EP1177169A1 - Derives de 6- [(aryl et heteroaryl) oxy]methyl] n aphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de 6- [(aryl et heteroaryl) oxy]methyl] n aphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique

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EP1177169A1
EP1177169A1 EP00922738A EP00922738A EP1177169A1 EP 1177169 A1 EP1177169 A1 EP 1177169A1 EP 00922738 A EP00922738 A EP 00922738A EP 00922738 A EP00922738 A EP 00922738A EP 1177169 A1 EP1177169 A1 EP 1177169A1
Authority
EP
European Patent Office
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group
formula
compound
mmol
methyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00922738A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Chantal Alcouffe
Patrice Bellevergue
Geneviève DELLAC
Christopher Latham
Gilbert Lassalle
Sergio Mallart
Valérie Martin
Christine Masson
Gary Mccort
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Definitions

  • the subject of the present invention is derivatives of 6- (aryl or heteroaryl) oxymethylnaphthalene-2-carboximidamide, their preparation and their therapeutic application.
  • R- represents either a hydrogen atom or an amino group, or a (C 1 -C) al yl group, or a (C j _-C 6 ) alkoxycarbonyl group, or a group -OH,
  • Group H can exist in its form
  • R 2 represents either a (C ⁇ -Cg) alkyl group which may be substituted by
  • 1 to 3 fluorine atoms either a cyclohexylmethyl group or a 2,3-dihydro-1,4-benzodiox-7-ylmethyl group or a benzo-1,3-dioxolan- ⁇ -ylmethyl group or a phenyl group , benzyl or phenylethyl which may be substituted on the phenyl group by one to three groups chosen independently from a group -N (CH 2 , a t ⁇ fluoromethoxy group, a methylthio group, a (C 1 -C 4 ) alkoxy group, a trifluoromethyl group, an amino group, a nitro group, a (C 1 -C 4 group) ) alkyl, a trifluoromethoxy group, a halogen atom, a group -S0 2 CH 3 , a hydroxyl group or a group -COOR 8 or -OCH 2 C0 2 Rg, or R 8
  • R 3 and R 5 represent, independently of each other, either a hydrogen or fluorine atom, or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, or a -COOH group, or a hydroxyl group, or a group -N (CH 3 ) 2 , or a group -Y-CH 2 C0 2 H, where Y represents an oxygen or nitrogen atom,
  • R 4 represents either a hydrogen atom, or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, or a group - (CH 2 ) p -COOR 8 , where p is equal to 0, 1 or 2 and R 8 represents a hydrogen atom or a (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl group,
  • X represents so t a group - ⁇ CH 2 ) resort, -, or m is equal to 0, 1 or 2, either a group -CR 6 R-7-CH 2 - or a group -CH 2 -CR 6 R 7 -, where R 6 and R 7 independently of one another represent a hydrogen atom or a (C j _-C) alkyl group, either a group -NH-CO- or -CO-NH-, or a group -NH-CH 2 -, -CH 2 -NH-, - (CH 3 ) -CH 2 -, -CH 2 -N (CH 3 ) -, -N (CH 2 CH 3 ) -CH 2 - or -CH 2 - (CH 2 CH 3 ),
  • W II is a group —N ( - C —CH 3 ) —CH 2 -, where W represents an oxygen atom or an NH group,
  • Z represents either a -CH- group or a nitrogen atom
  • -ABC- represents either a group -NH-CO-NH-, or a group -NH-C (NH) -NH-, or a group - (CH 2 ) n -CO-NH-, where n is equal to 0 or 1, either a group - (CH 2 ) q -NR 8 -S0 2 -, where q is equal to 0, 1 or 2, and R 8 represents, as before, a hydrogen atom or a group (C 1 -C 4 ) alkyl, or a group - (CH 2 ) q -NH-CO-, where q is 0 or 1, or a group -CH 2 -NH-CO-NH-.
  • an alkyl group is a saturated, linear or branched hydrocarbon chain
  • a heterocyclic group is a hydrocarbon chain comprising a 5 or 6-membered ring, comprising 1 or two heteroatoms of oxygen, sulfur or nitrogen, this cycle being aromatic or not, chosen from the pyridyl, pyrimidine, thiazolyl group, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, thienyl, furyl or pyrazine or their isomers.
  • the halogen atoms are preferably chlorine and fluorine.
  • the compounds of the invention may contain one or more asymmetric carbons. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers and their mixtures, including racemic mixtures are part of the invention.
  • the compounds of the invention may be in the form of free bases or of addition salts with pharmaceutically acceptable acids, which also form part of the invention.
  • the preferred compounds in the context of the present invention are those for which
  • R j _ represents either a hydrogen atom, or a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group, or a group -OH,
  • R 2 represents either a (C 1 -C 6 ) alkyl group which may be substituted by a trifluoromethyl group, or a cyclohexylmethyl group, or a 2,3-dihydro-1,4-benzodiox-7-ylmethyl group, or a benzo group -1, 3-dioxolan- ⁇ -ylmethyl, or a phenyl, benzyl or phenylethyl group which may be substituted on the phenyl group by one to three groups chosen independently from a group -N (CH 3 ) 2 , a trifluoromethoxy group, a group methylthio, a (C 1 -C) alkoxy group, a trifluoromethyl group, an amino group, a nitro group, a (C ] _-C) alkyl group, a trifluoromethoxy group, a halogen atom, a group -S0 2 CH 3 , a hydroxyl
  • R 3 and R 5 represent, independently of each other, either a hydrogen atom, or a group -COOH, or a group -CH 3 ,
  • R represents either a hydrogen atom, either a group -COOH
  • X represents either a group - (CH 2 ) m -, or m is equal to 0 or 2, or a group -CR 6 R 7 -CH 2 -, where R 6 and R 7 represent independently of one another a hydrogen atom or a ⁇ C - ⁇ - ⁇ ) alkyl group, or a group -NH-CO- or -NH-CH ? - either a group -NH-CH 2 - or -CH 2 -N (CH 2 CH 3 ),
  • Z represents a group -CH-
  • -ABC- represents either a group -NH-CO-NH-, or a group - (CH 2 ) n -CO-NH-, where n is equal to 0 or 1, or a group - (CH 2 ) q - NR 8 -S0 2 -, where q is 0, 1 or 2, and R 8 represents, a hydrogen atom, i.e. a group - (CH 2 ) q -NH-C0-, where q is 0 or 1, either a -CH 2 -NH-CO-NH- group, or a -CH 2 -CO-NH group.
  • the compounds of formula (I) can be synthesized according to scheme 1.
  • a compound of formula (II) is reacted, in which R 3 and R 4 are as defined above (if R is a -COOH group, it is in fact in the form of an ester until the compound of formula (VI)) and D represents a leaving group such as a halogen or a sulfonic ester with a compound of formula (III), in which R 5 , X, Z, A and B are as defined above (In fact, when B in the end is a group -CO-, it is a group -C0 2 - during the synthesis) and GP represents a protective group of amine or carboxylic acid, such as a group (C ⁇ -C 4 ) alkoxy or benzyloxy, in the presence of a base such as potassium carbonate in an aprotic solvent, preferably acetonitrile or dimethylformamide at a temperature between 20 and 80 ° C to provide a compound of formula ( IV).
  • R 3 and R 4 are as defined above (if R is
  • this compound of formula (IV) can be prepared by a reaction ⁇ e Mitsunobu by condensing a compound of formula (II /, in which D represents a hydroxyl group with a compound of formula (III) in the presence of diethylazodicarboxylate or of 1, 1 '- (azodicarbonyl) dipiperidine and of a triakyl- or triaryl phosphine such as tri-n-butylphosphine or triphenylphosphine in an aprotic solvent such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or toluene, at a temperature between 0 and 60 ° C.
  • aprotic solvent such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or toluene
  • A represents a group - (CH 2 ) q -, where q can be equal to 0, 1 or 2 and B represents a group -NR 8 -, where R 8 represents an atom d hydrogen or an (C 1 -C 4 ) alkyl group, and GP represents an amine protecting group such as a tertbutyloxycarbonyl, trifluoroacyl, trimethylsilylethyloxycarbonyl group or any other suitable amine protecting group such as those described in T. Greene , "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, iley, NY, (1991), are unprotected under conditions known to those skilled in the art to provide a compound of formula (V).
  • GP represents a protective group of carboxylic acid such as a methyl, ethyl, tert-butyl or other group, also known to those skilled in the art and described in T. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, Wiley, NY, (1991).
  • ester compounds of formula (IV) are transformed into free carboxylic acids of formula (V), where A is a group - (CH 2 ) n -, where n can be equal to 0 or 1 and BH represents a function -C0 2 H by conventional methods such as saponification with hydroxide ions, hydrolysis with a mineral or organic acid, or reaction with fluoride ions for silylated protective groups such as trimethylsilylethyloxycarbonyl.
  • the compounds of formula (I) can then be obtained from these compounds of formula (VI) by functional arrangement of the nitrile group into the same group, for example according to the two methods A and B described below.
  • Method A the compound of formula (VI) dissolved in a mixture saturated with triethylamine / pyridme hydrogen sulfide (1: 9) is treated for 20 - 36 hours at ordinary temperature.
  • the thioamide thus formed is alkylated by an excess of methyl iodide at reflux in the acetone and the intermediate obtained is heated under reflux in an alcohol such as methanol in the presence of a nitrogen source such as ammonium acetate or a primary amine of formula R ⁇ -NH 2 for providing a compound of formula (I).
  • Method B The compound of formula (VI) is treated with hydroxylamine hydrochloride in the presence of an organic base such as triethylamine in an alcohol, preferably ethanol, at a temperature between 40 and 70 ° C.
  • a compound of formula (I) or R x is a (C- ⁇ Cg) alkoxycarbonyl group
  • the compounds of formula (II) can be synthesized according to methodologies known to those skilled in the art. As examples, some methods for synthesizing compounds of formula (II) are given in schemes 2 and 3. Diagram 2
  • a bromo-ester compound of formula (VII) is treated with a cyanide source such as copper cyanide in dimethylformamide at a temperature between 50 and 140 ° C, or trimethylsilylcyanide in the presence of a palladium (O) catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) in a solvent such as triethylamine or tributylamine at a temperature between 80 and 160 ° C, or with zinc cyanide in dimethylfornamide at 80 ° C in the presence of palladium (O) such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) to obtain a nitrile of formula (VIII).
  • a cyanide source such as copper cyanide in dimethylformamide at a temperature between 50 and 140 ° C, or trimethylsilylcyanide
  • a palladium (O) catalyst such as tetrakis (triphenylphosphin
  • the ester function can be reduced by one of the many methods known in the art, such as reaction with lithium borohydride in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran at a temperature between 0 and 80 ° C.
  • the compound of formula (IX) thus obtained is then treated with a reagent such as phosphorus tribromide or thionyl chloride in a solvent such as dichloromethane or chloroform at a temperature between 0 and 60 ° C to obtain the compound of formula (II), where R 4 represents a hydrogen atom and D represents a halogen.
  • the compound of formula (IX) can also be transformed into a sulfonic ester such as methanesulfonate according to methods known to those skilled in the art.
  • an ester derivative of formula (VII) is first reduced to the alcohol derivative of formula (X) with, for example, lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran, at a temperature between - 20 and -10 ° C.
  • the hydroxy function of the compound of formula (X) is transformed into a bromine or chlorine (Hal) halogen atom by reactions conventional in the art such as with phosphorus tribromide or sulfonyl chloride under the conditions described. before.
  • a compound of formula (XI) is obtained, the halogen atom of which is displaced by a source of cyanide, preferably tetraethylammonium cyanide in dichloromethane at a temperature between 0 and 25 ° C.
  • the nitrile function of the compound of formula (XII) thus obtained is transformed into an ester by treating for example with 95% sulfuric acid in an alcohol of formula R 8 -OH, where R 8 represents a group (C 2 -C 4 ) alkyl, at reflux.
  • a compound of formula (XIII) is obtained, which is reacted with, preferably, zinc cyanide, in ⁇ imethylfornamide in the presence of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O).
  • ketones of formula (XVII) are either commercially available or are prepared according to methodologies 1D described in the literature or by modifications of known procedures.
  • substituted tetralones of formula (XVII), where Z represents a group -CH- are described in US3980699 and in European patent application 0540051.
  • the compounds of formula (XVII), where Z represents an atom nitrogen are prepared according to EP313295 and the compounds of formula (XVII), where Z represents a group -CH- and X represents a group -NH-CH 2 - are prepared according to a modification of the methodology described in J. Amer. Chem. Soc. 11, p. 1901 (1949).
  • the compounds of formula (XVIII), where Z represents a group -CH- and X represents a group -NH-CO or -CONH- can be prepared according to the methodology described in Bull. Soc.
  • the compounds of formula (XVII), where Z represents a group -CH 2 - and X represents a group -CH 2 -NH- or -CH 2 -N (alkyl) - can be prepared by the variation of Pictet-Gram described in Chem. Ber. 42, p 2943 (1909) and in Org. React. , 6_, p 151 (1951).
  • the compounds of formula (XXII), where Z represents a nitrogen atom and X represents a group -NH-CO- can be prepared by a modification of the methodology described in J. Chem Soc. Perkin Trans 1, p 353 (1991).
  • a compound of formula (III) is thus obtained, in which A represents a group - (CH 2 ) q -, where q is equal to 0, B represents a group -NH- and GP represents the protective group.
  • the compound of formula (XXI) is then transformed into the amine of formula (XXII) under the conditions described for the preparation of the compounds of formula (XVIII).
  • the compounds of formula (XXII) are then demethylated, preferably with boron tribromide at low temperature in a solvent such as dichloromethane and the amine function of the compound of formula (XXIII) obtained is protected as described above for the compounds of formula (XIX) to give a compound of formula (III), where A represents a group - (CH 2 ) q -, where q is equal to 1, B represents a group -NH- and GP is an amine protecting group as described before.
  • the compounds of formula (XXII) can also be prepared by reacting a compound of formula (XVII) with trimethylsiiyl cyanide in the presence of titanium tetrachloride in dichloromethane followed by hydrogenation of the nitrile intermediate obtained, at a pressure of 10 to 50 psi in a solvent such as methanol in the presence of platinum or palladium oxide on carbon.
  • the aldehydes of formula (XXI) can also be oxidized to carboxylic acid derivatives of formula (XXIV) by reaction with an appropriate oxidizing agent known to those skilled in the art, such as sodium chlorite.
  • the compounds of formula (XXIV) thus obtained are then demethylated by boron tribromide at low temperature, then the carboxylic acid function of the compounds of formula (XXV) is esterified by one of the usual methods such as heating in methanol saturated with acid hydrochloric gas.
  • a compound of formula (III) is thus obtained, in which A represents a group - (CH 2> n " where n is equal to 0, B represents a group -C0 2 and
  • GP represents methyl.
  • the ketone of formula (XVII) can be reacted with the anion of methyl dimethylphosphonoacetate (obtained by deprotonation using lithium bis-methylsilylamide in tetrahydrofuran at a temperature between -50 and 20 ° C) to obtain the ⁇ , ⁇ -msature ester of formula (XXVI).
  • the compound of formula (XXVI) is then reduced by catalytic hydrogenation to the compound of formula (XXVII), which is then demethylated by boron tribromide in dichloromethane at -70 ° C.
  • a compound of formula (III) is obtained, in which A represents a group - (CH 2 ) n -, where n is equal to 1, B represents a group -C0 2 - and GP represents a methyl.
  • Example 1 (compound No. 32) 6- [[[[8- [[[(th ⁇ azol-4-yl] methyl) sulfonyl] amino] methyl) hydrochloride] -5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl ] oxy] methyl] naphthalene-2-carbox ⁇ m ⁇ dam ⁇ de.
  • the organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
  • the residue obtained is triturated several times in cyclohexane and the precipitate is removed by filtration.
  • the filtrate is evaporated to dryness and then the crude product is purified by chromatoflash on silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate / cyclohexane (5:95). 25.94 g of syrup are obtained which is used as it is in the next step.
  • a solution of 25.50 g (125 mmol) of 7-methoxy-1- (methoxymethylene) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene and of 7.50 g (39.43 mmol) is brought to reflux for 2 hours.
  • the reaction medium is then evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in 250 m ⁇ ⁇ 'ethyl acetate.
  • the solution is washed twice with water and the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and then evaporated to dryness.
  • the salts are rinsed with dichloromethane and the filtrates are evaporated to dryness.
  • the residue is taken up in ethyl acetate and the solution is washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, a saturated aqueous solution of sodium bicaroonate and finally with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
  • the reaction medium is then diluted in 100 ml of dichloromethane and the solution is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated.
  • the crude product is then purified by chromatoflash on silica gel, eluting with a mixture of methanol / dichloromethane (2:98) containing traces of concentrated ammonia.
  • the reaction medium is then filtered and the filtrate is evaporated to dryness.
  • the crude product is purified by cnromatoflash on reverse phase C18, eluting with a methanol gradient of 10 to 50% in aqueous hydrochloric acid N / 1000.
  • Example 2 (compound No. 17) N- [7- [[6- (ammoimmomethyl) naphthalen-2-yl] methoxy] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] -3- methoxybenzene acetamide hydrochloride .
  • a stream of gaseous hydrochloric acid is bubbled for 5 minutes in a solution cooled to 5 ° C.
  • N '- (3-d ⁇ methylammopropyl) -A / -ethylcarbod ⁇ m ⁇ de The temperature is allowed to rise to room temperature and the mixture is stirred for 14 hours.
  • the reaction medium is then diluted in 150 ml of ethyl acetate and the solution is washed with an aqueous solution of IN citric acid (3 ⁇ 50 ml), with water (50 ml), with an aqueous solution. saturated with sodium bicarbonate (3 x 50 ml) and finally with a saturated solution of sodium chloride (50 ml).
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and then evaporated to dryness.
  • the reaction mixture is stirred for 15 hours at 20 ° C. and then 75 ml of water are added and the mixture is extracted with dichloromethane (3 x 100 ml). The organic phases are combined, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over Na 2 S0 4 , filtered and evaporated to dryness.
  • the crude product is purified by chromatoflash on silica gel, eluting with a mixture of methanol / dichloromethane (5:95).
  • hydrochloride is dissolved in 50 ml of methanol / acetic acid (9: 1) and the solution is loaded into a Parr apparatus with 0.80 g of activated Raney nickel and hydrogen at a pressure of 40 psi for 13 hours at 20 ° C.
  • the reaction mixture is filtered and the filtrate evaporated.
  • the product is purified by chromatoflash on reverse phase C18, eluting with an acetonitrile gradient of 20 to 100% in 0.001N aqueous hydrochloric acid.
  • reaction mixture is then cooled to room temperature, filtered and the filtrate is evaporated to dryness.
  • residue obtained is purified by chromatoflash on silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate / toluene (1: 9).
  • the hydrochloride is taken up in a mixture of 20 ml of methanol and 2 ml of acetic acid and the solution in a Parr apparatus at a pressure of 45 psi for 14 hours at 20 ° C. in the presence of 0.40 g of active Raney nickel.
  • the reaction medium is then filtered and the filtrate is evaporated to dryness.
  • the product is purified by HPLC on reverse phase C18, eluting with an acetonitrile gradient from 0 to 100% in 180 minutes in N / 1000 hydrochloric acid.
  • the reaction medium is diluted in 100 ml of dichloromethane then washed with an aqueous solution of citric acid IM then with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over sulphate sodium, filtered and evaporated to dryness.
  • the residue is purified by chromatoflash on silica gel, eluting with a mixture of methanol / dichloromethane (2:98).
  • the product is obtained in the form of an off-white foam. Yield: 79%.
  • a stream of hydrogen sulfide is bubbled for 30 minutes into a solution of 0.967 g (1.62 mmol) of 6-cyano- ⁇ - [[8- [[[[[[((3-methoxyphenyl) methyl] sulfonyl] amino) ] methyl] -5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl] oxy] naphthalene-2-ethyl acetate in 10 ml of pyridine and 0.5 ml of triethylamine. The flask is then capped and the solution is stirred at room temperature for 36 hours. The reaction medium is then evaporated to dryness and the residue is taken up with 100 ml of ethyl acetate.
  • the solution is washed with aqueous citric acid at 1M, then a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the oragnic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
  • the residue is taken up in 10 ml of acetone, 0.5 ml (8.03 mmol) of methyl iodide is added and the mixture is heated under reflux for 5 hours.
  • the medium is evaporated to dryness and the residue is taken up in 10 ml of methanol and the mixture is refluxed for 13 hours in the presence of 0.50 g (6.49 mmol) of ammonium acetate.
  • reaction medium is then evaporated to dryness and the product is purified by chromatoflash on reverse phase C18, eluting with a mixture of acetonitrile / 0.01N hydrochloric acid (2: 3). 0.20 g of product are obtained in the form of a white solid. Melting point: 180 ° C Yield: 70%.
  • the product is obtained in the form of white foam. Yield: 100%.
  • Acid hydrochloride 3- [[[[[[[[[7- [[6- ammoimmomethyl) cyanonaphthalen-2-yl) methoxy] - 1,2,3, -tetrahydronaphthalen-1-yl] methyl] amino] sulfonyl] methyl] benzoic.
  • the hydrochloride is hydrogenated for 14 hours at a pressure of 40 psi at 20 ° C in 20 ml of a methanol / acetic acid mixture (9: 1) in the presence of 0.30 g of Raney nickel.
  • the reaction medium is filtered and the filtrate is evaporated to dryness.
  • the product is purified by HPLC on reverse phase 018, eluting with an acetonitrile gradient from 0 to 100% in 180 minutes in N / 1000 hydrochloric acid. 0.167 g of product is obtained in the form of a white solid. Melting point: 165 ° C (decomposition) Yield: 32%.
  • Example 8 (compound No. 14) 6- [[[[8- [[imino [[(3-methoxyphenyl) methyl] amino] methyl] amino] hydrochloride) -5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl ] oxy] methyl] naphthalene-2-carboximidamide.
  • a stream of hydrogen sulfide is bubbled for 30 minutes in a solution of 0.654 g (1.29 mmol) of N- [7- (6-cyanonaphthalen-2-yl) methoxy] -1,2,3,4 - tetrahydronaphtalen-1-yl] -N '- [(3-methoxyphenyl) methyl] thiouree in 10 ml of pyridme and 1 ml of triethylamme at 20 ° C.
  • the reaction medium is stirred, with a stoppered flask, for 24 hours at this temperature.
  • the reaction medium is then evaporated to dryness and the residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate.
  • the solution is washed with aqueous citric acid at IM and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
  • the thioamide is taken up in 50 ml of acetone, mixed with 10 ml (160.63 mmol) of methyl iodide and heated under reflux for 4 hours.
  • the reaction medium is then evaporated to dryness and 0.871 g of a yellow powder is obtained.
  • the product is taken up in 50 ml of methanol, 3.0 g (38.92 mmol) of ammonium acetate are added and the mixture is brought to reflux for 3 hours.
  • reaction medium is then evaporated to dryness and the product is purified by chromatoflash on reverse phase C18, eluting with a mixture of acetonitrile / 0.01N hydrochloric acid (2: 3). 0.10 g of product is obtained. Melting point: 220 ° C Yield: 14%.
  • Example 9 (compound No. 24) 6- [[[[8- [[[(phenylmethyl) sulfonyl] amino]] methyl] bicyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-tr ⁇ en-3-yl] hydrochloride oxy] methyl] naphthalene-2-carbox ⁇ m ⁇ dam ⁇ de.
  • a stream of H 2 S is bubbled for 5 minutes in a solution of 0.20 g (0.42 mmol) of N- [[4 - [(6-cyanonaphthalen-2-yl) methoxy] bicyclo [4.2.0 ] octa-1,3,5-trien-7-yl] methyl] benzenemethanesulfonamide in 8 ml of a mixture of triethylamine / pyridine (1: 9) at room temperature. The container is then capped and the solution is stirred at 20 ° C for 48 hours.
  • reaction mixture is evaporated to dryness, the residue is dissolved in 5 ml of acetone and heated under reflux for 1 hour in the presence of 0.656 g (4.62 mmol) of methyl iodide. Evaporated to dryness and the crude thioamide is taken up in 5 ml of methanol and heated under reflux for 2 hours in the presence of 0.065 g (0.84 mmol) of anhydrous ammonium acetate.
  • reaction medium is evaporated to dryness and the residue taken up in 10 ml of 0.1N hydrochloric isopropanol and then evaporated to
  • product is purified by HPLC on reverse phase 018, eluting with an acetonitrile gradient from 0 to 100% in 180 minutes in N / 1000 aqueous hydrochloric acid. 0.86 g of product is obtained in the form of white solid Melting point: 125 ° C Yield: 39%.
  • tBu represents the tert-butyl group or 1, 1-dimethylethyl
  • nBu represents the linear butyl group
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological studies which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activity.
  • the compounds of the invention were subjected in particular to a coagulation factor VII / VIIa inhibition test.
  • the purpose of this test is to measure the amidolytic activity of the Factor VIIa / Tissue Factor complex on a chromogenic substrate in the presence of variable concentrations of the inhibitor tested.
  • a compound is said to be a competitive inhibitor if it increases the Km of Factor VIla for its substrate, that is to say that it decreases the affinity of Factor Vlla for its substrate.
  • This amidolytic activity of factor Vlla, tested at a concentration is measured kinetically (speed calculation) by determining the cleavage of the substrate (two concentrations tested) over time using a microplate reader which determines the release of para-nitroaniline by measuring the absorbance at 405 nm. The compound is tested at 7 concentrations.
  • the determination of the Ki is made according to the Dixon method in which 1 / speed is plotted as a function of the concentration of the compound and for each concentration of substrate (SI and S2). The point of intersection of the linear regression lines projected on the x-axis determines the inhibitor concentration corresponding to - Ki.
  • Factor Vlla used is recombinant human (produced in CHO cells)
  • Tissue Factor is recombinant human
  • the FVIIa / Tissue Factor complexes are 68 previously formed by incubating Factor VIIa and Tissue Factor in a molar concentration ratio of 1/5 in the presence of calcium chloride at 5 mM and used at the final concentration of 3.75 nM of FVIIa in the presence of 18.75 nM of FT.
  • TBSA buffer Tris 50 mM pH7.5, sodium chloride
  • the reagents are deposited in the following order (without incubation; final concentrations)
  • the Ki of the compounds of the invention are preferably less than 1 ⁇ M.
  • the compounds of the invention have also been the subject of a study of their antithrombotic activity.
  • TF-dependent thrombus in rats or guinea pigs is obtained by the placement of an arteriovemous shunt in which is inserted a cotton thread impregnated with thromooplastin (Tissue Factor: TF)
  • a femoral vein (Rat) or the right jugular vein (Guinea pig) is cannulated for meta-vemous injections while the left jugular vein and the right carotid artery are cannulated using a catheter filled with physiological solution at 0 , 9% for the constitution of the shunt.
  • the shunt is assembled by connecting the two catheters using a flexible plastic tube of 3 mm of internal diameter and 6 cm long containing a cotton thread impregnated with thromboplasm.
  • the blood circulation is restored for 5 mm (Rat) or 10 mm (Guinea pig).
  • the shunt is then removed and the cotton thread associated with the thombus is removed and immediately weighed.
  • the DA 50 of the compounds of the invention are preferably less than 10 mg / kg.
  • they can be used in the treatment and prevention of various forms of pathology involving factor VlI / VIIa and the coagulation cascade. They can therefore be used in the treatment of venous, arterial or coronary thrombosis, disseminated mtravascular coagulation, restenosis after angioplasty, prevention of aggravated reocclusion following a thrombosis, atrial fib ⁇ llation, pulmonary embolism, edema , septic shock, oncological hypercoagulability, post-cardiac bypass treatment, inflammation, pulmonary fibrosis or prophylaxis for unstable angina.
  • these compounds can be presented in any form suitable for oral, parenteral or intravenous administration, such as tablets, capsules, dragees, capsules, suspension, oral solutions or injectable solutions, in association with suitable and metered excipients. to allow administration of 0.1 mg to 1 g per day, in one or more doses.

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Abstract

La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I) dans laquelle, R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe amino, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxycarbonyle, soit un groupe -OH, R2 représente soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe phényl ou benzyle, soit un groupe -CH2Q, où Q est un groupe hétérocyclique, R3 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre par exemple soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe -COOH,R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe -(CH2)p-COOR8, Z représente soit un groupe -CH-, soit un atome d'azote. Procédés de préparation et application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE 6-KfARYL ET HΞTEROARYL) OXY1 METHYL 1 NAPHTALENE-2- CARBOXIMIDAMIDE. LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés de 6-(aryl ou hétéroaryl) oxyméthylnaphtalène-2-carboximidamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule (I)
dans laquelle,
R-, représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe amino, soit un groupe (C1-C ) al yle, soit un groupe (Cj_-C6) alcoxycarbonyle, soit un groupe -OH,
-N-
Le groupe H peut exister sous sa forme
NH tautomère H2N
NR.
R2 représente soit un groupe (C^-Cg) alkyle pouvant être substitué par
1 à 3 atomes de fluor, soit un groupe cyclohexylméthyle, soit un groupe 2, 3-dihydro-l, 4-benzodiox-7-ylméthyle, soit un groupe benzo-1, 3-dioxolan-β-ylméthyle, soit un groupe phényle, benzyle ou phényléthyle pouvant être substitué sur le groupe phényle par un à trois groupes cnoisis indépendamment parmi un groupe -N(CH 2, un groupe tπfluoromethoxy, un groupe methylthio, un groupe (C1-C4 ) alcoxy, un groupe trifluoromethyle, un groupe amino, un groupe nitro, un groupe (C1-C4 ) alkyle, un groupe trifluoromethoxy, un atome d'halogène, un groupe -S02CH3, un groupe hydroxyle ou un groupe -COOR8 ou -OCH2C02Rg, ou R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4 ) alkyle, soit un groupe -CH Q, ou Q est un groupe hetérocyclique pouvant être substitué par un groupe choisi parmi un groupe -N(CH3) , un groupe trifluoromethoxy, un groupe
(C1-C4 ) alcoxy, un groupe trifluoromethyle, un groupe amino, un groupe nitro, un groupe (Cj_-C4 ) alkyle, un groupe trifluoromethoxy, un atome d'halogène, un groupe -S02CH3, un groupe hydroxyle ou un groupe -C00Rg ou -OCH2C02Rg, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cj_-C4) alkyle,
R3 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, ou de fluor, soit un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe -COOH, soit un groupe hydroxyle, soit un groupe -N(CH3)2, soit un groupe -Y-CH2C02H, où Y représente un atome d'oxygène ou d'azote,
R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4 ) alkyle, soit un groupe - (CH2) p-COOR8, où p est égal à 0, 1 ou 2 et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cη-Cή) alkyle,
X représente so t un groupe - { CH2 ) „,- , ou m est égal à 0, 1 ou 2, soit un groupe -CR6R-7-CH2- ou un groupe -CH2-CR6R7-, où R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cj_-C ) alkyle, soit un groupe -NH-CO- ou -CO-NH-, soit un groupe -NH-CH2-, -CH2-NH-, - (CH3) -CH2-, -CH2 -N ( CH 3 ) - , -N ( CH2CH 3 ) -CH2 - ou -CH2 - ( CH2CH3 ) ,
W II soit un groupe —N (— C —CH3)—CH2— , où W représente un atome d'oxygène ou un groupe NH,
Z représente soit un groupe -CH-, soit un atome d'azote,
et -A-B-C- représente soit un groupe -NH-CO-NH-, soit un groupe -NH-C (NH) -NH-, soit un groupe - (CH2) n-CO-NH-, où n est égal à 0 ou 1, soit un groupe - (CH2) q-NR8-S02-, où q est égal à 0, 1 ou 2, et R8 représente, comme précédemment, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe - (CH2) q-NH-CO-, où q est égal à 0 ou 1, soit un groupe -CH2-NH-CO-NH- .
Dans le cadre de la présente invention les termes ci-après ont les significations suivantes :
- un groupe alkyle est une chaîne hydrocarbonée, saturée, linéaire ou ramifiée,
- un groupe hétérocyclique est une chaîne hydrocarbonée comportant un cycle à 5 ou 6 chaînons, comprenant 1 ou deux hétéroatomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce cycle étant aromatique ou non, choisi parmi le groupe pyridyle, pyrimidine, thiazolyle, imidazolyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiényle, furyle ou pyrazine ou leurs isomères.
Dans le cadre de la présente invention, les atomes d'halogène sont préférentiellement le chlore et le fluor.
Les composés de l'invention peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d' énantiomères ou diastéréoisomères . Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Les composes de l'invention peuvent se présenter sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de l' invention . Les composés préférés dans le cadre de la présente invention sont ceux pour lesquels
Rj_ représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6) alcoxycarbonyle, soit un groupe -OH,
R2 représente soit un groupe (C1-C6) alkyle pouvant être substitué par un groupe trifluoromethyle, soit un groupe cyclohexylméthyle, soit un groupe 2 , 3-dihydro-l, 4-benzodiox-7-ylméthyle, soit un groupe benzo-1, 3-dioxolan-β-ylméthyle, soit un groupe phényle, benzyle ou phényléthyle pouvant être substitué sur le groupe phényle par un à trois groupes choisis indépendamment parmi un groupe -N(CH3)2, un groupe trifluoromethoxy, un groupe méthylthio, un groupe (C1-C ) alcoxy, un groupe trifluoromethyle, un groupe amino, un groupe nitro, un groupe (C]_-C ) alkyle, un groupe trifluoromethoxy, un atome d'halogène, un groupe -S02CH3, un groupe hydroxyle ou un groupe -COOR8 ou -OCH2C02R8, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (0 -04) alkyle, soit un groupe -CH2Q, où Q est un groupe hétérocyclique pouvant être substitué par un groupe choisi parmi un groupe (02-04) alcoxy, un groupe amino ou un groupe -C00R8, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C ) alkyle,
R3 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe -COOH, soit un groupe -CH3,
R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe -COOH,
X représente soit un groupe -(CH2)m-, ou m est égal à 0 ou 2 , soit un groupe -CR6R7-CH2-, où R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe { C-^- ^ ) alkyle, soit un groupe -NH-CO- ou -NH-CH?- soit un groupe -NH-CH2- ou -CH2-N (CH2CH3) ,
Z représente un groupe -CH-,
et -A-B-C- représente soit un groupe -NH-CO-NH-, soit un groupe - (CH2) n-CO-NH-, où n est égal à 0 ou 1, soit un groupe - (CH2) q-NR8-S02-, où q est égal à 0, 1 ou 2, et R8 représente, un atome d'hydrogène, soit un groupe - (CH2) q-NH-C0-, où q est égal à 0 ou 1, soit un groupe -CH2-NH-C0-NH-, soit un groupe -CH2-CO-NH.
Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon le schéma 1.
Schéma
On fait réagir un composé de formule (II), dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus (si R est un groupe -COOH, il est en fait sous forme d'ester jusqu'à l'obtention du composé de formule (VI)) et D représente un groupement partant tel qu'un halogène ou un ester sulfonique avec un composé de formule (III), dans laquelle R5, X, Z, A et B sont tels que définis ci-dessus (En fait, lorsque B au final est un groupe -CO-, il est un groupe -C02- pendant la synthèse) et GP représente un groupement protecteur d'aminé ou d'acide carboxylique, tel qu'un groupe (Cλ-C4 ) alcoxy ou benzyloxy, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium dans un solvant aprotique, de préférence l' acétonitrile ou la diméthylformamide à une température comprise entre 20 et 80°C pour fournir un composé de formule (IV). Alternativement, ce composé de formule (IV) peut être préparé par une réaction αe Mitsunobu en condensant un composé de formule (II/, dans laquelle D représente un groupe hydroxyle avec un composé de formule (III) en présence de diéthylazodicarboxylate ou de 1, 1 ' - (azodicarbonyl) dipipéridine et d'une triakyl- ou triaryl phosphine telles que la tri-n-butylphosphine ou la triphénylphosphine dans un solvant aprotique tel que 1,4-dioxane, le tétrahydrofurane ou le toluène, à une température comprise entre 0 et 60°C.
Les composés de formule (IV), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)q-, où q peut être égal à 0, 1 ou 2 et B représente un groupe -NR8-, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4 ) alkyle, et GP représente un groupement protecteur d'aminé tel qu'un groupement tertbutyloxycarbonyl, trifluoroacyle, triméthylsilylethyloxycarbonyl ou tout autre groupement protecteur d' aminé approprié tel que ceux décrits dans T.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2è édition, iley, NY, (1991), sont déprotégés dans des conditions connues par l'homme de l'art pour fournir un composé de formule (V) .
Lorsqu'il s'agit d'un composé de formule (IV), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)n-, où n peut être égal à 0 ou 1 et B représente une fonction -C02-, alors GP représente un groupement protecteur d' acide carboxylique tel qu'un groupe méthyle, éthyle, tert-butyle ou autre, également connu par l'homme de l'art et décrit dans T.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2è édition, Wiley, NY, (1991). Ces composés ester de formule (IV) sont transformés en acides carboxyliques libres de formule (V), où A est un groupe -(CH2)n-, où n peut être égal à 0 ou 1 et BH représente une fonction -C02H par des méthodes classiques telles que la saponification par des ions hydroxydes, l'hydrolyse avec un acide minéral ou organique, ou la réaction avec des ions fluorures pour les groupements protecteurs silylés tel que le triméthylsilyléthyloxycarbonyle . On peut ensuite faire reagir les composes de formule (V) , αans laquelle A représente un groupe -(CH2) -, ou q peut être égal a 0, 1 ou 2 et BH représente un groupe -NHR8, ou R8 est tel que défini précédemment, reagissent ensuite avec un chlorure de sulfonyle de formule R2-S02C1, dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, en présence d'une base organique telle que la triéthylamme, la N-méthylmorpholme ou la N, Λ7-dιιsopropyléthylamιne dans un solvant tel que le dichloromethane ou la diméthylformamide à une température comprise entre 0 et 60 °C pour fournir un compose de formule (VI), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)q-, ou q peut être égal à 0, 1 ou 2, B représente un groupe -NR8- et C représente un groupe -S02-.
On peut aussi faire réagir un compose de formule (V) , dans laquelle A représente un groupe -(CH2)q-, où q est égal à 0 ou 1 et BH représente une fonction amme,
- soit directement avec un isocyanate de formule R -N=C=0, dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, - soit d'abord avec le triphosgène ou un équivalent, puis avec une amme de formule R2-NH2, dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, dans les conditions décrites pour la réaction avec un chlorure de sulfonyle décrite précédemment, pour obtenir un composé de formule (VI), dans laquelle A représente un groupe -NH- ou -CH2-NH-, B représente un groupe -CO- et C représente un groupe -NH- .
On peut encore faire réagir un composé de formule (V) , dans laquelle A représente un groupe -(CH2)q- et BH représente une fonction amme ou un groupe -NHR8
- soit avec un chlorure d'acide de formule R2-C0C1, dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, son équivalent anhydride mixte ou ester activé, en présence d'une base organique, - soit avec un acide carboxylique de formule R2-C02H, dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, en présence d'un agent de couplage tel que la N' - ( 3-dιméthylamιnopropyl ) -N-éthylcarbodiimide / 1-hydroxybenzotrιazole ou l' hexafluorophosphate de [0-(7- azabenzotnazoi-1-yl ) -1 , 1 , 3, 3-tetramethyluronιum ou autre agent de couplage peptidique connu dans l'art, dans un solvant tel que le dichloromethane, la dimethylformamide ou dans un mélange des deux, a une température comprise entre 0 et 25°C, pour obtenir un compose de formule (VI), dans laquelle A représente un groupe -(CH2) -, ou q est égal à 0 ou 1, B représente un groupe -NH- et C représente un groupe -CO-.
Pour obtenir un compose de formule (VI), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)n-, où n est égal à 0 ou 1, B représente un groupe -CO- et C représente un groupe -NH-, on fait réagir un compose de formule (V) , dans laquelle A représente un groupe -(CH2)n-, où n est égal à 0 ou 1 et BH représente un groupe -C02H avec une amme de formule R2-NH2, dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, dans des conditions de couplage peptidique énoncées ci-dessus.
Pour obtenir un composé de formule (VI) dans laquelle A-B-C- représente un groupe -NH-C (NH) -NH-, on fait réagir le composé de formule (V) dans laquelle A représente un groupe -(CH2)q-, où q est égal à 0 ou 1 et BH représente une fonction amme avec un isothiocyanate de formule R2N=C=S, dans laquelle R2 et tel que défini précédemment. La thiouree ainsi obtenue est transformée en guanidme par alkylation avec l'iodure de méthyle, que l'on substitue avec une source d'ammoniac, telle que l'acétate d'ammonium ou le carbonate d'ammonium.
On peut ensuite obtenir les composés de formule (I) à partir de ces composés de formule (VI) par aménagement fonctionnel du groupement nitrile en groupement a idme par exemple selon les deux méthodes A et B décrites ci-dessous.
Méthode A : on traite pendant 20 - 36 heures à température ordinaire le compose de formule (VI) dissout dans un mélange saturé en sulfure d'hydrogène de triéthylamme/pyridme (1:9). La thioamide ainsi formée est alkylée par un excès d' îodure de méthyle au reflux dans l'acétone et l'intermédiaire obtenu est cnauffé au reflux dans un alcool tel que le méthanol en présence d'une source d'azote telle que l'acétate d'ammonium ou d'une aminé primaire de formule Rχ-NH2 pour fournir un composé de formule (I) .
Méthode B : On traite le composé de formule (VI) par du chlorhydrate d' hydroxylamine en présence d' une base organique telle que la triéthylamme dans un alcool de préférence l'éthanol, à une température comprise entre 40 et 70°C. L' hydroxyamidine (composé de formule (I) où R1=OH) formé est hydrogénée à une pression entre 20 et 50 psi dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol en présence de nickel de Raney activé et de quelques équivalents d'acide chlorhydrique ou acétique à une température comprise entre 20 et 60°C pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène.
Si l'on désire un composé de formule (I) ou Rx est un groupe (C-^Cg) alkoxycarbonyle, on fait réagir un composé de formule (I) où R]_=H avec un chloroformiate d' alkyle dans un solvant tel que le dichlorométhane, tétrahydrofurane ou acétonitrile en présence d'une base telle que la 1, 1, 3, 3-tétraméthylguanidine, triéthylamine ou la diisopropylethylamme à une température comprise entre 0 et 25°C.
Les composés de formule (II) peuvent être synthétisés selon des méthodologies connues par l'homme du métier. A titre d'exemples, quelques méthodes de synthèses de composés de formule (II) sont données dans les schémas 2 et 3. S chéma 2
Selon le schéma 2, on traite un composé bromo-ester de formule (VII) avec une source de cyanure telle que le cyanure de cuivre dans la diméthylformamide à une température comprise entre 50 et 140°C, ou le triméthylsilylcyanide en présence d' un catalyseur de palladium(O) tel que le tetrakis ( triphénylphosphine) palladium (O) dans un solvant tel que la triéthylamine ou la tributylamine à une température comprise entre 80 et 160°C, soit avec du cyanure de zinc dans la diméthylfornamide à 80°C en présence de palladium(O) tel que le tetrakis (triphénylphosphine) palladium (O) pour obtenir un nitrile de formule (VIII) . On peut réduire la fonction ester par une des nombreuses méthodes connues dans l'art, telle que la réaction avec le borohydrure de lithium dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 0 et 80°C. On traite alors le composé de formule (IX) ainsi obtenu avec un réactif tel que le tribromure de phosphore ou le chlorure de thionyle dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le chloroforme à une température comprise entre 0 et 60 °C pour obtenir le composé de formule (II), où R4 représente un atome d'hydrogène et D représente un halogène. On peut également transformer le composé de formule (IX) en ester sulfonique tel que le méthanesulfonate selon des méthodes connues de l'homme de l'art.
Si l'on désire préparer un composé de formule (II) dans laquelle R représente un groupe -COOR8, ou R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (02-04 ) alkyle et D représente soit une fonction hydroxy soit un atome d'halogène, on procède par exemple selon le schéma 3 où le composé de formule (II) est tel que R4 représente un groupe -C02CH2CH3.
S chéma 3
Selon le schéma 3, on réduit d'abord un dérivé ester de formule (VII) en dérivé alcool de formule (X) avec, par exemple, l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane, à une température comprise entre -20 et -10 °C. On transforme la fonction hydroxy du composé de formule (X) en atome d'halogène de brome ou de chlore (Hal) par des réactions classiques dans l'art telles qu'avec le tribromure de phosphore ou le chlorure de sulfonyle dans des conditions décrites auparavant. On obtient un composé de formule (XI) dont l'atome d'halogène est déplacé par une source de cyanure, de préférence le cyanure de tétraéthylammonium dans le dichlorométhane à une température comprise entre 0 et 25°C. La fonction nitrile du composé de formule (XII) ainsi obtenu est transformée en ester en traitant par exemple avec de l'acide sulfurique à 95 % dans un alcool de formule R8-OH, où R8 représente un groupe (C2-C4 ) alkyle, au reflux. On obtient un compose de formule (XIII), que l'on fait reagir avec, de préférence, du cyanure de zinc, dans la αimethylfornamide en présence de tetrakis (triphénylphosphine) palladium (O) . On obtient un dérive de formule (XIV) qui peut être
- soit transforme en composé de formule (II), dans laquelle D représente un atome de brome et R4 représente un groupement -C02CH2CH3, par action du Λf-bromosuccim ide en présence d'une quantité catalytique de 2 , 2 ' -azobis (2- methylpropionitπle) ou de peroxyde de benzoyle au reflux dans le tétrachlorure de carbone,
- soit en dérive glyoxalique de formule (XV) par oxydation a l'aide du dioxyde de sélénium au reflux dans la pyridme. La réduction sélective des composés de formule (XV) , de préférence par le borohydrure de sodium a basse température dans le tetrahydrofurane, fournit les composés de formule (II), dans laquelle D représente une fonction hydroxy et R représente un groupe -C02CH2CH3.
Les composés de formule (III) peuvent être préparés selon le schéma 4.
Schéma 4
Les cétones de formule (XVII) sont soit commercialement disponibles soit sont préparés selon des méthodologies 1D décrites dans la littérature ou par des modifications de procédures connues.
A titre d'exemple, les tétralones substituées de formule (XVII), où Z représente un groupe -CH-, sont décrites dans US3980699 et dans la demande de brevet européen 0540051. Les composés de formule (XVII), où Z représente un atome d'azote sont préparés selon EP313295 et les composés de formule (XVII), où Z représente un groupe -CH- et X représente un groupe -NH-CH2- sont préparés selon une modification de la méthodologie décrite dans J. Amer. Chem. Soc. 11, p. 1901 (1949). Les composés de formule (XVIII), où Z représente un groupe -CH- et X représente un groupe -NH-CO ou -CONH- peuvent être préparés selon la méthodologie décrite dans Bull. Soc. Chim. Fr . , 1 , p98 (1988). Les composés de formule (XVII), où Z représente un groupe -CH2- et X représente une groupe -CH2-NH- ou -CH2-N (alkyl) - peuvent être préparés par la variation de Pictet-Gram décrite dans Chem. Ber. 42, p 2943 (1909) et dans Org. React . , 6_, p 151 (1951). Les composés de formule (XXII), où Z représente un atome d'azote et X représente un groupe -NH-CO- peuvent être préparés par une modification de la méthodologie décrite dans J.Chem Soc. Perkin Trans 1, p 353 (1991). Les composés de formule (XXII), où Z représente un groupe -CH- et X représente un groupe -CO-NH- peuvent être préparés selon la méthode décrite dans Chem. Pharm. Bull., 2_6(3), p 455 (1968). Par ailleurs, les indanones sont vendues dans le commerce.
Selon le schéma 4, on peut faire réagir les composés de formule (XVII) , dans laquelle R5, X et Z sont tels que définis précédemment,
- soit directement par une réaction d'amination réductrice avec l'acétate d'ammonium et le cyanoborohydrure dans le méthanol à température ordinaire, selon J. Amer. Chem. Soc. 93, p. 2897 (1971),
- soit indirectement en deux étapes, par formation de l'oxime dans des conditions classiques suivi d'une réduction par le fer dans l'acide acétique ou par l'hydrure de lithium et d' aluminium ou par une hydrogénation en présence de palladium sur charbon et d'anhydride acétique pour obtenir un composé de formule (XVIII). Le composé de formule (XVIII) ainsi obtenu est ensuite déméthylé soit par action de l'acide hydrobromique à 48 % au reflux soit de préférence par le tribromure de bore à basse température (-70 à -20°C) dans le dichlorométhane . La fonction aminé du composé de formule (XIX) alors obtenu est ensuite protégée par un groupement protecteur d'aminé, par exemple un groupement tert-butoxycarbonyl, triméthylsilyléthoxycarbonyl, trifluoroacétyl, ou autre, comme décrit dans Greene, "Protecting groups in organic synthesis", Wiley, NY, 1991. On obtient ainsi un composé de formule (III), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)q-, où q est égal à 0, B représente un groupe -NH- et GP représente le groupement protecteur.
Pour obtenir un composé de formule (III), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)q-, où q est égal à 1 et B un groupe -NH-, on transforme d'abord la cétone de départ de formule (XVII) en éther d' énol de formule (XX) par réaction de Wittig avec le (methoxymethyl) triphenylphosphorane dans le tétrahydrofurane à une température inférieure à 0°C. L' éther d' énol de formule (XX) est ensuite hydrolyse en aldéhyde de formule (XXI) à l'aide d'un acide organique tel que l'acide formique ou l'acide p-toluène sulfonique dans un mélange eau-tétrahydrofurane ou eau-dioxane au reflux. Le composé de formule (XXI) est alors transformé en aminé de formule (XXII) dans les conditions décrites pour la préparation des composés de formule (XVIII). Les composés de formule (XXII) sont ensuite déméthylés, de préférence avec le tribromure de bore à basse température dans un solvant tel que le dichlorométhane et la fonction aminé du composé de formule (XXIII) obtenue est protégée comme décrit précédemment pour les composés de formule (XIX) pour donner un composé de formule (III), où A représente un un groupe -(CH2)q-, où q est égal à 1, B représente un groupe -NH- et GP est un groupement protecteur d' aminé comme décrit auparavant.
Les composés de formule (XXII) peuvent être également prépares par reaction d'un compose de formule (XVII) avec le cyanure de triméthylsiiyl en présence de tétrachlorure de titane (IV) dans le dichlorométhane suivi d'une hydrogénation de l'intermédiaire nitrile obtenu, à une pression de 10 à 50 psi dans un solvant tel que le méthanol en présence d'oxyde de platine ou de palladium sur charbone .
Les aldéhydes de formule (XXI) peuvent être également oxydés en dérviés acide carboxylique de formule (XXIV) par réaction avec un agent oxydant approprié et connu par l'homme de l'art, tel que la chlorite de sodium. Les composés de formule (XXIV) ainsi obtenus sont ensuite déméthylés par le tribromure de bore à basse température, puis la fonction acide carboxylique des composés de formule (XXV) est estérifiée par une des méthodes habituelles telles que le chauffage dans du méthanol saturé en acide chlorhydrique gazeux. On obtient ainsi un composé de formule (III), dans laquelle A représente un groupe -(CH 2 > n" où n est égal à 0, B représente un groupe -C02 et
GP représente un méthyle.
Pour obtenir un composé de formule (III), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)n-, où n est égal à 1, B représente un groupe -C0 - et GP représente un méthyle peuvent être préparés selon le schéma 5.
Schéma 5
(III) Selon le schéma 5, on peut faire reagir la cetone de formule (XVII) avec l'anion du dimethylphosphonoacetate de méthyle (obtenu par deprotonation a l'aide du bis tnmethylsilylamidure de lithium dans le tetrahydrofurane à une tempearture comprise entre -50 et 20°C) pour obtenir l'ester α, β-msature de formule (XXVI). Le compose de formule (XXVI) est ensuite réduit par hydrogénation catalytique en compose de formule (XXVII), qui est ensuite démethylé par le tribromure de bore dans le dichlorométhane a -70°C. On obtient un composé de formule (III), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)n-, où n est égal à 1, B représente un groupe -C02- et GP représente un méthyle .
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans la limiter. Les micro-analyses et les spectres RMN, masse et IR confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Exemple 1 : (composé N°32) Chlorhydrate de 6- [[ [8- [[[ (thιazol-4-yl] méthyl) suifonyl] amino] méthyl] -5,6,7, 8-tétrahydronaphtalèn-2-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carboxιmιdamιde .
1.1. 6-Cyanonaphtalène-2-carboxylate de méthyle.
A une suspension dégazée de 7,50 g (28,29 mmoles) de 6-bromonaphtalène-2-carboxylate de méthyle et 2,01 g (17,0 mmoles) de cyanure de zinc dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,28 g (1,97 mmoles) de tetrakis (triphénylphosphine) palladium (0) et on chauffe le mélange sous azote a 80 °C pendant 16 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu dans 300 ml d'acétate d' éthyle et on filtre. Le filtrat est lavé deux fois à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure αe sodium. La phase organique est sechee sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée a sec. Le résidu est purifie par chromatoflash sur gel de silice en eluant avec un mélange d'acétate d' ethyle/toluene (1:9). On obtient 5,20 g de cristaux blancs. Point de fusion : 163°C Rendement : 84%
1.2. 6- (Hydroxymethyl) naphtalene-2-carbonιtrιle .
A une solution refroidie a 0°C, sous azote, de 10,0 g (47,35 mmoles) de 6-cyanonaphtalène-2-carboxylate de méthyle dans 160 ml de tétrahydrofurane, on ajoute par petite quantité 2,06 g (94,7 mmoles) de borohydrure de lithium puis on laisse remonter la température à l'ambiante pendant 4 1/2 heures. Le mélange reactionnel est ensuite chauffé au reflux pendant 2 heures, refroidi à 0°C et hydrolyse par l'addition lente de 100 ml d'acide chlorhydrique IN. On évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite et extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, les sèche sur sulfate de sodium, les filtre et les évapore à sec. Le produit brut est alors purifie par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle / cyclohexane (3:7).
On obtient 6,72 g de produit sous forme de solide blanc. Point de fusion : 129°C Rendement : 78 %
1.3. 6- (Bromomethyl) naphtalène-2-carbonιtπle ,
On ajoute goutte à goutte 4,1 ml (43,7 mmoles) de tribromure de phosphore à une solution refroidie à 0°C de 20,0 g (109,3 mmoles) de 6- (hydroxymethyl) naphtalène-2- carbonitrile dissout dans 600 ml de dichlorométhane. Le milieu reactionnel est ensuite agité a 20°C pendant 3 heures, puis lavé plusieurs fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de soαium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée a sec. On obtient 21,10 g de produit sous forme de solide blanc casse .
Point de fusion : 138-139°C Rendement : 78 %.
1.4. 7-Methoxy-l- (methoxymethylene) 1,2,3,4- tetrahydronaphtalêne .
A un mélange de 60,0 g (175 mmoles) de chlorure de (methoxymethyl ) tπphenylphosphonium dans 500 ml de tétrahydrofurane anhydre refroidi à - 50°C, sous azote, on introduit 19,65 g (175 mmoles) de tert-butoxyde de potassium et on poursuit l'agitation a - 40°C pendant 30 minutes. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 22,0 g (125 mmoles) de 7-méthoxy-l-tétralone en solution dans 250 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le milieu reactionnel est ensuite agite à 20°C pendant 3 heures puis hydrolyse par addition lente de 500 ml d'eau. On décante la phase organique et on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec. Le résidu obtenu est trituré plusieurs fois dans du cyclohexane et le précipité est éliminé par filtration. On évapore le filtrat a sec puis le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en eluant avec un mélange d'acétate d'éthyle / cyclohexane (5:95). On obtient 25,94 g de sirop qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
1.5. 7-Méthoxy-l, 2,3, 4-tétrahydronaphtalêne-1- carboxaldéhyde .
On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 25,50 g (125 mmoles) de 7-méthoxy-l- (methoxymethylene) -1, 2, 3, 4- tétrahydronaphtalène et de 7,50 g (39,43 mmoles) d'acide para-toluène sulfonique monohydraté dans 200 ml de 1,4- dioxane et 50 ml d'eau. Le milieu reactionnel est ensuite évapore sous pression réduite et le résidu est repris par 250 m^ α' acétate d'éthyle. La solution est lavée deux fois avec de l'eau et la phase organique est sechee sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée a sec.
On obtient 24,1 g d'une huile jaune pâle qui est utilisée sans purification supplémentaire dans l'étape suivante.
1.6. 7-Methoxy-l, 2,3, 4-tetrahydronaphtalène-l- carboxaldéhyde oxime.
A une solution de 11,10 g (160 mmoles) de chlorhydrate d' hydroxylam e et 25 ml (180 mmoles) de tπéthylamme dans 100 ml d'ethanol absolu, on ajoute a température ambiante une solution de 28,70 g (150 mmoles) de 7-méthoxy-l, 2, 3, 4- tétrahydronaphtalène-1-carboxaldéhyde dissout dans 20 ml d'ethanol. Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant deux heures puis évaporé à sec. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et la solution est lavée avec une solution aqueuse d'acide citrique à 1M, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec.
On obtient 28,04 g de produit sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 147 °C Rendement : 93 %.
1.7. 7-Méthoxy-l, 2,3, 4-tétrahydronaphtalêne-1-methanamine .
A une solution de 10,0 g (48,78 mmoles) de 7-méthoxy- 1, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalène-l-carboxaldéhyde oxime dans 200 ml de THF anhydre à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 49 ml (49 mmoles) d'une solution d'hydrure d' aluminium et de lithium à 1M dans le tétrahydrofurane. Le milieu reactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis hydrolyse par addition successive de 1,9 ml d'eau, 1,9 ml de soude IN, puis 5,6 ml d'eau. On ajoute 50 g de sulfate de magnésium, agite à 5 minutes, puis filtre. Les sels sont rincés avec du dichlorométhane et les filtrats sont évapores à sec. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et la solution est lavée successivement par une solution aqueuse saturée en cnlorure d'ammonium, une solution aqueuse saturée en bicaroonate de sodium et enfin par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est sechee sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée a sec.
On obtient 8,99 g de produit sous forme d'huile incolore. Rendement : 88 %.
1.8. Bromohydrate de 8- (ammomethyl ) -5, 6, 7 , 8- tetrahydronaphtalen-2-ol .
On ajoute goutte a goutte 109 ml (109 mmoles) d'une solution de tribromure de bore a 1M dans le dichlorométhane a une solution refroidie a - 78°C de 9,50 g (49,7 mmoles) de 7-méthoxy-l, 2 , 3, 4-tétrahydronaphtalene-l-méthanamme dans 49 ml de dichlorométhane. Le mélange reactionnel est agité pendant 30 minutes à - 78 °C puis pendant 30 minutes à température ambiante. On hydrolyse à - 78 °C par l'addition goutte a goutte de 100 ml de méthanol puis on agite à 20°C pendant une heure. Le milieu est évaporé à sec, puis repris dans du toluène et réévaporé à sec.
On obtient 12,40 g de produit sous forme d'un solide amorphe hygroscopique . Rendement : 97 % Point de fusion (chlorhydrate) : 181-183°C
1.9. [ (7-Hydroxy-1, 2,3, 4-tétrahydronaphtalen-1-yl) méthyl] carbamate de 1, 1-dιméthyléthyle .
A un mélange de 11,74 g (45,50 mmoles) de bromohydrate de 8- (ammomethyl) -5,6,7, 8-tétrahydronaphtalén-2-ol dans 360 ml de THF sous agitation à 20°C, on ajoute 11,70 g (53,67 mmoles) de dicarbonate de di-tert-butyle . On ajoute ensuite goutte à goutte 12,7 ml (91 mmoles) de tπéthylamme et on agite pendant 4 heures à 20°C. Le milieu reactionnel est alors évapore à sec et le résidu est repris par 300 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée par de l'eau et la phase organique est sechee sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée a sec. Le produit brut est ensuite purifie par chromatoflash sur gel de silice en eluant avec un mélange d' acétate d' ethyle/cyclohexane (1:9) .
On obtient 8,15 g de produit sous forme d'une gomme. Rendement : 68 %
1.10. [ [7- [ (6-Cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy] 1,2,3,4- tétrahydronaphtalén-1-yl] méthyl] carbamate de 1,1- diméthyléthyle .
On porte au reflux pendant 6 heures un mélange de 4,40 g (17,8 mmoles) de 6- (bromométhyl) naphtalène-2-carbonιtrιle, 4,0 g (14,4 mmoles) de [ (7-hydroxy-l, 2, 3, - tetrahydronaphtalén-l-yl)méthyl] carbamate de 1,1- diméthyléthyle et 3,20 g (23,3 mmoles) de carbonate de potassium dans 120 ml d' acétonitrile . Le milieu reactionnel est évaporé à sec et le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle / cyclohexane (1:4). On obtient 5,60 g de produit sous forme de solide blanc. Point de fusion : 122°C Rendement : 87 %
1.11. Chlorhydrate de 6- [[ [8- (ammomethyl) -5, 6, 7, 8- tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy]méthyl] naphtalène-2- carbonitπle .
On agite pendant 14 heures à 20°C 4,70 g (10,63 mmoles) de [ [7- [ (6-cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy] 1,2,3,4- tétrahydronaphtalén-1-yl] méthyl] carbamate de 1,1- diméthyléthyle dans 100 ml de dichlorométhane et 10 ml d'acide chlorhydrique anhydre à 4N dans le dioxane. Le milieu reactionnel est évaporé à sec et le solide est trituré dans de l' éther diéthylique, essoré et séché sous vide.
On obtient 3,80 g de produit sous forme de solide blanc. Point de fusion : 149 - 150°C Rendement : 95 % 1.12. Ethanethioate αe tnιazol-4-ylmethyle .
On agite pendant 15 minutes a 0°C un mélange de 3,50 g (19,57 mmoles) de cnlornydrate αe 4-chloromethylthιazole et 2,70 g (19,57 mmoles) de carbonate de potassium. On ajoute alors 2,24 g (19,57 mmoles) de thioacétate de potassium et on poursuit l'agitation a température ambiante pendant 4 heures. Le milieu reactionnel est évaporé à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans de l' éther diethylique. La solution est lavée a l'eau glacée puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est sechee sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. On purifie le produit par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle / cyclohexane (3:7), fournissant 2,35 g du produit attendu sous forme d'une huile. Rendement : 69 %
1.13. Chlorhydrate du chlorure de thιazole-4-méthane sulfonyle.
A une solution refroidie à 0°C de 2,34 g (13,53 mmoles) d' ethanethioate de thιazol-4-ylméthyle dans 12 ml d'acide acétique, on ajoute 0,73 ml (40,56 mmoles) d'eau pui goutte à goutte 3,26 ml (40,56 mmoles) de chlorure de thionyle et on laisse remonter la température à 20°C puis on agite à cette température pendant 4 heures. Le milieu reactionnel est évaporé à sec et on triture le solide dans de l'acétate d'éthyle et ensuite dans de l' éther diethylique, puis le sèche sous vide.
On obtient 1,95 g du produit attendu sous forme de solide jaune pâle.
Point de fusion : 170°C
Rendement : 61 %
1.14. N- [ [7- [ (6-Cyanonaphtalén-2-yl)méthoxyl] -1, 2, 3, 4- tétrahydronaphtalén-1-yl] méthyl] thιazole-4- méthanesulfonamide . A une solution de 0,41 g (1,20 mmoles) de 6-[[[8- ( ammomethyl ) -5, 6, 7 , 8-tetrahydronaphtalen-2- yl] oxy] méthyl] naphtalene-2-carbonιtrιle dans 20 ml de dichlorométhane, refroidie à 0°C, on ajoute 0,34 g (1,45 mmoles) de chlornydrate du chlorure de thιazole-4-méthane sulfonyle puis 0,44 ml (3,30 mmoles) de triéthylamme et on agite à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu reactionnel est ensuite dilué dans 100 ml de dichlorométhane et la solution est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le produit brut est ensuite purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol / dichlorométhane (2:98) contenant des traces d'ammoniaque concentrée.
On obtient 0,304 g de produit sous forme d'une mousse / gomme blanche. Rendement : 50 %
1.15. N' -Hydroxy-6- [ [ [8-[ [ [ (thιazol-4-ylméthyl) suifonyl] amino] méthyl]-5,6,7, 8-tétrahydronaphtalèn-2- yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carboximidamide .
On porte au reflux pendant 8 heures un mélange de 0,30 g (0,60 mmol) de N- [ [7- [ ( 6-cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] - 1,2,3, 4-tétrahydronaphtalén-l-yl]méthyl] thιazole-4- méthanesulfonamide, 0,103 g (1,49 mmoles) de chlorhydrate d' hydroxylamme et 0,20 ml (1,49 mmoles) de triéthylamine dans 30 ml d'ethanol absolu. Le milieu reactionnel est alors évaporé à sec et le solide est trituré dans de l'eau, essoré puis séché sous vide.
On obtient 0,319 g de produit sous forme de solide blanc. Point de fusion : 140°C Rendement : 99 %
1.16. Chlorhydrate de 6- [ [ [8- [ [ [ (thιazol-4-ylméthyl) suifonyl] amino] méthyl] -5, 6,7, 8-tetrahydronaphtalén-2- yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carboximidamιde .
Dans un appareil de Parr, on hydrogène à une pression de 40 psi pendant 12 heures un mélange de C,31 g (0,576 mmoles) de N' -Hydroxy-6- [ [ [8- [ [ [ ( thιazol-4-ylmethyl ) sulfonyl] aπιno] e nyi] -5, 6, 7, 8-tetrahydronaphtalen-2-yl] oxy] méthyl ] naphtalene-2-carooxιmιdamιde dans 30 ml de metnanol, 3 ml d'acide acétique et 11,8 ml d'acide chlorhydrique anhydre dans l' isopropanol en présence de 0,25 g de nickel de Raney active. Le milieu reactionnel est alors filtre et le filtrat est évapore à sec. Le produit brut est purifié par cnromatoflash sur phase inverse C18 en eluant avec un gradient de méthanol de 10 à 50 % dans l'acide chlorhydrique aqueux N/1000.
On obtient 0,164 g de produit sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 135°C
1.16. Chlorhydrate de 6- [ [ [8- [ [ [ (thιazol-4-ylmethyl) sulfonyl] amino] méthyl] -5,6,7, 8-tetrahydronaphtalén- 2-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carboxιmidamιde .
Dans un appareil de Parr, on hydrogène à une pression de 40 psi pendant 12 heures un mélange de 0,31 g (0,576 mmoles) de N' -Hydroxy-6- [ [ [8- [ [ [ (thiazol-4-ylméthyl) sulfonyl] amino] méthyl] -5, 6, 7, 8-tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy]methyl] naphtalène-2-carboxιmιdamιde dans 30 ml de méthanol, 3 ml d'acide acétique et 11,8 ml d'acide chlorhydrique anhydre dans l' isopropanol en présence de
0,25 g de nickel de Raney activé. Le milieu reactionnel est alors filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le produit brut est purifié par chromatoflash sur phase inverse C18 en éluant avec un gradient de méthanol de 10 à 50 % dans l'acide chlorhydrique aqueux N/1000.
On obtient 0,164 g de produit sous forme de solide blanc. Point de fusion : 135°C
Exemple 2 : (composé N°17) Chlorhydrate de N- [7- [ [ 6- (ammoimmomethyl) naphtalén-2- yl]méthoxy] -1,2,3, 4-tétrahydronaphtalén-l-yl] -3- méthoxybenzèneacétamide .
2.1. 7-Méthoxy-l, 2,3, 4 -tetrahydronaphta1en-1-amme . On ajoute 5,10 g (81,16 mmoles) de cyanoboronydrure de sodium a un mélange αe 17,60 g (99,89 mmoles) de 7-methoxy- 1-tetralone et 77,0 g (1 mole) d'acétate d'ammonium anhydre dans 500 ml de méthanol a température ambiante et on poursuit l'agitation a cette température pendant 96 heures. On évapore le méthanol sous pression réduite et on le remplace par 400 ml d' éther diethylique. Le mélange est refroidi à 0°C puis est hydrolyse par l'addition d'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pHl . La phase aqueuse est lavée avec 3 fois 100 ml d'ether, puis séparée et son pH ajusté a 9 à l'aide d'hydroxyde de sodium concentre. On extrait alors le produit avec de l' éther et les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis évaporées à sec . On obtient 16,13 g de produit sous forme d'huile incolore. Rendement : 93 %
2.2. (7-Méthoxy-l, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalén-l-yl) carbamate de 1, 1-dιmethyléthyle .
On introduit par petites quantités 16,0 g (90,4 mmoles) de 7-méthoxy-l, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalèn-l-amιne dans 300 ml d'acide bromohydrique à 48 % et on porte le mélange à reflux pendant 15 heures. On évapore le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu dans 250 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 21,80 g (100,0 mmoles) de dicarbonate de di-tert-butyl puis, goutte a goutte, 30 ml (215,24 mmoles) de triéthylamme et on agite pendant 17 heures à température ambiante. On ajuste le pH du milieu à 5-6 avec de l'acide acétique puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre, puis évapore à sec. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 21,07 g d'un solide blanc. Point de fusion : 72-73°C Rendement : 88 % 2.3. [7-[i6-Cyanonaphtalen-2-yl) me noxy] -1,2,3,4- tetrahydronaphtalen-1-yl] carbamate de 1,1- dimethylethyle .
On porte au reflux pendant 6 heures un mélange de 11,50 g (46,8 mmoles) de 6- (bromomethyl) naphtalene-2-carbonιtrιle, 10,0 g (38,02 mmoles) de (7-methoxy-l, 2, 3, 4- tetrahydronaphtalen-1-yl) carbamate de 1, 1-dιmethyléthyle et 8,50 g (61,51 mmoles) de carbonate de potassium dans 300 ml d' acetonitrile . Le mélange reactionnel est ensuite évapore à sec et le produit brut est purifie par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle / cyclohexane (2:8). On obtient 14,13 g de produit sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 114-115°C Rendement : 87 %
2.4. Chlorhydrate de 6- [ [8-ammo-5, 6, 7 , 8- tétrahydronaphtalen-2-yl) oxy]méthyl] naphtalène-2- carbonitπle.
On fait barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant 5 minutes dans une solution refroidie à 5°C de
1,0 g (2,33 mmoles) de [7- [ ( 6-cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] - 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphtalen-l-yl] carbamate de 1,1- dimethyléthyle dans 80 ml de dichlorométhane, puis on agite à température ambiante pendant 5 heures. Le milieu reactionnel est ensuite évaporé à sec et le solide est trituré dans de l' éther diethylique, essoré puis séché sous vide.
On obtient 0,850 g de produit. Point de fusion : 222-223°C Rendement : 100 %
2.5. N- [ 7- [ (6-Cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]-l,2,3,4- tetrahydronaphtalén-1-yl] -3-méthoxybenzeneacetamιde .
A une solution de 0,30 g (1,81 mmoles) d'acide 3- methoxylphenylacetique dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,66 g (1,81 mmoles) de chlorhydrate de 6-[[8-ammo- 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphtalen-2-yl) oxy] méthyl ]naphtalêne-2- carbonitriie, 0,244 g (1,81 mmoles) de 1- nydroxybenzotπazole puis 0,90 ml (5,17 mmoles) de N, N- dusopropyl-N-éthylamine . On refroidit le mélange à 0°C et on ajoute alors 0,38 g (1,98 mmoles) de
N' - (3-dιmethylammopropyl) -A/-ethylcarbodιιmιde . On laisse remonter la température à l'ambiante et on agite pendant 14 heures. Le milieu reactionnel est ensuite diliue dans 150 ml d'acétate d'éthyle et la solution est lavée par une solution aqueuse d'acide citrique IN (3 x 50 ml), par de l'eau (50 ml), par une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium (3 x 50 ml) et enfin par une solution saturée en chlorure de sodium (50 ml). La phase organique est sechee sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol / dichlorométhane (5:95). On obtient 0,802 g de produit. Point de fusion : 146°C Rendement : 92 %
2.6. N- [7- [ [6- [Amino (hydroxyimmo) méthyl] naphtalén-2-yl] méthoxy] -1,2,3, 4-tetrahydronaphtalén-l-yl] -3- methoxybenzeneacetamide .
On porte au reflux pendant 6 heures un mélange de 0,793 g (1,66 mmoles) de N- [7- [( 6-cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] - 1,2,3, 4-tétrahydronaphtalén-l-yl] -3- methoxybenzeneacetamide, 0,30 g (4,31 mmoles de chlorhydrate d' hydroxylamme et 0,60 ml (4,31 mmoles) de tnéthylamine dans 50 ml d'ethanol absolu. Le milieu reactionnel est ensuite évaporé à sec et le solide est trituré dans 10 ml d'eau, essoré et séché sous vide. On obtient 0,768 g de produit sous forme de solide blanc. Rendement : 90 %. 2.7. Cnlornydrate de .V- [7- [ [ 6- (am oiminomethyl ι naphtalen-2-yl) méthoxy] -1,2, 3, 4-tetrahydronaphtalen- 1-yl ] -3-methoxybenzeneacetamide .
0,760 g (1,49 mmoles) de N- [ 1 - [ [ 6- [amino (hydroxyimmo) méthyl] naphtalen-2-y1] méthoxy] -1,2,3, 4-tetrahydronaphtalén- 1-yl] -3-methoxybenzeneacetamιde est agite pendant 10 minutes dans 15 ml d' isopropanol chlorhydrique 0,1N puis évapore a sec. Ce chlorhydrate est alors dissout dans 30 ml de méthanol et 3 ml d'acide acétique et la solution est chargée dans un appareil de Parr et hydrogénée pendant 5 heures a 40°C a une pression de 40 psi en présence de 0,50 g de nickel de Raney activé. Le mélange reactionnel est alors filtre sur celite et le filtrat est évaporé a sec. Le produit brut est purifie par HPLC sur phase inverse C18 en eluant par un grandient d' acetonitπle de 0 a 100 % en 180 minutes dans l'acide chlorhydrique aqueux N/1000. On obtient 0,150 g de produit. Point de fusion : 120°C Rendement : 20 %.
Exemple 3 : (compose N°5)
Chlorhydrate de 6- [ [ [8- [ [ [pyrιdm-3-ylméthyl) amino] carbonyl] amino] -5,6,7, 8-tetrahydronaphtalen-2-yl] oxy] méthyl] naphtalene-2-carboxιmιdamιde .
3.1. 6-[[[8-[[ [Pyrιdm-3-ylmethyl) amino] carbonyl] amino] - 5,6,7, 8-tetrahydronaphtalèn-2-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carbonιtrιle .
A une suspension refroidie a 5°C de 0,73 g (2,00 mmoles) de chlorhydrate de 6- [ [8-ammo-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphtalèn-2- yl) oxy]methyl] naphtalène-2-carbonιtπle dans 20 ml de 1,4- dioxane, on ajoute 0,356 g (1,20 mmoles) de [bis (trichloromethyl) carbonate] suivi de 1,40 ml (10 mmoles) de triethylamme. On agite le mélange a température ambiante pendant 30 minutes, puis à l'isocyanate ainsi forme, on ajoute 0,220 g (2,03 mmoles) de 3-ammomethylpyrιdme . Le mélange reactionnel est agite pendant 15 heures a 20°C puis on ajoute 75 ml d'eau et on extrait au dichlorométhane (3 x 100 ml) . Les phases organiques sont rassemolees, lavées avec une solution aqueuse saturée en cnlorure αe sodium, sechees sur Na2S04, filtrées et évaporées a sec. Le produit brut est purifie par chromatoflash sur gel de silice en eluant avec un mélange de méthanol / dichlorométhane (5:95) .
On obtient 0,707 g de produit. Rendement : 76 %
3.2. Chlorhydrate de 6- [ [ [8- [ [ [pyrιdm-3-ylméthyl) amino] carbonyl] amino] -5, 6, 7, 8-tétrahydronaphtalén-2- yl] oxy] méthyl] naphtalene-2-carboxιmιdamιde .
On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 0,265 g (3,81 mmoles) de chlorhydrate d' hydroxylamme, 0,707 g (1,53 mmoles) de 6- [ [ [8- [ [ [pyπdm-3-ylméthyl) amino] carbonyl] amino] -5,6,7, 8-tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carbonιtπle et 0,64 ml (4,60 mmoles) de triethylamme, dans 15 ml d'ethanol absolu. Le mélange reactionnel est évaporé à sec et le solide obtenu est triture dans 10 ml d'eau, essoré puis séché sous vide. On le reprend dans 20 ml d' isopropanol chlorhydrique 0,1N puis on évapore à sec. Le chlorhydrate est dissout dans 50 ml de méthanol / acide acétique (9:1) et la solution est chargée dans un appareil de Parr avec 0,80 g de nickel de Raney activé et hydrogène à une pression de 40 psi pendant 13 heures à 20°C. Le mélange reactionnel est filtré et le filtrat évaporé. Le produit est purifié par chromatoflash sur phase inverse C18 en éluant par un gradient d' acétonitπle de 20 à 100 % dans l'acide chlorhydrique aqueux 0,001N.
On obtient 0,315 g de produit sous forme d'un solide blanc (dichlorohydrate) . Point de fusion : 175°C (décomposition). Rendement : 37 % Exemple 4 : (composé N°13)
Chlorhydrate de 6- [ [ [ 8- [ [ [ [ ( 3-méthoxyphényl) méthyl] sulfonyl] amino] méthyl] -5, 6, 7, 8-tétrahydronaphtalén-2- yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carboximidamide .
4.1. Chlorure de 3-méthoxybenzèneméthanesulfonyle .
On chauffe à 95°C pendant 2 heures un mélange de 10,0 g (49,7 mmoles) de bromure de 3-méthoxybenzyl, 6,30 g (50,0 mmoles) de sulfite de sodium et 0,16 g (0,50 mmole) de bromure de tetra-n-butylammonium dans 35 ml d'eau. On agite ensuite à température ordinaire pendant une nuit puis on évapore à sec le mélange reactionnel. On met en suspension 10,5 g des 16,5 g du solide obtenu dans 135 ml de dichlorométhane et on ajoute par petites quantités 20,1 g (96,5 mmoles) de pentachlorure de phosphore à température ordinaire. Le milieu reactionnel est agité à cette température pendant 1 heure, puis est évaporé à sec. Le résidu est repris par l'acétate d'éthyle et la solution est lavée à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. On obtient 6,95 g de produit sous forme d'huile. Rendement : 98 %
4.2. N- [ [7- [6-Cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] -1,2,3,4- tétrahydronaphtalén-1-yl] méthyl] -3- méthoxybenzèneméthanesulfonamide.
A un mélange de 0,644 g (1,17 mmoles) de chlorhydrate de 6- [ [ [8- (aminométhyl) -5, 6, 7, 8-tétrahydronaphtalèn-2- yl] oxy]méthyl] naphtalène-2-carbonitrile et 0,68 ml (4,90 mmoles) de triéthylamine dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,60 g (2,72 mmoles) de chlorure de 3-méthoxybenzèneméthanesulfonyle en solution dans 10 ml de dichlorométhane et on agite à 20 °C pendant 3 heures. Le milieu reactionnel est ensuite évaporé à sec et le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle. On lave cette solution successivement avec une solution aqueuse d'acide citrique à 1M, une solution aqueuse saturée en oicarbonate de sodium puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le produit est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol / dichlorométhane (2:98). On obtient 0,382 g de produit sous forme d'une mousse blanche . Rendement : 60 % .
4.3. Chlorhydrate de 6- [ [ [8- [ [ [ [ (3- méthoxyphényl) méthyl] sulfonyl] amino] méthyl] -5,6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2- carboximidamide .
On porte au reflux pendant 6 heures un mélange de 0,382 g (0,73 mmol) de N- [ [7- [ 6-cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] - 1,2,3, 4-tétrahydronaphtalén-1-yl] méthyl] -3- méthoxybenzèneméthanesulfonamide, 0,13 g (1,87 mmoles) de chlorhydrate d' hydroxylamine et 0,28 ml (2,0 mmoles) de triéthylamine . Le mélange reactionnel est alors évaporé à sec et le solide est trituré dans 10 ml d'eau, essoré et séché sous vide. Le produit est repris dans 10 ml d' isopropanol chlorhydrique 0,1N et la solution est évaporée à sec. Le chlorhydrate est dissout dans 20 ml de méthanol / acide acétique (9:1), chargé dans un appareil de Parr et hydrogéné à une pression de 45 psi pendant 5 heures à 20°C, en présence de 0,25 g de nickel de Raney activé. Le milieu reactionnel est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le produit est purifié par chromatoflash sur phase inverse en éluant par un gradient de 30 à 50 % d' acétonitrile dans de l'acide chlorhydrique aqueux 0,01N. On obtient 0,18 g de produit sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 250°C (décomposition) Rendement : 43 % Exemple 5 : (compose N°31)
Chlorhydrate de 7- [ [ 6- (aminoiminomethyl) napntalen-2-yl] méthoxy] N- (phenylmethyl) -1,2,3, 4 -tetrahydronaphtalêne-1- carboxamide .
5.1. Acide 7-Methoxy-l, 2 , 3, 4-tetrahydronaphtalène-l- cardoxylique .
A une solution biphasique refroidie a 5CC de 3,88 g (20,42 mmoles) de 7-méthoxy-l, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalène-l- carboxaldéhyde dans 50 ml de dichlorométhane et 10 ml d'eau, on ajoute une solution de 2,0 g (20,60 mmoles) d'acide sulfamique dans 20 ml d'eau. On ajoute ensuite, goutte a goutte, en 1 heure, une solution de 6,9 g (61,03 mmoles) de chlorite de sodium à 80 % dans 20 ml d'eau. Le milieu reactionnel est agité à 20°C pendant 30 minutes, puis dilué dans 50 ml de dichlorométhane. On sépare la phase organique qui est ensuite lavée avec une solution aqueuse saturée en sulfite de sodium. La phase organique est alors séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec.
On obtient 3,04 g de produit sous forme de solide amorphe. Rendement : 72 %.
5.2. 7-Hydroxy-l, 2, 3, -tétrahydronaphtalène-l-carboxylate de méthyle.
A une solution de 3,03 g (14,71 mmoles) d'acide 7-méthoxy- 1, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalène-l-carboxylique dans 50 ml de dichlorométhane refroidie à - 70°C, on ajoute goutte à goutte 30 ml (30 mmoles) d'une solution de tribromure de bore à 1M dans le dichlorométhane. Le milieu reactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis refroidi à - 78 °C et hydrolyse avec 5 ml de méthanol. On évapore le milieu à sec, puis on reprend le résidu avec 50 ml de méthanol. La solution est alors saturée en acide chlorhydrique gazeux puis chaffée au reflux pendant 2 heures. On évapore à sec le milieu et on purifie le produit brut par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol / dichlorométhane (2:98) puis (5:95) .
On obtient 2,10 g de produit. Rendement : 69 % .
5.3. 7- [ (6-Cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] -1,2,3,4- tétrahydronaphtalène-1-carboxylate de méthyle.
Un mélange de 2,80 g (11,38 mmoles) de 6- (bromométhyl) naphtalène-2-carbonitrile, 1,90 g (9,21 mmoles) et 2,06 g
(14,90 mmoles) de carbonate de potassium dans 50 ml d' acétonitrile est chauffé au reflux pendant 3 1/2 heures.
Le mélange reactionnel est ensuite refroidi à température ambiante, filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle / toluène (1:9).
On obtient 2,40 g du produit attendu sous forme d'une huile épaisse incolore.
Rendement : 70 %.
5.4. Acide 7- [ ( 6-cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] -1, 2, 3, 4- tetrahydronaphtalêne-1-carboxylique.
A une solution refroidie à 0°C de 2,39 g (6,43 mmoles) de 7- [ (6-cyanonaphtalèn-2-yl) méthoxy] -1,2,3,4- tétrahydronaphtalène-1-carboxylate de méthyle dans 25 ml de THF et 8 ml d'eau, on ajoute 3,88 g (92,47 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté, puis on agite à température ambiante pendant 24 heures. On évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite puis on lave la solution aqueuse à l' éther diethylique. Le pH de la phase aqueuse est ensuite ajusté à pH 2 par l'addition d'acide chlorhydrique IN. On extrait à l'acétate d'éthyle et on sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec.
On obtient 1,20 g de produit sous forme d'huile incolore. Rendement : 52 %.
5.5. 7- [ ( 6-Cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] -N- (phénylméthyl) - 1,2,3, 4-tetrahydronapntalene-I-carboxamιde .
A une solution de 0,50 g (1,40 mmoles) d'acide 7-[(6- cyanonaphtalen-2-yl) methoxy]-l,2,3, 4-tétrahydronaphtalene- 1-carboxylιque dans 10 ml de dichlorométhane et 2 ml de dimethylformamide a 5°C, on ajoute 0,16 ml (1,46 mmoles) de benzylamme, 0,21 g (1,55 mmoles) de
1-hydroxybenzotrιazole, 0,50 ml (2,87 mmoles) de N, N- diisopropyl-N-éthylamme, puis 0,30 g (1,56 mmoles) de N' - (3-dιmethylammopropyl) -ΛJ-éthylcarbodumide et on agite à température ambiante pendant 14 heures. Le milieu reactionnel est ensuite évaporé à sec et le résidu est repris dans 200 ml de dichlorométhane. La solution est lavée successivement par une solution aqueuse d'acide citrique IM, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. On purifie le produit brut par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol / dichlorométhane (5:95).
On obtient 0,44 g de produit sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 181°C Rendement : 70 %
5.6. Chlorhydrate de 7- [ [ 6- (ammoimmométhyl) naphtalén-2- yl] méthoxy] N- (phénylméthyl) -1,2,3,4- tetrahydronaphtalêne-1-carboxamιde .
On chauffe à reflux pendant 8 heures une solution de 0,44 g (0,985 mmoles) de 7- [( 6-cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] -N-
(phénylméthyl) -1,2,3, 4-tétrahydronaphtalêne-1-carboxamide, 0,171 g (2,45 mmoles) de chlorhydrate d' hydroxylamme et 0,34 ml (2,45 mmoles) de triethylamme dans 15 ml d'ethanol absolu. Le milieu reactionnel est ensuite évaporé à sec et le solide obtenu est trituré dans 10 ml d'eau, essoré et séché sous vide. L' hydroxyamid e est dissoute dans 10 ml d' isopropanol chlorhydrique et la solution est évaporée à sec. On reprend le chlorhydrate dans un mélange de 20 ml de méthanol et 2 ml d'acide acétique et on hydrogène la solution dans un appareil de Parr a une pression de 45 psi pendant 14 heures a 20°C en présence de 0,40 g de nickel de Raney active. Le milieu reactionnel est ensuite filtre et le filtrat est évapore a sec. Le produit est purifié par HPLC sur phase inverse C18 en éluant par un gradient d' acetonitrile de 0 a 100 % en 180 minutes dans de l'acide chlorhydrique N/1000.
On obtient 0,194 g de produit sous forme de solide blanc. Point de fusion : 225°C Rendement : 40 %.
Exemple 6 : (composé N°34)
Acide 6- (ammoimmométhyl) -α- [ [8- [ [ [ [ (3-méthoxyphényl) méthyl] sulfonyl] ammo]methyl] -5,6,7, 8-tetrahydronaphtalén- 2-yl] oxy] naphtalène-2-acétιque .
6.1. 6-Bromonaphtalène-2-méthanol .
On ajoute goutte à goutte 76 ml (76.0 mmoles) d'une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium à IM dans le tétrahydrofurane à une solution refroidie à - 20°C de 20,0 g (75,44 mmoles) de 6-bromonaphthalène-2-carboxylate de de méthyle dans 325 ml de tétrahydrofurane. On agite le milieu pendant 30 minutes à - 20°C puis on hydrolyse le milieu par addition lente de 3 ml d'eau, 3 ml de soude à 15 % puis 10 ml d'eau. On agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure, puis on ajoute 75 g de sulfate de magnésium et on filtre. On évapore à sec le filtrat et on obtient 17,24 g de produit sous forme de solide blanc. Point de fusion : 154 °C Rendement : 96 %
6.2. 2-Bromo-6- (bromomethyl ) naphtalène .
On brome 17,23 g (72,67 mmoles) de 6-bromonaphtalène-2- méthanol en solution dans 500 ml de dichlorométhane à 0°C à l'aide de 2,8 ml (29,1 mmoles) de tribromure de phosphore. On agite le milieu à température ambiante pendant 16 heures puis on hydrolyse par addition de 10 ml de méthanol. On lave la solutio à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. On obtient 19,7 g de produit sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 127°C Rendement : 90 %
6.3. 6-Bromonaphtalène-2-acétonitrile .
A 16,70 g (55,67 mmoles) de 2-bromo-6- (bromométhyl) naphtalène en solution dans 400 ml de dichlorométhane refroidi à 0°C, on ajoute 9,60 g (61,0 mmoles) de cyanure de tétraéthylammonium puis on agite à température ambiante pendant 3 heures. On lave la solution deux fois à l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec.
On obtient 13,62 g de produit sous forme de solide jaune pâle . Point de fusion : 115°C Rendement : 99 %
6.4. 6-Bromonaphtalène-2-acétate d'éthyle.
On ajoute 80 ml d'acide sulfurique concentré à une solution de 13,60 g (55,26 mmoles) de 6-bromonaphtalène-2- acétonitrile en solution dans 140 ml d'ethanol à température ambiante, puis on porte au reflux pendant 2 heures. On évapore la majorité de l'éthanol sous pression réduite puis on verse lentement le mélange sur 400 g de glace pilée. On extrait à l'acétate d'éthyle puis on sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec.
On obtient 15,70 g du produit attendu. Rendement : 97 % .
6.5. 6-Cyanonaphtalène-2-acétate d'éthyle.
A une suspension dégazée de 8,26 g (28,19 mmoles) de 6- bromonaphtalène-2-acétate d'éthyle et 2,0 g (17,03 mmoles) de cyanure de zinc dans 20 ml de diméthylfornamide, on ajoute 2,28 g (1,97 mmoles) de tetrakis (triphénylphosphine) palladium(O) et on chauffe le mélange sous azote à 80°C pendant 3 heures. On évapore le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu dans 250 ml d'acétate d'éthyle et on filtre. Le filtrat est lavé trois fois avec 100 ml d'eau, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est trituré dans le n-pentane et le précipité blanc obtenu est essoré et séché sous vide. On obtient 5,88 g de produit. Point de fusion : 65GC Rendement : 87 %.
6.6. -Bromo-6-cyanonaphtalène-2-acétate d'éthyle.
A un mélange de 7,50 g (31,35 mmoles) de 6-cyanonaphtalène- 2-acétate d'éthyle et 8,37 g (47,0 mmoles) de W-bromosuccinimide dans 75 ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute 0,36 g (2,19 mmoles) de
2, 2 ' -azobisisobutyronitrile et on chauffe au reflux pendant 20 heures. On refroidit le milieu reactionnel à 5°C et on filtre. Le filtrat est concentré à un-tier, refroidi de nouveau à 5 °C et refiltré. Le filtrat est évaporé à sec et le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle / cyclohexane (1:9). On obtient 8,20 g de produit sous forme d'une huile. Rendement : 82 %.
6.7. β-Cyano- - [ [8- [ [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] méthyl] 5,6,7, 8-tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] naphtalène-2-acétate d'éthyle.
On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 1,30 g (4,09 mmoles) de α-bromo-6-cyanonaphtalène-2-acétate d'éthyle, 0,91 g (3,28 mmoles) de [ (7-hydroxy-l, 2, 3, 4- tétrahydronaphtalén-1-yl) méthyl] carbamate de 1,1- diméthylethyle et 1,10 g (7,96 mmoles) de carbonate de potassium dans 20 ml d' acetonitrile . Le milieu reactionnel est ensuite évaporé à sec et le résidu est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle / toluène (5:95) puis (1:9).
On obtient 1,06 g de produit sous forme de mousse blanche. Point de fusion : 78-80°C Rendement : 63 %.
6.8. Chlorhydrate d' α- [ [8- (aminométhyl) 5, 6, 7 , 8- tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] -6-cyanonaphtalène-2- acétate d'éthyle.
On ajoute 8 ml de dioxane chlorhydrique à 4N à une solution de 2,17 g (4,22 mmoles) de 6-cyano-α- [ [8- [ [ [ ( 1, 1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] méthyl] 5,6,7, 8- tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] naphtalène-2-acétate d' éthyle dans 40 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à 20°C pendant 12 heures. Le milieu reactionnel est alors évaporé à sec et le solide est trituré dans de l' éther diethylique, essoré et séché sous vide. On obtient 1,85 g de produit. Rendement : 97 %.
6.9. 6-Cyano- - [ [8- [[[[ (3-méthoxyphényl) méthyl] sulfonyl] amino] méthyl] -5,6,7, 8-tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] naphtalène-2-acétate d'éthyle.
A une solution de 0,93 g (2,06 mmoles) de chlorhydrate d'α- [ [8- (aminométhyl) 5,6,7, 8-tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] -6- cyanonaphtalène-2-acétate d'éthyle dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,86 ml (6,17 mmoles) de triéthylamine et 0,68 g (3,33 mmoles) de chlorure de 3-méthoxybenzèneméthanesulfonyle dissout dans 5 ml de dichlorométhane et on agite à 20°C pendant 72 heures. Le milieu reactionnel est dilué dans 100 ml de dichlorométhane puis lavé avec une solution aqueuse d'acide citrique IM puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le résiαu est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol / dichlorométhane (2:98). On obtient le produit sous forme de mousse blanc cassé. Rendement : 79 %.
6.10. Chlorhydrate de 6- (ammoimmométhyl) -α- [ [8- [[[[ (3- méthoxyphényl) méthyl] sulfonyl] amino] méthyl] -5,6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] naphtalène-2-acétate d'éthyle.
On fait barboter pendant 30 minutes un courant de sulfure d'hydrogène dans une solution de 0,967 g (1,62 mmoles) de 6-cyano-α- [ [8- [ [ [ [ (3-méthoxyphényl) méthyl] sulfonyl] amino] méthyl] -5, 6,7, 8-tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] naphtalène-2- acétate d'éthyle dans 10 ml de pyridine et 0,5 ml de triéthylamine. Le ballon est ensuite bouchonné et la solution est agitée à température ambiante pendant 36 heures. Le milieu reactionnel est alors évaporé à sec et le résidu est repris avec 100 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec de l'acide citrique aqueux à IM, puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase oragnique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est repris dans 10 ml d'acétone, on ajoute 0,5 ml (8,03 mmoles) d' iodure de méthyle et on chauffe au reflux pendant 5 heures. On évapore le milieu à sec et on reprend dans 10 ml de méthanol et on chauffe au reflux pendant 13 heures en présence de 0,50 g (6,49 mmoles) d'acétate d'ammonium. Le milieu reactionnel est évaporé à sec et le produit est purifié par chromatoflash sur phase inverse C18 en éluant par un mélange d' acétonitrile / acide chlorhydrique 0,01N (1:1) • On obtient 0,30 g de produit. Rendement : 29 %. 6.11. Chlorhydrate de l'acide 6- (aminoiminométhyl ) -α- [ [ 8- [ [ [ [ ( 3-méthoxyphényl) méthyl] sulfonyl] amino] méthyl] - 5,6,7, 8-tétrahydronaphtalèn-2-y1] oxy] naphtalène-2- acétique .
On porte au reflux pendant 3 heures une solution de 0,30 g (0,46 mmoles) de chlorhydrate de 6- (aminoiminométhyl) -α- [ [8- [ [ [ [ (3-méthoxyphényl) méthyl] sulfonyl] amino] méthyl] 5,6,7, 8-tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] naphtalène-2-acétate d'éthyle dans 10 ml d'un mélange acide chlorhydrique 2N / tétrahydrofurane (1:2). Le milieu reactionnel est ensuite évaporé à sec et le produit est purifié par chromatoflash sur phase inverse C18 en éluant par un mélange d' acétonitrile / acide chlorhydrique 0,01N (2:3). On obtient 0,20 g de produit sous forme de solide blanc. Point de fusion : 180°C Rendement : 70 %..
Exemple 7 : (composé N°23) Chlorhydrate de l'acide 3- [ [ [ [ [7- [ [6-aminoiminométhyl) naphtalén-2-yl) méthoxy] -1,2,3, -tétrahydronaphtalèn-l- yl] méthyl] amino] suifonyl] méthyl] benzolque .
7.1. 3-[ [ [ [ [7-[ (6-Cyanonaρhtalèn-2-yl)méthoxy]-l,2,3,4- tétrahydronaphtalèn-l-yl]méthyl] amino] sulfonyl] méthyl] benzoate de méthyle.
A un mélange refroidi à 5°C de 0,38 g (1,00 mmol) de chlorhydrate de 6- [[ [8- (aminométhyl) -5, 6, 7, 8- tetrahydronaphtalén-2-yl-] oxy] méthyl] naphtalène-2- carbonitrile et 0,42 ml (3,01 mmoles) de triéthylamine dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,350 g (1,41 mmoles de 3- [ (chlorosulfonyl) méthyl] benzoate de méthyle dissout dans 5 ml de dichlorométhane. On agite le milieu reactionnel à température ambiante pendant 72 heures puis on le dilue dans 100 ml de dichlorométhane. La solution est lavée successivement avec une solution aqueuse d' acide citrique IN, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La pnase organique est secnee sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée a sec. On purifie le produit par chromatoflasn sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol / dichlorométhane (2:98). On obtient 0,479 g de produit sous forme de mousse blanche. Rendement : 86 %.
7.2. Acide 3- [ [ [ [ [7- [ ( 6-cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] - 1,2,3, 4-tetrahydronaphtalén-1-yl] méthyl] amino] sulfonyl] méthyl] benzoïque .
On agite pendant 3 heures à température ambiante un mélange de 0,47 g (0,85 mmol) de 3- [ [ [ [ [7- [ ( 6-cyanonaphtalèn-2- yl) méthoxy] -1, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalèn-l-yl] méthyl] amino] suifonyljméthyl] benzoate de méthyle et 0,07 g (1,67 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté dans 10 ml de tétrahydrofurane / eau (1:1). On évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite on acidifie la solution aqueuse à pH 1 à l'aide d'acide chlorhydrique IN. On extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle et on sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, filtre et évapore et sec.
On obtient le produit sous forme de mousse blanche. Rendement : 100 %.
7.3. Chlorhydrate de l'acide 3- [ [ [ [ [7- [ [6- ammoimmométhyl) cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] - 1,2,3, -tétrahydronaphtalén-l-yl] méthyl] amino] suifonyl] méthyl] benzoïque .
On porte au reflux un mélange de 0,47 g (0,85 mmol) d'acide 3-[ [ [ [ [7-[ [6-cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]-l,2,3,4- tétrahydronaphtalén-l-yl]méthyl] amino] sulfonyl] méthyl] benzoïque, 0,15 g (2,16 mmoles) de chlorhydrure d' hydroxylamme et 0,56 ml (4,02 mmoles) de triethylamme dans 10 ml d'ethanol absolu. Après 4 heures, le milieu reactionnel est évaporé à sec. Le résidu est repris par 20 ml d' isopropanol chlorhydrique 0,1N puis évaporé à sec. On hydrogène pendant 14 heures le chlorhydrate à une pression de 40 psi a 20°C dans 20 ml d'un mélange méthanol / acide acétique (9:1) en présence de 0,30 g de nickel de Raney. Le milieu reactionnel est filtré et le filtrat est évapore a sec. Le produit est purifié par HPLC sur phase inverse 018 en éluant par un gradient d' acetonitrile de 0 à 100 % en 180 minutes dans l'acide chlorhydrique N/1000. On obtient 0,167 g de produit sous forme de solide blanc. Point de fusion : 165°C (décomposition) Rendement : 32 % .
Exemple 8 : (composé N°14) Chlorhydrate de 6- [ [ [8- [ [imino [ [ (3- méthoxyphényl) méthyl] amino] méthyl] amino] -5,6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy]méthyl] naphtalène-2- carboximidamide .
8.1. 1- (Isothiocyanato) -3-methoxybenzene .
A un mélange de 2,74 g (20,0 mmoles) de 3-méthoxybenzyl~ amme dissoute dans 20 ml de dichlorométhane et 6,0 g
(60,0 mmoles) de carbonate de calcium dans 20 ml d'eau à température ordinaire, on ajoute goutte à goutte en 60 minutes 2,3 ml (30,17 mmoles) de thiophosgène . Après 2 heures, on décante la phase organique et on la lave à l'eau, la sèche sur sulfate de sodium, filtre puis évapore à sec.
On obtient 3,29 g de produit sous forme d'huile. Rendement : 92 % .
8.2. N- [ 7- (6-cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]-l,2,3, 4- tétrahydronaphtalén-1-yl] -N' - [ (3-méthoxyphényl) méthyl] thiouree .
On ajoute 0,40 g (2,23 mmoles) de 1- (isothiocyanato) -3- methoxybenzene à une solution de 0,62 g (1,70 mmoles) de chlorhydrate de 6- [ [8-ammo-5, 6, 7, 8-tétrahydronaphtalèn-2- yl) oxy]méthyl] naphtalène-2-carbonιtrιle et 0,50 ml (3,59 mmoles) de triethylamme dans 27 ml de toluène puis on chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes. On laisse le milieu reactionnel revenir a température ambiante, puis on le lave avec une solution d'acide chlornydπque IN. La pnase organique est sechee sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée a sec. Le produit est purifie par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol / dichlorométhane (2:98) . On obtient 0,654 g de produit sous forme d'une mousse blanc casse . Rendement : 71 % .
Dichlorhydrate de 6- [ [ [8- [ [imino [ [ (3-methoxyphenyi; méthyl] amino] méthyl] amino] -5,6,7,8- tetrahydronaphtalén-2-yl] oxy] méthyl] naphtalene-2- carboximidamide .
On fait barboter pendant 30 minutes un courant de sulfure d'hydrogène dans une solution de 0,654 g (1,29 mmoles) de N- [7- ( 6-cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] -1,2,3,4- tetrahydronaphtalen-1-yl] -N' - [ (3-methoxyphényl) méthyl] thiouree dans 10 ml de pyridme et 1 ml de triethylamme à 20°C. On agite le milieu réacitonnel, ballon bouchonné, pendant 24 heures à cette température. Le milieu reactionnel est ensuite évapore à sec et le résidu est repris par 100 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec de l'acide citrique aqueux a IM puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est sechee sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. La thioamide est reprise par 50 ml d'acétone, mélangée avec 10 ml (160,63 mmoles) d' îodure de méthyle et chauffée au reflux pendant 4 heures. Le milieu reactionnel est ensuite évapore à sec et on obtient 0,871 g d'une poudre jaune. On reprend le produit dans 50 ml de méthanol, on ajoute 3,0 g (38,92 mmoles) d'acétate d'ammonium et on porte le mélange au reflux pendant 3 heures. Le milieu reactionnel est ensuite évaporé à sec et le produit est purifié par chromatoflash sur phase inverse C18 en éluant par un mélange d' acétonitrile / acide chlorhydrique 0,01N (2:3). On obtient 0,10 g de produit. Point de fusior : 220°C Rendement : 14%.
Exemple 9 : (compose N°24) Chlorhydrate de 6- [[ [8- [[[ (phénylméthyl) suifonyl] amino] méthyl] bicyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trιen-3-yl] oxy] méthyl] naphtalene-2-carboxιmιdamιde .
9.1. 3- ( 3-Bromo- -methoxybenzene) propanenitπle.
Dans les conditions décrites dans Tetrahydron 30., p.1053 (1974), on brome 2,16 g (13,3 mmoles) de
3- ( 4-méthoxypheny) propanenitrile en solution dans 13 ml d'acide acétique en présence de 2,19 g (26,6 mmoles) d'acétate de sodium anhydre, par addition de 0,687 ml (13,3 mmoles) de brome a température ambiante. On agite pendant 2 heures puis on verse le milieu reactionnel sur 150 ml d'eau et on extrait plusieurs fois à l' éther diethylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec. On obtient 3,085 g de produit sous forme d'huile. Rendement : 97 %.
9.2. 4-Méthoxybιcyclo[4.2.0]octa-l,3,5-tπène-7- carbonitπle.
A un mélange de 14,5 g (63,00 mmoles) de sodium dans l'ammoniac liquide à - 78°C, on ajoute 50 mg de chlorure de fer (III) puis 8,71 g (36,3 mmoles) de 3- (3-bromo-4- méthoxybenzène) propanenitπle et on agite le milieu à - 78 °C pendant 3 heures. On évapore l'ammoniac puis on ajoute du chlorure de sodium puis, lentement, une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On extrait le milieu au chloroforme et les phases organiques sont sechées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées a sec. Le produit est purifié par distillation à pression réduite. On obtient 2,69 g de produit sous forme d'huile. Rendement : 47 %. 9.3. 4-Metnoxybιcyclo [ .2.0]octa-l, 3, 5-trιene-7- methanamine .
On ajoute 1,50 g (9,32 mmoles) de 4-methoxybιcyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trιene-7-carbonιtrιle dissout dans 5 ml d'ether a une suspension de 0,45 g (11,84 mmoles) d'hydrure d' aluminium et de lithium dans 15 ml d'ether. On agite le mélange pendant 1 heure à température ambiante puis on hydrolyse avec 1 ml d'eau, 1 ml de soude IN puis 5 ml d'eau. On décante la phase organique et on reextrait la phase aqueuse à l' éther. Les phases organiques rassemblées sont alors lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées a sec. On obtient 1,38 g de produit sous forme d'huile.
Rendement : 91 %.
9.4. [ (4-Hydroxybιcyclo[4.2.0]octa-l, 3, 5-tnèn-7-yl) méthyl] carbamate de 1, 1-dιméthyléthyle .
On ajoute goutte à goutte 37,3 ml (37,3 mmoles) d'une solution de tribromure de bore à IM dans le dichlorométhane à une solution refroidie à - 78°C de 1,52 g (9,3 mmoles) de 4-méthoxybιcyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trιène-7-méthanamme dans 30 ml de dichlorométhane. Apres l'addition, on agite à
- 10°C pendant 1 heure puis on refroidit de nouveau à
- 78 °C et on hydrolyse avec 20 ml de méthanol. On laisse remonter la température du milieu à l'ambiante puis on dilue avec 50 ml de méthanol et on évapore à sec. Le résidu est coévaporé trois fois avec du benzène. On reprend le produit brut dans 50 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 3,89 ml (27,91 mmoles) de triethylamme et 2,0 g (9,16 mmoles) de dicarbonate de di-tert-butyle . Le milieu reactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 14 heures et évaporé à sec. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle et la solution est lavée avec une solution aqueuse froide d'acide chlorhydrique à 0,1N, une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis la phase organique est sechee sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée a sec. Le produit est purifie par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle / cyclohexane (1:9). On obtient 1,21 g de produit. Rendement : 52 % .
9.5. [ [ (4- [ (6-Cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] bicyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-tπen-7-yl] méthyl] carbamate de 1,1- dimethyléthyle .
On chauffe à 80°C pendant 3 heures un mélange de 0,518 g (2,08 mmoles) de [ ( 4-hydroxybιcyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trιèn- 7-yl) méthyl] carbamate de 1, 1-dιméthyléthyle, 0,614 g (2,50 mmoles) de 6- (bromométhyl) naphtalene-2-carbonιtπle et 0,465 g (3,37 mmoles) de carbonate de potassium dans
25 ml d' acétonitrile . Le mélange reactionnel est évaporé à sec et le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec une solution aqueuse froide d'acide chlorhydrique à 0,1N puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. Le produit est alors purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle / cyclohexane (1:4) . On obtient 0,412 g de produit. Rendement : 48 %.
9.6. Chlorhydrate de 6- [[ [8- (aminométhyl) bicyclo [4.2.0] octa-l,3,5-trién-3-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2- carbonitrile .
A 0°C, on ajoute 1 ml de dioxane chlorhydrique 4N a 0,412 g (0,995 mmoles) de [[( 4- [( 6-cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] bicyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trιén-7-yl] méthyl] carbamate de 1, 1-dιméthyléthyle en solution dans 20 ml de dioxane et on agite le mélange à 0°C pendant 10 heures. Le précipité est essoré, rincé avec du dioxane et séché sous vide. On obtient 0,244 g de produit. Point de fusion : 170°C Rendement : 70 % .
9.7. N- [ [4- [ ( 6-Cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] bicyclo[4.2.0] octa-1, 3, 5-trién-7-yl] méthyl] benzèneméthane- sulfonamide.
On ajoute 0,135 g (0,71 mmol) de chlorure d' -toluène sulfonyle à une solution refroidie à 5°C de 0,244 g
(0,696 mmol) de chlorhydrate de 6- [[ [8- (aminométhyl) bicyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trién-3-yl] oxy] méthyl] aphtalène-2- carbonitrile et 0,211 g (2,09 mmoles) de triéthylamine dans 6 ml de dichlorométhane. La solution est agitée ensuite à 20°C pendant 15 heures. Le milieu reactionnel est alors évaporé à sec et le résidu est repris dans 100 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec de l'acide chlorhydrique aqueux IN puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. Le produit est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle / n-hexane (3:7), puis avec 100 % d'acétate d'éthyle. On obtient 0,20 g de produit. Rendement : 61 %.
9.8. Chlorhydrate de 6- [[ [8- [[[ (phénylméthyl ) suifonyl] amino] méthyl] bicyclo[4.2.0]octa-l, 3, 5-trién-3-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carboximidamide .
On fait barboter pendant 5 minutes un courant de H2S dans une solution de 0,20 g (0,42 mmol) de N- [ [ 4 - [ ( 6- cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] bicyclo[4.2.0]octa-l,3, 5-trién- 7-yl]méthyl] benzèneméthanesulfonamide dans 8 ml d'un mélange de triéthylamine / pyridine (1:9) à température ambiante. Le récipient est alors bouchonné et la solution est agitée à 20°C pendant 48 heures. Le mélange reactionnel est évaporé à sec, le résidu est dissout dans 5 ml d' acétone et chauffé au reflux pendant 1 heure en présence de 0,656 g (4,62 mmoles) d' iodure de méthyle. On évapore à sec et la thioamide brute est reprise par 5 ml de méthanol et chauffée au reflux pendant 2 heures en présence de 0,065 g (0,84 mmol} d'acétate d'ammonium anhydre. Le milieu reactionnel est évapore a sec et le résidu repris dans 10 mi d' isopropanol chlorhydrique 0,1N puis évapore à sec. Le produit est purifié par HPLC sur phase inverse 018 en éluant par un gradient d' acetonitrile de 0 à 100 % en 180 minutes dans de l'acide chlorhydrique aqueux N/1000. On obtient 0,86 g de produit sous forme de solide blanc. Point de fusion : 125°C Rendement : 39 %.
Exemple 10 : (composé N° 57)
3-[[[[[7-[[6-[[ (Ethoxycarbonyl) amino) am oimmométhyl] naphtalén-2-yl] méthoxy] -1,2,3, 4-tétrahydronaphtalén-l-yl] amino] carbonyl] amιno]méthyl] benzoate de méthyle.
A une suspension refroidie à 0°C de 0,18 g (0,335 mmole) de 3- [ [ [ [ [7- [ [6- (ammoimmométhyl) naphtalén-2-yl]méthoxy] - 1,2,3, 4-tétrahydronaphtalén-l-yl] amino] carbonyl] amino] méthyl] benzoate de méthyle dans 15 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,064 ml (0,37 mmole) de N,N- diisopropyléthylamine puis 0,034 ml (0,35 mmole) de chloroformate d'éthyle. On agite le mélange à température ambiante pendant une heure puis on dilue le mélange reactionnel dans 50 ml d'acétate d'éthyle. La solution est ensuite lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N puis avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, et enfin avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange de méthanol/dichlorométhane (5:95). On obtient 0,130 g du produit sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 118°C (décomposition). Rendement : 64 % Exemple il : (compose N° 84)
Chlorhydrate de 3- [ [ [ [ [7- [ [ 6- [amino (hydroxyimino) méthyl] naphtalen-2-yl] méthoxy] 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphtalén-l- yl ] méthyl] amino] sulfonyl] méthyl] benzoate de méthyle.
On chauffe au reflux pendant la nuit une solution de 0,50 g (0,90 mmole) de 3- [ [ [ [ [7- [ ( 6-cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] - 1,2,3, 4-tétrahydronaphtalén-l-yl] méthyl] amino] sylfonyl] méthyl] benzoate de méthyle (cf. exemple 7.1.), 0,154 g
(2,22 mmoles) de chlorhydrate d' hydroxylamme et 0,31 ml (2,22 mmoles) de triethylamme dans 10 ml de méthanol. Le milieu reactionnel est alors évaporé à sec et le résidu est trituré dans de l'eau. Le solide est essore, rince avec de l'eau et séché sous vide à 40°C. Le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange de méthanol/dichlorométhane (5:95) et le produit obtenu est ensuite transformé en chlorhydrate à l'aide d'ether chlorhydrique, 2N. On obtient 0,23 g de produit sous forme de solide blanc. Point de fusion : 155°C Rendement : 41 %
Tous les composés se présentent sous forme de chlorhydrate, sauf les composés marqués par * qui sont des dichlorhydrates.
- "dec" signifie que le composé se décompose à son point de fusion
- "tBu" représente le groupe tert-butyle ou 1, 1-diméthyléthyle)
- "nBu" représente le groupe butyle linéaire
- "Et" représente le groupe éthyle
Les composes de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances a activité thérapeutique.
Les composes de l'invention ont été soumis en particulier a un test d' inhibition du facteur de coagulation VII/VIIa.
Principe du test Ki Facteur VIla
Ce test a pour but de mesurer l'activité amidolytique du complexe Facteur VIIa/Facteur Tissulaire sur un substrat chromogénique en présence de concentrations variables de l'inhibiteur teste. Un composé est dit inhibiteur compétitif s'il augmente le Km du Facteur VIla pour son substrat c'est à dire qu'il diminue l'affinité du Facteur Vlla pour son substrat.
Cette activité amidolytique du facteur Vlla, testé à une concentration, est mesurée de façon cinétique (calcul de vitesse) en déterminant le clivage du substrat (deux concentrations testées) au cours du temps à l'aide d'un lecteur de microplaque qui détermine la libération de para-nitroaniline en mesurant l'absorbance à 405 nm. Le composé est testé à 7 concentrations.
La détermination du Ki est faite selon la méthode de Dixon dans laquelle on trace 1/vιtesse en fonction de la concentration du composé et pour chaque concentration de substrat (SI et S2) . Le point d'intersection des droites de régression linéaire projeté sur l'axe des x détermine la concentration d'inhibiteur correspondant à - Ki .
Réactifs biologiques
• Le Facteur Vlla utilisé est humain recombinant (produit dans des cellules CHO)
• Le Facteur Tissulaire est humain recombinant
(produit dans E. Coli) et correspond à la partie soluble extracellulaire (acides aminés 1 à 219) . Les complexes FVIIa/Facteur Tissulaire sont 68 préalablement formes en incubant le Facteur Vlla et le Facteur Tissulaire dans un rapport de concentration molaire de 1/5 en présence de chlorure de calcium a 5 mM et utilise a la concentration finale de 3,75 nM de FVIIa en présence de 18,75 nM de FT. tampon TBSA : Tris 50 mM pH7,5, chlorure de sodium
100 mM, BSA 0, 1% complexe FVIIa/FT utilise a 3,75 nM/18,75 nM en tampon TBSA + chlorure de calcium 5 mM substrat chromogénique CBS-3447 (HD-CHG-But-Arg-pNA) utilise à 0,66 et 2,64 mM composes testés mis en solution à 1 mM
Schéma expérimental
Les reactifs sont déposes dans l'ordre suivant (sans incubation; concentrations finales)
Les Ki des composés de l'invention sont de préférence inférieurs à lμM.
Les composes de l'invention ont également fait l'objet d'une étude de leur activité antithrombotique.
Détermination d'une activité anti-thrombotique dans un modèle de shunt arteno-veineux.
Principe du test La formation d'un thrombus TF-dépendant chez le Rat ou le Cobaye est obtenu par la mise en place d'un shunt arterio- vemeux dans lequel est inséré un fil de coton imprégné de thromooplastine (Facteur Tissulaire :TF)
Protocole le Rat, (Sprague Dawley) , ou le Cobaye (Hartley) , d'un poids moyen de 300-350 g est anesthesie au pentobarbital de sodium (60 mg/kg îp) . Une veine fémorale (Rat) ou la veine jugulaire droite (Cobaye) est canulée pour les injections mtra-vemeuses tandis que la veine jugulaire gauche et l'artère carotide droite sont canulees à l'aide d'un cathéter rempli de soluté physiologique a 0,9 % pour la constitution du shunt. Cinq minutes après l'administration intra-veineuse de plusieurs doses de compose (groupes traités) ou de son solvant (groupe témoin), le shunt est assemble en connectant les deux cathéters à l'aide d'un tube de plastique souple de 3 mm de diamètre intérieur et de 6 cm de long contenant un fil de coton imprégné de thromboplastme. La circulation sanguine est rétablie pendant 5 mm (Rat) ou 10 mm (Cobaye) . Le shunt est alors retiré et le fil de coton associé au thombus est prélevé et immédiatement pesé.
Expression des résultats les moyennes (± ESM) des poids de thrombi dans les différents groupes sont déterminées. Les pourcentages de diminution du poids de thrombus pour chaque groupe traité, comparativement au groupe témoin, sont calculés afin de déterminer une DA50, dose de compose inhibant de 50 % le poids de thrombus chez les animaux témoins.
Les DA50 des composés de l'invention sont de préférence inférieurs à 10 mg/kg.
Les résultats de ces essais biologiques ont montré que les composés de l'invention présentent des propriétés mhibitπces du facteur VlI/VIIa. 6545
70
A ce titre, ils peuvent être utilises dans le traitement et la prévention de diverses formes de pathologie impliquant le facteur VlI/VIIa et la cascade de coagulation. Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement de la thrombose veineuse, artérielle ou coronaire, la coagulation mtravasculaire disséminée, la resténose après angioplastie, la prévention de la réocclusion aggravée suite à une thrombose, la fibπllation atπale, l'embolisme pulmonaire, l'oedème, le choc septique, 1' hypercoagulabilité oncologique, le traitement post- pontage cardiaque, l'inflammation, la fibrose pulmonaire ou en prophylaxie pour l'angore instable.
A cet effet, ces composés peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale, ou intraveineuse, telles que comprimés, gélules, dragées, capsules, suspension, solutions buvables ou solutions injectables, en association avec des excipients convenables et dosés pour permettre une administration de 0,1 mg à 1 g par jour, en une ou plusieurs prises.
Ils peuvent également être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration transdermique et occulaire.

Claims

Revendications
1. Composés de formule (I
dans laquelle,
R]_ représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe amino, soit un groupe (C1-C ) alkyle, soit un groupe (C^Cg) alcoxycarbonyle, soit un groupe -OH,
R; -N- H
Le groupe NH pouvant exister sous sa forme
tautomère 2" TT NR:
R2 représente soit un groupe (C1-C6) alkyle pouvant être substitué par 1 à 3 atomes de fluor, soit un groupe cyclohexylméthyle, soit un groupe 2, 3-dihydro-l, 4-benzodiox-7-ylméthyle, soit un groupe benzo-1, 3-dioxolan-6-ylméthyle, soit un groupe phényle, benzyle ou phenylethyle pouvant être substitué sur le groupe phényle par un à trois groupes choisis indépendamment parmi un groupe -N(CH3)2, un groupe trifluoromethoxy, un groupe méthylthio, un groupe (0 -04) alcoxy, un groupe trifluoromethyle, un groupe amino, un groupe nitro, un groupe (^-0 ) alkyle, un groupe trifluoromethoxy, un atome d'halogène, un groupe -S02CH3, un groupe hydroxyle ou un groupe -COORg ou -OCH2C02R8, où Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe (02-04) alkyle, soit un groupe -CH2Q, où Q est un groupe hétérocyclique pouvant être substitué par un groupe choisi parmi un groupe -N(CH3)2, un groupe trifluoromethoxy, un groupe
( Cχ-C4 ) alcoxy, un groupe trifluoromethyle, un groupe amino, un groupe nitro, un groupe (02-04) alkyle, un groupe trifluoromethoxy, un atome d'halogène, un groupe -S02CH3, un groupe hydroxyle ou un groupe -COORg ou -OCH2C02R8, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (02-04) alkyle,
R3 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène ou de fluor, soit un groupe (C2-C4 ) alkyle, soit un groupe -COOH, soit un groupe hydroxyle, soit un groupe -N(CH3)2, soit un groupe -Y-CHC02H, où Y représente un atome d'oxygène ou d'azote,
R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C2-C4) alkyle, soit un groupe - (CH2) p-COOR8, où p est égal à 0, 1 ou 2 et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C2-C4) alkyle,
X représente soit un groupe -(CH2)m-, où m est égal à 0, 1 ou 2, soit un groupe -CR6R7-CH2- ou un groupe -CH2-CR6R7-, où R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C2~C4) alkyle, soit un groupe -NH-CO- ou -CO-NH-, soit un groupe -NH-CH2-, -CH2-NH-, -N (CH3) -CH2-, -CH2-N(CH3)-, -N(CH2CH3)-CH2- OU -CH2-N (CH2CH3) ,
W 11 soit un groupe —N(—C—CH3 ) CH2 f 0^ ^ représente un atome d'oxygène ou un groupe NH, Z représente soit un groupe -CH-, soit un atome d'azote,
et -A-B-C- représente soit un groupe -NH-CO-NH-, soit un groupe -NH-C (NH) -NH-, soit un groupe - (CH2) n-CO-NH-, où n est égal à 0 ou 1, soit un groupe - (CH2) q-NR8-S02-, où q est égal à 0, 1 ou 2, et R8 représente, comme précédemment, un atome d'hydrogène ou un groupe (C2-C4 ) alkyle, soit un groupe - (CH2) -NH-CO-, où q est égal à 0 ou 1, soit un groupe -CH2-NH-CO-NH-, sous forme de racémate ou d' énantiomères purs ou de mélanges d' énantiomères ou encore sous forme d'acide ou de base libre ou de sels d' addition pharmaceutiquement acceptables .
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que
R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C2-C6) alcoxycarbonyle, soit un groupe -OH,
R2 représente soit un groupe (C2-C6) alkyle pouvant être substitué par un groupe trifluoromethyle, soit un groupe cyclohexylméthyle, soit un groupe 2, 3-dihydro-l, 4-benzodiox-7-ylméthyle, soit un groupe benzo-1, 3-dioxolan-6-ylméthyle, soit un groupe phényle, benzyle ou phenylethyle pouvant être substitué sur le groupe phényle par un à trois groupes choisis indépendamment parmi un groupe -N(CH3)2, un groupe trifluoromethoxy, un groupe méthylthio, un groupe
(C2-C ) alcoxy, un groupe trifluoromethyle, un groupe amino, un groupe nitro, un groupe (C-^C^ alkyle, un groupe trifluoromethoxy, un atome d'halogène, un groupe -S02CH3, un groupe hydroxyle ou un groupe -COOR8 ou -OCH2C02R8, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C2-C4 ) alkyle, soit un groupe -CH2Q, où Q est un groupe hétérocyclique pouvant être substitué par un groupe choisi parmi un groupe (C _C4) alcoxy, un groupe amino ou un groupe -COOR8, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C2-C ) alkyle,
R3 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe -COOH, soit un groupe -CH3,
R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe -COOH,
X représente soit un groupe -(CH2)m-, où m est égal à 0 ou 2, soit un groupe -CR6R7-CH2-, où R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe -NH-CO- ou -NH-CH2- soit un groupe -NH-CH2- ou -CH2-N (CH2CH3) ,
Z représente un groupe -CH-,
et -A-B-C- représente soit un groupe -NH-CO-NH-, soit un groupe - (CH2) n-CO-NH-, où n est égal à 0 ou 1, soit un groupe - (CH2) q-NR8-S02-, où q est égal à 0, 1 ou 2, et Rg représente, un atome d'hydrogène, soit un groupe - (CH2) q-NH-C0-, où q est égal à 0 ou 1, soit un groupe -CH2-NH-C0-NH-, soit un groupe -CH2-CO-NH, sous forme de racémate ou d' énantiomères purs ou de mélanges d' énantiomères ou encore sous forme d'acide ou de base libre ou de sels d' addition pharmaceutiquement acceptables .
3. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II)
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 ou 2 et D représente un groupement partant avec un composé de formule (III)
dans laquelle R5, X, Z, A, et B sont tels que définis dans la revendication 1 ou 2 et GP représente un groupement protecteur d'aminé ou d'acide carboxylique, en présence d'une base pour fournir un composé de formule (IV)
qui est déprotégé pour donner un composé de formule (V)
que l'on fait réagir alternativement avec les différents réactifs suivants, pour obtenir un composé de formule (VI) :
- un chlorure de sulfonyle de formule R2-S02C1, où R2 est tel que défini dans la revendication 1, lorsque , dans la formule (V), A représente un groupe -(CH2)q-, où q peut être égal à 0, 1 ou 2 et BH représente un groupe -NHR8, où R8 est tel que défini dans la revendication 1, pour donner un composé de formule (VI), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)q-, où q peut être égal à 0, 1 ou 2, B représente un groupe -NR8- et C représente un groupe -S02-/
- un isocyanate de formule R2-N=C=0, ou bien d'abord le triphosgène, puis une aminé de formule R2-NH2, où R2 est dans les deux cas tel que défini dans la revendication 1, lorsque, dans la formule (V) , A représente un groupe -(CH2)q-, où q peut être égal à 0 ou 1 et BH représente une fonction aminé, pour donner un composé de formule (VI) , dans laquelle A représente un groupe -NH- ou -CH2-NH-, B représente un groupe -CO- et C représente un groupe -NH-,
- un chlorure d'acide de formule R2-C0C1, en présence d'une base organique ou bien un acide carboxylique de formule R2-C02H, en présence d'un agent de couplage, où R2 est dans les deux cas tel que défini dans la revendication 1, lorsque, dans la formule (V) , A représente un groupe -(CH2)q-, où q peut être égal à 0 ou 1 et BH représente une fonction aminé, pour donner un composé de formule (VI) , dans laquelle A représente un groupe -(CH2)q-, où q peut être égal à 0 ou 1, B représente un groupe -NH- et C représente un groupe -CO-,
- une aminé de formule R2-NH2, où R2 est tel que défini dans la revendication 1, lorsque, dans la formule (V), A représente un groupe -(CH2)n-, où n peut être égal à 0 ou 1 et BH représente un groupe -C02H, pour donner un composé de formule (VI), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)n-, où n peut être égal à 0 ou 1, B représente un groupe -CO- et C représente un groupe -NH-,
- un isothiocyanate de formule R2N=C=S, dans laquelle R2 et tel que défini dans la revendication 1, lorsque dans la formule (V), A représente un groupe -(CH2)q-, où q est égal à 0 ou 1 et BH représente une fonction aminé, pour donner une thiouree que l'on transforme en guanidine par alkylation avec l'iodure de méthyle, puis que l'on substitue avec une source d'ammoniac, pour obtenir un composé de formule (VI), dans laquelle A-B-C- représente un groupe -NH-C (NH) -NH-,
composé de formule (VI) , auquel on fait subir un aménagement fonctionnel du groupement nitrile en groupement hydroxylamidine, composé de formule (I), où Rλ est un groupe OH, puis que l'on réduit en amidine pour obtenir un composé de formule (I), que l'on fait éventuellement réagir avec un chloroformiate d' alkyle en présence d'une base pour obtenir un composé de formule (I), où Rj est un groupe (C ~C ) alkoxycarbonyle .
4. Médicament caractérisé en ce qu' il contient un composé selon la revendication 1 ou 2.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 ou 2 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable .
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2009038157A1 (fr) * 2007-09-21 2009-03-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. Dérivé de 2,3-dihydroiminoisoindole
TW201206905A (en) 2010-05-20 2012-02-16 Eisai R & Amp D Man Co Ltd Prodrug of triazolone compound
CN109438272A (zh) * 2018-11-16 2019-03-08 常州大学 C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
JP3388803B2 (ja) * 1993-05-20 2003-03-24 第一製薬株式会社 光学活性７−アミジノナフタレン誘導体の製造法
NZ296210A (en) * 1994-12-02 1998-05-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Amidinonaphthyl derivatives to inhibit activated blood coagulation factor x

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