CH659469A5 - Derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation et les medicaments et compositions les renfermant. - Google Patents
Derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation et les medicaments et compositions les renfermant. Download PDFInfo
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Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique substitués en 2, leurs procédés de préparation et les médicaments et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule:
20
(VIII)
dans laquelle X, R3 et R4 ont les significations données précédemment et X' représente un atome d'halogène, à l'action d'un composé de formule:
CH, — CONH—R,
(IX) 30
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un composé de formule:
^coch2-conhr2
35
/^/^NH-CO-C^ 3
Ixr4
x'
(x)
dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs significations, que l'on cyclise par action d'un agent alcalin pour obtenir intermédiaire-ment un composé de formule:
(XI)
dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs significations, composé de formule (XI) que l'on isole, puis traite par un agent acide pour obtenir un composé de formule:
n-r,
(XII)
dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations déjà données, que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, pour obtenir un composé
(I)
con-r,.
x ç —R4
0-r5
dans laquelle X en position 5, 6, 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy, linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio ou un radical trifluorométhoxy, Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical choisi par les radicaux thiazolyle, 4,5-dihydrothia-zolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle, éventuellement substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par le radical hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical
-C-R's,
II
O
R's représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de 55 carbone ou un radical aryle, ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec les acides et les bases.
Lorsque X représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore.
Lorsque X représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence 60 du radical mèthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle, isopropyle ou isobutyle.
Lorsque X représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence du radical méthoxy, éthoxy ou n-propoxy.
Lorsque R, représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence 65 du radical méthyle ou éthyle.
Lorsque R2 représente un radical hétérocyclique substitué par un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical hétérocyclique substitué par un radical méthyle ou éthyle.
50
5
659 469
Lorsque R2 représente un radical phényle substitué, il s'agit de préférence d'un radical phényle substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, les radicaux méthyle et éthyle, les radicaux méthoxy et éthoxy, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et l'atome de chlore.
Lorsque R3 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.
Lorsque R3 représente un radical aryle, il s'agit de préférence d'un radical phényle ou naphtyle.
Lorsque R4 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.
Lorsque R4 représente un radical aryle, il s'agit de préférence d'un radical phényle ou naphtyle.
Lorsque R5 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle.
Lorsque Rs représente un radical
—C—R's,
II
O
dans lequel R's représente un radical alcoyle, celui-ci est de préférence un radical méthyle ou éthyle.
Lorsque Rs représente un radical
-C-R's,
II
O
dans lequel R's est un radical aryle, celui-ci est de préférence un radical phényle.
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ainsi que ceux formés avec les acides sulfoniques tels que les acides alcoyles ou arylsulfoni-ques, par exemple l'acide méthanesulfonique ou paratoluènesulfoni-que.
Parmi les sels d'addition avec les bases, on peut citer ceux formés avec les métaux alcalins comme le sodium et le potassium et les aminés, par exemple la triméthylamine ou la diméthylamine.
L'invention a notamment pour objet les composés de formule I pour lesquels X est en position 8 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases, et ceux, pour lesquels X représente un radical trifluorométhyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule I pour lesquels Rx représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases, et notamment ceux pour lesquels R2 représente le radical thiazolyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer notamment les composés pour lesquels R3, R4 et Rs représentent à la fois un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases et ceux pour lesquels Rs représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases et plus particulièrement ceux pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène et R4 un radical alcoyle et pour lesquels R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical
-C-R's,
II
O
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
On retient également les produits cités dans les exemples et tout particulièrement:
— le 2-(l-acêtoxy éthyl)4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases,
— le 4-hydroxy 2-(l-hydroxy éthyl) N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases,
— le 4-hydroxy 2-(2-hydroxypropyl) N-(2-thiazolyl) 8-trifluoromé-thyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I dans laquelle X, R,, R2, R3 et R4 ont la signification donnée précédemment et dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical
-C-R's,
O
R's ayant la signification donnée précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:
(II)
30
dans laquelle X, R:, R2, R3 et R4 ont la signification donnée ci-dessus, et dans laquelle X' représente un atome d'halogène, à l'action d'un sel d'un acide de formule:
R's —C —OH
II
O
R's représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R5 représente le groupement — C — R's,
II
O
35 R'5 ayant la signification précédemment indiquée, que selon un autre procédé l'on traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, composés de formule I que l'on transforme, si désiré, en sels par action d'un acide ou d'une base.
40 Dans le composé de formule II, X' est de préférence un atome de chlore.
L'acide est de préférence sous la forme d'un sel de métal alcalin, par exemple sous la forme d'un sel de sodium ou d'un sel de potassium.
4J L'hydrolyse acide est effectuée de préférence par l'acide chlorhydrique mais d'autres acides peuvent être utilisés, tels que l'acide sulfurique. Elle est réalisée avantageusement en milieu alcoolique ou hydroalcoolique, l'alcool étant le méthanol, l'éthanol ou le propa-nol, ou en milieu hydroacétonique.
50 L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I dans laquelle X, R,, R,, R., et R4 ont la signification donnée précédemment et dans laquelle R5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:
(III)
dans laquelle X conserve la signification donné ci-dessus, à l'action d'un acide de formule:
65
C-COOH
(IV)
659 469
6
dans laquelle R3 et R4 conservent leurs significations précédentes et R5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou d'un dérivé fonctionnel de l'acide de formule IV, pour obtenir un composé de formule:
(v)
/R1
cho-c0-n
3 \
Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention:
— le trihalogénure de bore est de préférence le tribromure de bore ou le trichlorure de bore; la réaction est réalisée en présence d'un solvant chloré, notamment en présence du chlorure de méthylène, mais d'autres solvants tels le 1,1-dichloroéthane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone peuvent être employés,
— la réaction s'effectue à une température de —70° C, environ. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés de formule i dans laquelle x, r2, r3 et r4 ont les significations données précédemment et ri et r5 représentent un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:
dans laquelle X, R3, R4 et Rs conservent leurs significations précé- is dentes, que l'on soumet à l'action d'un composé de formule:
(vi)
r,
(VIII)
dans laquelle Rj et R2 conservent leurs significations précédentes, pour obtenir un composé de formule:
dans laquelle X, R3, R4 et X' ont les significations données précédemment, à l'action d'un composé de formule:
och2-con-
nh-co-c
25
(vii)
O—Rc 5
dans laquelle X, Rl5 R2, R3, R4 et R5 conservent leurs significations précédentes, que l'on cyclise en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle X, R1; R2, R3 et R4 ont la signification précédemment indiquée et dans laquelle R5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, composé de formule I que l'on transforme en sel, si désiré, par action d'un acide ou d'une base.
Dans les conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante:
— le dérivé fonctionnel de l'acide de formule IV est un halogénure ou un anhydride;
— la réaction entre le composé de formule V et le composé de formule VI a lieu en présence d'un organolithien ou d'un amidure de lithium, par exemple en présence de butyllithium ou de diisopropyl-amidure de lithium,
— la cyclisation du composé de formule VII est effectuée en présence d'un agent alcalin, tel qu'un hydrure ou un carbonate alcalin ou une amine, par exemple en présence d'hydrure de sodium, de carbonate de sodium ou de potassium, de pipéridine, de 4-aminopyri-dine, de diméthyl aminopyridine, de triéthylamine de 1,5-diazabicy-clo[4,3,0]non-5-ène, de l,4-diazabicyclo[2,2,2]octane ou de 1,5-diaza-bicyclo[5,4,0]undéc-5-ène.
L'invention concerne aussi un procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle X, R, et R2 ont la signification précédente et dans laquelle R3, R4 et Rs représentent à la fois un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule I dans laquelle X, Rj et R2 ont la signification précédente et dans laquelle R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et Rs un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un trihalogénure de bore, pour obtenir le composé de formule I dans laquelle X, Rj et R2 ont la signification précédente et dans laquelle R3, R4 et R5 représentent à la fois un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
ch3-conh-r2
(IX)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un composé de formule:
^\s/C0CH2-C0NHR2
x
nh-co-c
35
/R3
(x)
dans laquelle X, X', r2, r3 et r4 conservent leurs significations, que l'on cyclise par action d'un agent alcalin, pour obtenir intermédiaire-ment un composé de formule:
45
(xi)
50
dans laquelle X, X', R2 et R4 conservent leurs significations, composé de formule XI, que l'on isole ou non, qui se transforme en un composé de formule:
n-rr
(xii)
60
dans laquelle X, r2, r3 et r4 ont les significations déjà donnés, que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle ra et rs représentent un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base 65 pour en former le sel.
Le procédé décrit précédemment est, en outre, caractérisé en ce que soit l'on traite le composé de formule X par un agent alcalin à température ambiante et l'on obtient le composé de formule XI, soit
7
659 469
l'on traite le composé de formule X par un agent alcalin à température plus élevée et l'on obtient le composé de formule XII.
L'invention a aussi pour objet un procédé analogue à celui décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on isole le composé de formule XI, puis le traite par un agent acide, pour obtenir le composé de formule XII.
Dans un mode de réalisation préférée du procédé ci-dessus et de sa variante:
— X' est un atome de chlore;
— la réaction entre le composé de formule VIII et le composé de formule IX a lieu en présence d'un organolithien ou d'un amidure de lithium, par exemple en présence de butyllithium ou de diisopropyl-amidure de lithium;
— la cyclisation du composé de formule X est effectuée en présence d'un agent alcalin, tel qu'un hydrure ou un carbonate alcalin ou une amine, par exemple en présence d'hydrure de sodium, de carbonate de sodium ou de potassium, de pipéridine, de 4-aminopyridine, de diméthylaminopyridine, de triéthylamine de 1,5-diazabicyclo-[4,3,0]non-5-ène, de l,4-diazabicyclo[2,2,2]octane ou de 1,5-diazabi-cyclo[5,4,0]undéc-5-ène,
— la cyclisation du composé de formule X est réalisée en présence d'un solvant qui est de préférence le tétrahydrofuranne, mais d'autres solvants comme le diméthylformamide, le benzène ou le toluène peuvent aussi être utilisés.
Pour obtenir de préférence le produit de formule XII, on opère au reflux du solvant utilisé,
— l'hydrolyse acide du composé de formule Xll est effectuée de préférence par l'acide chlorhydrique, mais d'autres acides peuvent être utilisés, tels que l'acide sulfurique.
Lorsque le produit de formule XII est obtenu par cyclisation à l'aide d'un agent acide, à partir du produit de formule XI isolé, l'agent acide est de préférence l'acide acétique, mais d'autres acides tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique peuvent être utilisés.
Les composés de formule I tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent en particulier une très bonne activité analgésique ainsi qu'une activité anti-inflamma-toire non négligeable.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I.
La présente invention a tout particulièrement pour objet à titre de médicament le 2-(l-acétoxy éthyl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-tri-fluorométhyl 3-quinoléine carboxamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, le 4-hydroxy 2-(l-hydroxy éthyl) N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, ainsi que le 4-hydroxy 2-(l-hydroxypropyl) N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.
Les médicaments objets de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des affections rhumatismales, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, ainsi que dans le traitement des maladies inflammatoires, notamment des arthroses, des lumbagos et aussi à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif les médicaments définis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif 5 peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents io mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale.
15 Certains des composés de formule II utilisés comme produits de départ d'un des procédés de l'invention sont décrits et préparés par des méthodes' indiquées dans la demande de brevet européen N° 0.040.573.
Les produits de formule II non décrits dans cette demande euro-20 péenne peuvent être obtenus en utilisant les procédés qui y sont indiqués.
Les composés de formule III utilisés comme produits de départ d'un des procédés de l'invention sont des produits connus d'une façon générale qui peuvent être préparés selon les procédés indiqués 25 dans la demande de brevet français N° 2.157.874.
Les composés de formule V et VII sont des produits chimiques nouveaux.
Certains des composés de formules VIII, X et XI sont décrits et préparés par des méthodes indiquées dans la demande de brevet européen N° 0.040.573.
Les produits de formules Vili, X et XI non décrits dans cette demande européenne peuvent être obtenus en utilisant les procédés qui y sont indiqués.
Certains composés de formules VIII et X ne sont par revendiqués dans la demande européenne N° 0.040.573, par exemple:
— la 2/(chloro)phénylméthyl/8-trifluorométhyl 4H-3,l-benzoxazine 4-one,
— le 2-/(2-chloro 2-phényl acétyl)amino/P-oxo N-(2-thiazolyl) 3-tri-fluorométhyl benzène propanamide.
Les composés de formule XII sont des produits chimiques nouveaux.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1: 2-( 1-Acètyloxy éthyl) 4-hydroxy N-( 2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinolëine carboxamide.
On mélange sous agitation 4 g de 2-(l-chloroéthyl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide décrit aux exemples 5 et 14 de la demande européenne N° 0.040.573, 40 cm3 d'acide acétique et 1,23 g d'acétate de potassium anhydre.
On porte le mélange réactionnel au reflux pendant une heure 30 minutes. On refroidit à température ambiante, verse 200 cm3 d'eau glacée, laisse au repos une nuit, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 90° C. On obtient 3,2 g de produit que l'on reprend dans du dioxanne au reflux. On élimine à chaud un insoluble, glace, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 80: C et obtient 1,3 g de produit attendu fondant à 262 C.
Analyse pour C18H14N304F3S:
so Calculé: C 50,82 H 3,32 N 9,88 F 13,40 S 7,54%
Trouvé: C51,0 H 3,3 N 9,7 F 13,3 S 7,5 %
Exemple 2: 4-Hydroxy 2-( 1-hydroxy éthyl) N-(2-thiazolyl) 8-tri-fluoromëthyl 3-quinoléine carboxamide.
65 On mélange sous agitation 4,3 g de produit obtenu à l'exemple 1, 50 cm3 d'éthanol et 25 cm3 d'acide chlorhydrique concentré.
On porte le mélange réactionnel au reflux pendant une heure,
puis refroidit, glace, essore, lave et sèche sous pression réduite à
35
40
45
50
659 469
8
60° C. Le produit brut obtenu est traité par 300 cm3 d'eau, et extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, la sèche, filtre, concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On glace, essore, lave, sèche sous pression réduite à 60° C. On obtient 2,45 g de produit attendu fondant à 205° C, puis à 235° C.
Analyse pour C16H1203N3F3S:
Calculé: C 50,13 H 3,16 N 10,96 F 14,87 S 8,36%
Trouvé: C 50,3 H 3,1 N 10,9 F 14,7 S 8,5 %
Exemple 3: 4-Hydroxy 2-(méthoxyméthyl) N-(2-thiazolyl) 8-tri-fluorométhyl-3-quinolëine carboxamide.
Stade A: 2-(Méthoxy méthyl) 8-trifluorométhyl4H-3.1 benzoxazine-4-one.
On chauffe progressivement sous agitation 7,1 g d'acide 2-amino 3-(trifluorométhyl)benzoïque préparé selon le procédé indiqué dans J. Med. Chem. 16(2) 101-6 (1973) et 10 g de chlorure de l'acide méthoxy acétique. Aux alentours de 35-40° C, on observe un dégagement important devenant régulier après 15 à 20 minutes. A 120° C, on obtient une solution brune et le dégagement ralentit mais se poursuit toujours, la température est alors maintenue une heure à 140° C, le dégagement étant alors pratiquement terminé. On refroidit à température ambiante et élimine l'excès de chlorure d'acide sous pression réduite. On reprend le résidu par 70 cm3 d'eau, l'essore, le lave à l'eau, le dissout dans du chlorure de méthylène. On sèche puis filtre la solution chlorométhylénique. Le filtrat est concentré sous pression réduite, le produit brut est purifié par Chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène). On obtient 5,4 g de produit attendu fondant à 104° C-106° C.
Analyse pour CUH803NF3:
Calculé: C 50,97 H 3,11 N 5,40 F 21,99%
Trouvé: C51,2 H 3,1 N5,3 F 22,3 %
Stade B: 2-(Méthoxy acêtylamino -oxo N-(2-thiazolyl) 3-trifluoro-mêthyl benzène propanamide.
On ajoute en 20 minutes à 0° C 150 cm3 d'une solution de n-butyllithium dans l'hexane titrant 1,5 mole par litre, dans une solution renfermant 15,73 g de N-(2-thiazolyl)acétamide et 550 cm3 de tétrahydrofuranne.
On agite 10 minutes à 0° C et refroidit à —70° C, ajoute en 15 minutes 14,4 g de produit obtenu au stade précédent en solution dans 165 cm3 de tétrahydrofuranne.
On agite 30 minutes à — 70° C puis verse sur un mélange de glace et d'HCl N. On extrait à l'éther, réunit les phases organiques, les lave successivement avec de l'acide chlorhydrique puis avec de l'eau, sèche, concentre sous pression réduite de 20° C à 30° C. On empâte le résidu dans 250 cm3 d'éther, essore, lave à l'éther, sèche sous pression réduite à 20° C et obtient 15 g de produit attendu fondant à 152° C.
Analyse pour C16H14N3F304S:
Calculé: C 47,88 H 3,52 N 10,47 S 7,99 F 14,25%
Trouvé: C48,l H 3,6 N 10,2 S 8,2 F 14,6 %
Stade C: 4-Hydroxy 2-(méthoxy méthyl) N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide.
On ajoute à une solution renfermant 16,5 g de produit obtenu au stade précédent dans 205 cm3 de tétrahydrofuranne 5,03 g de dimé-thylaminopyridine. On agite 4 heures 30 minutes à 20° C, distille le tétrahydrofuranne sous pression réduite à 40° C. On reprend l'extrait sec par 500 cm3 d'eau, ajoute 42 cm3 d'HCl N, agite 30 minutes à 20° C la suspension obtenue, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 70° C. On effectue une recristallisation dans 310 cm3 de dioxanne, essore à —15° C, lave avec 30 cm3 de dioxanne, sèche sous pression réduite à 70° C et obtient 13,3 g de produit attendu. F = 260° C.
Analyse pour C16H12F3N303S:
Calculé: C 50,13 H 3,16 N 10,96 F 14,87 S 8,36%
Trouvé: C 50,3 H 3,1 N 10,8 F 14,5 S 8,4 %
s Exemple 4:
4-Hydroxy 2-(hydroxy méthyl) N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide.
On ajoute sous agitation à —70° C une solution de 4 cm3 de tri-10 bromure de bore dans 30 cm3 de chlorure de méthylène à 2,88 g de produit obtenu à l'exemple 3 dissous dans 75 cm3 de chlorure de méthylène.
On abandonne une nuit sous agitation en laissant remonter la température jusqu'à —20° C, puis verse le mélange sur 500 cm3 |5 d'eau et de glace, agite 20 minutes, essore, lave le précipité à l'eau jusqu'à pH 5-6, sèche le produit sous vide à 100° C. Le produit brut obtenu est dissous au reflux dans le diméthylformamide, le produit cristallise au refroidissement. On glace, essore, lave au diméthylformamide puis à l'éther, sèche sous pression réduite à 120° C et obtient 20 2,3 g de produit attendu fondant à 280° C.
Analyse pour ClsH10O3N3F3S:
Calculé: C 48,78 H 2,73 N 11,38 F 15,43 S 8,68%
Trouvé: C48,5 H2,6 Nll,5 F 15,1 S9,0 %
25 Exemple 5:
4-Hydroxy 2-(hydroxyphënylméthyl) N-(2-thiazolyl) 8-trifluoromé-thyl 3-quinoléine carboxamide.
Stade A: 2-/(2-chloro 2-phénylacêtyl)aminolß-oxo N-(2-thiazolyl)3-30 ( trifluorométhyl) benzène propanamide.
On ajoute à 0° C 28,6 cm3 de n-butyllithium dans l'hexane titrant 1,4 mole par litre, dans une solution renfermant 2,84 g de N-(2-thia-zolyl)acétamide et 100 cm3 de tétrahydrofuranne.
On refroidit à — 70° C et ajoute 3,39 g de 2-/(chloro)phényl 35 méthyl/ 8-(trifluorométhyl) 4H-3.1 benzoxazine-4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 5). On verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique N, extrait à l'éther, lave successivement à l'acide chlorhydrique N puis à l'eau. On réunit les phases organiques, sèche, concentre sous pression réduite. On empâte le résidu 40 dans 50 cm3 d'éther, essore, lave, sèche sous pression réduite à 50° C et obtient 3,2 g de produit attendu fondant à 185°C (décomposition).
Stade B: 1,3-Dihydro 3-phényl l-l(2-thiazolyl)iminoj5-(trifluoromé-4S thyl) furo [3,4-b] quinoléine-9-ol.
On introduit 1,82 g de diméthylamino pyridine dans une solution renfermant 6 g de produit obtenu au stade A précédent dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne, agite 16 heures à température ambiante, distille le tétrahydrofuranne sous pression réduite. 50 On reprend l'extrait sec par 100 cm3 d'eau et ajoute 3 cm3 d'acide chlorhydrique, agite 15 minutes à température ambiante, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 90° C et obtient 5,34 g de produit attendu fondant à 270° C (décomposition).
55 Stade C: 4-Hydroxy 2-(hydroxyphénylméthyl) N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide.
On introduit sous agitation 4,2 g de produit obtenu au stade B précédent dans 150 cm3 d'eau et 75 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On porte le mélange au reflux pendant 45 minutes, le refroi-60 dit ensuite à température ambiante puis le glace. On essore, lave à l'eau, sèche à 100° C et obtient 4,2 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate fondant à 210° C.
Pour obtenir le produit attendu sous forme de base, on introduit les 4,2 g de produit obtenu précédemment dans 200 cm3 d'eau. On 65 agite une heure à température ambiante, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 100° C. On dissout le produit brut obtenu dans 400 cm3 d'acétonitrile, filtre sur charbon actif, concentre sous pression réduite. On glace pendant 16 heures, essore, lave, sèche
9
659 469
sous pression réduite à 80° C et obtient 3,050 g de produit attendu fondant à 240° C.
Analyse:
Calculé: C 56,63 H 3,17 N9,43 F 12,80 S 7,20% Trouvé: C56,4 H 3,1 N9,4 F 12,8 S 7,3 %
Préparation de la 2-j (chloro)phényl méthyl/ 8-trifluorométhyl) 4H-3 ,l-benzoxazin-4-one.
On ajoute sous agitation à température ambiante, par petites portions, 12,3 g d'acide 2-amino 3-trifluorométhyl benzoïque préparé selon le procédé indiqué dans J. Méd. Chem. 16(2) 101-6 (1973) dans 30,25 g de chlorure de l'acide DLa-chlorophénylacéti-que.
On chauffe progressivement pendant deux heures, observe un dégagement gazeux vers 70-80° C ainsi qu'une prise en masse, le mélange se fluidifie, ensuite on obtient une solution vers 140° C, le dégagement gazeux ayant cessé.
On élimine par distillation l'excès de chlorure d'acide puis purifie
2 fois successivement par Chromatographie sur silice l'huile brune obtenue en éluant avec du chlorure de méthylène. On empâte le produit ainsi obtenu dans l'éther de pétrole, essore, lave à l'éther de pétrole, sèche sous pression réduite à température ambiante et obtient 15,2 g de produit attendu fondant vers 85-88° C.
Exemple 6:
4-Hydroxy 2-( 1-hydroxy éthyl) N-(2-pyridinyl) 8-(trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide.
Stade A: 2-j(2-Chloro l-oxopropyl)amino/ß-oxo N-(2-pyridinyl) 3-trifluorométhyl benzène propanamide.
On introduit en trente minutes, sous argon, 14 cm3 d'un mélange butyllithium-hexane, dans une solution refroidie à — 5°/0° C renfermant 1,36 g de N-(2-pyridinyl)acétamide dans 27,2 cm3 de tétrahydrofuranne.
On mélange 15 minutes à — 5° C, sous argon, puis refroidit à —70° C. On introduit ensuite en 30 minutes sous argon 1,38 g de 2-(1-chloroéthyl) 8-(trifluorométhyl) 4H-3,l-benzoxazine-4-one (préparation donnée au stade A de l'exemple 14 du brevet européen publié sous le N° 0.040.573) en solution dans 13,8 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite une heure à — 70° C puis verse dans un mélange de 200 cm3 d'eau glacée et de 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, agite trente minutes à température ambiante puis extrait
3 fois par 100 cm3 d'acétate d'éthyle.
On réunit les phases organiques, lave deux fois par 75 cm3 d'eau, sèche et concentre sous pression réduite. Le résidu est purifié par Chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthy-le-cyclohexane (8-2). On reprend le produit brut à l'éther éthylique, filtre, sèche et obtient 1,2 g de produit attendu fondant vers 150° C.
Stade B: 1,3-Dihydro 3-mèthyl 1-j(2-pyridinyl)imino/5-trifluoromé-thyl furo[3,4-bJquinoléine 9-ol.
On met en suspension dans 90 cm3 de tétrahydrofuranne 4,5 g de produit obtenu au stade A précédent, ajoute 1,60 g de diméthylami-nopyridine, porte 4 heures au reflux. On élimine le tétrahydrofuranne sous pression réduite et reprend le résidu par 90 cm3 d'eau, agite trente minutes, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 70" C et obtient 4,50 g de produit attendu que l'on recristallise dans l'éthanol 100.
Analyse:
Calculé: C 60,17 H 3,37 N 11,69 F 15,86%
Trouvé: C60,2 H 3,4 N 11,5 F 15,6 %
Stade C: 4-Hydroxy 2-(1-hydroxyéthyl) N-(2-pyridinyl) 8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide.
On introduit 32 cm3 d'acide chlorhydrique 6N dans 3,2 g de produit obtenu au stade précédent, agite une heure à température ambiante, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 80; C. On empâte à chaud dans 50 volumes d'éthanol 100 le produit brut ainsi obtenu, essore, concentre à 20 volumes refroidit à 0J C, recristallise le produit dans 25 volumes d'éthanol 100, filtre, concentre à 5 volumes, refroidit à 0° C. On purifie le produit obtenu par Chromatographie sur silice en éluant par un mélange chloroforme-méthanol (9-1) et obtient 1 g de produit attendu.
Analyse:
Calculé: C 57,30 H 3,74 N 11,14 F 15,10%
Trouvé: C 57,0 H 3,8 N 10,9 F 14,9 %
Exemple 7:
4-Hydroxy 2-( 1-hydroxyéthyl) N-(2-thiazolyl)3-quinoléine carboxamide.
Stade A : 2-j(2-Chloro 1-oxo propyl)aminoy!ß-oxo N-(2-thiazolyl) benzène propanamide.
On introduit à 0 C et sous argon 191 cm3 de n-butyllithium dans l'hexane titrant à 1,4 mole par litre dans une solution de 19,05 g de N-(2-thiazolyl)acétamide dans 580 cm3 de tétrahydrofuranne. On refroidit à — 70=C/ —75 C et ajoute 14,04gde 2-(l-chloroéthyl) 4H-3,1 benzoxazine 4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 3), dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, verse le mélange eau-acide chlorhydrique 2N. L'insoluble obtenu est essoré, lavé à l'eau, puis séché sous pression réduite à 80 C. On obtient ainsi 16,6 g de produit attendu. F = 204' C.
Stade B: 1,3-Dihydro 3-méthyl l-(2-thiazolyl imino)furo[3,4-bJqui-noléine-9-ol.
On porte au reflux pendant 24 heures un mélange de 7 g de produit obtenu au stade A précédent, 50 cm3 de tétrahydrofuranne et de 2,92 g de 4-diméthylaminopyridine.
On refroidit ensuite le mélange à température ambiante puis glace, essore, lave au tétrahydrofuranne et sèche sous pression réduite à 90° C. Le produit brut est agité dans 100 cm3 d'eau à température ambiante. On essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 90° C et obtient 3,5 g de produit attendu. F > 270 C.
Stade C: 4-Hydroxy 2-( 1-hydroxyéthyl) N-(2-thiazolyl)3-quinoléine carboxamide.
On chauffe à 50e C pendant 7 heures un mélange de 3,5 g de produit obtenu au stade précédent dans 70 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, refroidit ensuite à température ambiante, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 90e C et obtient 3,2 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
On ajoute 60 cm3 d'eau, agite une heure à température ambiante, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 100 C. On obtient 2,75 g de produit attendu sous forme de base se décomposant sans fondre vers 270 C.
Analyse:
Calculé: C 57,13 H 4,16 N 13,32 S 10,17%
Trouvé: C57,l H 4,2 N 13,1 S 9,9 %
Préparation de la 2-( 1-chloroéthyl) 4H-3.l-benzoxazine-4-one.
On ajoute sous agitation à température ambiante 17,47 cm3 de chlorure de l'acide 2-chloropropionique dans une solution de 10,3 g d'acide 2-amino benzoïque dans 20 cm3 de toluène.
On chauffe progressivement vers 65 C, on observe une prise en masse et un dégagement gazeux puis le mélange se fluidifie, on maintient ensuite une heure trente minutes le reflux.
On concentre sous pression réduite, puis empâte le résidu obtenu dans l'éther de pétrole (Eb. 60-80' C), glace, essore, lave et sèche sous pression réduite à 50e" C.
On obtient 14,45 g de produit attendu fondant à 90r C.
Exemple 8:
8-Fluoro 4-hydroxy-2-( 1-hydroxyéthyl) N-2(2-thiazolyl)3-quinoléine carboxamide.
5
10
15
20
25
30
35
40
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65
659 469
10
Stade A: 2-/(2-chloro l-oxopropyl)aminolß-oxo N-(2-thiazolyl) 3-fluoro benzène propanamide.
On procède comme indiqué au stade A de l'exemple 6 à partir de 17 g de N-(2-thiazolyl)acétamide en solution dans 340 cm3 de tétrahydrofuranne, de 160 cm3 de mélange butyllithium-hexane et de 0,06 mole de 2-(l-chIoroéthyl) 8-fluoro 4H-3,l-benzoxazine 4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 8) en solution dans 130 cm3 de tétrahydrofuranne.
On obtient 8,7 g de produit attendu fondant vers 170° C.
Stade B: 1,3-Dihydro 3-éthyl 1-j(2-thiazolyl)imino/5-fluoro furo[3,4-b ]quinoléine-9-ol.
On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 6 à partir de 8,5 g de produit obtenu au stade A précédent dans 85 cm3 de tétrahydrofuranne, et de 3,37 g de diméthylaminopyridine.
On obtient 6,5 g de produit attendu fondant vers 210° C.
Stade C: 8-Fluoro 4-hydroxy 2-( 1-hydroxyéthyl) N-(2-thiazolyl) 3-quinoléine carboxamide.
On chauffe à 50° C 5 g de produit obtenu au stade B précédent dans 50 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, maintient 5 heures cette température, ajoute 50 cm3 d'eau, refroidit à 0°/+5° C pendant 30 minutes, essore, lave à l'eau et sèche sous pression réduite à 80° C. Après 2 chromatographies sur silice successives en éluant par un mélange chloroforme-méthanol (9-1), on obtient 1,15 g de produit attendu.
Analyse:
Calculé: C 54,05 H 3,63 F 5,70 N 12,60 S 9,62%
Trouvé: C 53,7 H 3,7 F 5,7 N 12,4 S 9,4 %
Préparation de la2-( 1-chloroéthyl) 8-fluoro 4H-3,l-benzoxazine-4-one.
1) Préparation de l'acide 2-amino 3-fluorobenzoïque.
Stade A: N-(2-fluorophényl) 2-hydroxyimino acétamide.
On mélange 886 g de sulfate de sodium hydraté à 10 molécules d'eau, et 64,55 g d'hydrate de chloral dans 850 cm3 d'eau.
On ajoute 39,4 g de 2-fluoroaniline dans 32,4 cm3 de HCl concentré et 215 cm3 d'eau, puis 77,6 g de chlorhydrate d'hydroxyl-amine en solution dans 355 cm3 d'eau. On chauffe sous agitation jusqu'au reflux en 45 minutes, maintient le reflux 5 minutes, refroidit à 25° C et maintient 45 minutes cette température, lave à l'eau, sèche à température ambiante puis à 70° C sous pression réduite et recueille 56,8 g de produit attendu fondant à 120° C.
Stade B: 7-Fluoro IH-indole 2,3-dione.
On introduit à 75-77° C, en une heure cinq minutes, 31,3 g de produit préparé précédemment dans 155 cm3 de H2S04 concentré, puis chauffe à 90° C en 10 minutes, maintient cette température dix minutes puis refroidit à 20° C. On verse le mélange réactionnel sur 750 g de glace, agite jusqu'à la fonte de la glace, filtre, sature avec du chlorure de sodium, extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle, lave les extraits avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, sèche, filtre, élimine les solvants par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 350 cm3 de xylène au reflux; on filtre à chaud, lave le filtre avec 20 cm3 de xylène bouillant, glace, essore, lave au xylène, sèche à 80° C sous pression réduite et obtient 12,85 g de produit attendu fondant à 198° C.
Stade C: Acide 2-amino 3-fluorobenzoïque.
On agite à 70° C 19,27 g de produit obtenu précédemment et 197 cm3 de lessive de soude 10N. On stoppe le chauffage pour introduire en 20 minutes 36,5 cm3 d'eau oxygénée à 30%, la température monte jusqu'à 80° C puis redescend à 70° C. En fin d'introduction, on réchauffe à 80° C, on maintient dix minutes cette température. Après refroidissement, on observe une prise en masse, on ajoute alors 200 cm3 d'eau, agite puis acidifie jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré à une température inférieure à 20° C.
On agite à nouveau une heure 30 minutes, essore, empâte 2 fois à l'eau glacée, sèche à 70° C sous pression réduite. Le produit est re-5 cristallisé dans 100 cm3 de mélange éthanol-eau (1/1) et 3 cm3 d'acide acétique. On glace une heure, essore, empâte avec un mélange (1/1) éthanol-eau, sèche à 70° C sous pression réduite et obtient 14,8 g de produit attendu fondant à 188° C.
10 2) Le 2-( 1-chloroéthyl) 8-fluoro 4H-3,l-benzoxazine-4-one.
On porte au reflux 3 heures 9,3 g d'acide 2-amino 3-fluorobenzoïque en suspension dans 18,6 cm3 de chlorure d'a-chloropropio-nyle.
On élimine l'excès de chlorure d'acide par distillation et concen-15 tre le résidu sous pression réduite à 70° C pendant deux heures. On utilise le produit tel que le stade A de l'exemple 8.
Exemple 9:
Stade A: 2-j(2-Chloro 1-oxopentyl)amino/ß-oxo N-(2-thiazolyl)3-(trifluorométhyl) benzène propanamide.
On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 6 à partir de 6,94 g de N-(2-thiazolyl)acétamide en solution dans 280 cm3, de tétrahydrofuranne, de 70 cm3 de mélange butyllithiumhexane et de 7,8 g de 2-(l-chlorobutyl)8-(trifiuorométhyl) 4H-3,I-benzoxazine 4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 9) dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne.
On obtient 8,3 g de produit attendu fondant vers 184-186° C.
Stade B: 3-Butyl 1,3-dihydro 1-j(2-thiazolyl)imino/5-trifluorométhyl furo[3,4-b ]quinoléine-9-ol.
On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 6 à partir de 35 7 g de produit obtenu au stade A précédent dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne et de 2,2 g de diméthylamino pyridine.
On obtient 6,1 g de produit attendu fondant à 228° C (avec décomposition).
Stade C: 4-Hydroxy 2-( 1-hydroxypentyl) N-(2-thiazolyl)-8-(trifluorométhyl)3-quinolèine carboxamide.
On chauffe à 50° C pendant 5 heures 6,1 g de produit obtenu au stade B précédent, dans 60 cm3 d'eau et 60 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, puis refroidit à température ambiante et glace. On essore, 45 lave à l'eau, place le produit obtenu dans 100 cm3 d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques réunies à l'eau, sèche, filtre, concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 6,4 g d'une mousse à laquelle on ajoute 50 cm3 d'éther éthylique. On glace, essore, lave à l'éther, sèche sous pression réduite à 60° C et 50 obtient 3,9 g de produit attendu fondant à 190° C.
Préparation de la 2-( 1-chlorobutyl) 8-(trifluorométhyl) 4H-3J-benzoxazine-4-one.
On porte au reflux pendant une heure 10,25 g d'acide 2-amino J5 3-trifluorométhyl benzoïque, 20 cm3 de toluène et 20,3 g de chlorure de l'acide 2-chlorohexanoïque [préparé selon J. Org. Chem. 40, 23420 (1975)].
On élimine le toluène et le chlorure d'acide en excès sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par Chromatographie sur silice 60 en éluant avec du chlorure de méthylène puis par Chromatographie sur colonne sous pression en éluant avec un mélange acétate d'éthy-le-éther de pétrole (Eb. 60°/80° C).
On obtient 8,4 g de produit attendu sous la forme d'une huile qui sera utilisée telle quelle au stade A de l'exemple 9.
65
Exemple 10:
4-Hydroxy 2-( 1-hydroxypropyl) N-Jî2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide.
4-Hydroxy-2-( 1-hydroxypentyl) N-(2-thiazolyl)-8-(trifluoromé-20 thyl)3-quinoléine carboxamide.
40
25
30
11
659 469
Stade A: 2-/(2-Chloro 1-oxobutyl) amino jß-oxo N-(2-thiazolylj 3-tri-fluoromêthyl benzène propanamide.
On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 6, à partir de 16,58 g de N-(2-thiazolyl)acétamide en solution dans 340 cm3 de tétrahydrofuranne, de 155 cm3 de mélange butyllithium-hexane et de 17 g de 2-(l-chloropropyl) 8-trifluorométhyl 4H-3,l-benzoxazine-4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 10) en solution dans 170 cm3 de tétrahydrofuranne. On obtient 5,5 g de produit attendu fondant à 170° C.
Stade B: 1,3-Dihydro 3-éthyl l-/(2-thiazolyl)iminol5-(trifluorométhyl)furo [3,4-b]quinoléine-9-ol.
On porte au reflux pendant une heure trente minutes une solution renfermant 1 g de produit obtenu au stade A précédent dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne à laquelle on a ajouté 0,34 g de dimé-thylamino pyridine. On élimine le tétrahydrofuranne sous pression réduite, ajoute 10 cm3 d'eau, essore, sèche sous pression réduite à 70° C et récupère 0,8 g de produit attendu fondant vers 250-260° C.
Stade C: 4-Hydroxy-2-(I-hydroxypropyl) N-(2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide.
On chauffe 4 heures à 50° C 4 g de produit obtenu au stade B précédent dans 40 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. On refroidit,
essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 100° C et obtient 4,15 g de produit sous forme de chlorhydrate.
On agite deux heures à température ambiante 1,8 g de chlorhydrate dans 36 cm3 d'éthanol 100 et 4,1 cm3 du mélange potasse-éthanol IN, filtre l'insoluble, concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 10 cm3 de tétrahydrofuranne, sèche, concentre sous pression réduite, reprend le résidu par 5 cm3 d'éther isopropyli-que, essore, sèche sous pression réduite à 70° C. On obtient 0,81 g de produit attendu sous forme de base, auquel on ajoute 0,53 g de produit récupéré par empâtage de l'insoluble dans le tétrahydrofuranne.
Analyse:
Calculé: C 51,38 H 3,55 F 14,34 N 10,57 S 8,07%
Trouvé: C51,2 H 3,5 F 14,5 N 10,6 S 8,1
Préparation de la 2-( 1-chloropropyl) 8-trifluorométhyl4H-3.1 ben-zoxazine 4-one.
On introduit 20,3 g de chlorure de 2-chlorobutyryle dans une suspension de 12,3 g d'acide 2-amino 3-trifluorométhyl benzoïque dans le toluène et pòrte au reflux pendant une heure sous pression réduite. On concentre sous pression réduite, verse l'huile résiduelle sur 100 cm3 d'eau glacée, agite une heure, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 50° C. On obtient 17 g de produit attendu fondant à 65-70° C.
Exemple 11 :
4-Hydroxy 2-( 1-hydroxy éthyl) N-(2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyl)3-quinoléine carboxamide.
Stade A: 1,3-Dihydro 3-méthyl 1-/(2-thiazolyl)iminol5-trifluoromé-thyl furo[ 3,4-b Jquinoléine-9-ol.
On introduit 50 cm3 d'acide acétique dans 6 g de 2-(l-chloro-éthyl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyl)3-quinoléine carboxamide décrit aux exemples 5 et 14 du brevet européen N° 0.040.573.
On introduit le mélange dans un bain d'huile, chauffe à 140° C et on maintient cette température 9 minutes. On refroidit à température ambiante puis à 16° C pendant une heure, essore, lave à l'acide acétique, puis à l'éther, sèche sous pression réduite à 80° C.
On obtient 5,4 g de produit sous forme d'acétate auquel on ajoute 100 cm3 d'eau additionnée d'une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium jusqu'à obtention de pH 6. On essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 70° C et obtient 4,2 g de produit attendu fondant à 260° C (décomposition).
Stade B: 4-Hydroxy 2-( 1-hydroxyéthyl) N-(2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide.
On opère comme indiqué au stade C de l'exemple 10 à partir de 3 g de produit obtenu au stade A précédent. On obtient 1,5 g de produit attendu fondant à 205° C puis à 235; C. Le produit obtenu présente les mêmes caractéristiques que celui préparé à l'exemple 2.
Comme autres produits pouvant être obtenus selon l'invention, on peut encore citer:
— le 4-hydroxy 2-( 1-hydroxy bu tyl) N-(2-thiazolyl) 8-trifluoromé-thyl 3-quinoléine carboxamide. F = 180°C,
— le 4-hydroxy 2-(l-hydroxy 2-méthyl propyl) N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide. F = 220: C.
Exemples de compositions pharmaceutiques Exemple 12:
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 2 50 mg
Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 350 mg
(détail de l'excipient: lactose, talc, amidon,
stéarate de magnésium).
Exemple 13:
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
Produit de l'exemple 10 30 mg
Excipient q.s.p. pour un comprimé terminé 350 mg
(détail de l'excipient: lactose, talc, amidon,
stéarate de magnésium).
Etude pharmacologique du produit des exemples 2 et 10.
1) Etude de l'activité analgésique:
Le test employé est basé sur le fait signalé par R. Koster et coll., (Fed. Proc. 1959,1B 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirement de torsion pouvant persister pendant plus de six heures. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution d'acide acétique à 1 % dans l'eau. La dose déclenchant le syndrome est dans ces conditions de 0,01 cm3 g, soit 100 mg/kg d'acide acétique.
Le produit étudié est administré par voie buccale une demi-heure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience.
Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris pendant une période d'observation de quinze minutes commençant aussitôt après l'injection acétique.
Les résultats sont exprimés au moyen de la DA50, c'est-à-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50% du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins. La DAS0 trouvée a été de 1,2 mg/kg et 0,3 mg/kg respectivement pour les produits des exemples 2 et 10.
2) Etude de l'activité anti-inflammatoire
L'activité anti-inflammatoire a été déterminée sur le test de l'œdème plantaire provoqué par la carraghénine chez le rat.
On administre, à des rats mâles pesant de 130 à 150 g, 0,05 cm3 d'une suspension stérile à 1 % de carraghénine dans l'articulation ti-bio-tarsienne d'une patte postérieure.
Simultanément, on administre le produit à étudier dans une suspension de carboxyméthylcellulose à 0,25% et de Tween à 0,02% par voie orale.
Le volume de la patte est mesuré avant l'administration, puis deux heures, quatre heures, six heures, huit heures et vingt-quatre heures après.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
659 496 12
L'intensité de l'inflammation est maxima quatre à six heures On détermine la DAS0, c'est-à-dire la dose qui permet d'obtenir après l'injection de carraghénine. La différence du volume des pattes une diminution de l'œdème de 50%.
des animaux traités et des témoins met en évidence l'action anti- La DAS0 a été trouvée égale à 15 mg/kg et 12 mg/kg, respective-
inflammatoire du médicament. ment pour les produits des exemples 2 et 10.
R
Claims (19)
- 659 469
- 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, pour lesquels X est en position 8 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.2REVENDICATIONSI. Composés de formule:CON-R,0-R,dans laquelle X en position 5, 6, 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio ou un radical trifluorométhoxy, R, représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical choisi par les radicaux thiazolyle, 4,5-dihydrothia-zolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle, éventuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par le radical hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical-C-R's,IIOR's représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec les acides et les bases.
- 3659 469dans laquelle R3 et R4 conservent leurs significations précédentes et Rs représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou d'un dérivé fonctionnel de l'acide de formule IV, pour obtenir un composé de formule:O—Rr dans laquelle X, R3, R4 et R5 conservent leurs significations précédentes, que l'on soumet à l'action d'un composé de formule:ch3-co-n./Rl\p dans laquelle R! et R2 conservent leurs significations précédentes, pour obtenir le composé de formule:^X^COCHg-CON-nh-co-c dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un composé de formule:coch„-conhr,nh-co-c yR3(X)(V)(VI)(VII)dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs significations, que l'on cyclise par action d'un agent alcalin à température ambiante, pour obtenir intermédiairement un composé de formule:oh(XI)dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs significations, composé de formule (XI), que l'on isole ou non, qui se transforme en un composé de formule:n-r,oh300-rc 5dans laquelle X, Rl5 R2, R3, R4 et R5 conservent leurs significations précédentes, que l'on cyclise en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle X, Rj, R2, R3 et R4 ont la signification précédemment indiquée et dans laquelle Rs représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, composé de formule (I) que l'on transforme en sel, si désiré, par action d'un acide ou d'une base.3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, pour lesquels X représente un radical trifluorométhyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
- 4n-r,(XII)dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations déjà données, que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle Rj et R5 représentent un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.4. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, pour lesquels R, représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
- 5 acides et les bases,(I) — le 4-hydroxy 2-(l-hydroxyéthyl) N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases,— le 4-hydroxy 2-(l-hydroxypropyl) N-(2-thiazolyl) 8-trifluoromé-io thyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases.5. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, pour lesquels R2 représente le radical thiazolyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
- 6. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5, pour lesquels R3, R4 et R5 représentent à la fois un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
- 7. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5, pour lesquels Rs représente un radical alcoyle renfermant de 1 à
- 8. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5, pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène et R4 un radical alcoyle et pour lesquels R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical-C-R'sIIO
- 9. L'un des composés de formule (I) selon la revendication 1, dont les noms suivent:— le 2-(l-acétoxyéthyl)4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les
- 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle X, Rj, R2, R3 et R4 ont la signification donnée à la revendication 1 et R5 représente un radical
- 11. Procédé de préparation des composés de formule (I), dans laquelle X, Rj, R2, R3 et R4 ont la signification donnée à la revendication 1 et R5 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 10 un composé correspondant de formule (I), dans laquelle R5 représente un radical — COR'5, R'5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, on traite ledit composé par un agent d'hydrolyse acide et l'on transforme le composé obtenu, si désiré, en un sel par action d'un acide ou d'une base.
- 12. Procédé de préparation des composés de formule (I), dans laquelle X, R1( R2, R3 et R4 ont la signification donnée à la revendication 1 et dans laquelle Rs représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:(III)NH,dans laquelle X conserve la signification donnée ci-dessus, à l'action d'un acide de formule:65C-COOH(IV)ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.Rc - O'
- 13. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle X, Rj et R2 ont la signification donnée à la revendication 1 et dans laquelle R3, R4 et R5 représentent à la fois un atome d'hydrogène, caractérisé en .ce que l'on traite un produit de formule (I), dans laquelle X, Ra et R2 ont la signification précédente et dans laquelle R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R5 un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un trihalogénure de bore, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle X, R! et R2 ont la signification précédente et dans laquelle R3, R4 et Rs représentent à la fois un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
- 14. Procédé de préparation des composés de formule (I), dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations données à la revendication 1 et Ri et Rs représentent un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:O(VIII)dans laquelle X, R3 et R4 ont les significations données précédemment et X' représente un atome d'halogène, à l'action d'un composé de formule:(XII)dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations déjà données, que 35 l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R, et R5 représentent un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
- 15. Procédé de préparation des composés de formule (I), dans 40 laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations données à la revendication 1 et R, et R5 représentent un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:O(VIII)dans laquelle X, R3 et R4 ont les significations données précédemment et X' représente un atome d'halogène, à l'action d'un composé de formule :CH3-CONH-R2 (IX)dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un composé de formule:coch„-conhr,nh-co-c/R3(X)CH3-CONH-R2dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs significations, que .'on cyclise par action d'un agent alcalin à température supérieure àA un aviiuii \_i un aivauii ci aiui w(IX) la température ambiante, pour obtenir un composé de formule659 46915 -C-R's,OR'5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, caractérisé en ce que l'on soumet un 20 composé de formule:25(II)4045dans laquelle X, R1; R2, R3 et R4 ont l'a signification donnée ci-dessus et X' représente un atome d'halogène, à l'action d'un sel d'un acide de formule:R'5-C-OHIIOR's ayant la signification donnée précédemment, et l'on transforme le composé obtenu, si désiré, en un sel par action d'un acide ou d'une base.
- 16. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:0de formule (I), dans laquelle Rj et R5 représentent un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
- 17. Médicament consistant en un composé de formule (I) selon 5 l'une des revendications 1 à 8 ou en un sel d'addition de ce composéavec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables.
- 18. Médicament selon la revendication 17, consistant en l'un des composés de formule (I) selon la revendication 9.
- 19. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe io actif l'un au moins des composés selon la revendication 1.
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