BRPI9809126B1 - Composto,uso e processo para preparação do mesmo,e,formulação farmacêutica - Google Patents
Composto,uso e processo para preparação do mesmo,e,formulação farmacêutica Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI9809126B1 BRPI9809126B1 BRPI9809126-3A BRPI9809126A BRPI9809126B1 BR PI9809126 B1 BRPI9809126 B1 BR PI9809126B1 BR PI9809126 A BRPI9809126 A BR PI9809126A BR PI9809126 B1 BRPI9809126 B1 BR PI9809126B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- salt
- compound
- methanol
- purin
- cyclopropylamino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 69
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- -1 (cyclopropylamino) -9H-purin-9-yl Chemical group 0.000 claims description 30
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 3
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical class OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 30
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- IVQQMDVEFNHDQA-UHFFFAOYSA-N C(CCC(=O)O)(=O)O.S(=O)(=O)(O)O.C(CCC(=O)O)(=O)O Chemical compound C(CCC(=O)O)(=O)O.S(=O)(=O)(O)O.C(CCC(=O)O)(=O)O IVQQMDVEFNHDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKVDSZYIGHLONN-RRKCRQDMSA-N 5-chloro-1-[(2r,4s,5r)-4-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](F)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1 WKVDSZYIGHLONN-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 240000005809 Prunus persica Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- HUEJLTLLAWSGRU-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;methanol Chemical compound OC.OC(=O)C1=CC=CC=C1 HUEJLTLLAWSGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- WJDFLCXFDSYKID-UHFFFAOYSA-N cyclopenten-1-ylmethanol Chemical compound OCC1=CCCC1 WJDFLCXFDSYKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N isopropyl (2s)-2-ethyl-7-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-1(2h)-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)[C@H](CC)N(C(=O)OC(C)C)C2=C1 KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N n-octadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 229950009795 tucaresol Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
Abstract
"composto, processo para tratamento de uma infecção viral em um hospedeiro humano, uso de um composto, e, formulação farmacêutica" é descrito o sal de hemissulfato de (1s,4r)-<mu>cis<mv>-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9h-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1-metanol ou um seu solvato. também são descritas rotas preparativas e compostos iniciais para preparação do sal de hemissulfato. o sal de hemissulfato é útil em medicina, particularmente no tratamento de infecções virais.
Description
(54) Título: COMPOSTO,USO E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO MESMO,E,FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA (51) Int.CI.: C07D 473/16; A61K 31/52 (30) Prioridade Unionista: 17/05/1997 GB 9709945.1 (73) Titular(es): GLAXO GROUP LIMITED (72) Inventor(es): ALASTAIR COUPER BRODIE; MARTIN FRANCIS JONES; JOHN FREDERICK SEAGER; CHRISTOPHER JOHN WALLIS
Cl “COMPOSTO, USO E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO MESMO, E, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA”
A presente invenção refere-se a um novo sal de (lS,4R)-çis4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol ou a um seu solvato, às formulações farmacêuticas contendo um tal composto e ao seu uso em medicina, especificamente no tratamento de infecção causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e pelo vírus da hepatite B.
(lS,4R)-çis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9il)-2-ciclopenteno-l -metanol (“o composto”) e seu uso antiviral, especialmente contra infecções causadas por HIV, é descrito no relatório descritivo de patente européia de número 0434450 que também se refere aos derivados farmaceuticamente aceitáveis de modo específico sais, ésteres e sais de tais ésteres do composto, e em particular descreve sais de cloridrato do composto. Em adição pedido de patente PCT de número PCT GB95/02014 descreve o sal de succinato do composto acima.
O composto (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol está correntemente sob investigação química como um agente farmacêutico anti-HIV. Há uma necessidade de o composto ser preparado em uma forma apropriada para fácil isolamento em fabricação de grande escala, e para fácil formulação em um produto aceitável para administração em humanos. Verificamos que a fabricação da base livre do composto produz um sólido amorfo que captura solventes e é, portanto, inadequado para purificação em grande escala, ou para formulação, sem procedimentos de purificação adicionais. Embora o sal de succinato descrito no pedido de patente PCT de número PCT/GB95/02014 apresente vantagens em sua preparação, por exemplo, ele forma o sal facilmente a partir de razões estequiométricas de ácido e de base e cristaliza muito facilmente da solução, ele não é um componente ideal para formulação farmacêutica; em especial para preparação de tabletes. Ém particular, o sal de succinato dó cdmpôátd:aglomérâ-se para formar uma massa “informe” que não fluirá facilmente e é portanto inadequada para uso em máquinas comerciais preparadoras de tablete, de tal modo que uma etapa de processamento extra de moagem de elevada energia é requerida para dar um tamanho de partícula uniforme. Uma complicação adicional que acompanha a formulação do sal de succinato do composto é que ele pode existir em várias formas cristalinas, cada forma possuindo propriedades físicas ligeiramente diferentes. A preparação do sal de succinato do composto requer atenção cuidadosa para evitar a preparação de formas Z não desejadas, que se formadas requererão reprocessamento para a forma desejada.
Verificamos que as vantagens do sal de hemissulfato do composto sobre os sais de cloridrato e de succinato descritos toma o sal de hemissulfato particularmente apropriado e vantajoso para a preparação em grande escala, e em particular para o uso na preparação de formulações farmacêuticas. Especificamente o sal de hemissulfato forma um pó de livre fluidez, que apresenta qualquer tendência de aglomeração, e que é facilmente escoado e compactado, e portanto é ideal para o uso em máquinas comerciais de preparação de tablete sem a necessidade de moagemÇÉ crido que o sal existe como uma única forma cristalina e mórfica. O sal não hidrata ou solvata prontamente (por exemplo durante armazenagem). O sal é filtrado e secado prontamente, promovendo portanto fácil preparação. Uma outra vantagem é a solubilidade aquosa mais elevada do hemissulfato em comparação com a do succinato, o que toma o hemissulfato particularmente apropriado para a preparação de formulações líquidas.
Também verificamos que se o sal de hemissulfato for preparado por um processo de ‘troca salina’, isto é pela conversão de umsal precursor de (1 S,4R)-çis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-225 q
ciclopenteno-l-metanol, em particular o sal jde glutarato ou de succinato, é
..♦*· t ·*· ♦*· * ♦ · · ·· ·-·.·. __________ obtenível um enriquecimento na pureza óptica jèm.Tèlução:.àquela do sal precursor. Assim, a necessidade de quaisquer outras etapas de preparação ou de purificação para aumentar a pureza óptica do produto de sal de hemissulfato pode ser reduzida ou eliminada.
De acordo com o primeiro aspecto da invenção é proporcionado o sal de hemissulfato de (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol ou um seu solvato, incluindo um seu hidrato, daqui por diante referido como o composto de acordo com a invenção.
Para evitar dúvidas, como aqui usado, o sal de hemissulfato de (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno1-metanol significa o sal formado entre (1 S.4R)-cis-4-r2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol e ácido j sulfurico em uma razão estequiométrica de 2:1.
Outros aspectos da invenção incluem:
a) O composto da invenção para uso em medicina, em particular no tratamento de infecções virais, especificamente de uma infecção causada por HIV ou por HBV.
b) Um processo para o tratamento de uma infecção viral em particular uma infecção causada por HIV ou por HBV em um humano que compreende a administração ao citado humano de uma quantidade efetiva do composto de acordo com a invenção.
c) Uso de um composto de acordo com a invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção viral particularmente uma infecção causada por HIV ou HBV.
O composto da invenção é em particular útil para o tratamento de infecções causadas por HIV.
Será reconhecido por aquelas pessoas experientes na arte que (Ο referência aqui ao tratamento se estende à profilaxia bem comp ao tratamento de infecções ou sintomas estabelecidos. ri.
Exemplos de condições clínicas causadas por infecções de HIV que podem ser tratadas de acordo com a invenção incluem síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou sintomas que frequentemente precedem a AIDS, ou condições clínicas relacionadas tais como complexo relacionado à AIDS (ARC), linfadenopatia progressiva generalizada (PGL), sarcoma de Kaposi, púrpura trombocitopênica, condições neurológicas relacionadas à AIDS, tais como esclerose múltipla ou paraparesia tropical e também condições HlV-positivas e de anticorpo-positivas de anti-HIV incluindo pacientes aidéticos assintomáticos.
Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos adequados no tratamento de infecções de HIV, tais como inibidores de nucleosídeo-transcriptasereversa (NRTIs) por exemplo zidovudina, zalcitabina, lamivudina, didanosina, estaviduna, 5-cloro-2',3'-didesóxi-3'-íluoro-uridina, adefovir e (2R,5 S)-5-fluoro-1 -[2-(hidróxi-metil)-1,3-oxatiolan-5-il]-citosina, lovarida, não-NRTIs por exemplo neviparina, delavuridina, α-ΑΡΑ, HBY-1293 e inibidores de efavirenz HIV protease por exemplo saquinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir e VX-478, outros agentes anti-HIV por exemplo imunomoduladores, CD4 solúveis, por exemplo interleucina II, eritiropoetina, tucaresol, e interferons por exemplo α-interferon. Em adição, o composto da invenção pode ser administrado em combinação com outros agentes terapêuticos adequados no tratamento de infecções de HIV por exemplo lamuvidina, (2R,5S)-5-fluoro-1 -[2-(hidróxi-metil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina, imuno-moduladores, e interferons como descritos acima. Tais combinações podem ser administradas juntas ou seqüencialmente desde que qualquer duração entre a administração de cada agente terapêutico não diminua seu efeito aditivo.
Embora seja possível que o composto da .invenção seja administrado como o agente químico puro, é preierívêl: é.vantajos© apresentar o composto da invenção como uma formulação farmacêutica, e como tal representa um outro aspecto da invenção. A formulação farmacêutica compreende o composto da invenção juntamente com um ou mais veículos apropriados para o mesmo e opcionalmente outros agentes terapêuticos. O(s) veículo(s) tem (têm) que ser “aceitável(eis)” no sentido de ser(em) compatível(eis) com os outros ingredientes da formulação e não ser(em) prejudicial(ais) para seus recipientes.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados por qualquer rota apropriada à condição a ser tratada, rotas adequadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo transdermal, oral, sublingual), vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradermal, intratecal e epidural). Será reconhecido que a rota preferida pode variar com, por exemplo, a condição do recipiente.
Para cada uma das indicações e utilidades indicadas acima a quantidade requerida de ingrediente ativo individual dependerá de numerosos fatores incluindo a severidade da condição a ser tratada e a identidade do recipiente e por fim ficará sob o discernimento do médico atendente. Em geral, entretanto, para cada uma desta utilidades e indicações, uma dose efetiva, apropriada, estará dentro da faixa de 1 a 20 mg por quilograma de peso corporal do recipiente por dia, preferivelmente dentro da faixa de 3 a 90 mg por quilograma de peso corporal do recipiente por dia e mais preferivelmente dentro da faixa de 5 a 60 mg por quilograma de peso corporal do recipiente por dia. A dose pode, se desejado, ser apresentada como duas, três, quatro ou mais subdoses administradas em intervalos apropriados durante o dia.
As formulações incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo, oral, sublingual), vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, mtradermal, intratecal e epidural). As formulações ípodem Àcóriv.êhihn&mènte ser apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos processos bem conhecidos na arte da farmácia. Tais processos incluem a etapa de associação do ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral as formulações são preparadas pela associação uniforme e íntima do ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e depois, se necessário, moldagem do produto.
Formulações da presente invenção apropriadas para administração oral podem se apresentar como unidades discretas tais como cápsulas, selos ou tabletes cada um contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não-aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-em-óleo. O ingrediente ativo também pode ser apresentado como um bolo, ou uma pasta, ou pode estar contido dentro de lipossomas.
Um tablete pode ser preparado pela compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Tabletes comprimidos podem ser preparados pela compressão, em uma máquina adequada, do ingrediente ativo em uma forma de livre fluidez tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um agente aglutinante (por exemplo, povidona, gelatina, hidróxi-propil-metil-celulose), lubrificante, diluente inerte, desintegrante (por exemplo amido-glicolato de sódio, povidona reticulada, sódio-carbóxi-metil-celulose reticulada), agente tensoativo ou dispersante. Tabletes moldados podem ser preparados pela moldagem, em uma máquina adequada, de uma mistura de composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os tabletes podem opcionalmente ser revestidos ou proporcionados com traço divisório no meio e podem ser formulados de modo a proporcionar liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo contido neles usando, por e&eniplò 'Hidró^J-^rôpil-metilcelulose em proporções variadas para proporcionar o perfil de liberação desejado.
Uma cápsula pode ser preparada pelo enchimento com um pó solto ou comprimido ou por meio de uma máquina de enchimento apropriada, opcionalmente com um ou mais aditivos. Exemplos de aditivos adequados incluem agentes aglutinantes tais como povidona, gelatina, lubrificantes, diluentes inertes, desintegrantes como para tabletes. Cápsulas também podem ser formuladas para conterem pelotas ou subunidades discretas para proporcionar liberação lenta ou controlada do ingrediente delineado. Isto pode ser conseguido pela extrusão e esferonização de uma mistura úmida de droga mais um ácido de extrusão (por exemplo celulose microcristalina) mais um diluente tal como lactose. As esferas assim produzidas podem ser revestidas com uma membrana semipermeável (por exemplo etil-celulose, Eudragit WE30D) para produzir propriedades de liberação prolongada.
Para infecções oculares ou de outros tecido externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como um ungüento tópico ou creme contendo o ingrediente ativo em uma quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% em peso, preferivelmente 0,2 a 15% em peso e mais preferivelmente 0,5 a 10% em peso. Quando formulados em um ungüento, os ingredientes ativos podem ser empregados com uma base de ungüento quer parafínica quer miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ácidos podem ser formulados em uma base cremosa ou em uma base cremosa de óleo-em-água ou em uma base de água-em-óleo.
Se desejado, a fase aquosa da base cremosa pode incluir, por exemplo, pelo menos 40-45% em peso de um álcool poli-hídrico, isto é um álcool possuindo dois ou mais grupos hidroxila tal como propilenoglicol, butano-l,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e poli(etilenoglicol) e suas
ΙΜ misturas. As formulações tópicas pode incluir desejavelmente um composto que aumente a absorção ou penetração do ingredjerite- átiVo.ãtr&vés Uã pele ou de outras áreas afetadas. Exemplos de tais agentes aumentadores de penetração dermal incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados.
A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos em uma maneira conhecida. Embora esta fase possa compreender meramente um emulsificador (de outro modo conhecido como um agente de emulsão), ela compreende desejavelmente uma mistura de pelo menos um emulsificador com uma gordura ou um óleo ou com ambos uma gordura e um óleo. De preferência, um emulsificador hidrofílico é incluído junto com um emulsificador lipofílico que atua como um estabilizador. Também é preferida a inclusão de ambos um óleo e uma gordura. Juntos, o(s) emulsificador(es) com ou sem estabilizador(es) compõem a denominada cera emulsificadora, a cera junta com o óleo e/ou a gordura compõe a denominada base de ungüento emulsificadora que forma a fase oleosa dispersa das formulações cremosas.
Agentes de emulsão e estabilizadores de emulsão adequados para uso na formulação da presente invenção incluem Tween 60, Span 80, cetoestearil-álcool, miristil-álcool, monoestearato de glicerila e lauril-sulfato de sódio.
De acordo com um primeiro processo (A), o composto da invenção pode ser preparado pela mistura de ácido sulfurico e (lS.4R)-cis-4[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 -metanol em uma razão estequiométrica de cerca de 1:2, preferivelmente em solução, como em um solvente orgânico aquoso, preferivelmente em temperatura elevada, com maior preferência na temperatura de refluxo do sistema de solvente escolhido. Durante esfriamento formam cristais do composto da invenção. De preferência cristalização é efetuada pela ‘semeadura’ da solução com uma pequena quantidade de composto da invenção. Lavagem e ,5 recristalização opcionais podem sér produto.
usrid^hpath.-ayjneÀtar a pureza do
De acordo com um processo alternativo (B), o composto da invenção pode ser formado pela mistura de monossulfato de (lS.4R)-cis-4[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 -metanol (sal 1:1) e (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2ciclopenteno-1-metanol em uma razão molar substancialmente de 1:1 em solução.
Um processo (C) particularmente vantajoso para a preparação do composto da invenção compreende a conversão de um sal de (lS,4R)-çis4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 -metanol ao composto da invenção. Sais adequados para conversão incluem sais de ácido dicarboxílico tais como os sais de succinato, glutarato, hemi-suberato (isto é sal formado de 2:1, base : ácido subérico), adipato, fumarato, hemi-sebaçato (isto é sal formado de 2:1, base : ácido sebácico), e pimelato. Misturas de sais de ácido dicarboxílico podem ser empregadas. Uso de sais de succinato e glutarato é preferido. Preparação de sal de succinato está descrita no pedido PCT de número PCT/GB95/02014. Outros sais de (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 -metanol úteis para conversão ao hemissulfato incluem sais de benzoato e de salicilato e suas misturas. Tais sais representam um outro aspecto da invenção.
Em um aspecto preferido da presente invenção, a conversão pode ser efetuada pela mistura de ácido sulfurico e um sal de (lS,4R)-çis-4[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol diferente do hemissulfato na razão estequiométrica apropriada. Para evitar dúvidas, a razão estequiométrica adequada (isto é sal de (lS,4R)-çis-4-[2amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 -metanol: ácido sulfurico) será de 2:1 se o sal for um sal de 1:1 (isto é a razão de (lS,4R)-çis4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol [β para ácido é de 1:1) e 1:1 se o sal f©r* um*§âl’dô.è;V(jÈsttí.é:á razão de (1S,4R)çis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 metanol para ácido é de 2:1). A misturação é preferivelmente realizada em solução, com maior preferência em um solvente orgânico aquoso, preferivelmente em temperatura elevada, com maior preferência na temperatura de refluxo do sistema de solvente escolhido. Os cristais de hemissulfato são formados durante esfriamento da mistura reacional, opcionalmente com semeadura, como previamente descrito. Este processo de interconversão salina proporciona vantagens em termos de pureza do composto da invenção obtido pelo mesmo.
Um aspecto particularmente vantajoso do processo de conversão dos sais acima mencionados ao hemissulfato é que a conversão resulta em um aumento da pureza óptica, isto é há uma quantidade do isômero (1R,4S) não desejado no composto da invenção, assim produzido, menor do que a no sal inicial.
Solventes adequados para uso nos processos da invenção incluem álcoois tais como, por exemplo, etanol ou propan-2-ol. Tais solventes podem ser utilizados sozinhos ou misturados, opcionalmente na presença de um outro solvente orgânico, tal como acetona, ou na presença de água, formando deste modo uma mistura de solvente orgânica aquosa.
O composto (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9Hpurin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol pode ser sintetizado de acordo com o relatório descritivo de patente européia de número 0434450 ou alternativamente com o pedido PCT de número PCT/GB/9500225 que são aqui incorporados como referência.
O sal de succinato do composto (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 -metanol pode ser sintetizado de acordo com o pedido de patente PCT de número PCT/GB95/02014, que é aqui incorporado como referência.
A invenção é adici(m’alínçíltè.<iéscritàws:sèguintes exemplos que são sua ilustração e não sua limitação.
Como usado nos seguintes exemplos, IMS significa álcoois desnaturados (etanol desnaturado) e IPA significa propan-2-ol.
Intermediário 1
Preparação de (1 S,4R)-çis-4- [2-amino-6-(cicIopropilamino)-9H-purin-9il)-2-ciclopenteno-l-metanol
Sal de cloridrato de (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6-cloro-9H-purinb------—----
9-il]-2-ciclopenteno-l-metanol (EP0434450 (80 g)) foi aquecido sob refluxo em álcoois industriais metilados (800 ml) com ciclopropilamina (110 ml) por cerca de 5 h. A mistura foi esfriada para 70-75°C e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (10 M, 55 ml, 2 equivalentes molares) foi adicionada por gotejamento. A suspensão resultante foi esfriada para 20-25°C e filtrada, os sólidos coletados foram lavados com IMS (2 x 60 ml). Os filtrados e lavagens combinados foram tratados com carvão (8 g) e auxiliar de filtração Harbolite J2 (4 g) e depois aquecidos para 40-50°C. Após cerca de 0,5 h, a mistura foi esfriada para 15-20°C e os sólidos foram removidos por filtração, lavados com IMS (2 x 160 ml e 1 x 80 ml) e os filtrados e lavagens combinados foram concentrados por destilação sob pressão reduzida para um volume residual de cerca de 240 ml. IMS (560 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para um volume residual de cerca de 240 ml. A diluição e a reconcentração foram repetidas e o concentrado resultante foi diluído com IMS (240 ml) e aquecido para obter uma solução completa que foi dividida em quatro porções iguais.
Uma porção foi concentrada por destilação sob pressão reduzida para um volume residual de cerca de 60 ml. Acetona (140 ml) foi adicionada e a mistura foi reconcentrada para cerca de 60 ml. Estas diluição e reconcentração foram repetidas duas vezes para dar um volume de fluido de cerca de 80 ml. A suspensão resultante foi esfriada para 0-5°C e o produto foi
J8 filtrado, lavado com acetona fria (0-510):^2.:χ:Λ0Ιτιύ.):& seco em vácuo para dar o composto do título comó um sólido laranja (16,8 g, 90%); 'H-NMR (D2O) δ: 7,71 (s, 1, CH de purina), 6,22 (m, 1, =CH), 5,93 (m, 1, =CH), 5,37 (m, 1, NCH), 3,61 (m, 2, OCH2), 3,04 (br m, 1, CH de ciclopropila), 2,82 (br m, 1, CH), 2,80-2,70 (m, 1, CH), 1,58-1,50 (m, 1, CH), 0,90-0,60 (m, 4, 2 x CH2 de ciclopropila).
Exemplo A
Preparação de sal de hemissulfato de (lS.4R)-cis-4-[2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-cicIopenteno-l-metanol
Uma mistura agitada de água (25 ml) e IPA (100 ml) foi aquecida para 45-55°C e sal de succinato de (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 -metanol (WO96/06844 (50 g)) foi adicionado, e lavado com IPA (12,5 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo por cerca de 0,5 h para dar uma solução transparente e depois foi esfriada para 65-75°C e uma solução de ácido sulfurico concentrado (6,07 g) em água (12,5 g) foi adicionada. Uma mistura de IPA (37,5 ml) e água (12,5 ml) foi adicionada e a solução foi esfriada para 45-55°C, durante o qual foi adicionada uma semente de autêntico sal de hemissulfato de (lS,4R)-cis-4[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol. Após agitação nesta faixa de temperatura por cerca de 1 h para permitir cristalização estabelecida, mais IPA (300 ml) foi adicionado, mantendo a temperatura da mistura dentro da faixa de 45-55°C. A suspensão foi esfriada para 0-5°C durante cerca de 2 h, e o produto foi filtrado, lavado com IPA (2 x 75 ml), e seco em vácuo a 40-45°C para dar o composto do título como um pó castanho (34,3 g, 90%), ponto de fusão 224-225°C (decomposição); ’HNMR (DMSO-d6) δ: 10,76 (br m, 1, NH de purina), 8,53 (vbr m, 1, NH), 7,80 (s, 1, CH de purina), 6,67 (br m, 1, NH2), 6,13 (m, 1, =CH), 5,87 (m, 1, =CH), 5,40 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J = 5,8 Hz, 2, OCH2), 2,96 (br m, 1, CH de ciclopropila), 2,87 (m, 1, CH), 2,67-2,57 (m, 1, CH), 1,65-1,55 (m, 1, CH),
0,84-0,64 (m, 4,2 x CH2 de cicloprppiíaj/’·
Exemplo B
Preparação de sal de hemissulfato de (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol
Uma suspensão agitada de sal de succinato de hemissulfato de (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6-(ciclopropilammo)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno1-metanol: (WO96/06844 (1000 g)) em álcool industrial metilado (IMS) (7000 ml) foi aquecida sob refluxo por cerca de 0,5 h para obter uma solução transparente. O solução foi esfriada para cerca de 70°C e uma solução de ácido sulfurico concentração (121 g) em IMS (1000 ml) foi adicionada. Após semeadura com autêntico sal de hemissulfato de hemissulfato de (lS,4R)-çis4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 -metanol, a mistura foi agitada a cerca de 70°C para permitir cristalização do produto. Após cerca de 0,5 h, a mistura foi esfriada para 20-30°C durante cerca de 2 h.
A mistura foi filtrada, o bolo foi lavado com IMS (2 x 2000 ml) e seco em vácuo a 40-50°C para dar o composto do título como um pó castanho (764 g, 82%), espectros idênticos aos do produto do exemplo A.
Exemplo C
Preparação de sal de hemissulfato de (lS.4R)-cis-4-í2-amino-620 (ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol
Uma suspensão de sal de succinato de hemissulfato de (1 S,4R)-çis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno1-metanol: (10 g) em álcool industrial metilado (IMS) (30 ml) e água (5 ml) foi aquecida sob refluxo por cerca de 0,5 h para obter uma solução transparente. O solução foi esfriada para cerca de 55-65°C e uma solução de ácido sulfurico concentração (1,21 g) em água (2,5 ml) foi adicionada, seguida por uma mistura de IMS (7,5 ml) e água (2,5 ml). A solução foi adicionalmente esfriada para 45-55°C e acetona (80 ml) foi adicionada durante cerca de 0,25 h na mistura dentro desta faixa de temperatura. A suspensão resultante foi esfriada p4fa Ô-52G.dúrafrie:cercà.:de 1 h. O produto foi filtrado, lavado com acetona (2x10 ml) e seco em vácuo a 40-45°C para dar o composto do título como um pó castanho (6,28 g, 82%) que foi espectroscopicamente idêntico ao produto do exemplo A.
Exemplo D
Preparação de sal de hemissulfato de (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l -metanol (1 S,4R)-çis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)2-ciclopenteno-l-metanol (Intermediário 1) (5,98 g) foi suspenso em IMS (40 ml) e a suspensão foi aquecida sob refluxo por cerca de 0,5 h. A mistura foi esfriada para 70-75°C e a mistura de uma solução de ácido sulfúrico concentrado em IMS (10 M, 1,03 ml, 0,5 equivalente molar) e IMS (10 ml) foi adicionada por gotejamento. O ácido foi lavado para dentro da mistura com mais IMS (10 ml) e a suspensão resultante foi esfriada para 0-5°C. O produto foi isolado por filtração, lavado com IMS (2 x 12 ml) e seco em vácuo a 40-45°C para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (6,15 g, 88%), de espectro idêntico ao do produto do exemplo A. Exemplo E
Preparação de sal de hemissulfato de (lS.4R)-cis-4-f2-amino-6(ciclopropiIamino)-9H-purin-9-il)-2-cicIopenteno-l-metanol
Uma outra porção da solução em IMS do Intermediário 1 foi aquecida para 75-80°C para garantir completa dissolução. Esta foi esfriada para 70-75°C e uma solução de ácido sulfurico concentrado (3,90 g) em IMS (30 ml) foi adicionada por gotejamento, para dar uma suspensão laranja. A mistura foi esfriada para 0-5°C durante cerca de 2 h e o produto foi filtrado, lavado com IMS (2 x 40 ml) e seco em vácuo a 40-45°C para dar o composto do título como um sólido amarelo/laranja (17,7 g, 76%), espectros idênticos aos do produto do exemplo A.
Deste produto, 5,0 g foram suspensos em uma mistura de isopropanol (ΙΡΑ) (40 ml) e água (ίΟ -τηφ è.bqúecicfoslsóti refluxo por cerca de 0,5 h e depois foram permitidos esfriar para 55-60°C, durante o qual sementes de autêntico sal de hemissulfato de (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 -metanol foram adicionadas. A suspensão foi esfriada mais para 0-5°C e a temperatura foi mantida por cerca de 1 h. O sólido foi filtrado, lavado com IPA (2x5 ml) e seco em vácuo a 40-45°C para dar o composto do título como um pó amarelado (4,4 g, 88%), espectros idênticos aos do produto do exemplo A. Exemplo F
Preparação de sal de benzoato de (1 S.4R)-cis-4-f2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol
Sal de cloridrato de (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6-cloro-9H-purin9-il]-2-ciclopenteno-l-metanol EP0434450 (70 g) foi aquecido sob refluxo em IMS (700 ml) com ciclopropilamina (94,5 ml) por cerca de 4 h. A solução foi esfriada para 45-50°C e tratada com auxiliar de filtração Harbolite J2 (3,5 g) e carvão (7 g). Após cerca de 0,5 h, a mistura foi esfriada para 20-25°C e filtrada. Os sólidos foram lavados com IMS (2 x 140 ml) e os filtrados e lavagens combinados foram concentrados por destilação sob pressão reduzida para um volume de cerca de 210 ml. Após diluição com IMS, (490 ml) a solução foi reconcentrada para cerca de 210 ml. A diluição e a reconcentração foram repetidas mais uma vez e o concentrado final foi dividido em sete porções iguais.
Uma porção foi diluída com IMS (80 ml) e aquecida até ser obtida uma solução completa. Ácido benzóico (4,85 g) foi adicionado como uma única porção e a mistura foi aquecida a 70-75°C para dar uma solução completa, que foi então permitida esfriar lentamente. A 40-45°C a mistura foi semeada com sal autêntico de benzoato de (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol e a mistura foi esfriada adicionalmente para 0-5°C. O sólido foi filtrado, lavado com IMS (2 χ 20 ml) e seco em vácuo a 40-45°C pãralriâr ò:cômposto'-do título como um sólido branco (8,7 g, 64%); ponto de fusão 156-157°C; ’H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,95 (m, 2, CH de benzoato), 7,63 (m, 1, CH de benzoato), 7,61 (s, 1, CH de purina), 7,50 (m, 2, CH de benzoato), 7,28 (br m, 1, NH), 6,11 (m, 1, =CH), 5,86 (m, 1, =CH), 5,81 (br m, 1, OH), 5,39 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J = 6,0 Hz), 2, OCH2), 3,04 (br m, 1, CH de ciclopropila), 2,87 (br, m, 1, CH), 2,65-2,55 (m, 1, CH), 1,63-1,53 (m, 1, CH), 0,70-0,54 (m, 4, 2 x CH2 de ciclopropila).
Exemplo G
Preparação de sal de hemissulfato de (1 S.4R)-cis-4-í2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol
Uma suspensão de sal de benzoato de (lS,4R)-çis-4-[2-amino6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol (5 g) em IPA (25 ml) foi aquecida para 60-65°C. Uma solução de ácido sulfurico concentrado (0,64 g) em água (1,25 ml) foi adicionada e a suspensão turva resultante foi aquecida para 70-75°C. A mistura foi esfriada para 20-25°C e filtrada. O sólido foi lavado com IPA (2x10 ml) e seco em vácuo a 40-45°C para dar o composto do título como um sólido branco (3,57 g, 87%), espectros idênticos aos do produto do exemplo A.
Exemplo H
Preparação de sal de glutarato de (1 S.4R)-cis-4- í 2-amí no-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanoI
Sal de cloridrato de (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6-cloro-9H-purin9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol (EP0434450) (25 g) foi aquecido sob refluxo em IMS (250 ml) com ciclopropilamina (30 ml) por cerca de 4 h. A solução foi esfriada para 45-50°C, diluída com IMS (75 ml) e tratada com carvão (1 g) e auxiliar de filtração Harbolite 2J (0,5 g). Após cerca de 1 h, a mistura foi esfriada para 20-25°C e filtrada. Os sólidos foram lavados com IMS (50 ml) e os filtrados e lavagens combinados foram diluídos com IMS (150 ml) e depois concentrados por destilaçãolSoÚ pièssâó. reduzida pdra cerca de 75 ml. A mistura foi diluída com IMS (90 ml) e reconcentrada para cerca de 75 ml. O processo de diluição e reconcentração foi repetido duas vezes. O concentrado final foi diluído com IMS (75 ml) e aquecido para 70-75°C para dar uma solução. Nesta foi adicionada uma solução de ácido glutárico(13 g) em IMS (75 ml) que havia sido pré-aquecido para 70-75°C. A mistura foi adicionalmente diluída com IMS (25 ml) e esfriada para cerca de 25°C durante cerca de 2 horas. A mistura foi adicionalmente esfriada para 0-5°C, agitada por cerca de 2 horas e filtrada. O produto foi lavado com IMS (2 x 50 ml) e seco em vácuo a cerca de 45°C para fornecer o composto do título como um sólido marrom claro (27,1 g, 78%), ponto de fusão 184-188°C, *HNMR (DMSO-d6) δ: 7,60 (s, 1, CH de purina), 7,27 (br m, 1, NH), 6,10 (m, 1, =CH), 5,86 (m, 1, =CH), 5,82 (br m, 1, OH), 5,39 (m, 1, NCH), 3,44 (d, J = 5,9 Hz, 2 OCH2), 3,04 (br m, 1, CH de ciclopropila), 2,87 (br m, 1, CH), 2,65-2,55 (m, 1, CH), 2,24 (t, J = 7,2 Hz, 4, 2 x CH2 de glutarato), 1,70 (m, J = 7,2 Hz, 2, CH2 de glutarato), 1,62-1,54 (m, 1, CH), 0,68-0,54 (m, 4, 2 x CH2 de ciclopropila).
Exemplo I
Preparação de sal de hemissulfato de (1 S.4Rl-cis-4-f2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol
Uma suspensão de sal de glutarato de (lS,4R)-çis-4-[2-amino6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol (20 g) em uma mistura de IPA (80 ml) e água (20 ml) foi aquecida para refluxar para dar uma solução. A solução foi esfriada para cerca de 75°C e uma solução de ácido sulfurico concentrado (2,4 g) em água (5 ml) foi adicionada. A solução resultante foi diluída com uma mistura de IPA (16 ml) e água (4 ml) e depois com IPA (20 ml). A solução foi esfriada para 50-55°C, semeada com autêntico sal de hemissulfato de (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol e agitada por cerca de 30 minutos. Na suspensãçf r^stiíiájté.foraSiciohádo IPA (160 ml) durante cerca de 15 minutos e depois a suspensão foi esfriada para cerca de 25°C durante cerca de 2 horas e depois para cerca de 0-5°C. Após agitação por mais 2 horas o produto foi filtrado, lavado com IPA (2 x 40 ml) e agitado em vácuo a cerca de 45°C para dar o composto do título como um sólido marrom claro (14,98 g, 93%), espectros idênticos aos do produto do exemplo A. Exemplo J
Preparação de sal de sal de hemissulfato de (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-iI)-2-ciclopenteno-l-metanol a partir do sal de succinato na presença de seu enantiômero
Uma mistura de (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol, sal de succinato e seu enantiômero (134 g) possuindo uma razão enanciomérica de 97,25:2,5 como mostrada pelo HPLC quiral (eluente (acetonitrila 1,0 v/v em tampão de fosfato de potássio aquoso 0,05 M, pH 6,5; coluna ChromTech Chiral-AGP, 100 x 4,0 mm; fluxo 1,0 ml/min., detecção a 220 nm) foi suspensa em isopropanol (IPA) (302 ml) e água (67 ml) e aquecida para refluxar a fim de dar uma solução transparente. A solução foi esfriada para 75-80°C e uma solução de ácido sulfurico concentrado (16,26 g) em água (33,5 ml) foi adicionada, e a solução foi clarificada por uma filtração a quente, passando pelo filtro uma mistura de IPA e água (3:1, 134 ml). Os filtrados e lavagens foram esfriados para 45-50°C e semeados com autêntico sal de sal de hemissulfato de (1 S,4R)-çis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno1-metanol. Mais IPA (804 ml) foi adicionado nesta faixa de temperatura e a suspensão resultante foi esfriada para 0-5°C. A suspensão foi filtrada e o produto foi lavado com IPA (2 x 200 ml) e seco em vácuo a 40-45°C para dar o composto do título como um sólido cristalino branco (75 g, 68%).
Análise do produto por HPLC quiral (nas condições acima) mostrou a razão de enantiômeros como sendo de 99,2:0,8.
:; : t : : í í ϊ *i ’ · ··,
Uma série de expenmeijtbS/áçínelbantes 'foi realizada em escala de 8 g usando diferentes razões de enantiômeros de sal de succinato inicial com o mesmo protocolo experimental. Os resultados estão sumariados na forma tabular:
| Razão de enantiômeros de sal de | Razão de enantiômeros de sal de |
| succinato inicial: | hemi-acetato produto: |
| 99,5:0,5 | 99,9:0,1 |
| 99,0:1,0 | 99,7:0,3 |
| 98,0:2,0 | 99,5:0,5 |
| 96,0:4,0 | 99,0:1,0 |
Exemplo K
Preparação de sal de sal de hemissulfato de (1 S.4R)-cis-4-12-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol a partir do sal de glutarato na presença de seu enantiômero
Uma mistura de (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol, sal de glutarato e seu enantiômero (100 g) possuindo uma razão enanciomérica de 98,6:1,4 como mostrada pelo HPLC quiral (nas condições iguais às do exemplo J) foi suspensa em isopropanol (IPA) (400 ml) e água (100 ml) e aquecida para refluxar a fim de dar uma solução transparente. A solução foi esfriada para 70-75°C e uma solução de ácido sulfurico concentrado (12,01 g) em água (25 ml) seguida por uma mistura de IPA e água (4:1, 100 ml) e depois por IPA (100 ml). A solução foi esfriada para 50-55°C e semeada com autêntico sal de hemissulfato de (1 S,4R)-çis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)2-ciclopenteno-l-metanol. Mais IPA (800 ml) foi adicionado nesta faixa de temperatura e a suspensão resultante foi esfriada para 0-5°C, A suspensão foi filtrada e o produto foi lavado com IPA (2 x 200 ml) e seco em vácuo a 4045°C para dar o composto do título como um sólido cristalino branco (72 g, 90%).
Análise do produto por HPLC quiral (condições como as do exemplo J) mostrou a razão de enarrtíômefòs.eójhQ^eodo de 99,6:0,4. Exemplo L
Preparação de sal de salicilato de (1 S.4R)-cis-4-12-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol (1 S,4R)-çis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)2-ciclopenteno-l -metanol (Intermediário 1) (1,0 g) e ácido salicílico (0,482 g) foram aquecidos em IMS (cd 25 ml) até formar uma solução transparente. Esta foi permitida esfriar para cerca de 20°C e a suspensão resultante foi filtrada e o produto sólido foi seco em vácuo a cerca de 40°C para dar o composto do título como um sólido branco, (1,163 g, 78%); ponto de fusão 195-198°C; Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 7,66 (d de d, J = 7,7 Hz, J = 1,7 Hz, 1 H, CH aromático); 7,66 (s, 1 H, CH de purina); 7,66 (br, m, 1H, NH); 7,43-7,48 (m, 1H, CH de aromático); 6,85-6,92 (m, 2H, 2 x CH de aromático); 6,11 (m, 1H, =CH); 6,11 (br, m, 1H, OH); 5,87 (m, 1H, =CH); 5,40 (m, 1H, NCH); 3,45 (m, 2H, OCH2); 3,03 (br m, 1H, CH de ciclopropila); 2,87 (m, 1H, CH); 2,55-2,65 (m, 1H, CH); 1,63-1,55 (m, 1H,. CH); 0,73-0,58 (m, 4, 2 x CH2 de ciclopropila).
O sal de salicilato assim formado pode ser convertido no sal de hemissulfato desejado por um processo análogo ao descrito no exemplo G para conversão de sal benzoato no sal de hemissulfato.
Exemplo M
Preparação de sal de monossulfato de (1 S.4R)-cis-4- f2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol
Uma suspensão agitada de (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol (10,00 g) em álcoois industriais metilados (IMS) (40 ml) foi aquecida para 60°C para obter uma solução transparente. Uma solução de ácido sulfurico concentrado (6, 99 g) em IMS (15 ml) foi adicionada por gotejamento, e a mistura foi aquecida sob refluxo por cerca de 0,25 h para uma vez mais obter uma solução · ·· · · · transparente. Esta mistura foi esfriada! paia.20730^0. durante cerca de uma hora, com cristalização ocorrendo durante o esfriamento. Esta suspensão foi adicionalmente esfriada para 0-5°C durante cerca de 0,25 h, e foi agitada por cerca de 1 h dentro desta faixa de temperatura. O produto foi filtrado, lavado com IMS (2x15 ml), e seco em vácuo a 40-45°C para dar o composto do título como um pó branco fino (9,07 g, 67,5%); 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,78 (2H, m), 0,93 (2H, m), 1,10 (3H, t, J 7,1 Hz) (etanol), 1,63 (1H, dt, J 13,8, 5,5 Hz), 2,64 (1H, dt, J 13,8, 8,8 Hz), 2,8-3,0 (3H largo m), 3,46 (2H, m), 3,74 (2H, q, J 7,4 Hz) (etanol), 5,42 (1H, m), 5,88 (1H, m), 6,17 (1H, m), 5,4-7,8 (largo, trocável), 8,0 (1H, s).
Exemplo N
Preparação de sal de hemissulfato de (1 S.4R)-cis-4- f2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol
Uma suspensão agitada de sal de monossulfato de (lS.4R)-cis4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l -metanol (5,00 g), e (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2ciclopenteno-1-metanol (3,725 g) em isopropanol (IPA) (30 ml) e água (10 ml) foi aquecida sob refluxo por cerca de 0,25 h para obter uma solução transparente. A solução foi esfriada para cerca de 50-55°C, e IPA (40 ml) foi adicionado durante cerca de 0,25 h mantendo a temperatura em 50-55°C. Cristalização ocorreu durante a adição. A mistura foi esfriada para 20-30°C durante uma hora, depois foi adicionalmente esfriada para 0-5°C durante cerca de 0,25 h, e agitada por cerca de 1 h dentro desta faixa de temperatura. O produto foi filtrado, lavado com IPA (2x10 ml), e seco em vácuo a 4045°C para dar o composto do título como um pó branco fino (5,17 g, 59,1%), espectros idênticos aos do produto do exemplo A.
Exemplo 1: Formulações de tablete
As seguintes formulações A, B e C são preparadas por granulação a úmido dos ingredientes com uma solução de povidona, seguida pela adição de estearato de magnésio e compressão. Formulação A
| (a) ingrediente ativo | mg/tablete 250 | mg/tablete 250 | |
| 5 | (b) Lactose Β. P. | 210 | 26 |
| (c) Povidona Β. P. | 15 | 9 | |
| (d) Amido-glicolato de sódio | 20 | 12 | |
| (e) Estearato de magnésio | 5 | 3 | |
| 500 | 300 | ||
| 10 | Formulação B | mg/tablete | mg/tablete |
| (a) ingrediente ativo | 250 | 250 | |
| (b) Lactose | 150 | - | |
| (c) Avicel PH 101 | 60 | 26 | |
| 15 | (d) Povidona Β. P. | 15 | 9 |
| (e) Amido-glicolato de sódio | 20 | 12 | |
| (f) Estearato de magnésio | 5 | 3 | |
| 500 | 300 |
Formulação Cl (Formulação de liberação controlada)
A formulação é preparada por granulação a úmido dos ingredientes (abaixo) com uma solução de povidona seguida pela adição de estearato de magnésio e compressão.
mg/tablete (a) ingrediente ativo 500 (b) hidróxi-propil-metil-celulose (Methocel K4M Premium) 112 (c) Lactose Β. P. 53 (d) Povidona Β. P. C. 28 (e) Estearato de magnésio 7
700
Cápsulas são preparadas pela dispersão do ingrediente ativo em lecitina e óleo de arachis e pelo enchimento de cápsulas de gelatina mole, elástica, com a dispersão.
Formulação C (Cápsula de liberação controlada)
A seguinte formulação de cápsula de liberação controlada é preparada pela extrusão de ingredientes a, b e c usando um extrusor, seguida pela esferonização do extrusado e pela secagem. As pelotas secas são então revestidas com membrana controladora de liberação (d) e adicionadas dentro de cápsula de gelatina, dura, duas partes até enchê-las.
| (a) ingrediente ativo | me/cáosula 250 |
| (b) Celulose microcristalina | 125 |
| (c) Lactose BP | 125 |
| (d) Etil-celulose | 13 |
| Formulação D (tablete revestido de filme): |
O seguinte tablete revestido de filme é preparado usando um processo de compressão direta. O sal de hemissulfato de (lS,4R)-çis-4-[2amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 -metanol é peneirado e misturado com celulose microcristalina e amido-glicolato de sódio. Estearato de magnésio e dióxido de silício coloidal são então peneirados e misturados com os outros ingredientes. A mistura é comprimida em tabletes que são então revestidos usando tecnologia padrão de revestimento fílmico.
| Núcleo do tablete | me/tablete |
| (a) Sal de hemissulfato | 351,0 |
| (b) Celulose microcristalina | 414,6 |
| (c) Amido-glicolato de sódio | 24,0 |
| (d) Estearato de magnésio | 8J3 |
| (e) Dióxido de silício coloidal | 2,4 |
Total do peso do núcleo do tablete 800,0
Revestimento do tablete (f) OpadryMR Yellow 24,0 (g) (g) Água purificada USP q.s.
Total de peso do tablete 824,0
A quantidade de dióxido de silício coloidal presente no núcleo do tablete pode ser variada em por exemplo 0,8 mg.
Exemplo 2: Formulação de injeção
Ingrediente ativo
Tampão de fosfato livre de pirogênio, estéril (pH 7,0)
O ingrediente ativo é dissolvido na maior parte do tampão de fosfato (35-40°C), depois o volume é completado e filtrado através de um filtro microporoso estéril para dentro de um frasco de vidro âmbar estéril de 10 ml (tipo 1) e selado com tampas e sobretampas estéreis.
Exemplo E: Injeção intramuscular
0,200 g para 10 ml
Ingrediente ativo 0,20 g
Benzil-álcool 0,10 g
Glicofurol 75 1,45 g
Água para injeção q.s. para 3,00 ml
O ingrediente ativo é dissolvido em glicofurol. O benzilálcool é então adicionado e dissolvido, e água é adicionada para 3 ml. A mistura é então filtrada através de um filtro microporoso estéril e selada em frascos de vidro de 3 ml estéreis (tipo 1).
Exemplo 4:
Suspensão de xarope
Ingrediente ativo 0,2500 g
Solução de sorbitol 1,5000 g
Glicerol 2,0000 g
Celulose dispersável 0,0750 g
Benzoato de sódio 0,0050 g
Aromatizante, Pêssego 17.42.3169 0,0125 ml
Água purificada q.s. para 5,000 ml
3\ 25 :·. : .·. .·. .·. .·. .: .·. .»
Ο benzoato de sódio é dissolvido em uma porção de água purificada e a solução de sorbitol é adicionada. O ingrediente ativo é adicionado e disperso. No glicerol é disperso o espessante (celulose dispersável). As duas dispersões são misturadas e o volume requerido é completado com água purificada.
Exemplo 5: Supositório mg/supositório
Ingrediente ativo 250
Gordura dura, BP (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 770
1020
O ingrediente ativo é usado como um pó no qual pelo menos 90% das partículas são de diâmetro de 63 pm ou menor.
Um quinto de Witepsol H15 é fundido em uma panela encamisada com vapor a 45°C no máximo. O ingrediente ativo é peneirado através de uma peneira de 200 pm e adicionado na base fundida com misturação, usando silverson equipado com uma cabeça de corte, até ser obtida uma dispersão homogênea. Mantendo a mistura a 45°C, o restante de Witepsol H15 é adicionado na suspensão e agitado para garantir uma mistura homogênea. Toda a suspensão é passada através de uma tela de aço inoxidável de 250 pm e, com agitação contínua, é permitida esfriar para 45°C. Em uma temperatura de 38°C a 40°C, 2,02 g da mistura é adicionada em moldes plásticos apropriados para enchê-los. Os supositórios são permitidos esfriar para a temperatura ambiente.
Exemplo 6: Pessário
| Ingrediente ativo | mg/pessário 250 |
| Dextrose anidra | 380 |
| Amido de batata | 363 |
| Estearato de magnésio | 7 |
| 1000 |
26 :·. : .·. .·. .·. .·. .: .·. .O ingrediente ativo é usado como um pó no qual pelo menos 90% das partículas são de diâmetro de 63 pm ou menor.
Os ingredientes acima são misturados diretamente e pressários são preparados por compressão direta da mistura resultante.
Exemplo 7: Formulação tópica
Creme
| Composto ativo | 5,00 g |
| Glicerol | 2,00 g |
| Cetoestearil-álcool | 6,75 g |
| Lauril-sulfato de sódio | 0,75 g |
| Parafina mole branca | 2,50 g |
| Parafina líquida | 5,00 g |
| Colesterol | 0,10 g |
| Água purificada para | 100,00 g |
Dissolver o composto ativo em uma mistura de água purificada e glicerol e aquecer para 70°C. Aquecer os ingredientes restantes a 70°C. Adicionar as duas partes juntas e emulsificar. Esfriar e encher recipientes.
Claims (17)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto, caracterizado pelo fato de ser um sal de hemissulfato de (1 S,4R)-çis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)2-ciclopenteno-l -metanol ou um seu solvato.
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser usado em medicina.
- 3. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um medicamento para tratamento de uma infecção viral.
- 4. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a citada infecção viral é uma infecção de HIV ou HBV.
- 5. Processo para preparação do composto como definido na reivindicação 1, caracterizado o processo pelo fato de compreender:misturação de ácido sulfurico e (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol em uma razão estequiométrica de cerca de 1:2.rocesso para preparação do composto como definido na reivindicação 1, caracterizado o processo pelo fato de compreender:misturação de sulfato de (1 S,4R)-cis-4-12-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol (sal 1:1) e (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno1-metanol em uma razão molar, em solução, substancialmente de 1:1.Ç^JProcesso para preparação do composto como definido na reivindicação 1, caracterizado o processo pelo fato de compreender:misturação de ácido sulfúrico e um sal de (lS,4R)-çis-4-[2amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol diferente de sal de hemissulfato.
- 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o citado ácido sulfúrico e o citado sal estão presentes aproximadamente na razão estequiométrica requerida para formar o composto.
- 9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 ou 8, caracterizado pelo fato de que o sal de (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol é um sal com um ácido dicarboxílico.
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o citado sal com um ácido dicarboxílico é selecionado do10 grupo consistindo de sais de succinato, glutarato, hemi-suberato, adipato, fumarato, hemi-sebaçato e pimelato e quaisquer suas misturas.
- 11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o sal de (lS,4R)-çis-4-[2-amino-6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 -metanol é selecionado15 do grupo consistindo de sais de benzoato e de salicilato e de quaisquer suas misturas.
- 12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 11, caracterizado pelo fato de que a pureza óptica do hemissulfato é maior do que aquela do sal inicial.20
- 13. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido na reivindicação 1 e um seu veículo farmaceuticamente aceitável.
- 14. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de se apresentar na forma de um tablete, de uma25 cápsula, ou de formulação líquida.
- 15. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de estar adaptada para administração parenteral.
- 16. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 15, caracterizada pelo fato de adicionaimente compreender um ou mais agentes terapêuticos selecionados do grupo consistindo de inibidores de nucleosídeo-transcriptase-reversa, inibidores de não-nucleosídeo-transcriptase-reversa, inibidores de protease, imunemoduladores e interferons.5
- 17. Composto, caracterizado pelo fato de ser um sal de dicarboxilato de (1 S,4R)-çis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9il)-2-ciclopenteno-l-metanol, em que o citado dicarboxilato é selecionado do grupo consistindo de glutarato, hemi-suberato, adipato, fumarato, hemisebaçato e pimelato.10
- 18. Composto, caracterizado pelo fato de ser um sal de glutarato de (1 S,4R)-çis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2ciclopenteno-1 -metanol.
- 19. Composto, caracterizado pelo fato de ser um sal de monossulfato, de benzoato ou de salicilato de (lS,4R)-çis-4-[2-amino-615 (ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 -metanol.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9709945.1 | 1997-05-17 | ||
| GBGB9709945.1A GB9709945D0 (en) | 1997-05-17 | 1997-05-17 | A novel salt |
| PCT/EP1998/002835 WO1998052949A1 (en) | 1997-05-17 | 1998-05-14 | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR9809126A BR9809126A (pt) | 2000-08-01 |
| BRPI9809126B1 true BRPI9809126B1 (pt) | 2018-02-06 |
| BRPI9809126B8 BRPI9809126B8 (pt) | 2021-07-06 |
Family
ID=10812407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI9809126A BRPI9809126B8 (pt) | 1997-05-17 | 1998-05-14 | composto,uso e processo para preparação do mesmo,e,formulação farmacêutica |
Country Status (50)
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9802472D0 (en) * | 1998-02-06 | 1998-04-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| HU226998B1 (en) * | 2000-11-23 | 2010-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| GB0320738D0 (en) | 2003-09-04 | 2003-10-08 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| JP5334852B2 (ja) * | 2006-09-28 | 2013-11-06 | エステヴェ キミカ， エス．エー． | アバカビルの製造方法 |
| EP1905772A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-02 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the preparation of abacavir |
| EP2085397A1 (en) | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
| EP2218721A1 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-18 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Novel salts of sitagliptin |
| EP2305680A3 (en) | 2009-09-30 | 2011-05-18 | Aurobindo Pharma Limited | Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol |
| PE20121524A1 (es) | 2010-01-27 | 2012-12-03 | Viiv Healthcare Co | Combinaciones de compuestos que comprenden inhibidores de la integrasa de vih y otros agentes terapeuticos |
| ES2729824T3 (es) | 2011-04-08 | 2019-11-06 | Laurus Labs Ltd | Formas sólidas de compuestos antirretrovirales, procedimiento para la preparación y composición farmacéutica de los mismos |
| US9457028B2 (en) | 2013-02-27 | 2016-10-04 | Kyoto University | Pharmaceutical composition for use in prevention or treatment of cancer |
| CN104788451A (zh) * | 2014-01-21 | 2015-07-22 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种阿巴卡韦的制备方法 |
| CN105315280A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-10 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种阿巴卡韦结晶体及其制备方法 |
| US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
| GB9417249D0 (en) * | 1994-08-26 | 1994-10-19 | Wellcome Found | A novel salt |
| MY115461A (en) * | 1995-03-30 | 2003-06-30 | Wellcome Found | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc |
| CZ429398A3 (cs) | 1996-06-25 | 1999-05-12 | Glaxo Group Limited | Kombinace účinných látek a farmaceutický prostředek |
-
1997
- 1997-05-17 GB GBGB9709945.1A patent/GB9709945D0/en active Pending
-
1998
- 1998-04-15 TN TNTNSN98065A patent/TNSN98065A1/fr unknown
- 1998-05-14 CA CA002289753A patent/CA2289753C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 GE GEAP19985087A patent/GEP20022680B/en unknown
- 1998-05-14 BR BRPI9809126A patent/BRPI9809126B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 EA EA199900944A patent/EA001809B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 AU AU77655/98A patent/AU739953B2/en not_active Expired
- 1998-05-14 US US09/423,982 patent/US6294540B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 NZ NZ500865A patent/NZ500865A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 GB GB9926839A patent/GB2340491B/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 PL PL98336888A patent/PL189527B1/pl unknown
- 1998-05-14 KR KR10-1999-7010584A patent/KR100521292B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 EE EEP199900537A patent/EE03924B1/xx unknown
- 1998-05-14 EG EG52698A patent/EG23836A/xx active
- 1998-05-14 CN CNB031029213A patent/CN100408580C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 DK DK98925601T patent/DK0983271T3/da active
- 1998-05-14 IL IL13279398A patent/IL132793A0/xx active IP Right Grant
- 1998-05-14 PA PA19988451301A patent/PA8451301A1/es unknown
- 1998-05-14 RS YUP-595/99A patent/RS49655B/sr unknown
- 1998-05-14 ES ES98925601T patent/ES2214712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 AT AT98925601T patent/ATE259811T1/de active
- 1998-05-14 SI SI9830615T patent/SI0983271T1/xx unknown
- 1998-05-14 MY MYPI98002147A patent/MY120151A/en unknown
- 1998-05-14 TR TR1999/02810T patent/TR199902810T2/xx unknown
- 1998-05-14 JP JP54991098A patent/JP3150711B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 ZA ZA9804085A patent/ZA984085B/xx unknown
- 1998-05-14 DE DE1998621758 patent/DE69821758T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 NZ NZ510622A patent/NZ510622A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 ZA ZA9804083A patent/ZA984083B/xx unknown
- 1998-05-14 CO CO98027044A patent/CO4940435A1/es unknown
- 1998-05-14 AP APAP/P/1999/001688A patent/AP2009A/en active
- 1998-05-14 WO PCT/EP1998/002835 patent/WO1998052949A1/en not_active Ceased
- 1998-05-14 ID IDW991393A patent/ID24910A/id unknown
- 1998-05-14 PE PE1998000374A patent/PE78799A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 GB GB0010222A patent/GB2348202B/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 AR ARP980102251A patent/AR015668A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-14 HU HU0002754A patent/HU226563B1/hu unknown
- 1998-05-14 CN CNB988070731A patent/CN1150194C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 HN HN1998000071A patent/HN1998000071A/es unknown
- 1998-05-14 SK SK1561-99A patent/SK285159B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 UA UA99116246A patent/UA56231C2/uk unknown
- 1998-05-14 EP EP98925601A patent/EP0983271B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 PT PT98925601T patent/PT983271E/pt unknown
- 1998-05-15 HR HR980265A patent/HRP980265B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 SV SV1998000057A patent/SV1998000057A/es active IP Right Grant
- 1998-05-15 UY UY25004A patent/UY25004A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 TW TW087107544A patent/TW480259B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-16 JO JO19982032A patent/JO2032B1/en active
- 1998-05-17 DZ DZ980103A patent/DZ2493A1/xx active
- 1998-06-21 SA SA98190179A patent/SA98190179B1/ar unknown
-
1999
- 1999-11-08 IL IL132793A patent/IL132793A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 IS IS5246A patent/IS2207B/is unknown
- 1999-11-16 OA OA9900249A patent/OA11304A/en unknown
- 1999-11-16 NO NO19995622A patent/NO324731B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 BG BG103959A patent/BG64390B1/bg unknown
-
2000
- 2000-03-07 MA MA25078A patent/MA26498A1/fr unknown
- 2000-05-11 JP JP2000138178A patent/JP2000327679A/ja active Pending
-
2007
- 2007-01-02 AR ARP070100006A patent/AR059120A2/es active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS59599B1 (sr) | Formulacije tableta neratinib maleata | |
| BRPI9809126B1 (pt) | Composto,uso e processo para preparação do mesmo,e,formulação farmacêutica | |
| RU2145324C1 (ru) | Соль янтарной кислоты 4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанола в качестве противовирусного агента | |
| RS49953B (sr) | Farmaceutski preparati | |
| AU769660B2 (en) | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections | |
| HK1024236B (en) | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections | |
| CZ296153B6 (cs) | Hemisulfátová sul (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu, zpusob výroby a farmaceutický prostredek | |
| MXPA99010373A (en) | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B07F | Notification of approval that there is no relation to art. 229 of lpi (pipeline patents) [chapter 7.6 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] | ||
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 14/05/98, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO |
|
| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 25A ANUIDADE. |
|
| B21H | Decision of lapse of a patent or of a certificate of addition of invention cancelled [chapter 21.8 patent gazette] |
Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 21.6 NA RPI NO 2722 DE 07/03/2023 POR TER SIDO INDEVIDA, UMA VEZ QUE A VALIDADE DA PATENTE FOI ALTERADA PARA 20 ANOS CONTADOS DO DEPOSITO, CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |