CA1037038A

CA1037038A - Procede d'obtention de nouvelles urees tricycliques

Info

Publication number: CA1037038A
Application number: CA184,918A
Authority: CA
Inventors: Michel Vincent; Georges Remond; Michel Laubie
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1972-11-03
Filing date: 1973-11-02
Publication date: 1978-08-22
Also published as: BE806854A; GB1399539A; DE2354999A1; JPS4980081A; US3925369A; CH581626A5; FR2205319A1; HU167847B; DE2354999B2; ES420225A1; FR2205319B1; JPS5516423B2; NL7315030A; NL161444C; NL161444B

Abstract

La présente demande se rapporte à l'obtention de nouvelles urées tricycliques répondant à la formule générale I: I dans laquelle le substituant A représente un radical bivalent choisi dans le groupe constitue par -CH2-CH2-, -CH=CH-et -S-; R et R1 représentent, distinctement l'un de l'autre, de l'hydrogène, un halogène, un alcoxy inférieur, un alcoylthio inférieur, un radical trifluorométhoxy ou trifluorométhyle; R2 représente de l'hydrogène. un radical alcoyle inférieur, un radical alcenyle inférieur ou un radical phényl alcoyle inférieur; R3 représente un radical alcoyle inférieur, alcenyle inférieur, alcynyle inférieur ou phényl alcoyle inférieur; ou bien R2 et R3 forment avec l'atome d'azote adjacent un hétérocycle azote ayant de 3 â 7 chainons et pouvant inclure un autre hétéroatome; R4 représente un hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. Les nouveaux composés sont employés comme medicament cardio-vasculaire.

Description

~03~)38 La presente invention se rapporte ~ l'obtention de nouvelles urees tricycliques.
La presente invention a plus particulièrement pour objet l'obtention de nouvelles urees tricycliques repondant ~
la formule generale I: ~.

Rl ~ ~ R

R4 - I - CH2CHOHCH2N \ 3 R 2 ; .. ` .
dans laquelle le substituant A represente un radical : ::
bivalent choisi dans le groupe constitue par -CH2-CH2-, -CH-CH- ;~
et -S-, - R et Rl representent, distinctement l'un de l'autre, de l'hydrogène, un halogène, un alcoxy inf~rieur, un alcoylthio inferieur, un radical trifluoromethoxy ou trifluoromethyle, - R2 represente de l'hydrogène, un radical alcoyle :
inferieur, un radical alcenyle inferieur ou un radical phenyl .
alcoyle inferieur, - R3 represente un radical alcoyle inferieur, alcenyle inferieur, alcynyle inf~rieur ou phenyl alcoyle inferieur, - ou blen R2 et R3 forment avec l'atome d'azote ;~
ad~acent un h~terocycle azote ayant de 3 a 7 chalnons et pouvant inclure un autre heteroatome, - R4 represente un hydrogene ou un radical alcoyle .
1nferleur, ~ .. ~
caracterise en ce que l'on fait reagir un derive fonctionnel d'acide carbamique de formule generale III~
~ '.~ :'"
,' .,' ', ' "
"
- 1 - :":, :' ' :

~ .. .... ..

1~)3703~3 Rl ~ A ~ R

O - C~

dans laquelle la definition des substituants A, R et -Rl demeure inchangee, et X repr~sente un halogene autre que le fluor, un alcoxy inferieur ou le reste d'un anhydride symetrique, mixte ou alcoylcarbonique, avec l,3-diaminopropanol-2 de formule generale IV:

R4NHCH2CHOHCH2N \ IV

dans laquelle les substituants R2, R3 et R4 sont !'':',"'' . .
def~n~s comme ci-dessus, en presence ou en l'absence d'un solvant inerte, pour obtenir une uree de formule genêrale I que llon peut le cas echeant salifier par addition d'un acide mineral ou organique ou bien, dedoubler en ses isomares optiques par salification au moyen d'ùn acide carboxylique, sulfonique ou phosphonique optiquement actif ou encore debenzyler lorsque R2 represente le radical benzyle par hydrogenolyse ou acidolyse pour obtenir une ur~e de formule generale V~

; ~ Rl ~ NA ~ R ~ :

~ O~

Nl - CH2CHOHCH2NHR3 ~; n . :
1~ 4 ~20 ~ ;~ dans~laquelle les substituants A, R, Rl, R3 et R4 . :
: gardent les significations precitees.
~ . L'inventlon s^etend aussi 3 l'obtention des sels de :~ - 2 - .
.~ ,. .
:, . : : : : ;. .

lV37038 ces composes avec les acides mineraux ou organiques thera-peutiquement compatibles.
Les composes selon l'invention comportent au moins un atome de carbone asymetrique et peuvent de ce fait exister sous forme racemique ou optiquement active. L'invention comprend ~galement l'obtention des produits dedoubles et des produits -racemiques.
Dans un mode d'execution prefere de l'invention, la condensation du derive fonctionnel de l'acide carbamique de formule generale III avec le diamino propanol de formule gene-rale IV est effectuee au sein d'un solvant inerte comme par exemple, un solvant hydrocarbone aromatique tel que le benzene ou le xylene, un ether cyclique ou lineaire tel que le dioxane, le tetrahydrofuran, l'ether isopropylique ou bien encore un solvant chlore tel que le dichlorethane ou le chlorure de méthylène.
Dans un autre mode d'execution de l'invention, la condensation est effectuee en l'absence de solvant un excès de diaminopropanol de formule IV joue le r~le de solvant.
La condensation est effectuee par chauffage a une temperature comprise entre 35 et 150C.
La condensation est oper~e avantageusement en pr~- i sence d'un accepteur d'aclde à caractere bas~que comme par exemple, la pyridine, la 4-dimethylamino pyridine, un dialcoyl- ~
amide tel que le dimethylformamide ou le dimethylacetamide, une ;;
trialcoylamine telle que la triethylamine ou la trimethylamine ou bien encore un hydroxyde d'ammonium quaternaire tel que le Triton~ B.
L'invention comprend aussi un procede d'obtention des ~ .
30 composes de formule generale I qui consiste a faire reagir un ;~
chlorure d'acide carbamique de formule generale VI:
, ' ,,. ~ S O ' 1~37038 R~ R VI

~Cl : . ~
dans laquelle les substituants A, R et Rl gardent les ~ :
significations pr~c;tees, avec l'ammoniac pour obtenir une uree tricyclique de formule gen~rale VII:

R l~ ~R V I I

dans laquelle les substituants A, R et Rl gardent les definit10ns fournies anterieurement, que l'on fait r~agir soit avec un halogenure de 3-amino 10 2-hydroxy propyle de formule g~n~rale VIII: ~ .

/R2 ': .
HalcH2 - CHOH - CH2N\R3 VIII

dans laquelle R2 et R3 sont definis comme precedem-ment, et Hal represente un atome d'halogene autre que le fluor, pour obtenir un compose de formule generale I pour laquelle R4 represente de l'hydrogene, soit avec l'epichlorhydrine pour former un oxirane de i~r formule generale IX:

NH - CH2 - C \ -/ H2 , ~
- 4 - ~ .
, .

1037038 ~ ~
dans laquelle les substituants A, R et Rl sont definis comme precedemment, que l'on condense avec une amine de formule generale X:

HN ~ R2 X

dans laquelle R2 et R3 sont definis comme ci-dessus, pour obtenir un compose de formule generale I dans laquelle R4 represente de l'hydrogene. ,~
Les composes de la presente demande repondant a la formule generale I possedent des proprietes cardiovasculaires interessantes, notamment des proprietes antiarythmiques, regu-latrices du rythme cardiaque par exemple a la suite de troubles consecutifs ~ l'intoxication par les med~caments digitaliques ou à l'infarctus du myocarde.
Ils trouvent de ce fait un emploi comme medicament en ~;
medecine humaine ou veterinaire completement distinct de celui ~ ;`
connu anterieurement pour des composes tricycliques et notam- -ment pour des (dibenzoazépinyl-5) carboxamides dêcr~ts dans le brevet america1n 2,948,718. Ces derniers composes ont ete , , .
pr~sentes comme m~dicaments anti-convulsants ou anesthesiques. ;.
On peut donc attribuer a la nature de la chatne laterale flxee au groupement carboxamide l'apparition de propri~tes nouvelles.
La presente inventlon concerne ~galement les composl t~ons pharmaceutlques renfermant comme prlncipe actif au molns un compose de formule gen~rale I assocle a un exclp~ent inerte, non toxique pharmaceutlque.
Parmi les composes preferes de l'invention, on pourra citer plus particuli~rement ceux repondant a la formule gene-rale I I: . .

.

~03703~

R~R II

O = C ~.- ' NH - CH2CHOHCH2N ~ 2 . :~

dans laquelle A, R et Rl sont definis comme precedem-ment, - R'2 represente de l'hydrogene ou un radical phenyl alcoyle inferieur dont le radical alcoyle a de 1 a 5 atomes de carbone, ;
- R'3 represente un radical alcoyle inferieur line- :
aire ou ramifie, - ou bien R'2 et R'3 representent ensemble une chaîne 10 alcoylène ayant de 2 a 6 atomes de carbone pouvant être inter- :
rompue par un atome d'oxygene ou de soufre. . .
Dans la definition des substituants R, Rl, R2 et R3, .
les termes "alcoyle inferieur", "alcoxy inferieur" ou "alcoyl-thio inferieur" designent d'une manière generale une chafne ..
hydrocarbonee, lineaire ou ramifiee, comportant de 1 ~ 6 atomes de carbone et pouvant être en outre substituee par un hydroxy, un alcoxy inferieur ou un dlalcoylamino. On peut clter comme exemple de telles chatnes un methyle, un ethyle, un isopropyle, un terbutyle, un sec-butyle, un neo-pentyle, un n-pentyle, un isopentyle, un dimethylamino propyle, un l-hydroxy butyle, un thoxy ethyle.
~:: Le terme alcenyle inferieur designe un radlcal hydro- .
carbone, mono- ou polyinsature ayant de 2 ~ 10 atomes de .
carbone~ en cha~ne droite ou ramifiee comme par exemple un radical allyle, methal.lyle, isobutenyle, dimethylallyle, but-2-enyl ou trlallyl methyle.
Le terme alcynyle inferieur designe une chaîne hydro- ~ :

,.. . .
, . .:

carbonee non saturee comportant une triple liaison, ayant de

2 a 6 atomes de carbone comme par exemple, un ethynyle, un propynyle-l, un prop-2-ynyle ou un l-methyl but-2-ynyle. ;
Le terme phenyl alcoyle inferieur désigne soit un radical phenyle porteur d'une chaîne hydrocarbonee saturee ayant de 1 a 4 atomes de carbone, lineaire ou ramifiee soit des phenyl alcoyle inferieur, substitues sur le noyau benzenique par un ou plusieurs substituants tels qu'halogene, alcoyle, alcoxy, trifluoromethyle, alcoylthio ou acylamino.
On peut citer a titre d'exemple le radical benzyle, -

3,4-dimethoxy benzyle, trifluoromethylbenzyle, ~-méthylbenzyle, 2,4-dichlorobenzyle, phenyl ethyle, phenyl propyle, ~-methyl-phenylethyle ou 3,5-dimethoxy 4-methyl benzyle.
Comme heterocycle azote ayant de 3 a 7 chaînons, on pourra citer à titre d'exemple, la pyrrolidine, l'aziridine, la piperidine, l'hexamethylène imine, ces structures azotees peuvent en outre inclure un autre heteroatome comme un atome ;~
d'oxygène, de soufre ou d'azote. De tels cycles sont par exemple la morpholine, la thiamorpholine, l'homomorpholine, l'lmldazoline, l'oxazolidine ou la thiazolidine.
Ces heterocycles peuvent comporter en outre un ou des substltuants alcoyles comme par exemple la 2,5-dlm~thyl plp~razlne.
Les composes de depart repondant a la formule g~ne-rale II sont obtenus par action d'un derive fonctlonnel de l'aclde carbonlque sur un compose de formule generale:

Rl ~ ~ R

H
Les derives fonctionnels les plus usuels sont le phosgène ou un chloroformlate d'alcoyle.
'':. ,'.''., ' .,~ ' ' ~"' 1037038 ~:
Il est en outre possible de preparer des anhydrides symetriques ou mixtes par action d'un halogenure d'acide sur un , sel de metal alcalin d'acide carbamique de formule:

R~ ~R ;

COOH
dans laquelle A, R et Rl sont definis comme ci-dessus.
Les composes de formule gen~rale III sont obtenus par action d'une amine de formule generale X:

~R2 HN \ X

sur l'epichlorhydrine puis ouverture du cycle oxirane par condensation avec l'ammoniac ou avec une alcoylamine selon la methode decrite par E.A. Steck et coll. (J. of Am. Chem.
Soc. _ (1948) 4063).
Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon.

5- ~3'-N-benzyl N-isoprop lamino) 2'-hydroxy propylamino carbony ~ 10,11-dihydro ~ ~ dibenzo (b,f) azepine et son chlorhYdrate ... . ..
On dlssout Sg2 de 3-(N-benzyl N-isopropylamlno) 2-hydroxy l~amlno propane dans 30 cm3 de benz~ne et on a~oute lentement la solutlon obtenue a une solutlon de 6 9 de chlorure de~(10,11-dihydro ~ ~ dlbenzo (b,f) azeplnyl-5) carbonyle (obtenu selon le proc~d~ decrit dans le brevet americain 2,948,732) dans 30 cm3 de benzene. On porte au reflux pendant ;
.. . .
~ S heures sous agitatlon. Après retour à la temperature ordi-..
;na~re, on epu~se le milleu reactionnel par 100 cm3 d'une solu-t~ion d'acide chlorhydrique N.
La phase aqueuse est lavee au benzène puis alcali-. .
:

.` ' `'',' ~' ~ 03~038 nisee par addition de carbonate de sodium. Le precipite de 5- ~'-(N-benzyl N-isopropylamino) 2'-hydroxy propy ~ amino carbonyl 10,11-dihydro ~ ~7 dibenzo (b,f) az~pine est extrait par 100 cm3 d'ether. On separe la phase etheree, lui ajoute un excès de gaz chlorhydrique et laisse reposer le precipite de chlorhydrate. On separe par filtration 7g6 de chlorhydrate de 5-~T3'-N-benzyl N-isopropylamino) 2'-hydroxy propylamino carbony~7 10,11-dihydro ~ ~7 dibenzo (b,f) az~pine, soit un rendement de 68%.
Le produit se presente sous forme de cristaux inco-lores fondant ~ 180-181C.

5-(3'-N-isopropylamino 2'-hydroxy propylamino carbonyl) 10,11-dihydro ~ ~ dibenzo (b,f) azepine et son chlorhydrate En operant comme 3 l'exemple 1 au depart de 3-N-isopropylamino 2-hydroxy l-amino propane et du chlorure de (10,11-d~hydro ~-~7 dibenzo (b,f) azepinyl-5) carbonyle, on obtient le chlorhydrate de 5-(3'-N-isopropylamino 2'-hydroxy propylamino carbonyl) 10,11-dihydro ~ ~ dibenzo (b,f) azepine avec un rendement global de 62% apres recristallisation de l'acetonitrile.
Le produit se presente sous forme de cristaux inco-lores fondant a 202~.

5-~3'-N-terbutylamino 2'-hydroxy propylamino carbonyl) 10,11- :
dihydro ~ ~ dibenzo (b,f) azepine et son chlorhydrate : , .
En operant comme a 1 ~exemple 1, on obtient au depart de 3-terbutylamino 2-hydroxy l-amino propane et de chlorure de (10,11-dihydro ~ ~ dibenzo (b,f) azepinyl-5) carbonyle, le chlorhydrate de 5-(3'-N-terbutylamino 2'-hydroxy propylamino carbonyl) 10,11-dihydro ~ ~7 dibenzo (b,f) azepine, avec un rendement global de 62%.

;.:,, ';':'" ", 103703~3 Le produit se presente sous forme de cristaux inco-lores fondant à 249-250C.

5-~'-(N-isopropyl N-ben~ylamino) 2'-hydroxy propylamino carbony ~ ~ ~7 dibenzo (b,f) azepine et son chlorhydrate En operant comme ~ l'exemple 1 au depart du 3-(N-benzyl N-isopropylamino) 2-hydroxy l-amino propane et du chlorure de ( ~7 dibenzo (b,f) azepinyl-5) carbonyle obtenu selon le procede decrit dans le brevet americain 2,948,718, on obtient avec un rendement de 71% le chlorhydrate de 5-~'-(N-isopropyl N-benzylamino) 2'-hydroxy propylamino carbony~7 dibenzo (b,f) azepine sous forme de cristaux incolores fondant a l90-191C.

10-(3'-N-terbutylamino 2'-hydroxy propylamino carbonyl) phenothiazine et son_chlorhydrate En operant comme à l'exemple 1 au depart du chlorure de (phenothiazinyl-10) carbonyle obtenu selon le brevet ameri-cain 3,070,598, et de 3-(N-terbutylamino) 2-hydroxy l-amino-propane, on obtient avec un rendement de 93% le chlorhydrate de10-(3'-N-terbutylamino 2'-hydroxy propylamino carbonyl) pheno-thiazine sous forme de cristaux fondant a 248-250C.

5~ ~3'-N-benzyl N-terbutylamino) 2'-hydroxy propylami no carbony ~ 3,7-di~chloro 10,11-dihydro ~ ~ dibenzo (b,~) az~pine On met en solution 2g64 de 3,7-dichloro 10,11-dihydro dibenzo (b,f) az~pine obtenue selon le procede d~crit dans le brevet britannique 777,546 dans 45 cm3 de chlorure de m~thylanè. On ajoute 2gl7 de chloroformiate d'ethyle et 5 cm3 de triethylamine. On porte le melange au reflux du solvant pendant 3 heures. Apres retour a la temperature ambiante, le ;-melange reactionnel est verse dans un melange d'eau et de ~
. . .
- 10 - ,:
:-lQ3J7038 glace. La phase organique est decantee, lavée à plusieursreprises avec de l'acide chlorhydrique à 5%, puis à l'eau jusqu'à neutralite des eaux de lavage. La solution chloro-methylenique est alors traitee au noir, filtr~e, sechee sur sulfate de sodium puis evaporee à sec.
Le (3,7-dichloro 10,11-dihydrodibenzo (b,f) azepinyl-5) carbamate d'ethyle ainsi obtenu est purifie par -recristallisation de l'ether isopropylique. On obtient ainsi . ~ .. ..... .... .
lg74 de produit pur. La totalite du t3,7-dichloro 10,11-0 dihydro dibenzo (b,f) azepinyl-5) carbamate d'ethyle est mise en solution dans 20 cm3 de dimethylsulfoxyde. On ajoute alors 1950 de l-amino 3-(N-benzyl N-terbutylamino) 2-propanol et 0905 d'hydrure de sodium en suspension à 50% dans l'huile de vase-line. On maintient une nuit sous agitation à temperature ordinaire puis coule le melange dans l'eau glacee sous agita-tion.
Le 5- ~3'-N-benzyl N'-terbutylamino) 2'-hydroxy-propylamino carbony ~ 3,7-dichloro 10,11-dihydro ~ ~ dibenzo (b,f) azepine precipite. Le precipite est separe par filtra-tion, lave a l'eau, seche, puis lav~ à nouveau avec du pentaneet s0che sous vide. On obtient ainsi 2g98 de 5- ~3'-N-benzyl N'-terbutylamino) 2'-hydroxy propylamlno carbony ~ 3,7 dlchloro 10,11-dlhydro ~ ~ dlbenzo (b,f) azeplne.
En utllisant comme matl~re premlere la l,9-dlchloro 10,11-dlhydro dlbenzo (b,f) azepine et le 3-(N-benzyl N-lsopropylamlno) l-amlno 2-propanol, on obtient de la meme fa~on la 5- ~ 3'-N-benzyl N'-isopropylamino) 2'-hydroxy propylamino carbony ~ l,9-dichloro 10,11-dihydro ~ ~ dibenzo (b,f) azepine.

En utilisant le mode operatoire de l'exemple 1 au depart de 6 9 de chlorure de (10,11-dihydro ~ ~ dibenzo (b,f) ,.:, .

- 1 1 - ., j , . . .

103703~
azepinyl-5) carbonyle et de 3g51 de 3-morpholino l-amino 2-propanol, on obtient 8902 de 5-(3'-N-morpholino 2'-hydroxy propylamino carbonyl) 10,11-dihydro ~-~7 dibenzo (b,f) azepine.
De la même façon en remplaçant le 3-(N-benzyl N-isopropylamino) 2-hydroxy l-amino propane de l'exemple 1 par le 3-piperidino 2-hydroxy l-amino propane, on obtient la 5-~'-N-piperidino 2'-hydroxy propylamino carbony ~ 10,11-dihydro dibenzo (b,f) azépine.
De la même façon, au depart du 3-diallylamino 2-hydroxy l-amino propane et du chlorure de (10,11-dihydro ~-~7 dibenzo (b,f) azepinyl-5) carbonyle, on obtient la 5- ~'-diallylamino 2'-hydroxy propylamino carbony~7 10,11-dihydro dibenzo (b,f) azepine.

En utilisant le mode operatoire de l'exemple 1 au depart de 6 9 de chlorure de (10,11-dihydro ~-~ dibenzo (b,f) azepinyl-5) carbonyle et de 6940 de 3-(N-benzyl N-methylamino) l-amino 2-propanol, on obtient 8985 de 5- ~'-(N-benzyl N-methylamino) 2'-hydroxy propylamino carbony ~ 10,11-dihydro ~ ~ dibenzo (b,f) azepine.
On dissout 8 9 de 5-~ 3'-N-benzyl N-methylamino) 2'- ;~
hydroxy propylamlno carbony ~ 10,11-dihydro ~ ~ dlbenzo (b,f) azeplne dans 45 cm3 d'ethanol. On a~oute 2g6 de charbon ~`
pallad~e a 10% de palladium et 0.5 cm3 d'acide chlorhydrique à
36%. Apras purge a l'azote, on fait passer un courant d'hydro-gène sous pression de 50 atmosphères a temperature ambiante pendant 6 heures.
Le catalyseur est ensuite separe par filtration et rince à plusieurs reprises a l'ethanol. Les filtrats sont reunis, decolores par traitement au noir active, filtres puis amenes ~ sec. Le residu sec est repris par 50 cm3 d'acide '.:' ' ' ' ,: .

:1(3 37038 chlorhydrique normal. On epuise la solution acide à deux reprises par 10 cm3 d'ether que l'on decante. La phase aqueuse est ensuite alcalinisee franchement par addition d'une solution de carbonate de sodium à 10%.
La 5~ N-methylamino 2'-hydroxy propylamino carbony ~ 10,11-dihydro ~ ~ dibenzo (b,f) azepine precipite.
On separe ce precipite par filtration, le lave à l'eau ~
plusieurs reprises, l'essore puis le sèche. On le purifie par dissolution dans 25 cm3 d'ether isopropylique. On concentre demi-volume à chaud. Par refroidissement, la 5- ~'-N-methyl-amino 2'-hydroxy propylamino carbony ~ 10,11-dihydro ~ ~
dibenzo (b,f) azepine cristallise. ` `
On recueille ainsi 6933 de 5- ~ '-N'-methylamino 2'-hydroxy propylamino carbony ~ 10,11-dihydro ~ ~ dibenzo (b,f) azepine sous forme de cristaux incolores insolubles dans l'eau, solubles dans les alcanols, le dioxane et le chlorure de methylene.

5-/~'-(N-terbut 1 N-benzylamino) 2'-hydroxy propyl (N"-methyl-am~no) carbony ~ ~ ~ dibenzo (b,f) azepine En operant comme a l'exemple 1 au depart de 3-(N-benzyl N-terbutylamino) 2-hydroxy l-methylamino propane et du chlorure de ~ ~ dlbenzo (b,f) azeplnyl-5) carbonyle, on ~ ;
~ obtient avec un rendement de 38% la 5- ~'-(N-terbutyl N-benzyl-; amino) 2'-hydroxy propyl (N"-methylamino) carbony ~;~ dibenz~ (b,f) azeplne.

. ..
,~
:

;
''' ` ~ .
,

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Un procédé de préparation de nouvelles urées tricycliques répondant à la formule générale I:
I
dans laquelle le substituant A représente un radical bivalent choisi dans le groupe constitué par -CH2-CH2-, -CH=CH-et -S-, - R et R1 représentent, distinctement l'un de l'autre, de l'hydrogène, un halogène, un alcoxy inférieur, un alcoylthio inférieur, un radical trifluorométhoxy ou trifluoro-méthyle, - R2 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcenyle inférieur ou un radical phényl alcoyle inférieur, - R3 représente un radical alcoyle inférieur, alcenyle inférieur, alcynyle inférieur ou phényl alcoyle inférieur, - R4 représente un hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé fonctionnel d'acide carbamique de formule générale III:

III
dans laquelle la définition des substituants A, R et R1 demeure inchangée, et X représente un halogène autre que le fluor, un alcoxy inférieur ou le reste d'un anhydride symétrique, mixte ou alcoylcarbonique, avec un 1,3-diaminopropanol-2 de formule générale IV:
IV
dans laquelle les substituants R2, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, en présence ou en l'absence d'un solvant inerte, pour obtenir une urée tricyclique de formule générale I.

2. Un procédé selon la revendication 1 pour obtenir des urées tricycliques de formule générale II:
II
dans laquelle les substituants A, R et R1 sont définis comme précédemment, - R'2 représente de l'hydrogène ou un radical phényl-alcoyle inférieur dont le radical alcoyle a de 1 à 5 atomes de carbone, - R'3 représente un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifie, - ou bien R'2 et R'3 représentent ensemble une chaîne alcoylène ayant de 2 à 6 atomes de carbone, pouvant être inter-rompue par un atome d'oxygène ou de soufre, caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule générale III:
III
dans laquelle les substituants A, R et R1 ont les mêmes significations que ci-dessus, et X représente un atome d'halogène autre que du fluor, un alcoxy inférieur ou un radical de formule générale dans laquelle R5 représenté un radical alcoxy, un radical alcoyle ou un radical de formule:
dans laquelle A, R et R1 sont définis comme précédem-ment, avec un diaminopropanol de formule générale III':
III' dans laquelle les substituants R'2 et R'3 sont définis comme ci-dessus, éventuellement en présence d'un solvant inerte et sépare le composé de formule générale II du mélange réactionnel.

3. Un procédé selon la revendication 1 pour obtenir la 5-[3'-(N-benzyl N-isopropylamino) 2'-hydroxy propylamino carbonyl] 10,11-dihydro [5H] dibenzo (b,f) azépine et son chlorhydrate, caractérisé en ce que l'on condense le chlorure de (10,11-dihydro [5H] dibenzo (b,f) azépinyl-5) carbonyle avec le q N-isopropylamino) 2-hydroxy 1-amino propane dans le benzène au reflux et obtient la 5-[3'-(N-benzyl N-isopropyl-amino) 2'-hydroxy propylamino carbonyl] 10,11-dihydro dibenzo (b,f) azépine que l'on transforme si désiré en son chlorhydrate.

4. Un procédé selon la revendication 1 caractérisé
en ce que pour obtenir la 5-(3'-N-isopropylamino 2'-hydroxy propylamino carbonyl) 10,11-dihydro [5H] dibenzo (b,f) azépine ou son chlorhydrate, on condense le chlorure de (10,11-dihydro dibenzo (b,f) azépinyl-5) carbonyle avec le 3-isopropyl-amino 2-hydroxy 1-amino propane, et isole l'urée cherchée.

5. Un procédé selon la revendication 1 caractérisé
en ce que pour obtenir la 5-(3'-N-terbutylamino 2-hydroxy propylamino carbonyl) 10,11-dihydro [5H] dibenzo (b,f) azépine ou son chlorhydrate, on condense le chlorure de (10,11-dihydro [5H] dibenzo (b,f) azépinyl-5) avec le 3-N-terbutylamino 2-hydroxy 1-amino propane et isole l'urée cherchée.

6. Un procédé selon la revendication 1 caractérisé
en ce que pour obtenir la 5-[3'-(N-isopropyl N-benzylamino) 2'-hydroxy propylamino carbonyl] [5H] dibenzo (b,f) azépine et son chlorhydrate, on condense le chlorure de 10,11-dihydro [5H]
dibenzo (b,f) azépinyl-5) carbonyle avec le 3-(N-isopropyl N-benzylamino) 2-hydroxy 1-amino propane et isole l'urée cherchée. 17

7. Un procédé selon la revendication 1 caractérisé
en ce que pour obtenir la 10-(3'-N-terbutylamino 2'-hydroxy propylamino carbonyl) phénothiazine et son chlorhydrate, on condense le chlorure de (phénothiazinyl-10) carbonyle avec le 3-(N-terbutylamino) 2-hydroxy 1-amino propane et obtient l'urée désirée.

8. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel on effectue le stade supplémentaire de salification par addi-tion d'un acide minéral ou organique.

9. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel on effectue le stade supplémentaire de dédoublement par salifi-cation au moyen d'un acide optiquement actif carboxylique, sulfonique ou phosphonique.

10. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel on effectue lorsque R2 représente un radical benzyle, une débenzylation par hydrogénolyse ou acidolyse.

11. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel le dérivé fonctionnel de l'acide carbamique est un chlorure d'acide.

12. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel le dérivé fonctionnel de l'acide carbamique est un ester d'alcoyle inférieur.

13. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel l'hydrogénolyse est effectuée en présence d'un catalyseur métallique appartenant à la famille du platine.

14. Les urées tricycliques de formule générale I:
I
dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3, R4 et A
possèdent les significations énoncées dans la revendication 1, et leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendi-cation 1 ou un de ses équivalents chimiques manifestes.

15. Les urées tricycliques de formule générale II:
II
dans laquelle les substituants R, R1, R'2, R'3 et A
ont les significations énoncées dans la revendication 2, et leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendi-cation 2 ou un de ses équivalents chimiques manifestes.

16. La 5-[3'-(N-benzyl N-isopropylamino) 2'-hydroxy propylamino carbonyl] 10,11-dihydro [5H] dibenzo (b,f) azépine et son chlorhydrate, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 3 ou un de ses équivalents chimiques manifestes.

17. La 5-[3'-N-isopropylamino 2'-hydroxy propylamino carbonyl] 10,11-dihydro [5H] dibenzo (b,f) azépine et son chlorhydrate, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé
de la revendication 4 ou un de ses équivalents chimiques manifestes.

18. La 5-[3'-N-terbutylamino 2'-hydroxy propylamino carbonyl] 10,11-dihydro [5H] dibenzo (b,f) azépine et son chlorhydrate, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé
de la revendication 5 ou un de ses équivalents chimiques manifestes.

19. La 5-[3'-(N-isopropyl N-benzylamino) 2'-hydroxy propylamino carbonyl] [5H] dibenzo (b,f) azépine et son chlorhy-drate, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 6 ou un de ses équivalents chimiques manifestes.

20. La 10-[3'-N-terbutylamino 2'-hydroxy propylamino carbonyl] phénothiazine et son chlorhydrate, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 7 ou un de ses équivalents chimiques manifestes.