BRPI9907866B1 - Pharmaceutical composition and its use - Google Patents

Abstract

patente de invenção:<b>''composição farmacêutica compreendendo uma combinação de metformina e fibrato, e seu uso para a preparação de medicinas destinadas a reduzir a hiperglicemia"<d>. a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo, como princípios ativos, (i) metformina opcionalmente na forma de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (ii) um fibrato escolhido de fenofibrato e bezafibrato, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. estas composições são particularmente adequadas para o tratamento de diabetes não dependente de insulina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, BEM COMO SEU USO". A invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo uma combinação de metformina e de um fibrato escolhido de fenofibrato e bezafibrato, como princípios ativos. A invenção também refere-se ao uso de metformina e de um fibrato escolhido de fenofibrato e bezafibrato para a preparação de uma combinação medicinal destinada a reduzir a hiperglice-mia de diabetes não dependente de insulina. A metformina é principalmente conhecida por sua atividade anti-hiperglicêmica e é amplamente empregada no tratamento de diabete não dependente de insulina. No caso de diabete dependente de insulina, a metformina é também administrada ao paciente em combinação com a insulina. O bezafibrato e fenofibrato pertence à família de fibratos cujas propriedades anti-hiperlipídicas são bem conhecidas. Mais especificamente, os fibratos atuam em hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia induzindo uma redução no nível de colesterol total bem como o colesterol ligado às lipoproteínas de baixa densidade (colesterol LDL) e uma redução ainda maior nos níveis de triglicerídeos e em particular de triglicerídeos ligados a lipoproteínas de densidade muito baixa (triglicerídeos VLDL). O bezafibrato já foi administrado a diabéticos não dependentes de insulina em consideração de suas propriedades hipolipêmicas. Isto é porque a diabete não dependente de insulina é freqüentemente acompanhada por sérios distúrbios do metabolismo lipídeo; conseqüentemente, uma das principais causas de mortalidade de pacientes sofrendo deste tipo de diabetes é o aparecimento de doenças coronárias ou distúrbios do sistema cere-brovascular ou do sistema vascular periférico que pode induzir ao infarto do miocárdio. O valor de um tratamento com bezafibrato no caso de diabéticos sofrendo de diabetes não dependente de insulina foi reportado em particular por P. W. Seviour e outros em Diabetic Medicine, Vol. 5, 166 -171 (1988). A combinação de um agente hiploglicêmico e de um agente.anti-lipêmico já foi considerado na técnica, e especialmente para tratamento de diabéticos também apresentando hiperlipemia. Resultados contraditórios foram obtidos dependendo da natureza das substâncias ativas. O estudo por A. K. Jain e outros, publicado em Diabetes, Vol, 34, 1985, Vol. 293 (25), 1283 mostra, por exemplo, que o controle melhor da híperglicemia é obtido por administração articulada de suifoniluréia (agente hipqgiicêmico) e de halogenato (agente antilipêmico). Entretanto, aquele documento revela a ausência de um efeito de clofibrato (um agente antilipêmico conhecido) no nível de glicose sériço em pacientes diabéticos tratados simultaneamente com suifoniluréia.

Entre os estudos referentes às terapias combinadas, menção pode também ser feita da combinação de metformina e clofibrato proposto por S. R. De Silva e outros, em Diabete & Metabolisme, 1979, 5, 223 a 229. Aquele autor observa uma ligeira melhora na hipoglicemia na administração simultânea de clofibrato e metformina. Entretanto, a vantagem essencial desta combinação situa-se visivelmente na redução paralela dos níveis de colesterol e triglícerídeos. Desse modo resulta daquela publicação que o efeito glogal da combinação é a adição simples dos efeitos respectivos de cada das substâncias ativas.

Surpreendentemente, os presentes inventores descobriram que uma combinação específica de um agente hipoglicêmico com um agente antilipêmico induz a uma melhora significante da híperglicemia em um paciente diabético sofrendo de diabetes não dependente de insulina. Mais especificamente, um efeito sinergístico foi obtido por administração combinada de metformina e de um fibrato escolhido de fenofibrato e bezafibrato. Os mesmos resultados vantajosos foram observados empregando-se um sal farma-ceutícameníe aceitável de metformina em combinação com um destes dois fibratos. O efeito sinergístico observado situa-se em uma melhora marcada da hipoglicemia, isto sendo encontrado igualmente em pacientes com hiperlipemia e em pacientes não dislipidêmicos.

Desse modo, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo, como princípios ativos, (i) metformína opcional mente na forma de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (ii) um fibrato escolhido de fenofibrato e bezafibrato, em combinação com um ou mais ex-cipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Esta composição é mais particularmente adequada para redução da hipergiicemia de diabetes não dependente de insulina. Ela pode também ser empregada em pacientes não dislipidêmicos.

De acordo com a invenção, a metformina pode ser administrada na forma de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como o cio-ridrato, acetato, benzoato, citrato, fumarato, embonato, clorofenoxiacetato, glicolato, palmoato, aspartato, metanossuifonato, maleato, paraclorofenoxii-sobutirato, formíato, lactato, succinato, sulfato, tartarato, cidohexanocarbo-xilato, hexanoato, octonoato, decanoato, hexadecanoato, octodecanoato, benzenossulfonato, trimetoxibenzoato, paratoluenossulfonato, adamantano-carboxilato, glicoxilato, glutamato, pirrolidonacarboxilato, naftalenossulfona-to, 1-glicosefosfato, nitrato, sulfito, ditionato ou fosfato.

Entre estes sais, o cloridrato, fumarato, embonato e clorofenoxiacetato são mais particularmente preferidos.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis de metformina são obtidos em um modo que é conhecido por si próprio pela ação de metformina no ácido correspondente.

As composições da invenção contêm quantidades terapeutica-mente eficazes dos vários princípios ativos. As relações das quantidades respectivas de metformina e de fibrato desse modo variam em consequência.

Preferivelmente, a relação em peso de metformina ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis para fibrato varia de 1:1 para 20:1, preferivelmente de 1:1 a 5:1 e melhor ainda de 2:1 a 5: 1.

As composições da invenção são preferivelmente administradas parenteralmente, ou melhor ainda oralmente, embora as outras rotinas de administração, por exemplo, tal como administração retal, não são excluídas.

Quando a administração oral é conjeturada, as composições da invenção são na forma de cápsulas de gelatina, comprimidos efervescente, comprimidos revestidos ou não revestidos, sachês, comprimidos revestidos de açúcar, pequenos frascos ou soluções bebíveis, microgrânuios ou formas de liberação prolongada.

Quando a administração parenteral é conjeturada, as composições da invenção são na forma de soluções injetáveis e suspensões embaladas em frasconetes ou frascos para infusão venosa lenta.

As formas de administração oral são preparadas misturando-se a substância ativa com vários tipos de excipientes ou de veículos, tais como enchedores, agentes de desintegração (ou esfarelamento), aglutinantes, tinturas, realçadores de sabor e outros, seguido por formulação da mistura. A tintura pode ser qualquer tintura autorizada para uso farmacêutico.

Exemplos de realçadores de sabor incluem pó de coco, menta, borneoS e pó de canela.

Exemplos de aglutinantes que podem ser mencionados são poli-vinilpirrolidona, hidroxípropilmetilcelulose, ácido algínico, carbômero, carbo-ximetilcelulose, dextrina, etilcelulose, amido, algínato de sódio, poiimetacri-lato, mattodextrina, glicose líquida, silicato de alumínio de magnésio, hidroxi-etilcelulose, etilcelulose, metilcelulose e goma guar. E possível usar o ácido algínico, carboximetilcelulose de sódio, dióxido de silício coloidai, croscarmelose de sódio, crospovidona, goma guar, silicato de alumínio de magnésio, metilcelulose, celulose microcristalina, po-liacriiina de potássio, pó de celulose, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio ou glicolato de amido de sódio como agente de desintegração.

Os enchedores são, por exemplo, celulose, lactose, hidrogenio-fosfato de cálcio e celulose microcristalina.

Os comprimidos podem ser obtidos de uma maneira convencional comprimindo-se os grânulos na presença de um ou mais lubrificantes. Os lubrificantes adequados são estearato de cálcio, monoestearato de glicerila, palmitoestearato, óleo rícino hidrogenado, óleo de planta hidrogenada, óleo mineral leve, estearato de magnésio, polietileno glicol, benzoato de sódio, sulfato laurílico de sódio, fumarato de sódio de estearila, ácido esteárico, talco e estearato de zinco. Estes comprimidos podem então ser revestidos empregando-se polímeros em solução ou suspensão, tal como hidroxipro-pilmetilcelulose ou etilcelulose.

Os grânulos empregados para fazer isto são preparados, por exemplo, empregando-se o processo de granulação de rotina úmida iniciando com uma mistura dos princípios ativos com um ou mais excipientes tais como um aglutinante, um agente de esfarelamento (ou agente de desintegração) e um encbedor.

Para obter cápsulas duras, a mistura de princípios ativos com um enchedor adequado (por exemplo lactose) é incorporada em cápsulas de gelatina vazia opcionalmente na presença de um lubrificante tal como estearato de magnésio, ácido esteárico, talco ou estearato de zinco.

As cápsulas de gelatina, mole são preparadas dissolvendo-se os princípios ativos em um solvente adequado (por exemplo polietileno glicol), seguido por incorporação em cápsulas moles.

As formas para administração parenteral são obtidas de uma maneira convencional misturando-se os princípios ativos com tamponantes, estabilizadores, agentes conservantes, agentes de solubilização, agentes de tonicidade e agentes de suspensão. De acordo com as técnicas conhecidas, estas misturas são subsequentemente esterilizadas e então embaladas na forma de injeções intravenosas.

Como um tamponante, uma pessoa experiente na técnica pode empregar tamponantes baseados em sais de fosfato orgânico.

Exemplos de agentes de suspensão incluem metilcelulose, hi-droxietilcelulose, acácia e carboximetilceluiose de sódio.

Exemplos de agentes de solubilização incluem óleo de rícino solidificado com polioxietileno, polissorbato 80, nicotinamida ou macrogol.

Além disso, os estabilizadores que são úteis de acordo com a invenção são sulfito de sódio e metassulfito de sódio, ao mesmo tempo que menção pode ser feita de p-hidroxibenzoato de sódio, ácido sórbico, cresol e clorocresol como agentes de conservação. Para a preparação de uma solução ou suspensão oral, os princípios ativos são dissolvidos ou suspensos em um veículo adequado com um agente de dispersão, um agente de umectaçâo, um agente de suspensão (por exemplo, polivínilpirrolidona), um agente de conservação (tal como metilparabeno ou propilparabeno), um re-alçador de sabor ou uma tintura.

Para a preparação de supositórios, os princípios ativos são misturados de uma maneira que é conhecida por si própria com constituente de base adequada, tal como políetileno glicol ou glicerídeos semi-sintéticos.

Para a preparação de microcápsulas, os princípios ativos são combinados com diluentes adequados, estabilizadores adequados, agentes que promovem liberação prolongada das substâncias ativas ou qualquer outro tipo de aditivo para a formação de um núcleo central que é então revestido com um polímero adequado (por exemplo, uma resina solúvel em água ou uma resina insolúvel em água). As técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica serão empregadas para este propósito.

As microcápsulas desse modo obtidas são então opcionalmente formuladas em unidades de dosagem adequada.

Um objeto da presente invenção é também o uso de metformina opcionalmente na forma de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis em combinação com um fibrato escolhido de bezafibrato e fenofibrato, para a preparação de uma combinação medicinal destinada a reduzir a hipergli-cemia de diabetes não dependente de insulina.

De acordo com outro de seus aspectos, a presente invenção refere-se ao uso de metformina opcionalmente na forma de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com o referido fibrato, para a preparação de uma combinação medicinal destinada a reduzir a hiperglice-mia de diabetes não dependente de insulina em pacientes não dislipidêmí-cos.

De acordo com a invenção, o termo "combinação medicinal" é destinado a referir-se ou a uma composição farmacêutica como acima definido, na qual os dois princípios ativos são os constituintes essenciais da mesma composição, ou a um kit compreendendo duas composições separadas, a primeira compreendendo metformina ou seus sais farmacêuticamente aceitáveis como um princípio ativo único, e a segunda compreendendo fibrato como princípio ativo único.

Quando a combinação medicinal é na forma de um kit, a administração de duas composições constituindo este kit, embora realizada separadamente, é simultânea para um tratamento combinado. A metformina pode ser na forma de qualquer um dos sais acima definidos; entretanto, é preferido empregar a metformina como ela é ou na forma do hidrocloreto, fumarato, embonato ou clorofenoxiacetato.

De acordo com uma modalidade preferida, a quantidade de metformina ou de seus saís que são empregados, é de um a vinte vezes a massa do fibrato, preferivelmente de uma a cinco vezes e melhor ainda de duas a cinco vezes.

Quando a metformina ou seus sais e o fibrato são incorporados na mesma dose unitária, a dose unitária preferivelmente compreende de 100 a 1000 mg de metformina.

Neste caso, a dose unitária vantajosamente compreende de 50 a 300 mg de fenofibrato ou de 50 a 600 mg de bezafibrato. A dosagem naturalmente depende do modo de administração, a indicação terapêutica e a idade e condição do paciente.

Em geral, a dosagem diária varia entre 100 e 2000 mg de metformina, entre 50 e 600 mg de fenofibrato e entre 50 e 1200 mg de bezafibrato. O uso das composições da invenção e a vantagem do uso reivindicado são ilustrados abaixo com referência ao exemplo que segue.

EXEMPLO O sinergismo de ação foi comprovado empregar um modelo de animal. A diabetes não dependente de insulina (NIDD) é induzida por injeção de estreptozotocina em ratos Wistar machos. A ação de clofibrato sozinho, de bezafibrato sozinho, de fenofibrato soinho e de metformina sozinho foi primeiro avaliada em termos de glicemia, nível de colesterol e nível de tríglí- cerídeos. A seguir, as combinações de metformina + dofíbrato, metformina + bezafibrato e metformina + fenofibrato foram estudadas. O procedimento seguido é como segue; 45 mg/kg de estreptozotocina (STZ) dissolvidos .em salina fisiológica são administrados a ratos Wistar macho. Duas semanas após este tratamento, o sangue é retirado e a glicemia é medida. Apenas os animais com uma glicemia de entre 2 gramas e 3 gramas por litro são empregados para os tratamentos (cerca de 6/10). Os animais então recebem, oralmente, ou metformina sozinha, ou um fibrato sozinho, ou uma combinação dos dois nas doses indicadas na Tabela 1 abaixo. 23 dias após a injeção de estreptozotocina, os animais são sacrificados e os seguintes parâmetros são deter-minados.glicemia, colesterol e triglicerídeos. As médias obtidas de 10 ratos por grupo são modificadas pelos erros padrão do método. O teste do estudante 1 é realizado para avaliar a significância dos resultados obtidos.

Os resultados combinados são reportados na Tabela 1 abaixo: TABELA I O Exame dos resultados obtidos bastante claros mostram o si-nergismo de ação da combinação (metformina + fenofibrato) ou (metformina + bezafibrato) em glicemia. Enquanto que a metformina sozinha induz a uma glicemia de 1,74 g/l e bezafibrato sozinho induz a uma glicemia de 2,20 g/l e fenofibrato sozinho induz a uma glicemia de 1,92 g/l, as combinações de metformina + bezafibrato / fenofibrato induz, respectivamente, as glicemias de 1,43 g/I e 1,44 g/l.

Por outro lado, nenhum sinergismo é observado para a combinação de clofibrato + metformina; realmente, a glicemia resultante de 1,72 g/l é virtualmente aquela resultante da administração de clofibrato.

Interessantemente, é mais observado que: - os fibratos, em particular bezafibrato e fenofibrato, quando administrados sozinhos, mostram evidência de propriedades anti-hiperglicê-micas. Este efeito pode ser associado com os efeitos indutivos enzimáticos pela ação em giicose-6 -fosfatase (ação correlacionada com a variação de antipirina); - metformina, administrada sozinha, possui, além de sua atividade antidiabética, efeitos na diminuição dos níveis de colesterol e de triglicerí-deos (em animais, tais como no homem).

Este exemplo inequivocamente ilustra o efeito surpreendente observado durante a administração simultânea de metformina e de um fi-brato escolhido de fenofibrato e bezafibrato.

REIVINDICAÇÕES

Claims (13)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como princípios ativos: (i) 100 a 1000 mg de metformina opcionalmente na forma de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (ii) 50 a 600 mg de um fibrato escolhido de fenofibrato e bezafi-brato, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, sendo que a relação em peso de metformina, ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, para fibrato varia de 1:1 a 5:1.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para reduzir a hiperglicemia de diabete não dependente de insulina.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que é para reduzir a hiperglicemia de diabetes não dependente de insulina em pacientes não dislipidêmicos.

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a relação em peso de metformina ou de seu sal farmaceuticamente aceitável para fibrato varia de 2:1 a 5:1.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a relação em peso de metformina ou de seu sal farmaceuticamente aceitável para fibrato é de 1:1.

6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o sal de metformina é um cloridrato, fumarato, embonato ou clorofenoxiacetato.

7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que é adequada para administração oral.

8. Uso de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma combinação medicinal destinada a reduzir a hiperglicemia de diabetes não dependente de insulina.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma combinação medicinal destinada a reduzir a hiperglicemia de diabetes não dependente de insulina em pacientes não dislipidêmicos.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que o sal de metformina é um cloridrato, um fumarato, um em-bonato ou um clorofenoxiacetato.

11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que a combinação medicinal está na forma de uma dose unitária contendo: metformina, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e fibrato.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a dose unitária compreende: de 100 a 1000 mg de metformina, e de 50 a 300 mg de fenofibrato.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a dose unitária compreende: de 100 a 1000 mg de metformina, e de 50 a 600 mg de bezafibrato.