RS49655B

RS49655B - Karbociklični nukleozid hemisulfat i njegova upotreba u lečenju virusnih infekcija

Info

Publication number: RS49655B
Application number: YUP-595/99A
Authority: RS
Inventors: Alastair Couper Brodie; Martin Francis Jones; John Frederick Seager; Christopher John Wallis
Original assignee: Glaxo Group Limited,
Priority date: 1997-05-17
Filing date: 1998-05-14
Publication date: 2007-09-21
Also published as: CA2289753C; EA001809B1; CN100408580C; ID24910A; GB9926839D0; TNSN98065A1; GEP20022680B; GB0010222D0; KR20010012623A; GB2348202A; EG23836A; AR059120A2; ES2214712T3; IL132793A; US6294540B1; UA56231C2; CO4940435A1; AP2009A; AU7765598A; HUP0002754A3

Abstract

Hemisulfat, naznačen time, što je so (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola ili njegovog solvata. Prijava sadrži još 18 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na novu so (lS,4R)-c<y>>4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-il]-2-dklopenten-l-mctanola Hi njegov sotvat, farmaceutske formulacije koje sadrže takvo jedinjenje i njihovu upotrebu u medicini, naročito u lečenju infekcije humanim virusom imunodeficijencije (HIV) i virusom hepatitisa B (HBV).

(lS,4R)-as4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-il]-2-ciklopenten-l-metanol (u nastavku, "jedinjenje") i njegova upotreba protiv virusa, naročito protiv HIV infekcija, opisana je u European Patent Specification Number 0434450, koja se se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive derivate, specifično soli, estre i soli tih estara ovog jedinjenja, a naročito opisuje soli hlorhidrata ovog jedinjenja. Pored toga, PCT Patent Application No. PCT GB95702014 opisuje sukcinatnu so gornjeg jedinjenja.

Jedinjenje (lS,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-il]-2-ciklopenten-l-metanol trenutno je pod kliničkim ispitivanjem kao anti-HIV farmaceutsko sredstvo. Postoji potreba za dobijanjem ovog jedinjenja u pogodnom obliku koji se lako izoluje prilikom proizvodnje na veliko i lako formuliše u prihvatljiv proizvod za ordiniranje ljudima. Pronašli smo da proizvodnja slobodne baze ovog jedinjenja daje amorfnu čvrstusupstancu koja okluduje rastvarač, pa je stoga nepodesna za prečišćavanje na veliko, ili

za formulisanje bez dodatnih postupaka prečišćavanja.

Iako, na primer, sukcinatna so opisana u PCT Patent Application No. PCT/GB95/02014,

imaprednosti prilikom dobijanja, lako gradisoiz stehiometrijskog odnosa kiselineibaze

ivrlo lako kristališe iz rastvora, ona ruje idealna za farmaceutsko formulisanje, naročito za

tabletiranje. Detaljnije, sukcinatna so ovog jedinjenja aglomeriše, gradeći "grumenastu"

masu, koja nije sipka, pa je stoga nepodesna za upotrebu u komercijalnim mašinama za

tabletiranje,tako da je neophodan dodatni proizvodni postupak mlevenja sa visokimutroškomenergije da bi se dobile čestice uniformnih dimenzija. Dodatna komplikacija

koja prati formulaciju sukcinatne soli ovog jedinjenja je da ona može da postoji u

nekoliko kristalnih oblika, od kojih svaki ima malo različita fizička svojsva. Dobijanje

sukcinatne soliovog jedinjenja zahteva veliku pažnju da bi se izbegjo dobijanje

neželjenih oblika, koji ukoliko nastanu zahtevaju ponovnu obradu u željeni oblik.

Pronašlismo da su prednosti koje nudi hemisulfatna so ovog jedinjenja, u odnosu na

opisane soli hlorhidrataisukcinatnu so, posebno podesne i imaju prednost prilikom

dobijanja na veliko, a naročito pri upotrebi, kod dobijanja farmaceutskih formulacija.

Specifičnost hemisulfatnesolije da gradi prah koji slobodno teče, kop nema tendenciju

da stvara agjomerate, tako da se lako sipa i komprimuje, pa je tako idealna za upotrebu

u komercijalnim mašinamaza tabletiranje, bez potrebe za melevenjem. Smatra se da sopostojiu jedinstvenom morfološkomikristalnom obliku. So lako ne hidratiše ili solvatiše(npr. prisltladištenju). Soselako filtriraisuši, čime doprinosi lakšem dobijanju. Sledećaprednostje visoka rastvorlfivost hemisulfata u vodi, u poređenju sa sukcinatom, što čini

hemisulfat naročito podesnim za dobijanje tečnih formulacija.

Pronašlismo takođe da ukoliko se hemisulfatna so dobija postupkom "izmene soli", tj. konverzijom prekursorskesoli(lS,4R)-cw4-[2-amino-6-(cikIopropiIamino)-9H-purin-il]-2-ciklopenten-l-metanola, naročitosoligjutarata ili sukcinata, da se postiže poboljšanje

optičke čistoće u odnosu na prekursorsku so. Prema tome, može se smanjiti ili eliminisati

potreba za daljim preparativnim fazama prečišćavanja radi povećanja optičke čistoće

hemisulfatnesoli,kao proizvoda.

Uskladu sa prvim aspektom ovog pronalaska daje se hemisulfatna so (lS,4R)-<v>-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-il]-2-ciklopenten-l-metanola ili njegovog solvata, uključujući i njegov hidrat, koja će se u nastavku nazivati jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom.

Da bi se izbegla nedoumica, hemisulfatna so (lS,4R)-o94-[2-amino-6-(cikJopropilamino)-9H-purin-il]-2-ciklopentcn-l-rnetanola koja se ovde koristi, formira se između(lS,4R)-c/si-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-il]-2-ciklopenten-l-metanola i sumporne kiseline u stehiometrijskom odnosu 2:1.

Aspekti ovog pronalaska su sledeći:

a) Jedinjenje ovog pronalaska za upotrebu u medicini, naročito za tečenje virusnih infekcija, specifično infekcije HIV i HBV.b) Postupak lečenja virusne infekcije, naročito HIV ili HBV infekcije kod ljudi, koji se

sastoji u ordiniranju pomenutom humanom biću efikasne količine jedinjenja u skladu sa

ovim pronalaskom.

c)Upotreba jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom u proizvodnji medikamenta za

tečenje virusne infekcije, naročito HIV i HBV infekcije.

Jedinjenje ovog pronalaska je naročito korisno za lečenje HIV infekcija.

Oni koji su verzirani u ovoj oblasti tehnike podrazumevaju da se ovde pozivanje na lečenje proširuje i na profilaksu, isto kao i na lečenje utvrđenih infekcija ili simptoma.

Primeri kliničkih stanja prouzrokovanih HIV infekcijama, a koja se mogu lečiti u skladu

sa ovim pronalaskom, obuhvataju stečeni sindrom deflcijencije imuniteta (AĐS), ili

simptome koji često prethode AIDS-u, ili klinička stanja sa istim povezana, kao što je kompleks povezan sa AIDS-om (ARC), progresivna generalisana limfadenopatija (PGL),

Kaposis-ev sarkom, trombocitopenija purpura, neurološka stanja povezana sa AIDS-om,kao što je mulLipla skleroza ili tropska parapareza, a takođe i anti-HIV pozitivna na

antiteia i HlV-pozitivna sanja, uključujući i asimptomatične pacijente AIDS-a.

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati sama ili u kombinaciji sa drugim

terapeutskim sredstvima podesnim za lečenje HIV infekcija, kao što su inhibitori

nukleozidne reversne transkriptaze (NRTI), na primer zidovudin, zalcitabin, lamivudin,

didanosin, stavudin, 5-hloro-2\3'-ddeol^a-3'fluorouriclin, adefovir i (2R,3S)-5-fluoro-l-[2-(hidroksimetil)-l,3-oksatiolan-5-il]dtozin, lovarid, non-RTLI preparati, na primer

nevirapin, delavuridin, a-APA, HBY-1293 i efavirenz, inhibitori HIV proteaze, na primer

saquiinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir i VX-478, drugi anti-HIV agensi, na primer

rastvoran CD4, imuno modulatori, na primer interleukin U, eritiropoetin, tukaresol i

interferoni, na primer a-interferon. Pored toga, jedinjenje ovog pronalaska se može

ordinirati u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima koja su pogodna za lečenje

HBV infekcija, na primer, lamivudin, (2R,5S)-5-fluc4t>l-[2-(hidroksimetil)-l,3-oksatiolan

-5-il]citozin, imuno modulatori i interferoni, koji su gore opisani. Ovakve kombinacije se

mogu ordinirati zajedno ili sekvencijalno, pod predpostavkom da svaki razmak između

ordiniranja svakog terapeutskog sredstva ne umanjuje njihov aditivni efekat

Iako je moguće da se jedinjenje ovog pronalaska ordinira kao sirova hemikalija, poželjno

je i pogodno da se jedinjenje ovog pronalaska prezentira kao farmaceutska formulacija,

što predstavlja naredno svojstvo ovog pronalaska. Farmaceutska formulacija sadrži

jedinjenje ovog pronalaska zajedno sa jednim ili više prihvatljivih njegovih nosača i

opciono drugih terapeutskih agenasa. Nosač mora biti "prihvatljiv" u smislu da je

kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i da nije štetan po primaoca.

Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom se mogu ordinirati bilo kojim načinom koji je

prikladan stanju koje se leci, tako da podesni načini obuhvataju oralno, rektaino,

nazalno, površinsko (uključujući transdermalno, bukalno i sublingvalno), vagjnalno i

parenteralno (uključujući potkožno, intramuskularno, intrevensko, intradermalno,

intratekalno i epiduralno). Podrazumeva se da poželjni način može da varira sa, na

primer, stanjem primaoca.

Za svaku od gore naznačenih upotreba i indikacija, količina pojedinog aktivnog sastojka će zavisiti od niza faktora, koji obuhvataju ozbiljnost stanja koje treba da se leči i identitet primaoca, a u krajnjoj liniji su u okviru diskrecionog prava ordinirajućeg lekara. Ipak, za svaku od ovuh upotreba i indikacija podesna efikasna doza je u opsegu od 1 do 120 mg po kilogramu telesne težine primaoca na dan, poželjno u opsegu od 3 do 90 kilograma telesne težine na dan, a najpoželjnije u opsegu od 5 do 60 mg po kilogramu telesne težine na dan, kao što je na primer od 5 do 20 mg po kilogramu telesne težine na dan. Ukoliko se želi, doza se može dati kao dve, tri, četiri, ili više sub-doza koje se ordiniraju u odgovarajućim intervalima tokom dana.

Formulacije obuhvataju one koje su podesne za oralno, rektalno, nazalno, površinsko (uključujući bukalno i sublingvalno), vaginalno ili parenteralno (koje obuhvata potkožno, intramuskulamo, intravensko, intradermalno, intratekalno i epiduralno) ordiniranje. Pogodno je da se formulacije prezentiraju u obliku jedinične doze, a mogu se dobiti bilo kojim od postupaka koji su dobro poznati u farmaciji. Ovi postupci obuhvataju stupanj dovođenja u vezu aktivnog sastojka sa nosačem, koga čini jedan ili više sastojaka. Obično se formulacije pripremaju uniformnim i intimnim dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino sprašenim čvrstim nosačima ili sa oboje, a zatim, ukoliko je neophodno, oblikovanjem u proizvod.

Formulacije iz sadašnjeg pronalaska koje su podesne za oralno ordiniranje se mogu dobiti u diskretnim oblicima, kao što su kapsule, kašete ili tablete, od kojih svaka sadrži predodređenu količinu aktivnog sastojka; kao prahovi ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili kao emulzija ulja u vodi ili vode u ulju. Aktivni sastojak se može takođe pripremiti u obliku bolusa, ili paste, ili može biti sadržan sa lipozomima.

Tableta se može napraviti komprimovanjem ili kalupovanjem, opciono sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Komprimovane tablete se mogu pripremiti presovanjem u podesnoj mašini aktivnog sastojka u obliku slobodne tečljivosti, kao šo su prah ili granule, opciono pomešaniog sa vezivom (npr. povidone, želatin, hidroksipropilmetilceluloza), lubrikantom, inertnim razblaživačem, dezintegrantom (npr. natrijum-skrob-glikolat, umreženi povidone, umrežena natrijum-karboksimetilceluloza), površinski aktivno sredstvo ili sredstvo za dispergovanje. Kalupovane tablete se mogu napraviti kalupovanjem u podesnoj mašini smeše sprašenog jedinjenja ovlaženog sa inertnim tečnim razblaživačem. Tablete se mogu opciono prevuči ili obložiti, a mogu se formulisati tako da imaju usporeno ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka koji se u njima koristi, na primer, hidrokspropilmetilceluloza u varirajućim proporcijama, kako bi se obezbedio željeni profil oslobađanja.

Kapsula se može napraviti punjenjem slobodnog ili komprimovanog praha ili u odgovarajućoj mašini za punjenje, opciono sa jednim ili više aditiva. Primeri podesnih aditiva obuhvataju veziva, kao što je povidon, želatin, lubrikanti, inertni ražblaživači, dezintegranti, na primer za tablete. Kapsule se takođe mogu formulisati tako da sadrže pelete ili diskretne sub-jedinice, kako bi se dobilo usporeno ili kontrolisano oslobađanje naznačenog sastojka. Ovo se može postići eksrudovanjem ili sferonizacijom vlažne smeše leka sa kiselinom za ekstrudovanje (npr. mikrokristalna celuloza) i razblaživačem, kao što je laktoza. Ovako proizvedene sferoide se mogu prekriti sa polupropustljivom membranom (npr etilceluloza, Eudragtt WE30D) kako bi se dobila svojstva uzdržanog oslobađanja.

Za infekcije oka ili drugih eksternih tkiva, npr. usta i kože, poželjno je da se koriste formulacije kao što su površinske masti ili kreme, koje sadrže aktivni sastojak u količini, na primer, 0,075 do 20 mas%, poželjno 0,2 do 15 mas%, a najpoželjnije 0,5 do 10 mas%. Kada se formulišu u mast, aktivni sastojci se mogu uzeti ili sa parafinskom ili sa mesijivom sa vodom masnom bazom. Alternativno, aktivni sastojci se mogu formulisati u krem u obliku krema ulja u vodi ili krema vode u ulja

Ukoliko se želi, vodena faza baze krema može da sadrži, na primer, najmanje 40-45 mas% polivalentnog aslkohola, tj. alkohola koji ima dve ili više hidroksilnih grupa, kao što je propilenglikol, butan-l,3-diol, manitol, sorbitol, gjicerin i polietilenglikol, kao i njihove smeše. Površinske formulacije poželjno je da sadrže jedinjenje koje poboljšava absorpciju ili penetriranje aktivnog sastojka kroz kožu, ili druge napadnute površine. Primeri takvih poboljšivaća penetracije kroz kožu obuhvataju dimetilsulfoksid i srodne analoge.

Uljna faza emulzija iz ovog pronalaska se može konstJtuisati is poznatih sastojaka na poznat način. Posto ova faza može da sadrži samo emulgator (poznat i kao emulgent), poželjno je da sadrži smešu od najmanje jednog emulgatora sa mašću ili uljem ili i sa mašću i sa uljem. Poželjno je da se uključi uz to i hidrofilni emulgator zajedno sa liofilnim emulgatorom, koji deluje kao sabilizator. Takođe je poželjno da uključuju i ulje i mast. Zajedno, emulgator(i) sa ili bez stabilizatora predstavlja takozvani emulgujući vosak, a vosak zajedno sa uljem i/ili mašću čini takozvanu emulgujuću bazu za kreme, koja stvara uljastu disperznu fazu za formulacije krema.

Emulgatori i stabilizatori emulzija koji su podesni za upotrebu u formulaciji ovog pronalaska obuhataju Twee 60, Span 80, cetostearil alkohol, miristil alkohol, gjiceril-monostearat i natrijum-laurilsulfat.

U skladu sa prvim postupkom (A) jedinjenje ovog pronalaska se može dobiti mešanjem sumporne kiseline i (lS,4R)-c/j-4[2-amino-6(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola u stehiometrijskom odnosu približno 1:2, poželjno u rastvoru, još poželjnije u vodenom organskom rastvaraču, poželjno na povišenoj temperaturi, još poželjnije na temperaturi refluksa odabranog sistema rastvarača. Nakon hlađenja, stvaraju se kristali jedinjenja ovog pronalaska. Poželjno je da se kristalizacija ostvaruje 'zasejavanjem' rastvora sa malom količinom jedinjenja ovog pronalaska. Opciono, da bi se poboljšala čistoća proizvoda, mogu se koristiti pranje i rekristalizacija.

U skladu sa alternativnim postupkom (B), jedinjenje ovog pronalaska se može formirati mešanjem (lS,4R)-c/5-4[2-amino-6(ciklopropilamino)-9H-purln-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol monosulfata (1:1 so) i (lS,4R)-c/>4[2-amino-6(ciklopropiIamino)-9H-purin-9-il]-2- ciklopenten-l-metanola u suštinski 1:1 molskom odnosu, u rastvoru.

Naročito pogodan postupak (C) za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska sastoji se u konverziji soli (lS,4R)-c/<y>4-[2-amino-6-(cikIopropilamino)-9H-purin-9-il]-2- ciklopenten -1-metanola u jedinjenje ovog pronalaska. Podesne soli za konverziju uključuju soli dikarboksHnih kiselina, kao što su sukcinati, glutarafi, hemisuberati (tj. soli nastale iz 2:1 odnosa baza:suberinska kiselina), adipati, fumarati, hemisebakati (tj. soli nastale iz 2:1 odnosa baza:sebakinska kiselina) i pimelati. Mogu se koristiti i smeše soli dikarboksilnih kiselina. Poželjno je korišćenje soli sukcinata i gjutarata. Dobijanje sukcinatne soli je opisano u PCT Application No. PCT/GB95/02014. Druge soli (lS,4R)-e/>4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola koje su korisne za konverziju u hemisulfate obuhvataju benzoate i salicilate i njihove smeše. Ove soli predstavljaju sledeće svojstvo ovog pronalaska.

U jednom od poželjnih aspekata ovog pronalaska konverzija se može ostvariti mešanjem u odgovarajućem stehiometrijskom odnosu sumporne kiseline i soli (lS,4R)-e«s-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola, koja se razlikuje od hemisulfata. Da bi se izbegla sumnja, odgovarajući stehiometrijski odnos (tj. odnos soli (lS,4R)-cef4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola i sumporne kiseline) biće 2:1, ukoliko se radi o 1:1 soli (tj. kada je odnos (lS,4R)-c7^-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola prema kiselini 1:1), i 1:1, ukoliko se radi o 2:1 soli (tj. kada je odnos(lS,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola prema kiselini 2:1). Poželjno je da se mešanje obavi u rastvoru, još poželjnije u vodenom rastvoru organskog rastvarača, poželjno na povišenoj temperaturi, još poželjnije na temperaturi refluksa odabranog sistema rastvarača. Kristali hemisulfata se formiraju nakon hlađenja reakcione smeše, opciono uz zasejavanje kristalima, kao što je ranije pomenuto. Ovaj postupak interkonverzije soli ima prednost u smislu čistoće jedinjenja ovog pronalaska koje se pri tome dobija.

Naročito pogodno svojstvo postupka konverzije gore pomenutih soli u hemisulfat je da konverzija dovodi do poboljšanja optičke čistoće, tj. manja je količina neželjenog (1R,4S) izomera u ovako dobijenom jedinjenju ovog pronalaska, nego što je bila u polaznoj soli.

Podesni rastvarači za upotrebu u postupcima ovog pronalaska su alkoholi, kao što je na primer, etanol ili propan-2-ol. Ovu rastvarači se mogu koristiti sami ili u smeši, opciono u prisustvu još nekog organskog rastvarača, kao što je aceton, ili u prisustvu vode sa kojom se stvara srneša vodenog organskog rastvarača.

Jedinjenje (lS,4R)-o*4-[2-amino-6-(ciklopropilamlno)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol se može sintetizovati u skladu sa European Patent Specification Number 0434450, ili alternativno u PCT Application No. PCT/GB/9500225, koji su ovde uključeni kroz ovo navođenje.

Sukcinatna so jedinjenja (lS,4R)-a54-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola se može sintetizovati u skladu sa PCT Patent Application No. PCT/GB95/02014, koja je ovde uključena kroz ovo navođenje.

Ovaj pronalazak je još opisan kroz primere koji slede, koji su njegova ilustracija a ne njegovo ograničenje.

U primerima koji slede IMS označava industrijski meiilovani špiritus (denaturisani alkohol), a IPA označava propan-2-ol.

Interrnediiar 1

Dobijanje (lS,4R)-c/^4-[2-ainino-6-(ciklopropiIamino)-9H.purin-9-il]-2-cikJo-

penten-1 -metanola

(lS,4R)-c/>4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol

hlorhidratna so (EP0344450 (80 g)) se zagreva oko 5 sati pod refluksom, u industrijskom metilovanom špiritusu (800 mL) sa ciklopropilaminom (110 mL). Smeša se ohladi na 70 do 75°C, a zatim se u kapima dodaje vodeni rastvor natrijum-hidroksida (10 M, 55 mL, 2 molama ekvivalenta). Dobijena suspenzija se ohladi na 20 do 25°C, pa filtrira, a sakupljeni talog se opere sa IMS (2x60 mL). Sjedinjeni nitrati i tečnost od ispiranja se tretiraju sa aktivnim ugljem (8 G) i pomoćnim sredstvom za filtriranje Harbolite J2 (4 g), pa se zagreju na 40 do 50°C. Posle oko 0,5 sati smeša se ohladi na 15 do 20°C, a talog se odvoji filtracijom, opere sa IMS (2x160 mL i 1x80 mL), pa se sjedinjeni nitrati i tečnost od ispiranja koncentrišu destilacijom pod sniženim pritiskom do zaostale zapremine od oko 240 mL. Doda se IMS (560 mL), pa se smeša koncentriše pod

ciklopropilu), 2,87 (m, 1, CH), 2,67-2,57 (m, 1, CH), 1,65-1,55 (m, 1, CH), 0,84-0,64 (m, 2, 2xCH2u ciklopropilu).

Primer B

Dobijanje hemisulfatne soli (lS,4R)-c/*-4-[2-amino-6-(cikiopropiIamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanoIa

Uz mešanje, suspenzija sukcinatne soli (lS,4R)-of-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (WO96/06844 (1000 g)) u industrijskom metilovanom špiritusu (IMS) (7000 mL) zagreva se oko 0,5 sati pod refluksom dok se ne dobije bistar rastvor. Ovaj rastvor se ohladi na oko 70°C, pa se doda rastvor koncentrovane sumporne kiseline (121 g) u IMS (1000 mL). Posle zasejavanja sa pravom hemisulfatnom solju (lS,4R)-c/s4-[2-amino-6-(ciklopropiIamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola, smeša se mesa na oko 70°C i pusti se da proizvod kristališe. Posle oko 0,5 sata, smeša se tokom 2 sata ohladi na 20 do 30°C. Smeša se filtrira, kolač taloga se opere sa IMS (2x2000 mL) i osuši pod vakumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao žućkasto obojen prah (764 g, 92%) sa identičnim spektrom onome koji je dobijen po postupku Primera A.

Primer C

Dobijanje hemisulfatne soli (lS,4R)-c/*-4-[2-amino-6-(ciklo<p>ro<p>ilamlno)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola

Suspenzija sukcinatne soli (lS,4R)-c/>4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (10 g) u inustrijskom metilovanom špiritusu (IMS) (30 mL) i vodi (5 mL) se zagreva pod refluksom oko 0,5 sati, dajući bistar rastvor. Rastvor se ohladi na 55 do 65°C, pa se doda rastvor koncentrovane sumporne kiseline (1,21 g) u vodi (3,5 mL), a nakon toga smeša IMS (7,5 mL) i vode (2,5 mL). Rastvor se još ohladi, na 45 do 50°C, pa se tokom 0,25 sati smeši dodaje aceton (80 mL), unutar ovog opsega temperature. Nastala suspenzija se tokom 1 sat ohladi na 0 do 5°C. Proizvod se filtrira, opere acetonom (2x10 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao žućkasto obojen prah (6,28 g, 82%) koji je spektroskopski identičan sa proizvodom iz primera A.

Primer B

Dobijanje hemisulfatne soli (lS,4R)-c/*-4-[2-amino-6-(ciklopropiIamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola

Uz mešanje, suspenzija sukcinatne soli (lS,4R)-o>4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (WO96/06844 (1000 g)) u industrijskom metilovanom špiritusu (IMS) (7000 mL) zagreva se oko 0,5 sati pod refluksom dok se ne dobije bistar rastvor. Ovaj rastvor se ohladi na oko 70°C, pa se doda rastvor koncentrovane sumporne kiseline (121 g) u IMS (1000 mL). Posle zasejavanja sa pravom hemisulfatnom solju (lS,4R)-c/>4-[2-amino-6-(cikIopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola, smeša se meša na oko 70°C i pusti se da proizvod kristališe. Posle oko 0,5 sata, smeša se tokom 2 sata ohladi na 20 do 30°C. Smeša se filtrira, kolač taloga se opere sa IMS (2x2000 mL) i osuši pod vakumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao žućkasto obojen prah (764 g, 92%) sa identičnim spektrom onome koji je dobijen po postupku Primera A.

Primer C

Dobijanje hemisulfatne soli (lS,4R)-c/*-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola

Suspenzija sukcinatne soli (lS,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (10 g) u inustrijskom metilovanom Špiritusu (IMS) (30 mL) i vodi (5 mL) se zagreva pod refluksom oko 0,5 sati, dajući bistar rastvor. Rastvor se ohladi na 55 do 65°C, pa se doda rastvor koncentrovane sumporne kiseline (1,21 g) u vodi (3,5 mL), a nakon toga smeša IMS (7,5 mL) i vode (2,5 mL). Rastvor se još ohladi, na 45 do 50°C, pa se tokom 0,25 sati smeši dodaje aceton (80 mL), unutar ovog opsega temperature. Nastala suspenzija se tokom 1 sat ohladi na 0 do 5°C. Proizvod se filtrira, opere acetonom (2x10 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao žućkasto obojen prah (6,28 g, 82%) koji je spektroskopski identičan sa proizvodom iz primera A.

Primer D

Dobijanje hemisulfatne soli (lS,4R)-c/*-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-puiin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola

(lS,4R)-a54-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol (Intermedijar 1) (5,98 g) se suspenduje u IMS (40 mL), pa se suspenzija oko 0,5 sata zagreva pod refluksom. Smeša se ohladi na 70 do 75°C, pa se u kapima dodaje smeša rastvora koncentrovane sumporne kiseline u IMS (10 M, 1,03 mL, 0,5 molami ekvivalent) i IMS (10 mL), i nastala suspenzija se ohladi na 0 do 5°C Proizvod se izoiuje filtriranjem, opere sa IMS (2x12 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetio žutu supstancu (6,15 g, 88%), spektra identičnog onome za proizvod Primera A.

Primer E

Siedeća porcija rastvora Intermedijara 1 u IMS, se zagreje na 75 do 80°C, kako bi se obezbedilo kompletno rastvaranje. Ovaj rastvor se ohladi na 70 do 75°C, pa se u kapima dodaje rastvor sumporne kiseline (3,90 g) u IMS (30 mL), dajući suspenziju oranž boje. Smeša se tokom 2 sata ohladi na 0 do 5°C, pa se proizvod filtrira, opere sa IMS (2x40 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto/oranž supstancu (17,7 g, 76%) sa identičnim spektrom proizvodu Primera A.

Suspenduje se 0,5 g ovog proizvoda u smeši izopropanola (IPA) (40 mL) i vode (10 mL), pa se 0,5 sata zagreva pod refluksom, i zatim ostavi da se ohladi na 55 do 60°C, nakon čega se zaseje dodatkom prave hemisulfatne soli (lS,4R)-cr*4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola. Suspenzija se još ohladi, na 0 do 5°C, i temperatura se oko 1 sat održava. Talog se filtrira, opere sa IPA (2x5 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao prah boje kože (4,4 g, 88%), sa identičnim spektrom proizvodu Primera A.

Primer F

(lS,4R)-c/«-4-[2-amino-6-(ciklopropilamlno)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol benzoat so

Hlorhidratna so (lS,4R)-o>4-[2-amino-6-hloro-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (EP0434450 (70 g)) se zagreva oko 4 sata pod refluksom u IMS 9700 mL) i ciklopropilaminu (94,5 mL). Rastvor se ohladi na 45 do 50°C, pa se tretira sa pomoćnim sredstvom za filtriranje Harbolite J2 (3,5 g) i aktivnim ugjjem (7 g). Posle oko 0,5 sata, smeša se ohladi na 20 do 25°C i filtrira. Čvrste supstance se isperu sa IMS (2x140 mL), a sjedinjeni nitrati i tečnost od ispiranja se koncentrišu destilacijom pod sniženim pritiskom do zapremine od oko 210 mL. Posle razblaživanja sa IMS (490 mL) rastvor se ponovo koncentriše do oko 210 mL. Razblaživanje i koncentrisanje se još jedanput ponovi, a konačni koncentrat se podeli u sedam jednakih delova.

Jedan deo se razblaži sa IMS (80 mL), pa zagreje dok se ne ostvari potpuno rastvaranje. U jednoj porciji doda se benzoeva kiselina (4,85 g), pa se smeša zagreva na 70 do 75°C dok se potpuno ne rastvori, a zatim se ostavi da se lagano hladi. Na 40 do 45°C smeša se zaseje dodavanjem pravih kristala soli benzoata (lS,4R)-cfe-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola, pa se smeša dalje ohladi na 0 do 5°C. Talog se filtrira, opere sa IMS (2x20 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu supstancu (8,7 g, 64%), t.toplj. 156-157°C;

<*>H NMR (DMSO-d6) 6: 7,95 (m, 2, benzoatski CH), 7,63 (m, 1, benzoatski CH), 7,61 (s, 1, purinski CH), 7,50 (m, 2, benzoatski CH), 7,28 (br m, 1, NH), 6,11 (m, 1, =C), 5,86 (m, 1, =CH), 5,81 (br m, 1, OH), 5,39 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J=6,0Hz, 2, OCH2), 3,04 (br m, 1, CH ciklopropila), 2,87 (br m, 1 CH), 2,65-2,55 (m, 1, CH), 1,63-1,53 (m, 1, CH), 0,70-0,54 (m, 4, 2xCH2ciklopropila).

Primer G

Dobijanje hemisulfatne soli (lS,4R)-c/«-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il] -2-ciklopenten- 1-m etanola

Suspenzija benzoatne soli (lS,4R)-c/*-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (5 g) u IPA (25 mL) se zagreje na 60 do 65°C. Doda se rastvor koncentrovane sumporne kiseline (0,64 g) u vodi (1,25 mL), a nastala zamućena suspenzija se zagreje na 70 do 75°C. Smeša se ohladi na 20 do 25°C i filtrira. Talog se opere sa IPA (2x10 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu supstancu (3,57 g, 87%), identičnog spektra proizvodu Primera A.

Primer H

Dobijanje glutaratne soli (lS,4R)-c/*-4-[2-amino-6-(clklopropilamIno)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenien-1 -metanola

Hlorhidratna so (lS,4R)-c/*4-[2-amino-6-hloro-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (EP0434450) (25 g) se zagreva pod refluksom oko 4 sata, u IMS (250 mL) i ciklopropilaminu (30 mL). Rastvor se ohladi na 45 do 50°C, razblaži sa IMS (75 mL), pa tretira aktivnim ugljem (1 g) i pomoćnim sredstvom za filtriranje Harbolite J2 (0,5 g). Posle oko 1 sat, smeša se ohladi na 20 do 25°C, pa se filtrira. Čvrste supstance se operu sa IMS (50 mL), a sjedinjeni nitrati i tečnost od ispiranja se razblaže sa IMS (150 mL), pa se koncentrišu destilovanjem pod sniženim pritiskom na oko 75 mL. Smeša se razblaži sa IMS (90 mL), pa se ponovo koncentriše na oko 75 mL. Postupak razblaživanja i koncentrisanja se ponovi još dva puta. Konačni koncentrat se razblaži sa IMS (75 mL), pa se zagreva na 70 do 75°C, dajući rastvor. Ovome se doda rastvor glutarne kiseline (13 g) u IMS (75 mL), koji je prethodno zagrejan na 70 do 75°C. Smeša se još razblaži sa IMS (25 mL), pa se tokom 2 sata ohladi na oko 25°C. Smeša se još ohladi, na 0 do 5°C, meša oko 2 sata, pa filtrira. Proizvod se opere sa IMS (2x50 mL) i osuši pod vakuumom na oko 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetio mrku supstancu (27,1 g, 78%); Uoplj. 184-188°C *H-1MMR (DMSO-d6) 8: 7,60 (s, 1, purinski CH), 7,27 (br m, 1, NH), 6,10 (m, 1, =CH), 5,86 (m, 1, =CH), 5,82 (br m, 1, OH), 5,39 (m, 1, NCH), 3,44 (d, J=5,9Hz, 2, OCH2), 3,04 (br m, 1, CH ciklopropila), 2,87 (br m, 1, CH), 2,65-2,55 (m, 1, CH), 2,24 (t, J=7,2Hz, 4, glutaratski 2xCH2), 1,70 (m, J=7,2Hz, 1, glutaratski CH2), 1,62-1,54 (m, 1, CH), 0,680,54 (m, 4, 2xCH2ciklopropila).

Primer I

Dobijanje hemisulfatne soli (lS,4R)-c/5-4-[2-amino-6-(cikIopropilamino)-9H-puiin-9-il] -2-ciklopenten- 1-metanola

Suspenzija glutaratne soli (lS,4R)-c/5--4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (20 g) u smešj IPA (80 mL) i vode (20 mL), zagreva se pod refluksom, dajući rastvor. Ovaj rastvor se ohladi na oko 75°C, pa se doda raastvor koncentrovane sumporne kiseline (2,4 g) u vodi (5 mL). Nastali rastvor se razblaži sa smešom IPA (16 mL) i vode (4 mL), pa zatim sa IPA (20 mL). Rastvor se ohladi ma 50 do 55°C, zaseje dodavanjem prave hemisulfatne soli (lS,4R)-a>4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola, pa se oko 30 min mesa. Nastaloj suspenziji se tokom 15 min dodaje IPA (160 mL), pa se suspenzija ostavi da se tokom 2 sata ohladi na oko 25°C, a zatim na 0 do 5°C. Posle još 2 sata mešanja proivod se filtrira, opere sa IPA (2x40 mL) i osuši pod vakuumom na oko 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetio mrku supstancu (14,98 g, 93%), sa identičnim spektrorm proizvodu Primera A.

Primer J

Dobijanje hemisulfatne soli (lS,4R)-c/*4-[2-amiuo-6-(ciklopropllamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola iz sukcinatne soli, u prisustvu njenog

enantiomera

Smeša (lS,4R)-c<y>*4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol-sukcinatne soli i njenog enantiomera (134 g), koja ima odnos enantiomera 97,5:2,5 utvrđen hiralnom HPLC (eluent 1,0 V/V acetonitril u vodenom 0,05 M kalijum-fosfatnom puferu, pH 6,5; kolona ChromTech Chiral-AGP, 100x4,0 mm; protok 1,0 mL/min; detekcija na 220 nm), suspenduje se u izopropanolu (PA) (302 mL) i vodi (67 mL), pa se zagreva pod refluksom do bistrog rastvora. Rastvor se ohladi na 75 do 80°C, pa se doda rastvor koncentrovane sumporne kiseline (16,26 g) u vodi (33,5 mL) i rastvor se izbistri toplom filracijom, a zatim kroz filter ispire sa smešom IPA i vode (3:1, 134 mL). Filtrati i tečnost od ispiranja se ohlade na 45 do 50°C, pa se zaseju dodavanjem prave hemisulfatne soli (lS,4R)-cw-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola. Doda se još PA (804 mL) u ovom opsegu temperature, pa se nastala suspenzija ohladi na 0 do 5°C. Suspenzija se filtrira, a proizvod ispere sa IPA (2x200 mL), pa se osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu kristalnu supstancu (75 g, 68%).

Analiza proizvoda hiralnom HPLC (pod gornjim uslovima) pokazala je da je odnos enantiomera 99,2:0,8.

Niz sličnih eksperimenata je obavljen na nivou od 8 5 koristeći različite odnose enaniomera u ulaznoj sukcinatnoj soli, sledeći isti eksperimentalni protokol. Rezultati su sumirani u nastavku u obliku tabele:

Primer K

Dobijanje hemisulfatne soli (lS>4R)-c/«-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-iI]-2-clklopenten-l-metanola iz glutaratne soli, u prisustvu njenog

enantiomera

Smeša (lS,4R)-cj*-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol-glutaratne soli i njenih enatiomera (100 g), sa odnosom enantiomera 98,6:1,4, koji je određen hiralnom hromatografijom (pod udovima kao u Primeru J) suspenduje se u izopropanolu (IPA) (400 mL) i vodi (100 mL), pa se zagreva pod refluksom, dajući bistar rastvor. Rastvor se ohladi na 70 do 75°C, pa se doda rastvor koncentrovane sumporne kiseline (12,01 g) u vodi (25 mL), a nakon toga smeša IPA i vode (4:1, 100 mL), pa zatim PA (100 mL). Rastvor se ohladi na 50 do 55°C pa zaseje sa pravom hemisulfatnom soli (lS,4R)-cfe4-[2-amino-6-(clklopropiIamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola. Doda se još PA (800 mL) u ovoj oblasti temperature, pa se nastala suspenzija ohladi na 0 do 5°C. Suspenzija se zatim filtrira, a proizvod se opere sa PA (2x200 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu kristalnu supstancu (72 g, 90%).

Analiza proizvoda hiralnom HPLC (pod uslovima kao u Primeru J) pokazuje da je odnos enantiomera bio 99,6:0,4.

Primer L

Dobijanje salicilatne soli (lS,4R)-c/«-4-[2-amino-6-(ciklopropiIamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola

(lS,4R)-a^4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol

(Intermedijar 1) (1,0 g) i salicilna kiselina (0,482 g) se zagrevaju u IMS (oko 25 mL) dok se ne stvori bistar rastvor. Ovaj se ostavi da se ohladi do oko 20°C, a nastala suspenzija se filtrira, a čvrst proizvod osuši pod vakuumom na 40°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu supstancu (1,163 g, 78%); ttoplj. 195-198'C; 'H-NMR (DMSO-dJ 8: 7,78 (d, J=7,7Hz, IH, aromatski CH), 7,66 (s, IH, purinskl CH), 7,66 br m, IH, NH), 7,43-7,48 (m, IH, aromatski CH), 6,85-6,92 (m, 2H, 2xaromatski CH), 6,11 (m, IH, =CH), 6,11 (br m, IH, OH), 5,87 (m, IH, =CH), 5,40, (m, IH, NCH), 3,45 (m, 2H, OOg, 3,03 (br m, IH, CH ciklopropila), 2,87 (m, IH, CH), 2,55-2,65 (m, IH, CH), 1,63-1,55 (m, IH, CH), 0,73-0,58 (m, 4xCH2ciklopropila).

Ovako dobijena salicilatna so se može konvertovati u željenu hemisulfatnu so po analognom postupku onome koji je opisan u Primeru G za konverziju benzoatske soli u hemisulfatnu so.

Primer M

Dobijanje monosulfatne soli(lS,4R)-c/»-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9- il]-2- ciklopenten-1-metanola

Uz mešanje, suspenzija (lS,4R)-c/^4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (10,0 g) u industrijskom metilovanom špiritusu (IMS) (40 mL), zagreje se na 60°C dok se ne dobije bistar rastvor. Rastvor koncentrovane sumporne kiseline (6,99 g) u IMS (15 mL) se u kapima dodaje, a smeša se oko 0,25 sati zagwa pod refluksom da bi se još jednom dobio bistar rastvor. Ova smeša se tokom 1 sata ohladi na 20 do 30°C, uz kristalizaciju koja se odigrava za vreme hlađenja. Ova suspenzija se tokom 0,25 sati još ohladi, na 0 do 5°C, pa se 1 sat mesa u ovoj oblasti temperature. Proizvod se filtrira, opere sa IMS (2x15 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao fini beli prah (9,07 g, 67,5 %);<*>H-NMR (DMSO-d6) 8: 0,78 (2H, m), 0,93 (2H, m), 1,10 (3H, t J=7,l Hz)(etanol), 1,63 (IH, d, J=13,8, 5,5Hz), 2,64 (IH, đt, J=13,8, 8,8 Hz), 2,8-3,0 (3H, br m), 3,46 (2H, m), 5,4-7,8 (b, zamenljivo, ), 8,0 (IH, s).

Primer N

Dobijanje hemisulfatne soli (lS,4R)-c/«-4-[2-amino-6-(cikloptopllamino)-9H-putin-9 -il] -2 -ciklopenten-1 -metanol a

Uz mešanje, suspenzija monosulfatne soli (lS,4R)-o>4-[2-amino-6-(đklopropilarnino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (5,00 g) i (lS,4R)-a*4-(2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2- ciklopenten-1-metanola u izopropanolu (PA) (30 mL) i vodi (10 mL), zagreva se oko 0,25 sati pod refluksom, dok se ne dobije bistar rastvor. Rastvor se ohladi na 50 do 55°C, pa se tokom oko 0,25 sati dodaje PA (40 mL) uz održavanje temperaure na 50 do 55°C Tokom dodavanja dolazi do kristalizacije. Smeša se tokom 1 sata ohladi na 20 do 30°C, a zatim tokom oko 0,25 sati još ohladi, na 0 do 5°C, pa se 1 sat meša u ovoj oblasti temperature. Proizvod se filtrira, opere sa PA (2x10 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao fini beli prah (5,17 g, 59,1%), sa identičnim spektrom proizvodu Primera A.

Primer 1: Formulacije tableta

Sledeće formulacije A, B i C su dobijene vlažnom granulacijom sastojaka sa rastvorom povidona, iza koga sledi dodavanje magnezijum-stearata i komprimovanje.

Formulacija Cl ( Formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem)

Ova formulacija se dobija vlažnom granulacijom sastojaka (datih niže) sa rastvorom povidona, nakončegasledidodavanje magnezijum-stearata i komprimovanje.

mg/ tableta

Kapsule se dobijaju dispergovanjem aktivnog sastojka u lecitinu i ulju odkikiirikija, pa se disperzija puni u meke, elastične želatinske kapsule.

Formulacija C ( kapsula sa kontrolisanim oslobađanjem)

Sledeća formulacija za kapsule sa kontrolisanim oslobađanjem se dobija ekstrudovanjem sastojaka a, b i c uz upotrebu ekstrudera, pa zatim sferonizacijom ekstrudata i sušenjem. Suve pelete se zatim prevlače sa membranom za kontrolisano oslobađanje (d) i pune u dvodelne kapsule od tvrdog želatina.

Formulacija D ( tablete prevučene filmom)

Tableta prevučena filmom se dobija korišćenjem postupka direktnog komprimovanja. Hemisulfatna so (lS,4R)-c/!s-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola se proseje, pa pomeša sa mirkokrisalnom celulozom i natrijum-skrobglikolatom. Zatim se proseju i umešaju magnezijum-stearat i koloidni silicijum-dioksid sa ostalim sastojcima. Smeša se komprirnuje u tablete koje se zatim prevlače, koristići standardnu tehnologiju prevlačenja filmom.

Masa koloidnog silicijum-dioksida prisutna u tableti može da varira do 0,8 mg

Aktivni sastojak se rastvori u većini fosfatnog pufera (35-40°C), zatim se dopuni zapremina, pa se filtrira kroz sterilni mikroporozni filter u sterilne fiole od žutog stakla, od 10 mL (tip 1), pa se zatvore sterilnim poklopcem i zapečate.

Aktivni sastojak se rastvori u glikofurolu. Zatim se doda benzil alkohol i rastvori, pa se doda voda do 3 mL. Smeša se zatim filtrira kroz sterilni mikroporozni filter, pa se zatvore staklene fiole od 3 mL (tip 1).

Natrijum-benzoat se rastvori u delu prečišćene vode, pa se doda rastvor sorbitola. Aktivni sastojak se doda, pa disperguje. U glicerinu se disperguje zgušnjivač (disperzibina celuloza). Dve disperzije se pomešaju i dopune do tražene zapremine sa prečišćenom vodom.

Aktivni sastojak se koristi kao prah, pri čemu najmanje 90% čestica su prečnika 63/im ili manjeg.

Petina Witepsol-a H15 se rastopi u sudu sa oblogom koju greje para, najviše na 45°C. Aktivni sastojak se proseje kroz sito od 200pm,pa se doda rastopljenoj bazi uz mešanje, koristeći silverson sa glavom za sečenje, sve dok se ne dobije ujednačena disperzija. Smeša se održava na 45°C, pa se suspenziji doda preostali Witepsol H15 i meša se sve dok se ne dobije homogena smeša. Cela suspenzija se propusti kroz sito od 250/zm od nerđajučeg čelika, pa se uz kontinualno mešanje ostavi da se ohladi do 45°C. Na temperaturi od 38 do 30°C 2,02 g smeše se puni u podesne plastične kalupe. Supozitorije se ostave da se ohlade do sobne emperature.

Aktivni sastojak se koristi kao prah, pri čemu najmanje 90% čestica ima prečnik 63pmili manji.

Gornji sastojci se direktno pomešaju, a pesarije se dobijaju direktnim presovanjem nastale smeše.

Rastvori se aktivni sastojak u smeši prečišćene vode i pjicerina, pa se zagreje do 70°C. Ostali sastojci se zagreju na 70°C. Ova dva dela se pomešaju i emulguju. Ohlade se i pune u kontejnere.

Claims

1. Hemisulfat, naznačen time, što je so (lS,4R)-czs-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1 -metanola ili njegovog sol vata.

2.. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se koristi u medicini.

3. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1, naznačena time, što je za proizvodnju medikamenata za lečenje virusnih infekcija.

4. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 3, naznačena time, što je pomenuta virusna infekcija HIV ili HBV infekcija.

5. Postupak dobijanja jedinjenja prema Zahtevu 1, naznačen time, što se sastoji od: mešanja sumporne kiseline i(lS,4R)-cw-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1 -metanola u stehiometrijskom odnosu približno 1:2.

6. Postupak dobijanja jedinjenja prema Zahtevu 1, naznačen time, što se sastoji od: smeše (1 S,4R)-cw-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol-sulfata (1:1 so) i (lS,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l -metanola, suštinski u molskom odnosu 1:1.

7. Postupak dobijanja jedinja prema Zahtevu 1, naznačen time, što se sastoji od mešanja sumporne kiseline i soli (1S, 4R)-cz's-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1 -metanola, koji se razlikuje od hemisulfatne soli.

8. Postupak prema Zahtevu 7, naznačen time, što su pomenuta sumporna kiselina i pomenuta so prisutne u približnom stehiometrijskom odnosu potrebnom da nastane željeno jedinjenje.

9. Postupak prema bilo kojem od Zahteva 7 ili 8, naznačen time, što je so (1 S,4R)-cw-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola, so sa dikarboksilnom kiselinom.

10. Postupak prema Zahtevu 9, naznačen time, što se pomenuta so dikarboksilne kiseline bira iz grupe koju čine sukcinat, glutarat, hemisuberat, adipat, fumarat, hemisebakat i pimelat, i bilo koja njihova smeša.

11. Postupak prema bilo kome od Zahteva 7 ili 8, naznačen time, što se so (1 S,4R)-cw-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola bira iz grupe koju čine soli benzoat i salicilat, i bilo koja njihova smeša.

12. Postupak prema bilo kojem od Zahteva 7 do 11, naznačen time, što je optička čistoća hemisulfata veća od iste za početnu so.

13. Farmaceutska formulacija, naznačena time, što sadrži jedinjenje prema Zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

14. Farmaceutska formulacija prema Zahtevu 13, naznačena time, što je u formi tablete, kapsule ili tečne formulacije.

15. Farmaceutska formulacija prema Zahtevu 13, naznačena time, što je za parenteralno ordiniranje.

16. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od Zahteva 13 do 15, naznačena time, što sadrži dodatno jedan ili više terapeutskih agenasa koji se biraju iz grupe koja se sastoji od inhibitora nukleozida reversne transkriptaze, inhibitora ne-nukleozida reversne transkriptaze, inhibitora proteze, imuno modulatora i interferona.

17. Dikarboksilatna so (lS,4R)-cz5-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola, naznačena time, što se pomenuti dikarboksilat bira iz grupe koju čine glutarat, adipat, fumarat, hemisebakat i pimelat.

18. Glutarat, naznačen time, što je to so (lS,4R)-czs-4-[2-amino-6~(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1 -metanola.

19. Monosulfat, benzoat ili salicilat, naznačen time, stoje to so (1S,4R)-cw-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola.