CA1043262A - Procede de preparation de nouvelles compositions pharmaceutiques renfermant un derive de la quinoleine - Google Patents
Procede de preparation de nouvelles compositions pharmaceutiques renfermant un derive de la quinoleineInfo
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Abstract
L'invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques renfermant de 0,5 à 2,5 parties en poids de chlorhydrate de bétaine ou de lysine pour une partie en poids de 4-¢ o-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl) phényl! amino 8-trifluorométhyl quinoléine ou de l'un de ses sels avec les acides thérapeutiquement compatibles. Ces nouvelles compositions présentent des propriétés analgésiques surprenantes et sont employées comme médicaments, notamment dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des migraines, des affections rhumatismales, des lumbagos, des zonas et aussi à titre complémentaire dans le traitement des états infectieux et fébriles.
Description
1~)43Z~iZ
La présente invention a pour objet des nouvelles composi-tions pharmaceutiques ren~ermant la 4-/ o-(2' ,3'-dihydroxypropyl-oxycarbonyl) phenyl/ amino 8-trifluoromethylquinoleine ou l'un de ses sels avec les acides thérapeutiquement compatibles en associa-tion avec le chlorhydrate de bétaine ou de lysine.
L' invention a plus particulièrement pour objet les compo-sitions pharmaceutiques dans lesquelles le sel d'acide de la 4-/ o-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl) phényl7 amino 8-trifluoro-méthylquinoléine est un sel s'acide fort.
Parmi les sels d'acides forts thérapeutiquement ~ :~
acceptables, on peut citer, en particulier, ceux formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, les acides carboxyliques comme les acides maléique, cétoglutarique ou les acides sulfoniques comme les acides méthane sulfonique ou paratoluènesulfonique.
Parmi les compositions de l'invention, on peut citer notamment les compositions dans lesquelles le sel d'acide de la 4-~ o-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl) phényl7 amino ' 8-trifluorométhylquinoléine est le chlorhydrate.
Généralement, les composition conformes à l'invention renferment de 0,5 à 2,5 parties en poids de chlorhydrate de bétaine ou de lysine pour une partie en poids de 4-/-o-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl) phényl/amino 8-trifluorométhylquino-léine ou de l'un de ses sels avec les acides th~rapeutiquement compatibles.
. ' ' . ~,.
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t 1~)43Z~
~ a 4-~ o-(2',37-dihydroxypropyloxycarbonyl) phény amino 8-trifluorométhylquinoléine et ses sels sont connus pour leurs propriétés analgésiquesO On peut les préparer par exemple selon le procédé indiqué dans le brevet belge n 7?5 641.
Aucune propriété analgésique des diverses bases faibles envisagées ci-dessus n'a jamais été décrite jusqu'ici. -On vient de découvrir que les compositions renfermant la 4-~ o-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl) phényl7 amino 8-tri~luoro-méthylquinoléine ou llun de ses sels avec les acides thérapeuti-quement compatibles et d~autre part un sel thérapeutiquement com-patible d'un acide fort avec une base faible, présentent des pro-priétés analgésiques surprenantes comme le montrent les résultats de tests pharmacologiques donnés plus loin dans la partie expéri-mentale. Ces propriétés rendent donc ces compositions particu-lièrement intéressantes comme médicaments, notam~ent dans le trai-tement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des dou-leurs dentaires, des migraines, des affections rhumatismales, des --lumbagos, des zonas et aussi ~ titre complémentaire dans le trai-tement des états infectieux et fébriles.
La posologie utile de la composition peut s'échelonner par exemple entre 200 mg et 1 g par jour chez l'adulte par voie oraleO
Ces compositions pharmaceutique8 peuvent ~tre administrées par voie buccale, ;
A cet e~fet, elles peuvent ~tre présentées par exemple SOU9 ~orme de gélules, de solutés ou émulsions buvables.
Il vs être donné maintenant à titre non limitati~ des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1: Etude pharmacologique du chlorhydrate de la 4- ~ o- -.. .. . .. ~ .. .
(2', 3'-dihydroxypropyloxycarbonyl) phény ~ amlno 8-tri~luorométhyl ! ' ' '.
_ . _ _ .__ , ., _ _ . . . _ _ _. .
quinoléine seul (produit A) et associé au chlorhydrate de bétaine . . ..
(produit AB) :
~ . ~... ....
La présente invention a pour objet des nouvelles composi-tions pharmaceutiques ren~ermant la 4-/ o-(2' ,3'-dihydroxypropyl-oxycarbonyl) phenyl/ amino 8-trifluoromethylquinoleine ou l'un de ses sels avec les acides thérapeutiquement compatibles en associa-tion avec le chlorhydrate de bétaine ou de lysine.
L' invention a plus particulièrement pour objet les compo-sitions pharmaceutiques dans lesquelles le sel d'acide de la 4-/ o-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl) phényl7 amino 8-trifluoro-méthylquinoléine est un sel s'acide fort.
Parmi les sels d'acides forts thérapeutiquement ~ :~
acceptables, on peut citer, en particulier, ceux formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, les acides carboxyliques comme les acides maléique, cétoglutarique ou les acides sulfoniques comme les acides méthane sulfonique ou paratoluènesulfonique.
Parmi les compositions de l'invention, on peut citer notamment les compositions dans lesquelles le sel d'acide de la 4-~ o-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl) phényl7 amino ' 8-trifluorométhylquinoléine est le chlorhydrate.
Généralement, les composition conformes à l'invention renferment de 0,5 à 2,5 parties en poids de chlorhydrate de bétaine ou de lysine pour une partie en poids de 4-/-o-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl) phényl/amino 8-trifluorométhylquino-léine ou de l'un de ses sels avec les acides th~rapeutiquement compatibles.
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t 1~)43Z~
~ a 4-~ o-(2',37-dihydroxypropyloxycarbonyl) phény amino 8-trifluorométhylquinoléine et ses sels sont connus pour leurs propriétés analgésiquesO On peut les préparer par exemple selon le procédé indiqué dans le brevet belge n 7?5 641.
Aucune propriété analgésique des diverses bases faibles envisagées ci-dessus n'a jamais été décrite jusqu'ici. -On vient de découvrir que les compositions renfermant la 4-~ o-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl) phényl7 amino 8-tri~luoro-méthylquinoléine ou llun de ses sels avec les acides thérapeuti-quement compatibles et d~autre part un sel thérapeutiquement com-patible d'un acide fort avec une base faible, présentent des pro-priétés analgésiques surprenantes comme le montrent les résultats de tests pharmacologiques donnés plus loin dans la partie expéri-mentale. Ces propriétés rendent donc ces compositions particu-lièrement intéressantes comme médicaments, notam~ent dans le trai-tement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des dou-leurs dentaires, des migraines, des affections rhumatismales, des --lumbagos, des zonas et aussi ~ titre complémentaire dans le trai-tement des états infectieux et fébriles.
La posologie utile de la composition peut s'échelonner par exemple entre 200 mg et 1 g par jour chez l'adulte par voie oraleO
Ces compositions pharmaceutique8 peuvent ~tre administrées par voie buccale, ;
A cet e~fet, elles peuvent ~tre présentées par exemple SOU9 ~orme de gélules, de solutés ou émulsions buvables.
Il vs être donné maintenant à titre non limitati~ des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1: Etude pharmacologique du chlorhydrate de la 4- ~ o- -.. .. . .. ~ .. .
(2', 3'-dihydroxypropyloxycarbonyl) phény ~ amlno 8-tri~luorométhyl ! ' ' '.
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quinoléine seul (produit A) et associé au chlorhydrate de bétaine . . ..
(produit AB) :
~ . ~... ....
-2- - --A - :
~J
~C)43Z~;2 ~ e produit Ag renferme un même poids de produit A et de chlorhydrate de bétaine.
1) r~u~ ~AI~e~ e :
~ e test employé est basé sur le fait signalé par Ro KO~IER
et coll, (~edO ProcO, 1959, 18, 412) selon lequel l~inJection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés caractéristiques d'étirements et de torsions pouvant persister plus de six heuresO ~es analgésiques prévien-nent ou ~uppriment ce syndrome qui, de ce ~ait, peut 8tre considéré
comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse.
~ On emploie une solution d~acide acétique de 6 % dans l'eau '~
additionnée de 10 % de gomme axabique. ~a dose déclenchant le syndrome dans ces conditions est de 0,01 ml/g, soit 60 mg/Kg dla-cide acétiqueO ~e produit A et le produit A~ sont administrés une demi-heure avant l'in~ection intrapéritonéale d'acide acétique, :.
les sourls étant ~ jeun depuis la veille de l'expérience~
Pour chaque dose et pour le~ témoins que comporte obli-gatoirement chaque essai, on utilise un groupe de c m q animauxO
Immédiatement après l'injection d1acide acétique, les étirements sont comptés pour chaque animal pendant une période de quinze mi-nutesO
~ es essais ont été répétés trois fois et les résultate obtenus sont réunis dans le tableau suivantO
.
.
., , ~ 1~4~62 . . . _ . ':
`., : ~ ,. .. ':
~o ,, ~ o O o o~ u~
~ C> O ~ U~ 0 ~ ~D 0 h .
... _ ~ ~:
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O -1 h . , t. ~ ~ ` .; i '.', Id' ~ ~0 ., ~1 . P~ ~ ~ ~ ~ l , ~ ~ +l +l +l ~ +l +l +l ~ ~.
a) p ~ P~ c~ r~
g' h O r~ ~ ~J N
1~ ~ ~i . ....
1 'h ----- .. - .. ,.~
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rl ~ ' ~ .~ ~ Ir~ '' ~ ~ ~ I rl ~ 1 ~ ~ .
. ~ '"',,"' '. ' . ' ~ , ' ~ ' ~c~ '"',"' ~ e P~ h ` :`:
a ~ ~ ~ ~ L
'', 1~)4326Z
On a ainsi pu calculer la DA50, dose nécessaire et suffi-sante pour réduire le nombre des étirements de 50~Oo ~es résultats sont les suivants:
Produit A .................... DA50.. ~....................... .8,5 mg/Kg;
oduit AB ................... DA50...................... .... .6,0 mg/Kg.
Conclusion:
- Le pro~uit AB présente une activité analgésique supérieure à celle du produit A, lorsque les deux produits renferment la même quantité de 4-~ o-(2~,3'-dihydroxypropyloxycarbonyl) phény amino 8-trifluorométhylquinoléine.
2) termination de la toxicité aigue ~ar voie orale chez le rat: -. _ ~ a toxicité aigue a été déte~inée sur des lots de ratsm~les SPRAGUE DAWLEY pesant de 110 à 120 g.
Les produits sont administrés par voie orale à la sonde oesophagienne.
~ es résultats sont les suivants:
Produit A ~ DL50~ o~ 850 mg/Kg;
Produit AB........... ~.... ~... .~L50......................... 790 mg/Kg.
Par voie orale chez le rat, les toxicités des produits A
et AB sont comparablesO
E~emele_ 2 : Composition pharmaceutique :
On a préparé des g~lules répondant à la formule ~uivante:
Chlorhydrate de 4- ~ o-(2~,3'-dihydroxypropyloxycarbonyl) phényl~
amino 8-trifluorométhylquinoleine.--.-OO-.O-....... O........ ....230 mg;Chlorhydrate de bétaine................................... .. ....200 mg;
Polyvinylpyrrolidone........... O................ ~........... .....10 mg;
Aerosil (Silice Colloidale; marque de ¢ommerce), eau .... ~ mg.
:
~J
~C)43Z~;2 ~ e produit Ag renferme un même poids de produit A et de chlorhydrate de bétaine.
1) r~u~ ~AI~e~ e :
~ e test employé est basé sur le fait signalé par Ro KO~IER
et coll, (~edO ProcO, 1959, 18, 412) selon lequel l~inJection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés caractéristiques d'étirements et de torsions pouvant persister plus de six heuresO ~es analgésiques prévien-nent ou ~uppriment ce syndrome qui, de ce ~ait, peut 8tre considéré
comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse.
~ On emploie une solution d~acide acétique de 6 % dans l'eau '~
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les sourls étant ~ jeun depuis la veille de l'expérience~
Pour chaque dose et pour le~ témoins que comporte obli-gatoirement chaque essai, on utilise un groupe de c m q animauxO
Immédiatement après l'injection d1acide acétique, les étirements sont comptés pour chaque animal pendant une période de quinze mi-nutesO
~ es essais ont été répétés trois fois et les résultate obtenus sont réunis dans le tableau suivantO
.
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On a ainsi pu calculer la DA50, dose nécessaire et suffi-sante pour réduire le nombre des étirements de 50~Oo ~es résultats sont les suivants:
Produit A .................... DA50.. ~....................... .8,5 mg/Kg;
oduit AB ................... DA50...................... .... .6,0 mg/Kg.
Conclusion:
- Le pro~uit AB présente une activité analgésique supérieure à celle du produit A, lorsque les deux produits renferment la même quantité de 4-~ o-(2~,3'-dihydroxypropyloxycarbonyl) phény amino 8-trifluorométhylquinoléine.
2) termination de la toxicité aigue ~ar voie orale chez le rat: -. _ ~ a toxicité aigue a été déte~inée sur des lots de ratsm~les SPRAGUE DAWLEY pesant de 110 à 120 g.
Les produits sont administrés par voie orale à la sonde oesophagienne.
~ es résultats sont les suivants:
Produit A ~ DL50~ o~ 850 mg/Kg;
Produit AB........... ~.... ~... .~L50......................... 790 mg/Kg.
Par voie orale chez le rat, les toxicités des produits A
et AB sont comparablesO
E~emele_ 2 : Composition pharmaceutique :
On a préparé des g~lules répondant à la formule ~uivante:
Chlorhydrate de 4- ~ o-(2~,3'-dihydroxypropyloxycarbonyl) phényl~
amino 8-trifluorométhylquinoleine.--.-OO-.O-....... O........ ....230 mg;Chlorhydrate de bétaine................................... .. ....200 mg;
Polyvinylpyrrolidone........... O................ ~........... .....10 mg;
Aerosil (Silice Colloidale; marque de ¢ommerce), eau .... ~ mg.
:
Claims (5)
1. Les compositions pharmaceutiques renfermant de 0,5 à
2,5 parties en poids de chlorhydrate de bétaine ou de lysine pour une partie en poids de 4-[ o-(2',3'-dihydroxypropyloxy-carbonyl) phényl]amino 8-trifluorométhylquinoléine ou de l'un de ses sels avec les acides thérapeutiquement compatibles.
2,5 parties en poids de chlorhydrate de bétaine ou de lysine pour une partie en poids de 4-[ o-(2',3'-dihydroxypropyloxy-carbonyl) phényl]amino 8-trifluorométhylquinoléine ou de l'un de ses sels avec les acides thérapeutiquement compatibles.
2. Les compositions selon la revendication 1, dans lesquelles le sel d'acide de la 4-[ o-2',3'-dihydroxypropyloxycarbo-nyl) phényl/amino 8-trifluorométhylquinoléine est un sel d'acide fort.
3. Les compositions selon la revendication 2, dans lesquelles le sel d'acide de la 4-[ 2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl) phényl] amino 8-trifluorométhylquinoléine est le chlorhydrate.
4. Les compositions selon la revendication 1, renfermant le chlorhydrate de bétaine.
]
]
5. Les compositions selon les revendications 3 ou 4, renfermant le chlorhydrate de la 4-[ o-(2',3'-dihydroxypropyloxy-carbonyl) phényl/amino 8-trifluorométhylquinoléine et le chlorhydrate de bétaine.
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