídrico silícico (4,0 g) . Peneira-se a mistura por peneira de aço inoxidável N° 4j). Amassa-se esta mistura com uma solução de Povidona a 30% em álcool etílico. Peneira-se a massa úmida por malha N° 8 e seca-se em estufa à 40°C durante 12 horas. Peneira-se o granulado seco por peneira N° 20. Este granulado é misturado a uma mistura de anídrico silícico (10,0 g) e estearato de magnésio (90,0 g) previamente peneirados por malha N° 50. A mistura final é comprimida em uma compressora com buris de 10 mm de diâmetro para formar núcleos não-revestidos. O núcleo é recoberto com uma solução de acetato de celulose (95%) e polietilenoglicol 400 (5%), em um mistura de cloreto de metileno (80%) e metanol (20%). Os núcleos recobertos são colocados em estufa à 45°C durante 12 horas e em seguida, são submetidos à perfuração de suas respectivas membranas semipermeáveis de recobrimenlto, mediante um equipamento provido de raio laser.

Os núcleos perfurados são recobertos, em seguida, através de uma suspensão que compreende Kollidon VA64 (19,56%, copolímero de polivinilpirrolidina - acetato de vinila), dióxido de titânio (16,59%); talco (62,2%); Punzó 4R laca alumínica (1,65%), em álcool isopropílico, para formar núcleos revestidos com o revestimento polimérico da invenção.

Os núcleos assim recobertos com a perfuração obstruída são submetidos a um processo de recobrimento por compressão, com um granulado que é elaborado previamente da seguinte forma: Em um misturador de laboratório, misturam-se 557,2 g de cloridrato de ranitidina e de celulose microcristalina (1993,3 g). Peneira-se esta mistura por malha N° 40. Amassa-se esta mistura com uma solução de polimetacrilato de amônio a 12,5% em álcool isopropílico. A mistura úmida é passada por peneira N° 8. Seca-se em estufa à 40°C durante 12 horas. Peneiram-se os grânulos secos por malha N° 20. Independentemente da preparação anterior, em um misturador de laboratório misturam-se 207,7 g de Cisapride monoidrato, Povidona (300 g) e celulose microcristalina (1373,3 g) . Esta mistura é peneirada por malha inoxidável N° 40 e é amassada com uma solução de polietilenoglicol 6000 (34,73%) e polietilenoglicol 400 (6,95%) em água desmineralizada. A massa úmida é passada por peneira N° 8. Seca-se em estufa a 40°C durante 12 horas. Uma vez seca, peneira-se por malha N° 20.

Ambos os granulados assim formados são misturados em um misturador de pós de laboratório, com uma mistura de carboximetilcelulose sódica (105,4 g) , anídrico silícico (33,7 g) e estearato de magnésio (75,3 g). O granulado resultante é aplicado sobre os núcleos recobertos, como foi descrito anteriormente, mediante compressão .

Os comprimidos elaborados são de 14 mm de diâmetro e incluem em seu interior o núcleo recoberto, perfurado e obturado.

Finalmente aplica-se aos comprimidos um recobrimento de acabamento composto de uma suspensão de hidroxipropilmetilcelulose (60,27%), polietilenoglicol (17,18%), dióxido de titânio (22,55%); em um solvente, mistura de cloreto de metileno (50%) e álcool etílico (<36% em água). EXEMPLO 4 Em um misturador de laboratório mistura-se D-pseudoefedrina (2400 g) ; cloreto de sódio (810,02 g) ; celulòse microcristalina (1335,0 g) e polivinilpirrolidona (400,0 g). Em seguida, peneira-se a mistura por peneira N° 40. Esta mistura é amassada com a adição de uma solução a 3 0% de polivinilpirrolidona em álcool etílico (96% em água). O produto úmido é peneirado através de uma peneira N° 10 e secado em estufa com circulação de ar a 45°C, durante 5 horas. Ao granulado seco adiciona-se uma mescla de anídrico silícico (29,97 g) e estearato de magnésio (75,0 g), previamente peneirados por malha 50. A mistura obtida é comprimida em uma compressora com buris bicôncavos de 10 mm de diâmetro para formar núcleos não-revestidos.

Os núcleos obtidos são recobertos com uma solução que contém acetato de celulose (95%) e polietilenoglicol 400 (5%), em uma mistura de cloreto de metileno (80%) e metanol (20%), para formar núcleos revestidos por uma membrana semipermeável. 0 revestimento da membrana semipermeável de cada núcleo é perfurado mediante um equipamento provido de raio lasei:, para formar, pelo menos, uma passagem através do revestimento semipermeável Os núcleos perfurados são, em seguida, recobertos com urra suspensão que compreende Copolividona (19,56%), dióxido d.e titânio (16,59%), talco (62,20%), Punzó 4R laca alumínica (1,65%), em álcool isopropílico a 25%, para formar núcleos recobertos que possuem as perfurações seladas com. o revestimento polimérico da invenção.

Os núcleos recobertos com a perfuração obturada são submetidos a um processo de recobrimento em chapa de aquecimento, pulverizando mediante equipamento adequado, uma suspensão que contém: Astemizol (52,00%), anídrico silícico (2,65%), crospovidona (15,63%), polietilenoglicol 6000 (1,63%), copolividona (25,95%), polisorbato 20 (1,05%) e polietilenoglicol 400 (1,06%), em álcool isopropílico a 4% .

Finalmente, aplica-se um último recobrimento em chapa de aquecimento, pulverizando uma suspensão composta por hidroxipropilmetilcelulose (60,27%), polietilenoglicol 6000 (17,18%), dióxido de titânio (21,50%), corante léLca alumínica (1,05%), em um solvente, mistura de (50%) de cloreto de metileno e (50%) de álcool etílico (96% em água), seguido por secagem do revestimento final. EXEMPLO 5 Em um misturador de laboratório mistura-se 364, 9 g de diltiazem-malato, glucose anidra (255,93 g), anídrico silícico (6,0 g) . Em seguida, peneira-se a mistura por peneira N° 40. Esta mistura é amassada com a adição de uma solução a 34,2% de povidona e polietilenoglicol 400 (0,57%) em álcool etílico (96% em água). 0 produto úmido é peneirado através de uma malha N° 10 e secado em estufa com circulação de ar a 40°C, durante 3 horas. Ao granulado seco adiciona-se uma mescla de anídrico silícico (9,0 g) e estearato de magnésio (6,84 g) , previamente peneirados por malha 50. A mistura obtida é comprimida em uma compressora com buris bicôncavos de 9 mm de diâmetro para formar núcleos não-revestidos de 336 mg de peso.

Estes núcleos são recobertos com uma solução de acetato de celulose (95%) e polietilenoglicol 400 (5%), em uma mistura de cloreto de metileno (80%) e metanol (20%) em chapa de aquecimento, para formar núcleos recobertos por uma membrana semipermeável de 24,8 mg de peso por núcleo. O revestimento da membrana semipermeável de cada núcleo é perfurado mediante um equipamento provido de raio laser, para formar, pelo menos, uma passagem através do revestimento semipermeável.

Os núcleos perfurados são, em seguida, recobertos com uma suspensão coloreada que compreende Copolividona (30,00%), hidroxipropilmetilcelulose (37,00%), polietilenoglicol 6000 (10,50%), dióxido de titânio (18,50%), Amarelo de Quinolina laca alumínica (4,00%), em uma mistura de 75% de cloreto de metileno e 25% de álcool etílico (96% em água) a 5,2%, selando desta maneira, a passagem. EXEMPLO 6 Procede-se de modo igual ao exemplo 5, até a etapa de perfuração do recobrimento de celulose. Em seguida, os núcleos perfurados são submetidos a um processo de recobrimento, com uma suspensão que compreende Copolividona (19,50%), dióxido de titânio (17,50%), Punzó 4 R laca alumínica (0,50%) e talco (62,50%), em álcool isopropílico a 25%, para formar núcleos recobertos com a perfuração obturada.

Os núcleos recobertos com a perfuração obturada sao submetidos a um processo de recobrimento em chapa de aquecimento, pulverizando mediante um equipamento adequado, uma suspensão que contém maleato de enalapril (40,97%), anídrico silícico (2,1%), crospovidona (12,29%), copolividona (20,45%), polisorbato 20 (0,82%); PEG 6000 (21,31%), em uma mistura de álcool isopropílico a 5,15%. Finalmente, aplica-se um último recobrimento em chapa de aquecimento, pulverizando uma suspensão composta por hidroxipropilmetilcelulose (60,24%), polietilenoglicol 6000 (17,20%), dióxido de titânio (22,56%), em uma mistura de (50%) de cloreto de metileno e (50%) de álcool etílico (96% em água), a 4,6%. EXEMPLO 7 Em um misturador-amassador de laboratório mistura-se 154,5 g de cloridrato de oxibutinina, manitol (2660,5 g), glucose anidra (400,0 g) e povidona (250,0 g). Esta mistura é amassada com a adição de uma solução a 3.04% de polietilenoglicol 400 e polietilenoglicol 6000 (13,04%) em álcool etílico (96% em água). O produto úmido é peneirado através de uma malha N° 10 e secado em estufa com circulação de ar a 45°C, durante 5 horas. O granulado seco é peneirado através de malha 20. Mistura-se anídrico silicico (30,0 g) e estearato de magnésio (40,0 g), previamente peneirados por malha 50 e adiciona-se ao granulado seco anterior. A mistura obtida é comprimida em uma compressora com buris bicôncavos de 9,25 mm de diâmetro para formar núcleos não-revestidos de 380 mg de peso.

Esses núcleos obtidos são recobertos em chapa de aquecimento, pulverizando com um equipamento adequado, uma solução constituída de acetato de celulose (95%) e polietilenoglicol 400 (5%), em uma mistura de cloreto de metileno (80%) e metanol (20%), em uma concentração de 5%, para formar uma membrana semipermeável de 30 mg de peso por núcleo. 0 revestimento da membrana semipermeável de cada núcleo é perfurado para formar, pelo menos, uma passagem através do revestimento semipermeável.

Finalmente, os núcleos perfurados são recobertos com uma solução coloreada que sela a passagem, e que compreende copolividona (19,50%), polietilenoglicol 6000 (10,50%), dióxido de titânio (17,50%), laca de alumínio Punzó 4R (0,50%), talco (62,50%), em álcool isopropílico a 6%, pa.ra formar núcleos revestidos como revestimento polimérico da invenção.

Em seguida, aplica-se um revestimento, pulverizando os núcleos recobertos, com a seguinte suspensão: hidroxipropilmetilcelulose (60,25%), polietilenoglicol 6000 (17,25%) e dióxido de titânio (22,55%) em uma mistura de cloreto de metileno (75%) e 50% de metanol (25%), resultando em uma concentração de sólidos de 5,13%. EXEMPLO 8 Em um misturador-amassador de laboratório misturam-se 83,08 g de cisapride monoidrato, celulose microcristalina (100,12 g) , cloreto de sodio (~Γ5ϋ,0 g) , oxido de polietileno (18 0,0 g) , hidroxipropilmetilcelulose (12,40), povidona (63,0g). Peneira-se esta mistura em peneira de malha 40. Esta mistura é amassada com a adição de uma solução alcoólica de polisorbato 20, a 3,40%. O produto úmido é peneirado através de uma malha 10 e secado em estufa a 40°C, durante 3,5 horas. 0 granulado seco é peneirado através de malha 20 e a ele é misturado anídrico silícico (3,0 g) e estearato de magnésio (5,0 g), previamente peneirados por malha 50. A mistura anterior é comprimida em uma compressora com buris bicôncavos de 9,25 mm de diâmetro para formar núcleos não-revestidos de 300 mg de peso. O revestimento da membrana semipermeável de cada núcleo é perfurado mediante um equipamento provido de raio laser, para formar, pelo menos, uma passagem através do revestimento semipermeável.

Os núcleos perfurados são recobertos com uma solução coloreada que sela a passagem, e que compreende: Copolividona (30%), hidroxipropilmetilcelulose (37%), polietilenoglicol 6000 (10,50%), dióxido de titânio (18,50%), amarelo de quinolina laca alumínica (4%) em uma mistura de cloreto de metileno (75%) e etanol 96° (25%), a 5,2%.

Os núcleos perfurados são recobertos em chapa de aquecimento, pulverizando uma suspensão composta por hidroxipropilmetilcelulose (60,27%), polietilenoglicol 6000 (17,20%), dióxido de titânio (22,20%), corante laca alumínica (0,37%) em uma mistura de cloreto de metileno (50%) e etanol (50%), em uma concentração de 4,65%. A anterior é uma descrição detalhada de uma configuração particular da invenção. Subentende-se que podem ser realizadas modificações com respeito à configuração descrita dentro do âmbito da invenção, e que modificações óbvias poderão ser efetuadas por uma pessoa perita na técnica. O escopo completo da invenção está estabelecido nas reivindicações que seguem e seus equivalentes. Concordantemente, as reivindicações e as notas descritivas não deverão ser consideradas como estando restringido o âmbito total da proteção à qual está dirigida a invenção. Aqueles peritos na técnica deveríam, tendo em vista, a presente descrição, apreciar que, muitas alterações podem ser efetuadas nas configurações específicas que estão aqui descritas, e mesmo assim obterão os mesmos ou resultados similares, sem desviar-se do espírito e âmbito da invenção. Todas as composições e métodos descritos e reivindicados aqui podem ser realizados e executados sem excessiva experimentação, tendo em vista a presente descrição. Far-se-á evidente que, certos compostos que estão, tanto fisiologicamente como quimicamente relacionados, podem ser substituídos em lugar do composto terapêutico descrito aqui, apesar dos mesmos ou similares resultados se^em alcançados.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1- Dispositivo osmótico multicapa aperfeiçoado, para a administração controlada de um ou mais agentes ativos a um ou mais ambientes de uso, caracterizado pelo fato de compreender: a) um núcleo comprimido contendo um primeiro agente ativo e um agente osmótico para liberação controlada e contínua da droga; b) uma membrana semipermeável envolvente do referido núcleo, e que possui uma passagem pré-formada nela, sendo a referida membrana permeável a um fluído no ambiente de uso e substancialmente impermeável ao primeiro agente ativo; c) um revestimento de um polímero inerte, completamente erodente ou solúvel em água, que compreende um copolímero de poli (vinilpirrolidona)-(acetato de vinila), parcial ou substancialmente completamente rodeando a membrana semipermeável e obstruindo a passagem na parede; e d) um recobrimento externo que compreende um segundo agente ativo para liberação da droga, no qual o primeiro agente ativo é liberado a partir do núcleo, depois que a cobertura externa tiver se dissolvido ou erodidp, parcialmente ou completamente.

2- Dispositivo osmótico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o núcleo comprimido compreende ainda poli(vinilpirrolidona).

3- Dispositivo osmótico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a membrana semipermeável consiste, essencialmente, de acetato de celulose e poli(etilenoglicol).

4- Dispositivo osmótico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o revestimento externo compreende poli(vinilpirrolidona) e poli (etilenoglicol).

5- Dispositivo osmótico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente ativo no revestimento externo compreende um agente terapêutico.

6- Dispositivo osmótico, de acordo com a reivindicação I, caracterizado pelo fato de que o primeiro agente ativo no núcleo compreende um agente terapêutico.

7- Dispositivo osmótico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o segundo agente ativo no revestimento externo compreende um agente terapêutico e o primeiro agente ativo no núcleo compreende um agente terapêutico.

8- Dispositivo osmótico, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o primeiro e o segundo agente ativo são os mesmos.

9- Dispositivo osmótico, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o primeiro e o segundo agentes ativos são teofilina.

10- Dispositivo osmótico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o segundo agente ativo no revestimento externo compreende um agente terapêutico e o primeiro agente ativo no núcleo compreende um agente terapêutico diferente.

11- Dispositivo osmótico, de acordo com a reivindicarão 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro agente ativo é pseudoefedrina e o segundo agente ativo é loratadina.

12- Dispositivo osmótico, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o primeiro agente ativo é ranitidina e o segundo agente ativo é uma combinação de ranitidina e cisapride.

13- Dispositivo osmótico, de acordo com a reivindicapão 10, caracterizado pelo fato de que o primeiro agente ativo é pseudoefedrina e o segundo agente ativo é astemizol.

14- Dispositivo osmótico, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o primeiro agente é diltiazem e o segundo agente ativo é enalapril.